DE69733285T2 - Azellulärer Pertussis-Impfstoff, der ein Diphtheriae- und Tetanus-Toxid ent- hält - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue Impfstoffformulierungen, die eine niedrige Dosis des 69kDa äußeren Membranproteins von Bordetella pertussis (nachfolgend "69K" oder "69K-Antigen" oder Pertactin genannt), das im europäischen Patent 0 162 639 offenbart wird, umfassen. Rekombinantes 69K (P69) wurde zuvor von N.F. Fairweather et al. beschrieben (Symposium On Pertussis (Bethesda), 26.–28. September 1990). Die Erfindung betrifft insbesondere einen Impfstoff, der mehr als ein Antigen umfasst, speziell einen multivalenten Impfstoff, d.h.: einen Impfstoff zur Linderung oder Behandlung von mehr als einem Krankheitszustand, in dem eine niedrige Dosis von 69K vorhanden ist. Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls die Herstellung und Verwendung solcher Impfstoffe in der Medizin.
- Es ist bekannt, dass 69K eine wichtige Komponente von azellulären Pertussis-Impfstoffen (Pa-Impfstoffen) zur effektiven Prävention von Pertussis (Keuchhusten) ist.
- Eine Untersuchung über die Dosisreaktionen von fünf azellulären Pertussis-Impfstoffen in gesunden Erwachsenen wurde von den US National Institutes of Health (NIH) im Mai 1996 von W. Keitel et al. veröffentlicht. 69K-haltige Impfstoffe, die "trivalente" Impfstoffe einschließen, die Antigene gegen Diphtherie (D), Tetanus (T) und Pertussis (Pa) umfassen, wurden in klinischen Versuchen beschrieben, die in Italien und Schweden durchgeführt wurden, und werden vermarktet [z.B. unter dem Handelsnamen INFANRIX®-DTPa (SmithKline Beecham Biologicals)]. Typischerweise umfasst die Pertussis-Komponente solcher Impfstoffe Pertussis-Toxin (PT), filamentöses Hämagglutinin (FHA) und 69K. In INFANRIX®-DTPa (Marke) sind die Mengen von D : T : PT : FHA : 69K typischerweise 25 Lf : 10 Lf : 24 μg : 25 μg : 8 μg pro 0,5 ml-Dosis von Bulk-Impfstoff. Andere multivalente Impfstoffe, die 69K umfassen, sind ebenfalls bekannt, z.B. wurden Impfstoffe, die ein Antigen gegen Hepatis B und Antigene gegen Diphtherie, Tetanus und Pertussis (Hep B, DTPa) umfassen, in WO 93/24148 beschrieben. In solchen Formulierungen war die Menge von D : T : PT : FHA : 69K als 25 Lf : 10 Lf : 25 μg : 25 μg : 8 μg pro 0,5 ml-Dosis von Bulk-Impfstoff angegeben.
- Ein Vergleich von 13 Diphtherie-Tetanus-azellulären Pertussis-Impfstoffen wird angegeben in "Pediatrics", 96(3), Teil 2 von 2, Ergänzung 548-57.
- Es wurde jetzt festgestellt, dass ein Diphtherie-, Tetanus- und Pertussis-Impfstoff, der eine niedrige Dosis von jeweils Diphtherie-Toxoid (D), Tetanus-Toxoid (T), PT, FHA und 69K enthält (hier wird solch eine niedrig dosierte Formulierung als ein dtpa-Impfstoff abgekürzt), eine Fähigkeit zur Prävention von Pertussis aufrechterhält (und in dieser Hinsicht hochwirksam ist), während er den Vorteil aufweist, eine äußerst geringe Reaktogenität zu zeigen. Innerhalb der hier beschriebenen Grenzen sind solche Impfstoffe sicher, wenn sie an menschliche Testpersonen verabreicht werden, und induzieren einen schnellen Schutz gegen Infektion. In Kombinationsimpfstoffen, die dtpa und andere Antigen umfassen, wurde festgestellt, dass es keine Wechselwirkung gibt, d.h. solche Impfstoffe zeigen keinen Verlust an Immunogenität, und dass sie wirksam bei Verabreichung an Menschen sind.
- Insbesondere sind die Impfstoffe dieser Erfindung geeignet zur Verabreichung an Kinder als Auffrischung nach einer früheren Verabreichung einer oder mehrerer (typischerweise bis zu ca. 3) Dosen eines Impfstoffs, der eine höhere Dosis von D-, T- und Pa-Antigenen umfasst, wie z.B. der oben beschriebene INFANRIX®-DTPa-Impfstoff (D : T : PT : FHA : 69K = 25 Lf : 10 Lf : 25 μg : 25 μg : 8 μg pro 0,5 ml-Dosis von Bulk-Impfstoff). Die Impfstoffe dieser Erfindung sind ebenfalls von großem Wert zur Verabreichung an Erwachsene und Jugendliche.
- Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung eine Impfstoffzusammensetzung bereit, die eine niedrige Dosis von jedem der Antigene D, T, PT, FHA und 69K umfasst (d.h. eine dtpa-Impfstoffzusammensetzung). Es versteht sich, dass die Impfstoffzusammensetzung der Erfindung mit einem geeigneten Träger oder Hilfsstoff formuliert wird.
- Mit einem dtpa-Impfstoff oder einer dtpa-Impfstoffzusammensetzung ist eine Dosis gemeint, in der die Konzentration von D pro 0,5 ml-Dosis von Bulk-Impfstoff 5 Lf nicht übersteigt und bevorzugt 1–4 Lf ist, besonders bevorzugt ca. 2 Lf; die Konzentration von T pro 0,5 ml-Dosis von Bulk-Impfstoff 10 Lf nicht übersteigt und bevorzugt 2,5 – 7,5 Lf ist, besonders bevorzugt ca. 5 Lf; die Konzentration von PT pro 0,5 ml-Dosis von Bulk-Impfstoff 10 μg nicht übersteigt und bevorzugt 2–10 μg ist, besonders bevorzugt ca. 8 μg; die Konzentration von FHA pro 0,5 ml-Dosis von Bulk-Impfstoff 10 μg nicht übersteigt und bevorzugt 2–10 μg ist, besonders bevorzugt ca. 8 μg; und die Konzentration von 69K 4 μg pro 0,5 ml-Dosis von Bulk-Impfstoff nicht übersteigt und bevorzugt im Bereich von 0,5 bis 3 μg pro 0,5 ml-Dosis von Bulk-Impfstoff ist. Besonders bevorzugt ist die Konzentration von 69K im Impfstoff im Bereich von 2 bis 3 μg, besonders bevorzugt ca. 2,5 μg Pertactin pro 0,5 ml-Dosis von Bulk-Impfstoff.
- In einem Aspekt können die Impfstoffzusammensetzungen der Erfindung z.B. (ca.) PT (2,5 μg), FHA (2,5 μg), 69K (0,8 μg) pro 0,5 ml-Dosis von Bulk-Impfstoff umfassen.
- In einem bevorzugten Aspekt umfassen die Impfstoffzusammensetzungen der Erfindung (ca.) PT (8 μg), FHA (8 μg), 69K (2,5 μg) pro 0,5 ml-Dosis von Bulk-Impfstoff.
- In einem speziell bevorzugten Aspekt umfassen die Impfstoffzusammensetzungen der Erfindung PT (8 μg), FHA (8 μg), 69K (2,5 μg), D (2 Lf) und T (5 Lf) pro 0,5 ml-Dosis von Bulk-Impfstoff. Dies wurde in der nachfolgend angegebenen "dtpa 005"-Untersuchung verwendet.
- In einem anderen bevorzugten Aspekt hat die Impfstoffzusammensetzung der Erfindung eine auf 2,5 Lf erhöhte Menge der D-Komponente.
- Ein erfindungsgemäßer Impfstoff wurde in der als "dtpa 003" bekannten Untersuchung in Jugendlichen verwendet, deren Ergebnisse nachfolgend angegeben werden.
- Gegebenenfalls kann die PT-Komponente rekombinant sein (z.B. wie beschrieben in EP-A-0 306 318, EP-A-0 322 533, EP-A-0 396 964, EP-A-0 322 115 und EP-A-0 275 689), oder die PT-Komponente kann toxoidiert sein, wie z.B. in
EP 0 515 415 beschrieben. Siehe ebenfallsEP 0 427 462 und WO 91/12020 zur Herstellung von Pertussis-Antigenen. - In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung eine Impfstoffzusammensetzung bereit, die dtpa (wie hier oben definiert) in Kombination mit einem oder mehreren zusätzlichen Antigenen umfasst, insbesondere mit einem Antigen gegen Hepatitis B (Hep B) (d.h. ein Hep B – dtpa-Impfstoff). Solche multivalenten Impfstoffe sind allgemein wie in WO 93/24148 beschrieben, außer dass eine niedrige Dosis von jeweils D, T, PT, FHA und 69K wie hier oben definiert in der Formulierung verwendet wird. Wie in WO 93/24148 beschrieben, ist das Hepatitis B-Antigen bevorzugt ein Hepatitis B-Oberflächenantigen.
- Die Dosis von Hepatitis B-Oberflächenantigen wird normalerweise im Bereich von 5–20 μg pro 0,5 ml-Dosis von Bulk-Impfstoff sein.
- Die Herstellung von Hepatitis B-Oberflächenantigen (HBsAg) ist gut dokumentiert. Siehe z.B. Harford et al., Develop. Biol. Standard 54, S. 125 (1983), Gregg et al., Biotechnology 5, S. 479 (1987), EP-A-0 226 846, EP-A-0 299 108 und Verweise darin.
- Wie hier verwendet, schließt der Ausdruck "Hepatitis B-Oberflächenantigen" oder "HBsAg" jedes HBsAG-Antigen oder Fragment davon ein, das die Antigenität von HBV-Oberflächenantigen zeigt. Es versteht sich, dass HBsAg wie hier beschrieben zusätzlich zur Sequenz des HBsAg S-Antigens mit 226 Aminosäuren (siehe Tiollais et al., Nature, 317, 489 (1985) und Verweise darin) falls gewünscht die gesamte oder einen Teil einer Prä-S-Sequenz enthalten kann, wie in den obigen Verweisen und in EP-A-0 278 990 beschrieben. HBsAg wie hier beschrieben kann ebenfalls Varianten bezeichnen, z.B. die in WO 91/14703 beschriebene "Escape-Mutante". In einem weiteren Aspekt kann das HBsAG ein als L* in EP-A-0 414 374 beschriebenes Protein umfassen, d.h. ein Protein, dessen Aminosäuresequenz aus Teilen der Aminosäuresequenz des großen (L) Proteins aus dem Hepatitis B-Virus (ad- oder ay-Untertyp) besteht, dadurch gekennzeichnet, dass die Aminosäuresequenz des Proteins entweder aus:
- (a) den Resten 12–52, gefolgt von den Resten 133–145, gefolgt von den Resten 175–400 des L-Proteins; oder aus
- (b) dem Rest 12, gefolgt von Resten 14–52, gefolgt von den Resten 133–145, gefolgt von den Resten 175–400 des L-Proteins besteht.
- HBsAg kann ebenfalls in
EP 0 198 474 oderEP 0 304 578 beschriebene Polypeptide bezeichnen. - Normalerweise wird das HBsAg in Partikelform sein. Es kann S-Protein allein umfassen oder kann als zusammengesetzte Partikel vorliegen, z.B. (L*,S), worin L* wie oben definiert ist und S das S-Protein von Hepatitis B-Oberflächenantigen bezeichnet.
- Bevorzugt wird das HBsAg an Aluminiumphosphat adsorbiert sein, wie in WO 93/24148 beschrieben. Andere Antigen können an Aluminiumphosphat oder Aluminiumhydroxid adsorbiert werden, aber in manchen Fällen werden zufriedenstellende Ergebnisse nur erhalten, falls das andere Antigen an Aluminiumphosphat adsorbiert ist.
- Andere Antigene können in Impfstoffen der Erfindung eingeschlossen werden, um andere multivalente Impfstoffe zur pädiatrischen, Jugendlichen- oder Erwachsenenverwendung bereitzustellen. In geeigneter Weise können die anderen Antigene z.B. diejenigen umfassen, die fachbekannt sind, um Schutz gegen Haemophilus influenzae b (Hib) und/oder Polio (IPV) und/oder Hepatitis A bereitzustellen, wie in WO 93/24148 beschrieben.
- Geeignete Komponenten zur Verwendung in solchen Impfstoffen sind bereits kommerziell erhältlich, und Einzelheiten können von der Weltgesundheitsorganisation erhalten werden. Zum Beispiel kann die IPV-Komponente der inaktiviert Salk-Polioimpfstoff sein. Die Komponente, die Schutz gegen Hepatitis A liefert, ist bevorzugt das als "Havrix" (SmithKline Beecham Biologicals) bekannte Produkt, das ein abgetöteter, abgeschwächter Impfstoff ist, der aus dem HM-175-Stamm von HAV stammt [siehe "Inactivated Candidate Vaccines for Hepatitis A" von F.E. Andre, A. Hepburn und E. D'Hondt, Prog. Med. Virol., Band 37, S. 72–95 (1990) und die Produktmonographie "Havrix", veröffentlicht von SmithKline Beecham Biologicals (1991)]. Zweckmäßig kann die Hepatitis B-Komponente das "S"-Antigen umfassen, wie es bereits im kommerziellen Impfstoff "Engerix®-B" (SmithKline Beecham Biologicals) vorhanden ist.
- Die Menge von Antigen in jeder Impfstoffdosis wird als eine Menge ausgewählt, die eine Immunschutzreaktion ohne signifikante, nachteilige Nebenwirkungen bei typischen Impflingen induziert. Eine solche Menge wird abhängig davon variieren, welche spezifischen Immunogene eingesetzt werden. Allgemein wird erwartet, dass jede Dosis 15–50 μg von Gesamtimmunogen umfassen wird. Auffrischungsinjektionen können gegeben werden. Auffrischungsinjektionen von erfindungsgemäßen Impfstoffen bei Testpersonen, die mit einem Impfstoff vorbehandelt wurden, der Vollzellpertussis (Pw) umfasst, sind so wirksam wie bei Testpersonen, die mit einem Impfstoff vorbehandelt wurden, der azelluläres Pertussis (Pa) umfasst.
- Allgemein können die Impfstoffformulierungen jedes Aspekts der Erfindung wie folgt hergestellt werden. Die erforderlichen Komponenten werden auf einem geeigneten Hilfsstoff adsorbiert, ganz besonders Aluminiumhydroxid oder Aluminiumphosphat. Nach Abwarten der vollständigen und stabilen Adsorption der jeweiligen Komponenten können die unterschiedlichen Komponenten unter angemessenen Bedingungen kombiniert werden.
- In einem bevorzugten Aspekt der Herstellung einer kombinierten Hepatitis B-haltigen Impfstoffzusammensetzung gemäß der Erfindung wird ein Verfahren bereitgestellt, das das Vermischen von Aluminiumphosphatadsorbiertem HBsAg mit einem oder mehreren Aluminiumhydroxid- oder Aluminiumphosphat-adsorbierten Antigenen beinhaltet.
- Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung:
- Beispiel 1: Herstellung einer dtpa-Impfstoffformulierung und Untersuchung in Erwachsenen
- Der erfindungsgemäße dtpa-Impfstoff wurde durch Standardmethodik gemäß dem Verfahren zur Formulierung eines DTPa-Impfstoffs mit höherer Dosis, beschrieben in WO 93/24148, hergestellt.
- Die mit dem Impfstoff in einer klinischen Untersuchung mit Erwachsenen erhaltenen Ergebnisse, codiert als "dtpa 005", sind in den anliegenden Figuren gezeigt, worin dtpa verwendet wird, um einen erfindungsgemäßen Impfstoff zu bezeichnen, und PRN eine Abkürzung für Pertactin (69K) ist. Die Abkürzung dT wird zur Bezeichnung des Diphtherie-Tetanus-Standardimpfstoffs verwendet, der von Behringwerke erhältlich ist und eine niedrige Dosis von Diphtherie-Toxoid und eine höhere Dosis von Tetanus-Toxoid umfasst.
- Eine offene, randomisierte Einzeldosisuntersuchung wurde in Erwachsenen im Alter von 18–45 in Belgien unter Verwendung von dtpa durchgeführt, das wie oben beschrieben formuliert wurde, mit 60 Testpersonen im Vergleich mit dT (Behring) mit 60 Testpersonen.
- Für die dtpa-Gruppe wurden 28 Frauen (mittleres Alter 33 Jahre) und 32 Männer (mittleres Alter 33 Jahre) untersucht. Für die dT-Gruppe wurden 32 Frauen (mittleres Alter 34 Jahre) und 28 Männer (mittleres Alter 35 Jahre) untersucht.
- Ausgeschlossen wurden diejenigen, die eine Diphtherie-, Tetanus- oder Pertussis-Impfung innerhalb der letzten 10 Jahre erhalten oder eine Pertussis-Erkrankung innerhalb der letzten 5 Jahre gehabt hatten.
- Die Seren wurden vor und 1 Monat nach der Impfung mit einer erforderlichen Nachschau nach 15 Tagen und einer freiwilligen Nachschau nach 30 Tagen erhalten.
- Reaktogenitätsdaten, Antikörperreaktionen, Anti-PT-Ergebnisse, Anti-FHA-Ergebnisse und Anti-PRN (Pertactin)-Ergebnisse sind in den anliegenden Figuren gezeigt.
- In den anliegenden Figuren sind Ergebnisse ebenfalls für den monovalenten pa-Impfstoff gezeigt, der in den von Keitel et al. berichteten Untersuchungen am NIH (AAPT) verwendet wurde. Verweise auf die hohen, mittleren und niedrigen Formulierungen von SmithKline Beecham (SB) enthalten: PT (25 μg), FHA (25 μg) und 69K (8 μg) (Hoch); PT (8 μg), FHA (8 μg) und 69K (2,5 μg) (Mittel); bzw. PT (2,5 μg), FHA (2,5 μg) und 69K (0,8 μg) (Niedrig).
- Die Abkürzung "μg" steht für Mikrogramm.
- Es ist ersichtlich, dass ein erfindungsgemäßer dtpa-Impfstoff sicher und immunogen bei Erwachsenen war. Außerdem schienen Immunreaktionen für Testimpfstoffe der Erfindung bei Erwachsenen zumindest mehrere Male höher zu sein als sie für bekannte DTPa-Impfstoffe mit höherer Dosis beobachtet wurden, die zuvor an Kinder in den USA, Deutschland und Italien verabreicht wurden.
- Beispiel 2: Untersuchung bei Jugendlichen ("dtpa 003")
- Eine offene randomisierte Einzeldosisuntersuchung wurde mit Jugendlichen im Alter von 10–12 in Finnland unter Verwendung von dtpa durchgeführt, das wie oben beschrieben formuliert wurde, mit 120 Testpersonen im Vergleich zu dT (Finnland) mit 120 Testpersonen. Die gleiche Charge des dtpa-Impfstoffs der Erfindung wurde sowohl in den dtpa 005- als auch in den dtpa 003-Untersuchungen verwendet.
- Das kommerziell erhältliche dT (Finnland) enthielt: Diphtherie-Toxoid >= 4 IE, Tetanus-Toxoid >= 40 IE.
- Für die dtpa-Gruppe wurden 70 Frauen (mittleres Alter 10,9 Jahre) und 49 Männer (mittleres Alter 10,8 Jahre) untersucht. Für die dT-Gruppe wurden 62 Frauen (mittleres Alter 10,9 Jahre) und 56 Männer (mittleres Alter 11,0 Jahre) untersucht.
- Die in der Untersuchung eingeschlossenen Testpersonen hatten bis zu 4 Dosen DTPw innerhalb der ersten 2 Lebensjahre erhalten.
- Aus der Untersuchung ausgeschlossene Testpersonen waren diejenigen, die eine D-, T- oder P-Impfung nach dem zweiten Lebensjahr erhalten oder eine Vorgeschichte von Diphtherie-, Tetanus- oder Pertussis-Krankheit gehabt hatten.
- Seren wurden vor und 1 Monat nach der Impfung mit einer erforderlichen Nachschau nach 15 Tagen und einer freiwilligen Nachschau nach 30 Tagen erhalten.
- Reaktogenitätsdaten, Antikörperreaktionen, Anti-PT-Ergebnisse, Anti-FHA-Ergebnisse und Anti-PRN (Pertactin)-Ergebnisse sind in den anliegenden Figuren gezeigt.
- Es ist aus den Ergebnissen ersichtlich, dass ein erfindungsgemäßer dtpa-Impfstoff sicher und immunogen bei Jugendlichen war.
- Anmerkung:
- In den Figuren zeigen Ergebnisse in bezug auf die Antikörperreaktionen für die Untersuchung in Erwachsenen (dtpa 005) und die Untersuchung in Jugendlichen (dtpa 003) die Verteilung von individuellen Anti-Diphtherie- und Anti-Tetanus-Antikörpertitern vor und nach der Impfung von Testpersonen, die in der Gesamtanalyse der Immunogenität eingeschlossen wurden (wobei >= 0,1 IE/ml die für Schutz bestimmte Grenze war). Ebenfalls angegeben sind die geometrischen Mittelwerte der Anti-Diphtherie- und Anti-Tetanus-Antikörpertiter in IE/ml.
- Die Figuren für die dtpa 005- und dtpa 003-Untersuchungen, die Anti-PT, Anti-FHA und Anti-PRN-Titer veranschaulichen, zeigen die Impfstoffreaktionsrate (in % der Gesamtzahl von Testpersonen - n -) und den geometrischen Mittelwert der Antikörpertiter (GMT, in EU/ml) für die Impfstoffkomponenten PT, FHA und PRN der Testpersonen, die in der Gesamtanalyse der Immunogenität eingeschlossen wurden.
- Beispiel 3: Herstellung eines Hep B – dtpa-Impfstoffs
- Die Formulierung wurde genau wie in Beispiel 5 aus WO 93/24148 hergestellt, außer dass niedrige Dosen von D, T, PT, FHA und 69K wie hier oben definiert verwendet wurden, um eine 0,5 ml-Dosis von Bulk-Impfstoff anzufertigen.
- In einer bevorzugten Zusammensetzung waren die Mengen von dtpa annähernd wie folgt: PT (8 μg), FHA (8 μg), 69K (2,5 μg), D (2 Lf) und T (5 Lf) pro 0,5 ml-Dosis von Bulk-Impfstoff.
- In einer anderen bevorzugten Zusammensetzung wurde die Menge von D auf 2,5 Lf erhöht.
- Die Menge von Hepatitis B-Oberflächenantigen in der Impfstoffzusammensetzung kann von 5–20 μg variieren und ist typischerweise 10 μg pro 0,5 ml-Dosis von Bulk-Impfstoff.
Claims (10)
- Impfstoffzusammensetzung, die Diphtherie- (D), Tetanus- (T) und azelluläre Pertussis- (Pa) -Antigene und einen Hilfsstoff umfaßt, worin die Konzentration von D pro 0,5 ml-Dosis von Bulk-Impfstoff 5 Lf nicht übersteigt; die Konzentration von T pro 0,5 ml-Dosis von Bulk-Impfstoff 10 Lf nicht übersteigt und die Pa-Komponente PT (Pertussis-Toxoid), FHA (filamentöses Hämagglutinin) und Pertactin (69K) umfaßt, worin die Konzentration von PT pro 0,5 ml-Dosis von Bulk-Impfstoff 10 μg nicht übersteigt; die Konzentration von FHA pro 0,5 ml-Dosis von Bulk-Impfstoff 10 μg nicht übersteigt; und die Konzentration von 69K nicht 4 μg pro 0,5 ml-Dosis von Bulk-Impfstoff übersteigt.
- Impfstoffzusammensetzung gemäß Anspruch 1, worin die Menge von D 2,5 Lf ist.
- Impfstoffzusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder 2 mit der folgenden Zusammensetzung: PT (8 μg), FHA (8 μg), 69K (2,5 μg), D (2,5 Lf) und T (5 Lf) pro 0,5 ml-Dosis von Bulk-Impfstoff.
- Impfstoffzusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, die zusätzlich ein oder mehrere zusätzliche Antigene umfaßt.
- Impfstoffzusammensetzung gemäß Anspruch 4, worin ein zusätzliches Antigen Hepatitis B-Oberflächenantigen ist, das gegebenenfalls an Aluminiumphosphat adsorbiert ist.
- Impfstoffzusammensetzung gemäß Anspruch 5, worin das Hepatitis B-Oberflächenantigen das S-Antigen von HBsAg ist.
- Impfstoffzusammensetzung gemäß Anspruch 4 oder 5, worin ein zusätzliches Antigen vorhanden ist, das Immunität gegen eine oder mehrere aus Hib-, Polio- oder Hepatitis A-Infektion bereitstellt.
- Impfstoffzusammensetzung gemäß jedem vorhergehenden Anspruch, worin der in der Formulierung verwendete Hilfsstoff Aluminiumhydroxid umfaßt.
- Impfstoffzusammensetzung gemäß jedem vorhergehenden Anspruch, worin der in der Formulierung verwendete Hilfsstoff Aluminiumphosphat umfaßt.
- Verwendung der Impfstoffzusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 in der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung als Auffrischung im Anschluß an frühere Verabreichung eines Impfstoffs, der eine höhere Dosis von D-, T- und Pa-Antigenen umfaßt.
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