DE69615362T3 - Impfstoff mit einem polysaccharidantigen-trägerprotein-konjugat und einem trägerprotein - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Kombinationsimpfstoffe, die ein konjugiertes Polysaccharidantigen enthalten, das verknüpft ist mit einem Trägerprotein, wobei das Trägerprotein in der Impfstoffzusammensetzung auch als ein freies Antigen vorhanden ist. Insbesondere betrifft die Impfstoffzusammensetzung der vorliegenden Erfindung einen Mehrfachimpfstoff, das heißt einen Impfstoff für die Linderung oder Behandlung von mehr als einem Krankheitszustand. Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Herstellung und die Verwendung eines solchen Impfstoffs in der Medizin.
  • Impfstoffe, die Polysaccharide verwenden, sind auf dem Fachgebiet bekannt. Zum Beispiel basiert ein Impfstoff zur Verhinderung von Haemophilus influenza b (Hib)-Infektionen auf dem kapsulären Polysaccharid (PRP), konjugiert mit einem Trägerprotein. Typischerweise ist das Trägerprotein ein Diphtheria- oder Tetanus-Toxoid. Es ist auch vorgeschlagen worden, einen Impfstoff zur Vorbeugung gegen Streptococcus pneumonia zu produzieren, der auf einem kapsulären Polysaccharid beruht, das konjugiert ist mit einem Trägerprotein wie Tetanus-Toxoid oder Diphtheria-Toxoid. Beispiele für solche konjugierten Impfstoffantigene sind in US 4 365 170 , US 4 673 574 , EP 208 375 , EP 477 508 und EP 161 188 offenbart.
  • Es ist wünschenswert, einen solchen konjugierten Impfstoff gleichzeitig mit anderen Antigenen oder Impfstoffen zu verabreichen, und dies kann mehrfache Injektionen umfassen. Probleme, die mit mehrfachen Injektionen einhergehen, umfassen eine kompliziertere Verabreichungsprozedur und ein großes Gesamtinjektionsvolumen. Dies ist insbesondere ein akutes Problem, wenn der Impfstoff für Kinder gedacht ist.
  • Es ist deshalb vorgeschlagen worden, Kombinationsimpfstoffe zu produzieren. Ein gut bekannter Kombinationsimpfstoff verleiht Schutz gegen Diphtherie-, Tetanus- und B. pertussis-Infektionen. Dieser Impfstoff umfaßt eine Pertussis-Komponente (entweder abgetötete Ganzzell-B. Pertussis oder azelluläre Pertussis, die üblicherweise aus bis zu drei Antigenen besteht – PT, FHA und 69kDa) und toxoidisiertes Diphtheria-und Tetanus-Toxin. Solche Impfstoffe werden oft als DTPw (Ganzzell) oder DTPa (azellulär) bezeichnet. Bégué, P. (Bull Acad Natle Med, 177: 1381–1390 (1993)) gibt einen Überblick über die Wirksamkeit von existierenden Hib-Konjugatimpfstoffen. Diese Literaturstelle diskutiert auch die DTP-Hib-Impfstoffe, wo Hib gleichzeitig mit (oder kurz vor der Verwendung zugemischt) der DTP-Komponente verabreicht wird. Corbel, M. (Biologicals, 22: 353–360 (1994)) diskutiert Probleme, die mit Kombinationsimpfstoffen einhergehen. Diese Literaturstelle stellt weiterhin fest, dass DTP-Hib-Impfstoffe unterschiedliche Ergebnisse produzieren können als DTP- und Hib-Komponeten, wenn sie getrennt verabreicht werden. Barington et al. (Infect Immun, 61: 432–438 (1993) und Infect Immun 62: 9–14 (1994)) diskutieren die Wirkungen der Unterdrückung der Antikörper-Antwort (Interferenz) von Hib-Konjugatimpfstoffen, wenn Individuen mit einer der einzelnen Komponenten des Konjugatimpfstoffs vorimmunisiert worden waren. EP 594 950 offenbart einen Kombinationsimpfstoff, der DTP und Hib-Fragmente (Oligosaccharide), konjugiert mit CRM197, enthält. Kovel et al. (The Journal of Pediatrics 120: 84–87, 1992) offenbart einen in Kombination verabreichten azellulären Diphtherie-Tetanus-Pertussis- und Haemophilus-Diphtherietoxoid-Konjugatimpfstoff. Scheifele et al. (Can. Med. Assoc. J. 1993, 149: 1105–1112), sowie Ferreccio et al. (Pediatr. Infect. Dis. J. 1991, 10: 764–771) und Siber et al. (Vaccine, 1995, 13: 525–531) offenbaren einen DTPW-PRP-Tetanustoxoid-Kombinationsimpfstoff.
  • Es wäre wünschenswert, Polysaccharid-Konjugatimpfstoffe zu einer solchen Kombination zuzufügen. Wir haben jedoch gefunden, dass die einfache Mischung der Komponenten in einer Reduktion der Antikörpertiter gegen die Polysaccharid-Komponente resultiert und dass die Wirkungsdauer von Schutz verleihenden Spiegeln solcher Antikörpertiter reduziert ist. So ist beobachtet worden, dass die Immunogenität von konjugiertem PRP-Hib-Polysaccharid zu detoxifiziertem Tetanus-Toxoid (TT) in Kindern abnimmt, die mit TT-PRP-Konjugat kombiniert mit DTPa immunisiert wurden, im Vergleich mit Kindern, die gleichzeitig mit TT-PRP-Konjugat und DTPa immunisiert wurden, aber an verschiedenen Stellen.
  • Bei der monovalenten Situation, d.h. wenn ein Impfstoff nur ein einziges Polysaccharid (PS) umfaßt, das mit einem Trägerprotein konjugiert ist, ist die Antikörperantwort auf das Polysaccharid umso höher, je höher der Proteingehalt des Konjugats ist. Man denkt, dass der Grund ist, dass die Induktion einer T-Zell abhängigen, Polysaccharid-spezifischen Antikörperantwort die kovalente Kopplung eines Proteinträgers an das Polysaccharid erfordert. Der Proteinträger muss in solchen Konzentrationen (d.h. Verhältnis von PS zu Protein) vorliegen, dass eine gute TH-Zellantwort auf den Träger induziert wird und dass diese TH-Antwort PS-spezifische B-Zellclone erkennen kann, die Peptide exprimieren, die von dem kovalent gekoppelten Trägerprotein abgeleitet sind.
  • Überraschenderweise und in völligem Gegensatz zu der Situation beim monovalenten Impfstoff haben die vorliegenden Erfinder entdeckt, dass wenn die Polysaccharid-Komponente des Konjugats Teil eines multivalenten Impfstoffs ist, der eine freie Form des Trägerproteins Tetanustoxoid umfaßt, die Immunogenität der Polysaccharidkomponente erhöht wird, indem der Proteingehalt des Konjugat-Antigens verringert wird.
  • Dem entsprechend stellt die vorliegende Erfindung einen kombinierten Impfstoff bereit, der ein Polysaccharidantigen umfasst, das von Haemophilus influenzae Typ B, Streptococcus pneumoniae oder Neisseria meningitidis A, B oder C abgeleitet ist, das mit einem Trägerprotein und einem DTPa-Impfstoff, umfassend ein Diphtherietoxoid, ein Tetanustoxoid und eine azelluläre Pertussiskomponente, konjugiert ist, dadurch gekennzeichnet, dass in dem Konjugat das Verhältnis von Polysaccharid zu Trägerprotein bei 1:0,3 bis 1:2 (Gew./Gew.) liegt und dass das Trägerprotein ein Tetanustoxoid ist, das auch als freies Antigen in dem DTP Impfstoff anwesend ist. Ein bevorzugtes Verhältnis ist 1:0,5 bis zu 1:1,5, typischerweise in der Größenordnung 1:1.
  • Das Polysaccharidkonjugat kann mittels jedes bekannten Kopplungsverfahrens hergestellt werden. Zum Beispiel kann das Polysaccharid über eine Thioäther-Bindung gekoppelt werden. Dieses Konjugationsverfahren beruht auf einer Aktivierung des Polysaccharids mit 1-Cyano-4-dimethylaminopyridintetrafluorborat (CDAP), um einen Cyanatester zu bilden. Das aktivierte Polysaccharid kann so direkt oder über eine Abstandsgruppe an eine Aminogruppe auf dem Trägerprotein gekoppelt werden. Vorzugsweise wird der Cyanatester mit Hexandiamin gekoppelt und das Amino-derivatisierte Polysaccharid wird unter Verwendung der Heteroligierungschemie an das Trägerprotein gekoppelt, was die Bildung der Thioether-Bindung umfaßt. Solche Konjugate werden in der veröffentlichten PCT-Anmeldung WO93/15760 der Uniformed Services University beschrieben.
  • Die Konjugate können auch durch direkte reduktive Aminierungsverfahren hergestellt werden, wie beschrieben in der US 4365170 (Jennings) und US 4673574 (Anderson). Andere Verfahren werden beschrieben in EP-0-161-188, EP-208375 und EP-0-477508.
  • Ein weiteres Verfahren umfaßt die Kopplung eines Cyanobromid-aktivierten Polysaccharids, das mit Adipinsäurehydrazid (ADH) derivatisiert ist, durch Carbodiimid-Kondensation (Chu C. et al. Infect. Immunity, 1983 245 256) an das Trägerprotein.
  • Vorzugsweise enthalten die Zusammensetzungen der Erfindung ein geeignetes Adjuvans.
  • Ein bevorzugtes Adjuvans ist MPL (3-deacyliertes Monophosphoryllipid A, auch als 3D-MPL bekannt). 3D-MPL ist von der GB 220 211 (Ribi) bekannt als ein Gemisch von 3-De-O-acyliertem Monophosphoryllipid A mit 4, 5 oder 6 acylierten Ketten und wird von Ribi Immunochem, Montana, hergestellt. Eine bevorzugte Form von MPL wird in der internationalen Patentanmeldung 92/116556 offenbart.
  • Ein anderes Adjuvans, das in der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, ist als QS21 bekannt. QS21 ist die mittels HPLC gereinigte nicht-toxische Fraktion eines Saponins aus der Rinde des südamerikanischen Baums Quillaja saponaria molina und sein Herstellungsverfahren ist in dem US-Patent No. 5,057,540 offenbart (als QA21).
  • Von Kombinationen von QS21 und 3D-MPL ist bekannt, dass sie eine synergistisch wirksame Impfstoffformulierung ergeben und sie sind in der internationalen Patentanmeldung WO 94/00153 beschrieben.
  • Oft werden die Impfstoffe der Erfindung mit Hib-Komponente nicht irgendeines spezifischen Trägers bedürfen und in wässrigem oder einem andren pharmazeutisch akzeptablem Puffer formuliert sein. In einigen Fällen kann es sein, dass der gesamte Impfstoff der vorliegenden Erfindung in einer Öl-in-Wasser-Emulsion dargeboten wird, oder einem anderen geeigneten Träger, wie zum Beispiel Liposomen, Mikrokügelchen oder verkapselten Antigenteilchen.
  • Die Impfstoffformulierungen können weitere Antigene enthalten. Antigen- oder antigenische Zusammensetzungen, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, können für die Zusammensetzungen der Erfindung verwendet werden, einschließlich Antigen- oder antigenischer Zusammensetzungen, die von HIV-1 abgeleitet sind (wie gp120 oder gp160), von menschlichen oder tierischen Herpesviren, wie gD oder Derivate davon oder Immediate Early Protein wie ICP27 von HSV1 oder HSV2, vom Cytomegalievirus (insbesondere menschlichem) (wie gB oder Derivate davon), vom Varicella-Zoster-Virus (wie gpI, II oder III), oder von einem Hepatitisvirus wie Hepatitis B-Virus, zum Beispiel das Hepatitis B-Oberflächenantigen oder ein Derivat davon, Hepatitis A-Virus, Hepatitis C-Virus und Hepatitis E-Virus, oder von anderen viralen Pathogenen wie Respiratory Syncytical Virus, menschlichem Papilloma- oder Influenzavirus, oder vom Poliovirus wie inaktivierter Poliovirus (IPV) oder von bakteriellen Pathogenen wie Salmonellen, Neisserien, insbesondere Neisseria Meningitis A, B oder C, Borrelien (zum Beispiel OspA oder OspB oder Derivate davon), oder Chlamydien, oder von Parasiten wie Plasmodium oder Toxoplasma.
  • Besonders bevorzugte Impfstoffe der Erfindung umfassen DTPa Hib; und DTPa Hib Hep B; und DTPa Hib Hep B IPV.
  • Es wird gesehen werden, dass in dem Kombinationsimpfstoff der Erfindung die Hib-Komponente mit den anderen Antigenen kurz vor der Verabreichung formuliert werden kann. So kann eine lyophylisierte Hib-Komponente vor der Verwendung durch Mischen mit einer wäßrigen Formulierung anderer Antigene wiederhergestellt werden.
  • Die vorstehenden Kombinationen können nach Wunsch eine Komponente enthalten, die gegen Hepatitis A protektiv ist.
  • Geeignete Komponenten zur Verwendung in solchen Impfstoffen sind bereits kommerziell verfügbar und Einzelheiten können von der Weltgesundheitsorganisation erhalten werden. Zum Beispiel kann die IPV-Komponente der inaktivierte Polio-Impfstoff von Salk sein. Der Diphtheria-, Tetanus- und Pertussis-Impfstoff können ein azelluläres Produkt wie Infanrix® DTPa (SmithKline Beecham Biologicals) umfassen. Die Komponente, die Schutz gegen Hepatitis A verleiht, ist vorzugsweise das Produkt, das unter dem Namen 'Havrix'® (SmithKline Beecham Biologicals) bekannt ist und das ein abgetöteter, attenuierter Impfstoff ist, der von dem HM-175-Stamm von HAV [siehe „Inactivated Candidate Vaccines for Hepatitis" von F. E. Andre, A. Hepburn und E. D'Hondt, Prog Med. Virol. Band 37, ss 72–95 (1990) und die Produktbeschreibung 'Havrix'®, die von SmithKline Beecham Biologicals (1991) veröffentlicht wurde] abgeleitet ist. Die Hepatitis B-Komponente kann das „S"-Antigen umfassen wie in 'Engerix-B'®.
  • Vorteilhaft ist der Kombinationsimpfstoff gemäß der Erfindung ein pädiatrischer Impfstoff.
  • Die Impfstoffherstellung wird allgemein in Vaccin Design – the subunit and Adjuvant approach, herausgegeben von Michael F Powell und Mark Newman, Plenum Press beschrieben. Verkapselung innerhalb von Liposomen wird zum Beispiel von Fullerton, US-Patent 4,235,877, beschrieben. Konjugation von Proteinen mit Makromolekülen wird zum Beispiel von Likhite, US-Patent 4,372,945 und von Armor et al., US-Patent 4,474,757 offenbart.
  • Die Menge an Antigen in jeder Impfstoffdosis wird als eine Menge ausgewählt, die eine immunprotektive Antwort hervorruft ohne signifikante nachteilige Nebenwirkungen bei typischen Impfungsempfängern. Eine solche Menge wird variieren in Abhängigkeit davon, welche spezifischen Immunogene zur Anwendung kommen. Im allgemeinen ist zu erwarten, dass jede Dosis etwa 1–1000ug an Immunogen insgesamt enthält, vorzugsweise 2–100ug, am meisten bevorzugt 4–40ug. Eine optimale Menge für einen speziellen Impfstoff kann mittels Standarduntersuchungen sicher festgestellt werden, unter Einschluss der Beobachtung von Antikörpertitern und anderer Reaktionen der Person. Nach einer anfänglichen Impfung können die Personen eine oder zwei Verstärkungsinjektionen innerhalb etwa 4-wöchiger Intervalle erhalten.
  • Die folgenden Beispiele werden die Erfindung erläutern.
  • Beispiele
  • Beispiel 1a) Impfstoff, der DTPa – Hib PRP-TT – und HbsAg umfaßt
  • Herstellung von Hib TT – Konjugat
  • Materialien und Verfahren
  • Materialien
  • Das Hib-PRP wird aus inaktiven Zellkulturen extrahiert und gereinigt. Das gereinigte Material entspricht den WHO- und US-Bestimmungen in Bezug auf Resten an Protein, Nucleinsäure, Endotoxin, Strukturzuckern und Molekulargrößenverteilung.
  • Tetanustoxoid, hergestellt von den Behringwerken, entspricht ebenfalls den WHO-Bestimmungen. Das Material wird weiter gereinigt mittels Säure-pH-Ausfällung und Gelfiltrationschromatographie, um die monomere Form (150 kDa) von TT zu isolieren.
  • Aktivierungs- und Kopplungschemie
  • 20 mg Hib-PRP wurden in 4 ml 2 M NaCl gelöst.
  • 150 μl CDAP (1-Cyano-4-dimethylaminopyridintetrafluorborat) wurden zu der Polysaccharid-Lösung zugegeben (von einer 100 mg/ml Vorratslösung in Acetonitril). Eine Minute später wurden 300 μl 0,2 M Triäthylamin zugegeben. Die Aktivierung des Polysaccharids wurde während 2 Minuten bei 0°C bei pH 9,5–10 durchgeführt.
  • 20 mg oder 40 mg des Tetanustoxoids (ursprüngliches Verhältnis PRP/Protein von 1/1 oder 1/2) bei einer Konzentration von 15 mg/ml wurden zugegeben und die Kopplungsreaktion wurde bei 25°C eine Stunde durchgeführt. Dann wurde die Reaktion mit 3 ml 1 M Glycinlösung, pH 5,0, bei 25°C eine Stunde gequencht und dann über nacht bei 4°C.
  • Das Konjugat wird mittels Gelfiltrationschromatographie unter Verwendung einer Sephacryl HR 500-Gelfiltrationssäule, die mit 0,2 M NaCl eingestellt ist, gereinigt. Der Kohlenhydrat- und Proteingehalt der eluierten Fraktionen wurde bestimmt. Das Konjugat wurde vereint und sterilfiltriert. Das Verhältnis PRP/Protein und der Gehalt an freiem PS in den Konjugatherstellungen wurden bestimmt.
  • Beispiel 1b)
  • DTP Hib PRP TT HbsAg-Kombinationsimpfstoffformulierung
  • Die Formulierung von DTPa (umfassend Diphtheriatoxoid, Tetanustoxoid, Pertussistoxoid, Pertactin und FHA) mit oder ohne Hepatitis B-Impfstoff sind auf dem Fachgebiet bekannt. Zum Beispiel wird ein solcher Impfstoff in der internationalen Patentanmeldung Nr. WO 93/24148 offenbart. Das in Beispiel 1 beschriebene Konjugat wurde zu dem Impfstoff zugegeben und vor der Injektion für Immunogenitätsuntersuchungen gemischt.
  • In der vorliegenden Studie wurden die folgenden Schritte durchgeführt:
    • • Einstellung des Gehalts an Phenoxyethanol (bakteriostatisch) auf 5 mg/ml
    • • Einstellung des pH auf 6,1 ± 0,1
    • • Einstellung der PRP-Konzentration bis zu 100 μg/ml
    • • Zugabe von DTPaHBV (0,5 ml) zu 0.1 ml der PRP-CDAP-TT-Lösung
  • Die endgültige Zusammensetzung des Impfstoffs war für eine Dosis:
    • • PRP'P 10 μg
    • • D 25 Lf
    • • T 10 Lf
    • • PT 25 μg
    • • FHA 25 μg
    • • 69K 8 μg
    • • Hep B 10 μg
    • • Al(OH)3 Behring 0,35 mg
    • • Al(OH)3 Superpos 0,15 mg
    • • AlPO4 Superpos 0,20 mg
    • • NaCl 150 mM
    • • 2φEt-OH 3 mg (→5 mg/ml)
    • • pH 6,1 ± 0,1
    • • Vol 0,6 ml
  • Beispiel 2
  • Immunogenität
  • Die Immunogenität des von Haemophylus Influenzae Typ B abgeleiteten Polysaccharids:Protein (Gewicht:Gewicht) mit den Verhältnissen (1:3, 1:2 und 1:1) unter Verwendung zweier verschiedener Kopplungschemien wird nach einer ersten und einer zweiten Inokulation in junge OFA-Ratten verglichen.
  • Die Ergebnisse, die 28 Tage nach der ersten Impfstoffinokulation erhalten wurden, zeigen klar einen verbesserten PS-Antikörper-Titer, der mit einem verminderten Proteingehalt in dem konjugierten Impfstoff korreliert, wenn das konjugierte Antigen mit DTPa-Hepatitis B kombiniert wird, aber nicht wenn das Konjugat allein injiziert wird. Das ist in klarem Gegensatz zu der Situation, die beobachtet wird, wenn der konjugierte Impfstoff allein gegeben wird, wo das niedrigere PS-TT-Verhältnis (d.h. mehr Trägerprotein) in einer besseren Antikörperantwort auf das Polysaccharid resultiert (siehe Tag 42 anti-PS-Titer der Gruppen 1 bis 3, der mit abnehmenden Mengen an TT von 25 zu 18 zu 5 μg/ml geht, während er bei denselben TT-Mengen, wenn zusammen mit DTPa Hep B-Impfstoff gegeben, von 3,4 zu 8 zu 19 μg/ml geht
  • Beispiel 3
  • Wirkung des Verhältnisses TT/PS auf die Kompatibilität von Hib mit DTPa
  • Gruppen von 10 Ratten (OFA, 5 Wochen alt, weiblich) wurden 2 mal mit 24 Tagen Abstand mit den verschiedenen TT-PRP- Impfstoffen, die mit 2 Dosierungen gegeben wurden: 0,5 μg PS/Ratte (Tabelle 2) oder 0,05 μg PS/Ratte (Tabelle 3), subkutan immunisiert. Der Hib001-Impfstoff wurde mit Salzlösung oder mit 1 Dosis DTPa (Lot 119) rekonstituiert, um eine Konzentration von 10 μg PS/ml zu haben. Die flüssigen Impfstoffe wurden dann mit Salzlösung oder einer menschlichen Dosis DTPa vedünnt, um 10 μg PS/ml zu haben. Die Impfstoffe wurden dann in Salzlösung weiter verdünnt, um 2,5 μg PS/ml oder 0,25 μg PS/ml zu haben. Die Ratten wurden innerhalb einer Stunde nach der Verdünnung mit 200 μl von jedem Impfstoff injiziert.
  • Den Tieren wurde am Tag 24 und am Tag 38 Blut entnommen und die anti-PRP IgG-Antikörper wurden mittels ELISA in den einzelnen Seren gemessen und in γ/ml ausgedrückt. Der GMT wurde für jede Gruppe berechnet.
  • Beispiel 4
  • Vergleich der Immunogenität von DTPa und DTPa Hepatitis B-Impfstoff, gemischt mit einem niedrigen Verhältnis oder „normalem" PRP:TT
  • Gruppen von 10 Ratten (OFA, 1 Woche alt) wurden dreimal (SC) in Intervallen von zwei Wochen mit 0,5 μg PS immunisiert, das eine Stunde vor der Injektion mit 1/20 der menschlichen Dosis DTPA oder DTPA HepB kombiniert worden war. Den Tieren wurde 2 Wochen nach der dritten Dosis Blut entnommen und die Antikörper gegen Pertussistoxoid (PT), FHA, Pertactin (69k), Diphtheriatoxoid (D), Tetanustoxoid (T) und Hepatitis B-Oberflächenantigen (HBS) mittels ELISA gemessen. Die Titer, die als Mittelpunktverdünnung unter Verwendung einer Referenz angegeben sind, werden in Tabelle 4 gezeigt.
  • Die Ergebnisse dieses Experiments, zusammen mit den Ergebnisse von Beispiel 3 zeigen, dass die Antwort auf Hib in einem Kombinationsimpfstoff erhöht wird, wenn die Menge an Protein in dem Konjugat reduziert wird. Darüber hinaus gibt es keine signifikante Wechselwirkung mit der Immunantwort irgendeiner anderen Komponente des Impfstoffs.
  • TABELLE 1
    Figure 00100001
  • TABELLE 2
    Figure 00110001
  • TABELLE 3
    Figure 00110002

Claims (7)

  1. Kombinationsimpfstoff, umfassend: (a) ein Polysaccharidantigen, das von Haemophilus influenzae-Typ B, Streptococcus pneumoniae oder Neisseria meningitidis A, B oder C stammt, konjugiert mit einem Trägerprotein; und (b) einen DTPa-Impfstoff umfassend Diphtherietoxoid, Tetanustoxoid und einen azellulären Pertussisbestandteil; dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis von Polysaccharid zu Trägerprotein im Konjugat 1:0,3 bis 1:2 (Gew./Gew.) beträgt und dass das Trägerprotein das Tetanustoxoid ist, das auch als freies Antigen im DTPa-Impfstoff vorhanden ist.
  2. Kombinationsimpfstoff nach Anspruch 1, wobei das Verhältnis von Polysaccharid zu Trägerprotein im Konjugat 1:0,5 bis 1:1,5 (Gew./Gew.) beträgt.
  3. Kombinationsimpfstoff nach Anspruch 1, der ferner ein Antigen umfaßt, das vom Hepatitis B-Virus stammt.
  4. Kombinationsimpfstoff nach einem der Ansprüche 1 oder 3, der ferner ein Antigen gegen das Hepatitis A-Virus umfasst.
  5. Kombinationsimpfstoff nach einem der Ansprüche 1, 3 oder 4, der ferner ein Antigen umfaßt, das Immunität gegen Polio hervorruft.
  6. Kombinationsimpfstoff nach einem der Ansprüche 1, 3, 4 oder 5, der zusätzlich ein geeignetes Adjuvans umfaßt.
  7. Impfstoff nach einem der vorangehenden Ansprüche zur Verwendung in der Medizin.
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