DE69733285T3 - Azellulärer Pertussis-Impfstoff, der ein Diphtheriae- und Tetanus-Toxid ent- hält - Google Patents
Azellulärer Pertussis-Impfstoff, der ein Diphtheriae- und Tetanus-Toxid ent- hält Download PDFInfo
- Publication number
- DE69733285T3 DE69733285T3 DE69733285T DE69733285T DE69733285T3 DE 69733285 T3 DE69733285 T3 DE 69733285T3 DE 69733285 T DE69733285 T DE 69733285T DE 69733285 T DE69733285 T DE 69733285T DE 69733285 T3 DE69733285 T3 DE 69733285T3
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- vaccine
- dose
- per
- composition according
- bulk
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/08—Clostridium, e.g. Clostridium tetani
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0016—Combination vaccines based on diphtheria-tetanus-pertussis
- A61K39/0018—Combination vaccines based on acellular diphtheria-tetanus-pertussis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/05—Actinobacteria, e.g. Actinomyces, Streptomyces, Nocardia, Bifidobacterium, Gardnerella, Corynebacterium; Propionibacterium
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/099—Bordetella
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K2039/10—Brucella; Bordetella, e.g. Bordetella pertussis; Not used, see subgroups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/70—Multivalent vaccine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2730/00—Reverse transcribing DNA viruses
- C12N2730/00011—Details
- C12N2730/10011—Hepadnaviridae
- C12N2730/10111—Orthohepadnavirus, e.g. hepatitis B virus
- C12N2730/10134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Mycology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Neurology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue Impfstoffformulierungen, die eine niedrige Dosis des 69 kDa äußeren Membranproteins von Bordetella pertussis (nachfolgend ”69K” oder ”69K-Antigen” oder Pertactin genannt), das im
europäischen Patent 0 162 639 offenbart wird, umfassen. - Rekombinantes 69K (P69) wurde zuvor von N. F. Fairweather et al. beschrieben (Symposium On Pertussis (Bethesda), 26.–28. September 1990). Die Erfindung betrifft insbesondere einen Impfstoff, der mehr als ein Antigen umfasst, speziell einen multivalenten Impfstoff, d. h.: einen Impfstoff zur Linderung oder Behandlung von mehr als einem Krankheitszustand, in dem eine niedrige Dosis von 69K vorhanden ist. Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls die Herstellung und Verwendung solcher Impfstoffe in der Medizin.
- Es ist bekannt, dass 69K eine wichtige Komponente von azellulären Pertussis-Impfstoffen (Pa-Impfstoffen) zur effektiven Prävention von Pertussis (Keuchhusten) ist.
- Eine Untersuchung über die Dosisreaktionen von fünf azellulären Pertussis-Impfstoffen in gesunden Erwachsenen wurde von den US National Institutes of Health (NIH) im Mai 1996 von W. Keitel et al. veröffentlicht. 69K-haltige Impfstoffe, die ”trivalente” Impfstoffe einschließen, die Antigene gegen Diphtherie (D), Tetanus (T) und Pertussis (Pa) umfassen, wurden in klinischen Versuchen beschrieben, die in Italien und Schweden durchgeführt wurden, und werden vermarktet [z. B. unter dem Handelsnamen INFANRIX®-DTPa (SmithKline Beecham Biologicals)]. Typischerweise umfasst die Pertussis-Komponente solcher Impfstoffe Pertussis-Toxin (PT), filamentöses Hämagglutinin (FHA) und 69K. In INFANRIX®-DTPa (Marke) sind die Mengen von D:T:PT:FHA:69K typischerweise 25 Lf:10 Lf:24 μg:25 μg:8 μg pro 0,5 ml-Dosis von Bulk-Impfstoff.
- Andere multivalente Impfstoffe, die 69K umfassen, sind ebenfalls bekannt, z. B. wurden Impfstoffe, die ein Antigen gegen Hepatis B und Antigene gegen Diphtherie, Tetanus und Pertussis (Hep B, DTPa) umfassen, in
WO 93/24148 - Ein Vergleich von 13 Diphtherie-Tetanus-azellulären Pertussis-Impfstoffen wird angegeben in ”Pediatrics”, 96 (3), Teil 2 von 2, Ergänzung 548–57.
- Es wurde jetzt festgestellt, dass ein Diphtherie-, Tetanus- und Pertussis-Impfstoff, der eine niedrige Dosis von jeweils Diphtherie-Toxoid (D), Tetanus-Toxoid (T), PT, FHA und 69K enthält (hier wird solch eine niedrig dosierte Formulierung als ein dtpa-Impfstoff abgekürzt), eine Fähigkeit zur Prävention von Pertussis aufrechterhält (und in dieser Hinsicht hochwirksam ist), während er den Vorteil aufweist, eine äußerst geringe Reaktogenität zu zeigen. Innerhalb der hier beschriebenen Grenzen sind solche Impfstoffe sicher, wenn sie an menschliche Testpersonen verabreicht werden, und induzieren einen schnellen Schutz gegen Infektion. In Kombinationsimpfstoffen, die dtpa und andere Antigen umfassen, wurde festgestellt, dass es keine Wechselwirkung gibt, d. h. solche Impfstoffe zeigen keinen Verlust an Immunogenität, und dass sie wirksam bei Verabreichung an Menschen sind.
- Insbesondere sind die Impfstoffe dieser Erfindung geeignet zur Verabreichung an Kinder als Auffrischung nach einer früheren Verabreichung einer oder mehrerer (typischerweise bis zu ca. 3) Dosen eines Impfstoffs, der eine höhere Dosis von D-, T- und Pa-Antigenen umfasst, wie z. B. der oben beschriebene INFANRIX®-DTPa-Impfstoff (D:T:PT:FHA:69K = 25 Lf:10 Lf:25 μg:25 μg:8 μg pro 0,5 ml-Dosis von Bulk-Impfstoff). Die Impfstoffe dieser Erfindung sind ebenfalls von großem Wert zur Verabreichung an Erwachsene und Jugendliche.
- Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung eine Impfstoffzusammensetzung bereit, die eine niedrige Dosis von jedem der Antigene D, T, PT, FHA und 69K umfasst (d. h. eine dtpa-Impfstoffzusammensetzung). Es versteht sich, dass die Impfstoffzusammensetzung der Erfindung mit einem geeigneten Träger oder Hilfsstoff formuliert wird.
- Mit einem dtpa-Impfstoff oder einer dtpa-Impfstoffzusammensetzung ist eine Dosis gemeint, in der die Konzentration von D pro 0,5 ml-Dosis von Bulk-Impfstoff 2,5 Lf ist; die Konzentration von T pro 0,5 ml-Dosis von Bulk-Impfstoff 10 Lf nicht übersteigt und bevorzugt 2,5–7,5 Lf ist, besonders bevorzugt ca. 5 Lf; die Konzentration von PT pro 0,5 ml-Dosis von Bulk-Impfstoff 10 μg nicht übersteigt und bevorzugt 2–10 μg ist, besonders bevorzugt ca. 8 μg; die Konzentration von FHA pro 0,5 ml-Dosis von Bulk-Impfstoff 10 μg nicht übersteigt und bevorzugt 2–10 μg ist, besonders bevorzugt ca. 8 μg; und die Konzentration von 69K 4 μg pro 0,5 ml-Dosis von Bulk-Impfstoff nicht übersteigt und bevorzugt im Bereich von 0,5 bis 3 μg pro 0,5 ml-Dosis von Bulk-Impfstoff ist. Besonders bevorzugt ist die Konzentration von 69K im Impfstoff im Bereich von 2 bis 3 μg, besonders bevorzugt ca. 2,5 μg Pertactin pro 0,5 ml-Dosis von Bulk-Impfstoff.
- In einem Aspekt können die Impfstoffzusammensetzungen der Erfindung z. B. (ca.) PT (2,5 μg), FHA (2,5 μg), 69K (0,8 μg) pro 0,5 ml-Dosis von Bulk-Impfstoff umfassen.
- In einem bevorzugten Aspekt umfassen die Impfstoffzusammensetzungen der Erfindung (ca.) PT (8 μg), FHA (8 μg), 69K (2,5 μg) pro 0,5 ml-Dosis von Bulk-Impfstoff.
- In einem speziell bevorzugten Aspekt umfassen die Impfstoffzusammensetzungen der Erfindung PT (8 μg), FHA (8 μg), 69K (2,5 μg), D (2,5 Lf) und T (5 Lf) pro 0,5 ml-Dosis von Bulk-Impfstoff. Dies wurde in der nachfolgend angegebenen ”dtpa 005”-Untersuchung verwendet.
- Ein erfindungsgemäßer Impfstoff wurde in der als ”dtpa 003” bekannten Untersuchung in Jugendlichen verwendet, deren Ergebnisse nachfolgend angegeben werden.
- Gegebenenfalls kann die PT-Komponente rekombinant sein (z. B. wie beschrieben in
EP-A-0 306 318 ,EP-A-0 322 533 ,EP-A-0 396 964 ,EP-A-0 322 115 undEP-A-0 275 689 EP 0 515 415 beschrieben. Siehe ebenfallsEP 0 427 462 undWO 91/12020 - In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung eine Impfstoffzusammensetzung bereit, die dtpa (wie hier oben definiert) in Kombination mit einem oder mehreren zusätzlichen Antigenen umfasst, insbesondere mit einem Antigen gegen Hepatitis B (Hep B) (d. h. ein Hep B – dtpa-Impfstoff). Solche multivalenten Impfstoffe sind allgemein wie in
WO 93/24148 WO 93/24148 - Die Dosis von Hepatitis B-Oberflächenantigen wird normalerweise im Bereich von 5–20 μg pro 0,5 ml-Dosis von Bulk-Impfstoff sein.
- Die Herstellung von Hepatitis B-Oberflächenantigen (HBsAg) ist gut dokumentiert. Siehe z. B. Harford et al., Develop. Biol. Standard 54, S. 125 (1983), Gregg et al., Biotechnology 5, S. 479 (1987),
EP-A-0 226 846 ,EP-A-0 299 108 - Wie hier verwendet, schließt der Ausdruck ”Hepatitis B-Oberflächenantigen” oder ”HBsAg” jedes HBsAG-Antigen oder Fragment davon ein, das die Antigenität von HBV-Oberflächenantigen zeigt. Es versteht sich, dass HBsAg wie hier beschrieben zusätzlich zur Sequenz des HBsAg S-Antigens mit 226 Aminosäuren (siehe Tiollais et al., Nature, 317, 489 (1985) und Verweise darin) falls gewünscht die gesamte oder einen Teil einer Prä-S-Sequenz enthalten kann, wie in den obigen Verweisen und in
EP-A-0 278 940 beschrieben. HBsAg wie hier beschrieben kann ebenfalls Varianten bezeichnen, z. B. die inWO 91/14703 EP-A-0 414 374 beschriebenes Protein umfassen, d. h. ein Protein, dessen Aminosäuresequenz aus Teilen der Aminosäuresequenz des großen (L) Proteins aus dem Hepatitis B-Virus (ad- oder ay-Untertyp) besteht, dadurch gekennzeichnet, dass die Aminosäuresequenz des Proteins entweder aus: - (a) den Resten 12–52, gefolgt von den Resten 133–145, gefolgt von den Resten 175–400 des L-Proteins; oder aus
- (b) dem Rest 12, gefolgt von Resten 14–52, gefolgt von den Resten 133–145, gefolgt von den Resten 175–400 des L-Proteins besteht.
- HBsAg kann ebenfalls in
EP 0 198 474 oderEP 0 304 578 beschriebene Polypeptide bezeichnen. - Normalerweise wird das HBsAg in Partikelform sein. Es kann S-Protein allein umfassen oder kann als zusammengesetzte Partikel vorliegen, z. B. (L*, S), worin L* wie oben definiert ist und S das S-Protein von Hepatitis B-Oberflächenantigen bezeichnet.
- Bevorzugt wird das HBsAg an Aluminiumphosphat adsorbiert sein, wie in
WO 93/24148 - Andere Antigene können in Impfstoffen der Erfindung eingeschlossen werden, um andere multivalente Impfstoffe zur pädiatrischen, Jugendlichen- oder Erwachsenenverwendung bereitzustellen. In geeigneter Weise können die anderen Antigene z. B. diejenigen umfassen, die fachbekannt sind, um Schutz gegen Haemophilus influenzae b (Hib) und/oder Polio (IPV) und/oder Hepatitis A bereitzustellen, wie in
WO 93/24148 - Geeignete Komponenten zur Verwendung in solchen Impfstoffen sind bereits kommerziell erhältlich, und Einzelheiten können von der Weltgesundheitsorganisation erhalten werden. Zum Beispiel kann die IPV- Komponente der inaktiviert Salk-Polioimpfstoff sein. Die Komponente, die Schutz gegen Hepatitis A liefert, ist bevorzugt das als ”Havrix” (SmithKline Beecham Biologicals) bekannte Produkt, das ein abgetöteter, abgeschwächter Impfstoff ist, der aus dem HM-175-Stamm von HAV stammt [siehe ”Inactivated Candidate Vaccines for Hepatitis A” von F. E. Andre, A. Hepburn und E. D'Hondt, Prog. Med. Virol., Band 37, S. 72–95 (1990) und die Produktmonographie ”Havrix”, veröffentlicht von SmithKline Beecham Biologicals (1991)]. Zweckmäßig kann die Hepatitis B-Komponente das ”S”-Antigen umfassen, wie es bereits im kommerziellen Impfstoff ”Engerix®-B” (SmithKline Beecham Biologicals) vorhanden ist.
- Die Menge von Antigen in jeder Impfstoffdosis wird als eine Menge ausgewählt, die eine Immunschutzreaktion ohne signifikante, nachteilige Nebenwirkungen bei typischen Impflingen induziert. Eine solche Menge wird abhängig davon variieren, welche spezifischen Immunogene eingesetzt werden. Allgemein wird erwartet, dass jede Dosis 15–50 μg von Gesamtimmunogen umfassen wird. Auffrischungsinjektionen können gegeben werden. Auffrischungsinjektionen von erfindungsgemäßen Impfstoffen bei Testpersonen, die mit einem Impfstoff vorbehandelt wurden, der Vollzellpertussis (Pw) umfasst, sind so wirksam wie bei Testpersonen, die mit einem Impfstoff vorbehandelt wurden, der azelluläres Pertussis (Pa) umfasst.
- Allgemein können die Impfstoffformulierungen jedes Aspekts der Erfindung wie folgt hergestellt werden. Die erforderlichen Komponenten werden auf einem geeigneten Hilfsstoff adsorbiert, ganz besonders Aluminiumhydroxid oder Aluminiumphosphat. Nach Abwarten der vollständigen und stabilen Adsorption der jeweiligen Komponenten können die unterschiedlichen Komponenten unter angemessenen Bedingungen kombiniert werden.
- In einem bevorzugten Aspekt der Herstellung einer kombinierten Hepatitis B-haltigen Impfstoffzusammensetzung gemäß der Erfindung wird ein Verfahren bereitgestellt, das das Vermischen von Aluminiumphosphatadsorbiertem HBsAg mit einem oder mehreren Aluminiumhydroxid- oder Aluminiumphosphat-adsorbierten Antigenen beinhaltet.
- Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung:
- Beispiel 1: Herstellung einer dtpa-Impfstoffformulierung und Untersuchung in Erwachsenen
- Der erfindungsgemäße dtpa-Impfstoff wurde durch Standardmethodik gemäß dem Verfahren zur Formulierung eines DTPa-Impfstoffs mit höherer Dosis, beschrieben in
WO 93/24148 - Die mit dem Impfstoff in einer klinischen Untersuchung mit Erwachsenen erhaltenen Ergebnisse, codiert als ”dtpa 005”, sind in den anliegenden Figuren gezeigt, worin dtpa verwendet wird, um einen erfindungsgemäßen Impfstoff zu bezeichnen, und PRN eine Abkürzung für Pertactin (69K) ist. Die Abkürzung dT wird zur Bezeichnung des Diphtherie-Tetanus-Standardimpfstoffs verwendet, der von Behringwerke erhältlich ist und eine niedrige Dosis von Diphtherie-Toxoid und eine höhere Dosis von Tetanus-Toxoid umfasst.
- Eine offene, randomisierte Einzeldosisuntersuchung wurde in Erwachsenen im Alter von 18–45 in Belgien unter Verwendung von dtpa durchgeführt, das wie oben beschrieben formuliert wurde, mit 60 Testpersonen im Vergleich mit dT (Behring) mit 60 Testpersonen.
- Für die dtpa-Gruppe wurden 28 Frauen (mittleres Alter 33 Jahre) und 32 Männer (mittleres Alter 33 Jahre) untersucht. Für die dT-Gruppe wurden 32 Frauen (mittleres Alter 34 Jahre) und 28 Männer (mittleres Alter 35 Jahre) untersucht.
- Ausgeschlossen wurden diejenigen, die eine Diphtherie-, Tetanus- oder Pertussis-Impfung innerhalb der letzten 10 Jahre erhalten oder eine Pertussis-Erkrankung innerhalb der letzten 5 Jahre gehabt hatten.
- Die Seren wurden vor und 1 Monat nach der Impfung mit einer erforderlichen Nachschau nach 15 Tagen und einer freiwilligen Nachschau nach 30 Tagen erhalten.
- Reaktogenitätsdaten, Antikörperreaktionen, Anti-PT-Ergebnisse, Anti-FHA-Ergebnisse und Anti-PRN(Pertactin)-Ergebnisse sind in den anliegenden Figuren gezeigt.
- In den anliegenden Figuren sind Ergebnisse ebenfalls für den monovalenten pa-Impfstoff gezeigt, der in den von Keitel et al. berichteten Untersuchungen am NIH (AAPT) verwendet wurde. Verweise auf die hohen, mittleren und niedrigen Formulierungen von SmithKline Beecham (SB) enthalten: PT (25 μg), FHA (25 μg) und 69K (8 μg) (Hoch); PT (8 μg), FHA (8 μg) und 69K (2,5 μg) (Mittel); bzw. PT (2,5 μg), FHA (2,5 μg) und 69K (0,8 μg) (Niedrig).
- Die Abkürzung ”μg” steht für Mikrogramm.
- Es ist ersichtlich, dass ein erfindungsgemäßer dtpa-Impfstoff sicher und immunogen bei Erwachsenen war. Außerdem schienen Immunreaktionen für Testimpfstoffe der Erfindung bei Erwachsenen zumindest mehrere Male höher zu sein als sie für bekannte DTPa-Impfstoffe mit höherer Dosis beobachtet wurden, die zuvor an Kinder in den USA, Deutschland und Italien verabreicht wurden.
- Beispiel 2: Untersuchung bei Jugendlichen (”dtpa 003”)
- Eine offene randomisierte Einzeldosisuntersuchung wurde mit Jugendlichen im Alter von 10–12 in Finnland unter Verwendung von dtpa durchgeführt, das wie oben beschrieben formuliert wurde, mit 120 Testpersonen im Vergleich zu dT (Finnland) mit 120 Testpersonen. Die gleiche Charge des dtpa-Impfstoffs der Erfindung wurde sowohl in den dtpa 005- als auch in den dtpa 003-Untersuchungen verwendet.
- Das kommerziell erhältliche dT (Finnland) enthielt: Diphtherie-Toxoid >= 4 IE, Tetanus-Toxoid >= 40 IE.
- Für die dtpa-Gruppe wurden 70 Frauen (mittleres Alter 10,9 Jahre) und 49 Männer (mittleres Alter 10,8 Jahre) untersucht. Für die dT-Gruppe wurden 62 Frauen (mittleres Alter 10,9 Jahre) und 56 Männer (mittleres Alter 11,0 Jahre) untersucht.
- Die in der Untersuchung eingeschlossenen Testpersonen hatten bis zu 4 Dosen DTPw innerhalb der ersten 2 Lebensjahre erhalten.
- Aus der Untersuchung ausgeschlossene Testpersonen waren diejenigen, die eine D-, T- oder P-Impfung nach dem zweiten Lebensjahr erhalten oder eine Vorgeschichte von Diphtherie-, Tetanus- oder Pertussis-Krankheit gehabt hatten.
- Seren wurden vor und 1 Monat nach der Impfung mit einer erforderlichen Nachschau nach 15 Tagen und einer freiwilligen Nachschau nach 30 Tagen erhalten.
- Reaktogenitätsdaten, Antikörperreaktionen, Anti-PT-Ergebnisse, Anti-FHA-Ergebnisse und Anti-PRN(Pertactin)-Ergebnisse sind in den anliegenden Figuren gezeigt.
- Es ist aus den Ergebnissen ersichtlich, dass ein erfindungsgemäßer dtpa-Impfstoff sicher und immunogen bei Jugendlichen war.
- Anmerkung: In den Figuren zeigen Ergebnisse in bezug auf die Antikörperreaktionen für die Untersuchung in Erwachsenen (dtpa 005) und die Untersuchung in Jugendlichen (dtpa 003) die Verteilung von individuellen Anti-Diphtherie- und Anti-Tetanus-Antikörpertitern vor und nach der Impfung von Testpersonen, die in der Gesamtanalyse der Immunogenität eingeschlossen wurden (wobei >= 0,1 IE/ml die für Schutz bestimmte Grenze war). Ebenfalls angegeben sind die geometrischen Mittelwerte der Anti-Diphtherie- und Anti-Tetanus-Antikörpertiter in IE/ml.
- Die Figuren für die dtpa 005- und dtpa 003-Untersuchungen, die Anti-PT, Anti-FHA und Anti-PRN-Titer veranschaulichen, zeigen die Impfstoffreaktionsrate (in % der Gesamtzahl von Testpersonen – n –) und den geometrischen Mittelwert der Antikörpertiter (GMT, in EU/ml) für die Impfstoffkomponenten PT, FHA und PRN der Testpersonen, die in der Gesamtanalyse der Immunogenität eingeschlossen wurden.
- Beispiel 3: Herstellung eines Hep B – dtpa-Impfstoffs
- Die Formulierung wurde genau wie in Beispiel 5 aus
WO 93/24148 - In einer bevorzugten Zusammensetzung waren die Mengen von dtpa annähernd wie folgt: PT (8 μg), FHA (8 μg), 69K (2,5 μg), D (2 Lf) und T (5 Lf) pro 0,5 ml-Dosis von Bulk-Impfstoff.
- In einer anderen bevorzugten Zusammensetzung wurde die Menge von D auf 2,5 Lf erhöht.
- Die Menge von Hepatitis B-Oberflächenantigen in der Impfstoffzusammensetzung kann von 5–20 μg variieren und ist typischerweise 10 μg pro 0,5 ml-Dosis von Bulk-Impfstoff.
Claims (9)
- Impfstoffzusammensetzung, die Diphtherie-(D), Tetanus-(T) und azelluläre Pertussis-(Pa)-Antigene und einen Hilfsstoff umfaßt, worin die Konzentration von D pro 0,5 ml-Dosis von Bulk-Impfstoff 2,5 Lf ist; die Konzentration von T pro 0,5 ml-Dosis von Bulk-Impfstoff 10 Lf nicht übersteigt und die Pa-Komponente PT (Pertussis-Toxoid), FHA (filamentöses Hämagglutinin) und Pertactin (69K) umfaßt, worin die Konzentration von PT pro 0,5 ml-Dosis von Bulk-Impfstoff 10 μg nicht übersteigt; die Konzentration von FHA pro 0,5 ml-Dosis von Bulk-Impfstoff 10 μg nicht übersteigt; und die Konzentration von 69K nicht 4 μg pro 0,5 ml-Dosis von Bulk-Impfstoff übersteigt.
- Impfstoffzusammensetzung gemäß Anspruch 1 mit der folgenden Zusammensetzung: PT (8 μg), FHA (8 μg), 69K (2,5 μg), D (2,5 Lf) und T (5 Lf) pro 0,5 ml-Dosis von Bulk-Impfstoff.
- Impfstoffzusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder 2, die zusätzlich ein oder mehrere zusätzliche Antigene umfaßt.
- Impfstoffzusammensetzung gemäß Anspruch 3, worin ein zusätzliches Antigen Hepatitis B-Oberflächenantigen ist, das gegebenenfalls an Aluminiumphosphat adsorbiert ist.
- Impfstoffzusammensetzung gemäß Anspruch 4, worin das Hepatitis B-Oberflächenantigen das S-Antigen von HBsAg ist.
- Impfstoffzusammensetzung gemäß Anspruch 3 oder 4, worin ein zusätzliches Antigen vorhanden ist, das Immunität gegen eine oder mehrere aus Hib-, Polio- oder Hepatitis A-Infektion bereitstellt.
- Impfstoffzusammensetzung gemäß jedem vorhergehenden Anspruch, worin der in der Formulierung verwendete Hilfsstoff Aluminiumhydroxid umfaßt.
- Impfstoffzusammensetzung gemäß jedem vorhergehenden Anspruch, worin der in der Formulierung verwendete Hilfsstoff Aluminiumphosphat umfaßt.
- Verwendung der Impfstoffzusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 in der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung als Auffrischung im Anschluß an frühere Verabreichung eines Impfstoffs, der eine höhere Dosis von D-, T- und Pa-Antigenen umfaßt.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB9623233 | 1996-11-07 | ||
GBGB9623233.5A GB9623233D0 (en) | 1996-11-07 | 1996-11-07 | Vaccine composition |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE69733285D1 DE69733285D1 (de) | 2005-06-16 |
DE69733285T2 DE69733285T2 (de) | 2006-01-12 |
DE69733285T3 true DE69733285T3 (de) | 2010-03-25 |
Family
ID=10802615
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE69733285T Expired - Lifetime DE69733285T3 (de) | 1996-11-07 | 1997-11-04 | Azellulärer Pertussis-Impfstoff, der ein Diphtheriae- und Tetanus-Toxid ent- hält |
DE69715031T Expired - Lifetime DE69715031T2 (de) | 1996-11-07 | 1997-11-04 | Azellulärer pertussis-impfstoff, der ein diphtherie-toxoid und ein tetanus-toxoid enthält |
DE200512000046 Pending DE122005000046I1 (de) | 1996-11-07 | 2005-06-16 | Azellul{rer Pertussis-Impfstoff, der ein Diphtheriae- und Tetanus-Toxoid enth{lt. |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE69715031T Expired - Lifetime DE69715031T2 (de) | 1996-11-07 | 1997-11-04 | Azellulärer pertussis-impfstoff, der ein diphtherie-toxoid und ein tetanus-toxoid enthält |
DE200512000046 Pending DE122005000046I1 (de) | 1996-11-07 | 2005-06-16 | Azellul{rer Pertussis-Impfstoff, der ein Diphtheriae- und Tetanus-Toxoid enth{lt. |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP1240905B3 (de) |
JP (1) | JP3980652B2 (de) |
KR (1) | KR100518044B1 (de) |
CN (1) | CN1130226C (de) |
AR (1) | AR011509A1 (de) |
AT (2) | ATE295178T1 (de) |
AU (1) | AU710475B2 (de) |
BR (2) | BR9712917A (de) |
CA (1) | CA2271008C (de) |
CO (1) | CO4910171A1 (de) |
CY (2) | CY2407B1 (de) |
CZ (1) | CZ295954B6 (de) |
DE (3) | DE69733285T3 (de) |
DK (2) | DK1240905T5 (de) |
ES (2) | ES2240647T7 (de) |
GB (1) | GB9623233D0 (de) |
HK (2) | HK1022638A1 (de) |
HU (1) | HU224126B1 (de) |
IL (1) | IL129530A (de) |
LU (1) | LU91183I2 (de) |
NO (2) | NO320186B1 (de) |
NZ (1) | NZ335384A (de) |
PL (1) | PL188460B1 (de) |
PT (2) | PT941117E (de) |
SA (1) | SA98181128B1 (de) |
SI (2) | SI0941117T1 (de) |
TR (1) | TR199900979T2 (de) |
TW (1) | TW471971B (de) |
WO (1) | WO1998019702A1 (de) |
ZA (1) | ZA979984B (de) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1004314A1 (de) * | 1998-11-26 | 2000-05-31 | Pasteur Merieux MSD | T.d.Polio Impstoff für einer primovakzinierter oder empfindlicher Population |
KR100374813B1 (ko) * | 2000-04-07 | 2003-03-03 | 녹십자백신 주식회사 | 디프테리아, 파상풍 톡소이드, 정제백일해 및비형간염표면항원을 포함한 4가 혼합백신 및 그 제조 방법 |
GB0108364D0 (en) * | 2001-04-03 | 2001-05-23 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine composition |
KR100401423B1 (ko) * | 2001-01-10 | 2003-10-17 | 주식회사 엘지생명과학 | 혼합 백신의 제조 방법 |
JP5007425B2 (ja) * | 2006-01-30 | 2012-08-22 | 財団法人ヒューマンサイエンス振興財団 | 百日咳ワクチンの安全性評価方法 |
GB0616306D0 (en) * | 2006-08-16 | 2006-09-27 | Novartis Ag | Vaccines |
GB0822633D0 (en) * | 2008-12-11 | 2009-01-21 | Novartis Ag | Formulation |
ES2443952T3 (es) | 2009-09-02 | 2014-02-21 | Novartis Ag | Composiciones inmunógenas que incluyen moduladores de la actividad de TLR |
AU2011295853A1 (en) | 2010-09-01 | 2013-04-04 | Irm Llc | Adsorption of immunopotentiators to insoluble metal salts |
US20140112950A1 (en) | 2011-03-02 | 2014-04-24 | Manmohan Singh | Combination vaccines with lower doses of antigen and/or adjuvant |
CN102363041A (zh) * | 2011-11-17 | 2012-02-29 | 成都欧林生物科技股份有限公司 | 不含防腐剂疫苗的制作工艺 |
JP6345603B2 (ja) | 2012-03-08 | 2018-06-20 | ノバルティス アーゲー | 追加免疫ワクチンのアジュバント化された処方物 |
CN102793915B (zh) * | 2012-07-25 | 2013-10-23 | 天津康希诺生物技术有限公司 | 一种无细胞百日咳疫苗的生产方法 |
US20140037680A1 (en) | 2012-08-06 | 2014-02-06 | Glaxosmithkline Biologicals, S.A. | Novel method |
JP2015525794A (ja) | 2012-08-06 | 2015-09-07 | グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム | 乳児においてrsv及び百日咳菌に対する免疫応答を惹起するための方法 |
CN103100081A (zh) * | 2012-12-26 | 2013-05-15 | 天津康希诺生物技术有限公司 | 一种多价联合疫苗 |
WO2014135651A1 (en) | 2013-03-08 | 2014-09-12 | Crucell Holland B.V. | Acellular pertussis vaccine |
US20160193322A1 (en) | 2013-08-05 | 2016-07-07 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Combination immunogenic compositions |
CN114748616A (zh) * | 2022-05-23 | 2022-07-15 | 中国医学科学院医学生物学研究所 | 一种成人青少年用无细胞百白破联合疫苗及其制备方法 |
CN117417419B (zh) * | 2023-01-10 | 2024-04-19 | 康希诺生物股份公司 | 一种百日咳毒素脱毒方法及无细胞百白破联合疫苗 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FI861417A0 (fi) | 1985-04-15 | 1986-04-01 | Endotronics Inc | Hepatitis b ytantigen framstaelld med rekombinant-dna-teknik, vaccin, diagnostiskt medel och cellinjer samt foerfaranden foer framstaellning daerav. |
US4895800A (en) | 1985-11-26 | 1990-01-23 | Phillips Petroleum Company | Yeast production of hepatitis B surface antigen |
ZA88488B (en) | 1987-01-30 | 1988-10-26 | Smith Kline Rit | Hepatitis b virus surface antigens and hybrid antigens containing them |
EP1088830A3 (de) | 1987-06-22 | 2004-04-07 | Medeva Holdings B.V. | Partikel von Hepatitis B Oberflächenantigen |
ATE105858T1 (de) | 1987-07-17 | 1994-06-15 | Rhein Biotech Ges Fuer Biotech | Dna-moleküle, die für fmdh-kontrollabschnitte und strukturgene für ein protein mit fmdh-aktivität kodieren, sowie deren anwendung. |
ATE159031T1 (de) | 1989-07-25 | 1997-10-15 | Smithkline Biolog | Antigene sowie verfahren zu deren herstellung |
GB9007024D0 (en) | 1990-03-29 | 1990-05-30 | Imperial College | Novel vaccine |
ATE168271T1 (de) | 1992-05-23 | 1998-08-15 | Smithkline Beecham Biolog | Kombinierte impfstoffe, die hepatitis b oberfläche antigen und andere antigenen enthalten |
-
1996
- 1996-11-07 GB GBGB9623233.5A patent/GB9623233D0/en active Pending
-
1997
- 1997-11-04 SI SI9730394T patent/SI0941117T1/xx unknown
- 1997-11-04 HU HU9904287A patent/HU224126B1/hu active IP Right Grant
- 1997-11-04 EP EP02075821A patent/EP1240905B3/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-04 CA CA002271008A patent/CA2271008C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-04 JP JP52107098A patent/JP3980652B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-04 IL IL12953097A patent/IL129530A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-11-04 CZ CZ19991640A patent/CZ295954B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-11-04 DE DE69733285T patent/DE69733285T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-04 WO PCT/EP1997/006180 patent/WO1998019702A1/en active IP Right Grant
- 1997-11-04 DK DK02075821T patent/DK1240905T5/da active
- 1997-11-04 AT AT02075821T patent/ATE295178T1/de active
- 1997-11-04 EP EP97950137A patent/EP0941117B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-04 PT PT97950137T patent/PT941117E/pt unknown
- 1997-11-04 KR KR10-1999-7004016A patent/KR100518044B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-11-04 TR TR1999/00979T patent/TR199900979T2/xx unknown
- 1997-11-04 AU AU53196/98A patent/AU710475B2/en not_active Expired
- 1997-11-04 AT AT97950137T patent/ATE222773T1/de active
- 1997-11-04 NZ NZ335384A patent/NZ335384A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-11-04 CN CN97199491A patent/CN1130226C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-04 SI SI9730706T patent/SI1240905T1/xx unknown
- 1997-11-04 BR BR9712917-8A patent/BR9712917A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-11-04 PT PT02075821T patent/PT1240905E/pt unknown
- 1997-11-04 ES ES02075821T patent/ES2240647T7/es active Active
- 1997-11-04 DE DE69715031T patent/DE69715031T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-04 BR BRPI9712917A patent/BRPI9712917B8/pt unknown
- 1997-11-04 ES ES97950137T patent/ES2182131T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-04 DK DK97950137T patent/DK0941117T3/da active
- 1997-11-06 ZA ZA979984A patent/ZA979984B/xx unknown
- 1997-11-06 AR ARP970105177A patent/AR011509A1/es active IP Right Grant
- 1997-11-07 CO CO97065487A patent/CO4910171A1/es unknown
- 1997-12-24 TW TW086119712A patent/TW471971B/zh not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-04-25 SA SA98181128A patent/SA98181128B1/ar unknown
-
1999
- 1999-05-04 NO NO19992156A patent/NO320186B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-05-05 PL PL97333127A patent/PL188460B1/pl unknown
-
2000
- 2000-03-10 HK HK00101495A patent/HK1022638A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-03-10 HK HK03101055.7A patent/HK1050473B/zh not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-02-26 CY CY0400014A patent/CY2407B1/xx unknown
-
2005
- 2005-06-16 DE DE200512000046 patent/DE122005000046I1/de active Pending
- 2005-07-20 LU LU91183C patent/LU91183I2/fr unknown
-
2006
- 2006-04-25 NO NO2006005C patent/NO2006005I2/no unknown
- 2006-11-09 CY CY0600031A patent/CY2568B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69733285T3 (de) | Azellulärer Pertussis-Impfstoff, der ein Diphtheriae- und Tetanus-Toxid ent- hält | |
DE69615362T3 (de) | Impfstoff mit einem polysaccharidantigen-trägerprotein-konjugat und einem trägerprotein | |
DE69932709T2 (de) | Hib/dtpa impfstoff und herstellungsmethoden | |
EP0642355B1 (de) | Kombinierte Impfstoffe, die Hepatitis B oberfläche Antigen und andere Antigenen enthalten | |
DE69612198T3 (de) | Eine Impfstoffzusammensetzung, bestehend aus einem Haemophilus influenzae B Polysaccharid Antigen-Konjugat adsorbiert an Aluminiumphosphat | |
DE69405551T3 (de) | 3-0-deazylierte monophosphoryl lipid a enthaltende impfstoff-zusammensetzungen | |
DE69736709T2 (de) | Vielwertige dtp-polio-impfstoffe | |
DE69934108T2 (de) | Kombinierte Impfstoffe gegen Hepatitis A und Hepatitis B | |
US8623380B2 (en) | Acellular pertussis vaccine with diphthriae- and tetanus-toxoids | |
DE69729800T2 (de) | Bordetella pertussis aussermembran proteinfragmente enthaltende impfstoffzusammensetzung | |
MXPA99004278A (es) | Vacuna de pertusis acelular con toxoides de difteria y tetanos | |
DE102011122891B4 (de) | Fermentationsmedium, das frei von tierischen Bestandteilen ist, zur Herstellung von Diphtherie-Toxoiden zur Verwendung bei der Impfung von Menschen | |
PL174077B1 (pl) | Szczepionka do ochrony przed zakażeniem lub leczeniem zakażeń Hepatitis B i heterologicznych chorób, zawierająca antygen powierzchniowy Hepatitis B (HBsAg) | |
AU2012202099A1 (en) | Combined vaccines comprising hepatitis B surface antigen and other antigens |