ES2240647T3 - Vacuna de pertussis acelular con toxoides de difteria y tetanos. - Google Patents
Vacuna de pertussis acelular con toxoides de difteria y tetanos.Info
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Abstract
Una composición de vacuna que comprende antígenos de difteria (D), tétanos (T) y pertussis acelular (Pa) y un coadyuvante, en la que la concentración de D por dosis de 0, 5 ml de la vacuna en bruto no excede de 5 Lf; la concentración de T por dosis de 0, 5 ml de vacuna en bruto no excede de 10 Lf y el componente Pa comprende PT (toxoide de pertussis), FHA (hemaglutinina filamentosa) y pertactina (69K) en el que la concentración de PT por dosis de 0, 5 ml de vacuna en bruto no excede de 10 ìg; la concentración de FHA por dosis de 0, 5 ml de vacuna en bruto no excede de 10 ìg; y la concentración de 69K no excede de 4 ìg por dosis de 0, 5 ml de vacuna en bruto.
Description
Vacuna de pertussis acelular con toxoides de
difteria y tétanos.
La presente invención se refiere a nuevas
formulaciones de vacuna que comprenden una dosis baja de la proteína
de membrana exterior de 69 kda de la Bordetella pertussis (de
ahora en adelante denominada "69K" o "antígeno 69K" o
pertactina, descrita en la patente europea 0 162 639).
N F Fairweather y col. han descrito la 69K (P69)
recombinante, Symposium On Pertussis (Bethesda), 26 a 28 de
Septiembre de 1990). La invención se refiere de forma particular a
una vacuna que comprende más de un antígeno, en especial una vacuna
multivalente, que es: una vacuna para la mejora o tratamiento de más
de un estado de enfermedad, en la cual está presente una dosis baja
de la 69K. La presente invención también se refiere a la producción
y uso de la mencionada vacuna en medicina.
Se sabe que la 69K es un componente importante de
las vacunas de pertussis acelular (vacunas Pa) para la prevención
eficaz de pertussis.
Se publicó un estudio sobre la respuesta a la
dosis de cinco vacunas de pertussis acelular en adultos sanos por
los Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos (NIH) en
Mayo de 1996 por Keitel W. y col.
Se han descrito vacunas que contienen la 69K que
incluyen vacunas "trivalentes" que comprenden antígenos contra
la difteria (D), el tétano (T) y la pertussis (Pa) en ensayos
clínicos llevados a cabo en Italia y Suecia y están comercializadas
[por ejemplo bajo el nombre comercial de INFANRIX® -DTPa (SmithKline
Beecham Biologicals)]. De forma típica el componente de pertussis de
las mencionadas vacunas comprende la toxina de pertussis (PT),
hemaglutinina filamentosa (FHA) y la 69K. En el INFANRIX® -DTPa
(nombre comercial) las cantidades de D:T:PT:FHA:69K son típicamente
de 25 Lf:10 Lf:25 \mug:25 \mug:8 \mug por 0,5 ml de dosis de
vacuna en bruto.
También se conocen otras vacunas multivalentes
que comprenden la 69K, por ejemplo se describieron vacunas que
comprenden un antígeno contra la hepatitis B y antígenos contra la
difteria, tétanos y pertussis (Hep B, DTPa) en el documento WO
93/24148. En las mencionadas formulaciones la cantidad de
D:T:PT:FHA:69K fue de 25 Lf:10 Lf:25 \mug:25 \mug:8 \mug por
0,5 ml de dosis de vacuna en bruto.
Se describe una comparación de 13 vacunas de
difteria-tétanos-pertussis acelular
en "Pediatrics, 96 (3), parte 2 de 2, suplemento, 548 a
557".
Se ha encontrado ahora que la vacuna de difteria,
tétanos y pertussis que contiene una dosis baja de cada uno del
toxoide de difteria (D), toxoide de tétanos (T), PT, FHA y 69K (en
el presente documento tal formulación en dosis baja se abrevia a
vacuna dtpa) conserva una capacidad para prevenir la pertussis (y es
muy eficaz a este respecto) a la vez que presenta la ventaja de
mostrar una reactogenicidad excepcionalmente baja. Dentro de los
límites descritos en el presente documento las mencionadas vacunas
son seguras cuando se administran a sujetos humanos e inducen una
protección rápida contra la infección. Se ha encontrado que no hay
interferencia alguna en las vacunas de combinación que comprenden
dtpa y otros antígenos, es decir, las mencionadas vacunas no
muestran pérdida de inmunogenicidad y son eficaces cuando se
administran a humanos.
De forma particular las vacunas de la presente
invención son adecuadas para la administración a niños como un
recuerdo tras la administración previa de una o más (típicamente
hasta aproximadamente 3) dosis de una vacuna que comprende una dosis
más elevada de antígenos de D, T y Pa tal como la vacuna INFANRIX®
-DTPa descrita anteriormente (D:T:PT:FHA:69K fue de 25 Lf:10 Lf:25
\mug:25 \mug:8 \mug por 0,5 ml de dosis de vacuna en bruto).
Las vacunas de la presente invención son también de gran valor para
la administración a adultos y adolescentes.
De acuerdo con lo anterior, la presente invención
proporciona una composición de vacuna que comprende una dosis baja
de cada uno de los antígenos D, T, PT, FHA y 69K (es decir, una
composición de vacuna dpta). Se entenderá que la composición de
vacuna de la presente invención se formula con un vehículo o
excipiente adecuado.
Por vacuna dpta o composición de vacuna dpta se
entiende una dosis en la que la concentración de D por 0,5 ml de
dosis de vacuna en bruto no exceda de 5 Lf, y es preferiblemente de
1 a 4 Lf, más preferiblemente de aproximadamente 2 Lf; la
concentración de T por 0,5 ml de dosis de vacuna en bruto no excede
de 10 Lf y es preferiblemente de 2,5 a 7,5 Lf, más preferiblemente
de 5 Lf; la concentración de PT por 0,5 ml de dosis de vacuna en
bruto no excede de 10 \mug y es preferiblemente de 2 a 10 \mug,
más preferiblemente de aproximadamente 8 \mug; la concentración
de FHA por 0,5 ml de dosis de vacuna en bruto no excede de 10
\mug y es preferiblemente es de 2 a 10 \mug, más
preferiblemente de aproximadamente 8 \mug; y la concentración de
69K no excede de 4 microgramos por 0,5 ml de dosis de vacuna en
bruto y está en el intervalo de 0,5 \mug a 3 \mug por 0,5 ml de
dosis de vacuna en bruto. Más preferiblemente la concentración de
69K en la vacuna está en el intervalo de 2 \mug a 3 \mug, más
preferiblemente aproximadamente es de 2,5 \mug de pertactina por
0,5 ml de dosis de vacuna en bruto.
En un aspecto las composiciones de vacuna de la
presente invención pueden, por ejemplo, comprender (aproximadamente)
PT (2,5 \mug), FHA (2,5 \mug), 69K (0,8 \mug) por 0,5 ml de
dosis de vacuna en bruto.
En un aspecto preferido las composiciones de
vacuna de la presente invención comprenden (aproximadamente) PT (8
\mug), FHA (8 \mug), 69K (2,5 \mug) por 0,5 ml de dosis de
vacuna en bruto.
En un aspecto especialmente preferido las
composiciones de vacuna de la presente invención comprenden PT (8
\mug), FHA (8 \mug), 69K (2,5 \mug), D (2 Lf) y T (5 Lf) por
0,5 ml de dosis de vacuna en bruto. Esto se empleó en el estudio
"dtpa 005" descrito más adelante.
En otro aspecto preferido la composición de
vacuna de la presente invención tiene la cantidad del componente D
aumentada hasta 2,5 Lf.
Se empleó una vacuna según la presente invención
en el estudio en adolescentes conocido como el "dpta 003",
cuyos resultados se dan a continuación.
De forma opcional el componente PT puede ser
recombinante (por ejemplo tal como se describe en las solicitudes de
patente europea EP 0 306 318, EP 0 322 533, EP 0 396 964, EP 0 322
115 y EP 0 275 689) o el componente PT puede ser toxoidado, por
ejemplo tal como se describe en el documento EP 0 515 415. Véanse
también los documentos EP 0 427 462 y WO 91/12020 para la
preparación de antígenos de pertussis.
En un aspecto más de la presente invención se
proporciona una composición de vacuna que comprende dtpa (tal como
se define anteriormente en el presente documento) en combinación con
uno o más antígenos adicionales, de forma particular un antígeno
contra la hepatitis B (Hep B) (es decir, una vacuna Hep
B-dtpa). Las mencionadas vacunas multivalentes se
describen por lo general en el documento WO 93/24148 con la
excepción de que se emplea en la formulación una dosis baja de cada
uno de D, T, PT, FHA y 96K tal como se definió anteriormente en el
presente documento. Tal como se describe en el documento WO 93/24148
el antígeno de hepatitis B es preferiblemente el antígeno de
superficie de la hepatitis B.
La dosis de antígeno de superficie de la
hepatitis B estará normalmente en el intervalo de 5 a 20 \mug por
0,5 ml de dosis de vacuna en bruto.
La preparación del antígeno de superficie de la
hepatitis B (HBsAg) está bien documentada. Véase por ejemplo,
Harford y col. en Develop. Biol. Standard 54, página 125
(1983), Gregg y col. en Biotechnology, 5, página 479 (1987),
documentos EP-A-0 226 846 y
EP-A-0 299 108.
Tal como se usa en el presente documento la
expresión "antígeno de superficie de la hepatitis B" o
"HBsAg" incluye cualquier antígeno HBsAg o fragmento del mismo
que desarrolle la antigenicidad del antígeno de superficie de HBV.
Se entenderá que además de la secuencia del aminoácido 226 del
antígeno HBsAg S (véase Tiollais y col, Nature, 317, 489 (1985) y
referencias contenidas en ese documento) el HBsAg tal como se
describe en el presente documento puede, si se desea, contener toda
o parte de una secuencia pre-S tal como se describe
en las anteriores referencias y en el documento
EP-A-0 278 940. El HBsAg, tal como
se describe en el presente documento, puede hacer referencia también
a variantes, por ejemplo al "mutante de escape" descrito en el
documento WO 91/14703. En un aspecto adicional el HBsAg puede
comprender una proteína descrita como L* en la solicitud de patente
europea número 0 414 374, esto se refiere a una proteína, cuya
secuencia de aminoácidos consiste en partes de la secuencia de
aminoácidos de la proteína (L) grande del virus de la hepatitis B
(subtipo ad o ay), caracterizada porque la secuencia de aminoácidos
de la proteína está constituida bien por:
- a)
- residuos 12 a 52, seguidos de los residuos 133 a 145, seguidos de los residuos 175 a 400 de la mencionada proteína L; o
- b)
- residuo 12, seguido de los residuos 14 a 52, seguido de los residuos 133 a 145, seguido de los residuos 175 a 400 de la mencionada proteína L.
El HBsAg también se puede referir a los
polipéptidos descritos en los documentos EP 0 198 474 o EP 0 304
578.
Normalmente el HBsAg estará en forma de
partícula. Puede comprender proteína S sola o puede estar como
partículas compuestas, por ejemplo (L*, S) en la que L* es como se
definió anteriormente y S denota la proteína S del antígeno de
superficie de la hepatitis B.
Preferiblemente el HBsAg se absorberá sobre el
fosfato de aluminio tal como se describe en el documento WO
93/24148. Se pueden absorber otros antígenos sobre el fosfato de
aluminio o el hidróxido de aluminio pero en algunos casos se
obtendrán resultados satisfactorios solo si el otro antígeno es
absorbido sobre el fosfato de aluminio.
Se pueden incluir otros antígenos en las vacunas
de la presente invención para proporcionar vacunas multivalentes
para uso pediátrico, en adolescentes o en adultos. Los otros
antígenos adecuados mencionados pueden comprender, por ejemplo,
aquellos conocidos en la técnica para proporcionar protección contra
la Haemophilus influenzae b (Hib) y/o la polio (IPV) y/o la
heptatitis A, tal como se describe en el documento WO 93/24148.
Los componentes adecuados para su uso en las
mencionadas vacunas ya están comercialmente disponibles y se pueden
obtener detalles en la Organización Mundial de la Salud. Por ejemplo
el componente IPV puede ser la vacuna de la polio inactivada Salk.
El componente que da la protección contra la hepatitis A es
preferiblemente el producto conocido como "Havrix" (SmithKline
Beecham Biologicals) que es una vacuna atenuada asesinada que se
deriva de la cepa HM-175 del HAV [véase
"Inactivated Candidate Vaccines for Hepatitis A" de F. E.
Andre, A. Hepburn y E. D. Hondt, Prog Med Virol. vol 37,
páginas 72 a 95 (1990) y el producto monográfico "Havrix"
publicado por SmithKline Beecham Biologicals (1991)]. De forma
conveniente el componente de la hepatitis B puede comprende el
antígeno "S" como ya está presente en la vacuna comercial
"Engerix-B" (SmithKline Beecham
Biologicals).
La cantidad de antígeno en cada dosis de vacuna
se selecciona como una cantidad que induce una respuesta
inmunoprotectora sin efectos secundarios adversos significativos en
vacunas típicas. La mencionada cantidad variará dependiendo de que
se empleen los inmunogenes específicos. Por lo general se espera que
cada dosis comprenda de 15 a 50 \mug de inmunogen total. Se pueden
dar inyecciones de recuerdo. Las inyecciones de recuerdo de vacunas
de acuerdo con la presente invención en sujetos inmunizados con una
vacuna que comprende pertussis de células completas (Pw) son tan
eficaces como en sujetos inmunizados con una vacuna que comprende
pertussis acelular (Pa).
En general se pueden preparar formulaciones de
vacuna de cualquier aspecto de la presente invención como sigue. Los
componentes requeridos se absorben sobre un coadyuvante adecuado,
muy especialmente hidróxido de aluminio o fosfato de aluminio. Una
vez alcanzado el tiempo para la adsorción completa y estable de los
respectivos componentes, se pueden combinar los diferentes
componentes en condiciones adecuadas.
En un aspecto preferido de preparación de una
composición de vacuna que contenga hepatitis B combinada de acuerdo
con la invención se proporciona un procedimiento que incluye mezclar
el HBsAg adsorbido sobre el fosfato de aluminio con uno o más
antígenos absorbidos sobre el hidróxidos de aluminio o fosfato de
aluminio.
Los siguientes ejemplos ilustran la
invención:
Se prepara la vacuna de dtpa de acuerdo con la
invención mediante la metodología estándar de acuerdo con el
procedimiento para la formulación de una vacuna de DTPa de dosis
elevada descrita en el documento WO 93/24148.
Los resultados obtenidos con la vacuna en un
estudio clínico en adultos codificado como "dpta 005" se
muestran en las figuras adjuntas, en las cuales se emplea dtpa para
expresar una vacuna de acuerdo con la invención y PRN es una
abreviatura para la pertactina (69K). La abreviatura dT se emplea
para expresar la vacuna de difteria-tétanos
convencional que se puede obtener a partir de Behringwerke que
comprende una dosis baja de toxoide de difteria y una dosis superior
de toxoide del tétanos.
Se lleva a cabo un estudio abierto en dosis única
aleatorio en adultos de 18 a 45 años de edad en Bélgica empleando la
dtpa formulada tal como se describe anteriormente en 60 sujetos
comparando con dT (Behring) en 60 sujetos.
Para el grupo dpta se estudiaron 28 mujeres (edad
media de 33 años) y 32 varones (edad media de 33 años). Para el
grupo dT se estudian 32 mujeres (edad media de 34 años) y 28 varones
(edad media de 35 años).
Se excluyeron aquellos que habían recibido
vacunación de difteria, tétanos o pertussis en los últimos 10 años o
sufrido la enfermedad pertussis en los últimos 5 años.
Se obtiene suero antes y un mes después de la
vacunación con un seguimiento solicitado después de 15 días y un
seguimiento no solicitado después de 30 días.
En las figuras adjuntas se muestran datos de
reactogenicidad, respuestas a anticuerpos, resultados
anti-PT, resultados anti-FHA y
resultados anti-PRN (pertactina).
En las figuras adjuntas, se muestran también los
resultados para la vacuna pa monovalente empleada en los estudios
NIH (AAPT) descritos por Keitel y col. Las referencias a
formulaciones altas, medias (SM-Med) y bajas de
SmithKline Beecham's (SB's) comprenden respectivamente, PT: (25
\mug), FHA (25 \mug) y 69K (8 \mug) (alta); PT (8 \mug),
FHA (8 \mug) y 69K (2,5 \mug) (medio); y PT: (2,5 \mug), FHA
(2,5 \mug) y 69K (0,8 \mug) (bajo).
La abreviatura "\mug" se refiere a
microgramos.
Se puede ver que una vacuna dtpa de acuerdo con
la invención es segura e inmunogénica en adultos. Además las
respuestas inmunes a vacunas candidatas de la invención en adultos
mostraron ser al menos varias veces superiores a la observada para
vacunas de DTPa en dosis mayores conocidas administradas previamente
a niños de EEUU, Alemania e Italia.
Se lleva a cabo un estudio abierto aleatorio en
dosis única en adolescentes de 10 a 12 años de edad en Finlandia
empleando dtpa formulada tal como se describió anteriormente en 120
sujetos comparando con dT (Finlandia) en 120 sujetos. Se emplea el
mismo lote de vacunas dtpa de la invención en ambos estudios el dtpa
005 y el dtpa 003.
La dT (Finlandia) comercialmente disponible
contenía: toxoide de difteria > = 4 IU toxoide de tétanos > =
40 IU.
Para el grupo dtpa se estudian 70 mujeres (edad
media de 10,9 años) y 49 varones (de edad media de 10,8 años). Para
el grupo dT se estudiaron 62 mujeres (edad media de 10,9 años) y 56
varones (edad media de 11,0 años).
Los sujetos incluidos en el ensayo recibieron
hasta 4 dosis de DTPw en los dos primeros años de vida.
Los sujetos excluidos del estudio fueron aquellos
que habían recibido vacunación D, T o P tras el segundo año de vida
o un historial de enfermedad de difteria, tétanos o pertussis.
Se obtuvo suero antes y un mes después de la
vacunación con un seguimiento solicitado después de 15 días y un
seguimiento no solicitado después de 30 días.
Los datos de reactogenicidad, respuestas a
anticuerpos, resultados anti-PT, resultados
anti-FHA y anti-PRN (pertactina) se
muestran en las figuras adjuntas.
Se puede ver a partir de los resultados que una
vacuna de dpta es segura e inmunogénica de acuerdo con la presente
invención en adolescentes.
Nota: en las figuras, los resultados que
se refieren a respuestas a anticuerpos para el estudio en adultos
(dtpa 005) y para el estudio en adolescentes (dtpa 003) mostraron la
distribución de los títulos de anticuerpos
anti-difteria y anti-tétanos antes y
después de la vacunación individual de sujetos incluidos en el
análisis global de inmunogenicidad (> = 0,1 IU/ml estando el
corte determinado para la protección). También se da la media
geométrica de los títulos anti-difteria y
anti-tétanos en IU/ml.
Las figuras para los estudios dtpa 005 y dtpa 003
que ilustran los títulos anti-PT,
anti-FHA y anti-PRN muestran la
velocidad de respuesta a la vacuna (en % del número total de sujetos
-n-) y la media geométrica de títulos de anticuerpos (GMT, en EU/ml)
para los componentes de vacuna PT, FHA y PRN de sujetos incluidos en
el análisis de inmunogenicidad.
Se preparó la formulación exactamente igual que
en el ejemplo 5 del documento WO 93/24148 con la excepción de que se
emplearon dosis bajas de D, T, PT, FHA y 69K tal como se definió
previamente en el presente documento para preparar dosis de 0,5 ml
de vacuna en bruto.
En una composición preferida las cantidades de
dtpa fueron aproximadamente las siguientes: PT: (8 \mug), FHA (8
\mug) y 69K (2,5 \mug), D (2 Lf) y T (5 Lf) por dosis de 0,5 ml
de dosis de vacuna en bruto.
En otra composición la cantidad de D se aumentó a
2,5 Lf.
La cantidad de antígeno de superficie de
hepatitis B en la composición de vacuna puede variar de 5 a 20
\mug y es típicamente de 10 \mug por dosis de 0,5 ml de la
vacuna en bruto.
Claims (10)
1. Una composición de vacuna que comprende
antígenos de difteria (D), tétanos (T) y pertussis acelular (Pa) y
un coadyuvante, en la que la concentración de D por dosis de 0,5 ml
de la vacuna en bruto no excede de 5 Lf; la concentración de T por
dosis de 0,5 ml de vacuna en bruto no excede de 10 Lf y el
componente Pa comprende PT (toxoide de pertussis), FHA
(hemaglutinina filamentosa) y pertactina (69K) en el que la
concentración de PT por dosis de 0,5 ml de vacuna en bruto no
excede de 10 \mug; la concentración de FHA por dosis de 0,5 ml de
vacuna en bruto no excede de 10 \mug; y la concentración de 69K no
excede de 4 \mug por dosis de 0,5 ml de vacuna en bruto.
2. Una composición de vacuna de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2 en la que la cantidad de D es de 2,5 Lf.
3. Una composición de vacuna de acuerdo con la
reivindicación 1 que presenta la composición: PT: (8 \mug), FHA (8
\mug), 69K (2,5 \mug), D (2,5 Lf) y T (5 Lf) por dosis de 0,5
ml de vacuna en bruto.
4. Una composición de vacuna de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 que comprende de forma
adicional uno o más antígenos adicionales.
5. Una composición de vacuna de acuerdo con la
reivindicación 4 en la que un antígeno adicional es el antígeno de
superficie de la hepatitis B, opcionalmente adsorbido sobre fosfato
de aluminio.
6. Una composición de vacuna de acuerdo con la
reivindicación 5 en la que el antígeno de superficie de la hepatitis
B es el antígeno S de HBsAg.
7. Una composición de vacuna de acuerdo con la
reivindicación 4 o la reivindicación 5 en la que está presente un
antígeno adicional que proporciona inmunicidad contra una o más
infecciones por Hib, polio o hepatitis A.
8. Una composición de vacuna de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones previas en la que el coadyuvante
empleado en la formulación comprende hidróxido de aluminio.
9. Una composición de vacuna de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones previas en la que el coadyuvante
empleado en la formulación comprende fosfato de aluminio.
10. Uso de la composición de vacuna de acuerdo
con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en la fabricación
de un medicamento para su uso como un potenciador que sigue a la
administración previa de una vacuna que comprende una dosis alta de
antígenos D, T, y Pa.
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