JP2002511385A - アルツハイマー病におけるβ−アミロイド関連変化を抑制する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 経口または他の粘膜投薬形態においてβ−アミロイドペプチドまたはそのフラグメントあるいはそのアナログを粘膜投与する工程を包含する、アルツハイマー病を処置または予防する方法を提供する。また、これらの方法における使用のための薬学的処方物または投薬形態を、本明細書中に開示する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本出願は、１９９７年１２月３日に出願された米国特許出願番号第６０／０６
７，２１９および１９９８年３月２７日に出願された米国特許出願番号第６０／
０７９，６９７の米国特許法３５§１１９の下に優先権を主張し、この出願は、
その全体が参考として本明細書に援用される。

【０００２】 （発明の分野） 本発明は、粘膜寛容化に基づくアルツハイマー病のための処置に関する。

【０００３】 （発明の背景） （１．アルツハイマー病） アルツハイマー病は、高齢者における認知退行の最も通常の原因である。Ｓｅ
ｌｋｏｅ，Ｄ．Ｊ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２３５、８７３−８７７（１９８７）
。広範なシナプス損失は、進行性の記憶喪失、心理学的不安定性、抽象的論法の
衰え、身体機能の損失、昏睡、および究極的に死を生じることとともに起こる。
老人斑として公知の細胞外病変は、アルツハイマー被害者の脳においてジストロ
フィー軸索により囲まれるβ−アミロイド（Ａβ）タンパク質の不溶性凝集物を
発生する。Ｍｕｌｌａｎ，Ｍ．およびＣｒａｗｆｏｒｄ，Ｆ．、Ｔｒｅｎｄｓ
Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１６、３９８−４０３（１９９３）。β−アミロイドは、３
９〜４３アミノ酸残基を含む疎水性ペプチドであり；それは、凝集物を形成する
高い傾向により特徴付けられ、そしてアミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）とし
て公知の９０〜１４０ｋＤａの完全な膜タンパク質前駆体のタンパク質分解性の
プロセシングから生じる。

【０００４】 以前に、β−アミロイドペプチド自体は、そのペプチドがインビトロでニュー
ロンを殺傷し得るので、アルツハイマー病における神経変性について応答性であ
ると考えられたが、ＡＰＰ前駆体が、健康な脳およびアルツハイマー病の脳の両
方の脳細胞において発現されることが現在公知である。Ｋｏｎｉｇ，Ｇ．ら、Ｍ
ｏｌ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．９、２５９−２６２（１９９１）。一方、β−アミ
ロイドペプチドの存在は、それ自体によりその疾患とみなすのに十分でない。

【０００５】 注意は、炎症のような免疫学的プロセスのアルツハイマーにおいて、潜在的な
関与（ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ）または関与（ｐａｒｔｉｃｉｐａｔｉｏｎ）に
最近変化した。免疫学的事象とアルツハイマー病との間の特定の平行性を示す巨
大な研究証拠が、蓄積した。アルツハイマー病の脳は、インターロイキン１およ
びα１抗キモトリプシンとしての炎症性サイトカインおよび炎症関連薬剤を発現
し、そして主要組織適合性遺伝子複合体（ＭＨＣ）クラスＩおよびＩＩと免疫反
応性であるミクログリア細胞および星状細胞の増加した集団を含む、免疫媒介脳
損傷の種々の構造特徴を示す。Ａｂｒａｈａｍら、Ｃｅｌｌ、５２、４８７（１
９８８）。ミクログリア細胞は、中枢神経系においてマクロファージの機能的等
価物であると考えられる。Ｓｔｒｙｅｎら、Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．１１０、９
３（１９９０）。免疫媒介およびアルツハイマーの脳損傷の両方で観察される他
の特徴は、ＭＨＣクラスＩおよびＩＩ糖タンパク質、サイトカイン、補体レセプ
ターおよび調節因子のような免疫反応性マーカーを含む。ＭｃＧｅｅｒ，Ｐ．Ｌ
．ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．１０７、３４１−３４４（１９８９）；Ｍ
ｃＧｅｅｒ，Ｐ．Ｌ．ら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．５４４、３１５−３２０（１９
９０）；Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ｗ．Ｓ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃ
ｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８６、７６１１−７６１５（１９８９）。また、アルツハイマ
ーの脳で見出される炎症性メディエーターインターロイキン６（ＩＬ−６）は、
α−２−マクログロブリン（α２Ｍ）（アルツハイマーの脳のニューロンにより
産生される高度に強力なヒトプロテアーゼインヒビター）を刺激することが公知
であり、そしてβ−アミロイドを形成するためのＡＰＰの正常なタンパク質分解
プロセシングを妨害すると考えられる。Ｂａｕｅｒ，Ｊ．ら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔ
ｔｓ．２８５、１１１−１１４（１９９１）。β−アミロイドタンパク質の生理
学的産生およびアルツハイマー病の機構は、Ｓｅｌｋｏｅ、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ
Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ．１６：４０３−４０９（１９９３）にさらに記
載される。

【０００６】 アルツハイマー脳斑中で不溶性形態で存在するβ−アミロイドペプチドが、抗
体タンパク質（例えば、免疫グロブリン）の非存在下で、インビトロで古典的な
補体タンパク質（Ｃｌｑ）を結合し得、そして活性化し得ることもまた公知であ
る。対照的に、可溶相Ａβは、液相インヒビターにより保護性の調節を受け、こ
れは、神経毒性のあるＡβの不溶性型であることを示唆し、そして可溶性Ａβの
明らかな無害性を説明している。Ｒｏｇｅｒｓら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃ
ａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．、８９、１００１６−１００２０（１９９２）。Ｍ
ｃＧｅｅｒおよびＲｏｇｅｒｓならびに共同研究者らは、凝集したβ−アミロイ
ドがニューロン破壊し得るタンパク質の生成を導く相補カスケードを活性化し得
ることを提唱した。Ｃｆ．Ｓｃｈｎａｂｅｌ，Ｊ．、Ｎｅｗ Ｓｃｉｅｎｔｉｓ
ｔ、１３８、２２（１９９３年６月１９日）。アミロイド斑沈着と免疫応答との
間のリンク機構のさらなる支持において、脳の免疫細胞であるミクログリア細胞
が、インターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）および［１〜４２］Ａβで、それぞれ
の刺激単独よりもニューロンにさらに有意な損傷を与えるために活性化され得る
ことが見出された。Ｍｅｄａ，Ｌ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、３７４、６４７−６５０
（１９９５）。この知見は、反応性窒素中間体（例えば、毒性の遊離ラジカル）
および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）のような神経変性物質のミクログリア細胞
による生成をトリガーすることにおいて、ＡβとＩＦＮ−γとの間の相乗的な効
果を示唆する。炎症促進性サイトカインのアルツハイマー患者における増加され
た分泌、およびサイトカインレベルと疾患の段階との間の相関を報告するＨｕｂ
ｅｒｍａｎ，Ｍ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．５２：１４７−１５２、
１９９４もまた参照のこと。

【０００７】 疫学的な証拠もまた、免疫学的活性とアルツハイマー病との間の関連を支持す
る。Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｋ．ら、Ｎｅｕｒｏｌ．、４５、１４４１−１４４５（
１９９５）。７，９８３人の被験体を調査したＲｏｔｔｅｒｄａｍ研究において
、非ステロイド性抗炎症薬物は、アルツハイマー病を発症する危険性への保護効
果および減少した認識機能の疾患成分への寛解の効果を有することが示された。
アルツハイマー病の誘導における免疫系の役割を示すこれらの研究にもかかわら
ず、真に有効な治療レジメは、これらの研究結果に基づいて現れなかった。

【０００８】 アルツハイマー病のための現在の処置は、一般にほとんどなく、そして不十分
である。ＴＡＣＲＩＮＥ^TM（１，２，３，４−テトラヒドロ−９−アクリジンア
ミン一塩酸塩一水和物；ＣＯＧＮＥＸ^TMとして市販される）は、アルツハイマー
病を処置するためのいくらかの効力を有する可逆的コリンエステラーゼインヒビ
ターである。Ｗａｔｋｉｎｓ，Ｐ．Ｂ．ら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ
．、２７１、９９２（１９９４）。ＴＡＣＲＩＮＥは、軽度または中程度の痴呆
を有する共同住宅の被験体において部分的にのみ有効であった。Ｗｅｉｎｅｒ，
Ｍ．Ｆ．Ｃｏｎｓｕｌｔａｎｔ、３５、３１３（１９９５）。その限定的効力は
さておき、その使用のための安全性の懸念があった。これらは、肝細胞傷害を示
し得る血清アミノトランスフェラーゼレベルの上昇を含む。他の危険は、肝臓壊
死、黄疸、または特に感受性の患者において重篤または致命的であり得る肝炎を
発症する危険性を含む。

【０００９】 選択的セロトニン再取り込みインヒビター（例えば、パロキセチン、フルオキ
セチン、またはトラゾドン）を用いるアルツハイマー病の心理学的症状の処置、
およびコリン作動性のアゴニストまたは前駆体（例えば、レシチンおよびニコチ
ン）の投与のような他のアプローチが試みられたが、同様に限定された成功を経
験した。試験的な臨床研究は、ニコチンがアルツハイマー病から生じる注意およ
び情報処理における、欠乏を処置するために有用であり得ることを示唆する。Ｓ
ａｈａｋｉａｎら、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈ．１５４、７９７（１９８９）。
しかし、ニコチンは、生物学的利用可能性が乏しく、それゆえ臨床処置として有
用でない。

【００１０】 慢性の炎症性状態としてのアルツハイマー病を考えると、ＭｃＧｅｅｒおよび
Ｒｏｇｅｒｓは、この疾患を処置するためのインドメタシン（シクロオキシゲナ
ーゼの作用をブロックすることにより炎症を抑制する薬物）のような抗炎症剤を
用いることを計画した。ＭｃＧｅｅｒ，Ｐ．Ｌ．ら、１９９３年３月９日発行の
米国特許番号第５，１９２，７５３号。初期段階の痴呆を有する４４人の被験体
の研究において、薬物インドメタシンを受け入れるグループが研究中に精神機能
において悪化しないことが見出された。Ｓｃｈｎａｂｅｌ、Ｊ．Ｎｅｗ Ｓｃｉ
ｅｎｔｉｓｔ前出。しかし、インドメタシンの種々の副作用（胃腸管効果を含む
）は、その臨床使用を不確実にする。

【００１１】 Ｇａｒｖｅｙら、１９９５年４月２５日に発行された米国特許番号第５，４０
９，９４６号は、認識機能を増強するとされるが、アルツハイマー病を直接処置
するようではない特定のイソキサゾール、イソチアゾールおよびピラゾール化合
物を開示する。

【００１２】 一般的に、アルツハイマー病を処置するための全ての公知の方法は、顕著な成
功を経験していない。従って、この疾患を処置する改善された方法についての明
白な必要性が存在する。

【００１３】 （２．経口寛容化、さらに一般には粘膜寛容化） Ｔ細胞媒介自己免疫疾患を処置するための粘膜寛容化アプローチは、ＰＣＴ国
際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９３／０１７０５に広範に議論される。この方法は、自
己免疫攻撃の標的（「バイスタンダー抗原」）自体であってもよいし、そうでな
くともよい自己免疫攻撃下で、その組織に特異的な抗原の経口または粘膜投与を
含む。これらの（「バイスタンダー抗原」）の経口または粘膜投与は、活性な抑
制（すなわち、腸関連リンパ様組織（ＧＡＬＴ）において、または吸入投与の場
合、気管支関連リンパ様組織（ＢＡＬＴ）における調節（サプレッサー）Ｔ細胞
の誘導）を引き起こす。Ｍｉｌｌｅｒ，Ａ．ら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、１７４
、７９１−７９８（１９９１）もまた参照のこと。これらの調節性サプレッサー
Ｔ細胞は、血液またはリンパ組織に放出され、次いで自己免疫疾患に罹患した器
官または組織に転移し、ここで、これらは、罹患した器官または組織に対して増
加した自己免疫攻撃を抑制する。バイスタンダー抗原により誘発されたＴ細胞（
それらを誘発するために使用されたバイスタンダー抗原の少なくとも１つのエピ
トープを認識する）は、自己免疫攻撃の部位に標的化され、ここで、これらは、
１つ以上の免疫調節サイトカイン（例えば、免疫応答をダウンレギュレートする
トランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦ−β）、インターロイキン４（ＩＬ−
４）、またはインターロイキン１０（ＩＬ−１０））の局所放出を媒介する。

【００１４】 これらのうち、ＴＧＦ−βは、これらの現象をトリガーする抗原にもかかわら
ず、放出の近傍において、全ての免疫攻撃の現象を抑制するという点で、抗原非
特異的免疫抑制因子である（しかし、バイスタンダー抗原での経口寛容化は、自
己免疫攻撃の近傍においてのみ免疫調節物質の放出を引き起こすので、全身性の
免疫抑制が続かない）。

【００１５】 ＩＬ−４およびＩＬ−１０もまた、抗原非特異的免疫調節サイトカインである
。ＩＬ−４は、特にＴｈ２応答を増強する（すなわち、それはＴ細胞前駆体に作
用し、そしてそれらがＴｈ２細胞へ優先的に分化するのを引き起こす）。ＩＬ−
４はまた、Ｔｈ１悪化を間接的に阻害する。ＩＬ−１０は、Ｔｈ１応答の直接的
なインヒビターである。

【００１６】 自己免疫疾患に罹患した哺乳動物を粘膜寛容化した後、ＴＧＦ−β、ＩＬ−４
およびＩＬ−１０の増加したレベルは、腸関連リンパ様組織において観察され（
Ｃｈｅｎ，Ｙ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６５、１２３７−１２４０（１９９４）
）、そして免疫系に関連したサイトカイン（および特にＴ細胞活性化（例えば、
ＩＬ−２、ＩＦＮ−γなど））における付随した減少が観察される。炎症性サイ
トカインのダウンレギュレーションおよびＴＧＦ−βおよびＩＬ−４のアップレ
ギュレーションは、これらの動物の粘膜寛容化に続いて、ＥＡＥラットの脳にお
いて観察された（Ｋｈｏｕｒｙら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、１７６、１３５５−
１３６４（１９９２））。

【００１７】 ネイティブなＴ細胞は、それらのサイトカイン分泌パターンおよび調節機能に
より定義される明白な集団に分化する。Ｔｈ１細胞は、インターロイキン２（Ｉ
Ｌ−２）およびＩＦＮ−γを優先的に分泌し、そして古典的に遅延された型の高
感受性反応に関与するが、ＩＬ−４およびＩＬ−１０を優先的に分泌するＴｈ２
細胞は、選択された免疫グロブリン分泌を誘導し、そしてＴｈ１媒介免疫応答を
ダウンレギュレーションし得る。Ｍｏｓｓｍａｎｎ，Ｔ．Ｒ．ら、Ｊ．Ｉｍｍｕ
ｎｏｌ．、１３６、２３４８−５７（１９８６）；Ｒｏｍａｇｎａｎ，Ｓ．、Ａ
ｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１２、２２７−５７（１９９４）。従って
、活性化後のＴ細胞により分泌されたサイトカインは、免疫応答の性質に定性的
に影響する。最近の報告は、優先的にＴｈ１またはＴｈ２細胞のいずれかのネイ
ティブなＴ細胞の成熟化を決定する優性の因子が、サイトカイン、特にＴｈ１に
対してＩＬ−２およびＩＦＮ−γならびにＴｈ２に対してＩＬ−４であることが
示唆された。Ｓｅｄｅｒ，Ｒ．Ａ．ら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、
１２、６３５−６７３（１９９４）。他の因子は、抗原の用量および型、抗原提
示細胞（ＡＰＣ）の型、および活性化に関与する同時刺激分子を含む。一旦Ｔｈ
１またはＴｈ２型に分化されると、Ｔ細胞は、再刺激の際にリンホカインの所定
のセットの生成に関係付けられると以前に考えられた。しかし、ミエリン塩基性
タンパク質で経口寛容化されたＳＪＬマウス、およびミエリンで経口寛容化され
たＭＳ患者のＧＡＬＴから単離され、そしてそれらのＴ細胞レセプター使用法、
ＭＨＣ拘束およびエピトープ認識の点でＴｈ１疾患誘導クローンに構造的に同一
な特定のＭＢＰ特異的ＣＤ４⁺Ｔ細胞が、疾患を誘導するのではなく抑制し、そ
してＴｈ１および他の免疫細胞と比較して、粘膜のＴヘルパー機能およびダウン
レギュレーション特性の両方を有する新規のＴ細胞サブセット（Ｔｈ３）を示し
得ることが最近発見された。

【００１８】 特定のサイトカインのＴ細胞分泌はまた、自己免疫炎症性疾患の誘導および調
節に関係し、これは、ＡＰＣ上のＭＨＣクラスＩＩ分子の状況で自己組織特異的
抗原を認識する活性化自己反応性Ｔ細胞により媒介される。多発性硬化症のモデ
ルである実験的な自己免疫脳脊髄炎（ＥＡＥ）において、ＩＬ−２、ＩＦＮ−γ
、およびＴＮＦのＴ細胞分泌が炎症および組織損傷を媒介するが、ミエリン塩基
性タンパク質（ＭＢＰ）反応性Ｔ細胞によるＩＬ−４、ＩＬ−１０およびＴＧＦ
−β１の分泌は、強力なサプレッサー活性および中枢神経系炎症のダウンレギュ
レーションと関連することが考えられる。Ｍｉｌｌｅｒ，Ａ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎ
ａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．、前出（１９９２）。ＴＧＦ−β１
を含む抗炎症性サイトカインの誘導は、ＥＡＥを調節することにおいて特に重要
であるようである。例えば、抗ＴＧＦ−β１モノクローナル抗体は、調節性のＭ
ＢＰ反応性Ｔ細胞のサプレッサー効果を阻害する。Ｃｈｅｎ，Ｙ．ら、Ｓｃｉｅ
ｎｃｅ、前出（１９９４）。従って、自己反応性Ｔ細胞は、必ずしも病的でなく
、そして局所的に組織炎症と関連した免疫応答をダウンレギュレーションするよ
うに機能し得る。類似の知見は、多発性硬化症に罹患したヒトにおいて作成され
た。ＴＮＦは、ＭＳ患者の中枢神経系斑から単離され、ＩＦＮ−γは発作を悪化
させ、ＴＧＦ−βおよび／またはＩＬ−４および／またはＩＬ−１０は、ミエリ
ンで寛容化されたＭＳ患者のＴ細胞により分泌される。

【００１９】 （発明の目的） アルツハイマー病に罹患している個体を処置するため、およびその疾患にかか
る危険性のある個体においてその疾患を予防するための新規な免疫調節法を提供
することが、本発明の目的である。

【００２０】 本発明の別の目的は、動物モデルにおいてアルツハイマー病の誘導を予防する
ため、およびその疾患に罹患している哺乳動物を処置するために有用な組成物お
よび薬学的処方物を提供することである。

【００２１】 本発明のさらなる目的は、粘膜様式の投与により個体におけるアルツハイマー
病と関連した特定のサイトカイン応答を抑制するため、およびその疾患と関連し
た炎症性応答の抑制と関連した特定の他のサイトカイン応答を増強するための方
法および組成物を発明することである。

【００２２】 β−アミロイドの沈着を予防することが、本発明の別の目的である。

【００２３】 本発明のこれらの目的および別の目的は、以下の記載を考慮し当業者に明白で
ある。

【００２４】 （発明の要旨） β−アミロイド斑と関連した抗原（例えば、β−アミロイドペプチドおよびそ
のフラグメント）の粘膜投与は、この斑と関連した疾患のための有効な処置であ
ることが、本発明により意外にも発見された。１つの局面において、本発明は、
全β−アミロイドペプチドまたはβ−アミロイドペプチドの有効なフラグメント
、特に宿主のＴ細胞に認識されるフラグメント（ペプチド［１〜４０］Ａβ、［
１〜４２］Ａβおよび［２５〜３５］Ａβを含むがこれらに限定されない）を含
む薬剤の有効量を哺乳動物に経口（またはさらに一般的に、粘膜に）投与するこ
とを含む、このような処置の必要な哺乳動物においてアルツハイマー病を処置す
るための方法に関する。好ましくは、投与は、少なくとも以下のうちの１つに達
するために十分な時間続けられる： （ｉ） １つ以上の炎症促進性Ｔｈ１サイトカインのレベルの減少； （ｉｉ） １つ以上の抗炎症性Ｔｈ２またはＴｈ３サイトカインのレベルの増
加； （ｉｉｉ） アルツハイマー病の少なくとも１つの臨床的または組織学的症状
の寛解、遅延または抑制；あるいは （ｉｖ）β−アミロイド沈着の抑制。 本発明に従って粘膜投与されたβ−アミロイドペプチドは、ニューロンにおいて
β−アミロイドの沈着の予防および／またはニューロン細胞破壊を予防、遅延も
しくは阻止する被験体において、免疫学的応答を開始し得る。

【００２５】 本発明はまた、アルツハイマーの脳斑と関連し（例えば、β−アミロイドペプ
チドまたはそのフラグメント）、そしてアルツハイマー病の処置に有用な抗原を
含む、粘膜投与に適合した処方、および／または粘膜投与に適合した送達系に関
する。本発明のこれらの実施態様および他の実施態様は、詳細な説明に記載され
る。

【００２６】 本発明の別の局面において、β−アミロイドペプチド（またはその有効なフラ
グメントもしくはそのアナログ）は、ダウン症候群、アミロイドーシスオランダ
型を有する遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、散発性および家族性β−アミロイ
ド血管障害、またはβ−アミロイドの大脳蓄積を含む他の疾患と関連したアミロ
イド斑形成を処置するために粘膜投与される。

【００２７】 （発明の詳細な説明） 本明細書中に列挙される全ての刊行物および特許出願は、本明細書に参考とし
て援用される。

【００２８】 本開示において使用される以下の用語は、以下の、それらに帰する意味を有す
る。

【００２９】 「哺乳動物」は、免疫系を有し、そしてアルツハイマー病に罹患しやすい任意
の温血高等脊椎動物生物体（ヒトを含む）あるいはその誘発性または自発性の動
物モデルとして、本明細書において定義される。

【００３０】 「β−アミロイドペプチド」は、約１０〜４３（好ましくは１３〜４３）の間
のアミノ酸残基のペプチドフラグメントを含むことが意図され、β−アミロイド
前駆体タンパク質由来の配列は、酵素学的方法または生合成方法（例えば、天然
の組織培養物を含む、任意の供給源からのペプチドフラグメントの単離による）
を含む、ペプチドの分野で公知の化学的合成方法によるか、あるいは組換え遺伝
子工学的方法によるかの、いずれかにより調製され得る。β−アミロイドペプチ
ドフラグメントの限定されない例は、本方法に含まれ、そして処方物は、［１−
４０］Ａβ、［１−４２］Ａβ、［２５−３５］Ａβ、ならびに実質的に類似の
配列、および選択された残基に対する相同的、非ペプチド性、または等配電子性
の置換を含む、それらのアナログを含む。効果的なペプチドフラグメントは、炎
症誘発性のＴｈ１サイトカインの抑制、炎症性マーカー量の減少、抗炎症性Ｔｈ
２またはＴｈ３サイトカイン量の増加、あるいはβ−アミロイドの沈着の抑制の
特性を有するフラグメントを含む。相同的置換は、関連構造のアミノ酸残基を必
要とし、そしてメチレン基の数における相異のみが、その残基中に存在する。非
ペプチド性置換は、それらの天然のアミノ酸残基と類似する立体配置的特性を有
する有機的構造物を含む。等配電子性置換とは、単原子置換（例えば、チロシン
中の芳香族の水酸基におけるＯに対するＳ）か、または１つの部分の、それと類
似の空間容積を占有する別のものでの置換（例えば、メチル基に対するアミノ基
）のいずれかを有する残基をいう。本発明に従って投与される有用なβ−アミロ
イドペプチドは、中でも、ヒト、ウシ、およびマウスβ−アミロイドの配列を有
するそれらを含む。ヒトまたはウシＡβペプチド［１−４３］のアミノ酸配列を
有する精製されたＡβペプチド、あるいはアルツハイマー病に関連する自己免疫
反応を抑制する宿主Ｔ細胞により認識されるそれらのフラグメントを、ヒトに投
与することが好ましい。そのペプチドは、Ｔ細胞認識部位が妨害されない限り、
より長いアミノ酸配列の部分を形成し得る。

【００３１】 免疫応答あるいは免疫反応の「寛解」、「抑制」、または「減少」は、発作ま
たは反応の１以上の症状の部分的減少あるいは回復（例えば、活性化されたＴ細
胞の数、もしくは抗体の数、または少なくとも１つの炎症誘発性サイトカイン（
例えば、γ−ＩＦＮ、ＩＬ−２、ＩＬ−６もしくはＴＮＦ）のレベルにおける減
少、あるいは少なくとも１つの抗炎症性サイトカイン（例えば、ＴＧＦ−β、Ｉ
Ｌ−４、ＩＬ−１０）のレベルの増加）を含む。

【００３２】 アルツハイマー病の「処置」は、以下の１以上の事項を含むことを意図される
が、これらに限定されない。

【００３３】 （ｉ）認知性の障害を有さない、性および年齢に調和した被験体のサイトカイ
ンの性質に適合するか、または近づくような、アルツハイマーの患者または動物
モデルにおける、１以上のサイトカインまたは炎症性マーカーの性質の変化。

【００３４】 （ｉｉ）血球計数、血液化学、ビタミンＢ１２、葉酸、ＶＤＲＬ、甲状腺機能
、電子脳造影図、コンピュータ断層撮影法、またはｔｈｅ Ｒｅｃｏｒｄ ｆｏ
ｒ Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｌｉｖｉｎｇに従った判断基準を含むが、制限さ
れない、認知性の障害および他のＮＩＮＣＤＳ−ＡＤＲＦＡ判定基準（ＭｃＫｈ
ａｎら、１９８４）の少なくとも１つにより評価されるような、痴呆に関連した
アルツハイマーの進行の遅延。

【００３５】 （ｉｉｉ）１以上の症状、因子、およびこの定義の項目（ｉｉ）において詳細
に渡る判断基準により、またはアルツハイマー病を専門とする医師による観察に
より評価される痴呆の回復。または （ｉｖ）その処置より他に観察されないような、プラークに関連するβ−アミ
ロイド量の減少。

【００３６】 本発明に従った粘膜寛容は、少なくとも以下の理由により、アルツハイマー病
、機能障害の処置のための有利な方法である。

【００３７】 （１）毒性の非存在。例えば、多発性硬化症に罹患したヒトに対するウシミエ
リン（ＭＢＰおよびＰＬＰを含む）のような、他のタンパク質の抗原の経口もし
くは他の粘膜投与、または慢性関節リウマチ（または対応する動物モデル疾患）
に罹患したヒトもしくはげっ歯類に対するニワトリＩＩ型コラーゲンの経口また
は吸入による投与；またはブドウ膜網膜炎に罹患するヒトに対するウシＳ抗原の
経口投与；または健康なボランティアに対するインシュリンの経口投与を含む、
臨床試験あるいは動物実験において観察される毒性はない。

【００３８】 （２）治療の簡便性。粘膜投与は、投与の非経口的、または他の形態より簡便
である。

【００３９】 本発明者は、一連の実験を行い、粘膜性の寛容化技術が、アルツハイマー病の
β−アミロイドに関連する炎症の特徴を引き起こすか否かを発見した。自己免疫
応答に対する寛容を誘導するための粘膜経路の使用は、動物モデルにおいて、ア
ルツハイマー病に関連する所望しない免疫応答を抑制し、そして動物モデルにお
けるその疾患の組織学的症状を減少するために有効であることが見出された。抗
原摂食は、末梢の寛容を生成する手段として、試験動物において実行され、そし
てＣ３Ｈ／ｅｂおよびＤＢＡ／１マウスにおいて、抗炎症性サイトカイン応答の
増加ならびに膝窩リンパ節増殖の減少を含む、Ｔｈ２およびＴｈ３リンパ球の応
答の増加に加え、Ｔｈ１型応答の寛容化を成功した。β−アミロイドの沈着を刺
激するアルツハイマー病のマウスモデルにおいて、ＰＤＡＰＰモデルの、抗炎症
性Ｔｈ１型応答は、β−アミロイドの粘膜投与により抑制された。

【００４０】 本発明の粘膜投与に基づくアルツハイマー病の処置の方法は、１つの実施態様
において、その疾患に関与すると考えられる特異的な免疫応答の調節を生じる。
理論により縛られることを望まないが、本発明者は、この応答の抑制は、活性な
抑制機構、すなわち、抗炎症性サイトカインの性質により特徴付けられるＴ細胞
の誘発により主にもたらされると考える。また、以下に議論されるように、本発
明の方法は、β−アミロイドの抗体の誘導に関連し、本発明の任意の理論に束縛
されることを望むことなく、観察される有利な結果における役割を有し得る。

【００４１】 以下に記載される結果に示されるように、本発明の方法はまた、β−アミロイ
ドの沈着の抑制を生じ得る。実施例において記載される実験は、β−アミロイド
の沈着が、マウスアルツハイマー病モデルにおいて抑制されたことを示す。

【００４２】 「粘膜」投与は、経口、腸内、胃内、経鼻、口腔内または肺内投与を含み、そ
してより一般に、粘膜に関連するリンパ様組織（ＭＡＬＴ）（腸の、鼻の、口腔
の、気管支の、または肺の粘膜のそれを含む）において、処置される被験体の免
疫系とその成分を接触させる活性成分の任意の投与方法（例えば、吸入による）
を含む。本発明の１つの実施態様において、本発明に従って投与される経口組成
物は、胃の粘膜に主に指向され；このことは、例えば、活性成分を経口粘膜に対
して実質的に投与しない投薬形態で、達成される。また、以下に記載される実験
において、吸入による投与は、特に効果的であることが見出された。

【００４３】 １つの実施態様において、本発明は、β−アミロイドペプチド（例えば、［１
−４０］β−アミロイド、［１−４２］β−アミロイド、［２５−３５］β−ア
ミロイド、または長さ約１０アミノ酸より大きい他のβ−アミロイドペプチド）
を含む有効量の組成物を、その哺乳動物に対して粘膜投与することを含む、アル
ツハイマー病に罹患する（または発生の危険がある）哺乳動物の処置のための方
法を提供する。１つの実施態様において、そのβ−アミロイドペプチド配列は、
長さ１５アミノ酸より大きく、そして別の実施態様においては、長さ２０アミノ
酸より大きい。投与は、好ましくは上記のパラメータの１つにおける変化を達成
するために十分な時間の期間で続けられる。好ましい実施態様において、本発明
は、記載されたような方法を提供し、ここでその哺乳動物はヒトである。

【００４４】 本発明はまた、上記の処置の手段の１つを達成するために十分なβ−アミロイ
ドペプチドを含有する有効量の組成物を含む、経口または他の粘膜性の投薬形態
および送達系を含む、アルツハイマー病に罹患する哺乳動物に対する投与のため
の薬学的処方物を提供する。

【００４５】 １つの実施態様において、本発明は、上記の薬学的処方物を提供し、ここで、
その経口投薬形態は、錠剤、カプセル剤、およびカプレット（ｃａｐｌｅｔ）か
らなる群より選択される固体の投薬形態である。上記のように、本発明のその経
口投薬形態の好ましい実施態様は、β−アミロイドペプチドを含む組成物を、主
に胃の粘膜に送達する。そのような実施態様は、口における実質的な溶解を回避
する（例えば、その投薬形態中の活性成分の１０％未満、好ましくは５％未満が
、口内で放出される場合）錠剤、カプセル剤、カプレット（ｃａｐｌｅｔ）また
は他の投薬形態を含む。別の実施態様において、本発明は、上記の薬学的処方物
を提供し、ここで、その経口投薬形態は、β−アミロイドペプチドの水性懸濁物
溶液を含む。さらなる実施態様において、本発明は、さらに薬学的に受容可能な
キャリアまたは希釈剤を含む、上記の薬学的処方物を提供する。

【００４６】 本発明はまた、アルツハイマー病に罹患している哺乳動物に対する投与のため
の薬学的処方物を提供し、経鼻投与または気管支への投与のために適合される本
発明に従った投薬の形態を含む。１つの好ましい実施態様において、本発明は、
上記のような吸入により送達されるべきエアロゾル形態またはスプレー形態の薬
学的処方物を提供し、さらに薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤を含む。
この処方物は、例えば、噴霧器または吸入器で投与し得る。このような投薬形態
を使用し、本発明者らにより、吸入による投与（例えば、経鼻投与による）と関
連があると決定された、特に有益な結果を達成する。

【００４７】 （耐性を誘導するために使用され得る抗原） 本発明における使用に適切な抗原は、アルツハイマー病に特異的な抗原（すな
わち、ヒト宿主または動物宿主の免疫Ｔ細胞により認識される抗原）を含む。制
限されない例は、合成β−アミロイドペプチドまたは生合成β−アミロイドペプ
チド（１０残基と４３残基との間、好ましくは１３残基と４３残基との間を含む
、そのペプチドフラグメントを含む）を含む。このような抗原の例は、β−アミ
ロイドペプチド（１〜４０）Ａβ、（１〜４２）Ａβおよび（２５〜３５）Ａβ
を含む。少なくとも１つのこのようなＴ細胞認識部位をβ−アミロイドペプチド
と共有する種々の関連物質が、本発明の範囲内に包含される。このような物質は
、長さまたは組成が変化するβ−アミロイドペプチドのアナログを含むが、実質
的に同様の（すなわち、有意なレベル（例えば、約４０％と約９５％との間）の
一次配列の相同性を有する）配列を含む。このような物質はまた、そのβ−アミ
ロイドペプチド（または前述の）アナログおよびネイティブのβ−アミロイドタ
ンパク質に見出される１つ以上の隣接アミノ酸配列、またはβ−アミロイド起源
外の１つ以上の隣接アミノ酸配列のペプチド構築物を含む。本発明は、アミロイ
ド前駆体タンパク質の投与、およびこのタンパク質のホモログの投与を含み、例
が、米国特許第５，５２５，７１４号、同第５，４４１，９３１号、および同第
５，４３６，１５３号に記載される。アミロイド前駆体タンパク質もまた、米国
特許第５，３１８，９５８号および同第５，２１８，１００号に記載される。ア
ミロイドをコードするｃＤＮＡクローンもまた、米国特許第４，９１２，２０６
号に記載される。本発明はまた、天然に存在するβ−アミロイドペプチドに関す
る保存的なアミノ酸置換を有する（例えば、ヒト、ウシ、またはマウス配列に関
する１つ以上（好ましくは５つ未満）の保存的なアミノ酸置換を有する）ペプチ
ドも包含する。このようなβ−アミロイドペプチド、β−アミロイドペプチドア
ナログ、およびβ−アミロイドペプチドと少なくとも１つのＴ細胞認識部位を共
有する構築物を評価する方法は、当該分野で周知である。例えば、重複ペプチド
法を使用して、β−アミロイドペプチドＡβ（１〜３９）（またはＡβ（１〜４
３）の場合があり得る）の種々のフラグメント（少なくとも１０アミノ酸残基、
そして好ましくは２０アミノ酸残基を有する）を、アルツハイマー病に罹患して
いる宿主から単離された免疫Ｔ細胞を含む調製物に接触してこれらを配置し、そ
してこのようなＴ細胞の増殖を評価することにより、試験し得る。さらに、この
ようなＴ細胞のサイトカインパターンを、以下の実施例において提供される方法
論を使用して分析し、ペプチドの選択をさらに正確にし得る。１つの実施態様に
おいて、このペプチドは、Ｔ細胞分泌抗炎症サイトカインが増殖する原因となる
ペプチドである。別の実施態様において、このペプチドは、このペプチドがＴ細
胞分泌抗炎症サイトカインが増殖する原因となるか、またはこのペプチドがなけ
ればこのような分泌抗炎症サイトカインの生成を増加するのかどうかに関わらず
、１つ以上の炎症応答の抑制の原因となるペプチドである。β−アミロイド沈着
を抑制するペプチドもまた、例えば、実施例に記載されるマウスモデルにおいて
示されるように、含まれる。別の実施態様において、血清中（例えば、アルツハ
イマー病またはアルツハイマー病の疾患モデルに、罹患しているかまたは罹患し
やすくされた、ヒト宿主または非ヒト宿主の血清中）に存在する抗β−アミロイ
ド抗体の量の増加の原因となるペプチドが、含まれる。β−アミロイドペプチド
の配列を有するペプチドもまた含まれるが、アルツハイマー患者から得られる細
胞を使用する当該分野で公知の方法により決定されるように、ＭＨＣレセプター
またはＴ細胞レセプターに対する１つ、２つ、または３つの変更された接触点を
含む。

【００４８】 （粘膜への投与のための処方物） １つを越える抗原の投与が可能であり、そして（例えば、患者の免疫Ｔ細胞が
１つよりも多い抗原を認識する場合）妥当であり得る。

【００４９】 本発明に従う適切な処方物は、経口投与、経腸投与、口腔内投与、経鼻投与、
気管支への投与、または肺内投与のために適合された処方物を含む。このような
処方物の調製は、当該分野の技術に十分含まれる。使用される抗原が合成起源で
あり、そして感染の危険を避けるために（特に、排他的にではないが、クロイツ
フェルト−ヤーコプ病の原因となる因子の伝達を避けるために）、生物的供給源
から単離されていないということが好ましい。さらに、この処方物が、吸収促進
剤、またはタンパク質分解を防ぐ成分を含まないことが望ましい。しかし、以下
にさらに記載されるように、抗原を、１つ以上の増強剤（例えば、ＩＬ−４また
はＩＬ−１０）と組合せて、この処方物の有効性を増加し得る。

【００５０】 本発明に従うＴ細胞媒介免疫応答の寛容化における使用のための適切な経口処
方物は、任意の適切な経口投与可能な形態（例えば、有効量の抗原を含むピル、
液体、あるいはカプセルまたはカプレット（ｃａｐｌｅｔ））であり得る。各経
口処方物は、当該分野で周知であるように、以下を含む不活性成分をさらに含み
得る：薬学的に受容可能な、キャリア、希釈剤、賦形剤、崩壊剤、人工香味料、
安定剤、保存剤、可溶化剤、または乳化剤および塩。例えば、錠剤は、当該分野
で周知の、固体キャリアおよび他の賦形剤を使用する従来手順に従って、処方さ
れ得る。カプセルは、任意の薬学的に受容可能な物質（例えば、ゼラチンまたは
セルロース誘導体）から作製され得る。固体キャリアの制限されない例は、デン
プン、糖、ベントナイト、シリカおよび他の一般に使用される不活性成分を含む
。液体経口処方物のための希釈剤は、特に、生理食塩水、シロップ、ブドウ糖お
よび水を含み得る。

【００５１】 本発明において使用される抗原はまた、液体処方物または、例えば、生理的に
受容可能な水性液体媒体中の懸濁液または溶液のような投薬形態で、作製され得
る。このような液体媒体は、患者が、その日の間中間隔を空けて飲むのに都合が
良い水、または適切な飲料（例えば、果汁または茶）を含む。液体処方物中で、
経口的に与えられる場合、この抗原は、生理的に受容可能な液体媒体中に溶解ま
たは懸濁し得、そしてこの目的のために、この抗原は、その分子の操作（例えば
、加水分解、部分的な加水分解、またはトリプシン処理）または生理的に受容可
能な限界内のｐＨの調節（たとえば、３．５〜８）により、可溶化し得る。ある
いは、この抗原は、微紛形態に縮小し、そして生理的に受容可能な液体媒体中、
または溶液中に懸濁し得る。

【００５２】 持続放出性経口送達系もまた企図され、そして好ましい。持続放出性経口投薬
形態の制限されない例は、以下において記載される持続放出性経口投薬形態を含
む：１９８７年１１月３日に発行された米国特許第４，７０４，２９５号；１９
８５年１２月３日に発行された米国特許第４，５５６，５５２号；１９８２年１
月５日に発行された米国特許第４，３０９，４０４号；１９８２年１月５日に発
行された米国特許第４，３０９，４０６号；１９９５年４月１０日に発行された
米国特許第５，４０５，６１９号；１９８５年５月２３日に公開されたＰＣＴ国
際出願ＷＯ ８５／０２０９２；１９９５年５月１６日に発行された米国特許第
５，４１６，０７１号；１９９４年１２月６日に発行された第５，３７１，１０
９号；１９９４年１０月１８日に発行された米国特許第５，３５６，６３５号；
１９９３年８月１７日に発行された米国特許第５，２３６，７０４号；１９９２
年９月２９日に発行された米国特許第５，１５１，２７２号；１９９１年１月１
５日に発行された米国特許第４，９８５，２５３号；１９９０年１月２３日に発
行された米国特許第４，８９５，７２４号；１９８７年６月２３日に発行された
米国特許第４，６７５，１８９号。

【００５３】 生物接着剤で被覆された持続放出性経口投薬形態もまた使用し得る。例は、以
下において開示される組成物である：ＥＰ ５１６，１４１；米国特許第４，２
２６，８４８号、１９８０年１０月；米国特許第４，７１３，２４３号；米国特
許第４，９４０，５８７号；ＰＣＴ国際特許出願ＷＯ ８５／０２０９２；ＥＰ
Ｏ ０ ２０５ ２８２；Ｓｍａｒｔら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
．、３６、２９５〜９９（１９８４）；Ｓａｌａら、Ｐｒｏｃｅｅｄ．Ｉｎｔｅ
ｍ．Ｓｙｍｐ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌ．Ｂｉｏａｃｔ．Ｍａｔｅｒ．、１６、
４２０〜２１（１９８９）；Ｈｕｎｔｅｒら、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ
ｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、１７、５９〜６４（１９８
３）；「Ｂｉｏａｄｈｅｎｓｉｏｎ−Ｐｏｓｓｉｂｉｌｉｔｉｅｓ ａｎｄ Ｆ
ｕｔｕｒｅ Ｔｒｅｎｄｓ，Ｋｅｌｌａｗａｙ」コース番号４７０、１９８９年
５月２２〜２４日。

【００５４】 市販の持続放出性処方物および持続放出性デバイスは、商品名ＡＬＺＥＴ、Ｉ
ＮＦＵＳＥＴ、ＩＶＯＳ、ＯＲＯＳ、ＯＳＭＥＴで、ＡＬＺＡ Ｃｏｒｐｏｒａ
ｔｉｏｎ、Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ、ＣＡにより市販されるか、または以下のような
１つ以上の米国特許において開示される持続放出性処方物および持続放出性デバ
イスを含む：１９９４年２月９日に発行された第５，２８４，６６０号；１９９
２年８月２５日に発行された第５，１４１，７５０号；１９９２年５月５日に発
行された第５，１１０，５９７号；１９９０年４月１７日に発行された第４，９
１７，８９５号；１９８９年６月６日に発行された第４，８３７，０２７号；１
９７６年１１月２３日に発行された第３，９９３，０７３号；１９７６年４月６
日に発行された第３，９４８，２６２号；１９７６年３月１６日に発行された第
３，９４４，０６４号；および第３，６９９，９６３号；国際特許出願ＰＣＴ／
ＵＳ９３／１００７７およびＰＣＴ／ＵＳ９３／１１６６０；および欧州出願公
開ＥＰ ２５９０１３およびＥＰ ３５４７４２。

【００５５】 持続放出性組成物および持続放出性デバイスは、本発明における使用のために
適切である。なぜならば、持続放出性組成物および持続放出性デバイスは、抗体
と腸管随伴リンパ組織（ＧＡＬＴ）との間の接触を長引かせるために役立ち、従
って、抗原と免疫系との間の接触を長引かせるからである。さらに、持続放出性
組成物は、抗原の別々の多用量投与についての必要性を除去し、そして必要とさ
れる量の抗原を、１日量または２日量でＧＡＬＴに送達することを可能にする。
これは、患者のコンプライアンスを改善すると予測される。

【００５６】 １つ以上のβ−アミロイドペプチドのような抗原を含む経口投与可能な薬学的
処方物は、調製され、そしてアルツハイマー病の明らかな症状を有する動物に対
して投与される。さらに、アルツハイマー病が進展する危険がある（すなわち、
この疾患を進展させる遺伝的素因を有する）、と適切な手段（例えば、遺伝的研
究およびその脳の画像診断分析）を通じて決定された被験体は、β−アミロイド
ペプチドの同様な経口調製物を用いて処置される。

【００５７】 アルツハイマー病を処置するための経口投与または経腸投与のための薬学的処
方物は、β−アミロイドペプチドおよび経口摂取に適する薬学的に受容可能なキ
ャリアを含む組成物から調製される。β−アミロイドペプチドの量は、１日に０
．０１ｍｇと１日に１０００ｍｇとの間であり得る。本発明の１つの実施態様に
おいて、用量は、１日に０．０５ｍｇよりも多い。別の実施態様において、用量
は、１日に０．１ｍｇよりも多く、そして１日に１ｍｇを超え得る。さらなる実
施態様において、用量は、１日に０．０５ｍｇと１日に１ｍｇとの間である。し
かし、処置に必要とされる総用量は、個体およびその状態の重症度に従って変化
し得る。この量は、投薬のマトリックスおよび投与の頻度を確立するような周知
の方法により、さらに正確にされ得る。

【００５８】 吸入による投与（すなわち、気管支肺粘膜への送達）のために、適切なスプレ
ーおよびエアロゾルが使用され得、例えば、以下に記載されるスプレーおよびエ
アロゾルのような噴霧器を使用する：１９８６年１１月２５日に発行された米国
特許第４，６２４，２５１号；１９７２年１１月２１日に発行された同第３，７
０３，１７３号；１９７１年２月９日に発行された同第３，５６１，４４４号；
および１９７１年１月１３日に発行された同第４，６３５，６２７号。

【００５９】 エアロゾル送達の他の系（例えば、Ｎｅｗｍａｎ，Ｓ，Ｐ． Ａｅｒｏｓｏｌ
ｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｌｕｎｇ、Ｃｌａｒｋｅ，Ｓ．Ｗ．およびＤａｖｉａ，Ｄ
．編、１９７〜２２４頁、Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈｓ、Ｌｏｎｄｏｎ、Ｅｎｇｌ
ａｎｄ、１９８４において開示されるような加圧定量噴霧型吸入器（ＭＤＩ）お
よび乾燥粉末吸入器）が、本発明を実施する場合に、使用され得る。

【００６０】 本明細書中に開示される型のエアロゾル送達系は、Ｆｉｓｏｎｓ Ｃｏｒｐｏ
ｒａｔｉｏｎ（Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐ．（Ｋｅ
ｎｉｌｗｏｒｔｈ、ＮＪ）およびＡｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍｏｓｅａｌ Ｃ
ｏ．（Ｖａｌｅｎｃｉａ、ＣＡ）を含む多数の商業的供給源から入手可能である
。

【００６１】 経鼻投与のための処方物は、乾燥粉末として、または水性溶液中で投与し得る
。好ましいエアロゾル薬学的処方物は、例えば、本発明のβ−アミロイド抗原を
含む生理的に受容可能な緩衝化生理食塩水溶液を含み得る。

【００６２】 液体中に溶解または懸濁されない、細かく分割された固体β−アミロイド粒子
の形態の乾燥エアロゾルは、本発明の実施において有用である。抗原は、散布剤
の形態であり得、そして、約１ｕｍと５ｕｍとの間、好ましくは２ｕｍと３ｕｍ
との間の平均粒子サイズを有する細かく分割された粒子を含み得る。細かく分割
された抗原粒子は、当該分野で周知の技術を使用する粉砕およびスクリーン濾過
により調製し得る。この粒子は、予め決定された量のこの細かく分割された物質
（粉末の形態であり得る）を吸入することにより投与し得る。

【００６３】 本発明の薬学的処方物において有用であるキャリアおよび／または希釈剤の特
定の制限されない例は、水および、リン酸緩衝化生理食塩水溶液ｐＨ７．０〜８
．０のような生理的に受容可能な緩衝化生理食塩水溶液含む。

【００６４】 本発明の経鼻投与される処方物は、体温での鼻粘膜との接触により、粘性が増
加する熱硬化性ゲルを含み得る。

【００６５】 経鼻投与のための処方物は、有効量のβ−アミロイド抗原と混合された粘膜付
着剤を含み得る。有効量は、使用される処方物に従って変化することが予期され
る。吸入により投与される処方物に関して、その有効量は、経口用量の有効量よ
りも少なそうである。

【００６６】 ヒトにおける処置の期間は、最低で２週間、そして代表的には３ヶ月であるべ
きであり、そして無期限に、または恩恵が持続する限り、継続し得る。この処置
は、所望ならば（主治医の判断で）中断し得、そしてこの患者は、再発の徴候に
ついて監視される。臨床的症状または他の疾患の指標が、その患者が再発してい
るということを示す場合、処置は再開し得る。

【００６７】 当業者に理解されるように、投薬量は、投与される抗原により変わり、そして
性別、年齢、および患者の身体状態により、ならびに投与される他の併用処置に
より変化し得る。結果的に、使用される投薬量および投与スケジュールの１つま
たは両方を調整および洗練することは、好ましくはこれらの要素に基づき、そし
て特にこの処置に対する患者の応答に基づき決定される。しかし、このような決
定は、以下に提供される実施例に例示されるように、単なる慣用的な実験法を必
要とするにすぎない。

【００６８】 β−アミロイド抗原の投与は、１つ以上の増強剤（すなわち、このβ−アミロ
イド抗原の１つ以上の有益な効果を増強する物質）の粘膜投与と組合せ得る。こ
のような増強剤は、ＬＰＳ、脂質Ａ（ＷＯ ９１／０１３３３として公開された
米国出願番号第０８／２０２，６７７号において記載される）、ＩＬ−４、ＩＬ
−１０およびＩ型インターフェロン（α−インターフェロンおよびβインターフ
ェロン（例えば、米国出願番号第０８／４２０，９８０号および同第０８／４２
０，９７９号ならびにＷＯ ９５／２７４９９およびＷＯ ９５／２７５００を
参照のこと）、コレラ毒素Ｂサブユニット、ならびにＬＴＢ（非耐熱性エンテロ
トキシン））を含む。さらに以下に記載される実験を行った。この実験において
、β−アミロイドペプチドと組合せたＩＬ−４の投与は、特に効果的であること
を見出した。この段落において使用される場合、「と組合せた」は、これら抗原
の投与の前、これら抗原の投与と実質的に同時、またはこれら抗原の投与の後を
意味する。自然に、この組合せた物質の投与は、最初に投与された物質の関連の
効果が徐々に消滅するほど長い時間の間隔の分、抗原の投与に先行も後続もすべ
きではない。従って、増強剤は、通常、β−アミロイド抗原の約２４時間前、ま
たは２４時間後以内（そして好ましくは、約１時間以内）に投与されるべきであ
る。

【００６９】 本発明は、実施例への言及により、以下にさらに記載され、その目的は、本発
明の範囲を制限することなく本発明を例示することである。本明細書中で引用さ
れるすべての文献を参考として援用する。

【００７０】 （実施例１） （実験動物） メスＢＡＬＢ／Ｃ（６〜８週齢）；ＤＢＡ／２；Ｃ３Ｈ／ｅｂ；Ｃ４７ｂ１／
６；ＳＷＩＳＳＸＢＤＦ１またはＳＨＬ／Ｊマウスを使用した。これら動物を、
餌および水を自由に利用できる、温度制御および光制御された環境に維持した。
各実験グループは、５匹以上のマウスを含む。 （免疫化） マウスを５０μｇＣＦＡ（Ｄｉｆｉｃｏ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ,Ｉｎｃ
．）に乳化した１００μｇの（１〜４０）β−アミロイドペプチド（（１〜４０
）Ａβ）で免疫化した。１０日目に、Ｔ細胞増殖およびサイトカイン生成のため
に膝窩リンパ節および脾臓を回収した。 （増殖アッセイ） 細胞（各ウェルにつき５×１０⁵）を、三通りの９６ウェル丸底プレート（Ｆ
ａｌｃｏｎ^TM、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、Ｌｉｎｃｏｌｎ Ｐａｒｋ
、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）において抗原（１〜１００μｇ／ｍｌ）の存在下で７
２時間培養した。（³Ｈ）チミジン（１μＣｉ／ウェル）を、この細胞の収集前
の最後の７時間の培養の間添加した。（³Ｈ）チミジンの取り込みを、Ｂｅｔａ
ｐｌａｔｅシンチレーションカウンター（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎ
ｔｓ Ｉｎｃ．、Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を使用して決定
した。増殖応答を、Δｃｐｍ（ｃｐｍ（試験）−抗原なしのｃｐｍ（コントロー
ル））として測定した。刺激指数（ＳＩ）を、平均ｃｐｍ（抗原あり）／平均ｃ
ｐｍ（抗原なし）として算出した。

【００７１】 図１Ａは、（１〜４０）β−アミロイドペプチドを給餌された（７５μｇ／給
餌 ×５）かまたは経鼻処置され（２５μｇ／経鼻粘膜への直接適用 ×３）、
そしてマウスにつき５０μｇＣＦＡ中１００μｇ（１〜４０）β−アミロイドペ
プチドでの最後の処置の２日後に免疫された、ＳＷＩＳＳＸＢＤＦ１マウス（ア
ルツハイマー型の非トランスジェニックｌｉｔｅｒｍａｔｅ）由来の脾臓細胞の
増殖の有意な抑制を示す。図１Ｂは、マウスにつき５０μｇＣＦＡ中１００μｇ
（１〜４０）β−アミロイドペプチドで脚のパッドに免疫化されて１０日後に測
定した、（１〜４０）β−アミロイドペプチドを給餌されたかまたは経鼻処置さ
れた、ＳＷＩＳＳＸＢＤＦ１マウス由来の膝窩リンパ節における増殖の抑制を示
す。この結果は、（１〜４０）β−アミロイドペプチドに対する脾臓Ｔ細胞およ
び膝窩リンパ節Ｔ細胞の増殖が、未処置のコントロールと比較して（（１〜４０
）β−アミロイドペプチドを給餌されたかまたは経鼻投与された）処置されたマ
ウスにおいて、有意に抑制されたことを示す。これらの結果は、増殖応答につい
て試験されたこれらの細胞が、免疫化のちょうど１０日後、免疫効果が鎮静する
前に収集されたと仮定すれば、特に有意義である。

【００７２】 図２Ａは、[１〜４０]β−アミロイドペプチドで免疫したＳＪＬ／Ｊマウス、
ＤＢＡ／１マウス、Ｃ５７ＢＬ／６マウス、ＢＡＬＢ／Ｃマウス、およびＣ３Ｈ
／ＥＢマウス由来の膝窩リンパ節Ｔ細胞の増殖を比較する。図２Ｂは、[１〜４
０]β−アミロイドペプチドで免疫したＳＪＬ／Ｊマウス、ＤＢＡ／１マウス、
Ｃ５７ＢＬ／６マウス、ＢＡＬＢ／Ｃマウス、およびＣ３Ｈ／ＥＢマウス由来の
脾臓細胞における増殖を比較する。この実験は、正常なマウス（トランスジェニ
ックマウスではなく、アルツハイマーモデルではない）の多くの系統が、免疫後
の短時間内に、[１〜４０]β−アミロイドペプチドに応答することを示す。本実
施例で示された実験のためのＴ細胞を、増殖アッセイの前にインビトロで一度だ
け抗原で刺激することに注意すべきである。さらなる刺激は、明らかに非応答動
物の系統Ｃ５７ＢＬ／６および（ＤＢＡ／１）から応答を得る。この実験は、種
々の系統由来の細胞の応答能力についての情報を与え、そして以下に記載する後
の実験の設計において有用であった。それは、「望ましい応答動物」（例えば、
Ｃ３Ｈ／ＥＢ）の選択には有利であるが、「高すぎる応答動物」には有利ではな
い（従って、ＳＪＬ／Ｊは、選択されない）と思われる。

【００７３】 （実施例２） （サイトカイン産生アッセイ） 上清中のＩＬ−４、ＩＬ−２、ＩＬ−１０、ＴＧＦ−βおよびＩＦＮγのレベ
ルを、記載されるように、獲得（ｃａｐｔｕｒｅ）ＥＬＩＳＡにより決定した。
Ｆｒｉｅｄｍａｎ，Ａ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ
．Ａ．、９１，６６８８（１９９４）；Ｙａｎｇ，Ｘ．ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ
．，１５０，４３５４（１９９３）。簡単に言えば、上清をマイクロタイター（
Ｍａｘｉｓｏｒｐ）プレートに加えた。このプレートは、ラット抗マウスＩＬ−
４、ＩＬ−２、ＩＬ−１０、ＴＧＦ−βまたはＩＦＮγモノクローナル抗体（獲
得抗体、Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ；１μｇ／ｍｌ ４℃で一晩）で前もってコーテ
ィングし、そしてＢＳＡ希釈液／ブロッキング溶液（ＫＰＬ）でブロッキングし
た。プレートを洗浄し、そしてスタンダードおよびサンプルを、二度目の４℃で
一晩のインキュベーションのために加えた。結合サイトカインを、ＡＢＴＳ（Ｋ
ｉｒｋｅｇａａｒｄ＆Ｐｅｒｒｙ）の添加により検出した。ウェルを洗浄し、そ
してサイトカインレベルを、ビオチン化ラット抗マウスＩＬ−４、ＩＬ−２、Ｉ
Ｌ−１０、ＴＧＦ−βまたはＩＦＮγモノクローナル抗体（検出抗体、Ｐｈａｒ
ｍｉｎｇｅｎ）ならびにペルオキシド可視化システム（ｐｅｒｏｘｉｄｅ ｖｉ
ｓｕａｌｉｚａｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍ）（ペルオキシダーゼ標識化ストレプト
アビジン）を用いて決定した。ＩＬ−２およびＩＬ−４は、抗原と細胞のインキ
ュベーションの２４時間後に分析し、ＩＬ−１０およびＩＮＦ−γは４０時間後
、およびＴＧＦ−βは７２時間後に分析した。サイトカインレベルを、吸光度対
組換えサイトカイン（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）の濃度の、対数−対数プロットか
ら計算した。そして、この結果を、ｐｇ／ｍＬで表す（ＩＬ−４、ＩＬ−２、Ｉ
Ｌ−１０、ＴＧＦ−βおよびＩＦＮγに対して）。ＥＬＩＳＡアッセイの限界感
度は、ＩＬ−４、ＩＬ−２、およびＩＦＮγに対して、それぞれ５ｐｇ／ｍＬ、
１０ｐｇ／ｍＬおよび２．５ｎｇ／ｍＬであった。

【００７４】 （統計学的分析） 実験集団間における差異の統計学的有意性は、アンペアード両側スチューデン
トｔ検定を用い、差異をＰ＜０．０５で有意とみなして、決定した。

【００７５】 （摂食または経鼻投与のいずれかでＡβペプチドに曝露したマウスが、インビ
ボで、免疫刺激性（炎症誘発性）サイトカイン（例えば、ＩＬ−２およびＩＦＮ
−γ）の抑制、ならびに免疫調節性（抗炎症性）サイトカイン（例えば、ＩＬ−
４、ＩＬ−１０およびＴＧＦ−β）の増強を示すことの決定） Ｃ３Ｈ／ｅｂマウスは、［１−４０］Ａβを、５００μｇ／摂食、５０μｇ／
摂食、または５μｇ／摂食で、５日間毎日（２００μｌ／摂食）摂食した。経鼻
投与を、５０μｇ／塗布または５μｇ／塗布で、３日間毎日（１０μｌ／塗布）
投与した。最後の摂食または経鼻投与の２日後、摂食、経鼻、または無摂食マウ
スに、１匹のマウスあたり、ＣＦＡ５０μｇ中の［１−４０］Ａβ １００μｇ
を用いてフットパッド中に免疫した。

【００７６】 図３Ａは、[１〜４０]β−アミロイドペプチドで免疫したが摂食していないか
、またはさもなければこのペプチドで処置をしていない、ＳＪＬ／Ｊマウス、Ｄ
ＢＡ／１マウス、Ｃ５７ＢＬ／６マウス、ＢＡＬＢ／ＣマウスおよびＣ３Ｈ／Ｅ
Ｂマウスに由来する膝窩リンパ節における、サイトカインＩＬ−２、ＩＦＮ−γ
、ＩＬ−４、ＩＬ−１０およびＴＧＦ−βの分泌の比較を与える。図３Ｂは、[
１〜４０]β−アミロイドペプチド（このペプチドでまた、処理していない）で
免疫した同様の範囲のマウス系統に由来する脾臓細胞における、これらのサイト
カインの分泌を比較する。図３Ａおよび図３Ｂの結果の比較は、脾臓由来のＴ細
胞が、膝窩リンパ節由来のＴ細胞とは異なる性質のサイトカインを分泌し、しか
もサイトカインの性質は、マウスの系統で異なることを示す。かさねて、この実
験の根拠は、実験条件下で試験された性質の差異を示す応答動物を選別すること
にある。

【００７７】 図４Ａは、ＣＦＡ５０μｇ中の［１−４０］β−アミロイドペプチド１００μ
ｇで免疫化（最後の摂食または経鼻塗布の２日後）する前に、［１−４０］β−
アミロイドペプチドを摂食したか（５μｇ／摂食、５０μｇ／摂食、または５０
０μｇ／摂食で、５日間）、または経鼻投与されたか（５μｇ／塗布または５０
μｇ／塗布で、３日間）、のいずれかのＣ３Ｈ／ＥＢマウス由来の膝窩リンパ節
における免疫調節性サイトカインＩＬ−１０の分泌を示す。図４Ｂは、同様の条
件下で［１−４０］β−アミロイドペプチドを摂食したか、または経鼻投与した
かのいずれかのＣ３Ｈ／ＥＢマウス由来の脾臓細胞におけるサイトカインＩＬ−
１０の分泌を示す。この実験もまた、このマウス系統に対する予備的な用量応答
実験として役立った。もしＴ細胞が、インビトロで単一の刺激を受けたならば、
そして免疫化の効果（試験した全てのマウスにおいてＩＬ−１０レベルを抑制す
る）が、鎮静化されていないならば、その結果は、少なくとも１用量で処理した
脾臓細胞およびＰＬＮ細胞の少なくとも１つにおいてＩＬ−１０の有意な増加を
示し、［１−４０］β−アミロイドペプチドを認識するＴ細胞のサイトカインの
性質を同一の抗原に対する寛容化により変化し得るという成果を与える。

【００７８】 図５Ａは、種々の摂食レベル（５、５０および５００μｇ／摂食で５日間）で
、およびＣＦＡ５０μｇ中の［１−４０］β−アミロイドペプチド１００μｇで
免疫化（最後の摂食または経鼻塗布の２日後）する前に［１−４０］β−アミロ
イドペプチドを経鼻投与した（５μｇ／塗布または５０μｇ／塗布で、３日間）
場合のＣ３Ｈ／ＥＢマウス由来の膝窩リンパ節におけるＴｈ１免疫刺激性（炎症
誘発性）サイトカインＩＬ−２の分泌の結果を示す。図５Ｂは、ＣＦＡ５０μｇ
中の［１−４０］β−アミロイドペプチド１００μｇで免疫化（最後の摂食また
は経鼻塗布の２日後）する前に、［１−４０］β−アミロイドペプチドを摂食し
たか（より少ない用量で、例えば、５μｇ／摂食、５日間）、または経鼻投与し
たか（５０μｇ／塗布で３日間）のいずれかのＣ３Ｈ／ＥＢマウス由来の脾臓細
胞におけるサイトカインＩＬ−２の分泌を同様に示す。ＩＬ−２分泌を、脾臓Ｔ
細胞またはＰＬＮ Ｔ細胞のいずれかにおいて少なくとも１用量の処置で抑制す
るという事実は、（免疫化の時期に関する）最適でない（ｉ）実験のタイミング
；（ｉｉ）摂食量；そして（ｉｉｉ）インビトロにおける細胞の刺激（一度だけ
）、にもかかわらず、Ｔｈ１応答の抑制を示す。ＩＬ−２分泌の抑制は、経鼻投
与（図５Ａ）により、ならびに５μｇの摂食および、経鼻的に５０μｇ（図５Ｂ
）で明らかであった。図５Ａ、および図５Ｂ、図６Ａ、図６Ｂおよび図７Ａ、図
７Ｂの結果に基づき、次の実験において、経鼻的に２５μｇおよび経口的に７５
μｇを用いることを決定した。最適な量は存在しない、採用された実験条件にお
いて差異を示す量を与える。以下の図８Ａおよび図８Ｂを参照のこと。

【００７９】 図６Ａは、ＣＦＡ５０μｇ中の［１−４０］β−アミロイドペプチド１００μ
ｇで免疫化（最後の摂食または経鼻塗布の２日後）の前に、[１−４０]β−アミ
ロイドペプチドを、摂食したか（より低用量で；５μｇおよび５０μｇ／摂食で
５日間）、または経鼻投与した（５０μｇ／塗布で３日間）かのいずれかのＣ３
Ｈ／ＥＢマウス由来の膝窩リンパ節におけるＴＧＦ−βの分泌を示す。図６Ｂは
、ＣＦＡ５０μｇ中の［１−４０］β−アミロイドペプチド１００μｇで免疫化
（最後の摂食または経鼻塗布の２日後）の前に、[１−４０]β−アミロイドペプ
チドを、摂食したか（より低用量で；５μｇおよび５０μｇ／摂食で５日間）、
または経鼻投与したか（５０μｇ／塗布で３日間）のいずれかのＣ３Ｈ／ＥＢマ
ウス由来の脾臓細胞におけるＴＧＦ−βの増強した分泌を示す。

【００８０】 （実施例３） （アルツハイマー病のトランスジェニックマウスモデルの非トランスジェニッ
クの同腹（ｌｉｔｅｒｍａｔｅ）のマウスの摂食または経鼻投与、そして免疫化
後のサイトカインプロファイル） 摂食および免疫化：ＳＷＩＳＳＸＸＢ６Ｄ２Ｆ１マウスに、[１−４０]Ａβを
７５μｇ／摂食×５で摂食したか、または２５μｇ／塗布×３で経鼻投与した。
そして最後の処置の２日後、マウスを、ＣＦＡ５０μｇ中の［１−４０］Ａβ１
００μｇで免疫化した。１０日後、膝窩リンパ節Ｔ細胞および脾臓Ｔ細胞を、上
記のようにサイトカイン産生に関して検査した。これらの実験の結果は、Ａβペ
プチドで前処理したマウス、およびＡβペプチドで免疫化したマウスは、炎症誘
発性（Ｔｈ１）サイトカイン（そしてＩＦＮ−γおよびＩＬ−２が、２５μｇの
経鼻投与に少なくとも応じる）に対する減少したインビトロでのＡβ刺激に対す
る応答、および抗炎症性（Ｔｈ２）サイトカイン（ＴＧＦ−βおよびＩＬ−１０
）に対する増加した応答を有することを示した。図８Ｂにおいて、非処置マウス
で検出されたＴＧＦ−βがないことは、特に重要である。これらの観察は、増加
した抗炎症性サイトカイン応答を示すいくつかの系統の正常マウス、ならびにＡ
βペプチドで粘膜寛容化された特定の系統のマウス（例えば、Ｃ３Ｈ／ＥＢおよ
びＤＢＡ／１）において減少したＰＬＮ増殖に関する実施例１〜２において開示
された研究を確認した。

【００８１】 （実施例４） （ヘテロ接合性ＰＤＡＰＰトランスジェニックマウス（アルツハイマー病の動
物モデル）の摂食、経鼻投与、および免疫化） トランスジェニックＰＤＡＰＰマウスを、Ａｔｈｅｎａ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅ
ｎｃｅｓ，Ｉｎｃ（Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ）から入手
した。これらのマウスは、β−アミロイド前駆体タンパク質の変異型をコードす
るヒトの遺伝子を発現し、そしてアルツハイマー病において見られるのに類似の
様式で、海馬および大脳皮質においてβ−アミロイド沈着を進行的に発達させる
。トランスジェニックマウスにおけるβ−アミロイド沈着は、活性化ミクログリ
ア細胞、反応性アストロサイト、およびアルツハイマー病の脳で見られる周辺斑
（ｐｅｒｉｐｌａｑｕｅ）の炎症性応答の他の特性と、関連するようになる。

【００８２】 ４〜５月齢ＰＤＡＰＰマウスに、[１−４０]β−アミロイドペプチドまたはコ
ントロールタンパク質（ミエリン塩基性タンパク質または卵白アルブミンを１摂
食あたり５０μｇまたは５００μｇの量で）のいずれかを、摂食したか、または
経鼻投与した。投与も、初めの１週間の間、３回（経鼻）、または５回連続して
（経口）、そして次に、動物が１１月齢と１２月齢との間になるまで週１回を基
本として実施した。経口投与したβ−アミロイドペプチドは、１０μｇまたは１
００μｇの投薬量であり、そして経鼻投与したβ−アミロイドは、５μｇまたは
２５μｇの投薬量であった。

【００８３】 β−アミロイドペプチド、または卵白アルブミンのＰＤＡＰＰマウスへの摂食
および経鼻投与は、以下のマウス群の間で行った： 群０：非処置；マウス 番号０．１〜０．７ 群１：摂食した、[１−４０]β−アミロイドペプチド１００μｇ／摂食；マウス
番号１．１〜１．９ 群２：摂食した、[１−４０]β−アミロイドペプチド１０μｇ／摂食；マウス
番号２．１〜２．９ 群３：経鼻の、[１−４０]β−アミロイドペプチド２５μｇ／処置；マウス 番
号３．１〜３．９ 群４：経鼻の、[１−４０]β−アミロイドペプチド５μｇ／処置；マウス 番号
４．１〜４．７ 群５：摂食した、卵白アルブミン５００μｇ／摂食；マウス 番号５．１〜５．
６ 群６：経鼻の、卵白アルブミン５０μｇ／処置；マウス 番号６．１〜６．６ 群７：摂食した、ＭＢＰ ５００μｇ／摂食；マウス 番号７．１〜７．５ 群８：経鼻の、ＭＢＰ ５０μｇ／処置；マウス 番号８．１〜８．６ １、５、および８の各群から２匹のマウスを、屠殺の１０日前にβ−アミロイ
ドペプチドで免疫した。

【００８４】 処置期間の最後に、マウスを屠殺し、そして脳、膝窩リンパ節、および脾臓を
除去した。脳を除去し、そして７０％エタノール固定液に浸し、続いてパラフィ
ン包埋および切片化を行った。一つの大脳半球を凍結させ、そして凍結切片作製
機で切片化した。

【００８５】 この後、経口的に処置したマウスの大脳の切片を、抗体と組織学的染色を用い
て試験した。グリア原線維酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）に対する抗体を、異常な
アストロサイトを示すために使用し、そしてアミロイド前駆体タンパク質に対す
る抗体を、異常な神経突起を示すのに使用した。リンパ球を、β−アミロイドの
存在下、インビボでのサイトカイン産生に関して試験した。

【００８６】 脳切片の試験で得られた結果を、図９Ａおよび図９Ｂに示す。特に、結果を、
試験した８つの実験群のマウスで導かれたβ−アミロイド斑の蓄積（ｌｏａｄ）
の視覚的、およびコンピュータを使った画像分析を兼ねて示す；値を、関連する
群における各マウスについて示す。斑の蓄積のコンピュータ分析は、斑として同
定された範囲のパーセントを表す。斑の蓄積の視覚的評価を、図９Ａの下のほう
に示された表に従って点数化した。

【００８７】 これらの結果は、コントロール群とは反対に、β−アミロイドで処置したマウ
スにおいてβ−アミロイド沈着の発生における差異を示し、特定の卵白アルブミ
ンで処置した群をのぞいて、さらに以下で議論することであるが、すなわち、処
理した群は、わずかなβ−アミロイド沈着を発生した。この差異は、コントロー
ルに対して２５μｇのβ−アミロイドを経鼻投与したマウスに対して統計学的に
有意であった。種々の群の比較のために、片側マン−ホイットニーＵ検定を用い
て計算したＰ値を、図１０に示す。

【００８８】 切片に行った免疫反応性試験の結果もまた、図９Ａおよび図９Ｂに示される。
免疫学的マーカーを有する細胞で特異抗体の免疫反応性（ＩＲ）を示すこと、す
なわちサイトカインを分泌することが、示される。結果は：Ｍａｃ−１、すなわ
ち活性化抗原提示細胞（例えば、ミクログリア）に対するマーカー、；Ｆ４／８
０、すなわち抗原提示細胞に対するマーカー；およびＭＨＣ−ＩＩの存在に対し
て詳細に示される。結果はまた、炎症性サイトカインＩＮＦ−γ、ＴＮＦ−αの
免疫反応性に関して、および抗炎症性サイトカインＩＬ−４、ＩＬ−１０、およ
びＴＧＦβに関して示されている。これらのデータは、β−アミロイドで粘膜を
処置したマウスが、脳におけるミクログリア活性化低下、および炎症性サイトカ
インの産生減少を示したことを示す マウス抗血清に行った免疫組織化学的な実験の結果を、図１１に示す。これら
の実験において、この抗血清を、β−アミロイドに対するＩｇＧサブタイプの存
在に関する免疫アッセイで試験した。免疫アッセイにおいて、大量のβ−アミロ
イドを含むダウン症候群脳切片を、「捕捉」抗原として使用した。マウス抗血清
中のＩｇＧは、この切片に結合し、そして結合抗体におけるＩｇＧサブタイプの
存在を、各サブタイプに対して特異的な第二の（２⁰）抗体により区別した。こ
れらの結果は、コントロールにおいて観察を通じた、２５μｇのβ−アミロイド
で経鼻処理したマウスの抗血清中のβ−アミロイドに対するＩｇＧ１クラス抗体
の増加を示した。これらの抗体は、Ｔｈ２型細胞免疫応答に関連する。

【００８９】 図１２〜図１７は、屠殺前に[１−４０]β−アミロイドペプチドで免疫したＰ
ＤＡＰＰマウス由来のＰＬＮを、ペプチドで刺激することにより試験し、そして
サイトカイン産生に関して試験した、インビトロ実験の結果を示す棒グラフであ
る。 [１−４０]β−アミロイドペプチドを粘膜投与した動物において、ＰＬＮ
免疫応答を、ＩＬ−１０およびＴＧＦ−βの産生増加、およびＩＦＮ−γ、ＩＬ
−６、およびＩＬ−２の産生減少により特徴付けした。

【００９０】 上記のいくつかの実験において、この他のコントロールを使用することで得た
結果とは実質的に異なる、全ての卵白アルブミンの投与についての結果を得、そ
して[１−４０]β−アミロイドを使用することで得た結果と同様であった。この
ために、さらなる実験を行い、そこで全ての卵白アルブミンが、[１−４０]β−
アミロイドと交差反応することを決定した。従って、卵白アルブミンは、[１−
４０]β−アミロイドの免疫学的特性を試験するために設計した実験において、
効果的なコントロールではない。

【００９１】 (実施例５） （ＩＬ−４またはＩＬ−１０の組み合わせにおける、β−アミロイドの投与） ＩＬ−４またはＩＬ−１０の経鼻投与の組み合わせで、かつ［１−４０］β−
アミロイドを用いるマウスの免疫化の前に、［１−４０］β−アミロイドを、（
Ｂ６Ｄ２）Ｆ１マウスに経鼻投与する実験を行った。特に、（Ｂ６Ｄ２）Ｆ１マ
ウスは、以下の組成物で経鼻処理した： １） ＰＢＳ ２） ［１−４０］β−アミロイド ３） ＩＬ−４； ４） ［１−４０］β−アミロイド＋ＩＬ−４； ５） ＩＬ−１０；または ６） ［１−４０］β−アミロイド＋ＩＬ−１０； ［１−４０］β−アミロイドを、１用量２５μｇで投与し、そしてＩＬ−４お
よびＩＬ−１０を、１用量１μｇで投与した。この組成物を、２日間隔で、３回
投与した。最後の処置の２日後、そのマウスを、ＣＦＡ５０μｇ中の［１−４０
］β−アミロイド１００μｇで免疫化した。２週間後、マウスからの脾細胞を、
増殖およびサイトカイン産生について、５０μｇ／ｍｌ［１−４０］β−アミロ
イド存在下、インビボで試験した。

【００９２】 これらの実験からの結果を、図１８〜図２２に示す。これらの実験において、
ＩＬ−４の投与は、例えば、ＩＦＮ−γ産生の抑制、ＴＧＦ−β産生増加、およ
び増殖性の応答の増大において示されるような、β−アミロイドペプチド投与に
よって誘発された抑制性の応答の増大に、特に効果的であることを示した。β−
アミロイドペプチドと組み合わせたＩＬ−４の投与によって誘発されたＩＬ−６
産生の実質的な減少は、アルツハイマー病がＩＬ−６産生の増加と相関するので
、関連性がある。

【００９３】 (実施例６） （ヒトの処置） アルツハイマー病に罹患した個体に、０．０５ｍｇの［１−４０］β−アミロ
イドペプチドを、一日１回、１〜２週間、初めに経口投与、または経鼻投与し、
最後に患者のサイトカイン応答を、上記ＥＬＩＳＡ技術を用いて測定する。改善
が全くが観察されない場合、一日の用量を、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、
２．５ｍｇ、５ｍｇ、５０ｍｇ、または１００ｍｇなど（そしてサイトカイン応
答を、毎週または隔週で監視し）効果的な用量を決定するまで、（漸進的に）増
加させる。（一日の用量数もまた、投与した抗原の一日の総量の増加のかわりに
、または加えてのいずれかで、最高の一日６用量まで漸進的に増加し得る。）い
ったん効果的な量および投与計画を、この患者について確認すると（数週間を超
えない、またはそれより長い治療単位にわたり）、治療を、この量でおよび計画
で、利益を享受できる限りは継続する。定期的に、認知能力の試験を、進行の監
視のために行う。

【００９４】 （実施例７） （ヒトにおけるアルツハイマー病の予防） 個体を、アルツハイマー病の個人の家族歴の調査により、そして磁気共鳴分析
、ポジトロン放出断層撮影、ＳＰＥＣＴガンマ線カメラ画像診断、および／また
は、現在入手可能な適切な画像増強剤と共に行う脳の他の画像診断による分析に
よって、この病気の罹患の危険性を決定した。この様式において、脳におけるア
ミロイド斑の形成の存在が観察する。さらに、海馬の大きさを測定し、そしてア
ルツハイマー病の発生において、代表的に見られる海馬の大きさと比較する。こ
れらの測定は、アルツハイマー病の発症の危険性の増大の適切な予測を与える。

【００９５】 アルツハイマー病の罹患の危険性のある個体に、０．０５ｍｇの［１−４０］
β−アミロイドペプチドを、一日１回、１〜２週間、初めに経口投与、または経
鼻投与し、最後に患者のサイトカイン応答および抗体応答を、上記ＥＬＩＳＡ技
術を用いて測定する。有益な効果が観察されない場合、一日の用量を、０．１ｍ
ｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、５０ｍｇ、または１００ｍｇな
ど（そしてこの応答を、毎週または隔週で監視し）効果的な用量を決定するまで
、（漸進的に）増加する。（一日の用量数もまた、投与した抗原の一日の総量の
増加のかわりに、または加えてのいずれかで、一日６用量まで漸進的に増加し得
る。）いったん効果的な量および投与計画を、この患者について確認すると（数
週間を超えない期間にわたり）、治療を、この量でおよび計画で少なくとも６ヶ
月間継続する。定期的に、認知技術の試験を行って、疾患の症状の監視を行った
。

【００９６】 本発明は、好ましい実施態様を参照して、上記のように記載されている。種々
の改変は、以下の特許請求の範囲内にあり得ることが理解される。本明細書で参
照した全ての論文、特許および特許出願は、それらの全体を参考として援用する
。コンフリクトする場合、本発明の定義を包含する本開示が調節する。

【図面の簡単な説明】

【図１Ａ】 図１Ａは、コントロール、および［１−４０］β−アミロイドペプチドを摂食
（７５μｇ／摂食×５）させるか、またはβ−アミロイドペプチドで経鼻的に処
置（２５μｇ／適用×３）されたかのいずれかであり、そして最後の処置の２日
後に、マウスあたり５０μｇのＣＦＡ中の１００μｇの［１−４０］β−アミロ
イドペプチドで免疫化された実験ＳＷＩＳＳＸＢＤＦ１マウスの脾臓由来のＴ細
胞の増殖（刺激指数（Ｓ．Ｉ．）として表される）を例示する。増殖を、免疫の
１０日後に決定した。

【図１Ｂ】 図１Ｂは、マウスあたり５０μｇのＣＦＡ中の１００μｇの［１−４０］β−
アミロイドペプチドを用いて足のパッドにおいて免疫化された１０日後に決定し
た、コントロールならびに［１−４０］β−アミロイドペプチドを摂食させたか
、または経鼻投与された実験ＳＷＩＳＳＸＢＤＦ１マウスおよびマウス由来の膝
窩リンパ節Ｔ細胞の増殖（Ｓ．Ｉ．として表される）を例示する。コントロール
マウス（「非処置」と名付けられる）は、免疫化のみさせた。

【図２Ａ】 図２Ａは、［１−４０］β−アミロイドペプチドで免疫化されるが、ペプチド
を全く摂食させない、ＳＪＬ／Ｊ、ＤＢＡ／１、Ｃ５７ＢＬ／６、ＢＡＬＢ／Ｃ
、およびＣ３Ｈ／ＥＢマウスからの膝窩リンパ節由来のＴ細胞の増殖（非免疫マ
ウスと比較したΔＣＰＭとして表される）を例示する。

【図２Ｂ】 図２Ｂは、［１−４０］β−アミロイドペプチドで免疫化されるが、ペプチド
を全く摂食させない、ＳＪＬ／Ｊ、ＤＢＡ／１、Ｃ５７ＢＬ／６、ＢＡＬＢ／Ｃ
、およびＣ３Ｈ／ＥＢマウス由来の脾臓Ｔ細胞の増殖（図２Ａ中と同様、ΔＣＰ
Ｍとして表される）を例示する。

【図３Ａ】 図３Ａは、［１−４０］β−アミロイドペプチドで免疫化されるが、ペプチド
を全く摂食させない、ＳＪＬ／Ｊ、ＤＢＡ／１、Ｃ５７ＢＬ／６、ＢＡＬＢ／Ｃ
、およびＣ３Ｈ／ＥＢマウス由来の膝窩リンパ節Ｔ細胞におけるサイトカインＩ
Ｌ−２、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、およびＴＧＦ−βの分泌（非免疫
のコントロールと比較したΔｐｇ／ｍｌとして表される）を例示する。

【図３Ｂ】 図３Ｂは、［１−４０］β−アミロイドペプチドで免疫化されるが、ペプチド
を全く摂食させない、ＳＪＬ／Ｊ、ＤＢＡ／１、Ｃ５７ＢＬ／６、ＢＡＬＢ／Ｃ
、およびＣ３Ｈ／ＥＢマウスの脾臓から単離されたＴ細胞におけるサイトカイン
ＩＬ−２、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、およびＴＧＦ−βの分泌（図３
Ａ中と同様、Δｐｇ／ｍｌとして表される）を例示する。

【図４Ａ】 図４Ａは、５０μｇのＣＦＡ中の１００μｇの［１−４０］β−アミロイドペ
プチドでの免疫化（最後の摂食または経鼻適用の２日後）前に、［１−４０］β
−アミロイドペプチドを摂食（５、５０、または５００μｇ／摂食、５日間）さ
せるか、または経鼻投与（５または５０μｇ／適用、３日間）されるかのいずれ
かのＣ３Ｈ／ＥＢマウスの膝窩リンパ節由来のＴ細胞におけるサイトカインＩＬ
−１０の分泌（図３Ａと同様に表される）を例示する。

【図４Ｂ】 図４Ｂは、５０μｇのＣＦＡ中の１００μｇの［１−４０］β−アミロイドペ
プチドでの免疫化（最後の摂食または経鼻適用の２日後）前に、［１−４０］β
−アミロイドペプチドを摂食（５、５０、または５００μｇ／摂食、５日間）さ
せるか、または経鼻投与（５または５０μｇ／適用、３日間）されるかのいずれ
かのＣ３Ｈ／ＥＢマウスの脾臓由来のＴ細胞におけるサイトカインＩＬ−１０の
分泌（図３Ａと同様に表される）を例示する。

【図５Ａ】 図５Ａは、５０μｇのＣＦＡ中の１００μｇの［１−４０］β−アミロイドペ
プチドでの免疫化（最後の摂食または経鼻適用の２日後）前に、［１−４０］β
−アミロイドペプチドを摂食（５、５０、または５００μｇ／摂食、５日間）さ
せるか、または経鼻投与（５または５０μｇ／適用、３日間）されるかのいずれ
かのＣ３Ｈ／ＥＢマウス由来の膝窩リンパ節Ｔ細胞におけるサイトカインＩＬ−
２の分泌（図３Ａと同様に表される）を例示する。

【図５Ｂ】 図５Ｂは、５０μｇのＣＦＡ中の１００μｇの［１−４０］β−アミロイドペ
プチドでの免疫（最後の摂食または経鼻適用の２日後）前に、［１−４０］β−
アミロイドペプチドを摂食（５、５０、または５００μｇ／摂食、５日間）させ
るか、または経鼻投与（５または５０μｇ／適用、３日間）されるかのいずれか
のＣ３Ｈ／ＥＢマウスの脾臓由来のＴ細胞におけるＴＧＦ−βサイトカインＩＬ
−２の分泌（図３Ａ中と同様に表される）を例示する。

【図６Ａ】 図６Ａは、５０μｇのＣＦＡ中の１００μｇの［１−４０］β−アミロイドペ
プチドでの免疫化（最後の摂食または経鼻適用の２日後）前に、［１−４０］β
−アミロイドペプチドを摂食（５、５０、または５００μｇ／摂食、５日間）さ
せるか、または経鼻投与（５または５０μｇ／適用、３日間）されるかのいずれ
かのＣ３Ｈ／ＥＢマウス由来の膝窩リンパ節Ｔ細胞におけるＴＧＦ−βの分泌（
図３Ａと同様に表される）を例示する。

【図６Ｂ】 図６Ｂは、５０μｇのＣＦＡ中の１００μｇの［１−４０］β−アミロイドペ
プチドでの免疫化（最後の摂食または経鼻適用の２日後）前に、［１−４０］β
−アミロイドペプチドを摂食（５、５０、または５００μｇ／摂食、５日間）さ
せるか、または経鼻投与（５または５０μｇ／適用、３日間）されるかのいずれ
かのＣ３Ｈ／ＥＢマウスの脾臓由来のＴ細胞におけるＴＧＦ−βの分泌（図３Ａ
と同様に表される）を例示する。

【図７Ａ】 図７Ａは、０または７５ｍｇの［１−４０］β−アミロイドペプチドを５回摂
食させるか、あるいは２５ｍｇの同ペプチドを３回経鼻投与されたＳＷＩＳＳＸ
ＢＤＦ１マウスからの膝窩リンパ節Ｔ細胞由来のＩＦＮ−γの分泌（図３Ａと同
様に表される）を例示する。

【図７Ｂ】 図７Ｂは、図７Ａについて記載されたような、Ｔ細胞由来のＩＬ−２、ＩＬ−
１０、ＩＬ−４、およびＴＧＦ−βの分泌（図３Ａと同様に表される）を例示す
る。

【図８Ａ】 図８Ａは、図６Ｂにおいて記載されるように、Ｔ細胞由来のＩＦＮ−γの分泌
（図３Ａと同様に表される）を例示する。

【図８Ｂ】 図８Ｂは、図６Ｂにおいて記載されるように、Ｔ細胞由来のＩＬ−２、ＩＬ−
４、ＩＬ−１０、およびＴＧＦ−βの分泌を説明する。

【図９Ａ】 図９Ａ、９Ｂ、９Ｃ、９Ｄは、［１−４０］β−アミロイドを経口または経鼻
投与されたＰＤＡＰＰマウスから得られた脳切片の試験に基づいた、プラーク荷
重、サイトカイン分泌、および炎症性マーカーの評価からの結果を列挙する。

【図９Ｂ】 図９Ａ、９Ｂ、９Ｃ、９Ｄは、［１−４０］β−アミロイドを経口または経鼻
投与されたＰＤＡＰＰマウスから得られた脳切片の試験に基づいた、プラーク荷
重、サイトカイン分泌、および炎症性マーカーの評価からの結果を列挙する。

【図９Ｃ】 図９Ａ、９Ｂ、９Ｃ、９Ｄは、［１−４０］β−アミロイドを経口または経鼻
投与されたＰＤＡＰＰマウスから得られた脳切片の試験に基づいた、プラーク荷
重、サイトカイン分泌、および炎症性マーカーの評価からの結果を列挙する。

【図９Ｄ】 図９Ａ、９Ｂ、９Ｃ、９Ｄは、［１−４０］β−アミロイドを経口または経鼻
投与されたＰＤＡＰＰマウスから得られた脳切片の試験に基づいた、プラーク荷
重、サイトカイン分泌、および炎症性マーカーの評価からの結果を列挙する。

【図１０Ａ】 図１０Ａ、１０Ｂ、１０Ｃは、［１−４０］β−アミロイドを経口または経鼻
投与されたＰＤＡＰＰマウス間の種々の群の比較のための、１末尾の（１−ｔａ
ｉｌｅｄ）マン−ホイットニーＵ検定を使用して計算されたＰ値を示す。

【図１０Ｂ】 図１０Ａ、１０Ｂ、１０Ｃは、［１−４０］β−アミロイドを経口または経鼻
投与されたＰＤＡＰＰマウス間の種々の群の比較のための、１末尾の（１−ｔａ
ｉｌｅｄ）マン−ホイットニーＵ検定を使用して計算されたＰ値を示す。

【図１０Ｃ】 図１０Ａ、１０Ｂ、１０Ｃは、［１−４０］β−アミロイドを経口または経鼻
投与されたＰＤＡＰＰマウス間の種々の群の比較のための、１末尾の（１−ｔａ
ｉｌｅｄ）マン−ホイットニーＵ検定を使用して計算されたＰ値を示す。

【図１１】 β−アミロイドに対する抗体の種々のサブタイプの存在を決定するために、Ｐ
ＤＡＰＰマウスから得られたマウス抗血清に関して行われるイムノアッセイの結
果を示す。

【図１２】 図１２は、屠殺前に［１−４０］β−アミロイドペプチドで、免疫化されたＰ
ＤＡＰＰマウス由来のＰＬＮを、ＩＬ−２の産生について試験したインビトロ実
験の結果を示す棒グラフである。

【図１３】 図１３は、屠殺前に［１−４０］β−アミロイドペプチドで、免疫化されたＰ
ＤＡＰＰマウス由来のＰＬＮを、［１−４０］β−アミロイドペプチド存在下で
の増殖について試験したインビトロ実験の結果を示す棒グラフである。

【図１４】 図１４は、屠殺前に［１−４０］β−アミロイドペプチドで、免疫化されたＰ
ＤＡＰＰマウス由来のＰＬＮを、ＩＦＮ−γの産生について試験したインビトロ
実験の結果を示す棒グラフである。

【図１５】 図１５は、屠殺前に［１−４０］β−アミロイドペプチドで、免疫化されたＰ
ＤＡＰＰマウス由来のＰＬＮを、ＩＬ−６の産生について試験したインビトロ実
験の結果を示す棒グラフである。

【図１６】 図１６は、屠殺前に［１−４０］β−アミロイドペプチドで、免疫化されたＰ
ＤＡＰＰマウス由来のＰＬＮを、ＩＬ−１０の産生について試験したインビトロ
実験の結果を示す棒グラフである。

【図１７】 図１７は、屠殺前に［１−４０］β−アミロイドペプチドで、免疫化されたＰ
ＤＡＰＰマウス由来のＰＬＮを、ＴＧＦ−βの産生について試験したインビトロ
実験の結果を示す棒グラフである。

【図１８】 図１８は、ＩＬ−４またはＩＬ−１０の経鼻投与と共に、および［１−４０］
β−アミロイドでのマウスの免疫化前に、［１−４０］β−アミロイドを、（Ｂ
６Ｄ２）Ｆ１マウスに経鼻的に投与した実験からの結果を示す。この図は、［１
−４０］β−アミロイドペプチド存在下のマウス由来の脾臓細胞のインビトロで
の増殖を示す。

【図１９】 図１９は、ＩＬ−４またはＩＬ−１０の経鼻投与と共に、および［１−４０］
β−アミロイドでのマウスの免疫化前に、［１−４０］β−アミロイドを、（Ｂ
６Ｄ２）Ｆ１マウスに経鼻的に投与した実験からの結果を示す。この図は、［１
−４０］β−アミロイドペプチド存在下のマウス由来の脾臓細胞におけるＩＦＮ
−γのインビトロでの産生を示す。

【図２０】 図２０は、ＩＬ−４またはＩＬ−１０の経鼻投与と共に、および［１−４０］
β−アミロイドでのマウスの免疫化前に、［１−４０］β−アミロイドを、（Ｂ
６Ｄ２）Ｆ１マウスに経鼻的に投与した実験からの結果を示す。この図は、［１
−４０］β−アミロイドペプチド存在下のマウス由来の脾臓細胞におけるＩＬ−
６のインビトロでの産生を示す。

【図２１】 図２１は、ＩＬ−４またはＩＬ−１０の経鼻投与と共に、および［１−４０］
β−アミロイドでのマウスの免疫化前に、［１−４０］β−アミロイドを、（Ｂ
６Ｄ２）Ｆ１マウスに経鼻的に投与した実験からの結果を示す。この図は、［１
−４０］β−アミロイドペプチド存在下のマウス由来の脾臓細胞におけるＩＬ−
１０のインビトロでの産生を示す。

【図２２】 図２２は、ＩＬ−４またはＩＬ−１０の経鼻投与と共に、および［１−４０］
β−アミロイドでのマウスの免疫化前に、［１−４０］β−アミロイドを、（Ｂ
６Ｄ２）Ｆ１マウスに経鼻的に投与した実験からの結果を示す。この図は、［１
−４０］β−アミロイドペプチド存在下のマウス由来の脾臓細胞におけるＴＧＦ
−βのインビトロでの産生を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＲ，Ｃ Ａ，ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＮＯ Ｆターム(参考） 4C076 AA24 AA36 AA54 BB01 BB21 CC01 DD27 DD28 DD67 EE31 EE38 EE41 EE42 FF34 FF68 4C084 AA02 BA01 BA08 BA19 BA23 MA01 MA13 MA35 MA37 MA52 MA56 MA59 NA05 NA10 NA11 ZA162 ZB052 ZB082 ZB112 ZB212

Claims (25)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ［１〜４０］のβ−アミロイドペプチドまたはその有効なフ
   ラグメントを含む組成物の有効量を粘膜に投与する工程を包含する、アルツハイ
   マー病を処置する方法、または該疾患の発症を抑制する方法。
2. 【請求項２】 前記哺乳動物がヒトである、請求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】 粘膜投与に適合した、アルツハイマー病に罹患している哺乳
   動物に投与するための薬学的処方物であって、該処方物は［１〜４０］のβ−ア
   ミロイドペプチドのアミノ酸配列を含むポリペプチドの有効量を含む経口投薬形
   態を含み、該配列は１０アミノ酸より長く、該処方物は以下： （ｉ）該哺乳動物における１つ以上の炎症促進性Ｔｈ１サイトカインの量を減
   少する； （ｉｉ）該哺乳動物における１つ以上の抗炎症性Ｔｈ２もしくはＴｈ３サイト
   カインの量を増加する；または （ｉｉｉ）少なくとも１つの該疾患の臨床的症状の発症を寛解、阻害もしくは
   遅延する、 のうちの少なくとも１つに達するのに十分である薬学的処方物。
4. 【請求項４】 前記経口投薬形態が、錠剤、カプセル、およびカプレットか
   らなる群より選択される固体投薬形態である、請求項３に記載の薬学的処方物。
5. 【請求項５】 前記経口投薬形態が、β−アミロイドペプチドの水性懸濁溶
   液を含む、請求項３に記載の薬学的処方物。
6. 【請求項６】 薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤をさらに含む、請
   求項３に記載の薬学的処方物。
7. 【請求項７】 β−アミロイドペプチドのアミノ酸配列を含むポリペプチド
   の有効量を哺乳動物に粘膜投与する工程、および以下： （ｉ）該哺乳動物における１つ以上の炎症促進性Ｔｈ１サイトカインの量を減
   少する； （ｉｉ）該哺乳動物における１つ以上の抗炎症性Ｔｈ２もしくはＴｈ３サイト
   カインの量を増加する；または （ｉｉｉ）該疾患の少なくとも１つの臨床的症状の発症を寛解、阻害もしくは
   遅延する、 のうちの少なくとも１つに達するのに十分な時間、投与を続ける工程、を包含す
   る、アルツハイマー病に罹患している哺乳動物を処置する方法。
8. 【請求項８】 アルツハイマー病に罹患している哺乳動物への粘膜投与に適
   合した薬学的処方物であって、該処方物は［１〜４０］のβ−アミロイドペプチ
   ドのアミノ酸配列を含むポリペプチドの有効量を含むエアロゾル投薬形態を含み
   、該配列は１０アミノ酸より長く、そして該処方物は以下： （ｉ）該哺乳動物における１つ以上の炎症促進性Ｔｈ１サイトカインの量を減
   少する； （ｉｉ）該哺乳動物における１つ以上の抗炎症性Ｔｈ２もしくはＴｈ３サイト
   カインの量を増加する；または （ｉｉｉ）該疾患の少なくとも１つの臨床的症状の発症を寛解、阻害もしくは
   遅延する、 のうちの少なくとも１つに達するのに十分である、薬学的処方物。
9. 【請求項９】 薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤をさらに含む、請
   求項８に記載の薬学的処方物。
10. 【請求項１０】 アルツハイマー病にかかる危険性のある哺乳動物において
    該疾患を予防する方法であって、β−アミロイドペプチドのアミノ酸配列を含む
    ポリペプチドの有効量を該哺乳動物に経口投与する工程、および以下： （ｉ）該哺乳動物における１つ以上の炎症促進性Ｔｈ１サイトカインの産生； （ｉｉ）該哺乳動物における１つ以上の抗炎症性Ｔｈ２もしくはＴｈ３サイト
    カインの量の減少；または （ｉｉｉ）該疾患の少なくとも１つの臨床的症状の出現、 のうちの少なくとも１つの発症を阻害もしくは遅延するために十分な時間、投与
    を続ける工程、を包含する、方法。
11. 【請求項１１】 アルツハイマー病にかかる危険性のある哺乳動物において
    該疾患を予防する方法であって、β−アミロイドペプチドのアミノ酸配列を含む
    ポリペプチドの有効量を該哺乳動物に吸入により投与する工程、および以下： （ｉ）該哺乳動物における１つ以上の炎症促進性Ｔｈ１サイトカインの産生； （ｉｉ）該哺乳動物における１つ以上の抗炎症性Ｔｈ２もしくはＴｈ３サイト
    カインの量の減少；または （ｉｉｉ）該疾患の少なくとも１つの臨床的症状の出現、 のうちの少なくとも１つの発症を阻害または遅延するために十分な時間、投与を
    続ける工程を包含する、方法。
12. 【請求項１２】 アルツハイマー病にかかる危険性のある哺乳動物に粘膜投
    与するのに適合した薬学的処方物であって、以下： （ｉ）該哺乳動物における１つ以上の炎症促進性Ｔｈ１サイトカインの産生； （ｉｉ）該哺乳動物における１つ以上の抗炎症性Ｔｈ２もしくはＴｈ３サイト
    カインの量の減少；または （ｉｉｉ）該疾患の少なくとも１つの臨床的症状の出現、 のうちの少なくとも１つの発症を阻害または遅延するのに十分なエアロゾル形態
    のβ−アミロイドペプチドのアミノ酸配列を含むポリペプチドの有効量を含む、
    薬学的処方物。
13. 【請求項１３】 薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤をさらに含む、
    請求項１１に記載の薬学的処方物。
14. 【請求項１４】 アルツハイマー病に罹患している個体または罹患する危険
    性のある個体を処置する方法であって、該アルツハイマー病と関連した免疫応答
    を抑制するために有効なβ−アミロイドペプチドまたはそのアナログのフラグメ
    ントのアミノ酸配列を含むペプチドを含む組成物の有効量を投与する工程を包含
    する、方法。
15. 【請求項１５】 経口投与を含む、請求項１４に記載の方法。
16. 【請求項１６】 吸入による投与を含む、請求項１５に記載の方法。
17. 【請求項１７】 β−アミロイドペプチドの投与を含む、請求項１４に記載
    の方法。
18. 【請求項１８】 前記ペプチドフラグメントが、β−アミロイドペプチドの
    １つ以上のアミノ酸に対して相同性、保存性、非ペプチド性または等配電子性の
    置換を含む、請求項１４に記載の方法。
19. 【請求項１９】 アルツハイマー病を処置する方法であって、該疾患に罹患
    している個体に、β−アミロイドペプチドのアナログもしくは模倣体、またはそ
    の有効なフラグメントの有効量を投与する工程を包含する、方法。
20. 【請求項２０】 アルツハイマー病を処置する方法、または該疾患の発症を
    抑制する方法であって、該疾患を抑制するために有効なβ−アミロイドタンパク
    質のアミノ酸配列を含むペプチド組成物の有効量を粘膜投与する工程であって、
    ここで、該ペプチド組成物は０．０５ｍｇより多い１日毎の用量である工程、を
    包含する、方法。
21. 【請求項２１】 前記投与が、抗β−アミロイド抗体の産生を誘導する、請
    求項２０に記載の方法。
22. 【請求項２２】 前記抗体が、ＩｇＧ１型である、請求項２１に記載の方法
    。
23. 【請求項２３】 前記投与が、胃粘膜に主に前記ペプチド組成物を送達する
    経口投与を含む、請求項２０に記載の方法。
24. 【請求項２４】 前記ペプチド組成物の１０％未満が、前記投与のために使
    用される投薬形態から口の中に放出される、請求項２３に記載の方法。
25. 【請求項２５】 前記投与が、経鼻投与を含む、請求項２０に記載の方法。