NO322578B1 - Vaksinesammensetning,fremgangsmate for fremstilling av nevnte sammensetning, nevnte sammensetning for medisinsk bruk samt 3-0-deacetylert monofosforyl lipid A. - Google Patents
Vaksinesammensetning,fremgangsmate for fremstilling av nevnte sammensetning, nevnte sammensetning for medisinsk bruk samt 3-0-deacetylert monofosforyl lipid A. Download PDFInfo
- Publication number
- NO322578B1 NO322578B1 NO19953759A NO953759A NO322578B1 NO 322578 B1 NO322578 B1 NO 322578B1 NO 19953759 A NO19953759 A NO 19953759A NO 953759 A NO953759 A NO 953759A NO 322578 B1 NO322578 B1 NO 322578B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- mpl
- antigen
- composition according
- vaccine composition
- vaccine
- Prior art date
Links
- 229940035032 monophosphoryl lipid a Drugs 0.000 title claims description 223
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 130
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 title claims description 83
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 6
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical group [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 110
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 81
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 64
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 56
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 56
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 56
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 18
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 11
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 claims description 11
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 11
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 238000000527 sonication Methods 0.000 claims description 9
- 102100022717 Atypical chemokine receptor 1 Human genes 0.000 claims description 8
- 101000678879 Homo sapiens Atypical chemokine receptor 1 Proteins 0.000 claims description 8
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 6
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims description 6
- 229940029583 inactivated polio vaccine Drugs 0.000 claims description 6
- 230000004224 protection Effects 0.000 claims description 6
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 claims description 5
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 5
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 5
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 claims description 4
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 102100031673 Corneodesmosin Human genes 0.000 claims description 3
- 101710139375 Corneodesmosin Proteins 0.000 claims description 3
- 101001065501 Escherichia phage MS2 Lysis protein Proteins 0.000 claims description 3
- 101710137302 Surface antigen S Proteins 0.000 claims description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 3
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 claims description 2
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 claims description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000011246 composite particle Substances 0.000 claims description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 claims description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910021502 aluminium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 72
- 229910001679 gibbsite Inorganic materials 0.000 description 71
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 30
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 29
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 28
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 27
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 24
- 230000004044 response Effects 0.000 description 24
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 22
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 20
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 19
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 19
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 19
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 18
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 17
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 15
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 15
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 15
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 description 14
- 230000005951 type IV hypersensitivity Effects 0.000 description 14
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 13
- 241000709721 Hepatovirus A Species 0.000 description 12
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 12
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 11
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 11
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 10
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 9
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 9
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 9
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 9
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 8
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 8
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 8
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 6
- 210000000447 Th1 cell Anatomy 0.000 description 6
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 6
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 6
- 238000000908 micropen lithography Methods 0.000 description 6
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 6
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 6
- 229940124914 Havrix Drugs 0.000 description 5
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 229910018626 Al(OH) Inorganic materials 0.000 description 4
- 241000282552 Chlorocebus aethiops Species 0.000 description 4
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 4
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 4
- 108700006640 OspA Proteins 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 4
- 229940124736 hepatitis-B vaccine Drugs 0.000 description 4
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 4
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 4
- LHEJDBBHZGISGW-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-(3-oxo-1h-2-benzofuran-1-yl)-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(F)=CNC(=O)N1C1C2=CC=CC=C2C(=O)O1 LHEJDBBHZGISGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 3
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 3
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 230000000240 adjuvant effect Effects 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 3
- 229940001442 combination vaccine Drugs 0.000 description 3
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 3
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 3
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 3
- 238000011554 guinea pig model Methods 0.000 description 3
- SPSXSWRZQFPVTJ-ZQQKUFEYSA-N hepatitis b vaccine Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1N=CN=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 SPSXSWRZQFPVTJ-ZQQKUFEYSA-N 0.000 description 3
- 229960002520 hepatitis vaccine Drugs 0.000 description 3
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 3
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 3
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 3
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 3
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 3
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 229940021747 therapeutic vaccine Drugs 0.000 description 3
- 229940124884 Engerix-B Drugs 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 2
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- -1 Tween 80 Chemical compound 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 230000021633 leukocyte mediated immunity Effects 0.000 description 2
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 2
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 2
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241000588807 Bordetella Species 0.000 description 1
- 241000589968 Borrelia Species 0.000 description 1
- 241000448699 Borrelia burgdorferi ZS7 Species 0.000 description 1
- 241000589969 Borreliella burgdorferi Species 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 241000305071 Enterobacterales Species 0.000 description 1
- 101710121417 Envelope glycoprotein Proteins 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 208000022555 Genital disease Diseases 0.000 description 1
- 206010048461 Genital infection Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 208000005331 Hepatitis D Diseases 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 206010019973 Herpes virus infection Diseases 0.000 description 1
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 1
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 description 1
- 101900228213 Human herpesvirus 2 Envelope glycoprotein D Proteins 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 241000371980 Influenza B virus (B/Shanghai/361/2002) Species 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 206010024769 Local reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- 241001092142 Molina Species 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 1
- MXRIRQGCELJRSN-UHFFFAOYSA-N O.O.O.[Al] Chemical compound O.O.O.[Al] MXRIRQGCELJRSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 241000224016 Plasmodium Species 0.000 description 1
- 241001454523 Quillaja saponaria Species 0.000 description 1
- 235000009001 Quillaja saponaria Nutrition 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000035415 Reinfection Diseases 0.000 description 1
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 102100021696 Syncytin-1 Human genes 0.000 description 1
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000223996 Toxoplasma Species 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 108010003533 Viral Envelope Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 244000037640 animal pathogen Species 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229940031567 attenuated vaccine Drugs 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 1
- 210000000234 capsid Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000007689 endotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010284 hepatitis E Diseases 0.000 description 1
- 229940124724 hepatitis-A vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 244000052637 human pathogen Species 0.000 description 1
- 230000002480 immunoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229940042470 lyme disease vaccine Drugs 0.000 description 1
- 101710130522 mRNA export factor Proteins 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000004779 membrane envelope Anatomy 0.000 description 1
- 229940031348 multivalent vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 229940066827 pertussis vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 208000037920 primary disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 1
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940031626 subunit vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 230000007501 viral attachment Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 244000052613 viral pathogen Species 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7024—Esters of saccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55555—Liposomes; Vesicles, e.g. nanoparticles; Spheres, e.g. nanospheres; Polymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55566—Emulsions, e.g. Freund's adjuvant, MF59
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55572—Lipopolysaccharides; Lipid A; Monophosphoryl lipid A
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Oppfinnelsen angår vaksinesammensetning omfattende et antigen i konjunksjon med 3-O-deacylert monofosforyllipid A (3D MPL) og en egnet bærer, kjennetegnet ved at partikkelstørrelsen på 3D-MPL ikke overstiger 120 nm.
Opprinnelsen angår videre fremgangsmåte for fremstilling av nevnte vaksinesammensetninger samt nevnte vaksinesammensetning for medisinsk anvendelse.
Oppfinnelsen angår også 3-O-deacylert monofosforyllipid A hvor partikkelstørrelsen er mindre 120 nm.
3-0-deacylert monofosforyl lipid A (eller 3 De-O-acylert monofosforyl lipid A) har tidligere hatt betegnelse 3D-MPL eller d3-MPL for å angi at posisjon 3 i reduserende endeglukosamin er de-O-acylert. For fremstilling se GB 2220211 A. Kjemisk er det en blanding av 3-deacylert monofosforyl lipid A med 4, 5 eller 6 acylerte kjeder. Her blir begrepet 3D-MPL (eller d3-MPL) forkortet til MPL siden "MPL" er et registrert varemerke til Ribi Immunochem., Montana, som blir anvendt av Ribi for på entydig måte å betegne deres 3-O-deacylerte monofosforyl lipid A produkt.
GB 2220211 A nevner at endotoksisitet av de tidligere anvendte enterobakterielle lipopolysakkaridene (LPS) er redusert mens de immunogene egenskapene er konservert. GB 2220211 siterer imidlertid disse funn mer i forbindelse med bakterielle systemer (Gram negative). Partikkelstørrelse når det gjelder MPL nevnes ikke. Faktisk har den kjente 3-O-deacylerte monofosforyl lipid A en partikkelstørrelse over 500 nm.
IWO 92/16231 er det beskrevet en vaksineformulering som omfatter en Herpes Simplex virus glykoprotein gD eller immunologiske fragmenter derav i forbindelse med 3-deacylert monofosforyl lipid A. Igjen nevnes det ikke noe om partikkelstørrelsen på 3-deacylert monofosforyl lipid A.
I WO 92/06113 blir det beskrevet en vaksineformulering som omfatter HIV gp 160 eller et derivat derav slik som gp 120 i forbindelse med 3-deacylert monofosforyl lipid A. Det nevnes ikke noe om partikkelstørrelsen til MPL.
Den foreliggende oppfinnelse skaffer tilveie en vaksinesammensetning som omfatter et antigen i konjunksjon med 3-O-deacylert monofosforyl lipid A (heretter forkortet til MPL) og en egnet bærer der partikkelstørrelsen til MPL ikke overstiger 120 nm.
En slik formulering er velegnet innenfor et vidt område av enverdige eller flerverdige vaksiner.
Den foreliggende oppfinnelse skaffer også tilveie nevnte vaksinesammensetning for medisinsk bruk.
Videre skaffer foreliggende oppfinnelse tilveie 3-O-deacylert monofosforyllipid A hvor partikkelstørrelsen er mindre 120 nm.
Foreliggende oppfinnelse skaffer også tilveie en fremgangsmåte for å fremstille nevnte vaksinesammensetning kjennetegnet ved at nevnte fremgangsmåte omfatter blanding av 3-O-deacylert monofosforyllipid A hvor partikkelstørrelsen er mindre 120 nm med et antigen og en bærer, samt en fremgangsmåte for fremstilling av en vaksine omfattende deacylert monofosforyllipid A omfattende suspendering av 3-O-deacylert monofosforyllipid A i vann og underlegge den resulterende suspensjon sonikering til partikkelstørrelsen ikke overgår 120 nm, adsorbere 3-O-deacylert monofosforyllipid A løsningen på aluminiumhydroksid og tilsette antigen.
Det er overraskende funnet at vaksinesammensetningene ifølge oppfinnelsen har spesielt fordelaktige egenskaper slik de her er beskrevet. Særlig er slike formuleringer meget immunogene. I tillegg kan sterilisering av adjuvantformuleringen sikres når produktet er gjenstand for sterilfiltrering. En ytterligere fordel ved "små" MPL fremkommer når de er formulert med aluminiumhydroksid, ved at MPL reagerer gjensidig med aluminiumhydroksid for å danne en enkel enhet.
I en utførelsesform av oppfinnelsen er antigenet et viralt antigen, for eksempel et antigen mot hepatittinfeksjon (Hepatitt A, B, C, D eller E) eller herpes t(HSV-1 eller HSV-2) infeksjon som beskrevet under. En oversikt over moderne hepatittvaksiner, innbefattende et antall nøkkelreferanser kan man finne i Lancet, 12.5.1990 på side 1142 ff (Prof. A.L.W.F. Eddleston). Se også "Viral Hepatitis and Liver Disease" (Vyas, B.N., Dienstad, J.L., og Hoofnagle, J.H., utg. Grune og Stratton, Inc. (1984) og "Viral Hepatitis and Liver Disease" (Proceedings of the 1990 International Symposium, utg. F.B. Hollinger, S.M. Lemon og H. Margolis, publisert av Williams og Wilkins). Referanser til HSV-1 og HSV-2 kan man finne i WO 92/16231.
Infeksjon med Hepatitt A virus (HAV) er et omfattende problem, men vaksiner som kan bli anvendt for masseimmunisering er tilgjengelig, for eksempel produktet "Havrix"
(SmithKline Beecham Biologicals) som er en drept attenuert vaksine oppnådd fra HM-175 stamme av HAV [se "Inactivated Candidate Vaccines for Hepatitis A" av F.E. Andre, A. Hepburn og E.D'Hondt, Prog. Med. Virol., bind 37, sidene 72-95 (1990) og produktmonografen "Havrix" publisert av SmithKline Beecham Biologicals (1991)].
Flehmig et al. (loe eit., sidene 56-71) har laget en oversikt over kliniske aspekter, virologi, immunologi og epidemiologi til Hepatitt A og diskutert måter å utvikle vaksiner mot denne vanlige virale infeksjon.
Slik den blir brukt her, refererer uttrykket "HAV-antigen" til et hvilket som helst antigen som har evne til å stimulere nøytraliserende antistoff til HAV i mennesker. HAV-antigenet kan omfatte levende attentuerte viruspartikler eller inaktivert attenuerte viruspartikler eller kan, for eksempel, være et HAV-kapsid eller HAV-viralt protein, som på hensiktsmessig måte kan bli oppnådd ved rekombinant DNA-teknologi.
Infeksjon med Hepatitt B virus (HBV) er et utbredt problem, men vaksiner som kan bli anvendt for masseimmunisering er nå tilgjengelig, for eksempel produktet "Engerix-B"
(SmithKline Beecham plc) som blir oppnådd ved genetisk engineeringsteknikker.
Fremstillingen av Hepatitt B overfiateantigen (HBsAg) er godt dokumentert. Se for eksempel Harford et al. i Develop. Biol. Standard 54, side 125 (1983), Gregg et al. i Biotechnology, 5, s. 479 (1987), EP-A-0226846, EP-A-0299108 og referansene der.
Slik de blir anvendt her, innbefatter uttrykkene "Hepatitt B overfiateantigen" eller "HBsAg" et hvilket som helst HBsAg-antigen eller fragment derav som utviser antigenisitet av HBV-overflateantigen. Det er underforstått at i tillegg til den 226 aminosyrelange sekvensen til HBsAg S-antigen (se Tiollais et al., Nature, 317,489
(1985) og referanser der) kan HBsAg som her er beskrevet, dersom ønskelig, inneholde hele eller deler av en pre-S sekvens som beskrevet i referansene over og i EP-A-0278940. Særlig kan HBsAg omfatte et polypeptid som omfatter en aminosyresekvens som omfatter residiene 12-52 fulgt av residiene 133-145 fulgt av residiene 175-400 i L-proteinet av HBsAg relativt til den åpne leserammen på et Hepatitt B virus av ad serotype (dette polypeptidet blir referert til som L<*>; se EP 0414374). HBsAg innenfor rekkevidden av foreliggende oppfinnelse kan også preSl-preS2-S polypeptid som er beskrevet i EP 0198474 (Endotronics) eller analoger derav slik som de som er beskrevet i EP 0304578 (Mc Cormick og Jones). HBsAg som her er beskrevet kan også referere til mutanter, for eksempel "rømningsmutanter" som er beskrevet i WO 91/14703 eller europeisk patentsøknad publikasjonsnr. 0511855 Al, særlig HBsAg der aminosyresubstitusjon i posisjon 145 er til arginin fra glycin.
Normalt vil HBsAg være i partikkelform. Partiklene kan omfatte for eksempel S-protein alene eller kan være komposittpartikler, for eksempel (L<*>,S) der L<*> er som definert over og S betegner S-proteinet av HBsAg. Nevnte partikkel er fordelaktig i den form den blir uttrykt i gjær.
Herpes Simplex virus glykoprotein D er lokalisert i den virale kappen, og finnes også i cytoplasma i infiserte celler (Eisenberg R.J. et al. J. of Virol. 1980 35 428-435). Den omfatter 393 aminosyrer og innbefatter et signalpeptid og har en molekylvekt på tilnærmet 60 kD. Av alle HSV-kappeglykoproteiner er dette sannsynligvis det best karakteriserte (Cohen et al. Virology 60 157-166). In vivo er det kjent å spille en sentral rolle i viral festing til cellemembraner. Videre har glykoprotein D vist seg å ha evne til å utløse nøytraliserende antistoffer in vivo (Eing et al. J. Med. Virology 127: 59-65). Latent HSV 2 virus kan imidlertid fremdeles bli reaktivert og indusere gjenforekomst av sykdom til tross for tilstedeværelse av høynøytraliserende antistoffer titer i pasientenes sera. Det er derfor åpenbart at evnen til å indusere nøytraliserende antistoff alene er utilstrekkeig for å kontrollere sykdommen på adekvat måte.
Moden rekombinant trunkert glykoprotein D (rgD2t) eller ekvivalente proteiner skilt ut fra pattedyrceller, blir fortrinnsvis anvendt i vaksineformuleringer i foreliggende oppfinnelse. Ekvivalente proteiner innbefatter glykoprotein gD fra HSV-1.
I et foretrukket trekk vil rgD2*være HSV-2 glykoprotein D med 308 aminosyrer og omfatter aminosyrene 1 til 306 av naturlig forekommende glykoprotein med tillegg av asparagin og glutamin ved C-terminal ende av det trunkerte proteinet. Denne formen av protein innbefatter signalpeptidet som blir kløyvet og gir et modent 282 aminosyreprotein. Produksjonen av et slikt protein i kinesiske hamster-ovarieceller har vært beskrevet i Genetechs europeiske patent EB-B-139417 og Science 222, side 524, og Biotechnology, side 527, juni 1984. En slik vaksine har når den blir formulert med små MPL ifølge foreliggende oppfinnelse, et ypperlig terapeutisk potential sammenlignet med kjente rgD2t-formuleringer.
Selv om visse eksperimentelle og kommersielt tilgjengelige vaksiner gir utmerkede resultater, er det et akseptert faktum at en optimal vaksine trenger å stimulere ikke bare nøytraliserende antistoffer, men trenger også å stimulere så effektivt som mulig,
cellulær immunitet formidlet gjennom T-celler.
En spesiell fordel er at vaksineformuleringene i oppfinnelsen er meget effektive i indusering av beskyttende immunitet, selv med meget lave doser antigen.
De tilveiebringer ypperlig beskyttelse mot primær og gjentagende infeksjon og stimulerer på fordelaktig måte både spesifikk humoral (nøytraliserende antistoffer) og også effektorcelleformidlet immunresponser (DTH). For å lage 3-deacylert monofosforyl lipid A med en liten partikkelstørrelse, som ikke overskrider 120 nm, kan fremgangsmåten som er beskrevet i GB 2220211 bli fulgt for å oppnå kjent 3D-MPL (eller kommersiell MPL med større størrelse kan bli innkjøpt fra Ribi Immunochem.) og produktet kan deretter bli sonikert inntil suspensjonen er klar. Størrelsen på partiklene kan bli estimert ved å anvende dynamisk lysspredning som beskrevet i det etterfølgende. For å opprettholde MPL-størrelsen i 100 nm området etter at den er formulert med aluminiumhydroksid, kan antigen og buffer, tween 80 eller sorbitol bli tilsatt. Under disse betingelsene er det blitt etablert at MPL ikke aggregerer i nærvær av fosfatbuffer, slik det kan skje under formulering uten disse. Ved å gjøre dette blir sluttformuleringen ytterligere definert og karakterisert. Det har også blitt etablert at under disse betingelser reagerer MPL fremdeles gjensidig med aluminiumhydroksid og antigenet danner en enkel enhet.
En klar oppløsning av MPL kan bli sterilisert ved føring gjennom et filter.
Størrelsen på partiklene er fortrinnsvis i området 60-120 nm.
Det er mest å foretrekke at partikkelstørrelsen er mindre enn 100 nm.
MPL som definert over vil normalt være tilstede i området 10-200 ug, fortrinnsvis 25-50 ug pr. dose der antigenet typisk er tilstede i området 2-50 ug pr. dose eller mer. Vaksineformuleringen i foreliggende oppfinnelse kan i tillegg inneholde ytterligere immunostimulanter, i en foretrukket utførelsesform kan vaksinen i foreliggende oppfinnelse innbefatte QS21 (ofte referert til som QA21). Dette er en HPLC-fraksjon av et saponinekstrakt avledet fra barken av et tre, Quillaja Saponaria Molina og en fremgangsmåte for fremstilling er beskrevet i US-patent nr. 5057540. Bæreren kan eventuelt være en olje-i-vann-emulsjon, en lipidbærer, eller aluminiumhydroksid (aluminiumhydroksidsalt).
Ikke-toksiske olj e-i- vann-emulsj oner inneholder fortrinnsvis en ikke-toksisk olje, for eksempel squalen og et emulgeringsmiddel som Tween 80, i en vandig bærer. Den vandige bæreren kan for eksempel være fosfatbuffret saltvann.
Vaksineformuleringene vil fortrinnsvis inneholde et antigen eller antigenisk sammensetning som har evne til å utløse en immunrespons mot et humant eller animalsk patogen, der antigen eller antigenisk sammensetning er avledet fra HIV-1, (slik som gpl20 eller gpl60; se WO 92/06113 og referanser der), herpes virus slik som gD eller derivater derav eller hnmediate Early protein slik som ICP27 fra HSV-1 eller HSV-2, gB (eller derivater derav) fra human cytomegalovirus, eller gpl, II eller III fra Varicella Zoster virus, eller fra en hepatittvirus slik som Hepatitt B-virus eller fra andre virale patogener, slik som respiratorisk syncytialt virus, human papilloma virus eller influensavirus, eller mot bakteriepatogener slik som Salmonella, Neisseria, Borrelia (for eksempel OspA eller OspB eller derivater derav), eller Chlamydia, eller Bordetella for eksempel P.69, PT og FHA, eller mot parasitter slik som plasmodium eller Toxoplasma. Vaksineformuleringene i foreliggende oppfinnelse kan inneholde et tumorantigen, og kan være nyttig som en antikancervaksine.
En utførelsesform av oppfinnelsen er HAV-antigen (for eksempel som i Havrix) i blanding med MPL og aluminiumhydroksid som beskrevet under.
En ytterligere utførelsesform av oppfinnelsen er HB virus overflate (HBsAg) antigen (for eksempel som i Engerix-B) i blanding med MPL og alumimumhydroksid som beskrevet under.
En ytterligere spesifikk utførelsesform av oppfinnelsen er HBsAg antigen som (L<*>,S) partikler, definert over, i blanding med MPL og aluminiumhydroksid.
Hepatitt A pluss Hepatitt B-kombinasjonsvaksiner kan også bli fremstilt i overensstemmelse med foreliggende oppfinnelse.
En ytterligere utførelsesform er en formulering ifølge oppfinnelsen og omfatter moden trunkert glykoprotein D (rgD2t) eller ekvivalente proteiner som beskrevet over. En ytterligere utførelsesform er en formulering av oppfinnelsen som omfatter et OspA antigen eller derivat derav fra Borrelia burgdorferi. For eksempel kan antigener, særlig OSpA antigener fra ZS7 eller B31 stammer bli anvendt. Ytterligere en annen utførelsesform er en formulering av oppfinnelsen som omfatter et influensa-antigen. Denne skaffer tilveie en forbedret influensavaksine, særlig dersom et "splitt"-virus blir
anvendt.
Formuleringen kan også være nyttig i utnyttelse med hepetiske lette partikler slik som de som er beskrevt i internasjonal patentsøknad nr. PCT/GB92/00824 (W092/19748) og internasjonal patentsøknad nr. PCT/GB92/00179 (W092/13943).
Vaksinesammensetningen i oppfinnelsen inneholder fordelaktig andre antigener slik at de er effektive i behandlingen eller profylakse av en eller flere andre bakterielle, virale eller soppinfeksjoner.
Hepatittvaksineformuleringer ifølge oppfinnelsen inneholder fortrinnsvis minst en annen komponent valgt fra ikke-hepatittantigener som er kjent innenfor fagområdet og gi beskyttelse mot en eller flere av følgende: difteri, tetanus, pertussis, Haemophilus influensa b (Hib) og polio.
Vaksinen ifølge oppfinnelsen innbefatter fortrinnsvis HBsAg som definert over. Spesielle kombinasjoner av vaksiner innenfor oppfinnelsens rekkevidde innbefatter en DTP (difteri-tetanus-pertussis)-Hepatitt B kombinasjon vaksineformulering, en Hib Hepatitt B vaksineformulering, en DTP-Hib Hepatitt B vaksineformulering og en IPV (inaktivert poliovaksine)-DTP-Hib-Hepatitt B vaksineformulering.
Kombinasjonene over kan fordelaktig innbefatte en komponent som er beskyttende mot Hepatitt A, særlig en drept attenuert stamme avledet fra HM-175 stamme som er til stede i Havrix.
Egnede komponenter for anvendelse i slike vaksiner er allerede kommersielt tilgjengelig og detaljer kan oppnås fra Verdens Helseorganisasjon. For eksempel kan IPV-komponenten være Salk-inaktivert poliovaksine. Pertussis-vaksinen kan omfatte hele celler eller acellulært produkt.
Hepatitt eller kombinasjonsvaksine ifølge oppfinnelsen er fortrinnsvis en pediatrisk vaksine.
Oppfinnelsen i et ytterligere trekk tilveiebringer en vaksinesammensetning ifølge oppfinnelsen for anvendelse i medisinsk terapi, særlig for anvendelse i behandling eller profylakse av infeksjoner inkludert virale og bakterielle infeksjoner eller immunoterapeutisk behandling av cancer. I et foretrukket trekk er vaksinen ifølge oppfinnelsen en terapeutisk vaksine som er nyttig for behandling av pågående infeksjoner, for eksempel Hepatitt B eller herpesinfeksjoner i mennesker som lider av dette.
Vaksinepreparering blir generelt beskrevet i New Trends and Developments in Vaccines, forfattet av Voller et al, University Park Press, Baltimore, Maryland, USA, 1978. Innkapsling i liposomer blir for eksempel beskrevet av Fullerton, US Patent 4.235.877. Konjugasjon av proteiner til makromolekyler er for eksempel beskrevet av Likhite, US Patent 4.372.945 og av Armor et al, US Patent 4.474.757.
Mengden av antigen i hver vaksinedose blir valgt som en mengde som induserer en immunobeskyttende respons uten signifikante, negative sideeffekter i typiske vaksiner. En slik mengde vil variere avhengig av hvilke spesifikke immunogener som blir benyttet. Det er generelt forventet at hver dose vil omfatte 1-1000 ug total immunogen, fortrinnsvis 2-100 ug, mest å foretrekke 4-40 ug. En optimal mengde av en spesiell vaksine kan fastslås ved standardstudier som involverer observasjon av antistofftitere og andre responser i subjektet. Etter en initiell vaksinering, kan subjekter motta en forsterkning i løpet av ca. 4 uker.
Et ytterligere trekk ved foreliggende oppfinnelse blir å skaffe til veie en fremgangsmåte for fremstilling av en vaksine som er effektiv ved å hindre eller behandle infeksjon, der fremgangsmåten omfatter blanding av antigen med en bærer og MPL der partikkelstørrelsen på MPL ikke er større enn 120 nm, normalt 60-120 nm, fortrinnsvis ca. eller mindre enn 100 nm.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen og dens fordeler.
Eksempel 1:
Fremstilling av MPL med en partikkelstørrelse på 60- 120 nm
Vann for injeksjon blir injisert i medisinglass som inneholder lyofilisert 3-de-O-acylert monofosforyllipid A (MPL) fra Ribi Immunochem, Montana, ved å anvende en sprøyte for å nå en konsentrasjon på 1 til 2 mg pr. ml. En preliminær suspensjon blir oppnådd ved blanding ved å anvende en virvelblander. Innholdet av glassene blir deretter overført til 25 ml Corex-rør med runde bunner (10 ml suspensjon pr. rør) og suspensjonen blir sonikert ved å anvende en vannbadsonikator. Når suspensjonen er blitt klar, blir størrelsen på partiklene estimert ved å anvende dynamisk lysspredning (Malvern Zetasizer 3). Behandlingen blir foretatt inntil størrelsen på MPL-partiklene er
i området 60-120 nm.
Suspensjonene kan i noen tilfeller bli lagret ved 4 grader C uten signifikant aggregering opp til 5 måneder. Isoton NaCl (0,15 M) eller isoton NaCl pluss 10 mM fosfat induserer en rask aggregering (størrelse >3-5 um).
Eksempel 2:
Fremstillin<g> av storskala steril oppløselig MPL med en partikkelstørrelse på under 100 nm
Lyofilisert 3-de-O-acylert monofosforyllipid A ble oppnådd fra Ribi Immunochem, og suspendert i vann for injeksjon (WFI). Suspensjonen ble pumpet kontinuerlig gjennom en ultralydstrømcelle. Strømcellen er typisk laget av glass eller rustfritt stål med PTFE tetninger slik at den tilfredsstiller kravene med GMP. Ultralyd blir generert ved å utnytte en ultralydgenerator og et titansonisk horn (sonotrode) ervervet fra Undatim Ultrasonics (Louvain-La-Neuve, Belgia). En varmeveksler blir inkorporert inn i løkken for å unngå nedbryting av produktet ved varme. Temperaturen i MPL mellom innløp og utløp av strømcellen blir holdt mellom +4°C og 30°C, og forskjellen i temperatur mellom innløp og utløp ble holdt under 20°C. Det skal bemerkes at varme også blir fjernet ved at materialet føres gjennom apparaturen.
Apparaturen er skjematisk vist i Fig. 1.
2.1 Sonikering
MPL-pulver (50 til 500 mg) blir suspendert i WFI ved en konsentrasjon mellom 1 og 2 mg/ml.
MPL-suspensjonen (under omrørende betingelser) blir kontinuerlig pumpet gjennom sonikeringsløkken (se Fig. 1) ved en strømningshastighet mellom 50 og 100 ml pr. minutt for å nå likevektstemperatur i systemet som er mellom +4 og +15°C. Egenfrekvensspekteret av lydhornet i konfigurasjon av systemet (Power, strømcelle, flytende strømningshastighet, T°) blir innstilt ifølge leverandørens instruksjoner for utstyret. Forhåndsetablerte grenser blir fiksert mellom 19.000 Hz og 21.000 Hz for 20.000 Hz transduseren.
Generatoren tillater kontroll av optimal effekt av sonikering (mer overføring av energi med mindre varme) ved et gitt tidsintervall.
Temperaturen under prosessen blir holdt under 30°C for å unngå MPL-nedbryting.
Fremgangsmåten er fullført når partikkelstørrelsen er redusert under 100 nm og
oppløsningen er klar ved visuell inspeksjon. Under sonikeringsprosessen blir prøver tatt når det gjelder partikkelstørrelseevaluering ved fotokorrelasjonspektroskopi (dynamisk lysspredning) ved å anvende en Malvern Zetasizer type 3 på samme måte som eksempel 1. Total væske-oppholdstid i sonikeringsstrømcellen er beregnet til å være mellom 2,5
og 3,5 minutter (se tabell 1), ved å anvende en 20 ml kapasitetsstrømcelle og 50 ml/min resirkuleringsstrømhastighet. Strømhastigheten gir en gjennomsnittlig oppholdstid på 25 sekunder pr. cyklus og normalt mindre enn 10 cykluser er nødvendig for å oppnå den ønskede effekten av småpartikkel-MPL.
2.2 Steriliseringsprosess
Den resulterte "oppløseliggjorte" MPL blir sterilisert ved dead end filtrering på en hydrofil PVDF 0,22 mcm membran. Det observerte trykket er vanligvis under 1 bar. Minst 25 mg av "oppløseliggjort" MPL blir enkelt prosessert pr. kvadratcentimeter med en gjenvinning over 85 %.
2.3 Lagring/Stabilitet
Steril "oppløseliggjort" MPL blir lagret ved +2° til 8°C. Stabilitetsdata (Malvern) viste ingen signifikant forskjell av partikkelstørrelse etter 6 måneders lagring. (Se tabell 2).
Eksempel 3:
Hepatitt B vaksineformulering
MPL (partikkelstørrelse mindre enn 100 nm) ble oppnådd som beskrevet i eksempel 1. Aluminiumhydroksid ble oppnådd fra Superfos (Alhydrogel).
MPL ble suspendert på nytt i injeksjonsvann ved en konsentrasjon varierende fra 0,2 til 1 mg/ml ved sonikering i et vannbad inntil partiklene nådde en størrelse på mellom 80 og 500 nm slik det ble målt ved fotokorrelasjonslysspredning.
1 til 20 ug HBsAg (S-antigen som i Engerix B) i fosfatbufferløsning ved 1 mg/ml) blir adsorbert på 30 til 100 ug aluminiumhydroksid (oppløsning ved 10,38 A$+ mg/ml) i en time ved romtemperatur under risting. Til løsningen blir det deretter tilsatt 30 til 50 ug MPL (oppløsning 1 mg/ml). Volum og osmolaritet blir justert til 600 ul med vann for injeksjon og fosfatbuffer 5x konsentrert. Løsningen blir inkubert ved romtemperatur i 1 time og holdt ved 4°C inntil bruk. Modning av formuleringene foregår under lagring. Dette representerer 10 injeksjonsdoser for testing i mus.
Eksempel 4:
Hepatitt A vaksineformulering
MPL (partikkelstørrelse mindre enn 100 nm) ble oppnådd som beskrevet i eksempel 1. Aluminiumhydroksid ble oppnådd fra Superfos (Alhydrogel).
HAV (360 til 22 EU pr. dose) blir foradsorbert på 10 % av aluminiumhydroksid sluttkonsentrasjon (0,5 mg/ml). MPL (12,5 til 100 ug pr. dose) blir tilsatt oppløsningen.
Gjenværende aluminiumhydroksid blir tilsatt oppløsningen og får stå i en time ved romtemperatur. Volumer justeres med fosfatbuffer (fosfat 10 mM, NaCl 150 mM) og sluttformuleringen blir deretter lagret ved 4°C inntil bruk.
Eksempel 5:
Sammenli<g>nin<g> av adjuvanteffekt av en rekombinant Herpes Simplex glykoprotein D subenhets vaksine
5.1
I denne studien ble evnen til forskjellige Al(OH)3 MPL-formuleringer for å bedre beskyttende immunitet av et trunkert glykoprotein D fra Herpes Simplex virus type 2 (HS V2) (rgD2t) evaluert i profylaktiske og terapeutiske marsvinmodeller. Immunogenisitetsstudier ble også gjennomført i primater. Målet med disse eksperimentene var å undersøke virkningen av størrelsen på 3-de-O-acylert monofosforyllipid A (MPL) partikler på immunogenisitet og beskyttende effekt av rgD2t Al(OH)3 MPL formuleringer i gnagere og i primater. Tre forskjellige Al(OH)3 MPL formuleringer av småstørrelse MPL ble undersøkt:
Al(OH)3 MPL 100 nm (som beskrevet tidligere)
AL(OH)3 MPL 100 nm med sorbitol
Al(OH)3 MPL 100 nm med tween.
5.2 An tigen-adju van t-p repar ater og immuniseringsskjemaer 5.2.1. Antigenformuleringer
Aluminiiimhydroksid (Al(OH)3) ble oppnådd fra Superfos (Alhydrogel Superfos, Danmark). MPL ble oppnådd fra Ribi Immunochem Research Inc.
5.2.1.1. rgD2t (Al(OH)3)/MPL TEA
MPL ble suspendert på nytt ved sonikering i et vannbad, og gir størrelser mellom 200 og 600 nm. Prepareringen ble fremstilt i henhold til patentsøknad W092/16231, og ble lagret ved 4°C inntil bruk.
En dose inneholdt 5 ug rgD2t, 0,5 mg Al(OH)3 og 50 ug MPL.
5.2.1.2. rgD2t/Al(OH)3/MPL 100 nm
MPL (partikkelstørrelse mindre enn 100 nm) ble oppnådd som beskrevet i eksempel 1. rgD2t ble adsorbert på aluminiumhydroksid og inkubert i 1 time ved romtemperatur. MPL ble tilsatt oppløsningen ved nødvendig konsentrasjon og inkubert ytterligere i 1 time ved romtemperatur.
Preparatet ble fullført med PBS og nådde en sluttkonsentrasjon på 10 mM P04,150 mM NaCl. Sluttformuleringen ble ytterligere inkubert i 30 minutter ved romtemperatur og lagret ved 4°C inntil bruk.
En dose inneholdt 5 ug rgD2t, 0,5 mg Al(OH)3 og 50 fig MPL.
5.2.1.3. rgD2t/Al(OH)3/MPL 100 nm sorbitol
MPL ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1. rgD2t ble adsorbert på alumimumhydroksid og inkubert i 1 time ved romtemperatur. En 50 % sorbitoloppløsning ble deretter tilsatt og nådde en sluttkonsentrasjon på 5 %. Tris» 10 mM oppløsning ble deretter tilsatt for å utgjøre et endelig sluttvolum, og oppløsningen ble inkubert i 1 time ved romtemperatur under risting.
Formuleringen ble lagret ved 4°C inntil bruk.
En dose inneholdt 5 ug rgD2t, 0,5 mg Al(OH)3 og 50 ug MPL.
5.2.1.4 rgD2t/AI(OH)3/MPL 100 nm tween
MPL ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1. For å opprettholde MPL-størrelsen til 100 nm, ble tween 80 tilsatt oppløsningen ved en konsentrasjon slik at den vil være lik 0,01 % i sluttkonsentrasjon. Formuleringen ble deretter fremstilt som beskrevet i formulering 5.2.1.3 over.
En dose inneholdt 5 ug rgD2t, 0,5 mg Al(OH)3 og 50 ug MPL.
5.3. Marsvin profylaktisk eksperiment
I disse eksperimentene ble grupper av marsvin vaksinert på dagene 0 og 28 med 5 ug rgD2t i to forskjellige aluminiumhydroksid MPL-formuleringer. Immuniseringene ble gitt subkutant ved en 0,5 ml dose. En måned etter andre vaksinering ble marsvin behandlet intravaginalt med 10^ pfu HSV2 stamme MS. De ble registrert daglig for utvikling av primær og tilbakevendende HSV2 sykdom (dager 4 til 39 etter behandling).
5.3.1. Marsvin terapeutiske eksperimenter
I disse eksperimentene ble marsvin behandlet ved dag 0 med 10^ pfu HSV2 stamme MS. Etter at de hadde kommet seg fra primær infeksjon, ble de evaluert daglig for tilbakevendende hepatisk sykdom (dagene 13 til 21). Marsvin ble deretter vaksinert ved dagene 21 og 42 med rgD2t Al(OH)3 MPL vaksine. Vaksinene ble administrert subkutant ved en 0,5 ml dose. Dyrene ble overvåket daglig for herpetiske lesjoner inntil dag ±60 eller ±84.
5.3.2. Primat immunogenisitetsstudier
Immunogenisiteten av rgD2t Al(OH)3 kombinert med MPL i sorbitol ble evaluert i afrikanske Green-aper. Grupper av aper ble vaksinert på dagene 0 og 28 med 20 ug rgD2t og 0,5 mg Al(OH)3 kombinert med 50,20 eller 5 ug MPL i sorbitol. Spesifikke humorale (ELISA og nøytraliserende titere) og effektorcellemediert (forsinket type hypersensitivitetsrespons: DTH) immunresponser ble evaluert. Hver gruppe av aper inneholdt 5 dyr. Formuleringene ble administrert intramuskulært i en 1 ml dose. Preparering av formuleringene ble gjort som beskrevet over. Dyrene ble blødd ± hver
andre uke for antistoffbestemmelse.
DTH-respons ble undersøkt 14 dager etter andre vaksinering. En beskrivelse av hudtesten er gitt under.
5.4. Avlesninger
Analyser ble satt opp for å evaluere den spesifikke antistoffresponsen indusert av vaksinering med rgD2t Al(OH)3 MPL-formuleringer (bestemmelse anti-rgD2t ELISA titere og anti-HSV2 nøytraliseringstitere). Den beskyttende effekten av disse gD2-formuleringene ble bestemt i profylaktiske og terapeutiske marsvinmodeller. Immunogenisitetsstudier ble også gjennomført i aper. Spesifikke humorale og DTH-responser ble evaluert.
5.4.1. ELISA og nøytraliserende titere
Anti-rgD2t antistofftitere og anti-HSV2 nøytraliserende aktivitet ble bestemt i henhold til metodene som er beskrevet i patentsøknad nr. W092/16231.
5.4.2. Forsinket type hypersensitivitet (DTH)
rgD2t formuleringer ble også undersøkt for deres evne til å indusere en T-celle spesifikk immunrespons i aper slik det ble målt ved induksjon av forsinket -type hypersensitivitet (DTH) responser.
Afrikanske Green-aper ble vaksinert på dagene 0 og 28 med 20 jag gD2 vaksineformulering administrert intramuskulært. De ble hudtestet 14 dager etter andre vaksinasjon ved intradermal injeksjon i magen med 15 eller 5 ug rgD2t i saltvann. De ble også hudtestet med saltvann som kontroll. Injeksjonsstedet ble inspisert 24 og 48 timer etter erythema og varighet og størrelse på disse lokale reaksjonene ble målt.
5.4.3. Marsvin intravaginal behandlingsmodell
Marsvinmodellen for HSV genitalinfeksjon har blitt beskrevet av L. Stanberry et al. (J. of Infectious Diseases 1982, 146: 397-403; Intervirology 1985, 24: 226-231). I korthet blir i profylaktiske eksperimenter marsvin behandlet intravaginalt med 10^ pfu HSV2 stamme MS, en måned etter siste vaksinasjon. Det kliniske forløp av den primære sykdom ble registrert ved daglige observasjoner av forekomst og alvorlighet av genitale hudlesjoner under 4-12 dager etter behandlingsperioden. Dyrene ble deretter undersøkt daglig for forekomst av tilbakevendende herpetiske lesjoner fra dagene 13 til 39.1 terapeutiske eksperimenter ble marsvin behandlet ved dag 0 med 10^ pfu HSV2 stamme MS. Etter at de hadde kommet seg fra den primære infeksjonen, ble de evaluert daglig for tilbakevendende herpetisk sykdom (dag 13 til 21) og ble deretter randomisert i henhold til deres primære og tilbakevendende bedømmelse (tilveiebringe en ekvivalent fordeling av dyr med mild til alvorlig infeksjon i hver gruppe) for å motta enten ingen behandling eller vaksinasjon. Vaksiner ble administrert på dagene 20 og 41 etter behandling. Mønsteret ved tilbakevendende sykdom var generelt observert inntil ± 70 etter behandling.
Herpatiske lesjoner ble kvantifisert ved å anvende en lesjonsbedømmelsesskala fra 0 til 32.
Bedømmelsessystem
Kliniske avlesninger
Primærinfeksjon
- Lesjonsalvorlighet = sum av daglige bedømmelser for dagene 4 til 12 etter infeksjon. Lesjonens alvorlighet uttrykkes som aritmetisk gjennomsnitt ± SD så vel som median (mer passende for ikke-parametrisk test). - Primære infeksjonsforekomster = % av dyrene som har opplevd en maksimal lesjonsbedømmelse på 0, 0,5,1,2,4, 8 eller 16 (sjelden 32).
Primær infeksjonsindeks = Ei (maks. bedømmelse i) x (forekomst %) der i = 0,5,2,4, 8 eller 16.
Tilbakevendende sykdom
- Tilbakevendingsdagtall = tall på tilbakevendende dager for dagene 13 til 39 etter infeksjon. En tilbakevending er forutgått og fulgt av en dag uten lesjon og kjennetegnet ved minst to dager med erythema eller en dag med vesikkel (vesikler). Tilbakevendingstall uttrykkes som aritmetisk gjennomsnitt ± SD og medianer. - Tilbakevendingsalvorlighet = sum av daglige bedømmelser i dagene 13 til 39 etter infeksjon. Resultater uttrykkes som aritmetisk gjennomsnitt ± SD for medianer.
5.5. Resultater
Beskyttende effekt av forskjellige rgD2t Al(OH)3 MPL-formuleringer ble sammenlignet i profylaktiske og terapeutiske eksperimenter i marsvin. Immunogenisitetsstudier ble også gjennomført i primater. Målet for disse eksperimentene var å sammenligne immunogenisitet og beskyttende effekt av rgD2t Al(OH)3 kombinert med ulik MPL partikkelstørrelse.
5.5.1. Profylaktiske eksperimenter
To eksperimenter ble gjennomført for å evaluere potensialet på forskjellige rgD2t Al(OH)3 MPL vaksiner for å tilveiebringe beskyttelse mot primær og tilbakevendende HSV2-sykdom, når den blir administrert til marsvin forut for intravaginal
viralinokulering.
Eksperiment 1: Sammenligning av MPL 100 nm sorbitol versus MPL TEA
Grupper av hunnlige hartley marsvin (200-250 g) ble immunisert ved dagene 0 og 28 med 5 fig rgD2t Al(OH)3 kombinert med småstørrelse MPL-partikler (100 nm; MPL i sorbitol), eller med større MPL-partikler (MPL i TEA). Kontrolldyr ble injisert i henhold til samme protokoll med adjuvant alene eller de var ubehandlede. Det ble tatt blodprøver av dyrene 14 og 28 dager etter andre vaksinasjon for antistoffbestemmelser ved ELISA og nøytraliseringsanalyser. De ble behandlet 29 dager etter andre vaksinasjon med 10^ pfu av HSV2 stamme MS intravaginalt. Etter behandlingen ble marsvinene overvåket daglig for kliniske tegn på akuttinfeksjon (dager 4 til 12 etter behandling) og evidens for tilbakevendende herpetisk sykdom (dager 13 til 39 etter behandling).
a) Induksjon av humoral immunitet
Som vist i tabell 3, ble høyere ELISA og nøytraliseringstitere indusert når
MPL-partikler med liten størrelse ble anvendt i rgD2t Al(OH)3
formuleringen.
b) Effekt av vaksinering på primær HSV2-infeksjon (Tabell 3) Sammenlignet med kontrollgruppen som ble infisert og opplevet akutt
primærinfeksjon, viste begge vaksinerte gruppene betydelig redusert lesjonsalvorlighet (p<0,00005). En signifikant lavere hudlesjonsforekomst
ble observert i rgD2t Al(OH)3 MPL 100 nm vaksinert gruppe (p<0,06).
c) Effekt av vaksinasjon av tilbakevendende HSV2-sykdom
Resultatene er gitt i tabell 4. Sammenlignet med kontroller, hadde begge
vaksinene evnen til å endre utvikling av tilbakevendende herpetisk sykdom, slik det ble målt ved reduksjon i antall tilbakevendende episoder (p<0,02 for
rgD2t Al(OH)3 MPL 100 nm).
d) Konklusjoner
Begge formuleringene hadde evnen til å skaffe til veie signifikant
beskyttelse mot primærinfeksjon og redusere tilbakevendende sykdom. Disse resultatene viser at rgD2t Al(OH)3 formuleringen som inneholder MPL-partikler med små størrelse hadde en meget potent profylaktisk effekt.
Eksperiment 2: Effekt av Al(OH)3 MPL 100 nm
Hartley marsvin (200-250 g) ble immunisert ved dagene 0 og 28 med 5 ug gD2
formulert i Al(OH)3 MPL 100 nm. Immuniseringen ble gitt subkutant i en 0,5 ml dose. En dose på 50 ug MPL ble anvendt i Al(OH)3 MPL formuleringen. Kontrolldyrene ble injisert ifølge samme protokoll med adjuvant alene eller de var ubehandlede. Det ble tatt blodprøve av dyrene 14 og 28 dager etter andre vaksinasjon for antistoffbestemmelse ved ELISA og nøytraliseringsanalyser. Marsvinene ble behandlet 29 dager etter siste immunisering med 10^ pfu HSV2 stamme MS intravaginalt.
a) Induksjon av humoral immunitet
Som vist i tabell 3, produserte den vaksinerte gruppen god ELISA og
nøytraliseringstitere. Kontrollgruppen utviklet ikke noen påvisbar antistoffrespons.
b) Effekt av vaksinering på primær HSV2-infeksjon (Tabell 3) Sammenlignet med kontrollgruppen som ble infisert og opplevde akutt
primærinfeksjon, viste den vaksinerte gruppen signifikant redusert lesjonsalvorlighet (p<0,00005) og forekomst (p<0,002). Det var ingen evidens på ytre hudlesjoner i noen av de vaksinerte marsvinene.
c) Effekt av vaksinering på tilbakevendende HSV2-sykdom (Tabell 4) Sammenlignet med kontroller hadde rgD2t Al(OH)3 MPL vaksinen evne til
å endre utvikling av tilbakevendende herpetisk sykdom, slik det ble målt ved signifikant reduksjon av alvorlighet av tilbakevendende episoder (p<0,00005), og forekomst av tilbakevendende episoder (p<0,01). d) Konklusjoner rgD2t Al(OH)3 kombinert med MPL-partikler med liten størrelse er meget
potent i å tilveiebringe beskyttelse mot primær og tilbakevendende HS V2-infeksjon i marsvin.
Fra eksperimentene som er beskrevet over kan det konkluderes at MPL Al(OH)3 formuleringer med liten størrelse oppnådd fra to forskjellige strategier induserer en minst så potent profylaktisk respons som storstørrelse MPL Al(OH)3 formuleringen. I tillegg har MPL med liten størrelse den fordel at den på enkel måte blir sterilisert før bruk.
5.5.2. Terapeutiske eksperimenter
Målet med disse eksperimentene var å sammenligne det terapeutiske potensialet av forskjellige rgD2t Al(OH)3 MPL formuleringer på behandling av tilbakevendende herpetisk sykdom hos marsvin med etablert HSV2-infeksjon.
Marsvin ble inokulert intravaginalt på dag 0 med 10^ pfu HSV2 stamme MS. De ble overvåket daglig for kliniske tegn på akuttinfeksjon (dager 4 til 12) så vel som evidens for tilbakevendende herpetisk sykdom (dager 13 til 20). Dyrene ble randomisert i forskjellige eksperimentelle grupper i henhold til primære og tilbakevendende bedømmelser, ved tilveiebringelse av en ekvivalent fordeling av dyr med mild til alvorlig infeksjon i hver gruppe. Marsvin uten evidens på kliniske tegn på infeksjon ble ikke innrullert i protokollen. Vaksiner ble administrert subkutant på dagene 21 og 42 etter behandling.
Den terapeutiske effekten av rgD2t Al(OH)3 MPL formuleringer ble evaluert i tre forskjellige eksperimenter.
Eksperiment 1: Effekt av rgD2t Al(OH)3 kombinert med storstørrelse MPL-partikler (MPL i TEA)
Marsvin som opplevde tilbakevendende sykdom ble randomisert og mottok enten 20 ug rgD2t Al(OH)3 kombinert med storstørrelse MPL-partikler (MPL TEA) eller adjuvant alene. Vaksiner ble administrert på dagene 21 og 42 etter behandling. Mønsteret på tilbakevendende sykdom ble observert inntil dag 84.
Slik det er vist i tabell 3, var rgD2t Al(OH)3 MPL TEA formuleringen ikke effektiv i å redusere den pågående tilbakevendende sykdommen.
Eksperiment 2: Effekt av rgD2t Al(OH)3 MPL 100 nm
To grupper av marsvin ble enten vaksinert med 20 ug rgD2t Al(OH)3 kombinert med småstørrelse MPL-partikler (MPL 100 nm) eller ubehandlede.
Vaksinasjoner ble gitt på dagene 20 og 41 etter behandling. Tilbakevendende sykdom ble fulgt inntil dag 69.
Som vist i tabell 5 i motsetning til data i Eksperiment 1 der storstørrelse MPL ble anvendt, endret vaksinasjon med rgD2t Al(OH)3 MPL 100 nm vaksine tilbakevending av etablert HSV2-sykdom, sammenlignet med kontrollgruppen, ved signifikant nedgang av tilbakevendingsalvorlighet (-39 %, p<0,05) og tilbakevendingsdagnummer (-28 %, P<<>0,1).
Eksperiment 3: Sammenlignende effekt av Al(OH)3 kombinert med MPL-partikler med liten størrelse
I dette eksperimentet ble en tredje strategi for å oppnå småstørrelse MPL anvendt: Tilsetning av tween, f.eks. Tween 80.
De eksperimentelle gruppene var som følger:
Gruppe 1 (n=15): 20 ug rgP2t/Al(OH)3 MPL 100 nm med tween
Gruppe 2 (n=15): 20 ug rgP2t/Al(OH)3 MPL 100 nm med sorbitol
Gruppe 3 (n=16): Kontroller
Kontroller var enten ubehandlede eller vaksinerte med Al(OH)3 MPL alene. Vaksiner ble administrert på dagene 21 og 42 etter behandling. Mønsteret av tilbakevendende sykdom ble observert inntil dag 60 etter behandling.
Resultatene er vist i tabell 5. En klar signifikant terapeutisk effekt ble observert i dyr vaksinert med to rgD2t/Al(OH)3 MPL formuleringer. Begge formuleringene reduserte signifikant tilbakevendingsalvorlighet, tilbakevendingsdagtall og antall tilbakevendende episoder.
Konklusjoner
En meget potent terapeutisk effekt mot etablert tilbakevendende HS V2 genital sykdom ble observert med rgD2t Al(OH)3 MPL formuleringer inneholdende MPL-partikler med liten størrelse (ca. 100 nm). I motsetning til dette ble denne terapeutiske effekten ikke observert når MPL-partikler med stor størrelse (MPL i TEA) ble tilsatt rgD2t Al(OH)3 vaksine.
Som konklusjon viser resultatene oppnådd i marsvin klart den profylaktiske effekten av rgD2t Al(OH)3 MPL formuleringer fremstilt med MPL-partikler med liten størrelse. Disse formuleringene har et forbedret terapeutisk potensial sammenlignet med rgD2t
A1(0H)3 kombinert med MPL-partikler av stor størrelse.
5.5.3. Immunogenisitetsstudier av rgD2t Al(OH)3 kombinert med MPL-partikler
med liten størrelse i primater
Immunogenisiteten av rgD2t Al(OH)3 kombinert med småstørrelse MPL-partikler (MPL 100 nm sorbitol) ble evaluert i primater (afrikanske Green-aper). Doser av 50,20 eller 5 ug MPL 100 nm ble kombinert med 20 ug rgD2t og Al(OH)3 (0,5 mg). To vaksiner ble gitt ved 0 og 1 måned. Spesifikk humoral (ELISA og nøytraliseringstitere) og effektorcelleformidlet (DTH) immunresponser ble målt.
a) Eksperimentell prosedyre
Tre grupper av 5 afrikanske Green-aper ble vaksinert på dagene 0 og 28 med 20 ug
gD2t aluminiumhydroksidformulering inneholdende 50,20 eller 5 ug MPL. Immunisering ble gitt intramuskulært i en 1 ml dose. Det ble tatt blodprøver av dyrene hver andre uke for antistoffbestemmelse ved ELISA (anti-gD2 titere) og nøytraliseringsanalyser. De tre vaksineformuleringene ble også sammenlignet når det gjelder evne til å indusere en T-celleformidlet immunitet in vivo, slik det ble målt ved induksjon av en spesifikk forsinket-type hypersensitivitets (DTH) respons. Tre aper i hver gruppe ble hudtestet 14 dager etter andre vaksinasjon med 15 eller 5 ug gD2t, gitt i saltvann på magen. De ble også hudtestet med saltvann alene som kontroll. Erythema og herding på stedet for intradermal inokulering ble overvåket 24 timer og 48 timer senere.
b) Resultater
Serologiske og DTH-responser er vist i tabell 6. Grupper av aper vaksinert med gD2t
Al(OH)3 formuleringen inneholdende enten 50 eller 20 ug MPL produserte signifikant mer nøytraliserende antistoffer enn gruppen som mottok 5 ug MPL-dose (henholdsvis p<0,003 og p<0,008). Det var ingen signifikant forskjell i ELISA eller nøytraliseringstitere målt i 50 eller 20 ug MPL-gruppene. En korrelasjon mellom MPL-dose og effekt på effektorcelleformidlet immunrespons ble observert. En sterk DTH-respons ble påvist i hovedmengden av apene (3/4) vaksinert med 50 eller 20 ug MPL formulering. I motsetning til dette, utviklet bare en ape fra 5 ug MPL-gruppen en hudtestrespons.
c) Konklusjoner
Data som er beskrevet over viser at adjuvanteffekten av Al(OH)3 kombinert med MPL-partikler med liten størrelse også er effektiv hos primater og er ikke begrenset til smådyrarter. En korrelasjon mellom MPL-dose og immunogenisitet av rgE>2t alumirriumhydroksid MPL formulering kunne observeres i aper, med 20 og 50 ug som gir de beste serologiske og DTH-responsene.
Eksempel 6: KLINISKE STUDIER med Lyme og Hepatitt B vaksiner
og små MPL
6.1. Lyme-sykdomvaksine omfatter et fusjonsprotein av NS1(1-81) fra influensavirus og OspA avledet fra B.burgdorferi ZS7.
Fremstilling av formuleringer
6.1.1. NS 1 -OspA/aluminiumhydroksid
NS 1-OspA fremstilt i henhold til fremgangsmåten som er beskrevet i WO 93/04175 ble adsorbert på aluminiumhydroksid og inkubert i 1 time ved romtemperatur. Sluttvolum ble justert med fosfatbuffer (P04 10 mM, NaCl 150 mM). Formuleringen ble lagret ved 4°C inntil bruk.
En dose inneholder 10 ug NSl-OspA/500 ug aluminiumhydroksid.
6.1.2. NSl-OspA/aluminiumhydroksid/MPL
NS 1-OspA ble adsorbert på aluminiumhydroksid og inkubert i 1 time ved romtemperatur. MPL fremstilt som beskrevet tidligere ble deretter tilsatt formuleringen og inkubert igjen i 1 time ved romtemperatur. Formuleringen ble deretter justert til et sluttvolum med fosfatbuffer (10 mM P04,150 mM NaCl). Formuleringen ble lagret ved 4°C inntil anvendelse.
En dose inneholder 10 ug Osp A/500 ug A1(OH)3/50 ug MPL.
6.1.3. Immuniseringsskjema
Frivillige mennesker ble injisert tre ganger intramuskulært med 1 ml av en gitt formulering på dagene 0, 31 og 62. Sera ble tatt 30 dager etter I, II og III. De ble deretter analysert ved ELISA for total IgG anti OspA og for LA-21ignende antistoffrespons i en hemmingstest (LA-2 Mab viste seg å være beskyttende antistoff mot infeksjon i mus).
6.2. HBsAg/MPL formuleringer i mennesker
6.2.1. Fremstilling av formuleringer
HBsAg 20 ug/aliumniumhydroksid 500 ug
HBsAg ble adsorbert på totalsluttmengden av aluminiumhydroksid og sluttvolum ble justert med fosfatbufret saltvann (P04 10 mM, NaCl 150 mM) i 1 ml pr. dose. Formuleringen ble lagret ved 4°C inntil bruk.
6.2.2. HBsAg 20 pg/aluminiumhydroksid 100 fig
HBsAg ble formulert som beskrevet tidligere, men adsorbert bare på 100 ug Al(OH)3. Det endelige volumet var (1 ml) dose.
6.2.3. HBsAg 20 ug/aluminiumhydroksid 100 ug/MPL 50 ug
HBsAg ble adsorbert på 100 ug aluminiumhydroksid og inkubert i 1 time ved romtemperatur. MPL ble deretter tilsatt ved den ervervede konsentrasjon og inkubert i 1 time ved romtemperatur. Formuleringen ble deretter justert til det endelige volum (1 ml pr. dose) med passende buffer (som over) og lagret ved 4°C inntil bruk.
6.2.4. Immuniseringsskjema
Frivillige mennesker (20 pr. gruppe) ble injisert LM. med 1 ml av en av de gitte formuleringene. Sera ble samlet ved månedene 0,1,3 og 6. De ble analysert for nøytraliserende antistoffer med den kommersielt tilgjengelige Abbot-testen.
6.3. RESULTATER
Tabell 8 viser at MPL anvendt i kombinasjon med aluminiumhydroksid og NS 1-OspA i form av partikler av 100 nm er effektiv i å produsere høyere antistofftitere av hemmende natur enn antigenet på aluminiunmydroksid og at kinetikken til seroomdanningen er raskere.
Dette fastslår at et oppløselig antigen, som NS 1-OspA, i mennesker, MPL formulert som små partikler holder adjuvantegenskapene som allerede utvises i dyrene med andre oppløselige antigener.
Tabell 7 viser at adjuvanteffekten som er tapt ved redusering av mengden av duminiumhydroksidformuleringen som er til stede i Hepatitt B formuleringer kan bli gjenvunnet ved tilsetning av MPL i den form som er beskrevet i dette patentet. MPL forbedrer også seroomdanningshastigheten.
Eksempel 7: Kombinasjonsvaksineformulering - Hepatitt B +
Hepatitt A
HBsAg blir adsorbert på 90 % av sluttmengden av aluminiumhydroksid (0,5 mg/ml) og inkubert over natten ved romtemperatur. pH justeres til 6,2 og preparatet får stå i 14 dager ved romtemperatur for modning.
Hepatitt A antigen ved 360 til 22 EU pr. dose, i form av et inaktivert derivat av HM-175 stamme (som i Havrix) blir foradsorbert på 10 % av aluminiumhydroksidsluttkonsentra-sjonen (0,5 mg/ml). Gjenværende aluminiumhydroksid blir deretter tilsatt oppløsningen og får stå en time ved romtemperatur under risting. HAV adsorbert på aluminiumhydroksid blir deretter tilsatt HBsAg formuleringen.
MPL (partikkelstørrelse mindre enn 100 nm) blir tilsatt HAV/HBsAg oppløsningen ved en sluttkonsentrasjon på 12,5 til 100 ug pr. 1 ml dose, volumet justeres til sluttdosevolumet, og formuleringen blir lagret ved 4°C inntil bruk.
Eksempel 8: Kombinasjonsvaksiner som inneholder ytterligere antigener
Kombinasjons vaksiner kan bli fremstilt ved tilsetning av en eller flere av de ønskede antigenene til formuleringene som er beskrevet i Eksempel 2 eller Eksempel 3 eller Eksempel 4 over.
Eksempel 9: Økning av humoral immunitet og induksjon av celleformidlet immunitet ved immunisering av mus med HBsAg formulert med aluminiumhydroksid og MPL
9.1. Effekt av Al(OH)3 + MPL på induksjon av anti-HBs antistoffer
Balb/c mus ble immunisert ved subkutan vei eller ved intradermal vei med rekombinant HBsAg adsorbert på Al(OH)3 med MPL som adj uvant. Mus ble immunisert to ganger med HBsAg/Al/MPL formuleringer og antistoffresponsen ble målt etter første og andre dose. Total lg ble målt ved ELISA eller AUSAB sett (Abbott Lab, 111.) og spesiell oppmerksomhet ble rettet mot induksjon av antistoffer av IgG2a isotype siden denne isotype hovedsakelig er indusert ved sekresjon av g-interferon. Induksjon av denne isotype reflekteres således indirekte aktivering av celleformidlet immunitet, nemlig aktivering av Thl.
Forholdet HBsAg/MPL har vært undersøkt så vel som størrelse på MPL-partiklene.
9.1.1. EKSPERIMENT I - Effekt av MPL (>500 nm) dose på immunogenisitet av
recHBsAg adsorbert på AI(OH)3
Grupper av 10 hunnlige Balb/c mus ble injisert ved intravenøs vei med 2,5 ug recHBsAg adsorbert på 50 ug A1+++ (som Al(OH)3) og økende mengder MPL (3,1 til 50 ug) med en partikkelstørrelse på >500 nm. Musene ble injisert to ganger i et volum på 100 ul og et 2 ukers intervall. De ble tatt blodprøve av 2 uker etter første injeksjon (partiell blødning) og 1 uke etter forsterkning. Total anti-HBs IgG og spesifikk IgG2a ble målt ved ELISA ved å anvende recHBsAg som oppfangingsantigen. Titrene ble uttrykt som det resiproke av fortynningen tilsvarende 50 % av maksimal verdi (midtpunkt-fortynning). Resultatene indikerer en økning av både spesifikk IgG og IgG2a med økende doser MPL, særlig for doser på 12,5 til 50 ug. Effekten sees for både primære og sekundære responser og er særlig åpenbar for IgG2a (opp til 20 gangers økning) og indikerer indirekte en sekresjon av g-interferon indusert ved immunisering med MPL.
9.1.2. EKSPERIMENT II - Sammenligning av kliniske prøvesatser av adsorbert
recHBsAg som inneholder eller ikke inneholder MPL (>500 nm)
3 kliniske prøvesatser av recHBsAg adsorbert på Al(OH)3 ble fremstilt: Prøvesats
DSAH16 inneholdt ikke MPL og tjente som kontroll. Prøvesatser DSAR501 og 502 ble fremstilt på tilsvarende måte (20 ug recHBsAg adsorbert på 0,5 mg A1+++ som Al(OH)3, men inneholdt 50 ug MPL (>500 nm). 3 prøvesatser ble injisert subkutant til grupper av 10 mus (200 ul inneholdende 2,5 ug HBsAg, 100 ug A1+++ og 6,25 ug MPL), to ganger med 2 ukers intervaller. Musene ble blødd på dag 14 og 1 uke etter forsterkning. Anti-HBs antistoffer ble målt ved å anvende AUSAB sett eller en i-huset ELISA for enten IgG eller IgG2a. Resultatene er gitt i tabell 2. De indikerer at, 2 uker etter første injeksjon, induserte de to prøvesatsene inneholdende MPL en meget signifikant anti-HB respons (12,4 og 41,9 mIU/ml) mens prøvesatsen som ikke inneholdt MPL induserte bare en marginal respons (0,75 mIU/ml). Antallet respondenter er også høyere med MPL (9/10 og 9/10 versus 1/10 i fravær av MPL). Effekten av MPL bekreftes etter forsterkning siden oppnådde titere for prøvesatser DSAR501 og 502 er ca. 6 ganger høyere enn det som observeres uten MPL.
Dette indikerer, i det minste for mus, at MPL (>500 nm) kan forbedre både kinetikk av anti-HBs respons og nivå av anti-HBs respons.
Disse resultater bekreftes når spesifikk IgG og IgG2a måles etter immunisering med prøvesatser DSAH16 (uten MPL) og DSAR502 (med MPL): Anti-HBs IgG titer er 5 (primærrespons) og 3 (sekundærrespons) ganger høyere når MPL er til stede.
For IgG2a response er effekt av MPL ennå mer slående, i det minste etter andre dose, dette indikerer en fordelaktig induksjon av IgG2a. Dette reflekterer indirekte aktivering av celleformidlet immunitet (sekresjon av gamma-interferon) i preparater som inneholder MPL.
9.1.3. EKSPERIMENT III: Effekt av MPL (<100 nm) dose på immunogenisitet
av rekombinant HBsAg adsorbert på Al(OH)3
Grupper av 10 mus (Balb/c, hunnlige, 7 uker gamle) ble injisert subkutant med 1 ug rekombinant HBsAg adsorbert på 50 ug AL+++ (som Al(OH)3) og i nærvær av økende mengder (3,1 til 25 ug) av MPL (<100 nm). Musene ble injisert to ganger med 2 ukers intervaller med et volum på 200 ul. De ble blødd 2 uker etter første injeksjon og 1 uke etter forsterkningen. Anti-HBs responsen ble evaluert ved ELISA (total lg, IgG, IgG2a) på oppsamlet sera. Titrene ble uttrykt som middel-punkt fortynninger (det resiproke av fortynningen gir 50 % av høyeste verdier). Resultatene indikerer at så få som 3,1 ug MPL induserer en sterk økning av antistoffrespons for både primær og sekundær respons. Responsen kulminerer for 6,25 ug og avtar deretter og blir tilsvarende det som man finner uten MPL når høye doser av MPL (25 ug) blir anvendt. Mønstrene av antistoffresponsen er tilsvarende for IgG, IgG2a og total lg. Dette er i motsetning til resultatene oppnådd for MPL med høyere størrelse (>500 nm) og viser at liten størrelse (<100 nm) partikler av MPL er mer effektive enn partikler av stor størrelse (>500 nm) (i det minste for humoral immunitet), siden mindre MPL er nødvendig for å oppnå maksimal effekt. Den høyeste aktiviteten for MPL med liten størrelse ble bekreftet i flere eksperimenter.
Som vist for MPL med større størrelse (>500 nm), er adjuvanteffekten av MPL høyere for IgG2a enn for total IgG eller lg. Ved maksimal effekt av sekundærrespons (6,25 ug MPL) er det en 25 ganger økning for IgG2a mens økningen for IgG eller total lg var henholdsvis 7,6 og 4,3.
9.2. Induksjon av celleformidlet immunitet ved recHBsAg adsorbert på
Al(OH)3-effekt av MPL
Dersom humoral immunitet er tilstrekkelig til å beskytte mot Hepatitt B, kunne induksjon av celleformidlet immunitet (CTL, Thl) være av spesiell viktighet for behandling av sykdommen. Nye formuleringer er imidlertid nødvendig for terapeutiske vaksiner siden Al(OH)3 har evnen til å forbedre humoral immunitet, men ikke celleformidlet immunitet. Det er undersøkt effekt av MPL på induksjon av Thl-celler som har evnen til å skille ut IL-2 og g-(dvs. gamma)interferon i Balb/c mus immunisert med recHBsAg adsorbert på Al(OH)3.
9.2.1. EKSPERIMENT I - Effekt av MPL (>500 nm) på induksjon av Thl-celler
etter immunisering av Balb/c mus med Al(OH)3 adsorbert HBsAg
En gruppe av 10 Balb/c mus (hunnlige, 5 uker gamle) ble immunisert ved injeksjon i hver fotpote med 30 ul inneholdende 10 ug HBsAg, 15 ug A1+++ (som Al(OH)3) og 15 ug MPL. Kontrollmus ble injisert tilsvarende med samme mengde recHBsAg enten blandet med FCA (positiv kontroll) eller adsorbert på Al(OH)3 uten MPL (negativ kontroll).
Seks dager etter immunisering ble musene drept, og knehaselymfeknuter ble fjernet. Lymfeknuteceller (LNC 2.105/ml) ble dyrket i forskjellige tidsperioder (24 timer til 74 timer) i RPMI medium supplert med 1 % negativ museserum og inneholdende 5 ug/ml recHBsAg. Etter avslutning av dyrkingen ble mengden IL-2, INF-g og IL-4 sekrert i mediet målt. IL-2 ble estimert ved sin evne til å stimulere proliferering (evaluert ved inkorporering av 3H-tymidin) av en IL-2-avhengig CTL-linje (VDA2 celler) og titeren ble uttrykt som stimuleringsindeks (SI = mengde 3H-tymidin inkorporert i stimulerte celler/mengde 3H-tymidin inkorporert i ikke-stimulerte celler). Mengde IL-4 og INF-g ble målt ved å anvende kommersielle ELISA-sett (Holland Biotechnology for IFN-g og Endogen for IL-4). Titrene ble uttrykt i pg av IFN-g/ml.
Resultatene indikerer at ingen signifikant mengde IL-2, IL-4 eller INF-g sekreres av LNC fra mus immunisert med HBsAg adsorbert på Al(OH)3. Motsatt blir høye nivåer
av IL-2 (LS = 38 ved 48 timer) og en signifikant mengde INF-g sekrert av LNC fra mus immunisert med HBsAg adsorbert på Al(OH)3 + MPL. Denne sekreringen er lik (INF-g) eller høyere (IL-2) enn det som er observert for mus immunisert med HBsAg + FCA og in vitro sekresjon forekommer tidligere.
Ingen IL-4 ble påvist etter immunisering med HBsAg adsorbert på Al(OH)3, selv i nærvær av MPL.
Denne sekresjonsprofilen indikerer at spesifikke Thl-celler (IL-2, INF-g) har blitt indusert ved immunisering med adsorbert HBsAg i nærvær av MPL, men ikke i fravær av MPL. Ingen Th2 (IL-4) ble imidlertid påvist i disse betingelser med immunisering.
9.2.2. EKSPERIMENT II - Effekt av dose av MPL (<100 nm) på induksjon av Thl-celler etter immunisering av Balb/c mus med Al(OH)3 adsorbert recHBsAg
Grupper med 5 Balb/c mus ble immunisert i hver av de to fotputene med 30 ul inneholdende 10 ug recHBsAg adsorbert på 15 ug A1+++ (som Al(OH)3) og med økende mengder MPL (100 nm, 0 til 15 fig).
Seks dager etter injeksjon ble musene drept og knehaselymfeknuteceller (LNC) ble dyrket ved 2.106 celler/ml i RPMI supplert med 1 % negativ museserum i forskjellige tidsperioder (24 timer til 96/25) i nærvær av 5 ug/ml recHBsAg.
Sekresjon av IL-2 ble målt ved stimulering av proliferasjon av VDA2-celler og konsentrasjon av IL-2 er uttrykt som stimuleringsindeks (SI); sekresjon av INF-g ble målt ved å anvende et kommersielt sett og uttrykt i pg/ml.
Det ble funnet at sekresjon av EL-2 blir dramatisk øket ved lavere dose MPL (7,5 fig) og det ble oppnådd en maksimal effekt for 15 ug MPL.
Sekresjon av IL-2 er generelt mer viktig ved 24 timer enn ved 48 eller 72 timer.
Sekresjon av INF-g er fraværende når HBsAg er adsorbert på Al(OH)3 i fravær av MPL. En liten dose (7,5 ug) av MPL induserer en sekresjon av INF-g og igjen blir den maksimale effekten oppnådd for 15 ug MPL. I motsetning til hva som blir observert for IL-2, blir sekresjon av INF-g forsinket i kulturen og øker med tiden opp til 96 timer.
Tatt sammen indikerer disse data at MPL (mindre enn 100 nm) er en potent induser av Thl når den blir kombinert med HBsAg adsorbert på Al(OH)3. Effekten av en formulering som inneholder HBsAg adsorbert på Al(OH)3 og MPL på induksjon av både humoral og celle-mediert immunitet i Balb/c mus har vært undersøkt. Resultatene indikerer at MPL klart forbedrer kinetikk av anti-HBs respons siden mye mer anti-HBs antistoffer finnes etter både primære og sekundære immuniseringer. Kvaliteten av anti-HBs blir også modifisert og en fordelaktig induksjon av IgG2a har blitt observert, og dette reflekterer indirekte sekresjon av INF-g og således induksjon av en celleformidlet immunitet.
Direkte evaluering av induksjon av Thl-celler ved formuleringer som inneholder HBsAg, Al(OH)3 og MPL indikerer klart at MPL er en potent induser av Thl-celle sekrering av både IL-2 og INF-g. Denne formuleringstype er således viktig i utvikling av terapeutiske vaksiner.
De beste resultatene ble oppnådd ved å anvende MPL med mindre enn 100 nm partikkelstørrelse.
For tabellene som viser resultatene av eksperimentene som er beskrevet over, se tabeller 9-14 under.
13. Konklusjoner
Samlede data antyder at små MPL er en forbedret immunostimulant i primater inkludert mennesket, i forhold til MPL med stor størrelse. Dette kombinert med mulighet for å lage storskala sterile prøvesatser gjør MPL med liten størrelse til en egnet immunostimulant for en lang rekke humane og animalske helsevaksiner.
Claims (28)
1.
Vaksinesammensetning omfattende et antigen i konjunksjon med 3-O-deacylert monofosforyllipid A (3D MPL) og en egnet bærer, karakterisert ved at partikkelstørrelsen på 3D-MPL ikke overstiger 120 nm.
2.
Vaksinesammensetning ifølge krav 1, karakterisert v e d at partikkelstørrelsen av 3-O-deacylert monofosforyllipid A er i området 60 - 120 nm.
3.
Vaksinesammensetning ifølge krav 1, karakterisert ved at partikkelstørrelsen av 3-O-deacylert monofosforyllipid A er mindre enn 100 nm.
4.
Vaksine ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, hvor bæreren er aluminiumhydroksid.
5.
Vaksinesammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, karakterisert ved at bæreren er en olje-i-vann-emulsjon eller annen lipidbasert bærer.
6.
Vaksinesammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5, karakterisert ved at antigenet er et viralt antigen.
7.
Vaksinesammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5, karakterisert ved at antigenet er et antigen mot Hepatitt A.
8.
Vaksinesammensetning ifølge krav 7, karakterisert v e d at Hepatitt A antigenet er en inaktivert, hel cellesammensetning utledet fra HM-175 stammen.
9.
Vaksineformulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4, karakterisert ved at antigenet er et antigen mot Hepatitt B.
10.
Vaksinesammensetning ifølge krav 9, karakterisert v e d at antigenet omfatter Hepatitt B overfiateantigen (HBsAg) eller en variant derav.
11.
Vaksinesammensetning ifølge krav 10, karakterisert v e d at HBsAg omfatter S antigenet til HBsAg (226 aminosyrer).
12.
Vaksinesammensetning ifølge krav 11, karakterisert v e d at HBsAg i tillegg omfatter en pre-S sekvens.
13.
Vaksinesammensetning ifølge krav 9 eller 10, karakterisert v e d at HBsAg er komposittpartikkelen på formelen (L<*>, S) der L<*> betyr et modifisert L-protein av Hepatitt B virus med en aminosyresekvens omfattende residiene 12-52, fulgt av residiene 133-145, fulgt av residiene 175-400 av L-proteinet og S betyr S-proteinet til HBsAg.
14.
Vaksinesammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 9 til 11, karakterisert ved at nevnte sammensetning i tillegg omfatter et Hepatitt A antigen.
15.
Vaksinesammensetning ifølge et hvilket som helst av de foregående krav,
karakterisert ved at nevnte sammensetning omfatter ett eller flere hepatitt antigener og minst en annen komponent valgt fra et ikke-hepatitt antigen som gir beskyttelse mot en eller flere av de følgende: difteri, tetanus, pertussis, Haemophilus influensa b (Hib) og polio.
16.
Vaksinesammensetning ifølge krav 15, karakterisert v e d at nevnte sammensetning velges fra DTP (difteria-tetanus-pertussis) HBsAg kombinasjon, en Hib-HBsAg kombinasjon, en DTP-Hib-HBsAg kombinasjon og en IPV (inaktivert poliovaksine) - DTP-Hib-HBsAg kombinasjon.
17.
Vaksinesammensetning ifølge krav 15, karakterisert v e d at nevnte sammensetning i tillegg omfatter et Hepatitt A antigen.
18.
Vaksinesammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4, karakterisert ved at nevnte sammensetning omfatter et HSV glykoprotein D eller et immunologisk fragment derav.
19.
Vaksinesammensetning ifølge krav 18, karakterisert v e d at glykoprotein D er et trunkert protein.
20.
Vaksinesammensetning ifølge krav 19, karakterisert v e d at det trunkerte proteinet er HS VgD2 og mangler den C-terminale ankerregionen.
21.
Vaksinesammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4, karakterisert ved at nevnte sammensetning omfatter HIV gp 160 eller et derivat derav.
22.
Vaksinesammensetning ifølge krav 21, karakterisert v e d at derivatet av gp 160 er gp 120.
23.
Vaksinesammensetning ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at 3-O-deacylert monofosforyllipid A er tilstede i området 10 ug -100 ug pr. dose.
24.
Vaksinesammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 23, karakterisert ved at nevnte sammensetning i tillegg omfatter enten Tween 80 eller Sorbitol.
25.
Vaksinesammensetning ifølge et hvilket som helst av de foregående krav for medisinsk anvendelse.
26.
3-O-deacylert monofosforyllipid A hvor partikkelstørrelsen er mindre 120 nm.
27.
Fremgangsmåte for fremstilling av en vaksine ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at nevnte fremgangsmåte omfatter blanding av produktet ifølge krav 26 med et antigen og en bærer.
28.
Fremgangsmåte for fremstilling av en vaksine omfattende deacylert monofosforyllipid A omfattende suspendering av 3-O-deacylert monofosforyllipid A i vann og underlegge den resulterende suspensjon sonikering til partikkelstørrelsen ikke overgår 120 nm, adsorbere 3-O-deacylert monofosforyllipid A løsningen på aluminiumhydroksid og tilsette antigen.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB939306029A GB9306029D0 (en) | 1993-03-23 | 1993-03-23 | Vaccine compositions |
| GB9403417A GB9403417D0 (en) | 1994-02-23 | 1994-02-23 | Vaccine compositions |
| PCT/EP1994/000818 WO1994021292A1 (en) | 1993-03-23 | 1994-03-14 | Vaccine compositions containing 3-o deacylated monophosphoryl lipid a |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO953759L NO953759L (no) | 1995-09-22 |
| NO953759D0 NO953759D0 (no) | 1995-09-22 |
| NO322578B1 true NO322578B1 (no) | 2006-10-30 |
Family
ID=26302633
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19953759A NO322578B1 (no) | 1993-03-23 | 1995-09-22 | Vaksinesammensetning,fremgangsmate for fremstilling av nevnte sammensetning, nevnte sammensetning for medisinsk bruk samt 3-0-deacetylert monofosforyl lipid A. |
| NO20054701A NO20054701D0 (no) | 1993-03-23 | 2005-10-12 | Vaksinesammensetninger som inneholder 3-0-deacetylert monofosforyl lipid A |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20054701A NO20054701D0 (no) | 1993-03-23 | 2005-10-12 | Vaksinesammensetninger som inneholder 3-0-deacetylert monofosforyl lipid A |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5776468A (no) |
| EP (3) | EP0812593B8 (no) |
| JP (2) | JP4028593B2 (no) |
| KR (1) | KR100310510B1 (no) |
| CN (1) | CN1087176C (no) |
| AP (1) | AP515A (no) |
| AT (2) | ATE204762T1 (no) |
| AU (1) | AU685443B2 (no) |
| BR (1) | BR9405957A (no) |
| CZ (1) | CZ289476B6 (no) |
| DE (2) | DE69428136T3 (no) |
| DK (2) | DK0812593T4 (no) |
| DZ (1) | DZ1763A1 (no) |
| ES (2) | ES2162139T5 (no) |
| FI (1) | FI110844B (no) |
| GR (1) | GR3025483T3 (no) |
| HK (3) | HK1023499A1 (no) |
| HU (1) | HU219056B (no) |
| IL (1) | IL109056A (no) |
| MA (1) | MA23143A1 (no) |
| NO (2) | NO322578B1 (no) |
| NZ (1) | NZ263538A (no) |
| PL (1) | PL178578B1 (no) |
| PT (1) | PT812593E (no) |
| SA (1) | SA94140762B1 (no) |
| SG (1) | SG48309A1 (no) |
| SK (1) | SK117395A3 (no) |
| WO (1) | WO1994021292A1 (no) |
Families Citing this family (422)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9105992D0 (en) * | 1991-03-21 | 1991-05-08 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine |
| US6620414B2 (en) * | 1992-03-27 | 2003-09-16 | Smithkline Beecham Biologicals (S.A.) | Hepatitis vaccines containing 3-0-deacylated monophoshoryl lipid A |
| SK280702B6 (sk) * | 1992-05-23 | 2000-06-12 | Smithkline Beecham Biologicals S. A. | Kombinovaný očkovací prostriedok obsahujúci povrch |
| JP3734263B2 (ja) * | 1993-05-25 | 2006-01-11 | ワイス・ホールディングズ・コーポレイション | 呼吸器シンシチウムウイルスに対するワクチンのためのアジュバント |
| GB9326253D0 (en) | 1993-12-23 | 1994-02-23 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccines |
| GB9503863D0 (en) * | 1995-02-25 | 1995-04-19 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine compositions |
| US6488934B1 (en) | 1995-02-25 | 2002-12-03 | Smithkline Beecham Biologicals S.A. | Hepatitis B vaccine |
| UA56132C2 (uk) * | 1995-04-25 | 2003-05-15 | Смітклайн Бічем Байолоджікалс С.А. | Композиція вакцини (варіанти), спосіб стабілізації qs21 відносно гідролізу (варіанти), спосіб приготування композиції вакцини |
| US6696065B1 (en) * | 1995-05-04 | 2004-02-24 | Aventis Pastuer Limited | Acellular pertussis vaccines and methods of preparation thereof |
| ES2283012T3 (es) | 1996-01-04 | 2007-10-16 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Bacterioferritina de helicobacter pylori. |
| US20060024301A1 (en) * | 1997-02-25 | 2006-02-02 | Corixa Corporation | Prostate-specific polypeptides and fusion polypeptides thereof |
| US7517952B1 (en) * | 1997-02-25 | 2009-04-14 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of prostate cancer |
| US20030185830A1 (en) * | 1997-02-25 | 2003-10-02 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of prostate cancer |
| US20060269532A1 (en) * | 1997-02-25 | 2006-11-30 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of prostate cancer |
| US6491919B2 (en) | 1997-04-01 | 2002-12-10 | Corixa Corporation | Aqueous immunologic adjuvant compostions of monophosphoryl lipid A |
| AU743114B2 (en) * | 1997-04-01 | 2002-01-17 | Corixa Corporation | Aqueous immunologic adjuvant compositions of monophosphoryl lipid A |
| GB9706957D0 (en) * | 1997-04-05 | 1997-05-21 | Smithkline Beecham Plc | Formulation |
| US6368604B1 (en) * | 1997-09-26 | 2002-04-09 | University Of Maryland Biotechnology Institute | Non-pyrogenic derivatives of lipid A |
| GB9724531D0 (en) | 1997-11-19 | 1998-01-21 | Smithkline Biolog | Novel compounds |
| US7179892B2 (en) * | 2000-12-06 | 2007-02-20 | Neuralab Limited | Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide |
| US6761888B1 (en) | 2000-05-26 | 2004-07-13 | Neuralab Limited | Passive immunization treatment of Alzheimer's disease |
| US7588766B1 (en) | 2000-05-26 | 2009-09-15 | Elan Pharma International Limited | Treatment of amyloidogenic disease |
| US6905686B1 (en) | 1997-12-02 | 2005-06-14 | Neuralab Limited | Active immunization for treatment of alzheimer's disease |
| US6913745B1 (en) | 1997-12-02 | 2005-07-05 | Neuralab Limited | Passive immunization of Alzheimer's disease |
| US7964192B1 (en) | 1997-12-02 | 2011-06-21 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Prevention and treatment of amyloidgenic disease |
| US6923964B1 (en) | 1997-12-02 | 2005-08-02 | Neuralab Limited | Active immunization of AScr for prion disorders |
| US20080050367A1 (en) | 1998-04-07 | 2008-02-28 | Guriq Basi | Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide |
| US6750324B1 (en) | 1997-12-02 | 2004-06-15 | Neuralab Limited | Humanized and chimeric N-terminal amyloid beta-antibodies |
| TWI239847B (en) * | 1997-12-02 | 2005-09-21 | Elan Pharm Inc | N-terminal fragment of Abeta peptide and an adjuvant for preventing and treating amyloidogenic disease |
| US6787523B1 (en) * | 1997-12-02 | 2004-09-07 | Neuralab Limited | Prevention and treatment of amyloidogenic disease |
| US7790856B2 (en) | 1998-04-07 | 2010-09-07 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide |
| DE19803453A1 (de) * | 1998-01-30 | 1999-08-12 | Boehringer Ingelheim Int | Vakzine |
| GB9808866D0 (en) | 1998-04-24 | 1998-06-24 | Smithkline Beecham Biolog | Novel compounds |
| US20030147882A1 (en) * | 1998-05-21 | 2003-08-07 | Alan Solomon | Methods for amyloid removal using anti-amyloid antibodies |
| CA2332979A1 (en) * | 1998-05-22 | 1999-12-02 | Smithkline Beecham Biologicals S.A. | Correlative protection using ospa antibody titers |
| US6306404B1 (en) | 1998-07-14 | 2001-10-23 | American Cyanamid Company | Adjuvant and vaccine compositions containing monophosphoryl lipid A |
| CA2333578C (en) * | 1998-07-14 | 2010-11-16 | American Cyanamid Company | Adjuvant and vaccine compositions containing monophosphoryl lipid a |
| US20040213806A1 (en) * | 1998-08-28 | 2004-10-28 | Smithkline Beecham Biologicals, S.A. | Salmonella typhi vaccine compositions |
| US6692752B1 (en) | 1999-09-08 | 2004-02-17 | Smithkline Beecham Biologicals S.A. | Methods of treating human females susceptible to HSV infection |
| GB9819898D0 (en) * | 1998-09-11 | 1998-11-04 | Smithkline Beecham Plc | New vaccine and method of use |
| GB9820525D0 (en) * | 1998-09-21 | 1998-11-11 | Allergy Therapeutics Ltd | Formulation |
| GB9822714D0 (en) * | 1998-10-16 | 1998-12-09 | Smithkline Beecham Sa | Vaccines |
| KR100629028B1 (ko) * | 1998-10-16 | 2006-09-26 | 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. | 애쥬번트 시스템 및 백신 |
| EP2374889A3 (en) | 1998-12-08 | 2012-02-22 | GlaxoSmithKline Biologicals SA | Novel compounds |
| ATE451461T1 (de) | 1999-03-12 | 2009-12-15 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Antigene polypeptide aus neisseria meningitidis, dafür kodierende polynukleotide und entsprechende schützende antikörper |
| AR022963A1 (es) | 1999-03-19 | 2002-09-04 | Smithkline Beecham Biolog | Vacuna |
| GB9909077D0 (en) | 1999-04-20 | 1999-06-16 | Smithkline Beecham Biolog | Novel compositions |
| US6558670B1 (en) | 1999-04-19 | 2003-05-06 | Smithkline Beechman Biologicals S.A. | Vaccine adjuvants |
| WO2000062800A2 (en) | 1999-04-19 | 2000-10-26 | Smithkline Beecham Biologicals Sa | Adjuvant composition comprising saponin and an immunostimulatory oligonucleotide |
| JP4974414B2 (ja) | 1999-05-13 | 2012-07-11 | ワイス・ホールディングズ・コーポレイション | アジュバント混合製剤 |
| US6787637B1 (en) | 1999-05-28 | 2004-09-07 | Neuralab Limited | N-Terminal amyloid-β antibodies |
| UA81216C2 (en) * | 1999-06-01 | 2007-12-25 | Prevention and treatment of amyloid disease | |
| US6635261B2 (en) | 1999-07-13 | 2003-10-21 | Wyeth Holdings Corporation | Adjuvant and vaccine compositions containing monophosphoryl lipid A |
| GB9921147D0 (en) * | 1999-09-07 | 1999-11-10 | Smithkline Beecham Biolog | Novel composition |
| GB9921146D0 (en) | 1999-09-07 | 1999-11-10 | Smithkline Beecham Biolog | Novel composition |
| GB9923176D0 (en) | 1999-09-30 | 1999-12-01 | Smithkline Beecham Biolog | Novel composition |
| CA2721011A1 (en) | 1999-10-22 | 2001-05-03 | Aventis Pasteur Limited | Modified gp100 and uses thereof |
| EP1104767A1 (en) | 1999-11-30 | 2001-06-06 | Stichting Dienst Landbouwkundig Onderzoek | Mono- and disaccharide derivatives containing both fatty acid ester and sulfate ester groups |
| GB0000891D0 (en) * | 2000-01-14 | 2000-03-08 | Allergy Therapeutics Ltd | Formulation |
| CA2408328C (en) | 2000-05-10 | 2012-04-17 | Aventis Pasteur Limited | Immunogenic polypeptides encoded by mage minigenes and uses thereof |
| US6821519B2 (en) * | 2000-06-29 | 2004-11-23 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of herpes simplex virus infection |
| GB0022742D0 (en) | 2000-09-15 | 2000-11-01 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine |
| WO2002028424A2 (en) * | 2000-10-06 | 2002-04-11 | Paradies H Henrich | Kyberdrug as autovaccines with immune-regulating effects |
| US20050019340A1 (en) | 2000-10-18 | 2005-01-27 | Nathalie Garcon | Vaccines |
| EP2277895B1 (en) | 2000-10-27 | 2013-08-14 | Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. | Nucleic acids and proteins from streptococcus groups A & B |
| US7048931B1 (en) * | 2000-11-09 | 2006-05-23 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of prostate cancer |
| AU2002225972B2 (en) * | 2000-11-10 | 2006-06-29 | Wyeth Holdings Corporation | Adjuvant combination formulations |
| US7700751B2 (en) | 2000-12-06 | 2010-04-20 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Humanized antibodies that recognize β-amyloid peptide |
| TWI255272B (en) * | 2000-12-06 | 2006-05-21 | Guriq Basi | Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide |
| EP2336368A1 (en) | 2000-12-07 | 2011-06-22 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Endogenous retroviruses up-regulated in prostate cancer |
| JP5208347B2 (ja) | 2001-02-23 | 2013-06-12 | グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム | 新規なワクチン |
| US20030031684A1 (en) | 2001-03-30 | 2003-02-13 | Corixa Corporation | Methods for the production of 3-O-deactivated-4'-monophosphoryl lipid a (3D-MLA) |
| GB0109297D0 (en) | 2001-04-12 | 2001-05-30 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine |
| US20100221284A1 (en) | 2001-05-30 | 2010-09-02 | Saech-Sisches Serumwerk Dresden | Novel vaccine composition |
| MY134424A (en) | 2001-05-30 | 2007-12-31 | Saechsisches Serumwerk | Stable influenza virus preparations with low or no amount of thiomersal |
| GB0115176D0 (en) | 2001-06-20 | 2001-08-15 | Chiron Spa | Capular polysaccharide solubilisation and combination vaccines |
| US8481043B2 (en) | 2001-06-22 | 2013-07-09 | Cpex Pharmaceuticals, Inc. | Nasal immunization |
| GB0118249D0 (en) | 2001-07-26 | 2001-09-19 | Chiron Spa | Histidine vaccines |
| GB0121591D0 (en) | 2001-09-06 | 2001-10-24 | Chiron Spa | Hybrid and tandem expression of neisserial proteins |
| US7361352B2 (en) | 2001-08-15 | 2008-04-22 | Acambis, Inc. | Influenza immunogen and vaccine |
| AR045702A1 (es) | 2001-10-03 | 2005-11-09 | Chiron Corp | Composiciones de adyuvantes. |
| CA2476626A1 (en) | 2002-02-20 | 2003-08-28 | Chiron Corporation | Microparticles with adsorbed polypeptide-containing molecules |
| US7351413B2 (en) | 2002-02-21 | 2008-04-01 | Lorantis, Limited | Stabilized HBc chimer particles as immunogens for chronic hepatitis |
| MY139983A (en) | 2002-03-12 | 2009-11-30 | Janssen Alzheimer Immunotherap | Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide |
| GB0206360D0 (en) | 2002-03-18 | 2002-05-01 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Viral antigens |
| ATE545651T1 (de) | 2002-06-13 | 2012-03-15 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Vektoren zur expression von hml-2-polypeptiden |
| DE60335477D1 (de) | 2002-10-11 | 2011-02-03 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Polypeptidimpstoffe zum breiten schutz gegen hypervirulente meningokokken-linien |
| NZ539509A (en) | 2002-10-23 | 2008-05-30 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Priming vaccine comprising a polynucleotide encoding at least one first malarial antigen and a boosting vaccine comprising at least one polypeptide comprising at least one second malarial antigen having at least one epitope in common with the first malarial antigen of the priming vaccine |
| US7858098B2 (en) | 2002-12-20 | 2010-12-28 | Glaxosmithkline Biologicals, S.A. | Vaccine |
| CN101926988B (zh) | 2003-01-30 | 2014-06-04 | 诺华疫苗和诊断有限公司 | 抗多种脑膜炎球菌血清组的可注射性疫苗 |
| TWI374893B (en) | 2003-05-30 | 2012-10-21 | Janssen Alzheimer Immunotherap | Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide |
| CA2528007C (en) | 2003-06-02 | 2012-03-27 | Chiron Corporation | Immunogenic compositions based on microparticles comprising adsorbed toxoid and a polysaccharide-containing antigen |
| GB0321615D0 (en) | 2003-09-15 | 2003-10-15 | Glaxo Group Ltd | Improvements in vaccination |
| US8574596B2 (en) | 2003-10-02 | 2013-11-05 | Glaxosmithkline Biologicals, S.A. | Pertussis antigens and use thereof in vaccination |
| CA2885040C (en) | 2003-10-02 | 2018-10-30 | Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. | Liquid vaccines for multiple meningococcal serogroups |
| GB0323103D0 (en) | 2003-10-02 | 2003-11-05 | Chiron Srl | De-acetylated saccharides |
| CA2559371C (en) | 2004-03-09 | 2014-07-08 | Chiron Corporation | Influenza virus vaccines |
| GB0409745D0 (en) | 2004-04-30 | 2004-06-09 | Chiron Srl | Compositions including unconjugated carrier proteins |
| PL1740217T3 (pl) | 2004-04-30 | 2012-03-30 | Novartis Ag | Szczepienie koniugatem meningokokowym |
| GB0500787D0 (en) | 2005-01-14 | 2005-02-23 | Chiron Srl | Integration of meningococcal conjugate vaccination |
| GB0410866D0 (en) | 2004-05-14 | 2004-06-16 | Chiron Srl | Haemophilius influenzae |
| ES2647491T3 (es) | 2004-05-21 | 2017-12-21 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Vectores del alfavirus para las vacunas del virus de la gripe |
| DE602005025342D1 (de) | 2004-05-28 | 2011-01-27 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Impfstoffzusammensetzungen mit virosomen und einem saponin-adjuvans |
| US7758866B2 (en) | 2004-06-16 | 2010-07-20 | Glaxosmithkline Biologicals, S.A. | Vaccine against HPV16 and HPV18 and at least another HPV type selected from HPV 31, 45 or 52 |
| EP1784211A4 (en) | 2004-07-29 | 2010-06-30 | Novartis Vaccines & Diagnostic | IMMUNOGENIC COMPOSITIONS FOR GRAMPOSITIVE BACTERIA SUCH AS STREPTOCOCCUS AGALACTIAE |
| GB0417494D0 (en) | 2004-08-05 | 2004-09-08 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine |
| KR101508563B1 (ko) | 2004-09-22 | 2015-04-07 | 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. | 스태필로코쿠스에 대한 예방접종에 사용하기 위한 면역원성 조성물 |
| GB0424092D0 (en) | 2004-10-29 | 2004-12-01 | Chiron Srl | Immunogenic bacterial vesicles with outer membrane proteins |
| JP2008519042A (ja) | 2004-11-03 | 2008-06-05 | ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス， インコーポレイテッド | インフルエンザワクチン接種 |
| JP2008523815A (ja) | 2004-12-15 | 2008-07-10 | エラン ファーマ インターナショナル リミテッド | 認知の改善における使用のためのヒト化アミロイドβ抗体 |
| ES2396555T3 (es) * | 2004-12-15 | 2013-02-22 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Anticuerpos que reconocen péptido beta amiloide |
| CA2590974C (en) | 2005-01-27 | 2017-10-03 | Children's Hospital & Research Center At Oakland | Gna1870-based vesicle vaccines for broad spectrum protection against diseases caused by neisseria meningitidis |
| GB0502095D0 (en) | 2005-02-01 | 2005-03-09 | Chiron Srl | Conjugation of streptococcal capsular saccharides |
| CA2598079A1 (en) * | 2005-02-16 | 2006-08-24 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Adjuvant composition comprising aluminium phosphate and 3d-mpl |
| GB0503337D0 (en) | 2005-02-17 | 2005-03-23 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Compositions |
| ES2595363T3 (es) | 2005-02-18 | 2016-12-29 | J. Craig Venter Institute, Inc. | Sepsis asociada a las proteínas y los ácidos nucleicos de meningitis / Escherichia coli |
| CN101203529A (zh) | 2005-02-18 | 2008-06-18 | 诺华疫苗和诊断公司 | 来自脑膜炎/脓毒症相关性大肠杆菌的蛋白质和核酸 |
| GB0504436D0 (en) | 2005-03-03 | 2005-04-06 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine |
| CA2601022C (en) | 2005-03-23 | 2023-03-07 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Use of an influenza virus an oil-in-water emulsion adjuvant to induce cd4 t-cell and/or improved b-memory cell response |
| EP1871411A4 (en) | 2005-04-18 | 2010-07-21 | Novartis Vaccines & Diagnostic | EXPRESSION OF HEPATITIS B VIRUS SURFACE ANTIGEN FOR VACCINE MANUFACTURE |
| EP2457926B1 (en) | 2005-04-29 | 2014-09-24 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Novel method for preventing or treating M. tuberculosis infection |
| GB0513421D0 (en) | 2005-06-30 | 2005-08-03 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccines |
| US20110223197A1 (en) | 2005-10-18 | 2011-09-15 | Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. | Mucosal and Systemic Immunization with Alphavirus Replicon Particles |
| US11707520B2 (en) | 2005-11-03 | 2023-07-25 | Seqirus UK Limited | Adjuvanted vaccines with non-virion antigens prepared from influenza viruses grown in cell culture |
| US8697087B2 (en) | 2005-11-04 | 2014-04-15 | Novartis Ag | Influenza vaccines including combinations of particulate adjuvants and immunopotentiators |
| NZ568210A (en) * | 2005-11-04 | 2012-12-21 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Emulsions with free aqueous-phase surfactant as adjuvants for split influenza vaccines |
| PT2368572T (pt) | 2005-11-04 | 2020-06-16 | Seqirus Uk Ltd | Vacinas com adjuvante dotadas de antigénios não-virião preparados a partir de vírus da gripe cultivado em cultura celular |
| AU2006310163B2 (en) | 2005-11-04 | 2011-09-15 | Seqirus UK Limited | Influenza vaccine with reduced amount of oil-in-water emulsion as adjuvant |
| EP2377551A3 (en) | 2005-11-04 | 2013-04-24 | Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. | Adjuvanted influenza vaccines including cytokine-inducing agents |
| GB0522765D0 (en) * | 2005-11-08 | 2005-12-14 | Chiron Srl | Combination vaccine manufacture |
| US7527801B2 (en) | 2005-11-22 | 2009-05-05 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Norovirus and Sapovirus antigens |
| GB0524066D0 (en) | 2005-11-25 | 2006-01-04 | Chiron Srl | 741 ii |
| TWI457133B (zh) | 2005-12-13 | 2014-10-21 | Glaxosmithkline Biolog Sa | 新穎組合物 |
| CA2816182C (en) | 2005-12-22 | 2018-02-20 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Pneumococcal polysaccharide conjugate vaccine |
| GB0607088D0 (en) | 2006-04-07 | 2006-05-17 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine |
| ZA200805602B (en) | 2006-01-17 | 2009-12-30 | Arne Forsgren | A novel surface exposed haemophilus influenzae protein (protein E; pE) |
| ES2619160T7 (es) | 2006-01-27 | 2020-07-29 | Seqirus Uk Ltd | Vacunas contra la gripe que contienen hemaglutinina y proteínas de la matriz |
| ES2388556T3 (es) | 2006-03-23 | 2012-10-16 | Novartis Ag | Compuestos inmunopotenciadores |
| ES2536426T3 (es) | 2006-03-23 | 2015-05-25 | Novartis Ag | Compuestos de imidazoquinoxalina como inmunomoduladores |
| JP2009534303A (ja) | 2006-03-24 | 2009-09-24 | ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス ゲーエムベーハー アンド カンパニー カーゲー | 冷蔵しないインフルエンザワクチンの保存 |
| US20100021503A1 (en) | 2006-03-30 | 2010-01-28 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Immunogenic composition |
| US10138279B2 (en) | 2006-04-13 | 2018-11-27 | Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods for Bacillus anthracis vaccination |
| US9839685B2 (en) | 2006-04-13 | 2017-12-12 | The Regents Of The University Of Michigan | Methods of inducing human immunodeficiency virus-specific immune responses in a host comprising nasally administering compositions comprising a naonemulsion and recombinant GP120 immunogen |
| US8784810B2 (en) | 2006-04-18 | 2014-07-22 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Treatment of amyloidogenic diseases |
| DK2054431T3 (da) | 2006-06-09 | 2012-01-02 | Novartis Ag | Konformere af bakterielle adhæsiner |
| CN105727276A (zh) | 2006-07-17 | 2016-07-06 | 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 | 流感疫苗 |
| AU2007276217B2 (en) | 2006-07-18 | 2013-08-29 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Vaccines for malaria |
| GB0614460D0 (en) | 2006-07-20 | 2006-08-30 | Novartis Ag | Vaccines |
| GB2453475B (en) | 2006-07-25 | 2011-01-19 | Secr Defence | Live vaccine strain |
| EP2064230A2 (en) | 2006-08-16 | 2009-06-03 | Novartis AG | Immunogens from uropathogenic escherichia coli |
| CA3016948A1 (en) | 2006-09-11 | 2008-03-20 | Seqirus UK Limited | Making influenza virus vaccines without using eggs |
| US20090181078A1 (en) | 2006-09-26 | 2009-07-16 | Infectious Disease Research Institute | Vaccine composition containing synthetic adjuvant |
| SI2068918T1 (sl) | 2006-09-26 | 2012-09-28 | Infectious Disease Res Inst | Si - ep sestavek za cepljenje, ki vsebuje sintetiäśna pomagala |
| DK2066354T3 (da) | 2006-09-29 | 2013-05-27 | Ligocyte Pharmaceuticals Inc | Norovirus vaccine formuleringer |
| EP2433648A3 (en) | 2006-10-12 | 2012-04-04 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Vaccine comprising an oil in water emulsion adjuvant |
| BRPI0717219B8 (pt) | 2006-10-12 | 2021-05-25 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | composição imunogênica, e, uso de uma composição imunogênica |
| EA200900784A1 (ru) | 2006-12-06 | 2009-12-30 | Новартис Аг | Вакцины, включающие антиген из четырех штаммов вируса гриппа |
| HUE031411T2 (en) | 2007-03-02 | 2017-07-28 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | New Methods and Preparations |
| US8003097B2 (en) | 2007-04-18 | 2011-08-23 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Treatment of cerebral amyloid angiopathy |
| AR066405A1 (es) | 2007-04-20 | 2009-08-19 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vacuna |
| KR101579947B1 (ko) | 2007-06-26 | 2015-12-28 | 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. | 스트렙토코쿠스 뉴모니애 캡슐 다당류 컨쥬게이트를 포함하는 백신 |
| PL2185191T3 (pl) | 2007-06-27 | 2013-02-28 | Novartis Ag | Szczepionki przeciwko grypie o małej zawartości dodatków |
| GB0713880D0 (en) | 2007-07-17 | 2007-08-29 | Novartis Ag | Conjugate purification |
| JP5889529B2 (ja) | 2007-07-27 | 2016-03-22 | ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー | アミロイド原性疾患の処置 |
| GB0714963D0 (en) | 2007-08-01 | 2007-09-12 | Novartis Ag | Compositions comprising antigens |
| CN101795709B (zh) * | 2007-08-02 | 2013-07-17 | 彼昂德瓦克斯医药有限公司 | 多亚基多表位流感疫苗 |
| WO2009020553A2 (en) | 2007-08-03 | 2009-02-12 | President And Fellows Of Harvard College | Chlamydia antigens |
| KR20100068390A (ko) | 2007-08-13 | 2010-06-23 | 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. | 백신 |
| WO2009034473A2 (en) | 2007-09-12 | 2009-03-19 | Novartis Ag | Gas57 mutant antigens and gas57 antibodies |
| JO3076B1 (ar) | 2007-10-17 | 2017-03-15 | Janssen Alzheimer Immunotherap | نظم العلاج المناعي المعتمد على حالة apoe |
| GB0810305D0 (en) | 2008-06-05 | 2008-07-09 | Novartis Ag | Influenza vaccination |
| AU2008331800A1 (en) | 2007-12-03 | 2009-06-11 | President And Fellows Of Harvard College | Chlamydia antigens |
| WO2009076158A1 (en) | 2007-12-07 | 2009-06-18 | Novartis Ag | Compositions for inducing immune responses |
| AU2008352942B2 (en) | 2007-12-19 | 2013-09-12 | The Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine, Inc. | Soluble forms of Hendra and Nipah virus F glycoprotein and uses thereof |
| GB0818453D0 (en) | 2008-10-08 | 2008-11-12 | Novartis Ag | Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom |
| RU2498994C2 (ru) | 2007-12-21 | 2013-11-20 | Новартис Аг | Мутантные формы стрептолизина о |
| EP4219566A3 (en) | 2007-12-24 | 2023-09-06 | ID Biomedical Corporation of Quebec | Recombinant rsv antigens |
| ES2532946T3 (es) | 2008-02-21 | 2015-04-06 | Novartis Ag | Polipéptidos PUfH meningocócicos |
| US8506966B2 (en) * | 2008-02-22 | 2013-08-13 | Novartis Ag | Adjuvanted influenza vaccines for pediatric use |
| AU2009223613B2 (en) | 2008-03-10 | 2014-09-25 | Children's Hospital & Research Center At Oakland | Chimeric factor H binding proteins (fHBP) containing a heterologous B domain and methods of use |
| EP2889042A3 (en) | 2008-03-18 | 2015-10-14 | Novartis AG | Improvements in preparation of influenza virus vaccine antigens |
| MX2010011412A (es) | 2008-04-16 | 2010-11-12 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vacuna. |
| US8877208B2 (en) | 2008-05-23 | 2014-11-04 | The Regents Of The University Of Michigan | Multivalent nanoemulsion vaccines |
| MX2011000668A (es) * | 2008-07-18 | 2011-07-29 | Id Biomedical Corp Quebec | Antigenos quimericos polipeptidicos del virus sincitial respiratorio. |
| GB0815872D0 (en) | 2008-09-01 | 2008-10-08 | Pasteur Institut | Novel method and compositions |
| US20100092526A1 (en) | 2008-09-26 | 2010-04-15 | Nanobio Corporation | Nanoemulsion therapeutic compositions and methods of using the same |
| US9067981B1 (en) | 2008-10-30 | 2015-06-30 | Janssen Sciences Ireland Uc | Hybrid amyloid-beta antibodies |
| WO2010057197A1 (en) | 2008-11-17 | 2010-05-20 | The Regents Of The University Of Michigan | Cancer vaccine compositions and methods of using the same |
| EP2356225A1 (en) | 2008-12-03 | 2011-08-17 | Protea Vaccine Technologies Ltd. | GLUTAMYL tRNA SYNTHETASE (GtS) FRAGMENTS |
| ES2622562T3 (es) | 2008-12-09 | 2017-07-06 | Pfizer Vaccines Llc | Vacuna de péptido CH3 de IgE |
| WO2010079081A1 (en) | 2009-01-07 | 2010-07-15 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Methods for recovering a virus or a viral antigen produced by cell culture |
| CN103897045A (zh) | 2009-01-12 | 2014-07-02 | 诺华股份有限公司 | 抗革兰氏阳性细菌疫苗中的Cna_B结构域 |
| GB0901411D0 (en) | 2009-01-29 | 2009-03-11 | Secr Defence | Treatment |
| GB0901423D0 (en) | 2009-01-29 | 2009-03-11 | Secr Defence | Treatment |
| EP2393922A1 (en) | 2009-02-06 | 2011-12-14 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Purification of virus or viral antigens by density gradient ultracentrifugation |
| EP2396032B1 (en) | 2009-02-10 | 2016-09-28 | Seqirus UK Limited | Influenza vaccines with reduced amounts of squalene |
| ES2649020T3 (es) | 2009-02-17 | 2018-01-09 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Vacuna inactivada del virus del dengue con adyuvante libre de aluminio |
| ES2671880T3 (es) * | 2009-03-05 | 2018-06-11 | Jenny Colleen Mccloskey | Tratamiento de infección |
| EP3549602A1 (en) | 2009-03-06 | 2019-10-09 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Chlamydia antigens |
| EP2510947B1 (en) | 2009-04-14 | 2016-02-10 | GlaxoSmithKline Biologicals SA | Compositions for immunising against Staphylococcus aureus |
| GB0906234D0 (en) | 2009-04-14 | 2009-05-20 | Secr Defence | Vaccine |
| RU2536248C2 (ru) | 2009-04-30 | 2014-12-20 | Коули Фармасьютикал Груп, Инк. | Пневмококковая вакцина и ее применения |
| EP2437753B1 (en) | 2009-06-05 | 2016-08-31 | Infectious Disease Research Institute | Synthetic glucopyranosyl lipid adjuvants and vaccine compositions containing them |
| GB0910046D0 (en) * | 2009-06-10 | 2009-07-22 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Novel compositions |
| EP2442826B1 (en) | 2009-06-15 | 2015-07-08 | National University of Singapore | Influenza vaccine, composition, and methods of use |
| EP2442827B1 (en) | 2009-06-16 | 2016-01-06 | The Regents of the University of Michigan | Nanoemulsion vaccines |
| AU2010264688A1 (en) | 2009-06-24 | 2012-01-19 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Recombinant RSV antigens |
| MX2012000036A (es) | 2009-06-24 | 2012-02-28 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vacuna. |
| JP2012532600A (ja) | 2009-07-07 | 2012-12-20 | ノバルティス アーゲー | 保存された大腸菌免疫原 |
| CN105214080A (zh) | 2009-07-15 | 2016-01-06 | 诺华股份有限公司 | Rsv f蛋白组合物和其制作方法 |
| PL2464658T3 (pl) | 2009-07-16 | 2015-03-31 | Novartis Ag | Immunogeny z Escherichia coli o zniesionej toksyczności |
| JP2013500326A (ja) | 2009-07-30 | 2013-01-07 | ファイザー バクシーンズ エルエルシー | 抗原性タウペプチドおよびその使用 |
| GB0913681D0 (en) | 2009-08-05 | 2009-09-16 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Immunogenic composition |
| GB0913680D0 (en) | 2009-08-05 | 2009-09-16 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Immunogenic composition |
| CN104650241A (zh) | 2009-08-27 | 2015-05-27 | 诺华股份有限公司 | 包括脑膜炎球菌fHBP序列的杂交多肽 |
| PE20161551A1 (es) | 2009-09-03 | 2017-01-18 | Pfizer Vaccines Llc | Vacuna de pcsk9 |
| EP2475385A1 (en) | 2009-09-10 | 2012-07-18 | Novartis AG | Combination vaccines against respiratory tract diseases |
| EP2480889B1 (en) | 2009-09-25 | 2015-03-25 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Immunodiffusion assay for influenza virus |
| GB0917003D0 (en) | 2009-09-28 | 2009-11-11 | Novartis Vaccines Inst For Global Health Srl | Purification of bacterial vesicles |
| GB0917002D0 (en) | 2009-09-28 | 2009-11-11 | Novartis Vaccines Inst For Global Health Srl | Improved shigella blebs |
| US20130022639A1 (en) | 2009-09-30 | 2013-01-24 | Novartis Ag | Expression of meningococcal fhbp polypeptides |
| CA2779798C (en) | 2009-09-30 | 2019-03-19 | Novartis Ag | Conjugation of staphylococcus aureus type 5 and type 8 capsular polysaccharides |
| GB0918392D0 (en) | 2009-10-20 | 2009-12-02 | Novartis Ag | Diagnostic and therapeutic methods |
| US20130022633A1 (en) | 2009-10-27 | 2013-01-24 | University Of Florence | MENINGOCOCCAL fHBP POLYPEPTIDES |
| GB0919117D0 (en) | 2009-10-30 | 2009-12-16 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Process |
| GB0919690D0 (en) | 2009-11-10 | 2009-12-23 | Guy S And St Thomas S Nhs Foun | compositions for immunising against staphylococcus aureus |
| WO2011067758A2 (en) | 2009-12-02 | 2011-06-09 | Protea Vaccine Technologies Ltd. | Immunogenic fragments and multimers from streptococcus pneumoniae proteins |
| DE102009056871A1 (de) * | 2009-12-03 | 2011-06-22 | Novartis AG, 4056 | Impfstoff-Adjuvantien und verbesserte Verfahren zur Herstellung derselben |
| CA2785585A1 (en) | 2009-12-22 | 2011-06-30 | Celldex Therapeutics, Inc. | Vaccine compositions |
| JP5781542B2 (ja) | 2009-12-30 | 2015-09-24 | ノバルティス アーゲー | Ｅ．ｃｏｌｉキャリアタンパク質に結合体化した多糖免疫原 |
| GB201003333D0 (en) | 2010-02-26 | 2010-04-14 | Novartis Ag | Immunogenic proteins and compositions |
| GB201003924D0 (en) | 2010-03-09 | 2010-04-21 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Immunogenic composition |
| GB201003920D0 (en) | 2010-03-09 | 2010-04-21 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Method of treatment |
| JP2013523617A (ja) | 2010-03-26 | 2013-06-17 | グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム | Ｈｉｖワクチン |
| US9827300B2 (en) | 2010-03-30 | 2017-11-28 | Children's Hospital & Research Center Oakland | Factor H binding proteins (FHBP) with altered properties and methods of use thereof |
| GB201005625D0 (en) | 2010-04-01 | 2010-05-19 | Novartis Ag | Immunogenic proteins and compositions |
| BR112012025364A2 (pt) | 2010-04-07 | 2015-09-22 | Novartis Ag | método para geração de partícula semelhante a vírus de parvovírus b19 |
| WO2011130379A1 (en) | 2010-04-13 | 2011-10-20 | Novartis Ag | Benzonapthyridine compositions and uses thereof |
| BR112012027643A2 (pt) | 2010-05-03 | 2016-08-16 | Glaxosmithkline Biolog Sa | métodos para a inativação de um orthomixovírus, para a preparação de uma vacina, e , composição imunogênica |
| CN102933267B (zh) | 2010-05-28 | 2015-05-27 | 泰特里斯在线公司 | 交互式混合异步计算机游戏基础结构 |
| GB201009273D0 (en) | 2010-06-03 | 2010-07-21 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Novel vaccine |
| CA2800774A1 (en) | 2010-06-07 | 2011-12-15 | Pfizer Vaccines Llc | Ige ch3 peptide vaccine |
| WO2011154863A1 (en) | 2010-06-07 | 2011-12-15 | Pfizer Inc. | Her-2 peptides and vaccines |
| GB201009861D0 (en) | 2010-06-11 | 2010-07-21 | Novartis Ag | OMV vaccines |
| US8658603B2 (en) | 2010-06-16 | 2014-02-25 | The Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods for inducing an immune response |
| AU2011276328C1 (en) | 2010-07-06 | 2016-01-21 | Novartis Ag | Norovirus derived immunogenic compositions and methods |
| US9192661B2 (en) | 2010-07-06 | 2015-11-24 | Novartis Ag | Delivery of self-replicating RNA using biodegradable polymer particles |
| GB201101665D0 (en) | 2011-01-31 | 2011-03-16 | Novartis Ag | Immunogenic compositions |
| MX354752B (es) | 2010-09-27 | 2018-03-20 | Janssen Vaccines & Prevention Bv | Regimen de vacunacion de sensibilizacion y refuerzo heterologo contra malaria. |
| JP2014501225A (ja) | 2010-09-27 | 2014-01-20 | グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム | ワクチン |
| MX2013004149A (es) | 2010-10-15 | 2013-09-02 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Antigeno gb de citomegalovirus. |
| GB201017519D0 (en) | 2010-10-15 | 2010-12-01 | Novartis Vaccines Inst For Global Health S R L | Vaccines |
| FR2966044B1 (fr) * | 2010-10-18 | 2012-11-02 | Sanofi Pasteur | Procede de conditionnement d'un vaccin contenant un adjuvant d'aluminium |
| WO2012072769A1 (en) | 2010-12-01 | 2012-06-07 | Novartis Ag | Pneumococcal rrgb epitopes and clade combinations |
| CN103282375B (zh) | 2010-12-02 | 2017-01-11 | 比奥诺尔免疫有限公司 | 肽支架设计 |
| PL2651436T3 (pl) | 2010-12-14 | 2016-10-31 | Kompozycja antygenów mykobakteryjnych | |
| GB201022007D0 (en) | 2010-12-24 | 2011-02-02 | Imp Innovations Ltd | DNA-sensor |
| CA2860331A1 (en) | 2010-12-24 | 2012-06-28 | Novartis Ag | Compounds |
| JP6294076B2 (ja) | 2011-01-06 | 2018-03-14 | ビオノール イミュノ エーエスＢｉｏｎｏｒ Ｉｍｍｕｎｏ Ａｓ | 多量体ペプチド |
| EP2667892B1 (en) | 2011-01-26 | 2019-03-27 | GlaxoSmithKline Biologicals SA | Rsv immunization regimen |
| CN103517713A (zh) | 2011-02-22 | 2014-01-15 | 彼昂德瓦克斯医药有限公司 | 在改善的季节性和大流行性流感疫苗中的多聚体多表位多肽 |
| WO2012131504A1 (en) | 2011-03-02 | 2012-10-04 | Pfizer Inc. | Pcsk9 vaccine |
| GB201106357D0 (en) | 2011-04-14 | 2011-06-01 | Pessi Antonello | Composition and uses thereof |
| EA027236B1 (ru) | 2011-04-08 | 2017-07-31 | Иммьюн Дизайн Корп. | Иммуногенные композиции и способы применения таких композиций для индукции гуморального и клеточного иммунного ответа |
| TW201302779A (zh) | 2011-04-13 | 2013-01-16 | Glaxosmithkline Biolog Sa | 融合蛋白質及組合疫苗 |
| PT3275892T (pt) | 2011-05-13 | 2020-04-08 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Antigénios f de rsv de pré-fusão |
| CN103533953A (zh) | 2011-05-17 | 2014-01-22 | 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 | 针对肺炎链球菌的疫苗 |
| WO2013006569A2 (en) * | 2011-07-01 | 2013-01-10 | The Regents Of The University Of California | Herpes virus vaccine and methods of use |
| US11058762B2 (en) | 2011-07-06 | 2021-07-13 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Immunogenic compositions and uses thereof |
| US11896636B2 (en) | 2011-07-06 | 2024-02-13 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Immunogenic combination compositions and uses thereof |
| WO2013009564A1 (en) | 2011-07-08 | 2013-01-17 | Novartis Ag | Tyrosine ligation process |
| CN105031637A (zh) | 2011-07-11 | 2015-11-11 | 武田疫苗股份有限公司 | 胃肠外诺如病毒疫苗配制剂 |
| ES2687129T3 (es) | 2011-07-25 | 2018-10-23 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Composiciones y métodos para evaluar la inmunogenicidad funcional de vacunas contra parvovirus |
| GB201114923D0 (en) | 2011-08-30 | 2011-10-12 | Novartis Ag | Immunogenic proteins and compositions |
| BR112014004782A2 (pt) | 2011-09-01 | 2017-03-21 | Novartis Ag | formulações adjuvantes de antígenos de staphylococcus aureus |
| EP2755683B1 (en) | 2011-09-14 | 2019-04-03 | GlaxoSmithKline Biologicals SA | Methods for making saccharide-protein glycoconjugates |
| CA2848611A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Ucb Pharma S.A. | Neutralising antibodies to the major exotoxins tcda and tcdb of clostridium difficile |
| GB201116248D0 (en) | 2011-09-20 | 2011-11-02 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Liposome production using isopropanol |
| CA2854934A1 (en) | 2011-11-07 | 2013-05-16 | Novartis Ag | Carrier molecule comprising a spr0096 and a spr2021 antigen |
| US20130122038A1 (en) | 2011-11-14 | 2013-05-16 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department | Heterologous prime-boost immunization using measles virus-based vaccines |
| WO2013108272A2 (en) | 2012-01-20 | 2013-07-25 | International Centre For Genetic Engineering And Biotechnology | Blood stage malaria vaccine |
| WO2013131983A1 (en) | 2012-03-07 | 2013-09-12 | Novartis Ag | Adjuvanted formulations of streptococcus pneumoniae antigens |
| CA2866426A1 (en) | 2012-03-07 | 2013-09-12 | Novartis Ag | Adjuvanted formulations of rabies virus immunogens |
| RU2014140521A (ru) | 2012-03-08 | 2016-04-27 | Новартис Аг | Адъювантные составы бустерных вакцин |
| WO2013132043A1 (en) | 2012-03-08 | 2013-09-12 | Novartis Ag | Combination vaccines with tlr4 agonists |
| CA2866582A1 (en) | 2012-03-18 | 2013-09-26 | Brigitte Desiree Alberte Colau | Method of vaccination against human papillomavirus |
| ES2702278T3 (es) | 2012-04-01 | 2019-02-28 | Technion Res & Dev Foundation | Péptidos de inductor de metaloproteinasa de matriz extracelular (emmprin) y anticuerpos de unión |
| EP2659906A1 (en) | 2012-05-01 | 2013-11-06 | Affiris AG | Compositions |
| EP2659907A1 (en) | 2012-05-01 | 2013-11-06 | Affiris AG | Compositions |
| EP2659908A1 (en) | 2012-05-01 | 2013-11-06 | Affiris AG | Compositions |
| SG10201603896RA (en) | 2012-05-04 | 2016-07-28 | Pfizer | Prostate-associated antigens and vaccine-based immunotherapy regimens |
| MX350274B (es) | 2012-05-16 | 2017-08-31 | Immune Design Corp | Vacunas para hsv-2. |
| MX2014014067A (es) | 2012-05-22 | 2015-02-04 | Novartis Ag | Conjugado de serogrupo x de meningococo. |
| EP2666785A1 (en) | 2012-05-23 | 2013-11-27 | Affiris AG | Complement component C5a-based vaccine |
| CA2874923C (en) | 2012-06-06 | 2021-08-31 | Bionor Immuno As | Peptides derived from viral proteins for use as immunogens and dosage reactants |
| WO2014005958A1 (en) | 2012-07-06 | 2014-01-09 | Novartis Ag | Immunogenic compositions and uses thereof |
| US20140037680A1 (en) | 2012-08-06 | 2014-02-06 | Glaxosmithkline Biologicals, S.A. | Novel method |
| CA2879939A1 (en) | 2012-08-06 | 2014-02-13 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Novel method |
| EP2703483A1 (en) | 2012-08-29 | 2014-03-05 | Affiris AG | PCSK9 peptide vaccine |
| EP2892553A1 (en) | 2012-09-06 | 2015-07-15 | Novartis AG | Combination vaccines with serogroup b meningococcus and d/t/p |
| AU2013320313B2 (en) | 2012-09-18 | 2018-07-12 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Outer membrane vesicles |
| EA201590427A1 (ru) | 2012-10-02 | 2015-09-30 | Глаксосмитклайн Байолоджикалс С.А. | Нелинейные сахаридные конъюгаты |
| SG11201500978TA (en) | 2012-10-03 | 2015-07-30 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Immunogenic compositions |
| RU2015111987A (ru) | 2012-10-12 | 2016-12-10 | Глаксосмитклайн Байолоджикалс Са | Несшитые бесклеточные коклюшные антигены для применения в комбинированных вакцинах |
| DK2925355T3 (en) | 2012-11-30 | 2018-01-15 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | PSEUDOMONAS ANTIGENES AND ANTIGEN COMBINATIONS |
| WO2014086787A1 (en) | 2012-12-05 | 2014-06-12 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Immunogenic composition |
| AR095425A1 (es) | 2013-03-15 | 2015-10-14 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Vacuna, uso y procedimiento para prevenir una infección por picornavirus |
| BR112015025709A2 (pt) | 2013-04-18 | 2017-07-18 | Immune Design Corp | monoterapia com gla para uso em tratamento de câncer |
| CA2909586C (en) | 2013-05-15 | 2021-08-31 | The Governors Of The University Of Alberta | E1e2 hcv vaccines and methods of use |
| US9463198B2 (en) | 2013-06-04 | 2016-10-11 | Infectious Disease Research Institute | Compositions and methods for reducing or preventing metastasis |
| GB201310008D0 (en) | 2013-06-05 | 2013-07-17 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Immunogenic composition for use in therapy |
| EP3492097A1 (en) | 2013-08-05 | 2019-06-05 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Combination immunogenic compositions |
| CN105473712B (zh) | 2013-08-30 | 2022-05-27 | 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 | 在细胞培养物中大规模生产病毒 |
| US10208102B2 (en) | 2013-11-01 | 2019-02-19 | University Of Oslo | Albumin variants and uses thereof |
| EP2870974A1 (en) | 2013-11-08 | 2015-05-13 | Novartis AG | Salmonella conjugate vaccines |
| WO2015071763A2 (en) | 2013-11-15 | 2015-05-21 | Oslo Universitetssykehus Hf | Ctl peptide epitopes and antigen-specific t cells, methods for their discovery, and uses thereof |
| WO2015092710A1 (en) | 2013-12-19 | 2015-06-25 | Glaxosmithkline Biologicals, S.A. | Contralateral co-administration of vaccines |
| CN114887048A (zh) | 2014-01-21 | 2022-08-12 | 辉瑞公司 | 包含缀合荚膜糖抗原的免疫原性组合物及其用途 |
| US11160855B2 (en) | 2014-01-21 | 2021-11-02 | Pfizer Inc. | Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof |
| EP3104877B1 (en) | 2014-02-11 | 2020-01-22 | The USA, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services | Pcsk9 vaccine and methods of using the same |
| TW201620927A (zh) | 2014-02-24 | 2016-06-16 | 葛蘭素史密斯克藍生物品公司 | Ｕｓｐａ２蛋白質構築體及其用途 |
| WO2015147899A1 (en) * | 2014-03-25 | 2015-10-01 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Methods for enhancing the immunostimulation potency of aluminum salt-adsorbed vaccines |
| KR20160132109A (ko) | 2014-03-26 | 2016-11-16 | 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. | 돌연변이 스태필로코쿠스 항원 |
| JP6664338B2 (ja) | 2014-06-13 | 2020-03-13 | グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム | 免疫原性組合せ物 |
| LT3160500T (lt) | 2014-06-25 | 2019-10-25 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Clostridium difficile imunogeninė kompozicija |
| US10759836B2 (en) | 2014-07-18 | 2020-09-01 | University Of Washington | Cancer vaccine compositions and methods of use thereof |
| AR101256A1 (es) | 2014-07-21 | 2016-12-07 | Sanofi Pasteur | Composición vacunal que comprende ipv y ciclodextrinas |
| NZ766003A (en) | 2014-07-23 | 2024-01-26 | Children’S Hospital & Res Center At Oakland | Factor h binding protein variants and methods of use thereof |
| ES2924988T3 (es) | 2014-10-10 | 2022-10-13 | Univ Michigan Regents | Composiciones con nanoemulsiones para prevenir, inhibir o eliminar una enfermedad alérgica e inflamatoria |
| AR102547A1 (es) | 2014-11-07 | 2017-03-08 | Takeda Vaccines Inc | Vacunas contra la enfermedad de manos, pies y boca y métodos de fabricación y su uso |
| AR102548A1 (es) | 2014-11-07 | 2017-03-08 | Takeda Vaccines Inc | Vacunas contra la enfermedad de manos, pies y boca y métodos de fabricación y uso |
| US20170281744A1 (en) | 2014-12-10 | 2017-10-05 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Method of treatment |
| BR112017013891B1 (pt) | 2015-01-15 | 2024-01-30 | Pfizer Inc | Composições imunogênicas para uso em vacinas pneumocócicas |
| CN107530416A (zh) | 2015-03-05 | 2018-01-02 | 西北大学 | 非神经侵染的病毒及其用途 |
| US20180071380A1 (en) | 2015-03-20 | 2018-03-15 | The Regents Of The University Of Michigan | Immunogenic compositions for use in vaccination against bordetella |
| AU2016271857B2 (en) | 2015-06-03 | 2020-05-28 | Affiris Ag | IL-23-P19 vaccines |
| BR112017028011A2 (pt) | 2015-06-26 | 2018-08-28 | Seqirus Uk Ltd | vacinas de gripe correspondentes antigenicamente |
| US20180186896A1 (en) | 2015-07-07 | 2018-07-05 | Affiris Ag | Vaccines for the treatment and prevention of ige mediated diseases |
| WO2017013548A1 (en) | 2015-07-21 | 2017-01-26 | Pfizer Inc. | Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens, kits comprising the same and uses thereof |
| GB201518684D0 (en) | 2015-10-21 | 2015-12-02 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine |
| GB201518668D0 (en) | 2015-10-21 | 2015-12-02 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Immunogenic Comosition |
| CA3005524C (en) | 2015-11-20 | 2023-10-10 | Pfizer Inc. | Immunogenic compositions for use in pneumococcal vaccines |
| BE1024160B9 (fr) | 2015-12-22 | 2017-12-06 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Formulation immunogène |
| WO2017158421A1 (en) | 2016-03-14 | 2017-09-21 | University Of Oslo | Anti-viral engineered immunoglobulins |
| KR20180127320A (ko) | 2016-03-14 | 2018-11-28 | 유니버시티에트 이 오슬로 | 변경된 FcRn 결합을 갖는 조작된 면역글로불린 |
| WO2017201390A1 (en) | 2016-05-19 | 2017-11-23 | The Regents Of The University Of Michigan | Novel adjuvant compositions |
| GB201610599D0 (en) | 2016-06-17 | 2016-08-03 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Immunogenic Composition |
| US11780924B2 (en) | 2016-06-21 | 2023-10-10 | University Of Oslo | HLA binding vaccine moieties and uses thereof |
| US11498956B2 (en) | 2016-08-23 | 2022-11-15 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Fusion peptides with antigens linked to short fragments of invariant chain(CD74) |
| GB201614799D0 (en) | 2016-09-01 | 2016-10-19 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Compositions |
| WO2018060288A1 (en) | 2016-09-29 | 2018-04-05 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Compositions and methods of treatment of persistent hpv infection |
| GB201616904D0 (en) | 2016-10-05 | 2016-11-16 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Vaccine |
| WO2018096396A1 (en) | 2016-11-22 | 2018-05-31 | University Of Oslo | Albumin variants and uses thereof |
| CA3045952A1 (en) | 2016-12-07 | 2018-06-14 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Novel process |
| GB201620968D0 (en) | 2016-12-09 | 2017-01-25 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Adenovirus polynucleotides and polypeptides |
| EP3554538A2 (en) | 2016-12-16 | 2019-10-23 | Institute for Research in Biomedicine | Novel recombinant prefusion rsv f proteins and uses thereof |
| GB201621686D0 (en) | 2016-12-20 | 2017-02-01 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Novel methods for inducing an immune response |
| HRP20220573T1 (hr) | 2017-01-20 | 2022-06-10 | Pfizer Inc. | Imunogeni pripravci, namijenjeni upotrebi u pneumokoknim cjepivima |
| WO2018178265A1 (en) | 2017-03-31 | 2018-10-04 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Immunogenic composition, use and method of treatment |
| JP2020515587A (ja) | 2017-03-31 | 2020-05-28 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ | 免疫原性組成物、使用及び処置方法 |
| JP7278259B2 (ja) | 2017-04-19 | 2023-05-19 | インスティテュート・フォー・リサーチ・イン・バイオメディシン | ワクチン及び標的としてのプラスモジウムスポロゾイトｎｐｄｐペプチド、新規マラリアワクチン、及びそれに結合する抗体 |
| EP3615061A1 (en) | 2017-04-28 | 2020-03-04 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Vaccination |
| GB201707700D0 (en) | 2017-05-12 | 2017-06-28 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Dried composition |
| IE20190086A1 (en) | 2017-05-30 | 2019-12-25 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Novel methods for manufacturing an adjuvant |
| EP3641808A1 (en) | 2017-08-14 | 2020-04-29 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Methods of boosting immune responses |
| WO2019048936A1 (en) | 2017-09-07 | 2019-03-14 | University Of Oslo | VACCINE MOLECULES |
| EP3678698A1 (en) | 2017-09-07 | 2020-07-15 | University Of Oslo | Vaccine molecules |
| US20200276299A1 (en) | 2017-09-08 | 2020-09-03 | Infectious Disease Research Institute | Liposomal formulations comprising saponin and methods of use |
| MY194449A (en) | 2017-11-03 | 2022-11-30 | Takeda Vaccines Inc | Zika vaccines and immunogenic compositions, and methods of using the same |
| GB201721069D0 (en) | 2017-12-15 | 2018-01-31 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Hepatitis B Immunisation regimen and compositions |
| GB201721068D0 (en) | 2017-12-15 | 2018-01-31 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Hepatitis B immunisation regimen and compositions |
| GB201721576D0 (en) | 2017-12-21 | 2018-02-07 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Hla antigens and glycoconjugates thereof |
| GB201721582D0 (en) | 2017-12-21 | 2018-02-07 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | S aureus antigens and immunogenic compositions |
| US11702674B2 (en) | 2018-06-12 | 2023-07-18 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Simian adenovirus vectors comprising the ChAd-157 fiber protein |
| EP3581201A1 (en) | 2018-06-15 | 2019-12-18 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Escherichia coli o157:h7 proteins and uses thereof |
| CN110680909A (zh) * | 2018-07-04 | 2020-01-14 | 辽宁成大生物股份有限公司 | 一种速释b型流感嗜血杆菌结合疫苗可溶性微针贴及其制备方法 |
| MX2021001129A (es) | 2018-07-31 | 2021-07-02 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Metodo de purificacion de antigenos. |
| BR112021000965A2 (pt) | 2018-08-07 | 2021-04-27 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | processos e vacinas |
| JP2021534761A (ja) | 2018-08-23 | 2021-12-16 | グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム | 免疫原性タンパク質および組成物 |
| US11260119B2 (en) | 2018-08-24 | 2022-03-01 | Pfizer Inc. | Escherichia coli compositions and methods thereof |
| EP3890775A1 (en) | 2018-12-06 | 2021-10-13 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Immunogenic compositions |
| WO2020121159A1 (en) | 2018-12-12 | 2020-06-18 | Pfizer Inc. | Immunogenic multiple hetero-antigen polysaccharide-protein conjugates and uses thereof |
| EP3897846A1 (en) | 2018-12-21 | 2021-10-27 | GlaxoSmithKline Biologicals SA | Methods of inducing an immune response |
| JP7239509B6 (ja) | 2019-02-22 | 2023-03-28 | ファイザー・インク | 細菌多糖類を精製するための方法 |
| US20220339281A1 (en) | 2019-03-05 | 2022-10-27 | GalxoSmithKline Biologicals SA | Hepatitis b immunisation regimen and compositions |
| JP2022528158A (ja) | 2019-04-10 | 2022-06-08 | ファイザー・インク | コンジュゲート化莢膜糖抗原を含む免疫原性組成物、それを含むキットおよびその使用 |
| EP3956666A1 (en) | 2019-04-18 | 2022-02-23 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Antigen binding proteins and assays |
| EP3770269A1 (en) | 2019-07-23 | 2021-01-27 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Quantification of bioconjugate glycosylation |
| US20230201334A1 (en) | 2019-07-24 | 2023-06-29 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Modified human cytomegalovirus proteins |
| MX2022001489A (es) | 2019-08-05 | 2022-03-02 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Proceso para la preparacion de una composicion que comprende un polipeptido de proteina d. |
| BR112021026565A2 (pt) | 2019-08-05 | 2022-05-03 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Composição imunogênica |
| EP3777884A1 (en) | 2019-08-15 | 2021-02-17 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Immunogenic composition |
| JP2022547298A (ja) | 2019-09-09 | 2022-11-11 | グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム | 免疫療法組成物 |
| JP2021087420A (ja) | 2019-11-01 | 2021-06-10 | ファイザー・インク | Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ組成物およびその方法 |
| WO2021122551A1 (en) | 2019-12-19 | 2021-06-24 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | S. aureus antigens and compositions thereof |
| NL2030835B1 (en) | 2020-01-24 | 2022-12-29 | Aim Immunotech Inc | Methods, compositions, and vaccinces for treating a virus infection |
| EP4103587A1 (en) | 2020-02-14 | 2022-12-21 | Immunor AS | Corona virus vaccine |
| AU2021224078B2 (en) | 2020-02-21 | 2024-01-18 | Pfizer Inc. | Purification of saccharides |
| AU2021223184A1 (en) | 2020-02-23 | 2022-08-18 | Pfizer Inc. | Escherichia coli compositions and methods thereof |
| WO2021224205A1 (en) | 2020-05-05 | 2021-11-11 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Microfluidic mixing device and methods of use |
| WO2022029024A1 (en) | 2020-08-03 | 2022-02-10 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Truncated fusobacterium nucleatum fusobacterium adhesin a (fada) protein and immunogenic compositios thereof |
| CA3199610A1 (en) | 2020-10-27 | 2022-05-05 | Pfizer Inc. | Escherichia coli compositions and methods thereof |
| IL302413A (en) | 2020-11-04 | 2023-06-01 | Pfizer | Immunogenic preparations for use in pneumococcal vaccines |
| US20230405137A1 (en) | 2020-11-10 | 2023-12-21 | Pfizer Inc. | Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof |
| AU2021392894A1 (en) | 2020-12-02 | 2023-06-29 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Donor strand complemented fimh |
| US20220202923A1 (en) | 2020-12-23 | 2022-06-30 | Pfizer Inc. | E. coli fimh mutants and uses thereof |
| WO2022147373A1 (en) | 2020-12-31 | 2022-07-07 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Antibody-guided pcsk9-mimicking immunogens lacking 9-residue sequence overlap with human proteins |
| EP4277654A1 (en) | 2021-01-18 | 2023-11-22 | Conserv Bioscience Limited | Coronavirus immunogenic compositions, methods and uses thereof |
| EP4291231A1 (en) | 2021-02-11 | 2023-12-20 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Hpv vaccine manufacture |
| US20220265805A1 (en) | 2021-02-19 | 2022-08-25 | Sanofi Pasteur Inc. | Meningococcal b recombinant vaccine |
| JP2024510717A (ja) | 2021-02-22 | 2024-03-11 | グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム | 免疫原性組成物、使用及び方法 |
| KR20240004764A (ko) | 2021-04-30 | 2024-01-11 | 칼리버 임뮤노쎄라퓨틱스, 인크. | 변형된 mhc 발현을 위한 종양용해성 바이러스 |
| CA3221075A1 (en) | 2021-05-28 | 2022-12-01 | Pfizer Inc. | Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof |
| CA3221074A1 (en) | 2021-05-28 | 2022-12-01 | Pfizer Inc. | Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof |
| WO2023020993A1 (en) | 2021-08-16 | 2023-02-23 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Novel methods |
| WO2023020992A1 (en) | 2021-08-16 | 2023-02-23 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Novel methods |
| WO2023020994A1 (en) | 2021-08-16 | 2023-02-23 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Novel methods |
| WO2023092090A1 (en) | 2021-11-18 | 2023-05-25 | Matrivax, Inc. | Immunogenic fusion protein compositions and methods of use thereof |
| WO2023135515A1 (en) | 2022-01-13 | 2023-07-20 | Pfizer Inc. | Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof |
| WO2023144665A1 (en) | 2022-01-28 | 2023-08-03 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Modified human cytomegalovirus proteins |
| WO2023161817A1 (en) | 2022-02-25 | 2023-08-31 | Pfizer Inc. | Methods for incorporating azido groups in bacterial capsular polysaccharides |
| WO2023218322A1 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Pfizer Inc. | Process for producing of vaccine formulations with preservatives |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US703355A (en) * | 1901-11-05 | 1902-06-24 | Bertt H Brockway | Current-motor. |
| US4196192A (en) * | 1977-10-28 | 1980-04-01 | American Cyanamid Company | Combined Haemophilus influenzae type b and pertussis vaccine |
| US4620978A (en) * | 1982-04-07 | 1986-11-04 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Hepatitis A virus purified and triply cloned |
| GB8508685D0 (en) * | 1985-04-03 | 1985-05-09 | Minor P D | Peptides |
| US4806352A (en) * | 1986-04-15 | 1989-02-21 | Ribi Immunochem Research Inc. | Immunological lipid emulsion adjuvant |
| US4877611A (en) * | 1986-04-15 | 1989-10-31 | Ribi Immunochem Research Inc. | Vaccine containing tumor antigens and adjuvants |
| US5026557A (en) * | 1987-09-09 | 1991-06-25 | The Liposome Company, Inc. | Adjuvant composition |
| JPH085804B2 (ja) * | 1988-04-28 | 1996-01-24 | 財団法人化学及血清療法研究所 | Ａ型及びｂ型肝炎混合アジュバントワクチン |
| US4912094B1 (en) * | 1988-06-29 | 1994-02-15 | Ribi Immunochem Research Inc. | Modified lipopolysaccharides and process of preparation |
| DE3916595A1 (de) * | 1989-05-22 | 1990-11-29 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur nichtradioaktiven messung der nucleinsaeuresynthese in eukaryontischen zellen |
| SG48175A1 (en) * | 1989-07-25 | 1998-04-17 | Smithkline Beecham Biolog | Novel antigens and method for their preparation |
| US5100662A (en) * | 1989-08-23 | 1992-03-31 | The Liposome Company, Inc. | Steroidal liposomes exhibiting enhanced stability |
| CH678394A5 (no) * | 1990-08-22 | 1991-09-13 | Cerny Erich H | |
| EP0550485A1 (en) * | 1990-09-28 | 1993-07-14 | SMITHKLINE BEECHAM BIOLOGICALS s.a. | DERIVATIVES OF gp160 AND VACCINES BASED ON gp160 OR A DERIVATIVE THEREOF, CONTAINING AN ADJUVANT |
| GB9106048D0 (en) * | 1991-03-21 | 1991-05-08 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccines |
| EP0563091A1 (en) * | 1990-12-20 | 1993-10-06 | SMITHKLINE BEECHAM BIOLOGICALS s.a. | Vaccines based on hepatitis b surface antigen |
| GB9028038D0 (en) * | 1990-12-24 | 1991-02-13 | Nycomed Pharma As | Test method and reagent kit therefor |
| GB9105992D0 (en) * | 1991-03-21 | 1991-05-08 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine |
| MA22842A1 (fr) * | 1992-03-27 | 1993-10-01 | Smithkline Beecham Biolog | Procede de preparation de compositions de vaccin. |
| WO1994019013A1 (en) * | 1993-02-19 | 1994-09-01 | Smithkline Beecham Corporation | Influenza vaccine compositions containing 3-o-deacylated monophosphoryl lipid a |
-
1994
- 1994-03-14 AT AT97101617T patent/ATE204762T1/de active
- 1994-03-14 BR BR9405957A patent/BR9405957A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-03-14 HU HU9501979A patent/HU219056B/hu unknown
- 1994-03-14 DK DK97101617T patent/DK0812593T4/da active
- 1994-03-14 AT AT94911894T patent/ATE157882T1/de active
- 1994-03-14 JP JP52064094A patent/JP4028593B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-14 WO PCT/EP1994/000818 patent/WO1994021292A1/en active IP Right Grant
- 1994-03-14 SK SK1173-95A patent/SK117395A3/sk unknown
- 1994-03-14 ES ES97101617T patent/ES2162139T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-14 SG SG1996008821A patent/SG48309A1/en unknown
- 1994-03-14 ES ES94911894T patent/ES2109685T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-14 DE DE69428136T patent/DE69428136T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-14 NZ NZ263538A patent/NZ263538A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-03-14 KR KR1019950704133A patent/KR100310510B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-03-14 CZ CZ19952467A patent/CZ289476B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-03-14 CN CN94191582A patent/CN1087176C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-14 DK DK94911894T patent/DK0689454T4/da active
- 1994-03-14 US US08/525,638 patent/US5776468A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-14 PT PT97101617T patent/PT812593E/pt unknown
- 1994-03-14 EP EP97101617A patent/EP0812593B8/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-14 EP EP94911894A patent/EP0689454B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-14 EP EP01112703A patent/EP1175912A1/en not_active Ceased
- 1994-03-14 DE DE69405551T patent/DE69405551T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-14 PL PL94310598A patent/PL178578B1/pl unknown
- 1994-03-14 AU AU64264/94A patent/AU685443B2/en not_active Expired
- 1994-03-21 IL IL109056A patent/IL109056A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-03-21 AP APAP/P/1994/000629A patent/AP515A/en active
- 1994-03-21 DZ DZ940026A patent/DZ1763A1/fr active
- 1994-03-21 MA MA23451A patent/MA23143A1/fr unknown
- 1994-06-05 SA SA94140762A patent/SA94140762B1/ar unknown
-
1995
- 1995-09-22 NO NO19953759A patent/NO322578B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-09-22 FI FI954514A patent/FI110844B/fi not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-11-26 GR GR970403132T patent/GR3025483T3/el unknown
-
1998
- 1998-12-10 HK HK00100407A patent/HK1023499A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-10 HK HK98113156A patent/HK1011930A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-07-30 HK HK02105614.3A patent/HK1045935A1/zh unknown
-
2004
- 2004-08-05 JP JP2004229276A patent/JP4837906B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-10-12 NO NO20054701A patent/NO20054701D0/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0689454B2 (en) | Vaccine compositions containing 3-o deacylated monophosphoryl lipid a | |
| JP3881015B2 (ja) | Ｂ型肝炎ワクチン | |
| RU2121849C1 (ru) | Вакцинная композиция против гепатита, способ профилактики гепатита | |
| AP408A (en) | Vaccine composition containing adjuvants. | |
| WO1995017210A1 (en) | Vaccines | |
| Garçon et al. | Development and evaluation of AS04, a novel and improved adjuvant system containing MPL and aluminum salt | |
| Garçon et al. | Development and Evaluation of AS04, a Novel and Improved Adjuvant System Containing 3-O-Desacyl-4′-Monophosphoryl Lipid A and Aluminum Salt | |
| AU705739B2 (en) | A method of preparing vaccine compositions containing 3-0-deacylated monophosphoryl lipid A | |
| CA2555911C (en) | Adjuvant compositions containing 3-o deacylated monophosphoryl lipid a | |
| CA2157376C (en) | Vaccine compositions containing 3-o deacylated monophosphoryl lipid a | |
| AU687494C (en) | Vaccines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |