DE69428136T2 - 3-0-Deazylierte Monophosphoryl Lipid A enthaltende Impfstoff-Zusammensetzungen - Google Patents
3-0-Deazylierte Monophosphoryl Lipid A enthaltende Impfstoff-ZusammensetzungenInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue Impfstoffzusammensetzungen, Verfahren für ihre Herstellung und ihre Verwendung bei der Therapie.
- 3-O-desacyliertes Monophosphoryllipid A (oder 3-des-O-acyliertes Monophosphoryllipid A) wurde zuvor als 3D-MPL oder d3-MPL bezeichnet, um anzuzeigen, daß die Position 3 des reduzierenden End-Glucosamins des-O-acyliert ist. Zur Herstellung vgl. GB 2 220 211A. Chemisch ist es ein Gemisch von 3-desacyliertem Monophosphoryllipid A mit 4, 5 oder 6 acylierten Ketten. Hier wird der Ausdruck 3D-MPL (oder d3-MPL) zu MPL abgekürzt, da "MPL" ein eingetragenes Markenzeichen von Ribi Immunochem., Montana ist, welchen von Ribi verwendet wird, um eindeutig sein 3-O-desacyliertes Monophosphoryllipid A-Produkt zu bezeichnen.
- GB 2 220 211A erwähnt, daß die Endotoxizität der zuvor verwendeten enterobakteriellen Lipopolysaccharide (LPS) reduziert ist, während die immunogenen Eigenschaften erhalten sind. GB 2 220 211A zitiert diese Befunde aber nur in Verbindung mit bakteriellen (Gram negativen) Systemen. Die Teilchengröße von MPL wurde nicht erwähnt. In der Tat haben die Teilchen des bekannten 3-O-desacylierten Monophosphoryllipid A eine Größe von über 500 nm.
- In der WO 92/16231 wurde eine Impfstoffzusammensetzung offenbart, die Herpes Simplex Virus-Glycoprotein gD oder immunologische Fragmente davon in Verbindung mit 3- O-desacyliertem Monophosphoryllipid A umfasst. Wiederum wurde die Teilchengröße des 3- O-desacylierten Monophosphoryllipid A nicht erwähnt.
- In der WO 92/06113 wurde eine Impfstoffzusammensetzung offenbart, die HIV gp 160 oder ein Derivat davon, wie gp 120, in Verbindung mit 3-desacyliertem Monophosphoryllipid A umfasst. Die Teilchengröße von MPL wurde dicht erwähnt.
- Die vorliegende Erfindung stellt eine Impfstoffzusammensetzung bereit, die ein Antigen in Verbindung mit 3-O-desacyliertem Monophosphoryllipid A (hier abgekürzt zu MPL) und einen geeigneten Träger umfasst, worin die Teilchengröße von MPL "klein" ist und nach der Herstellung im allgemeinen 120 nm nicht überschreitet.
- Eine solche Formulierung ist geeignet für einen weiten Bereich von monovalenten oder polyvalenten Impfstoffen.
- Überraschenderweise wurde gefunden, daß Impfstoffzusammensetzungen gemäß der Erfindung besonders vorteilhafte Eigenschaften haben, wie hier beschrieben. Insbesondere sind solche Formulierungen in hohem Maße immunogen. Zusätzlich kann die Sterilität der Adjuvansformulierung gesichert werden, da das Produkt der Sterilfiltration zugänglich ist. Ein weiterer Vorteil von "kleinem" MPL entsteht, wenn es mit Aluminiumhydroxid formuliert ist, da MPL mit Aluminiumhydroxid und dem Antigen wechselwirkt, um eine einzige Einheit zu bilden.
- In einer Ausführungsform der Erfindung ist das Antigen ein virales Antigen, zum Beispiel ein Antigen gegen Hepatitis-Infektion (Hepatitis A, B, C, D oder E) oder Herpes (HSV-1 oder HSV-2)-Infektion, wie nachstehend beschrieben. Ein Überblick über moderne Hepatitis-Impfstoffe einschließlich einer Anzahl an wichtigen Referenzen kann in Lancet, 12. Mai 1990 auf Seite 1142 ff (Prof. A.L.W.F. Eddleston) gefunden werden. Vgl. auch "Viral Hepatitis and Liver Disease" (Vyas, B. N., Dienstag, J.L. und Hoofnagle, J.H., Hrsg., Grune und Stratton, Inc. (1984) und "Viral Hepatitis and Liver Disease" (Proceedings of the 1990 International Symposium, Hrsg. F. B. Hollinger, S. M. Lemon und H. Margolis, publiziert von Williams und Wilkins). Bezugnahmen auf HSV-1 und HSV-2 können in WO 92/16231 gefunden werden.
- Die Infektion mit dem Hepatitis A-Virus (HAV) ist ein verbreitetes Problem, aber Impfstoffe, die für eine Massenimmunisierung verwendet werden können, sind verfügbar, zum Beispiel das Produkt "Havrix" (SmithKline Beecham Biologicals), welches ein abgetöteter, attenuierter Impfstoff ist, der von dem HM-175-Stamm von HAV erhalten wird [vgl. 'Inactivated Candidate Vaccines for Hepatitis A' von F.E. Andre, A. Hepburn und E.D'Hondt, Prog. Med. Virol. Bd. 37, Seiten 72-95 (1990) und die Produktmonographie "Havrix", die von SmithKline Beecham Biologicals publiziert wurde (1991)].
- Flehmig et al., (loc. cit., Seite 56-71) haben einen Übersichtsartikel über die klinischen Aspekte, die Virologie, die Immunologie und die Epidemiologie von Hepatitis A verfaßt und Wege zur Entwicklung von Impfstoffen gegen diese allgemeine virale Infektion diskutiert.
- Wie hier verwendet betrifft der Ausdruck "HAV-Antigen" jedes Antigen, das in der Lage ist, in Menschen neutralisierende Antikörper gegen HAV hervorzurufen. Das HAV- Antigen kann lebende, attenuierte Viruspartikel oder inaktivierte, attenuierte Viruspartikel oder kann zum Beispiel ein HAV-Capsid- oder virales HAV-Protein sein, das praktischerweise mittels rekombinanter DNA-Technologie erhalten werden kann.
- Die Infektion mit dem Hepatitis B-Virus (HBV) ist ein weitverbreitetes Problem, aber Impfstoffe, die für eine Massenimmunisierung verwendet werden können, sind jetzt verfügbar, zum Beispiel das Produkt "Engerix-B" (SmithKline Beecham plc), welches mittels gentechnischer Verfahren gewonnen wird.
- Die Herstellung des Hepatitis B-Oberflächenantigens (HBsAg) ist gut dokumentiert. Vgl. zum Beispiel Harford et al. in Develop. Biol. Standard 54, Seite 125 (1983), Gregg et al. in Biotechnology 5, Seite 479 (1987), EP-A-0 226 846, EP-A-0 299 108 und die dortigen Zitate.
- Wie hier verwendet betrifft der Ausdruck "Hepatitis B-Oberflächenantigen" oder "HBsAg" jedes HBsAg-Antigen oder Fragment davon, das die Antigenität des HBV- Oberflächenantigens zeigt. Es ist so zu verstehen, daß, wenn erwünscht, das HBsAg, wie es hier beschrieben ist, zusätzlich zu der Sequenz mit 226 Aminosäuren des HBsAg S-Antigens (vgl. Tiollais et al., Nature 317, 489 (1985) und Zitate dort) die gesamte oder einen Teil einer prä-S-Sequenz enthalten kann, wie beschrieben in der vorstehend zitierten EP-A-0 278 940. Insbesondere kann das HBsAg ein Polypeptid umfassen, das eine Arninosäuresequenz umfasst, die die Reste 12-52, gefolgt von den Resten 133-145, gefolgt von den Resten 175-400 des L-Proteins von HBsAg, bezogen auf den offenen Leserahmen auf einem Hepatitis B-Virus vom ad-Serotyp umfasst (dieses Polypeptid wird als L* bezeichnet; vgl. EP 0 414 374). Das HBsAg im Umfang dieser Erfindung kann auch das präS1-präS2-S-Polypeptid, das in der EP 0 198 474 (Endotronics) beschrieben wird, oder Analoga davon umfassen, wie die in der EP 0 304 578 (Mc Cormick und Jones) beschriebenen. Das HBsAg, wie es hier beschrieben wird, kann auch Mutanten betreffen, zum Beispiel die 'escape-Mutante', die in der WO 91/14703 oder der Europäischen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer 0 511 855 Al beschrieben wird, insbesondere HBsAg, bei dem die Aminosäuresubstitution an Position 145 eine Substitution von Glycin nach Arginin ist.
- Üblicherweise wird das HBsAg in der Form eines Teilchens sein. Die Teilchen können zum Beispiel S-Protein allein oder zusammengesetzte Teilchen umfassen, zum Beispiel (L*, S), worin L* wie vorstehend definiert ist und S für das S-Protein von HBsAg steht. Das besagte Teilchen ist vorteilhafterweise in der Form, in der es in Hefe exprimiert wird.
- Das Glycoprotein D des Herpes Simplex-Virus ist auf der viralen Hülle lokalisiert und wird auch im Cytoplasma von infizierten Zellen gefunden (Eisenberg R.J. ef al., J. of Virol.
- 35, 428-435 (1980)). Es umfasst 393 Aminosäuren einschließlich eines Signalpeptids und hat ein Molekulargewicht von etwa 60 kD. Von all den HSV-Hüllglycoproteinen ist dieses wahrscheinlich am besten charakterisiert (Cohen et al., 3. Virology 60, 157-166). Es ist bekannt, daß es in vivo eine zentrale Rolle bei der Anheftung des Virus an die Zellmembranen spielt. Darüber hinaus ist gezeigt worden, daß Glycoprotein D in der Lage ist, in vivo neutralisierende Antikörper hervorzurufen (Eing et al., J. Med Virology 127: 59-65). Latenter HSV2-Virus kann jedoch wieder reaktiviert werden und einen Rückfall der Krankheit trotz der Anwesenheit von hohen Titern an neutralisierenden Antikörpern in den Patientenseren induzieren. Es ist daher offensichtlich, daß die Fähigkeit zur Induzierung von neutralisierenden Antikörpern allein nicht ausreichend ist, um die Krankheit angemessen zu kontrollieren.
- Das reife, rekombinante, verkürzte Glycoprotein D (rgD&sub2;t) oder äquivalente Proteine, die von Säugerzellen sezerniert werden, werden vorzugsweise bei den Impfstoffformulierungen der vorliegenden Erfindung verwendet. Äquivalente Proteine umfassen das Glycoprotein gD von HSV-1.
- Bei einem bevorzugten Aspekt ist das rgD&sub2;t das HSV-2-Glycoprotein D mit 308 Aminosäuren, das die Aminosäuren 1 bis 306 des natürlicherweise vorkommenden Glycoproteins und zusätzlich von Asparagin und Glutamin am C-Ende des verkürzten Proteins umfasst. Diese Form des Proteins schließt das Signalpeptid mit ein, das abgespalten wird, um das reife Protein mit 283 Aminosäuren zu ergeben. Die Herstellung eines solchen Proteins in Eierstockzellen des chinesischen Hamsters ist in dem Europäischen Patent EP-B-139 417 von Genentech und in Science 222, S. 524 und in Biotechnology, S. 527, Juni 1984, beschrieben worden. Wenn ein solcher Impfstoff gemäß der vorliegenden Erfindung mit kleinem MPL formuliert wird, hat er verglichen mit den bekannten rgD&sub2;t-Formulierungen ein überlegenes therapeutisches Potential.
- Während gewisse experimentelle und im Handel erhältliche Impfstoffe exzellente Ergebnisse aufweisen, ist es eine akzeptierte Tatsache, daß ein optimaler Impfstoff nicht nur neutralisierende Antikörpern stimulieren muß, sondern auch so effektiv wie möglich die zelluläre Immunität stimulieren muß, die von T-Zellen vermittelt wird.
- Ein besonderer Vorteil ist es, daß die Impfstoffformulierungen der Erfindung bei der Induzierung einer schützenden Immunität, sogar bei sehr niedrigen Dosen an Antigen sehr effektiv sind.
- Sie verleihen einen ausgezeichneten Schutz gegen primäre und wiederkehrende Infektionen und stimulieren vorteilhafterweise sowohl die spezifische humorale (neutralisierende Antikörper) als auch die Effektorzell-vermittelte (DTH) Immunantwort.
- Um 3-desacetylierres Monophosphoryllipid A mit kleiner Teilchengröße zu machen, im allgemeinen 120 nm nicht überschreitend, kann dem in GB 2 220 211 beschriebenen Verfahren gefolgt werden, um das bekannte 3D-MPL zu erhalten (oder im Handel erhältliches MPL mit größerer Teilchengröße kann bei Ribi Immunochem gekauft werden), und das Produkt kann dann mit Ultraschall behandelt werden, bis die Suspension klar ist. Die Größe der Teilchen kann unter Verwendung der dynamischen Lichtstreuung geschätzt werden, wie hier nachstehend beschrieben. Um die Größe von MPL nach der Formulierung mit Alumimiumhydroxid im 100 nm-Bereich zu halten, können das Antigen und der Puffer, Tween 80 oder Sorbit, zugegeben werden. Unter diesen Bedingungen ist festgestellt worden, daß MPL in der Gegenwart von Phosphatpuffer nicht aggregiert, was ohne diese Substanzen bei der Formulierung passieren kann. Nach dieser Vorgehensweise wird die endgültige Formulierung weiterhin definiert und charakterisiert. Es ist auch festgestellt worden, daß unter diesen Bedingungen MPL noch mit Alumimiumhydroxid und dem Antigen reagiert und eine einzige Einheit bildet.
- Eine klare Lösung von MPL bildet einen Aspekt der Erfindung. Diese Lösung kann mittels Durchgang durch einen Filter sterilisiert werden.
- Vorzugsweise ist die Teilchengröße im Bereich 60-120 nm.
- Am vorteilhaftesten ist die Teilchengröße unter 100 nm.
- Das wie vorstehend definierte MPL wird üblicherweise im Bereich von 10-200 ug, vorzugsweise 25-50 ug pro Dosis vorhanden sein, wobei das Antigen typischerweise im Bereich von 2-50 ug pro Dosis oder mehr vorhanden sein wird. Die Impfstoffformulierung der vorliegenden Erfindung kann weiterhin zusätzliche Immunstimulantien enthalten, in einer bevorzugten Ausführungsform können die Impfstoffe der vorliegenden Erfindung QS21 umfassen (manchmal als QA21 bezeichnet). Dies ist eine HPLC-Fraktion eines Saponin- Extrakts, der aus der Rinde eines Baumes, Quillaja Saponaria Molina, abgeleitet ist, und das Verfahren für seine Produktion ist im US-Patent 5,075,540 offenbart.
- Der Träger kann gegebenenfalls eine Öl-in-Wasser-Emulsion, ein Lipid-Träger oder Alumimiumhydroxid (Alumimiumhydroxidsalz) sein.
- Nicht-toxische Öl-in-Wasser-Emulsionen enthalten vorzugsweise ein nicht-toxisches Öl, z. B. Squalen, und ein Emulsionsmittel wie Tween 80 in einem wäßrigen Träger. Der wäßrige Träger kann zum Beispiel Phosphat-gepufferte Salzlösung sein.
- Vorzugsweise werden die Impfstoffformulierungen ein Antigen oder eine antigene Zusammensetzung enthalten, die in der Lage sind, eine Immunantwort gegen ein menschliches oder tierisches Pathogen hervorzurufen, wobei das Antigen oder die antigene Zusammensetzung abgeleitet ist von HIV-1 (wie gp120 oder gp160; vgl. WO 92/061 13 und dortige Zitate); Herpes-Virus wie gD oder Derivate davon oder dem sehr frühen Protein wie ICP27 von HSV-1 oder HSV-2; gB (oder Derivate davon) von humanem Cytomegalo-Virus; oder gpl, II oder III vom Varicella Zoster-Virus; oder von Hepatitis-Virus wie Hepatitis B- Virus oder von anderen viralen Pathogenen wie respiratorischem Syncytial-Virus, humanem Papillom-Virus oder Influenza-Virus; oder gegen bakterielle Pathogene wie Salmonellen, Neisserien, Borrelien (zum Beispiel OspA oder OspB oder Derivate davon) oder Chlamydien oder Bordetella, zum Beispiel P.69, PT und FHA; oder gegen Parasiten wie Plasmodium oder Toxoplasma. Die Impfstoffformulierungen der vorliegenden Erfindung können ein Tumorantigen enthalten und als anti-Tumor-Impfstoff von Nutzen sein.
- Eine Ausführungsform der Erfindung ist ein HAV-Antigen (zum Beispiel wie in Havrix) in Zumischung mit MPL und Alumimiumhydfoxid, wie nachstehend hier beschrieben. Eine weitere Ausführungsfarm der Erfindung ist HB-Virus-Oberflächenantigen (HBsAg) (zum Beispiel wie in Engerix-B) in Zumischung mit MPL und Alumimiumhydroxid, wie nachstehend hier beschrieben.
- Eine weitere spezifische Ausführungsform der Erfindung ist HBsAg-Antigen als (L*, S)-Teilchen, vorstehend definiert, in Zumischung mit MPL und Alumimiumhydroxid.
- Hepatitis A- plus Hepatitis B-Kombinationsimpfstoffe können ebenfalls gemäß der Erfindung hergestellt werden.
- Eine weitere Ausführungsform ist eine Formulierung gemäß der Erfindung, die reifes, verkürztes Glycoprotein D (rgD&sub2;t) oder äquivalente Proteine umfasst, wie hier beschrieben. Noch eine weitere Ausführungsform ist eine Formulierung der Erfindung, die ein OspA- Antigen oder ein Derivat davon von Borrelia burgdorferi umfasst. Zum Beispiel können Antigene, insbesondere OspA-Antigene von ZS7- oder B31-Stämmen, verwendet werden. Noch eine weitere Ausführungsfarm ist eine Formulierung der Erfindung, die ein flu-Antigen umfasst. Dies stellt einen verbesserten Influenza-Impfstoff bereit, insbesondere wenn ein "geteiltes" Virus verwendet wird.
- Die Formulierung kann auch von Nutzen sein zur Verwendung mit leichten Herpesteilchen, wie beschrieben in der internationalen Patentanmeldung Nr. PCT/GB92/00824 und der internationalen Patentanmeldung Nr. PCT/GB92/00179.
- Vorteilhafterweise enthält die Impfstoffzusammensetzung der Erfindung andere Antigene, so daß sie bei der Behandlung von oder Prophylaxe vor einer oder mehreren anderen bakteriellen, viralen oder Pilzinfektionen von Nutzen ist.
- Zum Beispiel enthalten die Hepatitis-Impfstoffzusammensetzungen gemäß der Erfindung bevorzugt zumindest eine andere Komponente, ausgewählt aus der Gruppe der nicht-Hepatitis-Antigene, von denen im Stand der Technik bekannt ist, so daß sie Schutz gegen ein oder mehrere der folgenden Krankheiten oder Komponenten verleihen: Diphtherie, Tetanus, Pertussis, Haemophilus influenzae b (Hib) und Polio.
- Bevorzugt umfasst der Impfstoff gemäß der Erfindung HBsAg, wie hier vorstehend beschrieben.
- Spezielle Kombinationsimpfstoffe innerhalb des Umfangs der Erfindung umfassen eine DTP (Diphtherie-Tetanus-Pertussis)-Hepatitis B-Kombinationsimpfstoffformulierung, eine Hib-Hepatitis B-Impfstoffformulierung, eine DTP-Hib-Hepatitis B-Impfstoffformulierung und eine IPV (inaktivierter Polioimpfstoff)-DTP-Hib-Hepatitis B-Impfstoffformulierung.
- Die vorstehenden Kombinationen können vorteilhafterweise eine Komponente umfassen, die gegen Hepatitis A schützt, insbesondere den abgetöteten, attenuierten Stamm, der von dem Stamm HM-175 abgeleitet ist und in Havrix vorhanden ist.
- Geeignete Komponenten zur Verwendung in solchen Impfstoffen sind bereits im Handel erhältlich und Einzelheiten können von der Weltgesundheitsorganisation erhalten werden. Zum Beispiel kann die IPV-Komponente der inaktivierte Polioimpfstoff von Salk sein. Der Pertussisimpfstoff kann ein Produkt mit ganzen Zellen oder ein azelluläres Produkt sein.
- Vorteilhafterweise ist der Hepatitis- oder der Kombinationsimpfstoff gemäß der Erfindung ein pädiatrischer Impfstoff.
- In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung eine Impfstoffzusammensetzung gemäß der Erfindung zur Verwendung in der medizinischen Therapie bereit, insbesondere zur Verwendung bei der Behandlung von oder Prophylaxe vor Infektionen, einschließlich viraler und bakterieller Infektionen, oder für die immuntherapeutische Behandlung von Krebs. Bei einem bevorzugten Aspekt ist der Impfstoff gemäß der Erfindung ein therapeutischer Impfstoff, der von Nutzen ist bei der Behandlung von anhaltenden Infektionen, zum Beispiel Hepatitis B- oder Herpesinfektionen bei Menschen, die daran leiden.
- Die Impfstoffherstellung wird im allgemeinen beschrieben in New Trends and Developments in Vaccines, herausgegeben von Voller et al. University Park Press, Baltimore, Maryland, U.S.A. 1978. Die Einkapselung in Liposomen wird zum Beispiel von Fullerton, US-Patent 4,235,877, beschrieben. Die Konjugation von Proteinen an Makromoleküle wird zum Beispiel von Likhite, US-Patent 4,372,945 und von Armor et al. US-Patent 4,474,757 offenbart.
- Die Menge an Antigen in jeder Impfstoffdosis wird als die Menge ausgewählt, die bei einem typischen Geimpften eine schützende Immunantwort ohne signifikante, nachteilige Nebenwirkungen induziert. Eine solche Menge wird in Abhängigkeit von den spezifisch verwendeten Immunogenen variieren. Im allgemeinen ist zu erwarten, daß jede Dosis 1-1000 ug an Immunogen insgesamt enthalten wird, vorzugsweise 2-100 ug, am meisten bevorzugt 4- 40 ug. Eine optimale Menge für einen speziellen Impfstoff kann mittels Standarduntersuchungen, einschließlich der Beobachtung von Antikörpertitern und anderer Antworten in Individuen sichergestellt werden. Nach einer anfänglichen Impfung können die Individuen nach etwa 4 Wochen eine Auffrischungsimpfung erhalten.
- In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung eines Impfstoffs bereitgestellt, der wirksam ist bei der Verhinderung oder Behandlung einer Infektion, wobei das Verfahren die Mischung des Antigens mit einem Träger und MPL umfasst, wobei die Teilchengröße des MPL nicht größer als 120 nm ist, normalerweise 60-120 nm, vorzugsweise etwa oder weniger als 100 nm.
- Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung und ihre Vorteile.
- Wasser für die Injektion wird unter Verwendung einer Spritze in Fläschchen injiziert, die lyophilisiertes 3-des-O-acyliertes Monophosphoryllipid A (MPL) von Ribi Immunochem, Montana enthalten, um eine Konzentration von 1 bis 2 mg pro ml zu erhalten. Unter Verwendung eines Vortexgeräts wird durch Mischen eine vorläufige Suspension erhalten. Der Inhalt der Fläschchen wird dann in 25 ml-Corex-Röhrchen mit rundem Boden (10 ml Suspension pro Röhrchen) übertragen, und die Suspension wird unter Verwendung eines Wasserbad-Ultraschallgeräts mit Ultraschall behandelt. Wenn die Suspension klar geworden ist, wird die Größe der Teilchen unter Verwendung der dynamischen Lichtstreuung (Malvern Zetasizer 3) abgeschätzt. Die Behandlung wird fortgesetzt, bis die Größe der MPL-Teilchen im Bereich 60-120 nm ist.
- Suspensionen können in einigen Fällen bei 4 Grad C ohne merkliche Aggregation bis zu 5 Monate aufbewahrt werden. Isotonisches NaCl (0,15 M) oder isotonisches NaCl plus 10 mM Phosphat induziert eine rasche Aggregation (Größe > 3-5 um).
- Lyophilisiertes 3-des-O-acyliertes Monophosphoryllipid A wurde von Ribi Immunochem erhalten und in Wasser für die Injektion (WFI) suspendiert. Die Suspension wurde kontinuierlich durch eine Ultraschall-Fließzelle gepumpt. Die Fließzelle ist üblicherweise aus Glas oder rostfreiem Stahl mit PTFE-Verschluß hergestellt, um die GMP- Vorschriften zu erfüllen. Der Ultraschall wird unter Verwendung eines Ultraschallgenerators und eines Titan-Schallhorns (Sonotrode), das bei Undatim Ultrasonics (Louvain-La Neuve, Belgien) gekauft wurde, erzeugt. Ein Wärmeaustauscher wird in den Kreislauf eingebaut, um den Abbau des Produkts durch Hitze zu vermeiden. Die Temperatur des MPL zwischen dem Einlaß und dem Auslaß der Fließzelle wird zwischen +4ºC und 30ºC gehalten, und der Temperaturunterschied zwischen dem Einlaß und dem Auslaß wird unter 20ºC gehalten. Es wird auch angenommen, daß bei Durchgang des Materials durch das Gerät Hitze entfernt wird. Das verwendete Gerät ist schematisch in Fig. 1 dargestellt.
- Das MPL-Puder (50 bis 500 mg) wird in WFI mit einer Konzentration von zwischen 1 und 2 mg/ml suspendiert.
- Die MPL-Suspension wird (unter Rühren) mit einer Fließrate von zwischen 50 und 100 ml pro Minute kontinuierlich durch den Ultraschallkreislauf (vgl. Fig. 1) gepumpt, um eine Gleichgewichtstemperatur des Systems zu erreichen, die zwischen +4ºC und +15ºC liegt.
- Das eigene Frequenzspektrum des Schallhorns in der Konfiguration des Systems (Energie, Fließzelle, Fließrate der Flüssigkeit, Tº) wird gemäß den Vorschriften des Herstellers für das Gerät eingestellt. Voreingestellte Grenzen werden zwischen 19000 Hertz und 21000 Hertz für den 20,000 Hertz-Transducer festgelegt.
- Der Generator erlaubt die Kontrolle der optimalen Effizienz der Ultraschallbehandlung (höhere Übertragung an Energie mit weniger Hitze) bei einem vorgegebenen Zeitintervall.
- Die Temperatur wird während des Verfahrens unterhalb von 30ºC gehalten, um den Abbau des MPL zu verhindern.
- Das Verfahren ist abgeschlossen, wenn die Teilchengröße auf unter 100 nm reduziert wurde und die Lösung bei visueller Überprüfung klar ist. Während der Ultraschallbehandlung werden Proben für die Teilchengrößenbestimmung mit der Photokorrelationsspektroskopie (dynamische Lichtstreuung) unter Verwendung eines Malvern Zetasizer Typ 3 in der selben Weise wie in Beispiel 1 entnommen. Die Gesamtverweilzeit der Flüssigkeit in der Ultraschall- Fließzelle wird so berechnet, daß sie zwischen 2,5 bis 3,5 Minuten ist (vgl. Tabelle 1), wobei eine Fließzelle mit 20 ml Fassungsvermögen und einer Umlauffließrate von 50 ml/min verwendet wird. Diese Fließrate ergibt eine mittlere Verweilzeit von 25 Sekunden pro Zyklus, und üblicherweise sind weniger als 10 Zyklen erforderlich, um den gewünschten Effekt der kleinen MPL-Teilchen zu erhalten.
- Das resultierende "solubilisierte" MPL wird mittels völliger Filtration durch eine hydrophile 0,22 um-PVDF-Membran sterilisiert. Der beobachtete Druck ist üblicherweise unterhalb von 1 bar. Mindestens 25 mg "solubilisiertes" MPL werden leicht pro Quadratzentimeter mit einer Wiedergewinnung von über 85% verarbeitet.
- Sterilisiertes "solubilisiertes" MPL wird bei +2º bis 8ºC aufbewahrt. Die Stabilitätsdaten (Malvern) zeigten keinen signifikanten Unterschied in der Teilchengröße nach 6 Monaten Lagerung (vgl. Tabelle 2).
- MPL (Teilchengröße von weniger als 100 nm) wurde wie in Beispiel 1 beschrieben erhalten. Aluminiumhydroxid wurde von Superfos (Alhydrogel) erhalten.
- Das MFL wurde mittels Ultraschallhandlung in einem Wasserbad in Wasser zur Injektion mit einer Konzentration von 0,2 bis 1 mg/ml resuspendiert, bis die Teilchen eine Größe von zwischen 80 bis 500 nm erreichen, wie mittels Photokorrelationslichtstreuung gemessen wurde.
- 1 bis 20 ug an HBsAg (S-Antigen wie in Engerix B) in Phosphatpufferlösung (mit 1 mg/ml) werden unter Schütteln eine Stunde bei Raumtemperatur an 30 bis 100 ug Aluminiumhydroxid (Lösung mit 10,38 mg/ml Al³&spplus;) adsorbiert. Dann werden zu der Lösung 30 bis 50 ug MPL (Lösung mit 1 mg/ml) zugegeben. Das Volumen und die Osmolarität werden mit Wasser zur Injektion und 5x konzentriertem Phosphatpuffer auf 600 ul eingestellt. Die Lösung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur inkubiert und bei 4ºC bis zur Verwendung aufbewahrt. Die Reifung der Formulierung passiert während der Lagerung. Dies bedeutet 10 Injektionsdosen zur Testung in Mäusen.
- MPL (Teilchengröße von weniger als 100 nm) wurde wie in Beispiel 1 beschrieben erhalten. Aluminiumhydroxid wurde von Superfos (Alhydrogel) erhalten.
- HAV (360 bis 22 EU pro Dosis) wird an 10% der Aluminiumhydroxid- Endkonzentration (0,5 mg/ml) prä-adsorbiert. Das MPL (12,5 bis 100 ug pro Dosis) wird zu der Lösung zugegeben.
- Das verbleibende Aluminiumhydroxid wird zu der Lösung zugegeben und für eine Stunde bei Raumtemperatur gelassen. Die Volumina werden mit Phosphatpuffer (Phosphat 10 mM, NaCl 150 mM) eingestellt, und die endgültige Formulierung wird bei 4ºC bis zur Verwendung aufbewahrt.
- 5.1. In dieser Untersuchung wurde die Fähigkeit verschiedener Al(OH)&sub3;-MPL-Formulierungen zur Verbesserung der schützenden Immunität eines verkürzten Glycoproteins D vom Herpes Simplex-Virus Typ 2 (HSV2) (rgD&sub2;t) in einem prophylaktischen und therapeutischen Meerschweinchenmodell bewertet. Untersuchungen zur Immunogenität Wirksamkeit wurden auch in Primaten durchgeführt. Das Ziel dieser Experimente war, den Einfluß der Größe der 3- des-O-acylierten Monophosphoryllipid A (MPL)-Teilchen auf die immunogene und schützende Wirksamkeit von rgD&sub2;t-Al(OH)&sub3;-MPL-Formulierungen in Nagern und Primaten zu untersuchen. Drei verschiedene Al(OH)&sub3;-MPL-Formulierungen mit MPL kleiner Größe wurden getestet:
- Al(OH)&sub3;-MPL 100 nm (wie vorstehend beschrieben)
- Al(OH)&sub3;-MPL 100 nm mit Sorbit
- Al(OH)&sub3;-MPL 100 nm mit Tween.
- Aluminiumhydroxid (Al(OH)&sub3;) wurde von Superfos (Alhydrogel Superfos, Dänemark) erhalten. MPL wurde von Ribi Immunochem Research Inc. erhalten
- MPL wurde durch Ultraschallbestrahlung in einem Wasserbad resuspendiert, um Größen zu ergeben, die zwischen 200 und 600 nm umfassen. Die Zubereitung wurde gemäß der Patentanmeldung WO92/16231 hergestellt und bis zur Verwendung bei 4ºC aufbewahrt. Eine Dosis enthielt 5 ug rgD&sub2;t, 0,5 mg Al(OH)&sub3; und 50 ug MPL.
- MPL (Teilchengröße von weniger als 100 nm) wurde wie in Beispiel 1 beschrieben erhalten. rgD&sub2;t wurde an Aluminiumhydroxid adsorbiert und 1 h bei Raumtemperatur inkubiert. MPL wurde zu der Lösung mit der erforderlichen Konzentration zugegeben und weiterhin eine Stunde bei Raumtemperatur inkubiert.
- Die Zubereitung wurde mit PBS fertiggestellt, um eine Endkonzentration von 10 mM PO&sub4;, 150 mM NaCl zu erreichen. Die endgültige Formulierung wurde weiterhin 30 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert und bis zur Verwendung bei 4ºC aufbewahrt.
- Eine Dosis enthielt 5 ug rgD&sub2;t, 0,5 mg Al(OH)&sub3; und 50 ug MPL.
- MPL wurde wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt. rgD&sub2;t wurde an Aluminiumhydroxid adsorbiert und 1 h bei Raumtemperatur inkubiert. Dann wurde eine 50%ige Sorbitlösung zugegeben, um eine Endkonzentration von 5% zu erhalten. Dann wurde eine 10 mM Tris-Lösung zugegeben, um das gewünschte Endvolumen zu erreichen, und die Lösung wurde 1 h bei Raumtemperatur unter Schütteln inkubiert.
- Die Formulierung wurde bis zur Verwendung bei 4ºC aufbewahrt.
- Eine Dosis enthielt 5 ug rgD&sub2;t, 0,5 mg Al(OH)&sub3; und 50 ug MPL.
- MPL wurde wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt. Um die MPL-Größe bei 100 nm zu halten, wurde Tween 80 zu der Lösung mit einer solchen Konzentration zugegeben, daß es in der endgültigen Formulierung 0,01% entspricht. Die Formulierung wird dann wie die vorstehend beschriebene Formulierung 5.2.1.3. hergestellt.
- Eine Dosis enthielt 5 ug rgD&sub2;t, 0,5 mg Al(OH)&sub3; und 50 ug MPL.
- Bei diesen Experimenten wurden Gruppen von Meerschweinchen an den Tagen 0 und 28 mit 5 ug rgD&sub2;t in zwei verschiedenen Aluminiumhydroxid-MPL-Formulierungen geimpft. Die Immunisierungen wurden subkutan in einer 0,5 ml-Dosis gegeben. Einen Monat nach der zweiten Impfung wurden die Meerschweinchen intravaginal mit 10&sup5; PBE des HSV2-Stamms MS einer Challenge unterzogen. Sie würden täglich auf die Entwicklung einer primären oder wiederkehrenden HSV2-Erkrankung überprüft (Tage 4 bis 39 nach der Challenge).
- Bei diesen Experimenten wurden Meerschweinchen am Tag 0 mit 10&sup5; PBE des HSV2- Stamms MS einer Challenge unterzogen. Nach der Erholung von der Primärinfektion wurden sie täglich auf eine wiederkehrende Herpeserkrankung überprüft (Tage 13 bis 21). Die Meerschweinchen wurden an den Tagen 21 und 42 mit dem rgD&sub2;t-Al(OH)&sub3;-MPL-Impfstoff geimpft. Die Impfstoffe wurden subkutan in einer 0,5 ml-Dosis gegeben. Die Tiere wurden bis zum Tag ±60 oder ±84 täglich auf Herpesläsionen überprüft.
- Die Immunogenität von rgD&sub2;t-Al(OH)&sub3;, kombiniert mit MPL in Sorbit, wurde in afrikanischen grünen Meerkatzen überprüft. Gruppen von Affen wurden an den Tagen 0 und 28 mit 20 ug rgD&sub2;t und 0,5 mg Al(OH)&sub3;, kombiniert mit 50, 20 oder 5 ug MPL in Sorbit, geimpft. Spezifische humorale (ELISA und neutralisierende Titer) und von Effektorzellen vermittelte (Hypersensitivitäts-Antwort vom verzögerten Typ: DTH) Immunantworten wurden überprüft. Jede Affengruppe enthielt 5 Tiere. Die Formulierungen wurden intramuskulär in einer 1 ml-Dosis verabreicht. Die Herstellung der Formulierungen wurde wie vorstehend beschrieben durchgeführt. Den Tieren wurde ± alle 2 Wochen Blut für die Bestimmung der Antikörper entnommen.
- Die DTH-Antwort wurde 14 Tage nach der zweiten Impfung getestet. Eine Beschreibung des Hauttests wird nachstehend gegeben.
- Es wurden Tests vorgenommen, um die spezifische Antikörperantwort zu überprüfen, die durch Impfung mit den rgD&sub2;t-Al(OH)&sub3;-MPL-Formulierungen induziert wurde (Bestimmung des anti-rgD&sub2;t-ELISA-Titers und des neutralisierenden anti-HSV2-Titers). Die schützende Wirksamkeit dieser gD&sub2;-Formulierungen wurde in den prophylaktischen und therapeutischen Meerschweinchenmodellen bewertet. Immunogenitätsuntersuchungen wurde auch in Affen durchgeführt. Spezifische humorale und DTH-Antworten wurden bewertet.
- Anti-rgD&sub2;t-Antikörpertiter und die neutralisierende anti-HSV2-Aktivität wurden gemäß den Verfahren bestimmt, die in der Patentanmeldung Nr. WO92/16231 beschrieben sind.
- Die rgD&sub2;t-Formulierungen wurden auch auf ihre Fähigkeit getestet, eine T-Zellspezifische Immunantwort in Meerkatzen zu induzieren, gemessen mittels der Induktion der Hypersensitivitäts-Antworten vom verzögerten Typ (DTH).
- Afrikanische grüne Affen wurden an den Tagen 0 und 28 mit 20 ug gD&sub2; Impfstoffformulierung geimpft, die intramuskulär verabreicht wurde. Ihre Haut wurde 14 Tage nach der zweiten Impfung durch intradermale Injektion von 15 oder 5 ug rgD&sub2;t in Salzlösung in den Bauch getestet. Ihre Haut wurde auch mit Salzlösung als Kontrolle getestet. Die Injektionsstelle wurde 24 und 48 Stunden später auf Erytheme und Verhärtung überprüft, und die Fläche dieser lokalen Reaktionen wurde gemessen.
- Das Meerschweinchenmodell für genitale HSV-Infektionen wurde von L. Stanberry et al (J. of Infectious Diseases 1982, 146: 397-403; Intervirology 1985, 24: 226-231) beschrieben. Kurz gesagt wurden in prophylaktischen Experimenten die Meerschweinchen intravaginal mit 10&sup5; PBE des HSV2-Stamms MS einen Monat nach der letzten Impfung einer Challenge unterzogen. Der klinische Verlauf der Primärerkrankung wurde durch tägliche Beobachtung des Auftretens und der Schwere von genitalen Hautläsionen während des Zeitraums von 4-12 Tagen nach der Infektion festgestellt. Dann wurden die Tiere von Tag 13 bis 39 täglich auf Anzeichen von wiederkehrenden Herpesläsionen untersucht. In therapeutischen Experimenten wurden Meerschweinchen am Tag 0 mit 10&sup5; PBE des HSV2-Stamms MS einer Challenge unterzogen. Nach der Erholung von der Primärinfektion wurden sie täglich auf wiederkehrende Herpeserkrankung untersucht (Tag 13 bis 21) und dann entsprechend ihrer Punkte bei primären und wiederkehrenden Vorfällen zufällig ausgewählt (was eine gleiche Aufteilung von Tieren mit milder bis ernsthafter Infektion in jeder Gruppe ergab), um entweder nicht behandelt oder geimpft zu werden. Die Impfstoffe wurden an den Tagen 20 und 41 nach der Challenge verabreicht. Das Muster einer wiederkehrenden Erkrankung wurde im allgemeinen bis zu ±70 nach der Challenge beobachtet.
- Die Herpesläsionen wurden unter Verwendung einer Läsionspunkteskala quantifiziert, die von 0 bis 32 reichte.
- Keine 0
- Vaginale Läsion
- - Blutung 0,5
- - Rötung für einen oder zwei Tage ohne Blutung 0,5
- - Rötung und Blutung für einen Tag 1
- - Rötung ohne Blutung für mindestens 3 Tage 1
- Externe Herpesbläschen
- - < 4 kleine Bläschen 2
- - ≥4 kleine Bläschen oder ein großes Bläschen 4
- - ≥4 große Läsionen 8
- - sich vereinende große Läsionen 16
- - sich vereinende große Läsionen auf dem gesamten externen Genitalbereich 32
- - Schwere der Läsionen = Summe der täglichen Punkte für die Tage 4 bis 12 nach der Infektion. Die Schwere der Läsionen ist als arithmetischer Mittelwert ±SD ebenso wie als Medianwert (geeigneter bei nicht-parametrischen Tests) angegeben.
- - Auftreten der Primärinfektion = % der Tiere, die maximale Punktewerte der Läsionen von 0, 0,5, 1, 2, 4, 8 oder 16 (selten 32) hatten
- - Index der Primärinfektion = Σi(max. Punkte i) · (% Auftreten) mit i = 0, 0,5, 2, 4, 8 oder 16.
- - Anzahl der Tage mit wiederkehrender Erkrankung = Zahl der Tage mit wiederkehrender Erkrankung an den Tagen 13 bis 39 nach der Infektion. Einer wiederkehrenden Erkrankung geht ein Tag ohne Läsion voraus und wird von ihm gefolgt und ist durch mindestens zwei Tage mit Erythem oder einen Tag mit Bläschen gekennzeichnet. Die Anzahl der Tage mit wiederkehrender Erkrankung wird als arithmetischer Mittelwerte ±SD und als Medianwerte angegeben.
- - Schwere der wiederkehrenden Erkrankung = Summe der täglichen Punkte für die Tage 13 bis 39 nach der Infektion. Die Ergebnisse sind als arithmetische Mittelwerte ±SD und als Medianwerte angegeben.
- Die schützende Wirkung verschiedener rgD&sub2;t-Al(OH)&sub3;-MPL-Formulierungen wurde in prophylaktischen und therapeutischen Experimenten an Meerschweinchen verglichen Untersuchungen zur Immunogenität wurden auch in Primaten durchgeführt. Das Ziel dieser Experimente war, die Immunogenität und die schützende Wirkung von rgD&sub2;t-Al(OH)&sub3; in Kombination mit MPL verschiedener Teilchengröße zu vergleichen.
- Es wurden zwei Experimente durchgeführt, um das Potential verschiedener rgD&sub2;t- Al(OH)&sub3;-MPL-Impfstoffe zu bewerten, Schutz gegen eine primäre und wiederkehrende HSV2-Erkrankung zu verleihen, wenn sie Meerschweinchen vor einer intravaginalen, viralen Inokulation verabreicht worden waren.
- Gruppen von weiblichen Hartley-Meerschweinchen (200-250 g) wurden an den Tagen 0 und 28 mit 5 ug rgD&sub2;t-Al(OH)3 immunisiert, das mit MPL kleiner Teilchengröße (100 nm; MPL in Sorbit) oder mit größeren MPL-Teilchen (MPL in TEA) kombiniert worden war. Kontrolltiere wurde gemäß dem selben Protokoll mit Adjuvans allein injiziert oder waren unbehandelt. Den Tieren wurde an den Tagen 14 und 28 nach der zweiten Impfung für die Antikörperbestimmung mittels ELISA und für Neutralisationstests Blut entnommen. Sie wurden 29 Tage nach der zweiten Impfung intravaginal mit 10&sup5; PBE des HSV2-Stamms MS einer Challenge unt4erzogen. Nach der Challenge wurden die Meerschweinchen täglich auf Symptome einer akuten Infektion (Tage 4 bis 12 nach der Challenge) und auf Anzeichen einer wiederkehrenden Herpeserkrankung (Tage 13 bis 39 nach der Challenge) untersucht.
- Wie in Tabelle 3 gezeigt, wurden höhere ELISA- und neutralisierende Titer induziert, wenn MPL-Teilchen kleiner Größe in den rgD&sub2;t-Al(OH)&sub3;-Formulierungen verwendet wurden.
- Im Vergleich mit der Kontrollgruppe, die sich infizierte und eine akute Primärinfektion erfuhr, zeigten die beiden geimpften Gruppen eine deutlich reduzierte Schwere der Läsionen (p < 0,00005). Ein deutlich vermindertes Auftreten von Hautläsionen wurde in der mit rgD&sub2;t- Al(OH)&sub3;-MPL 100 nm geimpften Gruppe beobachtet (p < 0,06)
- Die Ergebnisse werden in Tabelle 4 gezeigt. Im Vergleich mit der Kontrolle waren beide Impfstoffe in der Lage, die Entwicklung einer wiederkehrenden Herpeserkrankung zu verändern, gemessen mittels der Reduktion der Zahl an wiederkehrenden Vorfällen (p < 0,02 für rgD&sub2;t-Al(OH)&sub3;-MPL 100 nm).
- Beide Formulierungen waren in der Lage, einen deutlichen Schutz gegen die Primärinfektion zu verleihen und eine Wiederkehr der Erkrankung zu reduzieren. Diese Ergebnisse zeigen, daß die rgD&sub2;t-Al(OH)&sub3;-Formulierung, die MPL-Teilchen kleiner Größe enthält, eine sehr starke prophylaktische Wirksamkeit hat.
- Hartley-Meerschweinchen (200-250 g) wurden an den Tagen 0 und 28 mit 5 ug gD&sub2; immunisiert, das in Al(OH)&sub3;-MPL 100 nm formuliert war. Die Immunisierungen wurden subkutan in 0,5 ml-Dosen gegeben. Eine Dosis von 50 ug MPL wurde in der Al(OH)&sub3;-MPL- Formulierung verwendet. Den Kontrolltieren wurden entsprechend dem selben Protokoll Adjuvans allen injiziert oder sie waren unbehandelt. Den Tieren wurde an den Tagen 14 und 28 nach der zweiten Impfung für die Antikörperbestimmung mittels ELISA und für Neutralisationstests Blut entnommen. Die Meerschweinchen wurden 29 Tage nach der letzten Immunisierung intravaginal mit 10&sup5; PBE des HSV2-Stamms MS einer Challenge unterzogen.
- Wie in Tabelle 3 gezeigt produzierte die geimpfte Gruppe gute ELISA- und neutralisierende Titer. Die Kontrollgruppe entwickelte keine nachweisbare Antikörperantwort.
- Im Vergleich zu der Kontrollgruppe, die sich infizierte und eine akute Primärinfektion erfuhr, zeigten die geimpfte Gruppe eine deutlich reduzierte Schwere (p < 0,00005) und Anzahl (p < 0,002) der Läsionen. In keinem der geimpften Meerschweinchen gab es Anzeichen von externen Hautläsionen.
- Im Vergleich mit den Kontrollen war der rgD&sub2;t-Al(OH)&sub3;-MPL-Impfstoff in der Lage, die Entwicklung der wiederkehrenden Herpeserkrankung zu verändern, gemessen durch signifikante Reduktion bei der Schwere der wiederkehrenden Vorfälle (p < 0,00005) und beim Auftreten von wiederkehrenden Vorfällen (p < 0,01).
- rgD&sub2;t-Al(OH)&sub3;, kombiniert mit MPL-Teilchen kleiner Größe, ist sehr potent bei der Verleihung von Schutz gegen eine HSV2-Primär- und wiederkehrende Infektion in Meerschweinchen.
- Aus den vorstehend beschriebenen Experimenten könnte man schließen, daß MPL- Al(OH)&sub3;-Formulierungen kleiner Größe, die mittels zweier verschiedener Strategien erhalten wurden, eine mindestens genauso potente prophylaktische Antwort induzieren, wie es die MPL-Al(OH)&sub3;-Formulierung großer Größe, tut. Zusätzlich hat das MPL kleiner Größe den Vorteil, daß es vor Gebrauch leicht sterilisiert werden kann.
- Das Ziel dieser Experimente war es, das therapeutische Potential verschiedener rgD&sub2;t- Al(OH)&sub3;-MPL-Formulierungen auf den Verlauf der wiederkehrenden Herpeserkrankung in Meerschweinchen mit etablierter HSV2-Infektion zu vergleichen.
- Meerschweinchen wurden am Tag 0 intravaginal mit 10&sup5; PBE des HSV2-Stammes MS inokuliert. Sie wurden täglich auf klinische Anzeichen einer akuten Infektion (Tage 4 bis 12) ebenso wie auf das Auftreten einer wiederkehrenden Herpeserkrankung (Tage 13 bis 20) überprüft. Die Tiere wurden entsprechend ihrer Punkte bei der primären und wiederkehrenden Erkrankung für verschiede experimentelle Gruppen zufällig ausgewählt, so daß eine gleiche Verteilung von Tieren mit leichter bis ernsthafter Infektion in jeder Gruppe vorhanden war. Meerschweinchen ohne das Auftreten von klinischen Anzeichen einer Infektion wurden nicht in das Protokoll aufgenommen. Impfstoffe wurde subkutan an den Tagen 21 und 42 nach der Challenge verabreicht.
- Die therapeutische Wirksamkeit der rgD&sub2;t-Al(OH)&sub3;-MPL-Formulierungen wurde in drei verschiedenen Experimenten bestimmt.
- Meerschweinchen, die eine wiederkehrende Erkrankung erfuhren, wurden zufällig ausgewählt, um entweder 20 ug rgD&sub2;t-Al(OH)&sub3; kombiniert mit MPL-Teilchen großer Größe (MPL TEA), zu erhalten oder Adjuvans allein. Die Impfstoffe wurden an den Tagen 21 und 42 nach der Challenge verabreicht. Das Muster der wiederkehrenden Erkrankung wurde bis zum Tag 84 beobachtet.
- Wie in Tabelle 3 gezeigt, war die rgD&sub2;t-Al(OH)&sub3;-MPL TEA-Formulierung bei der Reduzierung der fortwährenden, wiederkehrenden Erkrankung nicht wirksam.
- Zwei Gruppen von Meerschweinchen wurden entweder mit 20 ug rgD&sub2;t-Al(OH)&sub3; kombiniert mit MPL-Teilchen kleiner Größe, (MPL 100 nm) geimpft, oder nicht behandelt.
- Die Impfstoffe wurden an den Tagen 20 und 41 nach der Challenge verabreicht. Die wiederkehrende Erkrankung wurde bis zum Tag 69 verfolgt.
- Wie in Tabelle 5 gezeigt und im Gegensatz zu den Daten in Experiment 1, in dem MPL großer Größe verwendet wurde, veränderte die Impfung mit dem rgD&sub2;t-Al(OH)&sub3;-MPL 100 nm-Impfstoff die Wiederkehr der etablierten HSV2-Erkrankung im Vergleich mit der Kontrollgruppe durch deutliche Reduktion der Schwere der wiederkehrenden Erkrankung (-39%, p < 0,05) und der Zahl der wiederkehrenden Erkrankung (-28%, p < 0,1).
- In diesen Experimenten wurde eine dritte Strategie zur Erhaltung von MPL kleiner Größe verwendet: die Zugabe von Tween, z. B. Tween 80.
- Die ekperimentellen Gruppen waren wie folgt:
- Gruppe 1 (n = 15): 20 ug rgD&sub2;t/Al(OH)&sub3;-MPL 100 nm mit Tween
- Gruppe 2 (n = 15): 20 ug rgD&sub2;t/Al(OH)&sub3;-MPL 100 nm mit Sorbit
- Gruppe 3 (n = 16): Kontrollen
- Die Kontrollen waren entweder unbehandelt oder mit Al(OH)&sub3;-MPL allein geimpft. Die Impfstoffe wurden an den Tagen 21 und 42 nach der Challenge verabreicht. Das Muster der wiederkehrenden Erkrankung wurde bis zum Tag 60 nach der Challenge verfolgt.
- Die Ergebnisse werden in Tabelle 5 gezeigt. Ein klarer, signifikanter, therapeutischer Effekt wurde in den Tieren beobachtet, die mit den beiden rgD&sub2;t/Al(OH)&sub3;-MPL- Formulierungen geimpft worden waren. Beide Formulierungen reduzierten signifikant die Schwere der wiederkehrenden Erkrankung, die Zahl der Tage der wiederkehrenden Erkrankung und die Zahl der wiederkehrenden Vorfälle.
- Ein sehr potenter therapeutischer Effekt gegen etablierte, wiederkehrende HSV2- Genitalerkrankung wurde mit den rgD&sub2;t-Al(OH)&sub3;-MPL-Formulierungen beobachtet, die MPL- Teilchen kleiner Größe (ca. 100 nm) enthalten. Im Gegensatz dazu wurde dieser therapeutische Effekt nicht beobachtet, wenn MPL-Teilchen großer Größe (MPL in TEA) zu dem rgD&sub2;t-Al(OH)&sub3;-Impfstoff zugegeben wurden.
- Abschließend zeigen die Ergebnisse, die mit Meerschweinchen erhalten wurden, eindeutig die prophylaktische Wirksamkeit der rgD&sub2;t-Al(OH)&sub3;-MPL-Formulierungen, die mit MPL-Teilchen kleiner Größe hergestellt wurden. Diese Formulierungen haben ein verbessertes therapeutisches Potential im Vergleich mit rgD&sub2;t-Al(OH)&sub3;, das mit MPL- Teilchen großer Größe kombiniert worden war.
- Die Immunogenität von rgD&sub2;t-Al(OH)&sub3;, kombiniert mit MPL-Teilchen kleiner Größe (MPL 100 nm Sorbit), wurde in Primaten bewertet (afrikanische grüne Meerkatzen). Dosen von 50, 20, oder 5 ug MPL 100 nm wurden kombiniert mit 20 ug rgD&sub2;t und Al(OH)&sub3; (0,5 mg). Zwei Impfungen wurden bei 0 und 1 Monat gegeben. Spezifische humorale (ELISA und neutralisierende Titer) und von Effektorzellen vermittelte (DTH) Immunanworten wurden gemessen.
- Drei Gruppen von 5 afrikanischen grünen Meerkatzen wurden an den Tagen 0 und 28 mit 20 ug gD&sub2;t-Aluminiumhydrxid-Formulierung geimpft, die 50, 20, oder 5 ug MPL enthielt. Die Immunisierungen wurden intramuskulär in einer 1 ml-Dosis gegeben. Den Tieren wurde alle zwei Wochen zur Antikörperbestimmung mittels ELISA (anti-gD&sub2;-Titer) und für Neutralisierungstests Blut entnommen. Die drei Impfstoffformulierungen wurden auch auf ihre Fähigkeit verglichen, eine T-Zell-vermittelte Immunität in vivo zu induzieren, gemessen durch die Induktion einer spezifischen Hypersensitivitäts-Antwort vom verzögerten Typ (DTH). Bei drei Affen in jeder Gruppe wurde 14 Tage nach der zweiten Impfung mit 15 oder 5 ug gD&sub2;t, das in Salzlösung auf den Bauch aufgebracht wurde, die Haut getestet. Als Kontrolle wurde die Haut auch mit Salzlösung allein getestet. Erytheme und Verhärtung an der Stelle der intradermalen Inokulation wurden 24 Stunden und 48 Stunden später festgestellt.
- Die serologischen und DTH-Antworten werden in Tabelle 6 gezeigt. Die Gruppen von Affen, die mit der rgD&sub2;t-Al(OH)&sub3;-Formulierung geimpft worden waren, die entweder 50 oder 20 ug MPL enthielten, produzierten deutlich mehr neutralisierende Antikörper als die Gruppe, die die 5 ug MPL-Dosis erhielt (p < 0,003 bzw. p < 0,008). Es gab keinen signifikanten Unterschied in den gemessenen ELISA- oder neutralisierenden Titern bei den 50 oder 20 ug MPL-Gruppen. Es wurde eine Korrelation zwischen der MPL-Dosis und dem Effekt auf die von Effektorzellen vermittelte Immunantwort beobachtet. Eine starke DTH-Antwort wurde in der Mehrzahl der Affen (3/4) nachgewiesen, die mit der 50 oder 20 ug MPL-Formulierung geimpft worden waren. Im Gegensatz dazu entwickelte nur ein Affe aus der 5 ug MPL-Gruppe eine Hauttestantwort.
- Die vorstehend beschriebenen Daten zeigen, daß der Adjuvans-Effekt von Al(OH)&sub3;, das mit MPL-Teilchen kleiner Größe kombiniert ist, auch in Primaten wirksam ist und nicht auf kleine Tierarten beschränkt ist. Eine Korrelation zwischen der MPL-Dosis und der Immunogenität der rgD&sub2;t-Aluminiumhydroxid-MPL-Formulierung konnte in Affen beobachtet werden, wobei 20 und 50 ug die besten serologischen und DTH-Antworten ergaben.
- NS1-OspA, das entsprechend den Verfahren hergestellt wurde, die in der WO93/04175 beschrieben sind, wurde an Aluminiumhydroxid adsorbiert und 1 Std. bei Raumtemperatur inkubiert. Das Endvolumen wurde mit Phosphatpuffer (PO&sub4; 10 mM, NaCl 150 mM) eingestellt. Die Formulierung wurde bis zur Verwendung bei 4ºC aufbewahrt.
- Eine Dosis enthält 10 ug NS1-OspA/ 500 ug Aluminiumhydroxid
- NS1-OspA wurde an Aluminiumhydroxid adsorbiert und 1 Std. bei Raumtemperatur inkubiert. MPL, das wie vorstehend beschrieben hergestellt worden war, wurde dann zu der Formulierung zugegeben und wiederum 1 Std. bei Raumtemperatur inkubiert. Die Formulierung wurde dann mit Phosphatpuffer (10 mM PO&sub4;, 150 mM NaCl) auf das Endvolumen eingestellt. Die Formulierung wurde bis zur Verwendung bei 4ºC aufbewahrt.
- Eine Dosis enthält 10 ug OspA/500 ug Al(OH)&sub3;/50 ug MPL
- Menschlichen Freiwilligen wurde drei mal intramuskulär 1 ml einer vorgegeben Formulierung an den Tagen 0,31 und 62 injiziert. Seren wurden 30 Tage nach I, II und III entnommen.
- Sie wurden dann in einem Inhibitionstest mittels ELISA auf gesamtes anti-OspA-IgG und auf LA-2-ähnliche Antikörperantwort analysiert (von LA-2 Mab wurde gezeigt, daß er in Mäusen ein schützender Antikörper gegen eine Infektion ist).
- HBsAg 20 ug/Aluminiumhydroxid 500 ug
- HBsAg wurde an der endgültigen Menge Aluminiumhydroxid adsorbiert uns das endgültige Volumen wurde mit Phosphatpuffersalzlösung (PO&sub4; 10 mM, NaCl 150 mM) auf 1 ml pro Dosis eingestellt. Die Formulierung wurde bis zur Verwendung bei 4ºC aufbewahrt.
- HBsAg wurde wie vorstehend beschrieben formuliert, aber an nur 100 ug Al(OH)&sub3; adsorbiert. Das endgültige Volumen war eine 1 ml-Dosis.
- HBsAg wurde an 100 ug Aluminiumhydroxid adsorbiert und eine Stunde bei Raumtemperatur inkubiert. MPL wurde dann in der erforderlichen Konzentration zugegeben und eine Stunde bei Raumtemperatur inkubiert. Die Formulierung wurde dann mit geeignetem Puffer (wie vorstehend) auf das endgültige Volumen (1 ml pro Dosis) eingestellt und bis zur Verwendung bei 4ºC aufbewahrt.
- Menschlichen Freiwilligen (20 pro Gruppe) wurde I.M. 1 ml der gegebenen Formulierungen injiziert. Seren wurden in den Monaten 0, 1, 3 und 6 entnommen. Sie wurden mit dem im Händel erhältlichen Abbott-Test auf neutralisierende Antikörper analysiert.
- Tabelle 8 zeigt, daß MPL in der Form von Teilchen von 100 nm, das in Kombination mit Aluminiumhydroxid und NS1-OspA verwendet wird, bei der Produktion von höheren Antikörpertitern inhibitorischer Natur als das Antigen auf Aluminiumhydroxid, effizient ist und daß die Kinetiken der Serokonversion schneller sind.
- Diese bestätigte, daß als kleine Teilchen formuliertes MPL für ein lösliches Antigen wie NS1-OspA im Menschen die Adjuvanseigenschaften beibehält, die es bereits in Tieren mit anderen löslichen Antigenen zeigte.
- Tabelle 7 zeigt, daß der Adjuvanseffekt, der durch Reduktion der Menge an Aluminiumhydroxidformulierung, die in Hepatitis B-Formulierungen anwesend ist, verloren geht, durch die Zugabe von MPL in der Form, wie sie in diesem Patent beschrieben wird, wiederhergestellt werden kann. Das MPL verbessert auch die Serokonversionsrate.
- HBsAg wird an 90% der endgültigen Menge an Aluminiumhydroxid (0,5 mg/ml) adsorbiert und über Nacht bei Raumtemperatur inkubiert. Der pH-Wert wird auf 6,2 eingestellt, und die Zubereitung wird 14 Tage bei Raumtemperatur zur Reifung stehen gelassen.
- Hepatitis A-Antigen mit 360 bis 22 EU pro Dosis in der Form eines inaktivierten Derivats des Stamms HM-175 (wie in Havrix) wird an 10% der endgültigen Konzentration an Aluminiumhydroxid (0,5 mg/ml) präadsorbiert. Das verbleibende Aluminiumhydroxid wird dann zu der Lösung zugegeben und dann eine Stunde bei Raumtemperatur unter Schütteln belassen.
- Das an Aluminiumhydroxid adsorbierte HAV wird dann zu der HBsAg-Formulierung zugegeben.
- MPL (Teilchengröße unter 100 nm) wird dann zu der HAV/HBsAg-Lösung mit einer endgültigen Konzentration von 12,5 bis 100 ug pro 1 ml-Dosis zugegeben, das Volumen wird auf das endgültige Dosisvolumen eingestellt und die Formulierung bis zur Verwendung bei 4ºC aufbewahrt.
- Kombinationsimpfstoffe können durch Zugabe von einem oder von mehreren erwünschten Antigenen zu den vorstehend in Beispiel 2 oder Beispiel 3 oder Beispiel 4 beschriebenen Formulierungen hergestellt werden.
- Balb/c-Mäuse wurden subkutan oder intradermal mit rekombinantem HBsAg immunisiert, das an Al(OH)&sub3; mit MPL als Adjuvans adsorbiert war. Die Mäuse wurden zweimal mit HBsAg/Al/MPL-Formulierungen immunisiert, und die Antikörperantwort wurde nach der ersten und der zweiten Dosis gemessen. Gesamtes Ig wurde mittels eines ELISA- oder AUSAB-Kits (Abbott Lab, III.) gemessen, und es wurde insbesondere auf die Induktion von Antikörpern des IgG2a-Isotyps geachtet, da dieser Isotyp vor allem durch die Sekretion von g-Interferon induziert wird. Die Induktion dieses Isotyps reflektiert somit indirekt die Aktivierung der Zell-vermittelten Immunität, nämlich die Aktivierung von Th1.
- Das Verhältnis HBsAg/MPL wurde untersucht ebenso wie die Größe der MPL- Teilchen.
- Gruppen von 10 weiblichen Balb/c-Mäusen wurden subkutan 2,5 mcg rekHBsAg, das an 50 mcg Al+++ (als Al(OH)&sub3;) adsorbiert war, und wachsenden Mengen an MPL (3,1 bis 50 mcg) mit einer Teilchengröße von > 500 nm injiziert. Die Mäuse wurden zwei mal mit einem Volumen von 100 mcl und mit 2 Wochen Abstand injiziert. Ihnen wurde zwei Wochen nach der ersten Injektion Blut entnommen (partielle Blutentnahme) und eine Woche nach der Auffrischung. Gesamtes anti-HBs-IgG und spezifisches IgG2a wurden mittels ELISA unter Verwendung von rekHBsAg als Einfangantigen gemessen. Die Titer wurden als reziproker Wert der Verdünnung ausgedrückt, die 50% des maximalen Wertes entspricht (Mittelpunkt- Verdünnung). Die Ergebnisse zeigen ein Anwachsen von sowohl spezifischem IgG als auch IgG2a mit wachsenden MPL-Dosen, insbesondere bei Dosen von 12,5 bis 50 mcg. Dieser Effekt wird sowohl bei der primären als auch bei der sekundären Antwort gesehen und ist insbesondere offensichtlich bei IgG2a (bis zu 20fache Zunahme), was indirekt die Sekretion von g-Interferon anzeigt, das durch die Immunisierung mit MPL induziert wurde.
- 3 klinische Ansätze an rekHBsAg, das an Al(OH)&sub3;) adsorbiert war, wurden hergestellt: Ansatz DSAH16 enthielt kein MPL und diente als Kontrolle. Die Ansätze DSAR501 und 502 wurden auf einem ähnlichen Weg hergestellt (20 mcg an rekHBsAg, adsorbiert an 0,5 mg Al+++ (als Al(OH)&sub3;), enthielten aber 50 mcg an MPL (> 500 nm).
- Die 3 Ansätze wurden zweimal mit 2 Wochen Abstand subkutan Gruppen von 10 Mäusen (200 mcl, die 2,5 mcg HBsAg, 100 mcg Al+++ und 6,25 mcg MPL enthielten) injiziert. Den Mäusen wurde am Tag 14 und eine Woche nach der Auffrischung Blut entnommen. Anti-HBs-Antikörper wurden unter Verwendung eines AUSAB-Kits oder eines selbst hergestellten ELISAs auf entweder IgG oder IgG2a gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt. Sie zeigen, daß 2 Wochen nach der ersten Injektion die 2 Ansätze, die MPL enthalten, eine sehr signifikante anti-HBs-Antwort induzieren (12,4 und 41,9 mIU/ml), während der Ansatz, der kein MPL enthält, nur eine unbedeutende Antwort induziert (0,75 mIU/ml). Die Anzahl der reagierenden Tiere ist mit MPL auch höher (9/10 und 9/10 gegenüber 1/10 in der Abwesenheit von MPL). Der Effekt von MPL wird nach der Auffrischung bestätigt, da die mit den Ansätzen DSAR501 und 502 erhaltenen Titer etwa 6fach höher sind als der ohne MPL beobachtete Titer.
- Dies zeigt, daß zumindest in Mäusen MPL (> 500 nm) sowohl die Kinetik der anti- HBs-Antwort als auch das Ausmaß der anti-HBs-Antwort verbessern kann.
- Diese Ergebnisse wurden bestätigt, wenn spezifisches IgG oder IgG2a nach Immunisierung mit den Ansätzen DSAH16 (ohne MPL) und DSAR502 (mit MPL) gemessen werden: Der anti-HBs-IgG-Titer ist 5 (primäre Antwort)- und 3 (sekundäre Antwort)-fach höher, wenn MPL anwesend ist.
- Für die IgG2a-Antwort ist der Effekt von MPL sogar noch auffälliger, zumindest nach der zweiten Dosis, was eine bevorzugte Induktion von IgG2a andeutet. Dies reflektiert indirekt die Aktivierung der Zell-vermittelten Immunität (Sekretion von gamma-Interferon) durch die MPL enthaltende Herstellung.
- Gruppen von 10 Mäusen (Balb/c, weiblich, 7 Wochen alt) wurde subkutan 1 mcg an rekombinantem HBsAg, das an 50 mcg Al+++ (als Al(OH)&sub3;) adsorbiert war, und in der Anwesenheit von wachsenden Mengen (3,1 bis 25 mcg) an MPL (< 100 nm) injiziert. Den Mäusen wurden zweimal ein Volumen von 200 mcl und mit 2 Wochen Abstand injiziert. Ihnen wurde 2 Wochen nach der ersten Injektion Blut entnommen und 1 Woche nach der Verstärkungsimpfung. Die anti-HBs-Antwort wurde mittels ELISA (gesamtes Ig, IgG, IgG2a) an den vereinten Seren bestimmt. Die Titer wurden als Mittelpunkt-Verdünnung ausgedrückt (das Reziproke der Verdünnung, die 50% des höchsten Wertes ergibt). Die Ergebnisse zeigen, daß so wenig wie 3,1 mcg MPL einen starken Anstieg der Antikörperantwort induziert, sowohl bei der primären als auch bei der sekundären Antwort. Die Antwort erreicht bei 6,25 mcg einen Höhepunkt und nimmt danach ab, um ähnlich zu der Antwort zu werden, die ohne MPL gefunden wird, wenn hohe Dosen an MPL (25 mcg) verwendet werden. Das Muster der Antikörperantwort ist ähnlich für IgG, IgG2a und gesamtes Ig. Das ist im Gegensatz zu den Ergebnissen, die mit MPL größerer Größe (> 500 nm) erhalten worden waren und zeigt, daß MPL-Teilchen kleiner Größe (< 100 nm) effektiver sind als Teilchen größerer Größe (> 500 nm) (zumindest für die humorale Immunität), da weniger MPL erforderlich ist, um den maximalen Effekt zu erhalten. Die höchste Aktivität von MPL kleiner Größe wurde in mehreren Experimenten bestätigt.
- Wie für MPL größerer Größe (> 500 nm) gezeigt würde, ist der Adjuvans-Effekt von MPL höher für IgG2a als für Gesamt-IgG oder Ig. Beim maximalen Effekt für die sekundäre Antwort (6,25 mcg MPL) gibt es einen 25fachen Anstieg für IgG2a, während der Anstieg für IgG oder gesamtes Ig jeweils 7,6 bzw. 4,3 war.
- Wenn die humorale Immunität ausreichend ist, um gegen Heaptitis B zu schützen, könnte die Induktion der Zell-vermittelten Immunität (CTL, Th1) von besonderer Bedeutung bei der Behandlung der Krankheit sein.
- Für therapeutische Impfstoffe sind jedoch neue Formulierungen erforderlich, da Al(OH)&sub3; in der Lage ist, die humorale Immunität zu verbessern, nicht aber die Zell-vermittelte Immunität.
- Wir haben den Effekt von MPL auf die Induktion von Th1-Zellen untersucht, die in der Lage sind, IL-2 und g (d. h. gamma)-Interferon zu sezernieren, in Balb/c-Mäusen untersucht, die mit rekHBsAg, das an Al(OH)&sub3; adsorbiert war, immunisiert worden waren.
- Eine Gruppe von 10 Balb/c-Mäusen (weiblich, 5 Wochen alt) wurde durch Injektion von 30 mcl, die 10 mcg HBsAg, 15 mcg Al+++ (als Al(OH)&sub3;) und 15 mcg MPL enthielten, in jede Pfote immunisiert. Kontrollmäusen wurde auf ähnliche Weise die selbe Menge an rekHBsAg injiziert, entweder gemischt mit FCA (positive Kontrolle) oder an Al(OH)&sub3; ohne MPL (negative Kontrolle) adsorbiert.
- Sechs Tage nach der Immunisierung wurden die Mäuse getötet, und die poplitealen Lymphknoten wurden entnommen. Die Lymphknotenzellen (LNC 2.105/ml) wurden für verschiedene Zeiträume (24 Std. bis 74 Std.) in RPMI-Medium, das mit 1% negativem Mausserum ergänzt war und 5 mcg/ml an rekHBsAg enthielt, kultiviert. Nach Beendigung der Kultur wurde die Menge an IL-2, INF-g und IL-4 gemessen, die in das Medium sezerniert war. IL-2 wurde bestimmt mittels seiner Fähigkeit bestimmt, die Proliferation (gemessen durch Einbau von ³H-Thymidin) einer IL-2-abhängigen CTL-Linie (VDA2-Zellen) zu stimulieren, und der Titer wurde als Stimulationsindex (SI = Menge an ³H-Thymidin, eingebaut in stimulierte Zellen/Menge an ³H-Thymidin, eingebaut in nicht stimulierte Zellen) ausgedrückt. Die Menge an IL-4 und INF-g wurde unter Verwendung kommerzieller ELISA- Kits (Holland Biotechnology für IFN-g und Endogen für IL-4) gemessen. Die Titer wurden in pg an IFN-g/ml ausgedrückt.
- Die Ergebnisse zeigen, daß keine signifikante Menge an IL-2, IL-4 oder INF-g von den LNC der Mäuse sezerniert wurde, die mit HBsAg, das an Al(OH)&sub3; adsorbiert war, immunisiert worden waren. Im Gegensatz dazu werden hohe Level an IL-2 (LS. = 38 bei 48 Std.) und eine signifikante Menge an INF-g von LNC von Mäusen sezerniert, die mit HBsAg, das an Al(OH)&sub3; + MPL adsorbiert war, immunisiert worden waren. Diese Sezernierung ist ähnlich zu derjenigen (INF-g) oder höher (IL-2) als diejenige, die für Mäuse beobachtet wird, die mit HBsAg + FCA immunisiert worden waren, und die in vitro-Sezernierung passiert früher.
- Selbst in der Gegenwart MPL wurde nach der Immunisierung mit HBsAg, das an Al(OH)&sub3; adsorbiert war, kein IL-4 gefunden.
- Dieses Sezernierungsprofil zeigt an, daß spezifische Th1-Zellen (IL-2, INF-g) durch die Immunisierung mit adsorbiertem HBsAg in der Anwesenheit von MPL, aber nicht in der Abwesenheit von MPL, induziert wurden. Unter diesen Bedingungen der Immunisierung wurden jedoch keine Th2 (IL-4) gefunden.
- Gruppen von 5 Balb/c-Mäusen wurden mit 30 mcl, die 10 mcg an rekHBsAg, das an 15 mcg Al+++ (als Al(OH)&sub3;) adsorbiert war, und mit wachsenden Mengen an MPL (100 nm, 0 bis 15 mcg) in jede der zwei Pfoten immunisiert.
- Sechs Tage nach der Injektion wurden die Mäuse getötet, und die poplitealen Lymphknotenzellen (LNC) wurden mit 2.106 Zellen/ in RPMI-Medium, das mit 1% negativem Mausserum ergänzt war, für verschiedene Zeiträume (24 Std. bis 96/25) in der Anwesenheit von 5 mcg/ml an rekHBsAg kultiviert.
- Die Sezernierung von IL-2 wurde durch Stimulierung der Proliferation von VDA2- Zellen gemessen und die Konzentration von IL-2 wird durch den Stimulierungsindex (SI) ausgedrückt; die Sezernierung von INF-g wurde unter Verwendung eines kommerziellen Kits gemessen und in pg/ml ausgedrückt.
- Es wurde gefunden, daß die Sezernierung von IL-2 durch die niedrigere Dosis an MPL (7,5 mcg) dramatisch erhöht wird und daß ein maximaler Effekt für 15 mcg MPL erhalten wird.
- Die Sezernierung von IL-2 ist im allgemeinen nach 24 Std. wichtiger als nach 48 oder 72 Std.
- Die Sezernierung von INF-g findet nicht statt, wenn HBsAg in der Abwesenheit von MPL an Al(OH)&sub3;) adsorbiert ist. Eine kleine Dosis (7,5 mcg) an MPL induziert eine Sezernierung von INF-g, und wiederum wird der maximale Effekt für 15 mcg MPL erhalten. Im Gegensatz zu dem, was für IL-2 beobachtet wird, ist die Sezernierung von INF-g in Kultur verzögert und erhöht sich mit der Zeit bis zu 96 Stunden.
- Zusammengenommen zeigen diese Daten, daß MPL (weniger als 100 nm), wenn es mit HBsAg, das an Al(OH)&sub3;) adsorbiert ist, kombiniert ist, bei der Induktion von Th1 wirksam ist.
- Der Effekt einer Formulierung, die HBsAg, das an Al(OH)&sub3;) adsorbiert ist, und MPL enthält, auf die Induktion sowohl der humoralen als auch der Zell-vermittelten Immunität in Balb/c- Mäusen wurde untersucht. Die Ergebnisse zeigen, daß MPL klar die Kinetik der anti-HBs- Antwort verbessert, da sowohl nach den primären als auch nach den sekundären Immunisierungen viel mehr anti-HBs-Antikörper gefunden werden. Die Qualität von anti-HBs wird auch verändert und eine bevorzugte Induktion von IgG2a wurde beobachtet, was eine indirekte Sezernierung von INF-g und damit Induktion der Zell-vermittelten Immunität reflektiert.
- Die direkte Bewertung der Induktion von Th1-Zellen durch Formulierungen, die HBsAg, Al(OH)&sub3; und MPL enthalten, zeigt klar an, daß MPL bei der Induktion von Th1- Zellen, die sowohl IL-2 als auch INF-g sezernieren, wirksam ist. Diese Art der Formulierung ist daher wichtig bei der Entwicklung von therapeutischen Impfstoffen.
- Die besten Ergebnisse wurden unter Verwendung von MPL mit einer Teilchengröße von weniger als 100 nm erhalten.
- Vgl. die Tabellen 9-14 für die Ergebnisse der vorstehend beschriebenen Experimente.
- Insgesamt legen die Ergebnisse nahe, daß kleines MPL gegenüber MPL großer Größe ein verbessertes Immunstimulans in Primaten einschließlich des Menschen ist. Dies, kombiniert mit der Fähigkeit, große, sterile Ansätze zu machen, macht kleines MPL ein geeignetes Immunstimulans für eine Anzahl von menschlichen oder tierischen Impfstoffen. Tabelle 1: MPL-Teilchen und Filtrationsausbeute unter Verwendung verschiedener Ultraschallparameter Tabelle 2 Stabilität der Teilchengröße einer sterilen MPL-Lösung mittels Photonenkorrelationsspektroskopie (Malvern) bei 1 mg/ml Tabelle 3 PROPHYLAKTISCHE WIRKSAMKEIT VON rgD&sub2;t-Al(OH)&sub3;-MPL-FORMULIERUNGEN IN MEERSCHWEINCHEN HUMORALE ANTWORT UND EFFEKT DER IMPFUNG AUF DIE PRIMÄRE HSV2-KRANKHEIT
- *Summe der Punkte für Läsionen für die Tage 4 bis 12 nach der Infektion
- **Punktewete der Läsionen: keine Läsion (0), vaginale Läsion (0,5 oder 1), externe Hautbläschen (2, 4, 8, oder 16)
- ***Primärer Infektionsindex = Σi(max. Punktewert i) · (% Vorfälle); mit i = 0, 0,5 1, 2, 4, 8 oder 16 Tabelle 4 PROPHYLAKTISCHE WIRKSAMKEIT VON rgD&sub2;t-Al(OH)&sub3;-MPL-FORMULIERUNGEN IN MEERSCHWEINCHEN EFFEKT DER IMPFUNG AUF DIE WIEDERKREHRENDE HSV2-EKRANKUNG
- *Summe der Punkte für Läsionen für die Tage 13 bis 39 nach der Infektion
- **Zahl der Tage der wiederkehrenden Erkrankung für die Tage 13 bis 39 nach der Infektion
- Einer wiederkehrenden Erkrankung geht ein Tag ohne Läsion voraus und folgt darauf und ist durch mindestens zwei Tage mit Erythem oder einem Tag mit Bläschen charakterisiert
- 'Sorb.' in Experiment 1 bedeutet Sorbit Tabelle 5
- *Summe der Punkte für Läsionen für die Tage 21 bis 60 nach der Infektion
- **Gesamte Tage, an denen Tiere wiederkehrende Erkrankungen für die Tage 21 bis 60 nach der Infektion aufweise
- ***Zahl der Vorfälle der wiederkehrenden Erkrankung für die Tage 21 bis 60 nach der Infektion. Einem Vorfall geht ein Tag ohne Läsion voraus und folgt darauf und er ist charakterisiert durch mindestens zwei Tage mit Erythem (Punktewert = 0,5) oder einem Tag mit externen Bläschen (Punktewert > = 2). Immuntherapeutische Behandlung:
- Subkutane Injektionen an den Tagen 21 und 42 nach der Infektion. Statistische Analyse: Wilcoxon-Rangsummentest gegenüber Adjuvanskontrollen (nicht signifikant für p > O,1 : NS). Sorb. bedeutet Sorbit Tabelle 6 IMMUNOGENITÄT VON gD2t-ALUMINIUMHYDROXID-MPL 100 nm (Sorbit) IN PRIMATEN SEROLOGISCHE UND DTH-ERGEBNISSE
- *Gemessen 14 Tage nach II/GMT = geometrischer mittlerer Titer
- ELISA-Titer = Mittelpunkt-Titer
- NEUTRA-Titer = reziproker Wert der höchsten Serumverdünnung, die 100% Schutz gegen den cytopathogenen Effekt gibt
- **Hauttest am Tag 14 nach II Verhärtung nach 24 Std.
- + = 1 mm.
- ++ = 1-5 mm
- +++ = > 5 mm Tabelle 7 Tabelle 8 Immunogenität von klinischen Ansätzen von OspA in Menschen Anti-OspA im LA-2-Inhibierungstest (ng äquiv. LA-2/ml)(GMT)
- N = 80
- 10 ug/Dosis
- Im-Verabreichung Tabelle 9 WIRKUNG WACHSENDER DOSEN VON MPL (> 500nm) AUF DIE IMMUNOGENITÄT VON AN Al(OH)3 ADSORBIERTEM rekHBsAg
- *HBsAg an Al Tabelle 10 Vergleich von 3 klinischen Ansätzen mit und ohne MPL AUSAB-Antwort Tabelle 11 Vergleich von 2 klinischen Ansähen mit und ohne MPL (> 500 nm) anti-HbsIgG- und IgG2a-Antwort Tabelle 12 Wirkung der MPL (< 100 nm)-Dosis auf die Immunogenität von rekHBsAg Adsorbiert an Al(OH)&sub3; , Tabelle 13 Wirkung von MPL (> 500 nm)auf die Induktion HBsAg-spezifischer TH1-Zellen in Balb/c-Mausen
- Nach der Immunisierung, wie im Text beschrieben, wurden Lymphknotenzellen mit 5 mcg rekIIßsAg/ml für die angezeigten Zeiträume kultiviert, und die Sekretion von IL2
- INF-γ und IL-4 wurde unter Verwendung von der VDA&sub2;-T-Zelllinie bzw. zwei kommerziellen ELISA-Kits gemessen. Tabelle 14 Wirkung von verschiedenen Dosen an MPL (< 100 nm) auf die Induktion von HBsAg-spezifischen TH1-Zellen
Claims (6)
1. Adjuvanszusammensetzung, umfassend eine wässerige stabile Suspension
von 3-O-desacyliertem Monophosphoryllipid A (3D-MPL)-Teilchen, wobei die
Teilchengröße von 3D-MPL klein genug ist, dass sie durch eine hydrophile
Membran mit 0,22 um filtrierbar sind.
2. Adjuvanszusammensetzung nach Anspruch 1, zusätzlich ein weiteres
Immunstimulans umfassend.
3. Adjuvanszusammensetzung nach Anspruch 3, wobei das zusätzliche
Immunstimulans QS21 umfasst.
4. Adjuvanszusammensetzung oder Impfstoffzusammensetzung nach einem der
Ansprüche 1 bis 3 zur Verwendung als ein Medikament.
5. Verfahren zur Herstellung einer Adjuvanszusammensetzung, die
3-Odesacyliertes Monophosphoryllipid A (3D-MPL)-Teilchen enthält, umfassend
das Suspendieren von 3D-MPL in wässerigem Medium in Abwesenheit von
Triethylamin (TEA), dadurch gekennzeichnet, dass die 3D-MPL-Teilchen durch
eine hydrophile Membran mit 0,22 um filtriert werden können.
6. 3-O-desacyliertes Monophosphoryllipid A (3D-MPL)-Teilchen, die durch eine
220 nm-Membran filtriert werden können, erhältlich durch ein Verfahren,
bestehend aus der Ultraschall-Behandlung von 3-O-desacyliertem
Monophosphoryllipid A in Wasser zur Injektion, indem man es durch eine
Ultraschall-Fließzelle pumpt.
3-O-desacyliertes Monophosphoryllipid A (3D-MPL)-Teilchen, die durch eine
220 nm-Membran filtriert werden können, erhältlich durch ein Verfahren,
bestehend aus der Ultraschall-Behandlung von 3-O-desacyliertem
Monophosphoryllipid A in Wasser in Abwesenheit von Triethylamin, indem man
es durch eine Ultraschall-Fließzelle pumpt.
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