SA94140762B1 - مركبات لقاح vaccine تحتوي على دهن مونوفوسفوريل أ لا يحتوى على مجموعة O- أسيل في الموضع 3 3-O- deacylated monophosphory lipid A - Google Patents
مركبات لقاح vaccine تحتوي على دهن مونوفوسفوريل أ لا يحتوى على مجموعة O- أسيل في الموضع 3 3-O- deacylated monophosphory lipid A Download PDFInfo
- Publication number
- SA94140762B1 SA94140762B1 SA94140762A SA94140762A SA94140762B1 SA 94140762 B1 SA94140762 B1 SA 94140762B1 SA 94140762 A SA94140762 A SA 94140762A SA 94140762 A SA94140762 A SA 94140762A SA 94140762 B1 SA94140762 B1 SA 94140762B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- antigen
- mpl
- vaccine
- lipid
- hepatitis
- Prior art date
Links
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 title claims abstract description 81
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 32
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 title claims description 24
- 229940035032 monophosphoryl lipid a Drugs 0.000 claims abstract description 218
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 76
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 63
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 36
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 claims abstract description 7
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 94
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 93
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 93
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 52
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 30
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 28
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 21
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 17
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 16
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 16
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 claims description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 14
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 13
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 13
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 claims description 10
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 9
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 claims description 9
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 claims description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 9
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 7
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 108700006640 OspA Proteins 0.000 claims description 5
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 claims description 5
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 claims description 4
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 claims description 4
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 claims description 4
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 claims description 4
- 229910021502 aluminium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229940029583 inactivated polio vaccine Drugs 0.000 claims description 3
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 claims description 3
- GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N lipid A (E. coli) Chemical compound O1[C@H](CO)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC)[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](OP(O)(O)=O)O1 GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 3
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102100022717 Atypical chemokine receptor 1 Human genes 0.000 claims description 2
- 241000589969 Borreliella burgdorferi Species 0.000 claims description 2
- 101001065501 Escherichia phage MS2 Lysis protein Proteins 0.000 claims description 2
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 claims description 2
- 101000678879 Homo sapiens Atypical chemokine receptor 1 Proteins 0.000 claims description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 2
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims description 2
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 2
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 claims description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 claims description 2
- 101710098119 Chaperonin GroEL 2 Proteins 0.000 claims 3
- 101710145634 Antigen 1 Proteins 0.000 claims 2
- 101000874347 Streptococcus agalactiae IgA FC receptor Proteins 0.000 claims 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 claims 1
- QNTJORIUGGAOBT-UHFFFAOYSA-N 7-[2-hydroxyethyl-(8-nonoxy-8-oxooctyl)amino]heptyl 2-octyldecanoate Chemical compound C(CCCCCCC)C(C(=O)OCCCCCCCN(CCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCC)CCO)CCCCCCCC QNTJORIUGGAOBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 claims 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 claims 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 claims 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 claims 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims 1
- LLVRPYIQCYAUOE-UHFFFAOYSA-L dialuminum;dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Al+3].[Al+3] LLVRPYIQCYAUOE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims 1
- 108010026228 mRNA guanylyltransferase Proteins 0.000 claims 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 35
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 30
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 29
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 27
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 26
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 24
- 230000004044 response Effects 0.000 description 22
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 18
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 18
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 17
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 16
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 15
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 15
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 13
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 12
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 12
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 11
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 10
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 10
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 10
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N Alumina Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 9
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 8
- 241000709721 Hepatovirus A Species 0.000 description 8
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 8
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 7
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 7
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 7
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 6
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 229910018626 Al(OH) Inorganic materials 0.000 description 5
- 229940124914 Havrix Drugs 0.000 description 5
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 5
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 5
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 5
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 4
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 4
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 4
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- 208000001840 Dandruff Diseases 0.000 description 3
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 3
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- VXAUWWUXCIMFIM-UHFFFAOYSA-M aluminum;oxygen(2-);hydroxide Chemical compound [OH-].[O-2].[Al+3] VXAUWWUXCIMFIM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 3
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 3
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 3
- 229960002520 hepatitis vaccine Drugs 0.000 description 3
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 229940021747 therapeutic vaccine Drugs 0.000 description 3
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 3
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 3
- 241000282552 Chlorocebus aethiops Species 0.000 description 2
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 2
- 201000005866 Exanthema Subitum Diseases 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 2
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 2
- 208000035415 Reinfection Diseases 0.000 description 2
- 208000036485 Roseola Diseases 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- WMWXXXSCZVGQAR-UHFFFAOYSA-N dialuminum;oxygen(2-);hydrate Chemical compound O.[O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] WMWXXXSCZVGQAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 229910001679 gibbsite Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 2
- 230000008348 humoral response Effects 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 2
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 241001093575 Alma Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241000588807 Bordetella Species 0.000 description 1
- 241000589968 Borrelia Species 0.000 description 1
- 101001086191 Borrelia burgdorferi Outer surface protein A Proteins 0.000 description 1
- 101100039010 Caenorhabditis elegans dis-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 206010061819 Disease recurrence Diseases 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 241000305071 Enterobacterales Species 0.000 description 1
- 101710121417 Envelope glycoprotein Proteins 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 208000022555 Genital disease Diseases 0.000 description 1
- 206010048461 Genital infection Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010056522 Hepatic infection Diseases 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 1
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 description 1
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- 241001092142 Molina Species 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 241000224016 Plasmodium Species 0.000 description 1
- 241001454523 Quillaja saponaria Species 0.000 description 1
- 235000009001 Quillaja saponaria Nutrition 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 101000999689 Saimiriine herpesvirus 2 (strain 11) Transcriptional regulator ICP22 homolog Proteins 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 102100021696 Syncytin-1 Human genes 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000223996 Toxoplasma Species 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 206010046914 Vaginal infection Diseases 0.000 description 1
- 206010048937 Vaginal lesion Diseases 0.000 description 1
- 206010058874 Viraemia Diseases 0.000 description 1
- 108010003533 Viral Envelope Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000000240 adjuvant effect Effects 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229940031567 attenuated vaccine Drugs 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 1
- 210000000234 capsid Anatomy 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000007689 endotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011554 guinea pig model Methods 0.000 description 1
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 1
- 229940124724 hepatitis-A vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 108700016261 human giant cell Proteins 0.000 description 1
- 102000057305 human giant cell Human genes 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229940042470 lyme disease vaccine Drugs 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 210000004779 membrane envelope Anatomy 0.000 description 1
- 229940031348 multivalent vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 229940066827 pertussis vaccine Drugs 0.000 description 1
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 1
- 229910052761 rare earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940031626 subunit vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 239000012646 vaccine adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000007501 viral attachment Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 244000052613 viral pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001755 vocal effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7024—Esters of saccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55555—Liposomes; Vesicles, e.g. nanoparticles; Spheres, e.g. nanospheres; Polymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55566—Emulsions, e.g. Freund's adjuvant, MF59
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55572—Lipopolysaccharides; Lipid A; Monophosphoryl lipid A
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Virology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
الملخص: يتعلق الاختراع الحالي بمركبات جديدة تشتمل على جسيمات particles صغيرة من دهن مونوفوسفوريل أ لا يحتوي على مجموعة o - أسيل في الموضع ٣. وعلى وجه الخصوص، يكون حجم الجسيمات particles size أقل من 120 نانومتر. ولتركيبات اللقاح هذه خواص مناعية متفوقة.،
Description
Y _ _ OLS لقاح Vaccine تحتوي على دهن مونوفوسفوريل أ لا يحتوي على مجموعة 0 = foul في الموضع ¥ deacylated monophshoryl lipid A) -3-0) الوصف الكامل خلفية الاختراع يحمل هذا الطلب رقم \ 77 من براءة الاختراع الأوروبية رقم ١ A أ q $ / ٠١ وفقا لمعامدة التعاون في بحال براءات الاختراع ( 94/00818 201/80 ) المودعة في VE مارس 19984). يتعلق هذا الاختراع الراهن بصيغ ( تركيبات) جديدة للقاحات؛ وبطرق لتحضيررها وباستخدامها 3 العلاج. :
كان دهن مونوفوسفوريل أ الذي لا يحتوي على مجموعة 0 - أسيل في الموضع ٠“
3-O-deacylated monophosphoryl lipid A (or 3 De-O-acylated monophosphoryl lipid A) للدلالة على أن الموضع * في الطرف المختزل d3-MPL أو 3D-MPL يُدعى سابقاً للوقوف . De-O-acylated لا يحتوي على مجموعة 0 - أسيل glucosamine جل و كوزامين ومن .68 2220211 A TY 770 7١1١ على طريقة التحضير» أنظر براءة الاختراع البريطانية ٠ الناحية الكيميائية» يعتبر هذا المركب (مزيجا) من دهن مونو فوسفوريل أ لا يحوي على وبه ¢ أو ° أو 3-deacylated monophosphoryl lipid A ¥ مجموعة 0 - أسيل 3 الموضع d3- (أو 3D-MPL تحتوي على بجموعة أسيل. وسوف يتم هنا اختصار التعبير Judo في Ribi Immunochem هي علامة تجارية مُسجّلة لشركة "MPL" حيث أن MPL إلى (MPL للدلالة بشكل واضح على المنتج الخاص بما وهو Ribi موتتانا وهي تُستخدم بواسطة شركة vo
دهن مونونوسفوريل أ الذي لا يحتوي على مجموعة 0 - أسيل في الموضع 7. YY)
_ ©
وتذكر براءة الاختراع البريطانية رقم 071١ 770 ؟ا أن La الداخلية endotoxicity
لعديدات السكريات الدهنية lipopolysacharides (LPS) للبكتريا المعوية enterobacterial
المستخدمة GL تقل بينما يتم المحافظة على الخواص اللولدة للمناعة immunogenic
properties . ومع ذلك OB براءة الاختراع البريطانية رقم ١ YY 7١١ ذكرت تلك الاكتشاف فيما يتعلق فقط بالنظم البكتيرية (السالبة جاه صبغة جرام). ولم يردفيها أي
ذكر لحجم جسيم MPL particle size . وفي الحقيقة؛ فإن حجم جسيم دهن
اللونوفوسفوريل i غير المححوي على 0 - أسيل 3 الوضع 3-deacylated ٠
(mm) نانومتر ٠٠٠ يزيد عن monophosphoryl lipid A
3 براءة الاختراع الدولية رقم 97/175771 92/16231 WO تم الكشف عن خلطة تشتمل ٠ على بروتين سكري طم glycoprotein gD لفيروس sD البسيط Herpes Simplex Virus
أو أجزاء مناعية منه بالاشتراك مع دهن مونوفوسفوريل أ لا يحتوي على بجموعة 0 = أسيل
| في الموضع 7. ومرة ثانية؛ لا يوجد هناك أي ذكر لحجم جسيم دهن المونوفوسفوريل أ ض
الذي لا يحتوي على بجموعة 0 - أسيل 3 الموضع Y )
وفي براءة الاختراع الدولية رقم 57/031117 92/006113 WO تم الكشف عن صيغة لقاح ve تشتمل على 111780160 أو مشتق منه مثل 80120 بالاشتراك مع دهن مونوفوسفوريل أ لا
يحتوي على أسيل في الموضع oF ولم يرد فيها ذكر لحجم جسيم MPL
وصف عام للاختراع
ويقدم الاختراع الحالي مركب لقاح يشتمل على مولد ضد ) مستضد) antigen بالاشتراك
مع دهن مونوفوسفوريل أ لا يحتوي على بمجموعة © - أسيل في الموضع 7 (وسيتم اختصار Y. الإسم هنا إلى (MPL ومادة حاملة carrier مناسبة بحيث يكون حجم جسيم MPL "صغيرا"
ولا يتجاوز بصفة عامة ١٠١١ نانومتر عند تحضيره .
YY
0 وهذا الصيغة ( التركيبة) مناسبة لمجموعة كبيرة من اللقاحات أحادية التكافر monovalent أو عديدة التكانؤ polyvalent . ومن المدهش أنه تم اكتشاف أن مركبات اللقاح وفقاً للاختراع لها خواص مفيدة بصفة ٠ خاصة كما سيتم شرحها هنا. Jog وجه الخصوص» تكون تلك الصيغ (التركيبات) مولدة للمناعة immunogenic بدرجة كبيرة. وبالإضافة إلى ذلك؛ يمكن التأكد من درجة تعقيم الصيغة المساعدة نظرا لأن المنتج يخضع لترشيح مُعقم. وتتضح ميزة أخرى ل MPL : "الصغير" عند ما تتم صياغته مع هيدرو كسيد الألومنيوم aluminium hydroxide » وذلك نظرا MPL OY يتداخحل مع هيدر وكسيد الألومنيوم ومع مولد الضد ( المستضد ) ليكونا ٠ كيانا واحدا. وفي أحد نماذج الاختراع» يكون مولد الضد هو مولد ضد فيروسي؛ مثل مولد الضد المضاد للإصابة بالالتهاب الكبدي hepatitis infection (الالتهاب الكبدي JA 8 أو © أو 8) أو الإصابةباخحلاء وعطوهط HSV-1) أو LS” (HSV-2 سيتم وصفه هنا لاحمًا. وهناك مراجعة للقاحات الالتهاب الكبدي الحديثة؛ و تشمل عددا من المراجع الرئيسية ويمكن العثور عليها مد في Lancet.
May 12th 1990 at page 1142 ff (Prof A.
L.
W.
F.
Eddleston). وكذلك : “Viral Hepatitis and Liver Disease’ (Vyas, B.
N., Dienstag, J.
L., and Hoofnagle, J.
H., eds, Grune and Stratton, Inc. (1984) and ‘Viral Hepatitis and Liver Disease’ (Proceedings of the 1990 International Symposium, eds F.
B.
Hollinger, S.
M.
Lemon and H.
Margolis, published by Williams and Wilkins). References to HSV-1 and HSV-2 may be found in WO 92/16231. YT. والإصابة بفيروس الالتهاب الكبدي A أي (HAV) هي مشكلة واسعة الانتشار ولكن اللقاحات الي يمكن استخدامها للتحصين immunisation على مستوى واسع متوفرة. وعلى سبيل (Jul فإن المنتج "Havrix" (من شركة (SmithKline Beecham Biologicals) هو لقاح موهن مقتول killed attenuated vaccine يتم الحصول عليه من سلالة HM-175 ل
— 0 — «HAV أنظطر : "Inactivated Candidate Vaccines for Hepatitis A' by F.
E-Andre.
A Hepburn and E- 13. Hondt.
Prog Med.
Virol.
Vol 37. pages 72-95 (1990) والمقالة الخاصة بالمنتج Havrix" " والمنشورة بواسطة شركة (SmithKline Beecham Biologicals) عام A440 © وقد استعرض ¢loc.cit) Flehmig et al الصفحات من 4ه إلى al BU (VY السريرية الإكلينيكية» والخواص الفيروسية؛ والمناعة والعدوى للالتهاب الكبدي A وقاموا بمناقشفة طرق تطوير اللقاحات ضد هذه العدوى الفيروسية المشتركة .common viral infection وكما هو مستخدم هناء OB تعبير "مولد ضد "HAV يشير إلى أي مولد ضد (مستضد) قادر على استثارة جسم مضاد antibody معادل ل HAV في البشر. ويمكن أن يشتمل مولد ضد HAV ys على جسيمات فيروسية حية موهنة أو جسيمات فيروسية مخمدة موهنة أو يمكن أن 0,5 — على سبيل المثال- عبارة عن غطاء قشري capsid لفيروس HAV أو بروتين فيرو viral protein gw لامكل والذي يمكن الحصول عليه بطريقة ملائمة بواسطة Cid أو تأغيب ل 1.0.5 .recombinant DNA technology والإصابة بفيروس الالتهاب الكبدي B أي HBV) هي مشكلة واسعة الانتشار ولكن ١ اللقاحات الي يمكن استخدامها للتحصين على مستوى واسع متوفرة؛ مثل المنتج ‘Engerix- امن شركة (SmithKline Beecham plc) والذي يتم الحصول عليه بواسطة تقنيات الهندسة الورائية. وعملية تحضير مولد الضد السطحي للالتهاب الكبدي 3 (HBsAg) موثقة جيدا. أنظر على سبيل Harford et al in Develop.
Biol.
Standard 54. page 125 (1983). Gregg et. . JG S.page 479 (1987). EP-A-0 226 846. EP-A-0 299 108 Y. و in Biotechnology المراجع المذكورة As وكما هو مستخدم ols La تعبير "مولد ضد سطحي للالتهاب الكبدي "B أو "HBsAg" يشتمل على أي مولد ضد HBsAg أو جزء منه تكون له القدرة على الاستضداد ( توليد
الملضاد ) antigenicity لمولد الضد السطحي ل Sey HAV إدراك أنه بالإضصافة إلى تسلسل ( تتابعم الحمض الأميي رقم 717 لمولد الضد HbsAgS (أنظر Tiollais et al. Nature. 317. 489 (1985) والمراجع المذكورة «(ad يمكن أن تحتوي —HbsAg عند الرغبة — على كل سلسلة pre-S أو جزء منها كما سبق شرحه في المراجع السابقة وكذلك في طلب ٠ براءة الاختراع الأوروبية رقم 7788460 . وعلى وجه الخصوص؛» يمكن أن يشتمل HbsAg على عديد ببتيد polypeptide يشتمل على تسلسل أو تتابع حمض goal يشضتمل على الوحدات البنائية residues من ١١ إلى oY وتليها الوحدات البنائية من ١ إلى Veo وتليها الوحدات البنائية من ١786 إلى 40٠0 للبروتين L-protein L ل HbsAg بالنلسبة لإطار القراءة المفتوح open reading frame على فيروس الالتهاب الكبدي B من Lai J ٠ المصلي ad serotype ad (ويشار إلى عديد الببتيد هذا ب Lr ؛ أنظر طلب البراءة الأوروبية رقم .)٠ 4٠4 TYE وعكن Lal أن تشتمل HbsAg في نطاق هذا الاختراع على عديد الببتيد Pre S1-pre S2-S- polypeptide المشروح في طلب البراءة الأوروبية رقم Eve (Bndotronics) . 1 4A أو ما يشبهه مثل تلك المشروحة في طلب البراءة الأوروبية رقم ( .(McCormick and Jones) (+ ١ 4 oVA ويمكن أيضاً HbsAg pd of كما هي مشروحة vo هنا إل طفرات mutants » مثل "طفرة الحروب "escape mutant المشروحة في البراءة الدولية رقم 47/07 91/1/ Wo أو في نشرة الطلب الأوروبي رقم 788 .51١ وخصوصاً HBsAg حينما يؤدي استبدال الحمض الأميي عند الموضع Vee إلى إنتاج الحمض الأميي الأرجنين arginine من الحمض oY) الجليسين glycine . وبطبيعة الأمور» سوف يكون HBSAG في صورة جسيم. (Key أن تشكل الجسيمات - ٠ على سبيل JW - بروتين 8 فقط أو يمكن أن تكون جسيمات مركبسة composite «particles مثل «(L*S) حيث L* كما سبق تعريفها وحيث 5 تعي بروتين = 38 — (HBsAg ومن المفيد أن يكون ed) المذكور في الصورة الي يتم بها إفرازه في الخميرة. ويوجد البروتين السكري © © Glycoprotein لفيروس الحلاء البسيط على الغلاف الفيروسي + كما يوجد أيضاً في سيتوبلازم الخلايا المصابة ) Eisenberg R.
J. at el, J. of Virol.
د“ 428-435 35 1980). وهو Jazzy على YAY حمض ol ما في ذلك ببتيد إشارة signal 6ه ويكون له وزن جزيثي يساوي ٠ كيلو دالتون تقريبا. ومن بين كل البروتينات السكرية في غلاف HSV يحتمل أن يكون هذا هو أكثرهم تحديدا ) Cohen et al J.
Virology 157-166 60). ومن المعروف أنها تلعب في الجسم GH دوراً رئيسيا في الارتباط الفيهروسي viral attachment ٠ بجدران الخلايا. وعلاوة على ذلك» اتضح أن البروتين السكري 0 قادر على اختيار أجسام مضادة معادلة في الجسم الحي -59 :127 (Eing et al.
J.
Med Virology (5. ومع ذلك فإن فيروس 118172 الكامن يمكن أن يظل SUB لإعادة التنشيط وأن Et على PAS بالرغم من وجود كمية كبيرة من الأجسام المضادة المعادلة neutralizing antibodies في أمصال المرضى. وبذلك يتضح أن القدرة على حث جسم مضاد معادل فقط ٠ الا تكون كافية للتحكم في المرض بطريقة مناسبة. ويفضل استخدام البروتين السكري 10 69020 الناضج لناتج المؤلف المأشوب من ( التوليف (recombinant Cs) أو البروتينات المكاففة المفرزة من Ws الكائنات الثدرية وذلك في صيغ اللقاح الخاصة بالاختراع الحالي. وتشتمل البروتينات المكافقة البرؤتين السكري gD من HSV-1 . 1 0 وفي صورة مفضلة يكون 1gDat هو البروتين السكري 0 ل 1187-2 لل 708 حمض rl الي تكوّن الأحماض الأمينية رقم ١ بالرغم من 3091 من البروتينات السكرية طبيعية الحدوث مع إضافة الأسباراجين Asparagine والجلوتامين Glutamine عند النهاية الطرفية ع للبروتين المبتور. تلك الصورة من البروتين تشتمل على ببتيد الإشارة signal peptide الذي ينشطر ليعطي بروتين الحمض الأميي YAY الناضج. وقد تم شرح إنتاج هذا السبروتين في vy خلايا مبيض المامستر الصيي Chinese Hamster ovary 2 البراءة الأوروبية VTA ENVY حب «YY As Science dy B-139 7 صفحة 4 Biotechnology dst gy oY صفحة 7ه عدد يونيو Lid y VANE اللقاح» عند تركيبة مع MPL صغير Uy للاختراع الحالي يكون له تأثير علاجي متفوق بالمقارنة بالصيغ 128ع» المعروفة.
م - وبالرغم من أن بعض اللقاحات التجريبية والمتوفرة تجاريا تعطي نتائج ممتازة» فإن هناك حقيقة متوقعة تتمثل في أن اللقاح المثالي لا يحتاج إل 3,2 استثارة و جسم مضاد معادل ولكنه يحتاج Lal إلى أن es - بأكبر كفاءة ممكنة- تنشيط المناعة الخلوية الى تحدث عبر حلايا 1. ٠ وهناك ميزة خاصة تتمثل فى أن صيغ اللقاح الخاصة بالاختراع WE جداً فى حث تكن مناعة وقائية. حي باستخدام جرعات صغيرة جداً من مولد الضد. وهى توفر حماية ممتازة ضد الإصابة الأولية أو المتكررة وتنشّط» بطريقة جيدة؛ الاستجابات المناعية immune responses الى تحدث عبر الخلايا الخلطية الخاصة (أجسام مضادة معادلة) وكذلك الخلايا المؤثرة (DTH) ٠ ولعمل دهن مونوفوسفوريل i منزوع الأسيتيل من الوضع deacylated Y 3 monophosphoryl lipid A | له حجم جسيمات صغير» ولا يزيد بصفة عامة عن ١١١ نانومتر يمكن اتباع الإجراء المشروح فى براءة الاختراع البريطانية 7١0 7١١ ؟ وذلك للحصول على 3D-MPL) المعروف (أو MPL التجاري الذى له حجم جسيمات كبير والذى مكن شراؤه من شركة Immunochem) نتانعل وبمكن عندئذ معالحة المنتج بالموجات فوق الصوتية ٠ حق يصبح المعلق رائقا. ويمكن تقدير حجم الخسيمات باستخدام التنضتت الديناميكي للضرء dynamic light scattering كما هو مشروح هنا لاحقاً . ey يمكن Bid على حجم MPL فى مدى ٠٠١ نانومتر بعد صياغته مع هيدر وكسيد الألومنيوم» ومولد الضدء والمحلول (ial) يمكن إضافة 80 «(sorbitan monooleate polyoxyethylene (20) ) Tween أو sorbitol . وق ظل هذه الظروف تم التحقق من أن MPL لا يتجمع فى وجود محلول ٠ منظم الفوسفات كما يمكن أن يحدث أثناء الصياغة بدونه. وبذلك تكون الصيغة النهائية قد تم تحديدها وتعريفها بصورة أكبر. وقد تم أيضاً التحقق من أنه 3 ظل هذه الظروف» يظل MPL يتداخل مع هيدر وكسيد الألومنيوم ومولد الضد مكوناً كيان only منفرداً. FY
ويمثل المحلول الرائق من MPL إحدى صور الاختراع. ويمكن تعقيم هذه المحلول بإمراره خلال مرشح. ويفضل أن يتراوح حجم الجسيمات بين "٠١ و١٠7١ نانومتر. ومن أكثر الأمور فائدة أن يكون حجم الخسيم أقل من ٠٠١ نانو متر. وبصورة طبيعية» سوف يوجد MPL كما سبق تعريفه ق مدى يتراوح بين ٠٠١٠١ 0 ميكروجرام. ويفضل أن يتراوح بين Yo و١5 ميكروجرام لكل جرعة حيث سيكون مولد الضد موجودا بصورة Lat ق مدى يتراوح بين Og Y ميك رو جرام لكل جرعة أو يزيد عن ذلك. كما يمكن أيضاً أن تحتوى صيغة اللقاح الخاصة بالاختراع الحالي على مواد أخرى منشطة للمناعة 00010005 100. وى نموذج مفضل يمكن أن تشتمل اللقاحات الخاصة بالاختراع الحالي على 0821 (أحيانا يشار إليه بالاسم 0821). وهو جزء HPLC ٠ | المستخلص صابونين Saponin يتم الحصول عليه من لحاء الشجر. وقد تم الكشضف عن Quillaja Saponaria Molina وطريقة لإنتاجها 3( براءة الاختراع الأمريكية رقم .0«0¥Y o0¢ ويمكن اختياريا أن تكون المادة الحاملة عبارة عن مُستحلب من الزيت فى الماء؛ أو مادة حاملة دهنية أو هيدر وكسيد الومنيوم (ملح هيدر وكسيد الومنيوم). ١ ويفضل أن تحتوى المستحلبات غير السامة cul فى الماء على زيت غير سام ما squalene ومادة مستحلبة مث 80 Tween وذلك 3( مادة حاملة مائية ويمكن أن تكون المادة الحاملة asl هى محلول ملحي منظم بالفوسفات. ومن المفضل أن تحتوى صيغ اللقاح على مولد ضد أو م ركب لمولد الضد قادرة على إعطاء ٠ المركب المكون لمولد الضد من 1117-1 (مثل gp120 أو 160م8» أنظر البراءة الدولية 47/0117 76 والمراجع المذكورة (U8 أو فيروس الحلاء مثل gD أو lin sa منه أو بروتين مبكر فورى مثل 10027 من 1187-1 أو 1187-2 أو gB (أو مشتقات منه) مر فيروس الخلايا البشرية العملاقة Human cytomegalovirus أو الصور ]مع أو 1 أو 1 من
: و فيروس حماق المنطقة J (Varicella Zoster) من فيروس الالتهاب الكبدي مثل فيروس الالتهاب الكبدي 3 أو من مسبيات مرضية فيروسية أخرى مثل الفيروس التنفسي المخلوى Respiratory Syncytial virus » وفيروس الورم الحليمي human papilloma virus ق البشر أو فيروس الإنفلونزا (Influenza virus أو ضد البكتريا الممرضة مثل السالمونيلا Salmonella ¢ ٠ نيسيريا Neisseria » بوريليا Borrelia (مثل OspA أو OspB أو مشتقات منها) أو المتدثرات Chlamydia ¢ أو بورديتيلا Bordetella مثل FHA 3 P.69PT أو ضد طفيليات قشل البلازموديوم plasmodium أو المقؤسات Toxoplasma . وبمكن أن تحتوى صيةغ الل اح الخاصة بالاختراع الحالي على مولد ضد للورم Og تكون مفيدة كلقاح مضاد للسرطان. ويتمثل أحد نماذج الاختراع فى مولد الضد LS) HAV هو الخال 3 (Havrix ممزوجا مع MPL ٠ وهيدر وكسيد الومنيوم كما سيتم شرحه لاحقا. ويتمثل نمموذج آخر من ماذج الاختراع 3 مولد ضد ( مستضد) فيروس HB السطحي LST) (HBsAg) ٠ | هو JUHI فى ) (Bngerix-B ممزوجا مع MPL وهيدر وكسيد الألومنيوم كما ’ سيتم شرحه LY . 0 ويتمثل نموذج آخر خاص من نماذج الاختراع فى مولد ضد ) مستضد) HBsAg نشل جسيمات (1.*8) والسابق تعريفها» مخلوطا مع MPL وهيدر وكسيد ألومنيوم. ويمكن أيضاً تحضير توليفة من لقاحات الالتهاب الكبدي م والالتهاب الكبدي B وفقا للاختراع . ويتمثل نموذج آخر فى صيغة وفقا للاختراع تشتمل على بروتين سكري D مبتور 8020 أو بروتينات مكافقة كما سبق شرحه. كما يتمثل نموذج آخر فى صيغة وفقا للاختراع تشتمل ٠ على مولد ضد OspA أو مشتق منه من بوريليا بو رجدو رفيرى Borrelia burgdorferi . وعلى سبيل المثال» يمكن استخدام مولدات cdl خصوصا مولدات ضد OspA من سلالات 257 أو 1. وجمثل Ts آخر أيضا ق صيغة وفقا للاختراع تشتمل على مولد ضد
— \ \ — للأنفلونزا. ويوفر ذلك لقاحاً Wms ضد الإنفلونزاء وخصوصاً )13 تم استخدام فيروس "مشقوق" split’ virus كما يمكن أن تكون الصيغة مفيدة أيضا عند الاستخدام مع جسيمات حلائية خفيفة مثشل تلك المشروحة فى طلب البراءة الدولي رقم PCT/GBY2/00179 3 PCT/GB92/00824 . © ومن wall أن يحتوى م ركب اللقاح للاختراع الحالي على مولدات ضد أخرى بحيث تكون فعالة فى علاج واحد أو أكثر من الإصابات البكترية أو الفيروسية أو الفطرية أو الوقاية منها. وعلى سبيل المثال» يفضل أن sf صيغ لقاح الالتهاب الكبدي وفقا للاختراع على مكوّن واحد على الأقل يتم اختياره من مولدات ضد ليست مضادة للالتهاب الكبدي وهى \ معروفة Ji a3 لتوفير Ll ضد واحد أو اكثر من الأمراض الآتية : الدفتريا diphtheria والتيتانوس tetanus ¢ والسعال الديكي pertussis ¢ والإتفلونرا الدموية Haemophilus (Hib) influenzae b والالتهاب السنجابي ٠ polio ومن المفضل أن يشتمل اللقاح الخاص بالاختراع على HbsAg كما سبق تعريفه. وتشتمل لقاحات ذات توليفة خاصة تقع داخل نطاق الاختراع على صيغة للقاح تتكرّن من DTP ١ (دفتريا-تيتانوس-سعال ديكي )-مع الالتهاب الكبدي أو خلطة لقاح Hib مع الالتهاب الكبدي 8 وخلطة —Hib-DTP التهاب كبدي B وخليط لقاح PV (لقاح التهاب سنجابي محمد (inactivated polio vaccine مع 7 -1116-التهاب كبدي .B ومن المفيد أن تحتوى التوليفات السابقة على مكوّن واقى من الالتهاب AS وخصوصا السلالة الموهنة المقتوله المشتقة من سلالة HM-175 كما هو موجود فى Havrix © والمكونات المناسبة للاستخدام فى تلك اللقاحات متوفرة بالفعل على المستوي التجاري ويمكن الحصول على تفصيلات عنها من منظمة الصحة العالمية. وعلى سبيل المثال» يمكن أن vy
١ Y — — 0,5 مكوّن IVP هو لقاح الالتهاب السنجابي المخمّد Salk ويمعكن أن يشتمل لقاح السعال الديكي على الخلية بكاملها أو على منتج خلوى. ومن المفيد أن يكون لقاح الالتهاب الكبدي أو التوليفة الخاصة به Wy للاختراع هو لقاح ° وق 32 )5 أخرى يقدم الاختراع مركب لقاح للاستخدام a3 علاج طي؛ وخصوصا Ca) الدوائي immuno therapeutic treatment ضد السرطان. وق صورة مفضلة يكون اللقاح الخاص بالاختراع عبارة عن لقاح علاجي dis 3 علاج الإصابات المتنامية treatment of ongoing infections » مثل الالتهاب الكبدي 3 والإصابات الكبدية فى adh ٠ الذين يعانون منه. وبصفة عامة يتم شرح تحضير اللقاح فى المرجع المسمي ٠: .New Trends and Developments in Vaccines لمؤلفه Voller et al., University Park Press- Baltimore.
Md.
U-S-A. 1978 كما يوجد شرح لعملية التغليف داخل الجسيمات الدهنية liposomes على سبيل المثال- قى براءة الاختراع الأمريكية رقم 0/1 477 ddl) من Fullerton ٠ . وقدتم الكشف عن ترافق البروتينات مع الجزيفات الكبيرة macromoloecules فى المراجع الآتية على سبيل JE :براءة الاختراع الأمريكية رقم 4405 377 4 المقدمة من Likhite et al. » وبراءة الاختراع الأمريكية رقم EVE VOV 4 المقدمة من Amo et poy] .al. ويتم اختيار كمية مولد الضد فى كل جرعة لقاح باعتبارها الكمية الي تححث حدوث ٠ استجابة مناعية وقائية بدون تأثيرات جانبية كبيرة فى اللقاحات النمطية. وتتغير هذه الكمية بناء على نوع مولد المناعة المستخدم. وبصفة عامة يتوقع OF تشتمل كل جرعة على ما يتراوح بين ١ و ٠٠٠١ ميكرو جرام من مولد المناعة الكلي total immunogen » ويفضل أن تحتوى على ما يتراوح بين ؟ إلى ٠٠١ ميكروجرام»؛ والأفضل على الإطلاق أن تحتوى على YY
- ١ ميك روجرام. ويمكن تأكيد الكمية المثالية من لقاح معين بدراسات 5٠0 ما يتراوح بين ؛ إلى قياسية تشمل ملاحظة عيارات حجمية للجسم المضاد والاستجابات الأخرى فى المرضى. يمكن أن يتلقي المرضى جرعة معززة خلال حوالي 4 أسابيع. (SY وبعد التحصين وى صورة أخرى من صور الاختراع الحالي يتم تقديم طريقة لتصنيع لقاح فعال فى منع أو بحيث لا MPL م علاج إصابة» حيث تشتمل الطريقة على مزج مولد الضد مع مادة حاملة
VY oy 60 نانو متر» وأن يتراوح بصورة طبيعية بين ١١١ عن MPL يزيد حجم الخسيم فى نانومتر أو أقل من ذلك. ٠٠١ نانومتر» ويفضل أن يكون حوالي شرح مختصر للرسومات ض . الجهاز المستخدم موضح تخطيطيا A شكل | ٠ الوصف التفصيلي ٠ وتوضح الأمثلة التالية الاختراع ومميزاته. : )١( مثال يتراوح حجم جسيماته بين 60 و١73١ نانو متر MPL تحضير يتم حقن ماء الحقن فى قنينات ( قارورات ) تحتوى على دهن مونوفوسفوريل أ غير محتوى محف 3-de-O-acylated monophosphoryl lipid A (MPL) Y على 0-أسيل 3 الموضع ve باستخدام حقنة للوصول إلى Montana مونتانا (3 Ribi Immunochecm بالتجميد من شركة إلى ؟ بحم لكل مل. ويتم الحصول على معلق أولي بالمزج باستخدام ١ تركيز يتراوح ما بين مل Yo سعة Corex وعندئذ يتم نقل محتويات القارورة إلى أنابيب vortex Ae LH المعلق بالموجات فوق lan مل فى كل أنبوبة) وتتم ٠١ ذات قاع مستدير (معلق بحجم الصوتية باستخدام معالج الموجات فوق الصوتية ذي حمام مائي. وعندما يصبح المعلق راثقاء الديناميكى للضوء Cand! يتم تقدير حجم الجحسيمات با ستخدام طريقة
-— $ \ — (Malvern Zetasizer 3) dynamic light scattering وتستمر المعاجة — يتراوح حجم جسيمات MPL بين SUNY dle متر. ey 3 بعض الحالات تخرين المعلقات عند ؛ مم بدون حدوث تجمع واضح لفترة تصل إل © شهور. وبحث NaCl متساوي التوتر )4,10 مولار) أو NaCl متساوي التوتر مع ٠١ 0 ملي مولار فوسفات على حدوث تجمع سريع ([حجم أكبر من o—Y ميك رومتر) . مثال (؟): إنتاج على نطاق واسع ل MPL معقم قابل للذوبان يصل حجم الحسيم فيه إلى أقل من ٠ تأنو متر تم الحصول بالتجفيد ( التجفيف بالتبريد (Lyophilised على دهن مونوفوسفوريل أ غير ١ . محتوى على 0-أسيل 3 الموضع لم de-O-acylated monophosphoryl lipid 3 من شركة (Ribi ImmuBocheem وتعليقه فى ماء للحقن (WFD) وتم وضع hall بصورة مستمرة خلال al تدفق بالموجات فوق الصوتية » ونمطياء يتم صنع التدفق من الزجاج أو الصلب Ce القابل للصداً مع تجهيزات إحكام PTEE تتوافق مع شروط (GMP ويتم توليد lr ll فوق الصوتية باستخدام مولد للموجات فوق الصوتية Ultrasound generator وبوق صوتي sonic horn ٠ من التيتانيوم (sonotrode) يتم الحصول عليه من شركة Undatim Ultrasonics Louvain-La-Neuve. iE ق بلجيكا . ويتم استخدام مبادل حراري ق الدورة لتجنب تكس لمنتج بالحرارة. ويحافظ على درجة حرارة MPL بين المدخل والمخرج لخلية التدفق بين ptt و١ م ويتم الحفاظ على الفرق بين درجة حرارة المدخل والمخرج أقل من ١٠7م. وسسيتم إدراك أن الحرارة يتم التخلص منها عند مرور المادة خلال الجهاز. .2 ؟-١ idl بالموجات فوق الصوتية يتم تعليق مسحوق MPL (من ٠ © إلى 500 بحم) فى ماء للحقن بتركيز يتراوح بين ١ و" بحم/ Jo YY
Yo - - ويتم استمرار ضخ معلق MPL (مع التقليب) خلال دورة المعالجة olor lb فوق الصوتية (أنظر شكل Jas )١ تدفق يتراوح بين *٠ و١٠٠ مل/دقيقة Gm يمكن الوصول إلى درجة حرارة الاتزان للنظام وال تتراوح بين +$ و+ه \ 2 ويتم ضبط طيف التردّد الذاتي للبوق الصوتي فى النظام ( القدرة؛ خلية (ad معدل تدفق 6 السائل» درجة الحرارة) Gb لتعليمات المورد الخاصة بالجهاز. ويتم تثبيت حدوث التردّد المقررة بين ٠١١٠ و ١ ١١ هيرتز بالنسبة Js= الطاقة الذى يعمل عند ٠٠١١ هيرتز. ويسمح المولد بالتحكم فى أفضل كفاءة للمعالجة بالموجات فوق الصوتية (المزيد من نقل الطاقة مع حرارة أقل) عند فترة زمنية معينة. ويتم الحفاظ على درجة الحرارة أثناء العملية أقل من pe لتجنب حدوث تخلل MPLS ٠ وتكتمل العملية عندما يصل حجم الخسيم إلى أقل من ٠٠١ نانومتر ويصبح المحلول رائقا بالفحص النظري. وأثناء عملية المعالجة بالموجات فوق الصوتية يتم أخذ عينات لتقييم حجم الجسيم بالقياس الطيفي بالربط الضوئي (التشضتت الديناميكي للضوء باستخدام Malvern Zetasizer type 3 بنفس الطريقة المتبعة فق مثال )\ يحسب وقت البقاء الكلي للسائل فى خلية التدفق المستخدمة للمعالخة فوق الصوتية ليكون بين Y,0 وه,؟ دقيقة \o (أنظر ١ J goon وذلك باستخدام A> تدفق سعتها Yo مل؛ ومعدل تدفق لإعادة التدوير بلغ ٠ 5 مل/دقيقة. ويعطي معدل التدفق هذا وقت بقاء متوسط يبلغ Yo ثانية فى كل دورة ويكون بصفة طبيعية أقل من ٠١ دورة كما هو مطلوب للحصول على التأثير المطلوب MPL ذات الجسيم الصغير. ١ عملية التعقيم : يتم تعقيم MPL المذاب الناتج بالترشيح ذي الطرف المغلق dead end filtration ق غشاء PVDF 0.22 mem حب للماء hydrophilic . ويكون الضغط الذى تتم ملاحظته أقل من ١ : فم
_ ١ 4 — بار» وممكن معالحة Yo بحم من MPL المذاب بسهولة لكل سم" بنسبة استخلاص تزيد عن
Ao : التخزين/الثبات 9-١" يتم تخزين MPL المعقم المذاب عند درجة حرارة تتراوح بين + م phy ولم تظهر البيانات © الخاصة بالثبات أى فرق جوهري فى حجم الخسيم بعد 7 شهور من التخزين (أنظر جدول (Y مثال () : صيغة لقاح الالتهاب الكبدي 3 : تم الحصول على MPL (حجم جسيم أقل من ٠٠١ نانو متر) بالطريقة المشروحة فى مثال .١ | وتم الحصول على هيدرو كسيد الألومنيوم من شركة .(Alhydrogel pls) Superfos 2 Lely \ تعليق a8 MPL الماء المخصص للحقن بتر كيز يتراوح بين Y و* 9 \ بجم/مل dll بالموجات فوق الصوتية فى حمام مائي حي وصل حجم الجسيمات إلى ما يتراوح Mort و5050 نانومتر عند قياسه بالتشتت الضوئي للارتباط الفوتونات photo correlation light ِ | . scattering وتم امتزاز ( إدمصاص) من ١ إلى ٠١ ميكرو جرام من HbsAg (مولد ضد 58 كما في (Bngerix 85 فى محلول فوسفات منظم عند تركيز ١ بحم/مل) وذلك على ما يتراوح بين 3*١ إل١٠٠ ميكروجرام من هيدر وكسيد الألومنيوم (محلول به تركيز من AT? يلغ VTA بجم/مل) لمدة ساعة واحدة عند درجة حرارة الغرفة مع التقليب. وعندئذ تمت إضافة من ٠ إلى ٠ © ميكروجرام من MPL )3 صورة محلول ١بحم/ (Jo إلى المحلول. وتم ضبط الحجم والتركيز التتاضحي osmolarity ليكون Teo ميكرولتر مع ماء للحقن ومحلول 3٠ فوسفات منظم مركز 75. وتم احتضان 100008660 المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة والاحتفاظ به عند م لحين استخدامه ويحدث نضج للتركيبة أثناء التحزين. Ol جرعات حقن للاختبار فى ٠١ ذلك Jug
١١ - - مثال (4) : خلطه لقاح الالتهاب الكبدي A تم الحصول على MPL (حجم جسيم يقل عن ٠٠١ نانو متر) بالطريقة المشروحة فى مثال١. وتم الحصول على هيدر و كسيد الألومنيوم من شركة Superfos (باسم .(Alhydrogel
1٠١ إلى 1851077 لكل جرعة) على YU) HAVA يتم عمل امتزاز ( إدمصاص) مسبق ٠ ٠٠١ إلى ١ *( MPL بحم/مل). وتتم إضافة +,0) JU هيدر وكسيد ألومنيوم كتركيز ميكروجرام لكل جرعة) إلى المحلول. ض وتتم إضافة هيدر وكسيد الألومنيوم المتبقي إلى المحلول ويترك لمدة ساعة عند درجة حرارة
| الغرفة ويتم ضبط الأحجام بواسطة محلول منظم الفوسفات (فوسفات ٠١ ملي مولار ٠٠١ NaCly ٠ ملي مولار) وعندئذ يتم تخزين التركيبة النهائية عند م لحين استخدامها.
٠> ه Jee للبروتين السكري للحلاء البسيط D مقارنة فعالية المادة المساعدة للقاح الوحدة الفرعية - ( المأخوب ) المؤلف مختلفة على توفير مناعة وقائية MPL AL (OH)3 فى هذه الدراسة»؛ تم تقييم قدرة صيغ ١-٠
١ لبروتين سكري D من فيروس الحلاء البسيط من النوع رقم (HSV2) Y 68020 على نماذج وقائية وعلاجية من خنزير guinea pig Lif . وتم أيضاً das دراسات توليد المناعة ق oss أولية Aud ols . primates من هذه التجارب هو Cf تأثير حجم جسيمات دهن المونوفوسفوريل i الذى لا يحتوي على 0-أسيل 3-de-O-acylated monophosphoryl
A (MPL) 11011 على توليد المناعة والفاعلية الوقائية لخلطات
MPL1rgDst (AL(OH); ٠ 3( القوارض rodents والأوليّات . وتم اختبار ثلاث صيغ مختلفة ل (AL(OH);MPL بها MPL ذو حجم صغير.
YY
م١ - ٠ Al(OH); MPL تانومتر (كما سبق شرحه) ٠ Al(OH); MPL نانومتر مع سوربيتول ٠ Al(OH); MPL نانومتر مع توين Y—-o مستحضرات مولد الضد- المساعد ومخططات التحصين ١-7-8 ٠ صيغ مولد الضد م الحصول على هيدرو كسيد ألومنيوم ) AL(OH); ( من شركة Superfos (من Alhydrogel Superfos, Denmark وتم الحصول على MPL من شركة (Ribi Immunochem Research Inc rgD,t (AL(OH)3)/M PL TEA ١--١--؟ - ٠ تمت إعادة تعليق MPL بالموجات فوق الصوتية فى حمام JUL للحصول على أحجام تتراوح ze بين Yoo 9 44 نانومتر وتم تحضير ال مستحضر وفقا Ala} البراءة الدولية رقم aY/1 TY) وتم تخزينه عند م لحين استخدامه. Lo وقد احتوت الجرعة على © ميك روجرام 1gD2t و5١ بحم AL(OH); و١5 ميكرو جرام .MPL ٠٠١ rgDyt/AI(QOH)yMPL Y—\—Y~0 نانو متر Vo 32 الحصول على MPL )>== جسيم يقل عن ١ نانو متر) كما سبق شرحه ق مثال 3 وتم امتزاز 11071 على هيدرو كسيد الومنيوم واحتضانه لمدة ساعة عند درجة حرارة الغرفة. وتمت إضافة MPL إلى المحلول بالتركيز المطلوب واحتضانه لمدة ساعة أخرى عند i ys حرارة الغرفة.
١ 8 — - وتم إكمال المستحضر باستخدام PBS للوصول إلى تركيز SY يبلغ ٠١ ملي مولار PO4 Jo ٠ مولار NaCl وتم احتضان الصيغة النهائية لمدة Ve دقيقة أخرى عند درجة حرارة الغرفة وتخزينها عند م لحين استخدامها. وقد احتوت الجرعة على 0 ميكروجرام 1gD2t 05 ,+ بحم ALOH); و١5 ميكرو جرام MPL ٠ Y—\—Y—0 ,0:041)011(:/0101ع: ٠٠١ نانومتر سوربيتول تم تحضير MPL بالطريقة المشروحة فى مثال »١ وتم امتزاز rgDit على هيدر وكسيد ألومنيوم واحتضانه لمدة ساعة عند درجة حرارة الغرفة. وعندئذ تمت إضافة 75٠ محلول سوربيتول للوصول إلى تركيز JU 75. وعندئذ ثمت إضافة محلول تريس ( 1:8) ٠١ ملي مولار . ٠ للوصول إلى الحجم النهائي المطلوب. وتم احتضان المحلول لمدة ساعة واحدة عند درجة حرارة الغرفة مع التقليب. وتم تخرين الصيغة عند 4 م لحين استخدامها. ض وقد احتوت الجرعة على © ميكروجرام 1gD2t 05 ,+ بجم AL(OH); و١* ميكرو جرام .MPL V+ ergD/AIOH)yMPL 4-١-7-0 نانو توين Vo 3 تحضير MPL بالطريقة المشروحة 3 مثال .١ وللمحافظة على حجم MPL 3( حدود ٠١ نانو متر» تمت إضافة توين 8٠ إلى المحلول بتركيز معين يساوي 70.01 فى الصيغة النهائية. وعندئذ تم تحضير الخلطة بالطريقة الموصوفة فى الصيغة رقم 7-١-7-0 السابقة. وقد احتوت الجرعة على © ميكروجرام 1gD2t و5١ بحم 2101103 و١5 ميكرو حرام MPL YY)
Y « — — Wo التجربة الوقائية على Guinea pig 54 Hp : فى هذه التجارب؛ تم تحصين Slopes من الخنازير الغينية 3 الأيام صفر YA باستخدام ه ميك رو جرام rgD2t باستخدام حلطتين مختلفتين من هيدرو كسيد الألومنيوم-101. وتم إعطاء جرعات التحصين تحت الجلد بجرعة 0,5 (le وبعد شهر من التحصين aU وتم عمل 0 اختبار مناعي للخنازير الغينية فى المهبل باستخدام ٠١ وحدة تكوين بجموعة ميكروبية Pt ( للسلالة MS من LHSV2 وقد تمت مراقبتهم يوميا لمراقبة مرض 11872 الأول والمتكرر (الأيام من 4 إلى 79 بعد الاختبار). ه--٠١ التجارب العلاجية على الخنزير الغيني فى هذه التجارب؛ تم عمل اختبار مناعة الخنازير الغينية فى اليوم صفر باستخدام ٠١ وحدة ٠ تكوين مجموعة ميكروبية ( (pf من سلالة MS ل118172. وبعد الشفاء من الإصابة الأولية؛ تم تقييمها يوميا للوقوف على المرض الكبدي المتكرر (الأيام ٠ إلى (YN وتم تحصين الخنازير الغينية فى الأيام 7١ و47 باستخدام لقاح .rgD,L Al (OH)3 MPL وتم إعطاء اللقاحات تحت الجلد بجرعة 75 مل. وتمت مراقبة الحيوانات يومياً لمراقبة الإصابات الكبدية > اليوم ٠ + أو AE 6 8-#-؟ دراسات توليد المناعة فى كائنات أولية تم تقييم توليد المناعة ل Al (OH)3 4وطع: المرتبط مع MPL فى السوربيتول فى قرود أفريقية خضراء African Green Monkeys . وتم تحصين ) تلقيح) بجموعات من القردة عند اليوم صفر YA) باستخدام Yo ميكرو جرام 1gD2t 05,+ بحم Al (OH); مرتبطا مع o sl 04, Y ميكر و جرام MPL فى السوربيتول . وتم تقييم استجابات مناعية خلطية معينة ELISA) ٠ وعيارات حجمية معادلة) وخلايا مؤثرة (استجابة عالية الحساسية من النوع المتأخر (DTH) وقد احتوت كل بجموعة على 0 قرود. وتم إعطاء الصيغ ( أو التركيبات ) فى العضل بجرعة ١ مل. وتم تحضير الصيغ بالطريقة السابق شرحها. وتم استنزاف الحيوانات كل أسبوعين تقريباً لتحديد الجسم المضاد.
- إلا £3 اختبار رد فعل ١٠ As DTH يوما من التحصين ) إعطاء اللقاح) الثاني . وهناك وصف لاختبار Ad سيتم تقديمه LY . 4-8 -القراءات: £ إجراء اخحتبارات لتقييم استجابة الجسم المضاد المحدد وال 3 حثها بالتحصين بصيغ 11 AL(OH)MPL © (تقدير عيارات حجمية لمضاد rgD2t باستخدام ELISA وعيارات حجمية معادلة (HSV2 وتم تقييم الفعالية الوقائية لخلطات gD2 هذه ق النماذح الوقائية والعلاجية للخنازير الغينية. وتم Lad إجراء دراسات توليد المناعة على القرود وتم تقييم استجابات نوعية خلطية و0111. 1-4-8 - العيارات ( المعايير Lond! المعادلة و21,188: : با تحديد عيارات حجمية للجسم المضاد المضاد ليع ونشاط معادلة مضاد 115172 Lib للطرق المشروحة فى طلب البراءة رقم 57/11771. 4-0-؟ الحساسية الفائقة من النوع المتأخر (DTH) : تم أيضا اختبار صيغ 0:4ع: للوقوف على قدرتما على حث استجابة مناعية خاصة بخلايا T فى القرود بقياس حث الاستجابات الخاصة بالحساسية الفائقة من النوع المتأخر (DTH) ٠ تم تحصين القردة الأفريقية الخضراء 3( الأيام صفر YA باستخدام Yo ميك روجرام من صيغة لماح 802 الذى تم إعطاؤه فى العضل. وتم اختبار جلدها بعد ١4 يوما من التحصين الثاني بالحقن 3 WA) فى منطقة البطن ب ١١ أو 5 ميك pl my من rgDat فى محلول ملحي. وتم أيضا اختيار جلدهم يمحلول ملحي فقط للمقارنة. وتم فحص موضع الحقن بعد 74 ساعة EAs | ساعة للوقوف على الطفح الوردي erythema وتم قياس حجم ردود الفعل J تلك.
-YY -
zis ¥-t-0 اختبار المناعة للخنزير الغيني فى المهبل: تم شرح نموذج الخنزير الغيي للإصابة HSV— 3 الأعضاء التناسلية بواسطة L.
Stanberry et al .(J. of Infectious Diseases 1982. 146: 397-403; Intervirology 1985. 24: 226-331) وباختصار- وى التجارب الوقائية- تم اختبار مناعة الخنازير الغينية عن طريق المهيل باستخدام "٠١ وحدة 0 تكوين مجموعة ميكروبية ( (pf من سلالة MS ل11972 بعد التحصين الأخير بشهر. وتمت مراقبة المسار الإكلينيكي ( السريري) للمرض الأول بالملاحظة اليومية لحدوث إصابات الجلد ومدى Bh فى الأجزاء التناسلية أثناء الفترة Log ١7-4 بعد فترة اختبار المناعة. وعندذ تم اختبار الحيوانات يومياً للوقوف على مدى حدوث إصابات كبدية متكررة من الأيام ١" حق 4. وق التجارب العلاجية»؛ تم اختبار مناعة الخنازير الغينية عند اليوم صفر باسستخدام ٠ م (pfu) ٠ من سلالة MS ل11972. وبعد الشفاء من الإصابة الأولية؛ تم اختبارهم يومياً للوقوف على مدى وجود مرض كبدي متكرر (الأيام ١ إلى )1١ وعندئذ تم توزيعها عشوائيا Lib للتسجيلات الأولية والمتكررة Ly أعطي توزيعاً متكافاً للحيوانات ذات الإصابة امتوسطة إلى الشديدة a3 كل بجموعة) إما بعدم إعطاء علاج أو للتحصين. وتم إعطاء اللقاحات A الأيام Y. و 4١ بعد اختبار المناعة. وقد لوحظ نمط المرض المتكرر بصفة عامة حئ Ve يوماً +
Vo بعد الاختبار. وتم عمل تقييم كمي للإصابات الكبدية باستخدام مقياض تسجيل إصابة lesion score scale من صفر إلى TY
الال صفر لا شئ الإصابات المهبلية نرف yr o احمرار لمدة يوم أو يومين بدون نرف 0,. احمرار Og لمدة يوم ١ احمرار ونزف sul ثلاثة أيام على ١ JY حويصلات LAS خارجية External herpetic vesicles :ّ أقل من 4 حويصلات صغيرة small vesicles 4< 0 أكبر من أو يساوي ¢ حويصلات صغيرةٌ أو حويصلة واحدة "١! كبيرة small vesicles or only one big 4 > أكبر من أو يساوي ؛ إصابات كبيرة A > 4 large lesions إصابات V1 Fusing large lesions dis § 5S إصابات كبيرة مندبحة على كل المنطقة التناسلية الخارجية vy Fusing large lesions on all external genital area
لا القراءات الإ كلينيكية ( السرسرية ) الإصابة الأولية حدة الإصابة- بجموع التسجيلات اليومية للأيام من 4 إلى VY بعد العدوى. ويتم التعبير عن حدة الإصابة 3 صورة المتوسط الحسابي + انحراف معياري بالإضافة إلى وسط (وهو مناسب أكثر بالنسبة للاختبار غير البارامترى المعملى). حالات العدوى الابتدائية = )7( من الحيوانات الى أظهرت أقصى تسجيل للإصابة من ١# an أو ١ أو oY ) أو cA أو ١6 (وق حالات نادرة (FY معامل العدوى الأولية = بجموع تسجيلات | X النسبة المغوية للحدوث» حيث 1 هى صفر أو أو oY أو يف dA of 7 ّ oP PS ١ المتكرر: رقم اليوم SEI ,= رقم أيام التكرار للأيام من ١ إلى 34 بعد العدوى. ويسبق التكرار الواحد ويلحق به يوم بدون إصابة ay بيومين على الأقل من الطفح الوردي erythema أو بيوم واحد مع ظهور حويصلات.؛ ويتم التعبير عن أرقام التكرار ق صورة متوسطات حسابية + انحراف معياري medians bla (SD) . ١ حدَّة SH = مجموع التسجيلات اليومية للأيام من ١7 إلى 74 بعد العدوى ويتم التعبير عن النتائج ق صورة متوسطات حسابية + انحراف معياري (SD) وأرساط .medians 0-0 النتائج: تمت مقارنة الفعالية الوقائية لصيغ AL(OH); ارطع MPL مختلفة 3( تحارب وقائية وعلاجية 3 الخنازير الغينية وتم Lal أجراء دراسات توليد المناعة فى كائنات أولية. وكانت هذه ٠ التجارب Gud إلى مقارنة توليد المناعة والفاعلية الوقائية لو(1)017ه rgt المشترك مع MPL له حجم جسيمات مختلف. FY
— جم Y — ١-8-0 تجارب وقائية: تم تنفيذ جربتين لتقييم قدرة لقاحين مختلفين من MPL rgDst AL(OH); على توفير حماية ضد المهبل.
)١( التجربة رقم ٠ من إناث Slee تم تحصين : TEA MPL نانومتر سوربيتول مع ٠٠١ MPL مقارنة جرام ) عند الأيام صف وم Yo .=Y..) hartley خنازير غينيا من نوع هارتلى ٠٠١( ذى جسيمات صغيرة MPL 0:1ع: ممتزجا مع AL(OH)3 باستخدام © ميكروجرام وتم حقن (TEA 3 MPL) ذى جبيبات أكبر MPL فى السوربيتول)» أو مع MPL نانو متر» حيوانات المقارنة وفقاً لنفس النظام بالمادة المساعدة فقط أو لم يتم معالجتها مطلقاً. وتم ٠ بعد التلقيح الثاني لتحديد الجسم المضاد بواسطة YA أو YE استتزاف الحيوانات فى اليوم من التلقيح الثاني Log YA واختبارات المعادلة. وتم عمل اختبار مناعة لهم بعد ELISA ل11872 فى المهبل. MS وحدة تكوين بجموعة ميكروبية (:80م)من سلالة ٠١ باستخدام (١ للوقوف على العلامات الإكلينيكية Lag وبعد اختبار المناعة» تمت مراقبة الخنازير الغينية
١ السريرية 4 على عدوى حادة (الأيام ¢ إلى VY بعد الاختبار) ولإئبات حدوث الملرض الكبدي المتكرر (الأيام من ١ إلى 34 بعد الاختبار). 4 حث التحصين ١ اخلط Induction of humoral immunity كما هو موضح فى FU pdr تم حث كميات أكبر من عيارات ( معايير) حجمية معادلة وإليزا عند استخدام MPL ذى الجسيمات الأصغر فى خلطه ALOH)3 أرلاع:.
© ب) تأثير التلقيح على العدوى الأولية HSV2— (جدول )7( بالمقارنة بمجموعة المقارنة ال أصبحت مصابة lass من عدوى أولية حادق ols كلا من le post الملقحة أظهرت حدة منخفضة للإصابة JP) من 005 (vy وتمت ملاحظة
FY
حدوث إصابة جلدية منخفضة بصورة واضحة فى المجموعات الملقحة rgDst AL(OH)3——; c(h Vor نانومتر ( أقل ٠٠١ MPL
2 تأثبر التلقيح على مرض 118972 المتكرر
النتائج معطاه ق جدول 4 . بالمقارنة بتجارب ق المقارنة. وكان كلا اللقاحين قادراً على ٠ تغيير Ss أمراض الكبدي المتكرر» كما تم قياسه بواسطة تقليل عدد نوبات الحدوث ( أقل
من Y + ,+ بالنسبة ٠٠١ MPL 1gDst AL(OH)3 نانومتر)
6ج الاستنتاج
كل من الصيغتين كانت قادرة على توفير حماية ملحوظة ضد العدوى الابتدائية وتقليل حدوث المرض المتكرر. وتوضح تلك النتائج أن صيغة 810113 :رلان: الي تحتوى على . وقاية فعالة 543 Ww ذى جسيمات صغيرة الحجم MPL A
التجربة رقم ؟
٠٠١ MPL AL(OH)3 Ws نانومتر.
£ تحصين le غينية من نوع هارتلى ) »+ a (Y Ov—Y الأيام صفر 9 Y A بامستخدام 0
ميكر و جرام 802 مع ٠٠١ MPL AL(OH)3 نانومتر.وتم إعطاء التحصينات تحت dd) بجرعة م #,ء مل. وتم استخدام جرعة من ٠ © ميكرو جرام MPL 3 خلطة Al(OH)3 وتم حقن
حيوانات المقارنة Gb لنفس النظام بالمادة المساعدة فقط أو لم يتم علاجها Sal وتم
استتزاف الحيوانات فى اليومين YAS VE بعد التلقيح الثاني للوقوف على مدى توفر
الجسم المضاد بواسطة اختبارات BLISA والمعادلة. وتم عمل اختبار مناعة بعد YA يوما من
آخر تحصين باستخدام "٠١ وحدة تكوين مجموعة ميكروبية (puf) من سلالة MS ل-11572
Jeg or ض
الال
أ حث التحصين الخلطي كما هو موضح 3 جدول © فإن المجموعة الملقحة أنتجت عيارات حجمية جيدة 3 اختبارات ELISA والمعادلة ولم تعط بجموعات المقارنة أية استجابة محسوسة للجسم المضاد. ب) تأثير التلقيح على الإصابة HSV2— (جدول )¥(
© بالمقارنة ممجموعة المقارنة الى أصبحت مصابة وعانت من إصابة adds حادة أظهرت المجموعة الملفحة انخفاضاً كبيرا 3 حدة الإصابة P) أقل م 0 ٠ y «vv 4 والحدوث P) أقل من 0.007 ). ولم يكن هناك دليل على إصابات جلد خحارجية في أي من الخنازير الغينية. ج) تأثير التلقيح على مرض 11872 المتكرر (جدول 4)
بالمقارنة ممجموعات المقارنة؛ Ob لقاح Al (OH); :ع« MPL كان قادرا على تغيير مرض ©
٠ الحلاء المتكرر» عند القياس بمدى الانخفاض الملموس فى حدة النوبات المتكررة JP) من
ty,r eve 0 4 وق حدوث النوبات المتكررة ل أقل من vy ١ ( 3( الاستنتاجات
rgDyt AL(OH), الممتزج مع MPL ذى الجسيمات صغيرة الحجم فعّال جداً فى توفير وقاية ضد الإصابة الأولية والمتكررة HSV2— ق الخنازير الغينية.
5 ومن التجارب السابق شرحهاء يستطيع المرء أن يستنتج أن خلطات AIOH); MPL ذات الحجم الصغير وال يتم الحصول عليها ب سلوبين مختلفين تعطى استجا a وقائية بنفس القوة مثل LAL (OH)3 MPL وبالإضافة إلى أن MPL ذو الحجم الصغير jan بإمكانية تعقيمه بسهولة قبل الاستخدام.
FY
ما - Y—0-—0 التجارب العلاجية كان الهدف من هذه التجارب هو مقارنة القدرة العلاجية لصيغ مختلفة من AL(OH)3 أمرطو: MPL 3 حالة امرض SHE المتكرر ق الخنازير الغينية المصابة ب11872. تم تلقيح الخنازير الغينية مهبليا فى اليوم صفر ب١٠ وحدة تكوين بجموعة ميكروبية (Pf) © من سلالة MS ل118972. وتمت مراقبتها Logs لملاحظة ظهور علامات إكلينيكية (سريرية ) للإصابة الحادة (الأيام 4 إلى (VY بالإضافة إلى البحث عن دليل لحدوث إصابة حلائية متكررة (الأيام من ١ إلى .)٠١ وتم توزيع الحيوانات إلى مجموعتين تجرييتين وفقا لتسجيلاتها الأولية والمتكررة مما وفر توزيعاً Bs للحيوانات ذات الإصابة المتوسطة والحادة فى كل بجموعة. dy يتم إدراج الخنازير الغينية الى لم تظهر عليها علامات إكلينيكية ٠ (سريرية ) للإصابة فى هذه العملية. وتم إعطاء اللقاحات تحت الجلد فى الأيام YY و47 بعد ١ الاختبار. | : ض ٠: وتم تقييم الفعالية العلاجية لصيغ MPL rgDat AL(OH)3 فى ثلاث تحارب مختلفة. التجربة رقم :١ فاعلية rgDst AL(OH); المندمج مع MPL ذى log) الكبيرة MPL) في (TEA ١ تم توزيع الخنازير الغينية الي تعاني من مرض متكرر بحيث تتلقى Vo ميك روجرام من rgDat 3 مع MPL ذي جسيمات كبيرة (MPL TEA) أو مادة مساعدة فقط وتم إعطاء اللقاحات في اليومين 7١ و47 بعد اختبار المناعة. وتمت ملاحظة نمط المرض المتكرر om اليوم At وكما هو موضح فى جدول 7 OB صيغة rgDat AL(OH)3 TEA MPL لم تكن فعالة فى 7٠ تقليل امرض المتكرر المتنامي. فيض
Y q — _ التجربة رقم (7): فاعلية ٠٠١ rgDyt Al (OH)3 MPL نانو متر تم تلقيح بجموعتين من الخنازير الغينية ب Yo ميكرو جرام و(1/011ه 00:4ع: نمزوجا مع MPL ذى حجم جسيمات صغير ٠٠١ MPL) نانو متر) أو لم يتم علاجها أصلا. ٠ وتم إعطاء التلقيحات فى اليومين Ye و41 بعد إجراء اختبار المناعة. وتم تتبع المرض المتكرر حى اليوم 69 . وكما هو موضح 3 جدول Jey co عكس البيانات الواردة فى التجربة رقم ١ حيث تم استخدام MPL ذى الحجم الكبير» فإن التلقيح بلقاح MPL 81)011(3 +:1ع: ٠٠١ نانومتر قد غير من مرات تكرار مرض 11872» بالمقارنة ممجموعة المقارنة بالتقليل الملحوظ لحدة النوبات rays, Sd « أقل من 0# ,) ورقم يوم التكرار YA) « أقل من ١ ). التجربة رقم : : الفاعلية المقارنة ل Al(OH); مندبحا مع MPL ذى الجسيمات الصغيرة. فى هذه التجربة تم اتباع أسلوب ثالث للحصول على MPL ذى حجم صغير: وهو إضافة توين (Tween) مثل 80 Tween وكانت المجموعات التجريبية ety : yo المجموعة رقم ١ (العدد 16): Yo ميكرو جرام ٠٠١ MPL rgD/AL(OH); نانومتر مع توين. المجموعة رقم ؟(العدد 16): 7١ ميكرو جرام ٠٠١ MPL rgDVAL(OH); نانومتر سوربيتول. FY
١. (VN ؟ (العدد ds gos! فقط أو عدم معالجتها. وتم AL (OH)3 MPL المقارنة باستخدام ole ga وقد تم تلقيح ملاحظة نمط المرض المتكرر cy و7؛ بعد اختبار المناعة. YY إعطاء اللقاحات 3 اليومين حئ اليوم 60 بعد الاختبار. علاجي واضح 3 الحيوانات wb هه وتم توضيح النتائج 3 جدول 0. وتمت ملاحظة حدوث لابلاع:. وقد قللت كل من الصيغتين من حدة النوبات AL(OH)3 MPL الملتحة بصيغتين من وكذلك من رقم يوم الحدوث وعدد النوبات المتكررة. الاستنتاجات ضد المرض 11872 التناسلي المتكرر وذلك br تمت ملاحظة حدوث تأثير علاجي قوى صسغيرة MPL الي تحتوي على جسيمات rgDst AL(OH)3 MPL عند استخدام خلطات ٠ نانومتر تقريبام. وعلى العكس من ذلك» لم تتم ملاحظة هذه التأثيرات العلاجية عند ٠٠١( .1gDst AL(OH)3 إلى لقاح (TEA في MPL) ذي الحجم الكبير MPL إضافة ويمكن استنتاج أن النتائج الي تم الحصول عليها مع الخنازير الغينية توضح بجلاء الفعالية ذي حجم جسيمات MPL ال محضرة باستخدام rgDat AL(OH)3 MPL الوقائية لخلطات ذي MPL الممتزج مع 1gDat AL(OH)3 بالمقارنة ب Js صغير. ولهذه الصيغ تأثير علاجي vo الجسيمات ذات الحجم الكبير. ذي حجسم MPL الممتزج مع rgDyt AL(OH)3 دراسات توليد المناعة ل 9-0 جسيمات صغير فى الكائنات الرئيسية ذي حجم الجسيمات الصغير MPL اطع« الممتزج مع AL(OH)3 تم تقييم حدوث المناعة ل نانومتر سوربيتول) فى الكائنات الأولية (قردة أفريقية خضراء). وقدتم دمج ٠٠١ MPL) ٠ ميكروجرام Yo نانومتر مع ٠٠١ MPL أو 70 أو 0 ميكرو جرام من 5٠ جرعات قيمتها وتم .١ بحم . وتم إعطاء تلقيحين فى الشهر صفر أو الشهر ١ ,5( من AL(OH)3 و rgDyt
١ - - قياس الاستجابات المناعية الخلطية ELISA وقياسات معادلة) Sud ly عبر الخلية .(DTH) ( الإجراء التجربي ) الخطوات التجريبية ( 2 تم تلقيح ثلاث بجموعات يتكون كل منها من 0 قرود أفريقية sla فى اليومين صفر YAy ° باستخدام أ Sn و جرام من صيغة gD2t وهيدرو كسيد الألومنيوم المحتوية على 0 أو .ل أو 5 ميك روجرام من تحصينات MPL فى العضل بجرعة ١ مل. وتم استتزاف الحيوانات كل أسبوعين لتحديد الجسم المضاد بواسطة اخحتبارات ELISA (عيارات (معايير ) مضادة ْ ل2طع) والمعادلة. ٍ وثمت أيضاً مقارنة صيغ اللقاح الثلاث للوقوف على قدرتها على حث مناعة عبر خلايا 7 فى ٠ الجسم الحي؛ حيث يتم قياسها بحث استجابة حساسبية فائقة نوعية من النوع المتأخر. وتم فحص ثلاثة قرود من كل بجموعة بعد مرور ١4 يوما من التلقيح الثاني باستخدام Vo أو ه ميكرو جرام من :802 فى محلول ملحي معطي عن طريق البطن. وتم فحص جلدها أيضا ممحلول ملحي فقط للمقارنة. وتمت مراقبة الطفح الوردي erythema والتصلب 3 موضع التلقيح فى الجلد لمدة YE ساعة tA ساعة بعد ذلك. Vo النتائج : الاستجابات المصلية واستجابات DTH موضحة 3( جدول 6 وقد أنتجت بجموعات القردة الملقحة بخلطة 1)011(3م :لاع المحتوية على ٠ 5 أو Yo ميكروجرام أجساما مضادة ذات قدرة أكبر على المعادلة بالمقارنة بال مجموعة الى تلقت جرعة © ميك رو جرام PY MPL أصغر من 007+ أو أصغر من ١.008 بالترتيب). ولم يكن هناك فرق واضح فى عيارات ELISA ٠ أو العيارات المعادلة المقاسه 3 ٠٠ MPL we past أو ٠ ميكروجرام. ولوحظ وجود ارتباط بين جرعة MPL والاستجابة المناعية الى تحدث عبر الخلية المؤثرة. وتم الكشف عن استجابة مناعية قوية DTH فى معظم القردة (7/ 4) الملقحة بصيغة ٠٠ MPL أو Yo YY)
دلا ميكرو جرام وعلى SA من ذلك ابدى قرد واحد من بجموعة MPL © ميكروجرام استجابة مناعية على الجلد. 3 الاستنتاجات توضح البيانات السابق شرحها أن التأثير welll ل Al (OH)3 الممتزج مع MPL ذى © حجم جسيمات صغير فعال أيضا فى الكائنات الأولية وليس مقصورا على أنواع الحيوانات الصغيرة. ويمكن ملاحظة وجود ارتباط بين جرعة MPL وتوليد المناعة الخاصة بصيغة لمع هيدرو كسيد الألومنيوم MPL JQ 3 القرودء حيث تعطي جرعات Y ٠ 9 © ميك روجرام أفضل الاستجابات المصلية واستجابات DTH Jl : ٠ |ّ دراسات سريرية إكلينيكية باستخدام لقاحات لايم (Lyme) والالتهاب الكبدي MPL B ١-7 لقاح مرض لايم (Lyme) يشتمل على بروتين إندماج (([14810-8 من فيروس انقفلونزا و OspA مشتق من السلالة B- burgdorferi ZST تحضير الصيغ NSI-OspA ١-1-١ 10 /هيدر وكسيد ألومنيوم تم امتزاز 1481-08 المحضّر وفقا للإجراءات الملشروحة فى البراءة الدولية WO 9/١ 65 على هيدر وكسيد ألومنيوم واحتضامًُا لمدة ساعة عند درجحة حرارة الغرفة. وتم ضبط الحجم النهائي J oes, فوسفات منظم ٠١ POA) ملي مولار» ١٠٠١ NaCl x وقد احتوت الجرعة على ٠١ ميك روجرام من ٠ ١و NSLOSPA © ميك روجرام هيدر وكسيد ألومنيوم. FY
NSI-OspA Y= 1-5 /هيدر وكسيد $1 MPL/p gr تم إدمصاص لامتزاز NSLOspA على هيدر وكسيد ألومنيوم واحتضائها لمدة ساعة واحدة عند درجة حرارة الغرفة. وعندئذ تمت إضافة MPL المحضّر بالطريقة السابق شرحها إلى الصيغة Blan مرة ثانية لمدة ساعة عند درجة حرارة الغرفة. وعندئذ تم ضبط الحجم ٠ النهائى للصيغة باستخدام محلول منظم فوسفات ٠١ PO4) ملي مولار» ١٠١ NaCl ملي
مولار). وتم تخزين الخلطة عند 8 م لحين استخدامها. وقد احتوت الجرعة على ٠١ ميكروجرام 0808- في 50٠0 ميكروجرام 0103) ل في or
ميكر و جرام MPL ض ١-١ مخطط axl لتحضين: ١ ّم حقن متطوعين ثلاث مرات ق العضل باستخدام ١ مل من صيغة معطاة ق الأيام صفر و١7 و17 وثم أخذ الأمصال بعد bog To بعد 1 و11 و]]1. وعندئذ تم تحليلها بواسطة ELISA للوقوف على 6 1g الكلي المضاد OspA— وكذلك استجابة الجسم المضاد الشبيه LA-2— فى اختبار تثبيط» اتضح أن LA2 Mab هو جسم مضاد واقي من العدوى 3 الفعران). 7-١“ ٠ صيغ HBsAg/MPL فى البشر: ٠-١-4 تحضير الصيغ : ١ HBsAg 7ميكرو جرام/هيدر وكسيد ألومنيوم ٠٠ © ميك رو جرام تم امتزاز HBsAg على الكمية النهائية من هيدر وكسيد الألومنيوم وتم ضبط الحجم النهائي باستخدام محلول ملحي منظم من الفوسفات (204 ٠١ ملي مولار» ١٠١ NaCl ملي مولار) بجرعة ١ مل. وتم RF Y. الصيغة عند 1 م on استخدامها.
مم ٠١ HBsAg 7-7-5 ميكر وجرام/هيدر وكسيد ألومنيوم ٠٠١ ميكروجرام تم حلط HBsAg بالطريقة السابق شرحها ولكن مع إمتزاز فقط على ٠٠١ ميكرو جرام من 3) لم. وكان الحجم ld) هو جرعة مقدارها ١( مل). ٠١ HBsAg 7-7-١ ميكروجرام/هيدر وكسيد الومنيوم Sop ٠٠١ وجرام/1101 Oa 0 ميكر وجرام تم امتزاز ( إدمصاص ) HBsAg على ٠٠١ ميك روجرام من هيدر وكسيد الألومنيوم واحتضامها لمدة ساعة عند درجة حرارة الغرفة. وعندئذ تمت إضافة MPL بالتركيز المكتسب sd LAL £ ساعة عند درحة حرارة الغرفة . وعندئذ 3 ضبط الحجم النهائى للصيغة ٠ استخدامها. YY —§ مخطط التحصين: é حقن متطوعين )0 Y فى كل مجموعة) 3 العضل باستخدام ٠١ مل من إحدى الصيغ. وتم تجميع الأمصال فى الشهور صفر و١ و و. وتم تحليلها للوقوف على أجسام مضادة معادلة باستخدام الاختبار المتوفر LE باسم .Abbot : vo الي النتائج: يوضح الحدول رقم A أن MPL المستخدم بالاشتراك مع هيدر وكسيد ألومنيوم 5 NSI-OspA فى صورة جسيمات ٠٠١ نانومتر يتمتع بكفاءة فى إنتاج عيارات ( معايير) أعلى من الأجسام المضادة ذات طبيعة مضادة أكبر من مولد الضد الخاص بمهيدر وكسيد الألومنيوم وأن حركيات التحول المصلي لديه أسرع. FY
Yo - - وي ؤكد ذلك أنه بالنسبة لمولد ضد قابل للذوبان» مثل NSLOspA فى البشر؛ فإن MPL المصاغ 3 صورة جسيمات صغيرة يحتفظ بالخواص المساعدة الى تظهر بالفعل فى الحيوانات مع مولدات الضد الأخرى القابلة للذوبان. © الموجودة ق صيغ الالتهاب الكبدي 8 يمكن استرداده بإضافة MPL فى الصورة المشروحه فى هذه البراءة. كما MPL Eo من معدل Sid المصل seroconversion rat . مثال WV صيغة لقاح مزدوج للوقاية من الالتهاب الكبدي +B الالتهاب الكبدي A | يتم امتزاز HBsAg على +79 من الكمية النهائية هيدر وكسيد الألومنيوم )10+ بحم/امل) ٠ واحتضائها طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. ويتم ضبط الأس الهيدروجيي (PH) ليصبح 7 ويترك المستحضر لمدة ١4 يوما عند درجة حرارة الغرفة لكى ينضج. STE عمل امتزاز مسبق لمولد الضد للالتهاب الكبدي م عند Fe إلى YY 120 كل جرعة فى صورة مشتق Kesh من سلالة HM-175 (كما هو الحال مع (Havrix وذلك على UN من هيدر وكسيد الألومنيوم كتركيز نمائي(*,» (Jap وعندثذ تتم إضافة AIOE) vo إلى المحلول ويترك لمدة ساعة عند درجة حرارة الغرفة مع التقليب. وعندئذ تتم إضافة HAV المدمص ( الممتز ) على هيدرو كسد الألومنيوم إلى صيغة .HbsAg تتم إضافة MPL (حجم الخسيمات أقل من ٠٠١ نانو متر) إلى محلول ع11817/113888 بت ركيز JU يتراوح بين ١7,5 و١٠٠ ميكروجرام لكل ١ مل من الجرعة؛ ويتم ضبط الحجم النهائي de ll ويتم تخزين الصيغة عند م لحين استخدامها. 7
©" -
مثال م:
لقاحات مشتركة تحتوي على مولدات ضد إضافية
يمكن تحضير لقاحات مشتركة بإضافة مولد ضد واحد أو أكثر من المرغوب فيهم إلى الصيغ
المشروحة في مثال ؟ أو مثال ؟ أو مثال 4 السابقين. ° مثال :
زيادة المناعية الخلطية Humoral Immunity وحث المناعة الى تحدث عن طريق الخلية بتحصين
الفعران HbsAg— المصاغ مع هيدرو كسد ألومنيوم و MPL
١-4 تأثير 10103م+1م/1 على حث الأجسام المضادة لو18]
5 تحصين فقران Balble تحت الجلد أو عن طريق البشرة باستخدام م11:98 المولف ty ٠ على AOH)3 باستخدام MPL كمساعد بر تحصين الفعران مرتين باستخدام صيغ
HbsAg/AUMPL وتم قياس استجابة الجسم المضاد بعد الجرعتين الأولى والثانية. وتم قياس
Ig الكلي باستخدام ELISA أو حقيبة عدة AUSAB kit (من 11 (Abbot Lab وتم إعطاء
عناية خاصة إلى إدخال الأجسام المضادة للنوع الشبيه 18028 حيث أن هذا النوع الشبيه يتم
حثه أساسا بإفراز إنترفيرون - ع geInterferon . ويعكس حث هذا النوع الشبيه--بطريقة ١ غير مباشرة- تنشيط المناعة الي تحدث عبر الخلية؛ ad تنشيط .Thl
وتم بحث النسبة HBSAg/MPL بالإضافة إلى حجم جسيمات MPL
١-١-4 التجربة رقم :١ تأثير جرعة ,0001 (أكبر من 8٠٠ نانو متر) على توليد
dsl! فى HBsAg المولف والممتز على ورتتو)لذ
تم حقن بجموعات تتكون كل منها من ٠١ من إناث Balble O18 تحت الجلد ب5,؟ بحم من recHBsAg الممتز 5٠0 بحم من لم (ق صورة AIOH)3 وكميات متزايدة من MPL
YY) إلى (of 5٠ بحجم جسيمات أكبر من 00٠0 نانومتر. وتم حقن OVA مرتين بحجم
YY
الام يلغ ٠٠١ مل بفاصل أسبوعين. وتم استتنزافها بعد أسبوعين من الحقن الأولي (استنزاف جزئي) وبعد أسبوع من الحقن التعزيزي. وتم قياس الكمية الكليبة — anti-HBs IgG و 208 النوعي باستخدام ELISA مع استخدام recHBsAg كمولد ضد قابض عتننا080. وتم التعبير عن العيارات الحجمية فى صورة مقلوب التخفيف المناظر ل٠ 78 من القيمة القصوى 0 «التخفيف حى نقطة المنتصف). وتوضح النتائج وجود زيادة فى كل من 15.0 النوعي IgG2a مع زيادة جرعات MPL وخصوصاً بالنسبة للجرعات من ١,* إلى كه ملي جرام. وقد لوحظ التأثير لكل من الاستجابات الأولية والثانوية وهو واضح بصورة خاصة بالنسبة TgG2a— (زيادة ٠١ مرة) نما يوضح بطريقة مباشرة وجود إفراز الإنترفيرون -8 الذى يتم حثه بالتحصين بواسطة MPL 4-١-؟ -العجربة رقم ؟- مقارنة الكميات الكميات السريرية (الإكلينيكية ) من recHiBsAg المحتوية أو غير المحتوية على MPL (أكبر من + ٠ © نانو متر) تم تجهيز ثلاث دفعات من recHBsAg ممتزة على Al (OH)3 1 الدفعة 05/1116 لا تحخحوى ض على MPL وتستخدم للمقارنة. وقد تم تحضير الدفعتين 501 DSAR 502 DSAR بطريقة ض مشابمة )+ Y بحم recHBsAg ممتزة على 0,0 بحم AIT 3( صورة AL (OH)3 ولكنها كانت تحتوى على 50 بحم من 1001 (أكبر من 0٠ نانو متر). وتم تقسيم الدفعات الثلاث الى تحقن تحت الجلد إلى بجموعات كل منها Yoo) ols ٠١ مل تحتوى على بجم من ٠٠١ (HBSAG Y,0 بحم “له وه 7 بحم (MPL مرتين بفاصل أسبوعين وتم استنزاف Og عند اليوم 4 ١ ثم بعد أسبوع من الحقن التعزيزي. وتم قياس الأجسام المضادة Anti-HBs باستخدام حقيبة ) عدة ) AUSAB أو اختبار داخلي ELISA إما 10 أو 189028. وتم إدراج النتائج فى جدول 7؛ وهى توضح أنه بعد أسبوعين من الحقن الأول» OB الدفعتين المحتويتين على MPL قد حثت استجابة قوية جداً ضد VY,¢) HBs و4ر١ء ملي وحدة دولية/مل) بينما لم تحث الدفعة الى لم تحخحوي على .1001 إلا على استجابة طفيفة ٠,776( ملي وحدة دولية/مل). وكان عدد المستجيبين أيضاً أعلى باستخدام v/a, ٠١ Jay 1 مقابل ٠١ /١ 3 غياب (MPL وقد تأكد تأثير MPL بعد الحقن FY
ار التعزريزى نظراً OY العيارات الحجمية الى تم الحصول عليها بالنسبة للدفعات 0888501 و 2 كانت حوالي Jef + مرات ما تمت ملاحظته بدون MPL ويوضح ذلك أنه- فى الفعران على الأقل-يمكن أن يُحسّن MPL (أكبر من ٠0٠0 نانوجرام) من كل من حركيات استجابة مضاد HBs ومستوى استجابة مضاد HBs 6 وقد تم تأكيد تلك النتائج عند قياس 186 نوعي و19028 بعد التحصين بدفعات من 6 (بدون xs) DSARS025 (MPL 001: وكان العيار الحجمي anti-HBS 1gG— أعلى به مرات استجابة أولية) و مرات (استجابة ثانوية) عند وجود MPL وبالنسبة لاستجابة و1802 كان تأثير ,1/01 أكثر وضوحاً على الأقل بعد الجرعة الثانية؛ مما يوضح حدوث حث تفضيلي ل19028. ويعكس ذلك-بصورة غير مباشرة- تنشيط المناعة الى ٠ تحدث عبر الخلية (إفراز جاما إنترفيرون) بالمستحضر الذى يحتوى على MPL *-١-4 التجربة رقم : تأثير جرعة JB) MPL من ٠٠١ نانو مت على توليد مناعة HBsAg المولف ( المأشوب ) والممتز على ALOH)3 تم حقن بجموعات تتكون كل منها من Balble) O15 ٠١ إناث عمر ١ أسابيع) تحت الجلد ب١ بحم من HbsAg المولف والممتز على ٠ 5 بحم من AI وق صورة AIOH)3 ٠ وى وجود كميات متزايدة من *,١( إل Yo بجم) من MPL (أقل من ٠٠١ نانو متر). وتم حقن الفعران مرتين بفاصل أسبوعين Yo مل. وتم استنزافهم بعد أسبوعين من الحقن الأول وبعد أسبوع من الحقن التعزيزى. وتم تقييم الاستجابة المضادة HBs— باستخدام Ig IgG (gG2a) ELISA الكلي). فى أمصال بجمعة. وتم التعبير عن العيارات الحجمية فى صورة تخفيفات dilutions نقطة اللتصف (مقلوب التخفيف الذى يعطى foe من أعلى ٠ قيم). وتوضح النتائج أن كمية قليلة مثل 7,١ بحم من MPL تحدث زيادة كبيرة ق الاستجابات الأولية والثانوية. fey رد الفعل أوجه عند 4,75 بحم ثم يتناقص بعد ذلك ليصبح شبيها مما يحدث بدون MPL عند استخدام جرعات كبيرة من YO) MPL بحم). ويكون Jak استجابة الجسم المضاد متشابماً بالنسبة ل 18028 IgGy وع1 الكلي . ويتعارض FT
ذلك مع النتائج الى تم الحصول عليها بالنسبة MPL ذى الحجم الأكبر (أكبر من out نانو متر) ويوضح OF الحجم الصغير (أقل من ٠٠١ نانو متر) من ,1001 أكثر فعالية عر الحجم الأكبر (أكبر من ٠٠٠ نانو متر) (على الأقل بالنسبة للتحصين الخلطي)» نظرا لأنه لن تكون هناك حاجة إلا إلى كمية قليلة فقط من MPL للحصول على أقصى تأثير. وقد تم
٠ تأكيد النشاط الكبير MPL ذى الحجم الصغير فى العديد من التجارب. وكما هو موضح بالنسبة MPL ذى الحجم الأكبر (أكبر من ٠00 نانو (ae فإن التأثير المساعد MPL يكون أعلى بالنسبة 1gG2a—d بالمقارنة IgG الكلى أو Ig وعند أقصى تأثير للاستجابة الثانوية 1,Y0) بحم من (MPL يكون هناك زيادة YO مرة من 15028 بينما كانت الزيادة بالنسبة IgG أو ع1 الكلي هى 7,6 و 4,7 بالترتيب.
7-4 حث المناعة التى تحدث عبر الخلايا باستخدام rec HBsAg ممتز على 1)013(3م-تأثير MPL إذا كانت المناعة الخلطية كافية للحماية ضد الالتهاب الكبدي (B فإن حث المناعة التق تحدث عن طريق الخلية (011.101) يمكن أن يكون ذا أهمية خاصة لعلاج المرض. ٍ ض ومع ذلك يتطلب الأمر التوصل إلى صيغ جديدة للقاحات علاجية نظرا لأن 01(3) AL قادر
على تحسين المناعة الخلطية ولكنه ليس JRE على تحسين المناعة الى تحدث عبر الخلية. وقد بحثنا تأثير MPL على حث الخلايا Th القادرة على فرز 17-2 gy (أي (Ll إنترفيرون فى فعران recHBsAg — dali Balb/c الممتز ( المدمص ) على AIOH); ١-7-4 التجربة رقم ١ تأنثير MPL (أكبر من ٠ ٠ 8 نانومتر) على حث خلايا Thi بعد تحصين فثران Balb/e باستخدام HBsAg jd! AI(OH)3
© تم تحصين مجموعة من Balble 01,8 ٠١ (إناث» فعة عمر 0 (lel بالحقن فى |S" atl قدم Yo مل تحتوى على ٠١ بحم من (HbsAg و١١ بحم من AI" )3 صورة (OH)3 لذ وكا بحم من MPL وقد تم حقن os المقارنة بالمثل بنفس الكمية من recHBsAg ممزروجة
YY
HP
(عينة مقارنة سالبة). MPL بدون AIOHD3 (عينة مقارنة موجبة) أو ممتزة على FCA مع popliteal lymph وبعد التحصين بستة أيام؛ 5 قتل الفغران وإزالة العقد اللمفاوية المأبضيّة
YE لفترات متفاوتة (من )لم/٠١ك (LNC2) وتم استزراع خلايا العقدة اللمفية nodes بجم/مل lo من مصل فأر سالب ويحتوى على UY مزوّد REMI ساعة) فى وسط VE إلى المفرز 3( الوسط»؛ وتم i145 L2INF-g من 8مو0113:. وبعد انتهاء المزرعة؛ تم قياس كمية © (3H-Thymidine التاعيدين - 3H بقدرته على استثارة التكاثر (مقدر بتضمين IL-2 تقدير وتم التعبير عن العيار الحجمي فى صورة معامل (VDA2 تابع (خلايا IL-2 من CTL لسلالة peat - 3H استثارة. (81<كمية الثابميدين-387 المتضمنة فى الخلايا المستثارة/كمية باستخدام عدد INF-g المتضمنة 3 الخلايا غير المستثارة). وتم قياس 11-4 و 3H-Thymidine بالنلسبة Endogen 3 IFN-g بالنسبة ل Holland Biotechnology (من ELISA & \£ (Kit) ٠ من 1014-8 لكل مل. Pg) وتم التعبير عن العيارات الحجمية بالبيكوجرام (IL-4)
INC أو 17-8 بواسطة Tod وتوضح النتائج أنه لا يتم إفراز أية كمية ملموسة من 11-2 أو أو (INF-g) ويشبه هذا الإفراز LAIOH)3+ MPL الممتز على HBsAg—y dam) من الفعران
HBSAgHFCA Gand) من ذلك الذى تمت ملاحظته بالنسبة للفعران (IL-2) يكون أعلى وق الإفراز المعملي الذى حدث فى مرحلة مبكرة. ae حقى Al (OH)3 الممتز على HBsAg ولم يتم اكتشاف 11.4 بعد التحصين باستخدام
MPL وجود قد تم حثها بالتحصين (INF-g (IL-2 النوعية Thi ويوضح مخطط الإفراز هذا أن خلايا ومع ذلك؛ لم يتم اكتشضاف MPL ولكن ليس فى غياب MPL الممتز فى وجود HBsAg— ق هذه الحالات من التحصين. 112014 نانو متر) على حث خلايا ٠٠١ من JB) MPL التجربة رقم ؟ -تأثير جرعة 7-7-4 recHBsAg الممتز على Al (OH)3 باستخدام Balb/c بعد تحصين فئران 1 لم
فى كل من أخمص القدم ب“ Balble O18 © تم تحصين بجموعات تتكون كل منها من في صورة 1)011(3ه ) مع ( recHBsAg بحم من 17م Vo بحم من ممتز على ٠١ مل يحتوي (pF Vo نانومتر» من صفر إلى ٠٠١( MPL كميات متزايدة من عند (LNC) وبعد التحصين بستة أيام» تم قتل الفعران واستزراع خحلايا العقد اللمفية المأبضية ساعة إلى vey مكمل ب١/ مصل فأر سالب لفترات مختلفة RPMI خلية/مل فى 7,٠١١ 6 .recHBsAg وجوده بحم /مل من 3 (Y ofan وتم التعبير عن تركيز 11-2 فى صورة VDA2 باستثارة تكاثر خلايا IL-2 وتم قياس إفراز باستخدام عدة تحارية وتم التعبير عنه بالبيكو TFN-g معامل الاستثارة (81)؛ وتم قياس إفراز (pg/ml) جرام/مل و لا 0) MPL وقد اتضح أن إفراز 11-2 يزداد بصورة كبيرة عن طريق الجرعة المنخفضة ل ٠
MPL بحم من ١١ ويتم الحصول على أفضل تأثير عند استخدام (oF : . ساعة. VY يعتبر إفراز 11-2 أكثر أهمية عند 4 7 ساعة عن 58 ساعة أو dels وبصفة وتحث جرعة MPL غياب 3 Al (OH)3 على HBsAg عند امتزاز INFg ويختفي إفراز ومرة ثانية» فإن أقصى تأثير يتم الحصول EN على إفراز MPL بجم) من V0) صغيرة INF-g إفراز OB عكس ما ثمت ملاحظته بالنسبة ل11-2» Jey MPL بحم Vo عليه عند yo يتأخر فى المزرعة ويزيد مع الزمن حى 476 ساعة.
Thi— نانومتر) هو حاث فعّال ٠٠١ (أقل من MPL توضح تلك النتائج أن Lala 3
HbsAg وقد تم بحث تأثير صيغة تحتوى على LAL (OH)3 الممتز على HbsAg عند دبحه مع و1401 على حث كل من المناعة الخلطية وال تحدث عبر الخلايا ىق AIOH)3 ممتر على الاستجابة المضادة SUS بصورة واضحة؛ من (fd MPL 156ة8. وتوضح النتائج أن ٠ نظراً لأنه يوجد المزيد من الأجسام المضادة ل1139 بعد كل من التحصينات الأولية HBS ض والثانوية. كما تتبحسن أيضاً جودة مقاومة 1185 ولوحظ أيضاً تكن حث تفاضلي وبالتالي حث INF-g نما يعكس بصورة غير مباشرة» إفراز dgG2a— preferential induction المناعة الي تحدث عبر الخلية.
YY
bd Y — — ويوضح التقييم المباشر لحث خلايا 111 بصيغ تحتوى على MPL y HBsAg.
Al (OH)3 بجلاء أن MPL هو حاث فعّال لخلايا 11:1الى تفرز كل من 11-2 وع107-8. وبذلك يكون هذا النوع من الخلطات هاما فى تطوير اللقاحات العلاجية. وقد تم الحصول على أفضل النتائج باستخدام MPL ذى حجم جسيم يقل عن ١ ° نانو متر. وبالتسبة للجداول الى توضح نتائج الاختبارات السابق شرحهاء أنظر الجداول من 4 إلى ٠ التالية. = النتائج ْ . وتشير النتائج فى hes إلى أن MPL الصغير هو مثير متطور للمناعة 3 الكائنات الأولية يما ٠ ف ذلك الإنسان» وذلك بالمقارنة ب MPL ذى الحجم الكبير. وبدمج ذلك مع القدرة على عمل (lots) le got كبيرة معقمة؛ MPL OB الصغير يصبح مغيراً مناسباً للمناعة فى ٠ اللقاحات المستخدمة فى الحفاظ على صحة كل من البشر والحيوان. جدول )١( جسيم MPL والاستخلاص بواسطة الترشيح باستخدام ثوابت parameters حاكمة مختلفة للمعالجة بالموجات فوق الصوتية رقم التركيز | زمن البقاء الكلي | حجم الخسيم قبل | الاستخلاص بعد الترشيح التجربة | (ley | فى خلية التدفق الترشيح )0 (دقيقة) (نانومتر) Vag ay Y,o ١ 1 ١ VY 1و v4 مل ا ١ ا ALE qo vy Y,A Y ١ لا ينطبق Y,A ١ Y. 97 لا ينطبق FY
داس جدول (7) photon correlation spectroscopy (Malvern) at 1 mg/ml a | نايس YT
جدول )¥( الفعالية العلاجية لخلطات rgD,AOH); MPL فى الاستجابة الخلطية فى الخنازير الغينية وتأثيرها فى التلقيح الأولى لمرض 1151/2 or الخلطة oT NEUTRA | ELIS المترسط الوسط | صفر A ¢ Y ١ 1 معامل 4 الحسابي + **xpy الانحراف المعياري التجربة رقم ١ (12=1In أطي ه vy ٠١7 7+ ل | فى ٠ه | ١# | صفر | 3٠“ | صفر | صفر | صفر vo ميكر وجرام : Al (OH)3 /MPL : ّ سوربيتول gn FYA °tot | o rgDit «12=2n | ارح | ١# [Yel A A £Y | Vo | صفر | صقر | We | ميكروجرام Al (OH)3 MPL | سوربيتول 11-0 مقارنةت | أقلمن | أقلمن .5 | ,هخ | هه | ١8 | صفر | صفر "؟ | صفر | هه | ممه Yoo : باه 1 التجربة رقم ؟ 7١٠ rgD,t/ ¢10=1n 141 © + الاو صفر ye.
Ye hE صفر صفر صفر Yo T Al (OH)3 MPL ٠ نانو متر 10-0 للمقارنات | أقلمن | أقلمن .5 | #م؟* © | صفر | صفر We | ١ | 4160| ٠ tv z Ya, Yao
— هم * بجموع تسجيلات الإصابة للأيام من 4 إلى VY بعد العدوى. * بجموع تسجيلات الإصابة للأيام من 4 إلى ١١ بعد العدوى. ** تسجيلات الإصابة: لا إصابة (Law) إصابات مهبلية )0 ,+ (VF حويصلات جلدية o حارجية ( أو 24 أو A أو 4 )(- *** مؤشر العدوى الأولية-بجموع (أقصى X (Dems (/ للحدوث) حيث pi صفرء أو 0 أو ١ أو Y أو ¢ أو A أو 7 فرص
10م - جدول 3 الفعالية العلاجية لخلطات ,281248101133401 فى الاستجابة الخلطية فى الخنازير الغينية وتأثيرها في التلقيح الأولى لمرض 11572 ب ve المتوسط الحسابي + ١ الوسط المتوسط الوس | صفر أ v Y ١ ¢ الانحراف المعيار الحسابي + b الامحراف ١ : ا المعياري . التجربة رقم ١ 1gDat 12-8 © ميك رو جرام 0,8 LY م 4ه ovr | ٠ ؟؛ A A A | صفر (OH)3/MPL لله ٠٠١ نانومتر سوربيتول 12-0 ]لاع 0 ميكر و جرام ل مم | “لخي | " | 7" | oa YY 7" 4 | صفر Al (OH)3 /MPL.
TEA 11-8 مقارنات + ره oe q خا | ١ 8 | صفر | Ae | 4 YA | صفر التجربة رقم Y
$Y — — A1(OH)3 10-8 لاوناع: تا a4 صفر | ١١+ ١# | صفر | ٠ Av | صفر | صفر | صفر | Ae ٠٠١ MPL نانو متر =2n 10 للمقارنات TE) علارة | م +7 | م ٠ Yo | Jie | ٠ | صفر | Yo * بجموع تسجيلات الإصابة للأيام من ١“ إلى 4 ”بعد العدوى. * بجموع تسجيلات الإصابة للأيام من ١“ إلى 9 ”بعد العدوى. ** عدد أيام التكرار للأيام من ١“ إلى 39 بعد العدوى. تكرار واحد يتبعه يوم بدون إصابة ray بيومين من الإصابة بالطفح الوردي أو بيوم واحد هت بالحويصلات :
م4 - جدول o الفعالية العلاجية لصيغ rgD,t Al (OH)3 MPL الصيغة المتوسط الحسابي * ١ الوسط (/ مقابل المتوسط الوسط )7 مقابل الانحراف المعياري المقارنة) الحسابي + المقارنة) الانحراف المعياري التجربة رقم ١ واحداد اورطع ٠١ لم يتم تحديده لم يتم تحديده لم يتم تحديده ١١ ميكر و جرام/ Al (OH); /MPL TEA : 11-8 مقارنات لم يتم تحديده لم يتم تحديده ل يتم تحديده التجربة رقم ؟ ض 0 محف اماع EAL] (LENT) ٠٠ AY + 1١ ٠١ حمتكل | Ae رضن Bp ميكر و جرام/ حكق م أقل من ٠,١ أقل من ١,١ | من EY /MPL ررم زم sree نانومتر VY =2n للمقارنة ٠١ EAT ملا لابلا ١ LAE حل oA + 7 0 «(fo £-) +1 Veo, + ٠١ ١ rgD,t ¢ (-ء)) 0 ميكر و جرام/ أقل من SY أقل من ٠,١ ٠٠١ Al (OH)3/MPL نانومتر» توين حم ٠١ rgDst “كر 2 (fo) +6 LY 8 + رك ¢ p (EY) ميكر و جرام/ أقل من LY أقل من ٠,١ ٠٠١ Al (OH)3 MPL نانو متر؛ سوربيتول A,0 7 AY + ١ GU lis ) ١١-83 + 0,£ 7
تار جدول 0 الفعالية العلاجية لخلطات rgD,AI(OH);MPL التأثير العلاجى المجموعة رقم النوبة HESS المتوسط الحسابي + الانحراف المعيار | الوسط ov) مقابل المقارنة) ماح \A لم يتم تحديده 7 5: يتم تحديده 4 \A =2n 3 + +379 V¢=1In ¢ Yo) + كر ٠١ =2n صاح Vo ا لا,؟ + 7 م أقل من ١ ؟ Jp (Yo) من ٠,١
SY من Bp Ye) ؟ ٠ | ١+ إل Vo =2n $ را + ٠١ =3n بعد العدوى. ٠0 إلى 7١ بجموع تسجيلات الإصابة للأيام من * الحيوانات من إصابات متكررة للأيام من ١؟ إلى 0+ بعد Led الأيام الكلية الى عانت ** : العدوى. *** عدد النوبات المتكرر فى المدة من اليوم ١؟ إلى 0 بعد العدوى. نوبة واحدة ويليها يوم بدون إصابة وتميزت بيومين على الأقل من الطفح الوردي (التسجيل #,0) أو يوم واحد مع وجود حويصلات خارجية (التسجيل أكبر من أو يساوي (Y التحصينات العلاجية : حقن تحت الجلد فى الأيام YY و27 بعد الإصابة. التحليلات الإحصائية: اختبار رتبة ويلكو كسون Wilcoxo مقابل عينات مساعد المقارنات ٠ ل ¢ يكن CODY) معنويا حيث زادت احتمالات الصدفة "م" عن Co) 5 تعي سوربيتول sorbitol . FY
.مه - جدول 1 المصل DTH Vo ° NEUTRA | ELISA ميكروجرام | ميكر وجرا ٠ ميكروجرام | Avo VARY. | KQ100 - + ++ gD2t هيدر و كسيد 101 REE coot | KQ - - 5 =r ٠ ميكروجرام | KQ102 | الما a ++ ~ Ae MPL 10103 ار ا ~- ++ +++ Vivve | KQ 4 بحا لم يتم لم يتم ل يتم : تحديدها تحديدها تحديدها ٠7١ ٠١١6 GMT } : ٠ ميكروجرام | 160105 | 117/6 Av - + بج © gD2 ّ هيدر وكسيد KQ106 | ثم» Ave - = - ألومنيوم ٠ ميكرو جرام | 1690107 | Ye ٠.4696 - ++ ++ MPL KQ 108 | 7ه Ars - + + KQ109 | ملا ا لم يتم لم يتم ل يتم تحديدها تحديدها تحديدها GMT لام ٠١ ٠٠ ميكروجرام | Yoo YeAl | KQI110 gD2t هيدر و كسيد 1 KQ | ملك Ass - ++ ++ ألومنيوم © ميكر و جرام 2 09 | +١7١ ف - - - tos vATY | KQ113 - ~ - KQ114 | حيدم gon لم يتم لم يتم ل يتم تحديدها تحديدها تحديدها GMT 5181 ف * تم القياس بعد VE يوما من dE 7 المتوسط الهندسي للعيار ا لحجمي . هه عيار =ELISA عيار نقطة النتصف.
©١ - - SNEUTRA Ls مقلوب أعلى تخفيف 3 المصل الذى ٠٠١ Jam حماية ضد التأثير الضار بالخلايا. ** اختبار الجلد فى اليوم 4 ١ يعد ]1. قراءة التصلب بعد YE ساعة. م eV =t ++= ١-ه مم. +++<ح أكبر من © مم. جدول 7 هيدر و كسد ألومنيوم ( #0 ميكروجرام) ض HBsAg Pre . . . . . أ صفر صفر | صفر صفر صفر . 1 (الشهر oA ١ 1 ov | 0٠ Yel, )١ 1 (الشهر 7) Ae qo V4 Y. ل 0ه هيدر و كسد ألومنيوم Vo) ٍ ميكروجرام) HBsAg Pre . . . . . ١ صفر صفر صفر صفر صفر PI (الشهر TLA 7 4 )١ |0 ؛ ١ 8 Y Ye | ag,v VA V4 (vei 1 7 هيدر و كسد ألومنيوم Ve) ميكروجرام) HBsAg MPL Pre . . . . . ١ صفر صفر صفر صفر صفر 1 (الشهر ١ ٠١ Te VY AK )١ 13 1 (الشهر ؟) VY Ve 7٠ 7٠ 1 1.0 ١ YY
ه٠ -
OPI
LA-2 Losi فى اختبار OspA—d فى البشر. مضاد OSPA توليد المناعة ق وجبات سريرية من (GMT) (Jo/LA-2 (نانو جرام مكافئ 7 يوم من 5٠0 يوم من١ | بعد 780 يوم من ؟ | بعد 7٠ اللقاح بعد
D 84 D 56 D 28
VIA £4 17 على 8لا NS1-OspA هيدر وكسيد ألومنيوم
Vo AT, 0 VY, Y Y SC (%)
Yee Ato 111 \¥¢ | NSI-OspA+MPL على هيدر وكسيد الومنيوم : Vo av, Y AN, 7,1 (/) SC
As =N فى العضل. de fol ry Say (1) جدول os hoe ١١ Y,Y Vey 19 صفر ve YA 0%) \YY YY
Y¢ Tt ANY Ya م 5 ٠١ ١٠4 YY) \Y,0 ١ VA ١7 to Yo ل١ YY 1/7 Ey ou على الومنيوم. HBsAg
- سن ٠١ جدول (mIU/ml) (mg)MPL Al (OH)3 (mg) ١٠١ صفر د Y,o DSAH 16 44,YV VY, ¢ 1, Ye Y,o DSA R 501
ALY £Y,4 1, Yo Y,o DSA R 502 جدول ا |ّ :
IGG2A 3 (أكبر من + +0 نانو متر) المضادة ل113:100 MPL مقارنة دفعتين سريريتين باستجابة
LA 5 5
MPL | Hoag | a
YY اليوم Vo اليوم YY اليوم اليوم (mg) Al (OH);
Vo
YA أقل من ه ١ ey | ١119 | 5 Y,o DSAR 502
_ © جدول VY تأثير جرعة JBI) MPL من ٠٠١ نانومتر) فى توليد المناعة ق REC HBs AG الممتز على Al(OH); جرعة HBs الخرعة على الاستجابة المضادة لو113 Ag الممتز على | MPL (أقل من VIG لكلى IgG2a (esl ٠ Al (OH); اليوم اليوم ١ اليوم اليوم اليوم اليوم 7١ Vo 7١ Vo Vo (mg) (mg) ١ صفر Vo 97 Tv ry Yr. 19 YY \ م | اس | مم | very | لجر | ملا ١ : 77 عم | يتك | TAY | Aer | ينح YoY) van \Y,0 \ | للا | عم؛ | vive | مجر | vray YA 177 VE £41 YA Yo,» ١ 7 ٍ جدول ص \ ( آ: جرعة الصيغة IL-2 (SD). | 1111-7 (بيكو جرام/مل) IL-4 (يكر HBs Ag جرام/مل) J/meg) EA Y¢ 77 EA ve ساعة YY ساعة ¢A Ye ساعة VY ساعة ساعة ساعة ساعة ساعة 1 ساعة A, Y,. VY FCA Y. أقل من أقل من مي لانطبق أ لا ينطبق لا gan بغي ‘Yeo FCA _ ار | oy | ١,8 | أقلمن | أقلمن | أقلمن | [oda لا ينطبق لا ينطيق \Yo ١7 \Yo ٠,7 | ١,4 |, | ALOH) 7 | أقلمن | أقلمن | أقل من | أقلمن ١ أقل من ١ أقل من .؛ \Ye \Yo ‘Yo 1 1 أ ستو ا“ | ٠١ | أقلمن | عم ٠ | أقلمن | أقل من | أقل من 6 to te ٠ mg) بعد التحصين بالطريقة المشروحة فى النص؛ تم استزراع خلايا عقدة لمفاوية مع © (mg) من Jufrec H Bs Ag للفترات المحددة وتم قياس إفراز 11-2» 1117-7 و4-]آ باستخدام سلالة خلية VDA,T وعدتين ELISA بحاريتين .ELISA kits
— © © هم جدول (V§) تأثير الجرعات المختلفة من MPL (أقل من ٠٠١ نانومتر على حث خلايا 11:1 الخاصة AG 1135 جرعة HBs | الصيغة INF-y IL-2 (SI) (بيكو جرام/مل) واس , 7
T
YY
Claims (1)
- - 01 - عناصر الحماية <ol> ¢ antigen مركب لقاح معقم يشتمل على جسيمات مولد ضد -١ ١ 3-O-deacylated Y دهن مونو فوسفوريل غير محتوى على 0-أسيل 3 الموضع ١ Ee مناسبة؛ carrier ومادة حاملة » monophosphoryl lipid A (3D-MPL) و.30-001, من Ul) ؛ تكون جسيمات صغيرة بما يكفي لكي تعطي معلا مائيا o -Y \ م ركب لقاح Ls لعنصر الحماية رقم ١ حيث يتراوح حجم الجسيم 3| .nm نانومتر ٠١7١و ٠١ بين MPL Y MPL مركب لقاح وفقا لعنصر الحماية رقم )0 حيث يكون حجم جسيم -© ١ ّ nm نانو متر ١ ٠ أقل من 7 ١ ج-- مركب لقاح وفقا لعنصر الحماية رقم ١ حيث تكون المادة الحاملة مى Y هيدرو كسيد الومنيوم .aluminium hydroxide ١ *#- مركب لقاح Wy لعنصر الحماية زقم ١ حيث تكون BW الحاملة هى " مستحلب emulsion من الزريت ق الماء أو مادة أخرى حاملة ذات أساس دمئ lipid based vehicle ٠ . ١ + - مركب لما ح وفما لعنصر الحماية رقم 01 يشتمل على مولد Lo فيروسى.viral antigen ١ antigen لعنصر الحماية رقم 11 حيث يشتمل مولد الضد Les, مركب لقاح ١7 ١ Hepatitis A antigen A على مولد ضد للالتهاب الكبدي "—-oV - \ /- مركب لقاح وفقا لعنصر الحماية رقم ل » حيث يتم ا شتقاق مولد Jo antigen ¥ الخاص بالالتهاب الكبدي Hepatitis A antigen من سلالة HM- strain 175 . ١ 4- مركب لقاح وفقا لعنصر الحماية رقم ١ حيث يشتمل مولد antigen Lal على مولد ضد للالتهاب الكبدي ‘hepatitis B antigen B ١٠ ١ مركب لقاح Las لعنصر الحماية رقم 4 حيث يشتمل مولد الضد antigen Y على مولد ضد سطحي surface antigen للالتهاب الكبدي 3 HBs ) Hepatitis (Ag Y أو متغير منه. -١١ ١ مركب لقاح وفقا لعنصر الحماية رقم 9( حيث يشتمل -علاوة على ما ذكر- على مولد ضد للالتهاب الكبدي .Hepatitis A antigen A -١7 ١ مركب لقاح Lady لعنصر الحماية رقم ٠ حيث يكون مولد الضد antigen " هو HBsAg ويشتمل على مولد ضد .HbsAg— 8 antigen -١7 ١ مركب لقاح وفقا لعنصر الحماية رقم ١ حيث يكون مولد الضد antigen ¥ هو مولد Lo سطحي من فيروس lg الكبدي 8 surface antigen from Hepatitis B virus Y ويشتمل على متوالية pre-S sequence ومولد طضد antigen ؛ الوق -١40 ١ مركب لقاح وفقا لعنصر الحماية رقم ١ حيث يشتمل مولد الضد antigen " على جسيم مركب يحتوى على بروتين modified L protein L Ja لفيروس oy الالتهاب الكبدي 3 له متوالية حمض amino acid sequence rl تشتمل على—- ON - 8 وحدات بنائية من ١١ إلى 7ه متبوعة بوحدات بنائية residues من ١١7 إلى ١459 © متبوعة بوحدات بنائية وعن6810: من ١75 إلى 4060 لبروتين protein - L 1 وبروتين 585 HbsAg—) -١ © \ مركب لقاح وفقا لعنصر الحماية رقم 0 حيث تشتمل على و حد أ 9 اكثر " من مولد ضد الالتهاب الكبدي ومكون componet آخر واحد على الأقل يتم Y اختياره من مولد ضد غير خاص بالالتهاب الكبدي non-hepatitis antigen يقدم ؛ حماية ضد واحد أو ST من الأمراض الآتية: الدفتريا diphtheria » والتيتانوس tetanus © » والسعال الديكي pertussis » والأنفلوتزا المولعه بالدم Haemophilus cinfluenzae b (Hib) والالتهاب السنجابي polio fp م ركب لقاح وفما لعنصر الحماية رقم 3 تشتمل على مولدات -\1 yo - diphtheria (دفتريا DTP من composition يتم اختيارها من توليفة antigens Y Hib- وتركيبة من «HBsAg —( pertussis -سعال ديكي tetanus تيتانوس Y وتركيبة من 177 (لقاح التهاب (DTP-Hib-HBsAg وتركيبة من HBsAg ¢.DTP-Hib-HBsAg (inactivated polio vaccine سنجابي عمد °o ذكر؛ء La Ji بالإضافة (Joni 5١ مركب لقاح وفما لعنصر الحماية رقم -\V \ .comprising a hepatitis A antigen A على مولد ضد للالتهاب الكبدي " أو جزء مناعي منه. HSV glycoprotein © HSV— glycoprotein D Y حيث يكون البروتين السكري VA مركب لقاح وفقا لعنصر الحماية رقم -14 ١ هو بروتين مبتور. glycoprotein © |" YY- oq antigen مركب لقاح وفقاً لعنصر الحماية رقم ١؛ حيث يشتمل مولد الضد -70 ١ C terminal من نطاق تثبيت الطرف Us ويكون HSVED2 على مولد ضد " . anchor region ٠ حيث يوجد دهن لمونو Yo) مركب لقاح وفقاً لعنصر الحماية -7١ ١ ٠١ بكمية تتراوح ما بين 3-O-deacylated monophosphory! lipid A فوسفوريلاً Y ميكروجرام فى الجرعة. ٠١١ و " تشتمل -بالإضافة إلى ما ذكر- »١ لعنصر الحماية رقم Wy مركب لقاح -77 ١ٍ .sorbitol أو sorbitan mono-oleate أو polyoxyethylene (20) على Y : 0 . antigen حيث يكون مولد الضد »١ لعنصر الحماية رقم Us ؟؟- مركب لقاح ١ حيث يكون 1 هو NSI-OspA قابل للذوبان fusion protein هو بروتين إندماج Y .Borrelia burgdorferi من نوع OspA هي OspAy 1 إنفلونرا ) حيث يتم امتزاز (إدخصاص (YE لعنصر الحماية رقم Uy مركب لقاح -74 ١ aluminum على هيدرو كسيد ألومنيوم fusion protein بروتين الإندماج adsorbed . hydroxide ٠ © دهن مونو فوسفوريل أ غير محتوى على 0-أسيل فى الوضع Ye ١ يقل particle size ذو حجم جسيمات 3-0O-deacylated monophosphoryl lipid A Y (mm) نانومتر ١١ pe YF -0 رائق مائي من جسيمات دهن مونو فوسفوريل أ غير محتوى على Glee -1+ ١ .O-deacylated monophosphoryl lipid A (3D-MPL) Y أسيل 3 الموضع Yدي 1 — ١ 7؟- المعلق الخاص بحجسيمات دهن مونو فوسفوريل أ غير المحتوى على 0-أسيل EA الوضع monophosphoryl lipid A (3D-MPL) Y 3-0-01620712160 وفقا لعنصر الحماية رقم YY والذى تم تعقيمه بالترشيح. ١ 78- المعلق الخاص بجسيمات 3D-MPL وفقا لعنصر الحماية رقم YA والمعقم بالترشيح خلال غشاء يألف الماء eel YY.Sa hydrophilic (صته). ١ 795- جسيمات المعلق المعقم من ,30-1401 وفقا لعنصر الحماية رقم YA وال " تكون ثابتة عند التخزين بين ؟ و8 م. ١ 00©- طريقة لتحضير معلق Jo رائق من جسيمات دهن المونو فسفوريل أ غير ١ 7 المحتورى على 0-أسيل 3 الموضع ١ 3-0O-deacylated monophosphoryl lipid A Y ٍ تشتمل على جسيمات دهن المونو فوسفوريل f غير المحتوى على 0-أسيل 3 0 ¢ الموضع 3-O-deacylated monophosphoryl lipid A (3D-MPL) Y ق الماء وتقليل 0 0 حجم جسيمات 3D-MPL 3 المعلق الناتج حي يصبح J sls رائقا . vy ١ الطريقة المذكورة ق عنصر الحماية lg 7١ تشتمل -علاوة على ما Y ذكر- على تعقيم بالترشيح للمعلق الرائق خلال غشاء يألف الماء hydrophilic membrane Y سمكه SU YY متر «تنه» نما يؤدي إلى Glee مائي رائق معقم من ؛ جسيمات 3D-MPL ١ ١ الطريقة المذدكورة ق عنصر الحماية رقم (YY حيث يتم تقليل حجم " جسيمات 3D-MPL بالمعالخجة br lL فوق الصوتية sonication . YY- ١ - ١ *©- المعلق GU الرائق الذى يكون عبارة عن منتج يتم الحصول عليه بالطريقة " المذكورة في عنصر الحماية رقم .7١ dy bb -74 ١ لتحضير لقاح تشتمل على مزج admixing معلق مائي معقم من جسيمات دهن مونو فوسفوريل أ غير محتوى على 0-أسيل 3 الموضع “+. antigen مع مولد ضد 3-O-deacylated monophosphoryl lipid الم ¥ ve ١ الطريقة المذكورة ق عنصر الحماية رقم (YO حيث يتم امتزاز ادمصاص Yy 10 مولد الضد antigen على على هيدرو كسيد الومنيوم aluminum hydroxide Y ١ ؟- التحسين الذى حدث ق طريقة لتصنيع دواء يحتوى على مولد ضضد antigen ¥ علاج للوقاية prophylaxis من؛ أو علاج؛ عدوى؛ والذى يشتمل على -0 لا يحتوى على i الضد الملذكور مع دهن مونو فوسفوريل antigen مزج مولد ١ ¢ أسيل 3 الموضع له 3-O-deacylated monophosphoryl lipid والذى له حجم. (nm) *e نانو YY. لا يتجاوز (rer هت interaction product صيغة لقاح تشتمل على منتج معقم من تداخل A 3-0- جسيمات دهن مونو فوسفوريل ا لا يحتوى على 0-أسيل 2 الموضع X آم «(3D-MPL) deacylated monophosphoryl lipid وهيدرو كسيد ألومنيوم. antigen 42 ومولد ¢ aluminum hydroxide ¢ —YA ١ صيغة اللقاح المذكورة فى عنصر الحماية رقم lly YA يتم فيها تعقيم hydrophilic membrane بالترشيح من خلال غشاء يألف الماء MPL جسيمات Y سمكه 770 نانو متر (om)١ 9”- صيغة اللقاح المذكورة فى عنصر الحماية رقم (TR حيث يكون مولد الضد antigen ¥ هو مولد ضد للالتهاب الكبدي Hepatitis A antigen A . ١ 40- صيغة اللقاح المذكورة فى عنصر الحماية رقم 4 حيث يكون مولد الضد antigen Y هو مولد ضد للالتهاب الكبدي 8 .Hepatitis B antigen -4١ ١ مركب لمادة مساعدة adjuvant يشتمل على معلق مائى ثابت من جسيمات " دهن مونو فوسفوريل أ لا يحتوى على 0-أسيل فى الموضع 7 3-O-deacylated لم ¢(3D-MPL) monophosphoryl lipid حيث يكون حجم جسيمات 3D-MPL 8 صغيرابما يكفي لكي يتم ترشيحه من خلال غشاء يألف الماء hydrophilic membrane © سمكه YY نانومتر (nm) . : ١ | 47- مركب معقم لمادة مساعدة sterile adjuvant composition يشتمل على Y معلق مائي ثابت مرشح من جسيمات دهن مونو فوسفوريل أ لا يحتوى على 0- 7 اسيل 3-O-deacylated monophosphoryl lipid A ¥ oe a (310-1101)؛ حيث ؛ الا يقل استرداد الجسيمات بالترشيح filtration recovery خلال clase يألف للماء 77١ «Sols hydrophilic membrane ٠ نانومتر (nm) عن /YA,0 ١ 47- مركب المادة المساعدة A adjuvant 5,5 3( عنصر الحماية رقم 7 والى Y تشتمل على مولد ضد .antigen 0١ 44- مركب المادة المساعدة adjuvant المذدكوره ق عنصر الحماية رقم "7 حيث يتم امتزاز إدمصاص adsorbed مولد الضد antigen على هيدرو كسيد و ألومنيوم aluminum hydroxide . YYم —f0 ١ مركب مادة مساعدة معقم sterile adjuvant composition يشتمل على معلق " مائي ثابت OSG أساسا من جسيمات دهن مونو فوسفوريل أ لا يحتوى على 0-أسيل 3 الموضع (3D-MPL) 3-O-deacylated monophosphoryl lipid A مرشح ؛ من خلال غشاء محب للماء (am) el YY + Sls ١ 446- مركب المادة المساعدة adjuvant وفقا لعنصر الحماية رقم 47 والذي يشتمل على مولد ضد .antigen ١ 47- مركب المادة المساعدة adjuvant وفقا لعنصر الحماية رقم 47 حيث يتم Y امتزاز ادمصاص adsorbed مولد الضد antigen على هيدرو كسيد ألومنيوم١ .aluminum hydroxide ١ ١ 48- مركب لقاح معقم يشتمل على مولد ضد antigen ¢ وجسيمات دهن مونو Y فوسفوريل i غير مححوى على 0-أسيل a الموضع 3-O-deacylated ٠ ٠ الم ((3D-MPL) monophosphoryl lipid ومادة حاملة مناسبة . حيث يتم ؛ استخلاص جسيمات ,30-401 بالترشيح من خلال غشاء بألف الماء hydrophilic membrane © سمكه 77١ نانو متر (am) ١ 49- مركب اللقاح المعقم وفقا لعنصر الحماية رقم 89( حيث تكون المادة " الخحاملة carrier هى هيدرو كسيد الألومنيوم .aluminum hydroxide carrier ومادة حاملة ¢ antigen مركب لقاح معقم يشتمل على مولد ضد -8©60 ١ 3- © مقبولة صيدلانيا ودهن مونو فوسفوريل أ لا يحتوى على 0-أسيل فى الموضع " يتكوّن أساسا من جسيمات (3D-MPL) O-deacylated monophosphoryl lipid للم ٠ YYvf — - ؛ تقل عن ٠٠١ نانو متر (om) -#١ ١ مركب اللقاح المعقم وفقا لعنصر الحماية رقم )0 حيث تكون المادة " الحاملة carrier هى هيدرو كسيد ألومنيوم .aluminum hydroxide Y \ © مركب اللقاح المعقم وفقا لعنصر الحماية رقم Y ©( حيث يكون مولد الضد antigen 7 هو .HBsAg
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB939306029A GB9306029D0 (en) | 1993-03-23 | 1993-03-23 | Vaccine compositions |
| GB9403417A GB9403417D0 (en) | 1994-02-23 | 1994-02-23 | Vaccine compositions |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA94140762B1 true SA94140762B1 (ar) | 2005-05-31 |
Family
ID=26302633
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA94140762A SA94140762B1 (ar) | 1993-03-23 | 1994-06-05 | مركبات لقاح vaccine تحتوي على دهن مونوفوسفوريل أ لا يحتوى على مجموعة O- أسيل في الموضع 3 3-O- deacylated monophosphory lipid A |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5776468A (ar) |
| EP (3) | EP0689454B2 (ar) |
| JP (2) | JP4028593B2 (ar) |
| KR (1) | KR100310510B1 (ar) |
| CN (1) | CN1087176C (ar) |
| AP (1) | AP515A (ar) |
| AT (2) | ATE157882T1 (ar) |
| AU (1) | AU685443B2 (ar) |
| BR (1) | BR9405957A (ar) |
| CZ (1) | CZ289476B6 (ar) |
| DE (2) | DE69428136T3 (ar) |
| DK (2) | DK0812593T4 (ar) |
| DZ (1) | DZ1763A1 (ar) |
| ES (2) | ES2162139T5 (ar) |
| FI (1) | FI110844B (ar) |
| GR (1) | GR3025483T3 (ar) |
| HK (3) | HK1011930A1 (ar) |
| HU (1) | HU219056B (ar) |
| IL (1) | IL109056A (ar) |
| MA (1) | MA23143A1 (ar) |
| NO (2) | NO322578B1 (ar) |
| NZ (1) | NZ263538A (ar) |
| PL (1) | PL178578B1 (ar) |
| PT (1) | PT812593E (ar) |
| SA (1) | SA94140762B1 (ar) |
| SG (1) | SG48309A1 (ar) |
| SK (1) | SK117395A3 (ar) |
| WO (1) | WO1994021292A1 (ar) |
Families Citing this family (426)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9105992D0 (en) * | 1991-03-21 | 1991-05-08 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine |
| US6620414B2 (en) * | 1992-03-27 | 2003-09-16 | Smithkline Beecham Biologicals (S.A.) | Hepatitis vaccines containing 3-0-deacylated monophoshoryl lipid A |
| EP0835663B1 (en) * | 1992-05-23 | 2009-09-30 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Combined vaccines comprising Hepatitis B surface antigen and other antigens |
| US5723130A (en) * | 1993-05-25 | 1998-03-03 | Hancock; Gerald E. | Adjuvants for vaccines against respiratory syncytial virus |
| GB9326253D0 (en) | 1993-12-23 | 1994-02-23 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccines |
| US6488934B1 (en) | 1995-02-25 | 2002-12-03 | Smithkline Beecham Biologicals S.A. | Hepatitis B vaccine |
| GB9503863D0 (en) * | 1995-02-25 | 1995-04-19 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine compositions |
| UA56132C2 (uk) * | 1995-04-25 | 2003-05-15 | Смітклайн Бічем Байолоджікалс С.А. | Композиція вакцини (варіанти), спосіб стабілізації qs21 відносно гідролізу (варіанти), спосіб приготування композиції вакцини |
| US6696065B1 (en) * | 1995-05-04 | 2004-02-24 | Aventis Pastuer Limited | Acellular pertussis vaccines and methods of preparation thereof |
| ES2283012T3 (es) | 1996-01-04 | 2007-10-16 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Bacterioferritina de helicobacter pylori. |
| US20060024301A1 (en) * | 1997-02-25 | 2006-02-02 | Corixa Corporation | Prostate-specific polypeptides and fusion polypeptides thereof |
| US7517952B1 (en) * | 1997-02-25 | 2009-04-14 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of prostate cancer |
| US20060269532A1 (en) * | 1997-02-25 | 2006-11-30 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of prostate cancer |
| US20030185830A1 (en) * | 1997-02-25 | 2003-10-02 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of prostate cancer |
| JP5019494B2 (ja) * | 1997-04-01 | 2012-09-05 | コリクサ コーポレーション | モノホスホリルリピドａの水性免疫アジュバント組成物 |
| US6491919B2 (en) | 1997-04-01 | 2002-12-10 | Corixa Corporation | Aqueous immunologic adjuvant compostions of monophosphoryl lipid A |
| GB9706957D0 (en) * | 1997-04-05 | 1997-05-21 | Smithkline Beecham Plc | Formulation |
| US6368604B1 (en) * | 1997-09-26 | 2002-04-09 | University Of Maryland Biotechnology Institute | Non-pyrogenic derivatives of lipid A |
| GB9724531D0 (en) | 1997-11-19 | 1998-01-21 | Smithkline Biolog | Novel compounds |
| US6913745B1 (en) | 1997-12-02 | 2005-07-05 | Neuralab Limited | Passive immunization of Alzheimer's disease |
| US6750324B1 (en) | 1997-12-02 | 2004-06-15 | Neuralab Limited | Humanized and chimeric N-terminal amyloid beta-antibodies |
| US6787523B1 (en) * | 1997-12-02 | 2004-09-07 | Neuralab Limited | Prevention and treatment of amyloidogenic disease |
| US6905686B1 (en) | 1997-12-02 | 2005-06-14 | Neuralab Limited | Active immunization for treatment of alzheimer's disease |
| US6761888B1 (en) * | 2000-05-26 | 2004-07-13 | Neuralab Limited | Passive immunization treatment of Alzheimer's disease |
| US7790856B2 (en) | 1998-04-07 | 2010-09-07 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide |
| TWI239847B (en) * | 1997-12-02 | 2005-09-21 | Elan Pharm Inc | N-terminal fragment of Abeta peptide and an adjuvant for preventing and treating amyloidogenic disease |
| US7588766B1 (en) | 2000-05-26 | 2009-09-15 | Elan Pharma International Limited | Treatment of amyloidogenic disease |
| US7964192B1 (en) * | 1997-12-02 | 2011-06-21 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Prevention and treatment of amyloidgenic disease |
| US20080050367A1 (en) | 1998-04-07 | 2008-02-28 | Guriq Basi | Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide |
| US6923964B1 (en) | 1997-12-02 | 2005-08-02 | Neuralab Limited | Active immunization of AScr for prion disorders |
| US7179892B2 (en) * | 2000-12-06 | 2007-02-20 | Neuralab Limited | Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide |
| DE19803453A1 (de) * | 1998-01-30 | 1999-08-12 | Boehringer Ingelheim Int | Vakzine |
| GB9808866D0 (en) | 1998-04-24 | 1998-06-24 | Smithkline Beecham Biolog | Novel compounds |
| US20030147882A1 (en) * | 1998-05-21 | 2003-08-07 | Alan Solomon | Methods for amyloid removal using anti-amyloid antibodies |
| WO1999061048A1 (en) * | 1998-05-22 | 1999-12-02 | Smithkline Beecham Corporation | CORRELATIVE PROTECTION USING OspA ANTIBODY TITERS |
| KR100586804B1 (ko) * | 1998-07-14 | 2006-06-07 | 와이어쓰 홀딩스 코포레이션 | 모노포스포릴 지질 에이를 함유하는 보조제 및 백신 조성물 |
| US6306404B1 (en) | 1998-07-14 | 2001-10-23 | American Cyanamid Company | Adjuvant and vaccine compositions containing monophosphoryl lipid A |
| US20040213806A1 (en) * | 1998-08-28 | 2004-10-28 | Smithkline Beecham Biologicals, S.A. | Salmonella typhi vaccine compositions |
| US6692752B1 (en) | 1999-09-08 | 2004-02-17 | Smithkline Beecham Biologicals S.A. | Methods of treating human females susceptible to HSV infection |
| GB9819898D0 (en) * | 1998-09-11 | 1998-11-04 | Smithkline Beecham Plc | New vaccine and method of use |
| GB9820525D0 (en) * | 1998-09-21 | 1998-11-11 | Allergy Therapeutics Ltd | Formulation |
| GB9822714D0 (en) * | 1998-10-16 | 1998-12-09 | Smithkline Beecham Sa | Vaccines |
| DE69935606T9 (de) | 1998-10-16 | 2021-03-11 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Adjuvanzsysteme und impfstoffe |
| CA2354028A1 (en) | 1998-12-08 | 2000-06-15 | Smithkline Beecham Biologicals S.A. | Neisseria meningitidis basb041 polypeptides and encoding polynucleotides and uses thereof |
| EP1163343B1 (en) | 1999-03-12 | 2009-12-09 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Neisseria meningitidis antigenic polypeptides, corresponding polynucleotides and protective antibodies |
| CZ303653B6 (cs) | 1999-03-19 | 2013-01-30 | Smithkline Beecham Biologicals S. A. | Imunogenní prostredek |
| GB9909077D0 (en) | 1999-04-20 | 1999-06-16 | Smithkline Beecham Biolog | Novel compositions |
| US6558670B1 (en) | 1999-04-19 | 2003-05-06 | Smithkline Beechman Biologicals S.A. | Vaccine adjuvants |
| WO2000062800A2 (en) | 1999-04-19 | 2000-10-26 | Smithkline Beecham Biologicals Sa | Adjuvant composition comprising saponin and an immunostimulatory oligonucleotide |
| TR200103266T2 (tr) * | 1999-05-13 | 2002-01-21 | American Cyanamid Company | Yardımcı kombinasyon formülasyonları |
| US6787637B1 (en) | 1999-05-28 | 2004-09-07 | Neuralab Limited | N-Terminal amyloid-β antibodies |
| UA81216C2 (en) * | 1999-06-01 | 2007-12-25 | Prevention and treatment of amyloid disease | |
| US6635261B2 (en) | 1999-07-13 | 2003-10-21 | Wyeth Holdings Corporation | Adjuvant and vaccine compositions containing monophosphoryl lipid A |
| GB9921147D0 (en) * | 1999-09-07 | 1999-11-10 | Smithkline Beecham Biolog | Novel composition |
| GB9921146D0 (en) | 1999-09-07 | 1999-11-10 | Smithkline Beecham Biolog | Novel composition |
| GB9923176D0 (en) * | 1999-09-30 | 1999-12-01 | Smithkline Beecham Biolog | Novel composition |
| AU1013701A (en) | 1999-10-22 | 2001-05-08 | Aventis Pasteur Limited | Modified gp100 and uses thereof |
| EP1104767A1 (en) † | 1999-11-30 | 2001-06-06 | Stichting Dienst Landbouwkundig Onderzoek | Mono- and disaccharide derivatives containing both fatty acid ester and sulfate ester groups |
| GB0000891D0 (en) * | 2000-01-14 | 2000-03-08 | Allergy Therapeutics Ltd | Formulation |
| AU5810201A (en) | 2000-05-10 | 2001-11-20 | Aventis Pasteur | Immunogenic polypeptides encoded by mage minigenes and uses thereof |
| US6821519B2 (en) * | 2000-06-29 | 2004-11-23 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of herpes simplex virus infection |
| GB0022742D0 (en) | 2000-09-15 | 2000-11-01 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine |
| EP1341546B1 (en) * | 2000-10-06 | 2011-09-21 | The Symbio Herborn Group GmbH u.Co | Kyberdrug as autovaccines with immune-regulating effects |
| EP2266603B1 (en) | 2000-10-18 | 2012-09-12 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Tumour vaccines |
| MXPA03003690A (es) | 2000-10-27 | 2004-05-05 | Chiron Spa | Acidos nucleicos y proteinas de los grupos a y b de estreptococos. |
| US7048931B1 (en) * | 2000-11-09 | 2006-05-23 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of prostate cancer |
| EE200300172A (et) * | 2000-11-10 | 2003-06-16 | Wyeth Holdings Corporation | Antigeenne kompositsioon ja adjuvantsegu |
| TWI255272B (en) | 2000-12-06 | 2006-05-21 | Guriq Basi | Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide |
| US7700751B2 (en) | 2000-12-06 | 2010-04-20 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Humanized antibodies that recognize β-amyloid peptide |
| CA2430379A1 (en) | 2000-12-07 | 2002-06-13 | Chiron Corporation | Endogenous retroviruses up-regulated in prostate cancer |
| PT1361890E (pt) | 2001-02-23 | 2011-06-07 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Formulações vacinais de influenza para distribuição intradérmica |
| US20030031684A1 (en) | 2001-03-30 | 2003-02-13 | Corixa Corporation | Methods for the production of 3-O-deactivated-4'-monophosphoryl lipid a (3D-MLA) |
| GB0109297D0 (en) | 2001-04-12 | 2001-05-30 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine |
| MY134424A (en) | 2001-05-30 | 2007-12-31 | Saechsisches Serumwerk | Stable influenza virus preparations with low or no amount of thiomersal |
| US20100221284A1 (en) | 2001-05-30 | 2010-09-02 | Saech-Sisches Serumwerk Dresden | Novel vaccine composition |
| GB0115176D0 (en) | 2001-06-20 | 2001-08-15 | Chiron Spa | Capular polysaccharide solubilisation and combination vaccines |
| US8481043B2 (en) | 2001-06-22 | 2013-07-09 | Cpex Pharmaceuticals, Inc. | Nasal immunization |
| GB0118249D0 (en) | 2001-07-26 | 2001-09-19 | Chiron Spa | Histidine vaccines |
| GB0121591D0 (en) | 2001-09-06 | 2001-10-24 | Chiron Spa | Hybrid and tandem expression of neisserial proteins |
| US7361352B2 (en) | 2001-08-15 | 2008-04-22 | Acambis, Inc. | Influenza immunogen and vaccine |
| AR045702A1 (es) | 2001-10-03 | 2005-11-09 | Chiron Corp | Composiciones de adyuvantes. |
| US7501134B2 (en) | 2002-02-20 | 2009-03-10 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Microparticles with adsorbed polypeptide-containing molecules |
| US7351413B2 (en) | 2002-02-21 | 2008-04-01 | Lorantis, Limited | Stabilized HBc chimer particles as immunogens for chronic hepatitis |
| MY139983A (en) * | 2002-03-12 | 2009-11-30 | Janssen Alzheimer Immunotherap | Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide |
| GB0206360D0 (en) | 2002-03-18 | 2002-05-01 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Viral antigens |
| AU2003276679A1 (en) | 2002-06-13 | 2003-12-31 | Chiron Corporation | Vectors for expression of hml-2 polypeptides |
| WO2004032958A1 (en) | 2002-10-11 | 2004-04-22 | Chiron Srl | Polypeptide-vaccines for broad protection against hypervirulent meningococcal lineages |
| NZ539509A (en) | 2002-10-23 | 2008-05-30 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Priming vaccine comprising a polynucleotide encoding at least one first malarial antigen and a boosting vaccine comprising at least one polypeptide comprising at least one second malarial antigen having at least one epitope in common with the first malarial antigen of the priming vaccine |
| US7858098B2 (en) | 2002-12-20 | 2010-12-28 | Glaxosmithkline Biologicals, S.A. | Vaccine |
| WO2004067030A2 (en) | 2003-01-30 | 2004-08-12 | Chiron Srl | Injectable vaccines against multiple meningococcal serogroups |
| PE20050627A1 (es) | 2003-05-30 | 2005-08-10 | Wyeth Corp | Anticuerpos humanizados que reconocen el peptido beta amiloideo |
| PL1631264T5 (pl) | 2003-06-02 | 2018-09-28 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Kompozycje immunogenne oparte na biodegradowalnych mikrocząstkach zawierających toksoid błonicy i tężca |
| GB0321615D0 (en) | 2003-09-15 | 2003-10-15 | Glaxo Group Ltd | Improvements in vaccination |
| WO2005032584A2 (en) | 2003-10-02 | 2005-04-14 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Pertussis antigens and use thereof in vaccination |
| ATE506963T1 (de) | 2003-10-02 | 2011-05-15 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Kombinationsimpfstoffe gegen meningitis |
| GB0323103D0 (en) | 2003-10-02 | 2003-11-05 | Chiron Srl | De-acetylated saccharides |
| JP5600375B2 (ja) | 2004-03-09 | 2014-10-01 | ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド | インフルエンザウイルスワクチン |
| BRPI0510315A (pt) | 2004-04-30 | 2007-10-16 | Chiron Srl | integração de vacinação com conjugado meningocócico |
| GB0409745D0 (en) | 2004-04-30 | 2004-06-09 | Chiron Srl | Compositions including unconjugated carrier proteins |
| GB0500787D0 (en) | 2005-01-14 | 2005-02-23 | Chiron Srl | Integration of meningococcal conjugate vaccination |
| GB0410866D0 (en) | 2004-05-14 | 2004-06-16 | Chiron Srl | Haemophilius influenzae |
| EP2811027A1 (en) | 2004-05-21 | 2014-12-10 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Alphavirus vectors for RSV and PIV vaccines |
| AU2005249212B2 (en) | 2004-05-28 | 2010-05-20 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Vaccine compositions comprising virosomes and a saponin adjuvant |
| US7758866B2 (en) | 2004-06-16 | 2010-07-20 | Glaxosmithkline Biologicals, S.A. | Vaccine against HPV16 and HPV18 and at least another HPV type selected from HPV 31, 45 or 52 |
| EP2612679A1 (en) | 2004-07-29 | 2013-07-10 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Immunogenic compositions for gram positive bacteria such as streptococcus agalactiae |
| GB0417494D0 (en) | 2004-08-05 | 2004-09-08 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine |
| EP2305294B1 (en) | 2004-09-22 | 2015-04-01 | GlaxoSmithKline Biologicals SA | Immunogenic composition for use in vaccination against staphylococcei |
| GB0424092D0 (en) | 2004-10-29 | 2004-12-01 | Chiron Srl | Immunogenic bacterial vesicles with outer membrane proteins |
| WO2006062637A2 (en) | 2004-11-03 | 2006-06-15 | Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. | Influenza vaccination |
| EP1838854B1 (en) * | 2004-12-15 | 2012-10-31 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Antibodies that recognize Beta Amyloid Peptide |
| WO2006066089A1 (en) | 2004-12-15 | 2006-06-22 | Neuralab Limited | Humanized amyloid beta antibodies for use in improving cognition |
| NZ555937A (en) | 2005-01-27 | 2009-05-31 | Childrens Hosp & Res Ct Oak | GNA1870-based vesicle vaccines for broad spectrum protection against diseases caused by Neisseria meningitidis |
| GB0502095D0 (en) | 2005-02-01 | 2005-03-09 | Chiron Srl | Conjugation of streptococcal capsular saccharides |
| MX2007009961A (es) * | 2005-02-16 | 2008-01-29 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Composicion adyuvante que comprende fosfato de aluminio y 3d-mpl. |
| GB0503337D0 (en) | 2005-02-17 | 2005-03-23 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Compositions |
| SI2351772T1 (sl) | 2005-02-18 | 2016-11-30 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Proteini in nukleinske kisline iz Escherichia coli povezane z meningitisom/sepso |
| CN101203529A (zh) | 2005-02-18 | 2008-06-18 | 诺华疫苗和诊断公司 | 来自脑膜炎/脓毒症相关性大肠杆菌的蛋白质和核酸 |
| GB0504436D0 (en) | 2005-03-03 | 2005-04-06 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine |
| JP5869744B2 (ja) | 2005-03-23 | 2016-02-24 | グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム | Ｃｄ４ｔ細胞および／または改善された記憶ｂ細胞応答を誘導するためのインフルエンザウイルスおよび水中油型エマルジョンアジュバントの使用 |
| WO2006113528A2 (en) | 2005-04-18 | 2006-10-26 | Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. | Expressing hepatitis b virus surface antigen for vaccine preparation |
| ES2381492T3 (es) | 2005-04-29 | 2012-05-28 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Procedimiento de prevención o tratamiento de infección por M. tuberculosis |
| GB0513421D0 (en) | 2005-06-30 | 2005-08-03 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccines |
| EP2357000A1 (en) | 2005-10-18 | 2011-08-17 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Mucosal and systemic immunizations with alphavirus replicon particles |
| US11707520B2 (en) | 2005-11-03 | 2023-07-25 | Seqirus UK Limited | Adjuvanted vaccines with non-virion antigens prepared from influenza viruses grown in cell culture |
| EA014028B1 (ru) * | 2005-11-04 | 2010-08-30 | Новартис Вэксинс Энд Диагностикс Срл | Эмульсии, содержащие свободное поверхностно-активное вещество в водной фазе в качестве адъюванта сплит вакцин против гриппа |
| NZ568211A (en) | 2005-11-04 | 2011-11-25 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Influenza vaccines including combinations of particulate adjuvants and immunopotentiators |
| US20110180430A1 (en) | 2005-11-04 | 2011-07-28 | Novartis Vaccines And Diagnostics Srl | Adjuvanted influenza vaccines including cytokine-inducing agents |
| CA2628152C (en) | 2005-11-04 | 2016-02-02 | Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. | Adjuvanted vaccines with non-virion antigens prepared from influenza viruses grown in cell culture |
| WO2007052155A2 (en) | 2005-11-04 | 2007-05-10 | Novartis Vaccines And Diagnostics Srl | Influenza vaccine with reduced amount of oil-in-water emulsion as adjuvant |
| GB0522765D0 (en) | 2005-11-08 | 2005-12-14 | Chiron Srl | Combination vaccine manufacture |
| WO2007081447A2 (en) | 2005-11-22 | 2007-07-19 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Norovirus and sapovirus antigens |
| GB0524066D0 (en) | 2005-11-25 | 2006-01-04 | Chiron Srl | 741 ii |
| TWI457133B (zh) | 2005-12-13 | 2014-10-21 | Glaxosmithkline Biolog Sa | 新穎組合物 |
| CA2808919C (en) | 2005-12-22 | 2016-04-19 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Streptococcus pneumoniae capsular saccharide vaccine |
| GB0607088D0 (en) | 2006-04-07 | 2006-05-17 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine |
| BRPI0707154B8 (pt) | 2006-01-17 | 2022-12-20 | Forsgren Arne | composição de vacina |
| DK1976559T6 (da) | 2006-01-27 | 2020-04-06 | Seqirus Uk Ltd | Influenzavacciner indeholdende hæmagglutinin og matrixproteiner |
| US8063063B2 (en) | 2006-03-23 | 2011-11-22 | Novartis Ag | Immunopotentiating compounds |
| ES2536426T3 (es) | 2006-03-23 | 2015-05-25 | Novartis Ag | Compuestos de imidazoquinoxalina como inmunomoduladores |
| EP2004226A1 (en) | 2006-03-24 | 2008-12-24 | Novartis Vaccines and Diagnostics GmbH & Co. KG | Storage of influenza vaccines without refrigeration |
| EP2476434A1 (en) | 2006-03-30 | 2012-07-18 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Immunogenic composition |
| US10138279B2 (en) | 2006-04-13 | 2018-11-27 | Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods for Bacillus anthracis vaccination |
| US9839685B2 (en) | 2006-04-13 | 2017-12-12 | The Regents Of The University Of Michigan | Methods of inducing human immunodeficiency virus-specific immune responses in a host comprising nasally administering compositions comprising a naonemulsion and recombinant GP120 immunogen |
| US8784810B2 (en) | 2006-04-18 | 2014-07-22 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Treatment of amyloidogenic diseases |
| WO2009017467A1 (en) | 2007-07-27 | 2009-02-05 | Elan Pharma International Limited | Treatment of amyloidogenic diseases |
| US20110206692A1 (en) | 2006-06-09 | 2011-08-25 | Novartis Ag | Conformers of bacterial adhesins |
| PL2422810T3 (pl) | 2006-07-17 | 2015-03-31 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Szczepionka przeciw grypie |
| BRPI0715581A2 (pt) | 2006-07-18 | 2013-04-24 | Glaxosmithkline Biolog Sa | proteÍna de fusço hÍbrida imunogÊnica, composiÇço, uso de uma proteÍna ou uma partÍcula, mÉtodo para tratar um paciente suscetÍvel À infecÇço por plasmàdio, sequÊncia de nucleotÍdeo, hospedeiro, e, processo para a produÇço de proteÍna |
| GB0614460D0 (en) | 2006-07-20 | 2006-08-30 | Novartis Ag | Vaccines |
| WO2008012538A2 (en) | 2006-07-25 | 2008-01-31 | The Secretary Of State For Defence | Live vaccine strains of francisella |
| JP2010500399A (ja) | 2006-08-16 | 2010-01-07 | ノバルティス アーゲー | 尿路病原性大腸菌由来の免疫原 |
| CA2663196A1 (en) | 2006-09-11 | 2008-03-20 | Novartis Ag | Making influenza virus vaccines without using eggs |
| US20090181078A1 (en) | 2006-09-26 | 2009-07-16 | Infectious Disease Research Institute | Vaccine composition containing synthetic adjuvant |
| EP2468300B1 (en) | 2006-09-26 | 2017-12-20 | Infectious Disease Research Institute | Vaccine composition containing synthetic adjuvant |
| AU2007303608B2 (en) | 2006-09-29 | 2013-05-02 | Takeda Vaccines, Inc. | Norovirus vaccine formulations |
| CN101522218B (zh) | 2006-10-12 | 2012-09-26 | 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 | 包含水包油乳液佐剂的疫苗 |
| EP2086582B1 (en) | 2006-10-12 | 2012-11-14 | GlaxoSmithKline Biologicals s.a. | Vaccine comprising an oil in water emulsion adjuvant |
| NZ577405A (en) | 2006-12-06 | 2012-08-31 | Novartis Ag | Vaccines including antigen from four strains of influenza virus |
| DK2137210T3 (en) | 2007-03-02 | 2017-01-30 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Hitherto unknown method and compositions |
| US8003097B2 (en) | 2007-04-18 | 2011-08-23 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Treatment of cerebral amyloid angiopathy |
| TW200908994A (en) | 2007-04-20 | 2009-03-01 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine |
| EP2687228B1 (en) | 2007-06-26 | 2017-07-19 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Vaccine comprising streptococcus pneumoniae capsular polysaccharide conjugates |
| EA201070066A1 (ru) | 2007-06-27 | 2010-06-30 | Новартис Аг | Вакцины против гриппа с низким содержанием добавок |
| GB0713880D0 (en) | 2007-07-17 | 2007-08-29 | Novartis Ag | Conjugate purification |
| GB0714963D0 (en) | 2007-08-01 | 2007-09-12 | Novartis Ag | Compositions comprising antigens |
| MX2010001284A (es) * | 2007-08-02 | 2010-08-31 | Biondvax Pharmaceuticals Ltd | Vacunas contra la influenza con multiepitope multimerico. |
| CA2695421A1 (en) | 2007-08-03 | 2009-02-12 | President And Fellows Of Harvard College | Chlamydia antigens |
| KR20100068390A (ko) | 2007-08-13 | 2010-06-23 | 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. | 백신 |
| KR101621837B1 (ko) | 2007-09-12 | 2016-05-17 | 노파르티스 아게 | Ｇａｓ57 돌연변이 항원 및 ｇａｓ57 항체 |
| JO3076B1 (ar) | 2007-10-17 | 2017-03-15 | Janssen Alzheimer Immunotherap | نظم العلاج المناعي المعتمد على حالة apoe |
| GB0810305D0 (en) | 2008-06-05 | 2008-07-09 | Novartis Ag | Influenza vaccination |
| AU2008331800A1 (en) | 2007-12-03 | 2009-06-11 | President And Fellows Of Harvard College | Chlamydia antigens |
| AU2008335457B2 (en) | 2007-12-07 | 2015-04-16 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Compositions for inducing immune responses |
| ES2626634T3 (es) | 2007-12-19 | 2017-07-25 | The Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine, Inc. | Formas solubles de la glucoproteína F del virus de Hendra y Nipah y usos de la misma |
| GB0818453D0 (en) | 2008-10-08 | 2008-11-12 | Novartis Ag | Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom |
| CN104292312A (zh) | 2007-12-21 | 2015-01-21 | 诺华股份有限公司 | 链球菌溶血素o的突变形式 |
| AU2008340949A1 (en) | 2007-12-24 | 2009-07-02 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Recombinant RSV antigens |
| NZ587382A (en) | 2008-02-21 | 2012-01-12 | Novartis Ag | Meningococcal fhbp polypeptides |
| US8506966B2 (en) * | 2008-02-22 | 2013-08-13 | Novartis Ag | Adjuvanted influenza vaccines for pediatric use |
| EP2631245A1 (en) | 2008-03-10 | 2013-08-28 | Children's Hospital & Research Center at Oakland | Chimeric factor H binding proteins (fHBP) containing a heterologous B domain and methods of use |
| EP2268309B1 (en) | 2008-03-18 | 2015-01-21 | Novartis AG | Improvements in preparation of influenza virus vaccine antigens |
| KR20110009157A (ko) | 2008-04-16 | 2011-01-27 | 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. | 백신 |
| US9415006B2 (en) | 2008-05-23 | 2016-08-16 | The Regents Of The University Of Michigan | Immunogenic compositions comprising nanoemulsion and hepatitis B virus immunogen and methods of using the same |
| KR20110045008A (ko) * | 2008-07-18 | 2011-05-03 | 아이디 바이오메디컬 코포레이션 오브 퀘벡 | 키메라 호흡기 세포융합 바이러스 폴리펩티드 항원 |
| GB0815872D0 (en) | 2008-09-01 | 2008-10-08 | Pasteur Institut | Novel method and compositions |
| WO2010036938A2 (en) | 2008-09-26 | 2010-04-01 | Nanobio Corporation | Nanoemulsion therapeutic compositions and methods of using the same |
| US9067981B1 (en) | 2008-10-30 | 2015-06-30 | Janssen Sciences Ireland Uc | Hybrid amyloid-beta antibodies |
| CA2743904A1 (en) | 2008-11-17 | 2010-05-20 | The Regents Of The University Of Michigan | Cancer vaccine compositions and methods of using the same |
| EP2356225A1 (en) | 2008-12-03 | 2011-08-17 | Protea Vaccine Technologies Ltd. | GLUTAMYL tRNA SYNTHETASE (GtS) FRAGMENTS |
| EP2865389A1 (en) | 2008-12-09 | 2015-04-29 | Pfizer Vaccines LLC | IgE CH3 peptide vaccine |
| US8585505B2 (en) | 2008-12-15 | 2013-11-19 | Tetris Online, Inc. | Inter-game interactive hybrid asynchronous computer game infrastructure |
| WO2010079081A1 (en) | 2009-01-07 | 2010-07-15 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Methods for recovering a virus or a viral antigen produced by cell culture |
| AU2010204139A1 (en) | 2009-01-12 | 2011-08-11 | Novartis Ag | Cna_B domain antigens in vaccines against gram positive bacteria |
| GB0901423D0 (en) | 2009-01-29 | 2009-03-11 | Secr Defence | Treatment |
| GB0901411D0 (en) | 2009-01-29 | 2009-03-11 | Secr Defence | Treatment |
| JP5843615B2 (ja) | 2009-02-06 | 2016-01-13 | グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム | 密度勾配超遠心分離によるウイルスまたはウイルス抗原の精製 |
| DK2396032T3 (en) | 2009-02-10 | 2016-12-19 | Seqirus Uk Ltd | Influenza vaccines with reduced amounts of squalene |
| AR075437A1 (es) | 2009-02-17 | 2011-03-30 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Composicion inmunogenica que comprende al menos un antigeno del virus del dengue inactivado y un adyuvante sin aluminio, metodo para producir dicha vacuna y su uso para preparar un medicamento |
| ES2671880T3 (es) * | 2009-03-05 | 2018-06-11 | Jenny Colleen Mccloskey | Tratamiento de infección |
| US8568732B2 (en) | 2009-03-06 | 2013-10-29 | Novartis Ag | Chlamydia antigens |
| GB0906234D0 (en) | 2009-04-14 | 2009-05-20 | Secr Defence | Vaccine |
| PL2510947T3 (pl) | 2009-04-14 | 2016-09-30 | Kompozycje do immunizacji przeciwko Staphylococcus aureus | |
| WO2010125480A1 (en) | 2009-04-30 | 2010-11-04 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pneumococcal vaccine and uses thereof |
| CN102481312B (zh) | 2009-06-05 | 2015-07-15 | 传染性疾病研究院 | 合成的吡喃葡萄糖脂佐剂 |
| GB0910046D0 (en) * | 2009-06-10 | 2009-07-22 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Novel compositions |
| EP2442826B1 (en) | 2009-06-15 | 2015-07-08 | National University of Singapore | Influenza vaccine, composition, and methods of use |
| JP6110140B2 (ja) | 2009-06-16 | 2017-04-05 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニヴァシティ オブ ミシガン | ナノエマルションワクチン |
| MX2012000036A (es) | 2009-06-24 | 2012-02-28 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vacuna. |
| US9492531B2 (en) | 2009-06-24 | 2016-11-15 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Recombinant RSV vaccines |
| SG177533A1 (en) | 2009-07-07 | 2012-02-28 | Novartis Ag | Conserved escherichia coli immunogens |
| DK3178490T3 (da) | 2009-07-15 | 2022-06-20 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | RSV F-proteinsammensætninger og fremgangsmåder til fremstilling af disse |
| CN102770443A (zh) | 2009-07-16 | 2012-11-07 | 诺华有限公司 | 脱毒大肠杆菌免疫原 |
| KR20130127547A (ko) | 2009-07-30 | 2013-11-22 | 화이자 백신스 엘엘씨 | 항원성 타우 펩타이드 및 이의 용도 |
| GB0913681D0 (en) | 2009-08-05 | 2009-09-16 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Immunogenic composition |
| GB0913680D0 (en) | 2009-08-05 | 2009-09-16 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Immunogenic composition |
| WO2011024072A2 (en) | 2009-08-27 | 2011-03-03 | Novartis Ag | Hybrid polypeptides including meningococcal fhbp sequences |
| ES2670576T3 (es) | 2009-09-03 | 2018-05-31 | Pfizer Vaccines Llc | Vacuna de PCSK9 |
| CN102695523A (zh) | 2009-09-10 | 2012-09-26 | 诺华有限公司 | 针对呼吸道疾病的组合疫苗 |
| CA2774555A1 (en) | 2009-09-25 | 2011-03-31 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Immunodiffusion assay for influenza virus |
| GB0917002D0 (en) | 2009-09-28 | 2009-11-11 | Novartis Vaccines Inst For Global Health Srl | Improved shigella blebs |
| GB0917003D0 (en) | 2009-09-28 | 2009-11-11 | Novartis Vaccines Inst For Global Health Srl | Purification of bacterial vesicles |
| AU2010302344A1 (en) | 2009-09-30 | 2012-04-26 | Novartis Ag | Expression of meningococcal fhbp polypeptides |
| CA2779798C (en) | 2009-09-30 | 2019-03-19 | Novartis Ag | Conjugation of staphylococcus aureus type 5 and type 8 capsular polysaccharides |
| GB0918392D0 (en) | 2009-10-20 | 2009-12-02 | Novartis Ag | Diagnostic and therapeutic methods |
| BR112012010531A2 (pt) | 2009-10-27 | 2019-09-24 | Novartis Ag | "polipeptídeos de modificação meningocócica fhbp" |
| GB0919117D0 (en) | 2009-10-30 | 2009-12-16 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Process |
| GB0919690D0 (en) | 2009-11-10 | 2009-12-23 | Guy S And St Thomas S Nhs Foun | compositions for immunising against staphylococcus aureus |
| WO2011067758A2 (en) | 2009-12-02 | 2011-06-09 | Protea Vaccine Technologies Ltd. | Immunogenic fragments and multimers from streptococcus pneumoniae proteins |
| DE102009056871A1 (de) * | 2009-12-03 | 2011-06-22 | Novartis AG, 4056 | Impfstoff-Adjuvantien und verbesserte Verfahren zur Herstellung derselben |
| SG10201408505SA (en) | 2009-12-22 | 2015-02-27 | Celldex Therapeutics Inc | Vaccine compositions |
| WO2011080595A2 (en) | 2009-12-30 | 2011-07-07 | Novartis Ag | Polysaccharide immunogens conjugated to e. coli carrier proteins |
| GB201003333D0 (en) | 2010-02-26 | 2010-04-14 | Novartis Ag | Immunogenic proteins and compositions |
| GB201003920D0 (en) | 2010-03-09 | 2010-04-21 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Method of treatment |
| GB201003924D0 (en) | 2010-03-09 | 2010-04-21 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Immunogenic composition |
| AU2011231574A1 (en) | 2010-03-26 | 2012-10-11 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | HIV vaccine |
| ES2910199T3 (es) | 2010-03-30 | 2022-05-11 | Childrens Hospital & Res Center At Oakland | Proteínas de unión al factor H (fHbp) con propiedades alteradas y métodos de uso de las mismas |
| GB201005625D0 (en) | 2010-04-01 | 2010-05-19 | Novartis Ag | Immunogenic proteins and compositions |
| WO2011127316A1 (en) | 2010-04-07 | 2011-10-13 | Novartis Ag | Method for generating a parvovirus b19 virus-like particle |
| EP2558069A1 (en) | 2010-04-13 | 2013-02-20 | Novartis AG | Benzonapthyridine compositions and uses thereof |
| CN102858961A (zh) | 2010-05-03 | 2013-01-02 | 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 | 新方法 |
| GB201009273D0 (en) | 2010-06-03 | 2010-07-21 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Novel vaccine |
| EP2942061A3 (en) | 2010-06-07 | 2016-01-13 | Pfizer Vaccines LLC | Ige ch3 peptide vaccine |
| WO2011154863A1 (en) | 2010-06-07 | 2011-12-15 | Pfizer Inc. | Her-2 peptides and vaccines |
| GB201009861D0 (en) | 2010-06-11 | 2010-07-21 | Novartis Ag | OMV vaccines |
| US8658603B2 (en) | 2010-06-16 | 2014-02-25 | The Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods for inducing an immune response |
| US9192661B2 (en) | 2010-07-06 | 2015-11-24 | Novartis Ag | Delivery of self-replicating RNA using biodegradable polymer particles |
| US20130171185A1 (en) | 2010-07-06 | 2013-07-04 | Ethan Settembre | Norovirus derived immunogenic compositions and methods |
| GB201101665D0 (en) | 2011-01-31 | 2011-03-16 | Novartis Ag | Immunogenic compositions |
| US9168292B2 (en) | 2010-09-27 | 2015-10-27 | Crucell Holland B.V. | Heterologous prime boost vaccination regimen against malaria |
| CA2812893A1 (en) | 2010-09-27 | 2012-04-05 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Vaccine |
| GB201017519D0 (en) | 2010-10-15 | 2010-12-01 | Novartis Vaccines Inst For Global Health S R L | Vaccines |
| US20130216613A1 (en) | 2010-10-15 | 2013-08-22 | Guy Jean Marie Fernand Pierre Baudoux | Cytomegalovirus gb antigen |
| FR2966044B1 (fr) * | 2010-10-18 | 2012-11-02 | Sanofi Pasteur | Procede de conditionnement d'un vaccin contenant un adjuvant d'aluminium |
| WO2012072769A1 (en) | 2010-12-01 | 2012-06-07 | Novartis Ag | Pneumococcal rrgb epitopes and clade combinations |
| EP2646459B1 (en) | 2010-12-02 | 2020-01-08 | Bionor Immuno AS | Peptide scaffold design |
| CN106822882A (zh) | 2010-12-14 | 2017-06-13 | 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 | 分枝杆菌抗原组合物 |
| GB201022007D0 (en) | 2010-12-24 | 2011-02-02 | Imp Innovations Ltd | DNA-sensor |
| EP2655389A2 (en) | 2010-12-24 | 2013-10-30 | Novartis AG | Compounds |
| CN103347892B (zh) | 2011-01-06 | 2016-11-02 | 比奥诺尔免疫有限公司 | 单体和多聚体免疫原性肽 |
| EP3527224A1 (en) | 2011-01-26 | 2019-08-21 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Rsv immunization regimen |
| CN103517713A (zh) | 2011-02-22 | 2014-01-15 | 彼昂德瓦克斯医药有限公司 | 在改善的季节性和大流行性流感疫苗中的多聚体多表位多肽 |
| WO2012131504A1 (en) | 2011-03-02 | 2012-10-04 | Pfizer Inc. | Pcsk9 vaccine |
| GB201106357D0 (en) | 2011-04-14 | 2011-06-01 | Pessi Antonello | Composition and uses thereof |
| EA027236B1 (ru) | 2011-04-08 | 2017-07-31 | Иммьюн Дизайн Корп. | Иммуногенные композиции и способы применения таких композиций для индукции гуморального и клеточного иммунного ответа |
| TW201302779A (zh) | 2011-04-13 | 2013-01-16 | Glaxosmithkline Biolog Sa | 融合蛋白質及組合疫苗 |
| PT2707385T (pt) | 2011-05-13 | 2017-12-19 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Antigénios de f de rsv pré-fusão |
| US20140072622A1 (en) | 2011-05-17 | 2014-03-13 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Vaccine against streptococcus pneumoniae |
| JP6109165B2 (ja) * | 2011-07-01 | 2017-04-05 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | ヘルペスウイルスワクチンおよび使用方法 |
| EP3854413A1 (en) | 2011-07-06 | 2021-07-28 | GlaxoSmithKline Biologicals SA | Immunogenic combination compositions and uses thereof |
| CA2841047A1 (en) | 2011-07-06 | 2013-01-10 | Novartis Ag | Immunogenic compositions and uses thereof |
| WO2013009564A1 (en) | 2011-07-08 | 2013-01-17 | Novartis Ag | Tyrosine ligation process |
| EA035442B1 (ru) | 2011-07-11 | 2020-06-17 | Такеда Вэксинс, Инк. | Композиции, содержащие буфер, вакцины, которые содержат композиции, содержащие буфер, и пути их применения |
| EP2736921B1 (en) | 2011-07-25 | 2018-06-27 | GlaxoSmithKline Biologicals SA | Compositions and methods for assessing functional immunogenicity of parvovirus vaccines |
| GB201114923D0 (en) | 2011-08-30 | 2011-10-12 | Novartis Ag | Immunogenic proteins and compositions |
| MX2014002363A (es) | 2011-09-01 | 2014-04-14 | Novartis Ag | Formulaciones de antigenos de staphylococcus aureus con adyuvante. |
| WO2013038375A2 (en) | 2011-09-14 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Methods for making saccharide-protein glycoconjugates |
| EP2758432B1 (en) | 2011-09-16 | 2019-03-06 | UCB Biopharma SPRL | Neutralising antibodies to the major exotoxins tcda and tcdb of clostridium difficile |
| GB201116248D0 (en) | 2011-09-20 | 2011-11-02 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Liposome production using isopropanol |
| AU2012335208B2 (en) | 2011-11-07 | 2017-08-31 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Carrier molecule comprising a spr0096 and a spr2021 antigen |
| EP2780034A1 (en) | 2011-11-14 | 2014-09-24 | Crucell Holland B.V. | Heterologous prime-boost immunization using measles virus-based vaccines |
| WO2013108272A2 (en) | 2012-01-20 | 2013-07-25 | International Centre For Genetic Engineering And Biotechnology | Blood stage malaria vaccine |
| JP2015510872A (ja) | 2012-03-07 | 2015-04-13 | ノバルティス アーゲー | Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ抗原の増強された製剤 |
| AU2013229465A1 (en) | 2012-03-07 | 2014-09-04 | Novartis Ag | Adjuvanted formulations of rabies virus immunogens |
| CN104159603A (zh) | 2012-03-08 | 2014-11-19 | 诺华股份有限公司 | 带有tlr4激动剂的联合疫苗 |
| RU2014140521A (ru) | 2012-03-08 | 2016-04-27 | Новартис Аг | Адъювантные составы бустерных вакцин |
| JP2015514696A (ja) | 2012-03-18 | 2015-05-21 | グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム | ヒト・パピローマウイルスに対するワクチン接種方法 |
| EP2833900B1 (en) | 2012-04-01 | 2018-09-19 | Technion Research & Development Foundation Limited | Extracellular matrix metalloproteinase inducer (emmprin) peptides and binding antibodies |
| EP2659907A1 (en) | 2012-05-01 | 2013-11-06 | Affiris AG | Compositions |
| EP2659906A1 (en) | 2012-05-01 | 2013-11-06 | Affiris AG | Compositions |
| EP2659908A1 (en) | 2012-05-01 | 2013-11-06 | Affiris AG | Compositions |
| SG11201406592QA (en) | 2012-05-04 | 2014-11-27 | Pfizer | Prostate-associated antigens and vaccine-based immunotherapy regimens |
| EP3388835B1 (en) | 2012-05-16 | 2020-04-01 | Immune Design Corp. | Vaccines for hsv-2 |
| JP2015518845A (ja) | 2012-05-22 | 2015-07-06 | ノバルティス アーゲー | 髄膜炎菌血清群ｘコンジュゲート |
| EP2666785A1 (en) | 2012-05-23 | 2013-11-27 | Affiris AG | Complement component C5a-based vaccine |
| EP2859011B1 (en) | 2012-06-06 | 2019-12-11 | Bionor Immuno AS | Peptides derived from viral proteins for use as immunogens and dosage reactants |
| EP2869842A1 (en) | 2012-07-06 | 2015-05-13 | Novartis AG | Immunogenic compositions and uses thereof |
| US20140037680A1 (en) | 2012-08-06 | 2014-02-06 | Glaxosmithkline Biologicals, S.A. | Novel method |
| CA2879939A1 (en) | 2012-08-06 | 2014-02-13 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Novel method |
| EP2703483A1 (en) | 2012-08-29 | 2014-03-05 | Affiris AG | PCSK9 peptide vaccine |
| RU2015106930A (ru) | 2012-09-06 | 2016-10-20 | Новартис Аг | Комбинированные вакцины с менингококком серогруппы в и к/д/с |
| MX363529B (es) | 2012-09-18 | 2019-03-27 | Novartis Ag | Vesículas de membrana externa. |
| EA201590427A1 (ru) | 2012-10-02 | 2015-09-30 | Глаксосмитклайн Байолоджикалс С.А. | Нелинейные сахаридные конъюгаты |
| US9855324B2 (en) | 2012-10-03 | 2018-01-02 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Immunogenic compositions |
| BR112015008040A2 (pt) | 2012-10-12 | 2017-07-04 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | composição de vacina, vacina de combinação, e, processos para preparar um componente ap e para a fabricação de uma composição de vacina |
| ES2826555T3 (es) | 2012-11-30 | 2021-05-18 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Antígenos de Pseudomonas y combinación de antígenos |
| CN104884081A (zh) | 2012-12-05 | 2015-09-02 | 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 | 免疫原性组合物 |
| BE1022174B1 (fr) | 2013-03-15 | 2016-02-24 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Vaccin |
| CN105209047B (zh) | 2013-04-18 | 2020-08-18 | 免疫设计股份有限公司 | 用于癌症治疗的gla单一疗法 |
| CN112999344A (zh) | 2013-05-15 | 2021-06-22 | 阿尔伯达大学董事会 | E1e2 hcv疫苗及使用方法 |
| US9463198B2 (en) | 2013-06-04 | 2016-10-11 | Infectious Disease Research Institute | Compositions and methods for reducing or preventing metastasis |
| GB201310008D0 (en) | 2013-06-05 | 2013-07-17 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Immunogenic composition for use in therapy |
| KR20160040290A (ko) | 2013-08-05 | 2016-04-12 | 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. | 조합 면역원성 조성물 |
| ES2778928T3 (es) | 2013-08-30 | 2020-08-12 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Producción a gran escala de virus en cultivos celulares |
| KR101977449B1 (ko) | 2013-11-01 | 2019-05-10 | 유니버시티에트 이 오슬로 | 알부민 변이체 및 이의 용도 |
| EP2870974A1 (en) | 2013-11-08 | 2015-05-13 | Novartis AG | Salmonella conjugate vaccines |
| US11452767B2 (en) | 2013-11-15 | 2022-09-27 | Oslo Universitetssykehus Hf | CTL peptide epitopes and antigen-specific t cells, methods for their discovery, and uses thereof |
| WO2015092710A1 (en) | 2013-12-19 | 2015-06-25 | Glaxosmithkline Biologicals, S.A. | Contralateral co-administration of vaccines |
| PL3096785T3 (pl) | 2014-01-21 | 2021-03-08 | Pfizer Inc. | Kompozycje immunogenne zawierające skoniugowane antygeny sacharydów otoczkowych i ich zastosowania |
| US11160855B2 (en) | 2014-01-21 | 2021-11-02 | Pfizer Inc. | Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof |
| WO2015123291A1 (en) | 2014-02-11 | 2015-08-20 | The Usa, As Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services | Pcsk9 vaccine and methods of using the same |
| TW201620927A (zh) | 2014-02-24 | 2016-06-16 | 葛蘭素史密斯克藍生物品公司 | Ｕｓｐａ２蛋白質構築體及其用途 |
| BR112016021692A2 (pt) * | 2014-03-25 | 2017-08-15 | The Government Of The Us Secretary Of The Army | Métodos de preparação de uma composição imunogênica e de aperfeiçoamento de potência imunoestimuladora de vacinas adsorvidas em sal de alumínio, composição imunogênica e uso de uma composição de l(mpla) |
| LT3122378T (lt) | 2014-03-26 | 2020-02-10 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Mutantų stafilokokiniai antigenai |
| JP6664338B2 (ja) | 2014-06-13 | 2020-03-13 | グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム | 免疫原性組合せ物 |
| SI3160500T1 (sl) | 2014-06-25 | 2019-11-29 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Imunogeni sestavek proti Clostridium difficile |
| US10759836B2 (en) | 2014-07-18 | 2020-09-01 | University Of Washington | Cancer vaccine compositions and methods of use thereof |
| AR101256A1 (es) | 2014-07-21 | 2016-12-07 | Sanofi Pasteur | Composición vacunal que comprende ipv y ciclodextrinas |
| WO2016014719A1 (en) | 2014-07-23 | 2016-01-28 | Children's Hospital & Research Center Oakland | Factor h binding protein variants and methods of use thereof |
| ES2924988T3 (es) | 2014-10-10 | 2022-10-13 | Univ Michigan Regents | Composiciones con nanoemulsiones para prevenir, inhibir o eliminar una enfermedad alérgica e inflamatoria |
| AR102548A1 (es) | 2014-11-07 | 2017-03-08 | Takeda Vaccines Inc | Vacunas contra la enfermedad de manos, pies y boca y métodos de fabricación y uso |
| AR102547A1 (es) | 2014-11-07 | 2017-03-08 | Takeda Vaccines Inc | Vacunas contra la enfermedad de manos, pies y boca y métodos de fabricación y su uso |
| EP3229833A1 (en) | 2014-12-10 | 2017-10-18 | GlaxoSmithKline Biologicals SA | Method of treatment |
| EP3244917B1 (en) | 2015-01-15 | 2023-04-19 | Pfizer Inc. | Immunogenic compositions for use in pneumococcal vaccines |
| CN107530416A (zh) | 2015-03-05 | 2018-01-02 | 西北大学 | 非神经侵染的病毒及其用途 |
| JP2018511655A (ja) | 2015-03-20 | 2018-04-26 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン | ボルデテラ属に対するワクチン接種における使用のための免疫原性組成物 |
| AU2016271857B2 (en) | 2015-06-03 | 2020-05-28 | Affiris Ag | IL-23-P19 vaccines |
| US11013795B2 (en) | 2015-06-26 | 2021-05-25 | Seqirus UK Limited | Antigenically matched influenza vaccines |
| JP2018522885A (ja) | 2015-07-07 | 2018-08-16 | アフィリス・アクチェンゲゼルシャフトＡｆｆｉｒｉｓ Ａｇ | ＩｇＥ介在性疾患の処置および予防のためのワクチン |
| MY192183A (en) | 2015-07-21 | 2022-08-05 | Pfizer | Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens, kits comprising the same and uses thereof |
| GB201518684D0 (en) | 2015-10-21 | 2015-12-02 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine |
| GB201518668D0 (en) | 2015-10-21 | 2015-12-02 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Immunogenic Comosition |
| JP6884145B2 (ja) | 2015-11-20 | 2021-06-09 | ファイザー・インク | 肺炎連鎖球菌ワクチンにおいて用いるための免疫原性組成物 |
| BE1024160B9 (fr) | 2015-12-22 | 2017-12-06 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Formulation immunogène |
| WO2017158421A1 (en) | 2016-03-14 | 2017-09-21 | University Of Oslo | Anti-viral engineered immunoglobulins |
| JP7155008B2 (ja) | 2016-03-14 | 2022-10-18 | ウニヴァーシテテット イ オスロ | 変化されたＦｃＲｎを有する改変された免疫グロブリン |
| WO2017201390A1 (en) | 2016-05-19 | 2017-11-23 | The Regents Of The University Of Michigan | Novel adjuvant compositions |
| GB201610599D0 (en) | 2016-06-17 | 2016-08-03 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Immunogenic Composition |
| US11780924B2 (en) | 2016-06-21 | 2023-10-10 | University Of Oslo | HLA binding vaccine moieties and uses thereof |
| MX2019002178A (es) | 2016-08-23 | 2019-09-18 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Peptidos de fusion con antigenos enlazados a fragmentos cortos de cadena invariante (cd74). |
| GB201614799D0 (en) | 2016-09-01 | 2016-10-19 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Compositions |
| EP3518966A1 (en) | 2016-09-29 | 2019-08-07 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Compositions and methods of treatment of persistent hpv infection |
| GB201616904D0 (en) | 2016-10-05 | 2016-11-16 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Vaccine |
| WO2018096396A1 (en) | 2016-11-22 | 2018-05-31 | University Of Oslo | Albumin variants and uses thereof |
| MX2019006728A (es) | 2016-12-07 | 2019-12-02 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Nuevo proceso. |
| GB201620968D0 (en) | 2016-12-09 | 2017-01-25 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Adenovirus polynucleotides and polypeptides |
| MX2019006349A (es) | 2016-12-16 | 2019-08-22 | Inst Res Biomedicine | Proteinas recombinantes rsv f de prefusion nuevas y usos de las mismas. |
| GB201621686D0 (en) | 2016-12-20 | 2017-02-01 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Novel methods for inducing an immune response |
| CN110198735A (zh) | 2017-01-20 | 2019-09-03 | 辉瑞公司 | 用于肺炎球菌疫苗中的免疫原性组合物 |
| WO2018178265A1 (en) | 2017-03-31 | 2018-10-04 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Immunogenic composition, use and method of treatment |
| CN110662557A (zh) | 2017-03-31 | 2020-01-07 | 葛兰素史克知识产权开发有限公司 | 免疫原性组合物、用途和治疗方法 |
| US20200093909A1 (en) | 2017-04-19 | 2020-03-26 | Institute For Research In Biomedicine | Plasmodium sporozoite npdp peptides as vaccine and target novel malaria vaccines and antibodies binding to |
| WO2018198085A1 (en) | 2017-04-28 | 2018-11-01 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Vaccination |
| GB201707700D0 (en) | 2017-05-12 | 2017-06-28 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Dried composition |
| IE87414B1 (en) | 2017-05-30 | 2023-07-19 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Novel methods for manufacturing an adjuvant |
| EP3641808A1 (en) | 2017-08-14 | 2020-04-29 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Methods of boosting immune responses |
| US12005112B2 (en) | 2017-09-07 | 2024-06-11 | University Of Oslo | Vaccine molecules |
| WO2019048928A1 (en) | 2017-09-07 | 2019-03-14 | University Of Oslo | VACCINE MOLECULES |
| EP3678695A1 (en) | 2017-09-08 | 2020-07-15 | Infectious Disease Research Institute | Liposomal formulations comprising saponin and methods of use |
| MX2020004543A (es) | 2017-11-03 | 2020-09-18 | Takeda Vaccines Inc | Vacunas contra el zika, composiciones inmunogenicas y metodos que las utilizan. |
| GB201721068D0 (en) | 2017-12-15 | 2018-01-31 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Hepatitis B immunisation regimen and compositions |
| GB201721069D0 (en) | 2017-12-15 | 2018-01-31 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Hepatitis B Immunisation regimen and compositions |
| GB201721582D0 (en) | 2017-12-21 | 2018-02-07 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | S aureus antigens and immunogenic compositions |
| GB201721576D0 (en) | 2017-12-21 | 2018-02-07 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Hla antigens and glycoconjugates thereof |
| CN112638936A (zh) | 2018-06-12 | 2021-04-09 | 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 | 腺病毒多核苷酸和多肽 |
| EP3581201A1 (en) | 2018-06-15 | 2019-12-18 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Escherichia coli o157:h7 proteins and uses thereof |
| CN110680909A (zh) * | 2018-07-04 | 2020-01-14 | 辽宁成大生物股份有限公司 | 一种速释b型流感嗜血杆菌结合疫苗可溶性微针贴及其制备方法 |
| CA3106304A1 (en) | 2018-07-31 | 2020-02-06 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Antigen purification method |
| WO2020030572A1 (en) | 2018-08-07 | 2020-02-13 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Processes and vaccines |
| US20210220462A1 (en) | 2018-08-23 | 2021-07-22 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Immunogenic proteins and compositions |
| US11260119B2 (en) | 2018-08-24 | 2022-03-01 | Pfizer Inc. | Escherichia coli compositions and methods thereof |
| EP3890775A1 (en) | 2018-12-06 | 2021-10-13 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Immunogenic compositions |
| JP2022512345A (ja) | 2018-12-12 | 2022-02-03 | ファイザー・インク | 免疫原性多重ヘテロ抗原多糖－タンパク質コンジュゲートおよびその使用 |
| EP3897846A1 (en) | 2018-12-21 | 2021-10-27 | GlaxoSmithKline Biologicals SA | Methods of inducing an immune response |
| JP7239509B6 (ja) | 2019-02-22 | 2023-03-28 | ファイザー・インク | 細菌多糖類を精製するための方法 |
| CN113573730A (zh) | 2019-03-05 | 2021-10-29 | 葛兰素史密斯克莱生物公司 | 乙型肝炎免疫方案和组合物 |
| CA3136278A1 (en) | 2019-04-10 | 2020-10-15 | Pfizer Inc. | Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens, kits comprising the same and uses thereof |
| US20220221455A1 (en) | 2019-04-18 | 2022-07-14 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Antigen binding proteins and assays |
| EP3770269A1 (en) | 2019-07-23 | 2021-01-27 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Quantification of bioconjugate glycosylation |
| EP4004018A1 (en) | 2019-07-24 | 2022-06-01 | GlaxoSmithKline Biologicals SA | Modified human cytomegalovirus proteins |
| US20230248816A9 (en) | 2019-08-05 | 2023-08-10 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Process for preparing a composition comprising a protein d polypeptide |
| EP4010014A1 (en) | 2019-08-05 | 2022-06-15 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Immunogenic composition |
| EP3777884A1 (en) | 2019-08-15 | 2021-02-17 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Immunogenic composition |
| WO2021048081A1 (en) | 2019-09-09 | 2021-03-18 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Immunotherapeutic compositions |
| KR20220092572A (ko) | 2019-11-01 | 2022-07-01 | 화이자 인코포레이티드 | 에스케리키아 콜라이 조성물 및 그 방법 |
| EP4077356A1 (en) | 2019-12-19 | 2022-10-26 | GlaxoSmithKline Biologicals SA | S. aureus antigens and compositions thereof |
| NL2030835B1 (en) | 2020-01-24 | 2022-12-29 | Aim Immunotech Inc | Methods, compositions, and vaccinces for treating a virus infection |
| US20230109142A1 (en) | 2020-02-14 | 2023-04-06 | Immunor As | Corona virus vaccine |
| CA3171864A1 (en) | 2020-02-21 | 2021-08-26 | Pfizer Inc. | Purification of saccharides |
| CN115605498A (zh) | 2020-02-23 | 2023-01-13 | 辉瑞公司（Us） | 大肠杆菌组合物及其方法 |
| CN115485057A (zh) | 2020-05-05 | 2022-12-16 | 葛兰素史克生物有限公司 | 微流体混合装置和使用方法 |
| WO2022029024A1 (en) | 2020-08-03 | 2022-02-10 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Truncated fusobacterium nucleatum fusobacterium adhesin a (fada) protein and immunogenic compositios thereof |
| MX2023004912A (es) | 2020-10-27 | 2023-05-16 | Pfizer | Composiciones de escherichia coli y metodos de las mismas. |
| KR20230097160A (ko) | 2020-11-04 | 2023-06-30 | 화이자 인코포레이티드 | 폐렴구균 백신에 사용하기 위한 면역원성 조성물 |
| WO2022101745A2 (en) | 2020-11-10 | 2022-05-19 | Pfizer Inc. | Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof |
| MX2023006320A (es) | 2020-12-02 | 2023-06-14 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Cadena donante complementada fimh. |
| US20220202923A1 (en) | 2020-12-23 | 2022-06-30 | Pfizer Inc. | E. coli fimh mutants and uses thereof |
| WO2022147373A1 (en) | 2020-12-31 | 2022-07-07 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Antibody-guided pcsk9-mimicking immunogens lacking 9-residue sequence overlap with human proteins |
| CA3208643A1 (en) | 2021-01-18 | 2022-07-21 | Conserv Bioscience Limited | Coronavirus immunogenic compositions, methods and uses thereof |
| US20240131140A1 (en) | 2021-02-11 | 2024-04-25 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Hpv vaccine manufacture |
| IL305313A (en) | 2021-02-19 | 2023-10-01 | Sanofi Pasteur | Recombinant meningococcal B vaccine |
| EP4294433A1 (en) | 2021-02-22 | 2023-12-27 | GlaxoSmithKline Biologicals SA | Immunogenic composition, use and methods |
| IL308018A (en) | 2021-04-30 | 2023-12-01 | Kalivir Immunotherapeutics Inc | Oncolytic viruses for different MHC expression |
| TW202306969A (zh) | 2021-05-28 | 2023-02-16 | 美商輝瑞大藥廠 | 包含結合之莢膜醣抗原的免疫原組合物及其用途 |
| BR112023023671A2 (pt) | 2021-05-28 | 2024-02-06 | Pfizer | Composições imunogênicas compreendendo antígenos de sacarídeo capsular conjugados e usos dos mesmos |
| WO2023020992A1 (en) | 2021-08-16 | 2023-02-23 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Novel methods |
| WO2023020994A1 (en) | 2021-08-16 | 2023-02-23 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Novel methods |
| WO2023020993A1 (en) | 2021-08-16 | 2023-02-23 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Novel methods |
| CA3237496A1 (en) | 2021-11-18 | 2023-05-25 | Matrivax, Inc. | Immunogenic fusion protein compositions and methods of use thereof |
| WO2023135515A1 (en) | 2022-01-13 | 2023-07-20 | Pfizer Inc. | Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof |
| WO2023144665A1 (en) | 2022-01-28 | 2023-08-03 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Modified human cytomegalovirus proteins |
| WO2023161817A1 (en) | 2022-02-25 | 2023-08-31 | Pfizer Inc. | Methods for incorporating azido groups in bacterial capsular polysaccharides |
| WO2023218322A1 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Pfizer Inc. | Process for producing of vaccine formulations with preservatives |
| GB202215634D0 (en) | 2022-10-21 | 2022-12-07 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Polypeptide scaffold |
| WO2024110827A1 (en) | 2022-11-21 | 2024-05-30 | Pfizer Inc. | Methods for preparing conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof |
| WO2024110839A2 (en) | 2022-11-22 | 2024-05-30 | Pfizer Inc. | Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof |
| WO2024116096A1 (en) | 2022-12-01 | 2024-06-06 | Pfizer Inc. | Pneumococcal conjugate vaccine formulations |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US703355A (en) * | 1901-11-05 | 1902-06-24 | Bertt H Brockway | Current-motor. |
| US4196192A (en) * | 1977-10-28 | 1980-04-01 | American Cyanamid Company | Combined Haemophilus influenzae type b and pertussis vaccine |
| US4620978A (en) * | 1982-04-07 | 1986-11-04 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Hepatitis A virus purified and triply cloned |
| GB8508685D0 (en) * | 1985-04-03 | 1985-05-09 | Minor P D | Peptides |
| US4806352A (en) * | 1986-04-15 | 1989-02-21 | Ribi Immunochem Research Inc. | Immunological lipid emulsion adjuvant |
| US4877611A (en) * | 1986-04-15 | 1989-10-31 | Ribi Immunochem Research Inc. | Vaccine containing tumor antigens and adjuvants |
| US5026557A (en) * | 1987-09-09 | 1991-06-25 | The Liposome Company, Inc. | Adjuvant composition |
| JPH085804B2 (ja) * | 1988-04-28 | 1996-01-24 | 財団法人化学及血清療法研究所 | Ａ型及びｂ型肝炎混合アジュバントワクチン |
| US4912094B1 (en) * | 1988-06-29 | 1994-02-15 | Ribi Immunochem Research Inc. | Modified lipopolysaccharides and process of preparation |
| DE3916595A1 (de) * | 1989-05-22 | 1990-11-29 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur nichtradioaktiven messung der nucleinsaeuresynthese in eukaryontischen zellen |
| EP0414374B1 (en) * | 1989-07-25 | 1997-10-08 | Smithkline Biologicals S.A. | Novel antigens and methods for their preparation |
| US5100662A (en) * | 1989-08-23 | 1992-03-31 | The Liposome Company, Inc. | Steroidal liposomes exhibiting enhanced stability |
| CH678394A5 (ar) * | 1990-08-22 | 1991-09-13 | Cerny Erich H | |
| JPH06501151A (ja) * | 1990-09-28 | 1994-02-10 | スミスクライン・ビーチャム・バイオロジカルス（ソシエテ・アノニム） | ｇｐ１６０の誘導体およびアジュバントを含有するｇｐ１６０またはその誘導体に基づくワクチン |
| GB9106048D0 (en) * | 1991-03-21 | 1991-05-08 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccines |
| WO1992011291A1 (en) * | 1990-12-20 | 1992-07-09 | Smithkline Beecham Biologicals (S.A.) | Vaccines based on hepatitis b surface antigen |
| GB9028038D0 (en) * | 1990-12-24 | 1991-02-13 | Nycomed Pharma As | Test method and reagent kit therefor |
| GB9105992D0 (en) * | 1991-03-21 | 1991-05-08 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine |
| MA22842A1 (fr) * | 1992-03-27 | 1993-10-01 | Smithkline Beecham Biolog | Procede de preparation de compositions de vaccin. |
| CA2156525A1 (en) * | 1993-02-19 | 1994-09-01 | Susan Dillon | Influenza vaccine compositions containing 3-o-deacylated monophosphoryl lipid a |
-
1994
- 1994-03-14 HU HU9501979A patent/HU219056B/hu unknown
- 1994-03-14 DE DE69428136T patent/DE69428136T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-14 JP JP52064094A patent/JP4028593B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-14 EP EP94911894A patent/EP0689454B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-14 NZ NZ263538A patent/NZ263538A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-03-14 EP EP01112703A patent/EP1175912A1/en not_active Ceased
- 1994-03-14 CN CN94191582A patent/CN1087176C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-14 BR BR9405957A patent/BR9405957A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-03-14 ES ES97101617T patent/ES2162139T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-14 AT AT94911894T patent/ATE157882T1/de active
- 1994-03-14 DE DE69405551T patent/DE69405551T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-14 PT PT97101617T patent/PT812593E/pt unknown
- 1994-03-14 US US08/525,638 patent/US5776468A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-14 SG SG1996008821A patent/SG48309A1/en unknown
- 1994-03-14 EP EP97101617A patent/EP0812593B8/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-14 DK DK97101617T patent/DK0812593T4/da active
- 1994-03-14 CZ CZ19952467A patent/CZ289476B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-03-14 KR KR1019950704133A patent/KR100310510B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-03-14 PL PL94310598A patent/PL178578B1/pl unknown
- 1994-03-14 AU AU64264/94A patent/AU685443B2/en not_active Expired
- 1994-03-14 SK SK1173-95A patent/SK117395A3/sk unknown
- 1994-03-14 ES ES94911894T patent/ES2109685T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-14 AT AT97101617T patent/ATE204762T1/de active
- 1994-03-14 WO PCT/EP1994/000818 patent/WO1994021292A1/en active IP Right Grant
- 1994-03-14 DK DK94911894T patent/DK0689454T4/da active
- 1994-03-21 AP APAP/P/1994/000629A patent/AP515A/en active
- 1994-03-21 MA MA23451A patent/MA23143A1/fr unknown
- 1994-03-21 DZ DZ940026A patent/DZ1763A1/fr active
- 1994-03-21 IL IL109056A patent/IL109056A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-06-05 SA SA94140762A patent/SA94140762B1/ar unknown
-
1995
- 1995-09-22 FI FI954514A patent/FI110844B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-09-22 NO NO19953759A patent/NO322578B1/no not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-11-26 GR GR970403132T patent/GR3025483T3/el unknown
-
1998
- 1998-12-10 HK HK98113156A patent/HK1011930A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-10 HK HK00100407A patent/HK1023499A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-07-30 HK HK02105614.3A patent/HK1045935A1/zh unknown
-
2004
- 2004-08-05 JP JP2004229276A patent/JP4837906B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-10-12 NO NO20054701A patent/NO20054701D0/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA94140762B1 (ar) | مركبات لقاح vaccine تحتوي على دهن مونوفوسفوريل أ لا يحتوى على مجموعة O- أسيل في الموضع 3 3-O- deacylated monophosphory lipid A | |
| JP3530526B2 (ja) | ＨＳＶ糖蛋白質ｇＤおよび３脱アシル化モノホスホリルリピッドＡからなる単純ヘルペスワクチン | |
| CA2217178C (en) | Vaccines containing a saponin and a sterol | |
| RU2121849C1 (ru) | Вакцинная композиция против гепатита, способ профилактики гепатита | |
| US6846489B1 (en) | Vaccines containing a saponin and a sterol | |
| WO1995017210A1 (en) | Vaccines | |
| AU705739B2 (en) | A method of preparing vaccine compositions containing 3-0-deacylated monophosphoryl lipid A | |
| CA2157376C (en) | Vaccine compositions containing 3-o deacylated monophosphoryl lipid a | |
| CA2555911C (en) | Adjuvant compositions containing 3-o deacylated monophosphoryl lipid a | |
| AU687494C (en) | Vaccines | |
| MXPA97008226A (es) | Vacunas que contienen una saponina y un esterol |