ES2658347T3 - Vacunas - Google Patents

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Abstract

El uso de un antígeno derivado de la proteína circumesporozoíto (CS) de Plasmodium falciparum que se expresa en la etapa preeritrocítica de la infección por malaria combinado con un adyuvante farmacéuticamente aceptable que comprende una combinación de 3D-MPL y QS21, en la fabricación de un medicamento para vacunar bebés contra la malaria, en el que la población diana son bebés de menos de 1 año de edad y el antígeno CS está en forma de una proteína híbrida que comprende una secuencia que contiene al menos 160 aminoácidos de la porción C-terminal de la proteína CS y cuatro o más repeticiones en tándem de la región inmunodominante de la proteína CS, condensado al antígeno superficial de la hepatitis B (HBsAg).

Description

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También puede ser apropiado usar una buena práctica general para la prevención de malaria junto con la vacuna contra la malaria que se describe en el presente documento. La mejor práctica incluiría prácticas tales como pulverizar las habitaciones, etc. con insecticidas y/o emplear una red sobre la cama para reducir la exposición del individuo a los mosquitos. En el ensayo 038 se usaron dichas prácticas junto con la vacuna contra la malaria basada
5 en RTS,S.
Como criterio de valoración primario en el ensayo 038, puede requerirse que los episodios clínicos de malaria por ejemplo presenten parasitemia asexual por P. falciparum superior a 500 o superior a 0 por µl en películas de sangre gruesas teñidas con Giemsa y presencia de fiebre (temperatura ≥37,5ºC).
La definición de malaria grave, por ejemplo puede incluir la presencia de uno o más de los siguientes: anemia por
10 malaria grave (PCV <15%), malaria cerebral (valoración de coma según la escala de Blantyre <2 ) o enfermedad grave de otros sistemas corporales que podrían incluir ataques múltiples (dos o más convulsiones generalizadas en las 24 horas anteriores), postración (definida como incapacidad de sentarse sin ayuda), hipoglucemia <2,2mmol/dl o <40mg/dl), presunta acidosis clínica o colapso circulatorio. Estos se incluyen en la Tabla 1 más adelante.
Anemia pormalaria grave
 Lectura definitiva de la parasitemia asexual  Hematocrito <15%  Ninguna otra causa más probable de enfermedad
Malaria cerebral
 Lectura definitiva de la parasitemia asexual  Valoración de coma 2  Ninguna otra causa identificable de pérdida de conciencia Evaluar la valoración del coma tras la corrección de la hipoglucemia y 60 minutos después del control de los ataques. Si los ataques no pueden controlarse en 30 minutos, se incluye al niño
Malaria grave(otros)
 Lectura definitiva de la parasitemia asexual  Ninguna otra causa más probable de enfermedad  No cumple los criterios de anemia por malaria grave o malaria cerebral  Uno de los siguientes: -Ataques múltiples -Postración -Hipoglucemia -Acidosis -Colapso circulatorio Dos o más convulsiones generalizadas en un periodo de 24 horas antes de la admisión Incapacidad de sentarse sin ayuda <2,2 mmol/dl o <40mg/dl Signos y/o resultados de laboratorio que lo apoyen Signos y/o resultados de laboratorio que lo apoyen
15 De acuerdo con la invención, puede usarse una solución acuosa de proteína híbrida purificada directamente y combinada con un adyuvante o vehículo adecuado. De forma alternativa, la proteína puede liofilizarse antes de mezclar con un adyuvante o vehículo adecuado.
Una dosis de vacuna adecuada de acuerdo con la invención está entre 1-100 μg de antígeno por ejemplo RTS,S por dosis, tal como 5 a 75 μg de antígeno por ejemplo RTS,S, en particular una dosis de 25 μg de antígeno por ejemplo
20 proteína RTS,S, por ejemplo en 250 a 500 μl (formulación líquida final).
Una dosis particularmente adecuada de antígeno para las formulaciones pediátricas de acuerdo con la invención es 25 μg, por ejemplo en un volumen final de 0,5 ml.
El antígeno se combina con un adyuvante o vehículo que comprende una combinación de 3D-MPL y QS21.
En particular el adyuvante es un estimulador preferente de una respuesta de tipo Th1.
25 Los adyuvantes adecuados incluyen, pero sin limitación, lípido A desintoxicado de cualquier fuente y derivados no tóxicos de lípido A, saponinas y otros inmunoestimulantes que son estimuladores preferentes de una respuesta celular Th1 (también denominada respuesta de tipo Th1 en el presente documento).
Una respuesta inmunitaria puede dividirse de forma en líneas generales en dos categorías extremas, siendo una respuesta inmunitaria humoral o mediada por células (caracterizada tradicionalmente por linfocitos B que producen
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Nature 374, página 546 1995. El análisis detallado ha demostrado que el motivo CG tiene que estar en un cierto contexto en la secuencia, y que dichas secuencias son habituales en el ADN bacteriano pero son infrecuentes en el ADN de vertebrados. La secuencia inmunoestimuladora es a menudo: Purina, Purina, C, G, pirimidina, pirimidina; en la que el CG no está metilado, pero se sabe que otras secuencias de CpG no metiladas son inmunoestimuladoras y que pueden usarse en la presente invención.
En ciertas combinaciones de los seis nucleótidos, está presente una secuencia palindrómica. Varios de estos motivos, ya sea en forma de repeticiones de un motivo o una combinación de diferentes motivos, puede estar presente en el mismo oligonucleótido. La presencia de una o más de estas secuencias inmunoestimuladoras que contienen oligonucleótidos puede activar diversos subconjuntos inmunitarios, que incluyen linfocitos citolíticos naturales (que producen interferón  y tienen actividad citolítica) y macrófagos (Wooldrige y cols Vol 89 (n.º 8), 1977). También se ha demostrado que otras secuencias que contienen CpG no metilado que no tienen esta secuencia consenso son inmunomoduladoras.
Cuando CpG se formula en una vacuna, generalmente se administra en solución libre junto con antígeno libre (documento WO 96/02555; McCluskie y Davis, referencia anterior) o conjugado covalentemente a un antígeno (documento WO 98/16247), o formulado con un vehículo tal como hidróxido de aluminio ((antígeno superficial de la Hepatitis) Davis y cols. referencia anterior; Brazolot-Millan y cols., Proc.Natl.Acad.Sci., USA, 1998, 95(26), 15553-8).
Dichos inmunoestimulantes descritos anteriormente pueden formularse junto con vehículos, tales como por ejemplo liposomas, emulsiones de aceite en agua, y/o sales metálicas, que incluyen sales de aluminio (tal como hidróxido de aluminio). Por ejemplo, también puede formularse 3D-MPL con hidróxido de aluminio (documento EP 0 689 454) o en emulsiones de aceite en agua (documento WO 95/17210); QS21 puede formularse de forma ventajosa con liposomas que contienen colesterol (documento WO 96/33739), emulsiones de aceite en agua (documento WO 95/17210) o alumbre (documento WO 98/15287); CpG puede formularse con alumbre (Davis y cols. referencia anterior ; Brazolot-Millan referencia anterior) o con otros vehículos catiónicos.
También se desvelan las combinaciones de inmunoestimulantes, en particular una combinación de un monofosforil lípido A y un derivado de saponina (documentos WO 94/00153; WO 95/17210; WO 96/33739; WO 98/56414; WO 99/12565; WO 99/11241), más particularmente la combinación de QS21 y 3D-MPL tal como se describe en el documento WO 94/00153.
Un sistema potenciado incluye la combinación de un monofosforil lípido A y un derivado de saponina en particular la combinación de QS21 y 3D-MPL tal como se describe en el documento WO 94/00153, o una composición menos reactógena en la que QS21 se inactiva en liposomas que contienen colesterol (DQ) tal como se describe en el documento WO 96/33739.
Una formulación adyuvante particularmente potente que incluye QS21, 3D-MPL & tocoferol en una emulsión de aceite en agua se describe en el documento WO 95/17210 y es otra formulación preferida para usar en la invención.
Otra formulación preferida comprende un oligonucleótido CpG solo o junto con QS21, 3D-MPL o junto una sal de aluminio.
En una realización la invención emplea además una emulsión de aceite en agua o liposomas. Las combinaciones de adyuvantes adecuadas para usar en la presente invención son:
1.
3D-MPL, QS21 y una emulsión de aceite en agua.
2.
3D-MPL y QS21 en una formulación en liposomas.
3.
3D-MPL, QS21 y CpG en una formulación en liposomas.
La cantidad de 3D-MPL que se usa es generalmente pequeña, pero dependiendo de la formulación de vacuna puede estar en el entorno de 1-1000 μg por dosis, generalmente 1-500 μg por dosis, tal como entre 1 y 100 μg por dosis (10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80 o 90 μg por dosis).
La cantidad de saponina para usar en los adyuvantes de la presente invención puede estar en el entorno de 1-1000 μg por dosis, generalmente 1-500 μg por dosis, más tal como 1-250 μg por dosis, y más específicamente entre 1 y 100 μg por dosis (10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80 o 90 μg por dosis).
La cantidad de CpG u oligonucleótidos inmunoestimuladores en los adyuvantes o vacunas de la presente invención es generalmente pequeña, pero dependiendo de la formulación de vacuna puede estar en el entorno de 1-1000 μg por dosis, generalmente 1-500 μg por dosis, y más tal como entre 1 y 100 μg por dosis (10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80 o 90 μg por dosis).
En un aspecto de la invención, la dosis tiene un volumen final de 0,5 ml.
Las vacunas de la invención pueden proporcionarse mediante cualquiera de una variedad de vías tal como oral, tópica, subcutánea, mucosa), intravenosa, intramuscular, intranasal, sublingual e intradérmica.
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La inmunización puede ser profiláctica o terapéutica. La invención que se describe en el presente documento se refiere principalmente pero no de forma exclusiva con la vacunación profiláctica contra la malaria, de forma más particular con la vacunación profiláctica para prevenir o reducir la probabilidad de infección por la malaria y/o enfermedad de la malaria. Los vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables apropiados para usar en la invención son notorios en la técnica e incluyen por ejemplo agua o tampones. La preparación de vacuna se describe de forma general en Pharmaceutical Biotechnology, Vol. 61 Vaccine Design -the subunit and adjuvant approach, editado por Powell y Newman, Plenum Press Nueva York, 1995. New Trends and Developments in Vaccines, editado por Voller y cosl., University Park Press, Baltimore, Maryland, EE. UU., 1978. La encapsulación en liposomas se describe, por ejemplo, en Fullerton, patente de Estados Unidos 4.235.877. La conjugación de proteínas con macromoléculas se describe, por ejemplo, en Likhite, patente de Estados Unidos 4.372.945 y en Armor y cols., patente de Estados Unidos
4.474.757.
En el contexto de esta memoria descriptiva "que comprende" debe interpretarse como que incluye.
Ejemplo
Diseño del estudio
El estudio se realizó en el Centro de Investigação em Saude de Manhiça (CISM, Manhiça Health Research Centre) entre junio de 2005 y marzo de 2007, en Ilha Josina y Taninga, dos comunidades aproximadamente 50 km al norte de la ciudad de Manhiça, donde está emplazada la sede de CISM. Las características de área de estudio global y de Ilha Josina han sido descritos anteriormente (Alonso PL, Sacarlal J, Aponte JJ, Leach A, Macete E, Milman J, y cols. Efficacy of the RTS,S/AS02A vaccine against Plasmodium falciparum infection and disease in young African children: randomised controlled trial. Lancet 16 de octubre de 2004 16-22; 364(9443): 1411-20). Taninga es una comunidad rural en frente de Ilha Jossina justo a otro lado de la llanura aluvial del río Incomati. El clima es subtropical con dos estaciones diferentes: una estación caliente y lluviosa desde noviembre a abril y una estación generalmente fresca y más seca durante el resto del año. La transmisión de la malaria es perenne con alguna estacionalidad y en su mayor parte atribuible a P. falciparum. Anopheles funestus es el vector principal. El tratamiento combinado basado en amodiaquina y sulfadoxina-pirimetamina fue el tratamiento de primera línea para la malaria sin complicaciones hasta septiembre de 2006 cuando se cambió a un tratamiento combinado basado en artemisinina (ACT) usando artesunato y sulfadoxina-pirimetamina. Desde 2005, se han realizado rondas anuales de pulverización residual de interiores (IRS) como parte de las actividades de control de la malaria del Ministerio de sanidad. Durante la primera ronda en diciembre de 2005, la IRS se basaba en carbamatos (ICON®) pero se cambió a DDT en diciembre de 2006. Como parte de las actividades del estudio y de acuerdo con las recomendaciones nacionales, se administró una mosquitera tratada con insecticida (ITN) a las mujeres embarazadas durante el procedimiento de selección, junto con las instrucciones para su uso. Tanto Ilha Josina como Taninga tienen centros de salud y maternidades que proporcionan atención médica curativa y preventiva básica. Para el estudio, se mejoraron las instalaciones, se proporcionó atención médica 24 horas al día y se proporcionó transporte para trasladarse al Manhica District Hospital, adyacente al CISM.
El estudio fue un ensayo controlado aleatorio de doble ciego de fase I /IIb para evaluar la seguridad, capacidad inmunógena y prueba de eficacia de la vacuna contra la malaria candidato RTS,S/AS02D cuando se administraba a bebés mediante inmunizaciones administradas a las 10, 14 y 18 semanas de edad. El protocolo fue aprobado por el Comité de bioética nacional de Mozambique, el Comité de revisión ética del Hospital clínico de Barcelona y el Comité de protección de seres humanos PATH. El número de registro del ensayo es NCT00197028 y el número de IND es BB-IND 10514. El ensayo se emprendió de acuerdo con las directrices de Buena práctica clínica de la Conferencia internacional de harmonización y fue controlado por GSK Biologicals. Un Control de seguridad local y una Junta de control de seguridad revisaron el diseño, realización y resultados del ensayo.
Participantes
El CISM funciona como sistema de supervisión demográfica aproximadamente en la mitad del distrito que incluye ambas localizaciones del estudio. Se pidió a las mujeres embarazadas en el tercer trimestre de embarazo, residentes en el área de estudio, que considerarían incluir a sus bebés, que participaran en el procedimiento de consentimiento informado. En la primera visita, se leyó una hoja informativa y se fue explicada a grupos de mujeres embarazadas por personal formado especialmente. Lo que querían los inventores era un consentimiento individual sólo después de que las mujeres aprobaran una prueba de comprensión oral individual diseñada para comprobar que se había entendido la información. Se les invitó a firmar (o imprimir su huella dactilar si no sabían escribir) el documento de consentimiento informado. Un miembro de la comunidad, no asociado al estudio de investigación, actuó como testigo imparcial y firmó el formulario de consentimiento. Las que dieron su consentimiento informado recibieron orientación y se les realizaron análisis para determinar si eran positivas para VIH (Determine™ HIV1-2, Abbot Laboratories y UNI-GOLD VIH, Trinity Biotech PLC) y Hepatitis B (Determine™ HBsAg, Abbot Laboratories). Las mujeres que se encontró que eran positivas para VIH se derivaron a los servicios sanitarios gubernamentales del Hospital del distrito de Manhiça para su evaluación médica y tratamiento según las directrices nacionales. Éstas incluían reducción de la transmisión de madre a hijo así como aprovisionamiento gratuito de tratamiento con antiretrovirales a las que cumplían los criterios clínicos y sociales. Las madres positivas para la hepatitis B recibieron
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seguimiento; todas ellas después del periodo de que hubiera finalizado el periodo de ADI el mes 6 del estudio (2 en el grupo de RTSS/AS02D y 2 en el grupo de Engerix-B™). Todas las muertes se produjeron en casa. Las autopsias verbales sugieren que una muerte del grupo de RTS,S/AS02D se debió a choque séptico, y las otras tres debido a gastroenteritis y deshidratación grave. Los valores y la proporción de valores anormales de hematología y bioquímica después de la dosis 1 y después de la dosis 3 fueron similares en ambos grupos y no sugieren ninguna señal de seguridad (no se muestran datos).
De los 214 sujetos incluidos en el ensayo (107 RTS,S/AS02D y 107 Engerix-B™) están disponibles los datos de las respuestas de antígenos del EPI para 151 sujetos posteriores a la dosis 3 (76 en el grupo de RTS,S/AS02D y 75 el grupo de control). No hay diferencias en la seroprotección/seropositividad y las valoraciones entre los sujetos de los dos grupos (Aide y cols, manuscrito en preparación). Todos menos tres niños alcanzaron niveles de seroprotección contra todos los antígenos del EPI. Estos tres niños volverán a ser inmunizados con los antígenos contra los que no han respondido.
Los niveles de anticuerpos contra CS y contra HBsAg medidos contra CS y HBsAg se muestran en la Tabla 2. En la selección 24/76 (32%) y 26/77 (34%) de los bebés del grupo de RTS,S/AS02D y de Engerix-B™, respectivamente, presentaban valoraciones bajas de anticuerpos contra CS detectables. Un mes después de la dosis 3, el 99% (70/71) de los bebés que recibieron RTS,S/AS02D tenían anticuerpos contra CS detectables, mientras que la cifra correspondiente entre los bebés que recibieron Engerix-B™ es del 4% (3/68). Tres meses y medio después de la dosis 3 (mes 6 del estudio), la proporción de bebés positivos contra CS en el grupo de RTS,S/AS02D seguía siendo alto (98%) pero la GMT había disminuido. La GMT contra CS en el grupo de Engerix-B™ siguió siendo bajo, aunque la prevalencia de anticuerpos detectables aumentó al 20% (12/61). La respuesta contra la hepatitis B fue buena en ambos grupos (Tabla 2).
La Figura 4 muestra la proporción de niños con al menos un episodio de infección por malaria durante el seguimiento de la ADI que se inició 14 días después de la dosis 3 de RTS,S/AS02D o Engerix-B™ hasta el mes 6 del estudio. Se documentó un total de 68 nuevas infecciones durante este periodo de seguimiento, 22 en el grupo de RTS,S/AS02D y 46 en el grupo de Engerix-B™. La estimación de la eficacia de la vacuna (VE) en bruto fue de 62,2% (IC del 95%, 37,1%; 77,3%, p=0,0002) durante el periodo de seguimiento de 3 meses. Ajustada para la distancia hasta el centro de salud y la comunidad de residencia, la VE fue del 65,9% (IC del 95% 42,6%; 79,8%, p <0,0001) (Tabla 3). La prevalencia de infección puntual el mes 6 del estudio fue similar entre los dos grupos (5% del grupo de RTS,S/AS02D comparado con 8% del grupo de control, p=0,536), ni tampoco se encontraron diferencias entre las densidades medias de parásitos (2082 parásitos por microlitro (DT 5604) del grupo de RTS,S/AS02D comparado con 2579 (DT 6088) del grupo de control, p=0,85).
Los criterios de valoración de la exploración contenidos en el RAP incluían estimaciones de la eficacia para la malaria clínica usando diferentes cohortes y definiciones de casos. La eficacia basada en una cohorte de ITT seguida desde el mes 0 al mes 6, usando la definición de malaria de caso primario (primero o único episodio de fiebre con más de 500 parásitos por microlitro) detectada tanto en la ADI como en la PCD, fue del 35,5% (IC del 95% -7,5%; 61,3%, p=0,093). Las estimaciones ulteriores de la eficacia para la malaria clínica en una cohorte de ATP que se inició 14 días después de la dosis 3 de RTS,S/AS02D o Engerix-B™ hasta la visita del estudio a los 6 meses, el mismo periodo de seguimiento que se usó en la estimación primaria de VE para la infección, se muestran en la Tabla 3. Tabla 4 refleja los detalles del seguimiento ulterior durante los 12 meses posteriores a la dosis 3, es decir de 3-14 meses.
La relación entre las valoraciones de anticuerpos contra CS anticuerpo y el riesgo de malaria se examinó de varias formas. Primeramente, los presentes inventores compararon las valoraciones de anticuerpos contra CS después de la dosis 3 de RTS,S/AS02D o Engerix-B™ en el grupo de bebés en los que no se documentó infección por malaria durante el seguimiento comparados con los que tuvieron al menos un episodio. De media las valoraciones de anticuerpos contra CS fueron mayores en el grupo anterior (208 comparado con 132, p=0,026). Segundo, la proporción de riesgo fue 71% menor entre los bebés del tercil superior de la distribución de anticuerpos que entre los bebés del tercil inferior (IC del 95% 8,4%; 90,7%, p=0,035). Finalmente, los presentes inventores examinaron el riesgo de infección por malaria en relación al aumento de las valoraciones de anticuerpos. Valoraciones de anticuerpos del doble se asociaron a una reducción del riesgo de una nueva infección del 6,4% (IC del 95% 10,8; 1,8) p=0,007. Un aumento de diez veces en las valoraciones de anticuerpos contra CS se asocia a una reducción del 19,8% del riesgo de nuevas infecciones (IC del 95% 31,6; 5,9).
Basándose en un análisis de los resultados, la eficacia de la vacuna para nuevas infecciones fue del 65% durante un periodo de seguimiento de 3 meses después de completar las inmunizaciones. Esta estimación de la eficacia es superior a la reducción del 45% reseñada en un ensayo anterior (ensayo 026) entre niños mayores con edades comprendidas entre 1 a 4 años seguido en un sistema de ADI comparable en el mismo área de estudio (Alonso PL, Sacarlal J, Aponte JJ, Leach A, Macete E, Milman J, y cols. Efficacy of the RTS,S/AS02A vaccine against Plasmodium falciparum infection and disease in young African children: randomised controlled trial. Lancet 16 de octubre de 2004 16-22; 364(9443): 1411-20). Los periodos de seguimiento en este ensayo y en el 026 no eran idénticos, ligeramente más cortos en los bebés que en los niños mayores. Segundo, los intervalos de confianza de las dos estimaciones se superponen.
Tabla 1 Características línea de base
Engerix-BTM
RTS,S/AS02D
(n=92)
(n=93)
Edad en la primera dosis [semanas]
8,3 (1,0) 8,3 (1,4)
Sexo
Mujer
53 (58%) 43 (46%)
Varón
39 (42%) 50 (54%)
Área
Ilha Josina
64 (70%) 63 (68%)
Taninga
28 (30%) 30 (32%)
Distancia [Kilómetros]
0-5
79 (86%) 77 (83%)
5-10
9 (10%) 9 (10%)
10-17
4 (4%) 7 (7%)
Los datos son la media (DT) o el número de niños (%)
Tabla 2. Media geométrica de las valoraciones (GMT) contra CS y contra HBsAg
Engerix-BTM
RTS,S/AS02D
Media geométrica de la valoración/tiempo
n valor (IC del 95% ) n valor (IC del 95% )
Contra circumesporozoíto
Base
77 0,4 (0,3; 0,4) 76 0,4 (0,3; 0,5)
30 días después de la tercera
dosis de RTS,S/AS02D o Engerix-BTM
68 0,3 (0,2; 0,3) 71 199,9 (150,9; 264,7)
106 días después de la tercera
dosis de RTS,S/AS02D o Engerix-BTM
61 0,4 (0,3; 0,5) 53 58,8 (41,8; 82,8)
Contra HBsAg
Base
70 16,6 (11; 25) 72 14 (9,6; 20,5)
30 días después de la tercera
dosis de RTS,S/AS02D o Engerix-BTM
64 392,4 (297; 518,5) 68 10081,6 (7394,9;13744,4)
Tabla 3: Eficacia de la vacuna a partir de 14 días después de la tercera dosis de Engerix-BTM o RTS,S/AS02D hasta la visita en el mes 6
Resultado Engerix-BTM RTS,S/AS02D Eficacia vacuna; p
Eventos PYAR Tasa Eventos PYAR Tasa (IC del 95%)
Infección por malaria
Primer o único episodio (42,6%;
46 17,2 2,7 22 21,8 1,0 65,9% < 0,001de parasitemia > 0 79,8%)
Malaria clínica
Primer o único episodio (25,3%;
de fiebre y parasitemia > 22 19,6 1,1 9 22,6 0,4 65,8% 0,007
84,4%)
500 por microlitro Primer o único episodio
(33,6%;
de fiebre o historia de 35 18,2 1,9 17 22,4 0,8 63,1% <0,001
79,6%)
fiebre y parasitemia > 0 PYAR= Años persona en riesgo. Estimaciones de eficacia de la vacuna ajustadas en base a la distancia del centro de salud y la comunidad.
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