TW471971B - Vaccine composition - Google Patents

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471971 A7 B7 五、發明説明（ 經濟部中央標準局員工消費合作杜印^ 此項發明係有關新穎的疫苗調配物，其包含了低劑量的 69kda博德氏（Bordetella)百曰咳捍菌的外層膜蛋白（以下稱爲 69K或69K抗原或匹塔汀（pertactin),揭露於歐洲專利案〇 162 6M。重組的69K(P69)由NF菲爾維爾（Fairweather)等人描 述於百日咳論文集中（貝斯達（Bethesda))26_28九月199〇)。 此項發明特別與由一種以上抗原組成的疫苗有關，特別是 多償的疫苗，也就是説一種疫苗在低劑量的69K存在下， 可用於改善或治療一種以上疾病的狀況。此項發明也和製 造及在醫學上使用此類疫苗有關。 69Κ是用於有效避免百日咳的非細胞百曰咳疫苗(pa疫苗） 中之重要組成物。在健康成人中，對5種非細胞百日咳疫苗 劑量的研究，由美國國家衛生院的凱特（keitel)w等人在 1996年5月所發表。含69K的疫苗包括對抗白喉（D)、破傷風 (T)、百日咳（pa)抗原的三價疫苗，已描述於由義大利和瑞 典和市#化（所主導的臨床試驗）[例如INFANRIx_DTpa商標 (史岔斯柯莱畢肯（Smithkline Beecham)生物）]。典型上，這 類百曰咳组成物的疫苗包括百日咳毒素（ρτ) '絲狀血球凝 集素（FHA)和 69Κ » 在 INFANRIX-DTPa (商標名）的 D:T:pT: FHA:69K的量，典型爲每〇·5毫升的疫苗劑量25Lf:；[〇Lf:25 微克：25微克：8微克。 其他多價疫苗包括已知的69K，例如，包含對抗B型肝炎 的抗原和對抗白喉、破傷風、百日咳的抗原（Hep B，DTPa) 的疫苗，均描述於WO 93/24148。這類D:T:pT:FHA:69K調 配物量爲每0.5毫升的疫苗容量25Lf: 1〇Lf:25微克：8微克。 一 4 — (請先間讀背面之注意事項一^^^本頁) .mi ί · 訂- 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) μ規格（210>< 297公麓） 471971 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（2 ) — 現已知曉’含有低劑量白喉類毒素（D)、破傷風類毒素（τ) 、PT，FHA和69K(在這裡，低劑量調配物縮寫成dtpa疫苗） 的白喉、破傷風及百日咳疫苗有防止百日咳的能力（在這方 面很有效），而具有相當低反應性的優點。這類疫苗，在给 予人類及引發對抗感染的快速保護上的限制爲必須具有安 全性組合式疫苗中所包含的dtpa和其他抗原，並不會相互 干擾也就是説這類疫苗不會減少免疫性，且在給予人類時 很有效。 此項發明的疫苗，特別適合作爲在先給予孩童一劑或— 劑以上（典型上高達3劑）包含高劑量，譬如上述infANRIX-DTPa疫苗的D.T.和Pa抗原之後的追加注射（每0.5毫升疫苗 劑量 D:T:PT:FHA:69K:25Lf:10Lf: 25微克：25微克：8微克）。此 項發明的疫苗對給予成人及老年人也很有價値。 根據此項發明可提供包含低劑量D，T, PT，FHA和69K抗原 的疫苗组成物（也就是dtpa疫苗组成物）。此項發明的疫苗 组成物是以合適的媒介或佐藥配製。 藉dtpa疫苗或dtpa疫苗组成物，意味在疫苗之中每〇.5毫 升疫苗劑量的D濃度不會超過5Lf，並最好是l-4Lf，更好是 分约;每0.5毫升疫苗劑量的τ濃度，不超過10Lf，，最好是 2.5-7.5 Lf，更好是約5Lf ;每0.5毫升疫苗劑量的PT濃度不 超過10微克·，最好是2-10微克，更好是約8微克；每0.5毫升 疫苗劑量的FHA濃度，不超過1〇微克，最好是2-10微克， 更好是約8微克；每0.5毫升疫苗劑量的69K濃度不超過4微 克，最好是在每〇·5毫升的疫苗劑量在〇.5至3微克範圍。疫 _5~ 本紙跟尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210\ 297公)| ) {請先閲讀背面之注意事項再^111·本頁} 裝· 卜訂 線 471971 A? —_ B7 五、發明説明（3 ) 苗内69K的濃度最好是在2至3微克的範園，更好是每0.5毫 升的疫苗劑约爲2.5微克的匹塔丨丁（06|^(^11)。 一方面’此發明方式的疫苗組成物，例如，在每〇 5毫升 的疫苗劑量包含（概略）pT(2.5微克），FHA(2.5微克）， 69Κ(0·8微克）。 更好的疋’此項發明的疫苗组成物在每〇. 5毫升的疫苗劑 量包含（概略）ΡΤ(8微克），FHA(8微克），69Κ(2.5微克）。 最好是’此項發明的疫苗組成物，在每〇 5毫升的疫苗劑 量包含ΡΤ(8微克），FiiA(8微克），69Κ(2·5微克），D(2Lf)和7 (5Lf)。這項用於以下的"dtpa 005"研究報告之中。 .更好是’此項發明的疫苗组成物，所具有的组成D之量 增高到2.5Lf。 更好是’ dtpa三成份的疫苗组成物如同下列所示： PT 8微克 FHA 8微克 69K2.5微克 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再本頁j 線--- 白喉類毒素含2 IU 破傷風類毒素2 20 IU 鋁鹽0.3毫克 苯氧乙醇2.5毫克， 以下是"dtpa 003"對青少年的研究，結果。 PT的組成物可選擇性地是重组物（例如，描述於歐洲專1 利權應用 EP〇3〇6318，EP〇 322 533，EP 0 396 964,EPO 3 22 115和EP 〇 275 689)或例如描述於ep 〇 515 415的PT組 ™6- 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 471971 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A 7 _ B7 五、發明説明（4 ) 成物是類毒素，也可以看EP 0 427 462和WO 91/12020來製 備百日咳抗原。 進一步，此項發明提供了包含，dtpa (如以上所定義的） 結合上一種或更多其他的抗原，特別是對抗B型肝炎（Hep B)(也就是Hep B-dtpa疫苗）之疫苗组成物。這類多價疫苗一 般如同WO 93/24148所描述的，除了之前已定義過，在調 配物内所使用的低劑量D, T, PT，FHA和69K之外。如同WO 93/24148所述B型肝炎的抗原最好是B型肝炎表面抗原。 B型肝炎表面抗原劑量通常每〇.5毫升的疫苗劑量是在5-20微克的範園内。 製備B型肝炎表面抗原（HBsAg)已被詳細紀錄。可以看哈 福（Harford)等人在生物發展標準54, 125頁（1983)，格列格 (Gregg)等人在生物技術 5, 499頁（1987)，ΕΡ-Α-0-226, ΕΡΑ-0-299-1〇8和其中的參考文獻的例子。 在此表示爲B型肝炎表面抗原或HBsAg包括任何HBsAg 抗原或任何可表現HBV表面抗原性的片段。要了解添加 226個胺基酸序列的HBsAgs抗原（見狄歐拉斯（Thiolais)等人 ，Ά.3 (Nature)，317,489(1985)及其中的參考文獻）。在所描 述的HBsAg含有如同上述的參考資料及ΕΡ-Α-0 278 940所有 或部分的pre-s序列。在此所描述的HBsAg引用了變異種， 例如描述於WO 91/14703的"脱逃變異種進一步地， HBsAg包含了歐洲專利權應用號碼〇 414 374所描述的l*蛋1 / 白質。也就是説，這種蛋白質的胺基酸序列是由B型肝炎 病毒大（L)蛋白質（ad或ay亞型）所组成，其特徵是蛋白質的 本紙張尺度適用中國準（CNS ) A4規格（Ιΐ〇^297^ΐ~5 (請先閱讀背面之注意事項本頁} .裝—----訂· 腺 471971 A 7 B7 五、發明説明（5 ) 胺基酸序列由下列所組成： ⑻殘基12-52，在L蛋白質的殘基133-145之後，殘基175-400之後，或 (b)殘基12在L蛋白質殘基14-52之後，殘基133-145之後， 殘基175-400之後。 HBsAg也參考了 EP 0 198 474或EP 0 304 578中所描述的 多胜肽。 HBsAg —般會以顆粒形式存在，它可以只包含s蛋白質 或者是組合式顆粒的形式，例如（L*，S)，其中L*如上述的 定義，而S表示爲B型肝炎表面抗原的s蛋白質。 HBsAg最好是吸附在，如描述於W0 93/24148中的磷酸 銘之上’其他的抗原會吸附到磷酸鋁或氫氧化鋁之上，但 是在一些情況中，只有其他的抗原吸附到磷酸鋁之上，才 會得到滿意的結果。 其他的抗原也包括此項發明的疫苗中所提供用於兒科， 青少年或成人的其他多價疫苗。其他抗原合適的説法，例 如包含描述於WO 93/24148的那些可提供用來避免嗜血性 經濟部中央樣準局貝X;消費合作社印製 流行感冒病毒b(Hib)和/或流行性脊髓灰質炎（IPV)和/或a型 肝炎的方法。 用於此類疫苗中合適的组成物很容易由商品獲得，詳細 資料可由世界衛生组織得到。例如IP V組成物是以沙克（salk) 的去活化脊髓灰質炎疫苗。用來避免A型炎的组成物_哈理* 斯（史密斯克萊畢肯生物）其爲來自HAV HM_175型的死病毒 減母疫苗[見A型肝炎的去活化候選疫苗，FE安卓，a哈本 本紙張尺度通用中國國家標準（ CNS ) AWM ( 2]〇X297-i>^ ) 471971 經濟部中喪標準局員Η消費合作社印製 Λ7 -B7 -......... —....... _ ,- , __五、發明説明（6 ) '及E.D_翁特，醫學發展病毒學，37期，π·%頁，i99〇及由 史密斯克菜畢肯生物發行的產品，專题論文-哈理斯（㈣）] 。很方便的是，B型肝炎组成物包含市售疫苗"英吉理斯_ B"(EngeriX-B)的存在（史密斯克菜畢肯生物）。 每個疫苗劑量的抗原量，是以可誇發免疫保護反應，而 不會引發如典型疫苗顯著且不良的副作用，來選擇劑量， 此劑量會依照所使用的反應物而改變。一般而言，每劑量 包含總免疫物15-50微克。可繼續追加注射，追加注射疫苗 是根據本發明主題由包含完整細胞的百日咳（pw)(所裝填的） 疫苗’與裝填包含非細胞的百日咳疫苗一樣有效。 總t，本發明疫苗可依下列來配製。所需的组成物吸附 於合適的佐藥上’大部分是氫氧化鋁或磷酸鋁。在完成時 間及個別组成物穩疋地吸附之後，不同的組成物可在適當 的狀況下結合在一起。 較佳的是’根據本發明所提供的方法，將吸附鱗酸銘的 iiBsAg和一種或更多種的氫氧化銘或吸附_酸叙的抗原相 混合，來製備组合式含B型肝炎疫苗的组成物。 以下列的實例，舉例説明發明： 實例1 :製備dtpa疫苗調配物與在成人的研究 根據此項發明的dtpa疫苗是依據描述於WO 93/24148中 配製高劑量DTPa疫苗的程序之標準方法來製備。 由成人代號"dtpa 005"60臨床研究所得到的結果顯示於附' 錄的圖形中，其中，dtpa是根據此發明所表示的疫苗，且 PRN爲匹塔汀（pertactin)(69K)的縮窝。dT縮寫是用來表示 (請先閱讀背面之注意事項 本頁) 裝. nf^ v.-i I 、τ 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐) 471971 kl B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印*'1^ 五、發明説明 由貝林渥克（B—rkeK包含低劑量白嘴類毒素和高劑量 破傷風類毒素）所得到的標準白喉_破傷風疫苗。 -項公開、隨機，單一劑量的研究是對在比利時齡… 45歲成人以如同上述沿…的調配物，和以耵（貝林）進行的⑹ 位作改較。 在dtpa —组以28位女性（平均年齡33歲）和32位男性（平均 年齡33歲）作研究。在dT组中，是以32位女性（平均年齡μ 歲）和28位男性（平均年齡35歲）進行研究。 排除掉近十年來已接受過白喉、破傷風或百日咳疫苗或 近5年得過百日咳者。 在接種疫苗之前及接種一個月後的15天追蹤期及3〇天主 動提供未追蹤期，收集血清。 產生反應的資料抗體反應。抗_pt的結果、抗_fha結果 和抗-PRN(匹塔汀）的結果顯示於附錄的圖表。 在附錄的圖表中，所顯示的結果也包含了由凱特等人在 NIH(AAPT)研究中所使用的單價pa疫苗。參考史密斯克菜 畢肯（SB's)高、中（SB-Med)和低的調配物，分別含有ρτ(25 微克）、FHA(25微克）和69Κ(8微克）（高）；ΡΤ(8微克）、FHA(8 微克）和69K(2.5微克）（中）；和ΡΤ(2·5微克）、FHA(2.5微克）和 69Κ(0·8微克）(低），縮寫字"ug"代表微克。 可以見到根據發明的dtpa疫苗對成人很安全，且可產生 免疫力。此外，此項發明的疫苗對成人‘的免疫反應比起先 前給予美國、德國和義大利嬰兒所知較高劑量的DTPa疫苗 至少高出數倍之多。 -10- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐） I .......... «--1» —gi —1 II ί - --- ............ · (請先閲讀背面之注意事項本頁) 丁 * --¾ 腺 A7 B7 五、發明説明（8 ) — 實例2 :對青少年的研究（dtpa 〇〇3) 一項公開、隨機單一劑量研究是對使用上述dtpa調配物 120位10-12歲芬蘭的青少年與使用dT(芬蘭）的12〇位來相較 .進行的。此發明相同批號的dtpa疫苗同時用於dtpa 〇〇5和 dtpa 003的研究。 市面上可得到的（芬蘭）dT含有：白喉類毒素含4 IU、破傷 風類毒素δ 40 IU。 dtpa组中以7〇位女性（平均年齡1〇 9歲）及49位男性（平均 年齡ίο.8歲）dT組中以a位女性（平均年齡10 9歲）及56位男性 (平均年齡11.0歲）作研究。 研究的個體包括了在2歲内接受過4劑DTPw的試驗。 在2歲後接受過D.T.或P疫苗或曾有白喉、破傷風或百曰 咳病史的個體排除於研究之外。 在接種疫苗之前及接種一個月後的15天追期及3〇天主動 提供的未追縱期，收集血清。 產生反應的資料，抗體反應，抗-PT的結果，抗-FHA結 果和抗-PRN(匹塔汀·）的結果顯示於附錄的圖表。 經濟部中央標準局員工消費合作杜印裝 可以見到根據發明的dtpa疫苗對青少年很安全，且可產 生免疫力。 注意：在圖表内，有關成人（dtpa 〇〇5)和青少年（dtpa 〇〇3) 對抗體反應的研究顯示出，包括整個免疫反應的分析中個 體在接種疫苗之前和之後，其抗_白喉和抗破傷風抗體價數' 的分佈情形i m/毫升作爲判斷保護的界定値）。同時 ，抗白喉及抗破傷風抗體價數的幾何平均以11；/毫升表 "11- 本紙張尺度it/ί] f關家彳縛（CNS ) ( 2 ί 0 X 297^^~y 471971 修正 第親增12號專利申請案 _ i本；中史説_書修正頁(87年4月） A7 丨祝 ihg? 〇 2______ B7 經濟部中央標準局負工消費合作社印袋 五、發明説明（9) 説明抗-PT、抗-FHA和抗-PRN價數的dtpa 005及dtpa 003 研旯之圖表顯示出疫苗反應率（以個體總數（n)的0/〇表示）和（ 在整個免疫反應分析内疫苗组成物PT, FHA和PRN的）幾乎 平均抗體償數（GMT，在EU/毫升表示）。 實例3 :製備Hep B-dtpa疫苗 製備的調配物如同wo田93/24148的實例5除了低劑量的 D，T，PT，FHA和69K如同上述用於製作〇·5毫升的疫苗劑量 之夕卜〇 dtpa較好的成份劑量如下列：每〇 5毫升疫苗劑量有ρτ(8 微克），FHA(8微克），69Κ(2.5微克），D(2Lf)和 T(5Lf)。 D成份較好的劑量是增加到2 5Lf。 疫苗組成物中B型肝炎表面抗原的量會在5_2〇微克内變動 ，典型上’每0.5毫升的疫苗劑量爲1〇微克。 圈式説明 圖1爲5個各別試驗所觀察之抗-PT抗體反應之摘要。 圖2爲5個各別試驗所觀察之抗_ Fha抗體反應之摘要。 圖3爲5個各別試驗所觀察之抗-PRN抗體反應之摘要。 圖4使用SB單價pa _ AAPT疫苗於年紀18 - 45成人所顯示 之·疫苗注射前及後血清抗_ PT抗體反應。 圖5使用SB單價pa_ AAPT疫苗於年紀18 -45成人所顯示 (疫苗注射前及後血清抗_FHa抗體。 圖6使用SB單價ρέ·ΑΑΡΤ疫苗於年紀18-45成人所顯示 之疫苗注射前及後血清抗_pRN抗體。 圖7顯777反應產生資料，其由dtpa 005試驗於成人而得。 -12 - {請先閲讀背面之注意寧項再填寫. } ϊ·1ί nn m» · 線 — · 本紙張纽適用

A i、發明説明（10 ) 圖8顯示由dtpa或dt疫苗於成人刺激之抗-D及抗-τ抗體 反應之比較。 圖9顯示SBmed ΑΑΡΤ疫苗試驗之反應產生資料。 圖10顯示dtpa 003.疫苗試驗於青少年之反應產生資料。 圖11顯示dtpa 003試驗中，由dtpa或dt疫苗刺激之抗-D 及抗-T抗體反應之比較。 圖12顯示dtpa 005及dtpa 003試驗中抗-PT抗體反應之比 較。 圖13顯示dtpa 005及dtpa 003試驗中抗_ FHA抗體反應之 比較。 圖14顯示dtpa 005及dtpa 003試驗中抗_prn抗體反應之 比較。 請 先 閱 讀 背 & 之 注 項 再 填 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -12a- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐）

Claims (1)

1. 471971

   趣濟部令央樣準局眞工消費合作社印m 1. 一種疫苗組合物，其包含白喉（D)、破傷風（τ)及無細胞百 日咳（Pa)抗原及佐藥，其中總疫苗之每〇 5毫升劑量之〇濃 度為1 - 5 Lf，總疫苗之每〇.5毫升劑量的τ濃度為2 5 _ 1〇Lf ，而Pa組成份包含PT(百日咳類毒素）、FHA(絲狀血球凝集 素）和匹塔汀（69K)，其中總疫苗之每〇 5毫升劑量之ρΊΓ^ 度疋2-10微克，且總疫苗之每ο.〗毫升劑量的fha濃度是 2-10微克，且總疫苗之每0 5毫升劑量之69汉濃度為〇 5_ 4微克之範圍。2. 根據申請專利範圍第1項的疫苗組合物，其中總疫苗之每 〇·5毫升劑量之D濃度為1 - 4L f。 3·根據申請專利範圍第$道鐮齡疫苗組合物，其中總疫苗之 每0.5毫升劑量之D濃度為》£备 4. 根據申請專利範圍第1項的疫苗组合物 0.5毫升劑量的τ濃度為2.5-7.5LF。 5. 根據申請專利範圍第4項的疫苗组合物 〇,5毫升劑量的τ濃度為5LF。 6·根據申請專利範圓第1項的疫苗組合物 0.5毫升劑量之ρτ濃度為8微克β 7.根據申請專利範圍第1项的疫苗組合物 0·5毫升劑量的FHA濃度為8微克。 8·根據申請專利範圍第1项的疫苗组合物 〇·5毫升劑量之69Κ濃度為〇5微克至3微克的範圍 9.根據申請專利範園第8項的疫苗組合物，其中總疫苗之每 0·5毫升劑量之69Κ濃度為2-3微克的範圍。 其中總疫苗之每 其中總疫苗之每 其中總疫苗之每 其中總疫苗之每 其中總疫苗之每 C請先閲讀背面之注##-项再填寫本頁} " Φ!

   (〇则）八4規格（210/297公釐） 471971 ABCD 經濟部中央揉率局貝工消費合作社印袈 六、申請專利範圍 10. 根據申請專利範圍第9項的疫苗组合物’其中總疫苗之每 0.5毫升劑量之69K濃度為2.5微克。 11. 根據申請專利範園第1項的疫苗組合物，其組成為總疫苗 之每0.5毫升劑量含有：ρτ(8微克），FHA(8微克），69κ(2 5 微克），D(2Lf)及T(5Lf) » 12. 根據申請專利範圍第1或1 1項中任一項的疫苗組合物，其 中另包含1種或多種其他抗原。 13. 根據中請專利範圍第12項的疫苗组合物，其中該其他抗 原為B型肝炎表面抗原。 14. 根據申請專利範圍第13項的疫苗组合物，其中丑型奸炎表 面抗原為HBsAg的S-抗原。 15. 根據申請專利範圍第12項的疫苗组合物，其中另含有可 對抗1種或多種Hib，脊髓灰質炎或A型肝炎感染之免疫力 的其他抗原。 16. 根據前述申請專利範圍第1或11項的疫苗組合物，其中調 配物所使用的佐藥包括氫氧化鋁。 17. 根據前述申請專利範圍第1或η項的疫苗組合物，其中調 配物所使用的佐藥包括鱗酸鋁。 —mw! (請先閎讀背面之注意事項再填寫本I·) 打！ Φ—·

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