JP2021508370A - 神経変性状態を処置するための医薬を開発するための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
無し。
本出願は、2017年12月19日に出願された米国仮出願第62/607,345号、2018年10月8日に出願された米国仮出願第62/742,839号、および2018年11月19日に出願された米国仮出願第62/769,255号に関し、これらの内容はその全体が本明細書に組み入れられる。
神経変性疾患は、ニューロンの機能低下および死を含む、脳内の変性変化によって特徴付けられる。神経変性疾患としては、非限定的に、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症およびレヴィー小体認知症が挙げられる。
本明細書に開示されるのは、数ある中でも、神経変性状態、例えば、シヌクレオパチー状態、アミロイドパチー状態、タウオパチーおよびハンチントン病、ならびにそれに関連する神経変性についてのバイオマーカープロフィールである。ある態様において、バイオマーカープロフィールは、アルファ-シヌクレイン、アミロイドβ、タウまたはハンチンチンなどの神経変性タンパク質の、1つまたは複数の異なる種(「形態」とも呼ばれる)の測定値を含む。神経変性タンパク質プロフィールは、(I)少なくとも1つのオリゴマー形態;(II)複数のオリゴマー形態;(III)少なくとも1つのオリゴマー形態および少なくとも1つのモノマー形態;(IV)複数のオリゴマー形態および少なくとも1つのモノマー形態;(V)少なくとも1つのオリゴマー形態および複数のモノマー形態;ならびに(VI)複数のオリゴマー形態および複数のモノマー形態より選択される1つまたは複数の神経変性タンパク質形態の各々の定量的測定値を含むことができる。
I.神経変性状態および関連タンパク質
本明細書に開示される方法は、様々な神経変性状態の診断およびこれらについての薬物開発のために有用である。これらとしては、非限定的に、シヌクレイノパチー(例えば、パーキンソン病、レヴィー小体認知症、多系統萎縮症)、アミロイドパチー(例えば、アルツハイマー病)、タウオパチー(例えば、アルツハイマー病、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症)、およびハンチントン病が挙げられる。これらの疾患は、毒性オリゴマーポリペプチド種、および場合によっては異常にリン酸化されたオリゴマーまたはモノマー形態の蓄積と、CNS由来エキソソームにおいてそのような形態が検出され得ることが共通している。
1.状態
本明細書において使用される場合、用語「シヌクレイノパチー」および「シヌクレオパチー状態」は、アルファ-シヌクレインの異常な凝集形態である、オリゴマーアルファ-シヌクレインの異常プロフィールによって特徴付けられる状態を指す。ある態様において、シヌクレイノパチーは、例えば、PD、レヴィー小体認知症、多系統萎縮症、およびいくつかの形態のアルツハイマー病、ならびに他の稀な神経変性障害、例えば、様々な神経軸索ジストロフィーなどの、臨床的に明らかなシヌクレオパチー性疾患として発現する。シヌクレイノパチー性疾患の臨床診断に十分な徴候および、任意で、症状は、そのような臨床診断をするためにそのような状態の診断の分野における当業者に一般に十分なものである。
アルファ-シヌクレインはヒト脳中に見られるタンパク質である。ヒトアルファ-シヌクレインタンパク質は、140個のアミノ酸で作られており、SNCA遺伝子(PARK1とも呼ばれる)によってコードされる。(アルファ-シヌクレイン: 遺伝子ID: 6622; ホモサピエンス; 細胞遺伝学的位置: 4q22.1.)。
1.状態
本明細書において使用される場合、用語「アミロイドパチー」は、脳内のアミロイドポリマーの蓄積によって特徴付けられる状態を指す。アミロイドパチーとしては、非限定的に、アルツハイマー病およびある他の神経変性障害、例えば、後期PDが挙げられる。アルツハイマー病は認知症の最も一般的な形態である。それは、β-アミロイドの凝集形態から作られるアミロイド斑の蓄積、ならびに神経原線維変化によって、解剖学的なレベルで特徴付けられる。症状的には、進行性記憶喪失、認知低下および神経行動変化によって特徴付けられる。アルツハイマー病は進行性であり、現在、この疾患を停止または逆転させる公知の方法はない。
アミロイドベータ(アミロイド-β、Aβ、A-ベータおよびベータ-アミロイドとも呼ばれる)は、アミロイド前駆体タンパク質のペプチド断片である。アミロイドβは、典型的に、36〜43個のアミノ酸を有する。アミロイドβは、凝集し、いくつかの形態で存在し得る可溶性オリゴマーを形成する。アミロイドβのミスフォールドされたオリゴマーは、他のアミロイドβ分子に、ミスフォールドされたオリゴマー形態をとらせ得ると考えられている。A-β1-42は、アミノ酸配列:
を有する。
1.状態
本明細書において使用される場合、用語「タウオパチー」は、神経変性に関連する蓄積および凝集によって特徴付けられる状態を指す。タウオパチーとしては、非限定的に、アルツハイマー病(「AD」)、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、17番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症、およびピック病が挙げられる。
タウは、最長のタウアイソフォーム上に79個の潜在的なセリン(Ser)およびトレオニン(Thr)リン酸化部位を有する、リンタンパク質である。タウは、結合ドメインの数によって識別される、6つのアイソフォームで存在する。3つのアイソフォームは3つの結合ドメインを有し、他の3つは4つの結合ドメインを有する。アイソフォームは、タウ遺伝子のエクソン2、3、および10における選択的スプライシングに起因する。タウは、11個のエクソンを有する、MAPT遺伝子よってコードされる。ハプログループH1は、アルツハイマー病などの、ある認知症の増加した確率に関連するようである。
1.ハンチントン病
ハンチントン病は、ハンチンチン遺伝子中の常染色体優性突然変異によって引き起こされる遺伝性疾患である。突然変異は、CAGトリプレットの複製によって特徴付けられる。それは進行性神経変性によって特徴付けられる。症状としては、運動障害、例えば、不随意運動、歩行障害、ならびに嚥下および発語での困難が挙げられる。それはまた、進行性の認知低下によって特徴付けられる。
ハンチントンタンパク質は、HTTまたはHDとも呼ばれるハンチントン遺伝子によってコードされる。正常なハンチントンタンパク質は約3144個のアミノ酸を有する。タンパク質は、通常は、約300 KdAである。
A.生体試料
本明細書において使用される場合、用語「試料」は、分析物を含む組成物を指す。試料は、生の試料(ここで、分析物は、その天然形態で他の材料と混合されている)(例えば、供給源材料)、分画試料(ここで、分析物は、少なくとも部分的に濃縮されている)、または精製試料(ここで、分析物は少なくとも実質的に純粋である)であり得る。本明細書において使用される場合、用語「生体試料」は、例えば、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、多糖類、脂質、およびより高次レベルのこれらの物質、例えば、エキソソーム、細胞、組織または器官を含む、生物学的物質を含む試料を指す。
タンパク質のモノマーおよびオリゴマー形態は、非限定的に、イムノアッセイ(例えば、ELISA)、質量分析、サイズ排除クロマトグラフィー、ウェスタンブロットおよび蛍光ベースの方法(例えば、蛍光分光法またはFRET)および近接ライゲーションアッセイを含む、当技術分野において公知の任意の方法によって検出することができる。
モノマーアルファ-シヌクレインおよびオリゴマーアルファ-シヌクレインの量は、個々に決定され得る。代わりに、試料中の総アルファ-シヌクレインが、モノマーアルファ-シヌクレインまたはオリゴマーアルファ-シヌクレインのいずれかと共に測定され得、他方の種の量は差に基づいて決定され得る。
オリゴマーおよびモノマーは、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)を使用して識別することができる。このアッセイはサンドイッチELISAに似ている。Aβモノマーは1つのエピトープを含有し、一方、オリゴマーは複数のこれらのエピトープを含有する。従って、上記ユニークエピトープに向かうエピトープ重複抗体が、捕捉および検出抗体のために使用される場合、特異的かつユニークなエピトープへの結合は、これら2つの抗体間での競合を生じさせるだろう。換言すると、モノマーは、捕捉抗体または検出抗体によって占有され、その両方によってではないだろう。("Oligomeric forms of amyloid-β protein in plasma as a potential blood-based biomarker for Alzheimer's disease”, Wang MJ et al. Alzheimers Res Ther. 2017 Dec 15;9(1):98.“Potential fluid biomarkers for pathological brain changes in Alzheimer's disease: Implication for the screening of cognitive frailty”, Ruan Q et al., Mol Med Rep. 2016 Oct; 14(4):3184-98. "Methods for the Specific Detection and Quantitation of Amyloid-β Oligomers in Cerebrospinal Fluid,” Schuster J, Funke SA. J Alzheimers Dis. 2016 May 7;53(1):53-67)。
生体液、例えばCSF中のタウオリゴマーは、抗タウオリゴマー抗体を使用してELISAおよびウェスタンブロット分析によって測定することができる(Sengupta U, et al., “Tau oligomers in cerebrospinal fluid in Alzheimer's disease”, Ann Clin Transl Neurol. 2017 Apr; 4(4): 226-235。
最近の定量化研究はTR-FRETベースのイムノアッセイを使用した。サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)および時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR-FRET)を組み合わせる一つの検出方法は、脳内における天然可溶性mhtt種および不溶性凝集体の形成および凝集の分解および定義を可能にする。“Fragments of HdhQ150 mutant huntingtin form a soluble oligomer pool that declines with aggregate deposition upon aging”, Marcellin D. et al., PLoS One. 2012;7(9):e44457。
エキソソームは、中間エンドサイトーシス区画である、多小胞体(MVB)の、原形質膜との融合時に、細胞から放出されると考えられている細胞外小胞である。このプロセスにおいて放出される小胞は、エキソソームと呼ばれる。エキソソームは、CNSニューロン間ならびにCSFおよび他の体液中への毒性シヌクレイン種の拡散に寄与すると考えられている。エキソソームは、典型的に、約20 nm〜約100 nmの範囲内にある。
生体試料中の神経変性タンパク質バイオマーカーのオリゴマーおよび、任意で、モノマー形態の量(例えば、オリゴマーおよび、任意で、モノマーアルファ-シヌクレイン;オリゴマーおよび、任意で、モノマーアミロイドβ、オリゴマーおよび、任意で、過リン酸化および、任意で、モノマータウ;ならびにオリゴマーおよび、任意で、モノマーハンチンチンの種の量)を含む、バイオマーカープロフィール、ならびに経時的なプロフィールの変化は、神経変性タイプの神経変性状態の存在、重症度および方向性を示す。特に、本明細書に開示されるタンパク質バイオマーカーの、異常な比率、例えば、上昇した量は、神経変性のプロセスを示す。このプロセスは、検査されずに、シヌクレオパチー状態における症状を発現するように至らせ得る。従って、凝集タンパク質、例えば、アルファ-シヌクレイン、アミロイドβ、タウまたはハンチンチンの異常な量によって特徴付けられる神経変性状態(各々、本明細書において、「ニューロパチー状態」、例えば、「シヌクレイノパチー状態」、「アミロイドパチー状態」、「タウオパチー状態」、「ハンチントン状態」と呼ばれる)の診断、病期、進行、速度、予後、薬物反応性および発症リスクを対象(例えば、症候性または無症候性の個体)において確認する方法を本明細書に提供する。
神経変性状態の診断、病期、進行、予後およびリスクを決定することは、疾患/健康(診断)、ステージI/ステージII/ステージIII(病期)、寛解する可能性が高い/進行する可能性が高い(予後)またはある範囲におけるスコアを割り当てることなどの、異なる状態またはある状況内の異なるクラスもしくは状態へ、対象を分類するプロセスである。バイオマーカープロフィールを使用する分類方法は、様々な状況に特徴的であるプロフィールを同定すること、およびクラスまたは状況を有する対象由来のプロフィールと関連付けることを伴い得る。そのようなプロフィールを同定することは、異なる状況に属する対象由来のバイオマーカープロフィールの解析、およびパターンまたはプロフィール間の差異を見分けることを伴う。解析はプロフィールの目視検査によってまたは統計解析によって行うことができる。
典型的に、解析は、統計的に有意な結果を提供するために十分に多い数の試料の統計解析を伴う。当技術分野における公知の任意の統計法がこの目的のために使用することができる。そのような方法、またはツールとしては、非限定的に、相関、ピアソン相関、スピアマン相関、カイ二乗、平均値の比較(例えば、対応T検定、独立T検定、ANOVA)、回帰分析(例えば、単回帰、重回帰、線形回帰、非線形回帰、ロジスティック回帰、多項回帰、段階的回帰、リッジ回帰、ラッソ回帰、エラスティックネット回帰)またはノンパラメトリック分析(例えば、ウィルコクソン順位和検定、ウィルコクソン符号順位検定、符号検定)が挙げられる。そのようなツールは、MATLAB、JMP Statistical SoftwareおよびSASなどの市販の統計パッケージ中に含まれている。そのような方法は、特定のバイオマーカープロフィールを特定の状況へ分類するために使用することができるモデルまたはクラシファイヤーを作る。
ある態様において、統計解析は、機械学習ツールの使用によって増強される。そのようなツールは学習アルゴリズムを用い、ここで、関連する変数(複数可)が、異なる可能な状況において測定され、状況を区別するパターンが決定され、試験対象を分類するために使用される。従って、本開示の任意の分類方法が、特定のシヌクレイノパチー性状況内の様々な状態に属する対象における1つまたは複数の変数の測定を比較することによって、開発することができる。これは、例えば、様々な診断を有するかまたは様々な時点での様々な病期にある対象におけるオリゴマーアルファ-シヌクレインおよび、任意で、モノマーアルファ-シヌクレインの1つまたは複数の形態の量を含むバイオマーカープロフィールを決定し、診断、病期、進行、予後、薬物反応性またはリスクの予測を可能にすることを含む。家族歴、生活習慣、化学物質への曝露、様々な表現型形質などの、他の変数が同様に含まれ得る。
訓練データセットは、複数の対象(より一般にはオブジェクトと呼ばれる)の各々についての複数の特徴の各々についての値のベクターを典型的に含むデータセットである。特徴のうちの1つは、対象の分類、例えば、診断またはスケールにおける程度の測定値であり得る。これは、教師あり学習法において使用され得る。他の特徴は、例えば、神経変性タンパク質の複数の異なる形態の各々の測定量であり得る。異なる形態は、例えば、1つまたは複数のオリゴマー形態および、任意で、1つまたは複数のモノマー形態を含む、複数の異なる種を含む。典型的に、特徴は、複数の異なるオリゴマー形態および、任意で、1つまたは複数のモノマー形態を含む。従って、例えば、個々の対象についてのベクターは、神経変性状態の診断(例えば、パーキンソン病を有するまたは有さないと診断)、ならびに単量体アルファシヌクレイン、二量体アルファシヌクレイン、三量体アルファシヌクレイン、四量体アルファシヌクレイン、... 28量体アルファシヌクレイン、29量体アルファシヌクレインおよび30量体アルファシヌクレインより選択される複数の形態の測定値を含み得る。他の態様において、形態は、比較的低分子量のアルファ-シヌクレイン種などの、種のコレクションである。ある態様において、クラシファイヤーを作製するために使用される訓練データセットは、少なくとも100、少なくとも200、または少なくとも400の異なる対象からのデータを含む。状態を有すると分類された対象 対 状態を有さないと分類された対象の比は、少なくとも2:1、少なくとも1:1、または少なくとも1:2であり得る。代わりに、状態を有すると事前分類された対象は、対象の多くとも66%、多くとも50%、多くとも33%または多くとも20%を含み得る。
機械学習アルゴリズムとも呼ばれる、学習アルゴリズムは、例えば、クラスタリング、分類またはプロフィール認識について、解析モデル構築を自動化する、コンピューター実行アルゴリズムである。学習アルゴリズムは、アルゴリズムへ提供された訓練データセットに対して解析を行う。
モデルは、検証データセットを使用して続いて検証され得る。検証データセットは、典型的に、訓練データセットと同じ特徴についてのデータを含む。モデルが訓練データセットに対して実行され、真陽性、真陰性、偽陽性および偽陰性の数が、モデルの性能の指標として、決定される。
本明細書に記載される状況のいずれかに基づく対象の状態の分類は、プログラム可能なデジタルコンピューターによって行うことができる。コンピューターは、対象中の、タンパク質バイオマーカーの1つまたは複数のオリゴマー形態および、任意で、モノマー形態(例えば、オリゴマーおよび、任意で、モノマーアルファ-シヌクレイン;オリゴマーおよび、任意で、モノマーアミロイドβ、オリゴマーおよび、任意で、モノマータウ;ならびにオリゴマーおよび、任意で、モノマーハンチンチンの種)の少なくとも測定値を受容しそして任意で保存する有形メモリ、ならびに分類アルゴリズムを具体化するコードの実行によってこのデータを処理するプロセッサーを含むことができる。分類アルゴリズムは、オペレーターが実行した、または機械学習で実行した、統計解析の結果であり得る。
選択されたモデルは、オペレーター実行統計解析または機械学習のいずれかに由来し得る。いずれの場合でも、モデルは、試験対象について推測(例えば、予測)を行うために使用され得る。例えば、モデルによって使用される特徴の値を含有する、ベクターを含む、例えば、試験データセットの形態の、バイオマーカープロフィールは、試験対象から採取された試料から作成することができる。試験データセットは、訓練データセット中に使用された同じ特徴の全て、またはこれらの特徴のサブセットを含み得る。モデルは、次いで、試験データセットへ適用されるかまたはこれに対して実行される。神経変性タンパク質プロフィールを状態、疾患状況、予後、進行のリスク、薬物応答の見込みなどと関連付けることは、モデルを実行する形式である。関連付けは人によってまたは機械によって行うことができる。選択は関連付けの操作の複雑さに依存し得る。これは、推測、例えば、クラスもしくはクラスター群(例えば、診断)、またはスケールにおける場所(例えば、治療的介入に対して反応する見込み)に属するとしての対象の分類をもたらす。
別の局面において、神経変性状態、例えば、シヌクレオパチー状態、アミロイドパチー状態、タウオパチー状態、およびハンチントン病についての治療的介入の実際的な開発を可能にする方法を、本明細書に提供する。方法は、数ある中でも、臨床試験について対象を選択する工程、および対象のセットにおける治療的介入の有効性を決定する工程を伴う。
臨床試験は、医薬などの、潜在的な治療的介入の効能および安全性を試験するための対象の登録を伴う。典型的に、対象は、状況の異なる状態を有するように選択される;例えば、疾患の診断を有するもしくは有さない、または異なる疾患病期にある、または異なる疾患サブタイプ、または異なる予後の対象。臨床試験対象は、同じにまたは異なって処置される異なる群へ階層化することができる。階層化は、疾患の病期を含む、任意の数の因子に基づき得る。疾患病期分類は、診断所見を使用する分類システムであり、病因、病態生理学および重症度などの因子に基づいて患者のクラスターをもたらす。それは、臨床的に均質な患者をクラスター化し、ケアの質、臨床転帰の分析、リソースの利用、および代替処置の効能を評価するための基礎として役立ち得る。
臨床試験の開始で、異なる階層化群に対する治療的介入の有効性は、神経変性タンパク質のバイオマーカープロフィール(例えば、オリゴマーおよび、任意で、モノマーアルファ-シヌクレイン;オリゴマーおよび、任意で、モノマーアミロイドβ、オリゴマーおよび、任意で、モノマータウ;ならびにオリゴマーおよび、任意で、モノマーハンチンチンの種のプロフィール)に対する効果の関数として迅速に決定することができる。より具体的には、タンパク質のオリゴマーおよび、任意で、モノマー形態のバイオマーカープロフィールの変化は、治療的介入の臨床的有効性を予測する。方法は、タンパク質バイオマーカーのオリゴマーおよび、任意で、モノマー形態(例えば、オリゴマーおよび、任意で、モノマーアルファ-シヌクレイン;オリゴマーおよび、任意で、モノマーアミロイドβ、オリゴマーおよび、任意で、モノマータウ;ならびにオリゴマーおよび、任意で、モノマーハンチンチンの種)を含むバイオマーカープロフィールを決定するために、個体を先ず試験する工程を一般に伴う。測定後、治療的介入、例えば、実験的薬物を、対象の少なくともサブセットへ投与する。典型的に、対象の少なくともサブセットにプラセボを与えるかまたは処置を与えない。場合によっては、対象はそれら自身の対照として役立ち、先ずプラセボを受容し、次いで、比較のために、実験的介入を受容し、または逆を受容する。ある場合において、これは、既に認識された処置形態の投与と併せて行われ得る。集団は治療的介入の投薬、タイミングおよび投与速度によって分割され得る。倫理規定は、統計的に有意な改善が試験対象において見られる場合には試験を中止することを要求し得る。本明細書において使用される場合、「実験的薬物」および「薬物候補」は、治療効果について試験されたかまたは試験される薬剤を指す。「推定神経保護剤」は、神経保護作用を有すると試験されたかまたは試験される薬剤を指す。
本明細書に記載されるようなバイオマーカープロフィールに基づいて対象が分類される神経変性状態(例えば、シヌクレオパチー状態、アミロイドパチー状態、タウオパチー状態、ハンチントン病)の病期またはクラスに依存して、対象は治療的介入の必要があり得る。本明細書に開示される方法によって、神経変性状態(例えば、シヌクレオパチー状態、およびアミロイドパチー状態、タウオパチー状態、ハンチントン病)を示すと決定された対象を、状態を処置するために有効な治療的介入で処置する方法を本明細書に提供する。タンパク質バイオマーカー(例えば、オリゴマーおよびモノマーアルファ-シヌクレイン;オリゴマーおよびモノマーアミロイドβ、オリゴマーおよびモノマータウ;ならびにオリゴマーおよびモノマーハンチンチン)のモノマー形態に対するタンパク質バイオマーカーのオリゴマー形態の量を変化させる治療的介入、特に、減少させる治療的介入は、有効な処置、例えば、本明細書中の方法によって開発され、そして臨床的に検証された治療的介入を反映する。
ある態様において、PDについての症状修飾治療的介入(即ち、対症または緩和療法)は、ドーパミンアゴニスト(例えば、プラミペキソール(例えば、Mirapex)、ロピニロール(例えば、Requip)、ロチゴチン(例えば、Neupro)、アポモルフィン(例えば、Apokyn))、レボドパ、カルビドパ-レボドパ(例えば、Rytary、Sinemet)、MAO-B阻害剤(例えば、セレギリン(例えば、Eldepryl、Zelapar)もしくはラサギリン(例えば、Azilect))、カテコール-O-メチルトランスフェラーゼ(COMT)阻害剤(例えば、エンタカポン(Comtan)もしくはトルカポン(Tasmar))、抗コリン作用薬(例えば、ベンズトロピン(例えば、Cogentin)もしくはトリヘキシフェニジル)、アマンタジンまたはコリンエステラーゼ阻害剤(例えば、リバスチグミン(Exelon))またはいくつかの同様の薬剤もしくは薬剤の群より選択される薬物の投与を含む。
ある態様において、アミロイドパチー状態についての症状修飾治療的介入(即ち、対症または緩和療法)は、Razadyne(登録商標)(ガランタミン)、Exelon(登録商標)(リバスチグミン)、およびAricept(登録商標)(ドネペジル)などの薬物の投与を含む。
ある態様において、タウオパチー状態についての症状修飾治療的介入(即ち、対症または緩和療法)は、Razadyne(登録商標)(ガランタミン)、Exelon(登録商標)(リバスチグミン)、およびAricept(登録商標)(ドネペジル)、またはPDの対症療法について使用される本明細書において引用されるものなどの薬物の投与を含む。
ある態様において、ハンチントン病についての症状修飾治療的介入(即ち、対症または緩和療法)は、テトラベナジン(Austedo(登録商標)(デューテトラベナジン)、IONIS-HTTRx、ならびに様々な神経弛緩薬およびベンゾジアゼピン類などの薬物の投与を含む。
神経変性障害(例えば、シヌクレオパチー状態、アミロイドパチー状態、タウオパチー状態、ハンチントン病)に苦しむ対象において、治療的介入の有効性または治療的介入に対する対象の反応性は、バイオマーカープロフィールに対する治療的介入の効果を評価することによって決定することができる。これは、任意の神経変性状況、例えば、診断、病期、進行、予後およびリスクにおける有効性を含む。より正常のプロフィールの方へのバイオマーカープロフィールの変化は、治療的介入の有効性を示す。
別の局面において、オリゴマーおよびモノマータンパク質バイオマーカー(例えば、オリゴマーおよびモノマーアルファ-シヌクレイン;オリゴマーおよびモノマーアミロイドβ、オリゴマーおよびモノマータウ;ならびにオリゴマーおよびモノマーハンチンチンの種)を検出し、そのように得られた結果を解釈するためのキットを、本明細書に提供する。キットは、体液からエキソソームを単離するための試薬、全てのエキソソームからCNS由来エキソソームを優先的に単離するための試薬、タンパク質バイオマーカー(例えば、アルファ-シヌクレイン、アミロイドβ、タウまたはハンチンチン)のオリゴマー形態を検出するために十分な第1の試薬、およびタンパク質バイオマーカー(例えば、アルファ-シヌクレイン、アミロイドβ、タウまたはハンチンチン)のモノマー形態を検出するために十分な第2の試薬、または総タンパク質バイオマーカー種(例えば、アルファ-シヌクレイン、アミロイドβ、タウまたはハンチンチン)を検出するための試薬を保持するための容器を含むことができる。
限定するものではないが、本発明の例示的な態様は、以下を含む。
1.
以下の工程:
a)生体試料のコレクション中の各生体試料を脳由来エキソソームについて濃縮する工程であって、ここで:
(i)生体試料のコレクションが対象のコホート中の対象に由来し、ここで、コホートが以下:
(1)複数の異なる病期の各々にある神経変性状態と診断された複数の対象であって、ここで、診断された対象の各々が推定神経保護剤を受けたことがある、複数の対象、および/または
(2)複数の健康なコントロール対象、
を含む対象を含み、ここで、生体試料が、推定神経保護剤の投与前に、および投与中に再び1回または複数回、および任意で、投与後に、収集された、工程;
b)バイオマーカー試料を生成するために、エキソソームの内部区画からタンパク質内容物を単離する工程;
c)データセットを作成するために、バイオマーカー試料において、1つまたは複数の神経変性タンパク質形態の各々の量を測定する工程であって、
ここで、神経変性タンパク質形態が1つまたは複数のオリゴマー形態および、任意で、1つまたは複数のモノマー形態を含む、工程;ならびに
d)神経変性タンパク質形態の各々の量の差を比較するために、
(i)疾患進行速度または推定神経保護剤に対する反応の程度を予測する診断アルゴリズムを決定するために、経時的に個々の対象において;または
(ii)(1)病原診断を行う、(2)臨床的に類似しているが病因的に異なる神経変性障害サブグループを分ける、または(3)対象が推定神経保護剤に反応する可能性が高いかどうかもしくは対象が推定神経保護剤に反応する可能性が高い程度を予測する、診断アルゴリズムを決定するために、異なる対象間で
データセットに対して統計解析を行う工程
を含む、方法。
2.
濃縮工程の前に:
I)対象のコホートを提供する工程であって、ここで、コホートが以下を含む対象:(i)複数の異なる病期の各々にある神経変性状態と診断された複数の対象、および/または(ii)複数の健康なコントロール対象を含む、工程;
II)診断された対象の各々へ推定神経保護剤を投与する工程;
III)推定神経保護剤の投与前に、および投与中に再び1回または複数回、および任意で、投与後に、コホート中の対象の各々から生体試料を収集する工程
をさらに含む、態様1または上記態様のいずれかの方法。
3.
測定される神経変性タンパク質形態が、以下:
(I)少なくとも1つのオリゴマー形態;
(II)複数のオリゴマー形態;
(III)少なくとも1つのオリゴマー形態および少なくとも1つのモノマー形態;
(IV)複数のオリゴマー形態および少なくとも1つのモノマー形態;
(V)少なくとも1つのオリゴマー形態および複数のモノマー形態;ならびに
(VI)複数のオリゴマー形態および複数のモノマー形態
より選択される、態様1または上記態様のいずれかの方法。
4.
診断アルゴリズムが、以下:
(I)少なくとも1つのオリゴマー形態;
(II)複数のオリゴマー形態;
(III)少なくとも1つのオリゴマー形態および少なくとも1つのモノマー形態(例えば、相対量;
(IV)複数のオリゴマー形態および少なくとも1つのモノマー形態;
(V)少なくとも1つのオリゴマー形態および複数のモノマー形態;ならびに
(VI)複数のオリゴマー形態および複数のモノマー形態
より選択される形態(複数可)を使用する、態様1または上記態様のいずれかの方法。
5.
オリゴマー形態のうちの少なくとも1つが、神経変性タンパク質の種のコレクションを構成する、態様1または上記態様のいずれかの方法。
6.
h)標準臨床的尺度に対して診断アルゴリズムのうちの1つまたは複数を検証する工程
をさらに含む、態様1または上記態様のいずれかの方法。
7.
統計解析が、相関、ピアソン相関、スピアマン相関、カイ二乗、平均値の比較(例えば、対応T検定、独立T検定、ANOVA)、回帰分析(例えば、単回帰、重回帰、線形回帰、非線形回帰、ロジスティック回帰、多項回帰、段階的回帰、リッジ回帰、ラッソ回帰、エラスティックネット回帰)またはノンパラメトリック分析(例えば、ウィルコクソン順位和検定、ウィルコクソン符号順位検定、符号検定)を含む、態様1または上記態様のいずれかの方法。
8.
統計解析がコンピューターによって実行される、態様1または上記態様のいずれかの方法。
9.
統計解析が機械学習を含む、態様8または上記態様のいずれかの方法。
10.
対象がヒトである、態様1または上記態様のいずれかの方法。
11.
神経変性状態がシヌクレイノパチー性障害である、態様1または上記態様のいずれかの方法。
12.
シヌクレイノパチー性障害がパーキンソン病である、態様11または上記態様のいずれかの方法。
13.
シヌクレイノパチー性障害がレヴィー小体認知症である、態様11または上記態様のいずれかの方法。
14.
神経変性タンパク質がアルファ-シヌクレインであり、オリゴマー形態が、1つまたは複数の比較的低分子量のシヌクレインオリゴマーを含む、態様12または上記態様のいずれかの方法。
15.
神経変性タンパク質がアルファ-シヌクレインであり、オリゴマーシヌクレイン形態が約6量体〜18量体のサイズ範囲内のオリゴマー形態を含む、態様12または上記態様のいずれかの方法。
16.
標準臨床的尺度が、UPDRSスコア、CGIスコアおよび放射線学的所見より選択される、態様12または上記態様のいずれかの方法。
17.
神経変性状態が、アミロイドパチー、タウオパチーまたはハンチントン病である、態様1または上記態様のいずれかの方法。
18.
生体試料が静脈血試料を含む、態様1または上記態様のいずれかの方法。
19.
異なる病期が、疑いあり、初期、中期、および臨床的進行のうちの1つまたは複数を含む、態様1または上記態様のいずれかの方法。
20.
投与中または投与後の時間が、処置後1、2、3ヵ月またはそれ以上より選択される、態様1または上記態様のいずれかの方法。
21.
濃縮工程が、1つまたは複数の脳特異的タンパク質マーカーを使用することを含む、態様1または上記態様のいずれかの方法。
22.
脳特異的マーカーのうちの少なくとも1つがK1camを含む、態様21または上記態様のいずれかの方法。
23.
単離工程が、各濃縮試料中のエキソソームを洗浄し、表面膜結合タンパク質を除去することを含む、態様1または上記態様のいずれかの方法。
24.
エキソソームをPBSで洗浄する、態様23または上記態様のいずれかの方法。
25.
神経変性タンパク質の形態を、ゲル電気泳動、ウェスタンブロットまたは蛍光技術によって測定する、態様1または上記態様のいずれかの方法。
26.
以下の工程:
a)対象からの生体試料を脳由来エキソソームについて濃縮する工程;
b)バイオマーカー試料を生成するために、エキソソームの内部区画からタンパク質内容物を単離する工程;
c)神経変性タンパク質プロフィールを作成するために、バイオマーカー試料において、1つまたは複数の神経変性タンパク質形態の各々の量を測定する工程であって、ここで、神経変性タンパク質形態が1つまたは複数のオリゴマー形態および、任意で、1つまたは複数のモノマー形態を含む、工程;ならびに
d)神経変性タンパク質プロフィールを関連付ける工程であって、以下:
(1)病原診断を行う、
(2)複数の臨床的に類似しているが病因的に異なる神経変性障害サブグループのうちの1つへ対象を分類する、または
(3)対象が推定神経保護剤に反応する可能性が高いかどうかもしくは対象が推定神経保護剤に反応する可能性が高い程度を予測する
のうちの1つを行う、工程
を含む、方法。
27.
関連付ける工程が、神経変性タンパク質プロフィールに対して、態様1の診断アルゴリズムを実行することを含む、態様26または上記態様のいずれかの方法。
28.
診断アルゴリズムが、以下:
(I)少なくとも1つのオリゴマー形態;
(II)複数のオリゴマー形態;
(III)少なくとも1つのオリゴマー形態および少なくとも1つのモノマー形態;
(IV)複数のオリゴマー形態および少なくとも1つのモノマー形態;
(V)少なくとも1つのオリゴマー形態および複数のモノマー形態(例えば、モノマー形態に対するオリゴマー形態の相対量);ならびに
(VI)複数のオリゴマー形態および複数のモノマー形態
より選択される神経変性タンパク質形態を使用する、態様26または上記態様のいずれかの方法。
29.
オリゴマー形態のうちの少なくとも1つが、神経変性タンパク質の種のコレクションを構成する、態様26または上記態様のいずれかの方法。
30.
ある期間にわたって対象から複数の生体試料を収集する工程を含み、任意でここで、対象が該期間中に推定または公知の神経保護剤を受けており、ここで、診断アルゴリズムが、疾患進行速度または推定神経保護剤に対する反応の程度を予測する、態様26の方法。
31.
診断アルゴリズムが、神経変性タンパク質のモノマー形態に対するオリゴマー形態の相対量を使用する、態様26または上記態様のいずれかの方法。
32.
診断アルゴリズムが、神経変性タンパク質の1つまたは複数のオリゴマー形態のパターンを使用する、態様26または上記態様のいずれかの方法。
33.
以下の工程:
a)複数の対象の各々について、以下:
(1)神経変性状態の状況、および
(2)CNS由来ミクロソーム粒子について濃縮された生体試料中の1つまたは複数の神経変性タンパク質形態の各々の量の定量的測定値
を示す値を含むデータセットを提供する工程であって、ここで、神経変性タンパク質形態が1つまたは複数のオリゴマー形態および、任意で、1つまたは複数のモノマー形態を含む、工程;ならびに
b)データセットに対して統計解析を行う工程であって、個体における神経変性状態の状況を推測するモデルを開発する、工程
を含む、方法。
34.
1つまたは複数の神経変性タンパク質形態の定量的測定値が、以下:
(I)少なくとも1つのオリゴマー形態;
(II)複数のオリゴマー形態;
(III)少なくとも1つのオリゴマー形態および少なくとも1つのモノマー形態;
(IV)複数のオリゴマー形態および少なくとも1つのモノマー形態;
(V)少なくとも1つのオリゴマー形態および複数のモノマー形態(例えば、モノマー形態に対するオリゴマー形態の相対量);ならびに
(VI)複数のオリゴマー形態および複数のモノマー形態
より選択される、態様33または上記態様のいずれかの方法。
35.
オリゴマー形態のうちの少なくとも1つが、神経変性タンパク質の種のコレクションを構成する、態様33または上記態様のいずれかの方法。
36.
統計解析がコンピューターによって行われる、態様33または上記態様のいずれかの方法。
37.
統計解析がコンピューターによって行われない、態様33または上記態様のいずれかの方法。
38.
統計解析が、相関、ピアソン相関、スピアマン相関、カイ二乗、平均値の比較(例えば、対応T検定、独立T検定、ANOVA)、回帰分析(例えば、単回帰、重回帰、線形回帰、非線形回帰、ロジスティック回帰、多項回帰、段階的回帰、リッジ回帰、ラッソ回帰、エラスティックネット回帰)またはノンパラメトリック分析(例えば、ウィルコクソン順位和検定、ウィルコクソン符号順位検定、符号検定)を含む、態様33または上記態様のいずれかの方法。
39.
統計解析が、データセットに対して機械学習アルゴリズムを訓練することを含む、態様36または上記態様のいずれかの方法。
40.
機械学習アルゴリズムが以下:人工神経回路網(例えば、バックプロパゲーションネットワーク)、デシジョンツリー(例えば、再帰分割プロセス、CART)、ランダムフォレスト、判別分析(例えば、BayesianクラシファイヤーまたはFischer分析)、線形分類器(例えば、多重線形回帰(MLR)、部分最小二乗(PLS)回帰、主成分回帰(PCR))、混合または変量効果モデル、ノンパラメトリック分類器(例えば、k最近傍)、サポートベクターマシン、およびアンサンブル法(例えば、バギング、ブースティング)より選択される、態様39または上記態様のいずれかの方法。
41.
状況が、神経変性状態の診断、病期、予後または進行より選択される、態様33または上記態様のいずれかの方法。
42.
状況が、カテゴリー変数(例えば、バイナリー状況または複数のカテゴリー状況のうちの1つ)として測定される、態様33または上記態様のいずれかの方法。
43.
カテゴリーが、神経変性状態を有することと一致する診断(例えば、陽性または有すると診断される)および神経変性状態を有することと矛盾する診断(例えば、陰性または有さないと診断される)を含む、態様42または上記態様のいずれかの方法。
44.
カテゴリーが神経変性状態の異なる病期を含む、態様42または上記態様のいずれかの方法。
45.
状況が、(例えば、スケールにおける)連続変数として測定される、態様33または上記態様のいずれかの方法。
46.
連続変数が、神経変性状態の範囲または程度である、態様41または上記態様のいずれかの方法。
47.
対象が、動物、例えば、魚類、鳥類、両生類、爬虫類、または哺乳動物、例えば、げっ歯動物、霊長動物もしくはヒトである、態様33または上記態様のいずれかの方法。
48.
複数の対象が、少なくとも25、50、100、200、400または800のうちのいずれかである、態様33または上記態様のいずれかの方法。
49.
各対象について、定量的測定値が決定される試料を第1の時点で採取し、神経変性状態の状況を、後の時点である第2の時点で決定する、態様33または上記態様のいずれかの方法。
50.
神経変性タンパク質が、アルファ-シヌクレイン、タウ、アミロイドβおよびハンチンチンより選択される、態様33または上記態様のいずれかの方法。
51.
生体試料が、血液または血液分画(例えば、血漿または血清)を含む、態様33または上記態様のいずれかの方法。
52.
少なくとも1つのオリゴマー形態がリン酸化形態を含む、態様33または上記態様のいずれかの方法。
53.
神経変性タンパク質がアルファ-シヌクレインであり、データセットが、個々にまたは集合的に、4〜16量体の範囲内のオリゴマー、またはp129アルファ-シヌクレインを含むオリゴマーの定量的測定値を含む、態様33または上記態様のいずれかの方法。
54.
神経変性タンパク質がアミロイドβの可溶性オリゴマー形態であり、データセットが、個々にまたは集合的に、8〜24量体の近似サイズ範囲内のオリゴマーの定量的測定値を含む、態様33または上記態様のいずれかの方法。
55.
神経変性タンパク質がタウであり、データセットが、個々にまたは集合的に、3〜15量体の近似範囲内のオリゴマーの定量的測定値を含む、態様33または上記態様のいずれかの方法。
56.
神経変性タンパク質がタウであり、オリゴマー形態がタウの過リン酸化形態である、態様33または上記態様のいずれかの方法。
57.
神経変性タンパク質がハンチンチンである、態様33または上記態様のいずれかの方法。
58.
神経変性状態が、パーキンソン病、レヴィー小体認知症、多系統萎縮症または関連障害より選択されるシヌクレイノパチーである、態様33または上記態様のいずれかの方法。
59.
神経変性状態が、アミロイドパチー、例えば、アルツハイマー病である、態様33または上記態様のいずれかの方法。
60.
神経変性状態が、タウオパチー、例えば、アルツハイマー病である、態様33または上記態様のいずれかの方法。
61.
神経変性状態がハンチントン病である、態様33または上記態様のいずれかの方法。
62.
神経変性タンパク質によって特徴付けられる神経変性状態の、発症リスク、診断、病期、予後、または進行を推測する方法であって、以下の工程:
a)データセットを作成するために、CNS由来ミクロソーム粒子について濃縮される対象からの生体試料から、1つまたは複数の神経変性タンパク質形態の各々の定量的測定値を含む神経変性タンパク質プロフィールを決定する工程であって、ここで、神経変性タンパク質形態が1つまたは複数のオリゴマー形態および、任意で、1つまたは複数のモノマー形態を含む、工程;ならびに
b)データセットに対してモデル、例えば、態様33のモデルを実行する工程であって、神経変性状態の、発症リスク、診断、病期、予後、または進行を推測する、工程
を含む、方法。
63.
定量的測定値が決定される神経変性タンパク質形態が、以下:
(I)少なくとも1つのオリゴマー形態;
(II)複数のオリゴマー形態;
(III)少なくとも1つのオリゴマー形態および少なくとも1つのモノマー形態;
(IV)複数のオリゴマー形態および少なくとも1つのモノマー形態;
(V)少なくとも1つのオリゴマー形態および複数のモノマー形態;ならびに
(VI)複数のオリゴマー形態および複数のモノマー形態
より選択される、態様62または上記態様のいずれかの方法。
64.
オリゴマー形態のうちの少なくとも1つが、神経変性タンパク質の種のコレクションを構成する、態様62または上記態様のいずれかの方法。
65.
モデルが、神経変性タンパク質のモノマー形態に対するオリゴマー形態の相対量を、統計的に有意な数の対照個体における相対量と比較することを含む、態様62または上記態様のいずれかの方法。
66.
モデルが、複数のオリゴマー形態の相対量のパターンを検出することを含み、これからモデルが推測を行う、態様62または上記態様のいずれかの方法。
67.
対象が神経変性状態について無症候または症状発現前である、態様62または上記態様のいずれかの方法。
68.
対象が、定期的な通院中にまたは医師の通常の医療活動の一部として、医師などの医療提供者へ示す、態様62または上記態様のいずれかの方法。
69.
モデルがコンピューターによって実行される、態様62または上記態様のいずれかの方法。
70.
モデルがコンピューターによって実行されない、態様62または上記態様のいずれかの方法。
71.
神経変性タンパク質によって特徴付けられる神経変性状態の処置における治療的介入の有効性を決定するための方法であって、以下の工程:
(a)以下の:
(1)データセットを作成するために、CNS由来ミクロソーム粒子について濃縮される対象からの生体試料から、1つまたは複数の神経変性タンパク質形態の各々の定量的測定値を含む神経変性タンパク質プロフィールを決定する段階であって、ここで、神経変性タンパク質形態が1つまたは複数のオリゴマー形態および、任意で、1つまたは複数のモノマー形態を含む、段階;および
(2)モデル、例えば、態様33のモデルを使用して、初期状況を推測する段階;
によって、神経変性状態の初期状況を、複数の対象を含む集団中の各対象において、推測する工程;
(b)推測工程後、対象へ治療的介入を施す工程;
(c)施す工程後、以下の:
(1)データセットを作成するために、CNS由来ミクロソーム粒子について濃縮される対象からの生体試料から、1つまたは複数の神経変性タンパク質形態の各々の定量的測定値を含む神経変性タンパク質プロフィールを決定する段階であって、ここで、神経変性タンパク質形態が1つまたは複数のオリゴマー形態および、任意で、1つまたは複数のモノマー形態を含む、段階;および
(2)モデルを使用して後続状況を推測する段階
によって、神経変性状態の後続する後続状況(a subsequent a subsequent state)を、集団中の各対象個体において、推測する工程;ならびに
(d)集団中の初期および後続推測に基づいて、後続推測が初期推測と比較して正常状況の方への統計的に有意な変化を示す場合は、治療的介入が有効であること、または、後続推測が初期推測と比較して正常状況の方への統計的に有意な変化を示さない場合は、治療的介入が有効ではないことを決定する工程
を含む、方法。
72.
定量的測定値が決定される神経変性タンパク質形態が、以下:
(I)少なくとも1つのオリゴマー形態;
(II)複数のオリゴマー形態;
(III)少なくとも1つのオリゴマー形態および少なくとも1つのモノマー形態;
(IV)複数のオリゴマー形態および少なくとも1つのモノマー形態;
(V)少なくとも1つのオリゴマー形態および複数のモノマー形態;ならびに
(VI)複数のオリゴマー形態および複数のモノマー形態
より選択される、態様71または上記態様のいずれかの方法。
73.
オリゴマー形態のうちの少なくとも1つが、神経変性タンパク質の種のコレクションを構成する、態様71または上記態様のいずれかの方法。
74.
治療的介入が薬物または薬物の組み合わせの投与を含む、態様71または上記態様のいずれかの方法。
75.
集団が、少なくとも20、少なくとも50、少なくとも100または少なくとも200の対象を含み、ここで、対象のうちの少なくとも20%、少なくとも35%、少なくとも50%、または少なくとも75%が、タンパク質のモノマー形態に対するタンパク質のオリゴマー形態の上昇した相対量を最初に有する、態様71または上記態様のいずれかの方法。
76.
対象のうちの少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、または少なくとも35%、少なくとも50%、少なくとも66%、少なくとも80%、または100%が、神経変性状態の診断を最初に有する、態様71または上記態様のいずれかの方法。
77.
モデルが、神経変性タンパク質のモノマー形態に対するオリゴマー形態の相対量を使用する、態様71または上記態様のいずれかの方法。
78.
モデルが、神経変性タンパク質の1つまたは複数のオリゴマー形態のパターンを使用する、態様71または上記態様のいずれかの方法。
79.
推測がコンピューターによって行われる、態様71または上記態様のいずれかの方法。
80.
推測がコンピューターによって行われる、態様71または上記態様のいずれかの方法。
81.
神経変性状態の処置または予防のための治療的介入の臨床試験について対象を認定するための方法であって、以下の工程:
a)以下:
i)データセットを作成するために、CNS由来ミクロソーム粒子について濃縮される対象からの生体試料から、1つまたは複数の神経変性タンパク質形態の各々の定量的測定値を含む神経変性タンパク質プロフィールを決定する段階であって、ここで、神経変性タンパク質形態が1つまたは複数のオリゴマー形態および、任意で、1つまたは複数のモノマー形態を含む、段階;および
ii)プロフィールに対してモデル、例えば、態様33のモデルを実行する段階であって、対象が神経変性状態に関して異常であることを推測する、段階
によって、神経変性タンパク質によって特徴付けられる神経変性状態に関して対象が異常であることを決定する工程;ならびに
c)該神経変性状態についての潜在的治療的介入の臨床試験に対象を登録する工程
を含む、方法。
82.
定量的測定値が決定される神経変性タンパク質形態が、以下:
(I)少なくとも1つのオリゴマー形態;
(II)複数のオリゴマー形態;
(III)少なくとも1つのオリゴマー形態および少なくとも1つのモノマー形態;
(IV)複数のオリゴマー形態および少なくとも1つのモノマー形態;
(V)少なくとも1つのオリゴマー形態および複数のモノマー形態;ならびに
(VI)複数のオリゴマー形態および複数のモノマー形態
より選択される、態様81または上記態様のいずれかの方法。
83.
オリゴマー形態のうちの少なくとも1つが、神経変性タンパク質の種のコレクションを構成する、態様81または上記態様のいずれかの方法。
84.
モデルが、神経変性タンパク質のモノマー形態に対するオリゴマー形態の相対量を使用する、態様81または上記態様のいずれかの方法。
85.
モデルが、神経変性タンパク質の1つまたは複数のオリゴマー形態のパターンを使用する、態様81または上記態様のいずれかの方法。
86.
モデルがコンピューターによって実行される、態様81または上記態様のいずれかの方法。
87.
モデルがコンピューターによって実行されない、態様81または上記態様のいずれかの方法。
88.
神経変性状態についての治療的介入における対象の経過をモニタリングする方法であって、以下の工程:
(a)以下:
(1)データセットを作成するために、CNS由来ミクロソーム粒子について濃縮される対象からの生体試料から、1つまたは複数の神経変性タンパク質形態の各々の定量的測定値を含む神経変性タンパク質プロフィールを決定する段階であって、ここで、神経変性タンパク質形態が1つまたは複数のオリゴマー形態および、任意で、1つまたは複数のモノマー形態を含む、段階;および
(2)モデル、例えば、態様33のモデルを実行する段階であって、神経変性状態の初期状況を推測する、段階
によって、神経変性状態の初期状況を、対象において、推測する工程;
(b)推測工程後、対象へ治療的介入を施す工程;
(c)施す工程後、以下の:
(1)データセットを作成するために、CNS由来ミクロソーム粒子について濃縮される対象からの生体試料から、1つまたは複数の神経変性タンパク質形態の各々の定量的測定値を含む神経変性タンパク質プロフィールを決定する段階であって、ここで、神経変性タンパク質形態が1つまたは複数のオリゴマー形態および、任意で、1つまたは複数のモノマー形態を含む、段階;および
(2)モデル、例えば、態様33のモデルを実行する段階であって、神経変性状態の後続状況を推測する、段階
によって、神経変性状態の後続状況を、対象において、推測する工程;
(d)初期および後続状況推測に基づいて、後続推測が初期推測と比較して正常状況の方への変化を示す場合は、対象が治療的介入に対してプラスに反応していること、または、後続推測が初期推測と比較して正常状況の方への変化を示さない場合は、治療的介入が有効ではないことを決定する工程
を含む、方法。
89.
定量的測定値が決定される神経変性タンパク質形態が、以下:
(I)少なくとも1つのオリゴマー形態;
(II)複数のオリゴマー形態;
(III)少なくとも1つのオリゴマー形態および少なくとも1つのモノマー形態;
(IV)複数のオリゴマー形態および少なくとも1つのモノマー形態;
(V)少なくとも1つのオリゴマー形態および複数のモノマー形態;ならびに
(VI)複数のオリゴマー形態および複数のモノマー形態
より選択され決定される、態様88または上記態様のいずれかの方法。
90.
オリゴマー形態のうちの少なくとも1つが、神経変性タンパク質の種のコレクションを構成する、態様88または上記態様のいずれかの方法。
91.
モデルが、神経変性タンパク質のモノマー形態に対するオリゴマー形態の相対量を使用する、態様88または上記態様のいずれかの方法。
92.
モデルが、神経変性タンパク質の1つまたは複数のオリゴマー形態のパターンを使用する、態様88または上記態様のいずれかの方法。
93.
モデルがコンピューターによって実行される、態様88または上記態様のいずれかの方法。
94.
モデルがコンピューターによって実行されない、態様88または上記態様のいずれかの方法。
95.
(a)態様62の方法によって、対象が、神経変性タンパク質によって特徴付けられる神経変性状態を有することを決定する工程、および
(b)状態を処置するために効果的な緩和的または神経保護的な治療的介入を対象へ施す工程
を含む、方法。
96.
治療的介入が正常の方へ対象のバイオマーカープロフィールを移動させ、ここで、正常の方への移動が神経保護を示す、態様97または上記態様のいずれかの方法。
97.
態様62の方法によって異常なバイオマーカープロフィールを有すると決定された対象へ、状態を処置するために有効な緩和的または神経保護的な治療的介入を施す工程を含む、方法。
98.
対象が神経変性状態について無症候または症状発現前である、態様97または上記態様のいずれかの方法。
99.
アルファ-シヌクレイン、タウ、アミロイドβおよびハンチンチンより選択されるタンパク質のオリゴマー形態を検出するために十分な第1の試薬と、アルファ-シヌクレイン、タウ、アミロイドβおよびハンチンチンより選択されるタンパク質のモノマー形態を検出するために十分な第2の試薬とを含む、キット。
100.
第1および第2の試薬が抗体を含む、態様99または上記態様のいずれかのキット。
101.
神経変性タンパク質によって特徴付けられる神経変性状態の、発症リスク、診断、病期、予後、または進行を推測する方法であって、以下の工程:
a)データセットを作成するために、CNS由来ミクロソーム粒子について濃縮される対象からの生体試料から、1つまたは複数の神経変性タンパク質形態の各々の定量的測定値を含む神経変性タンパク質プロフィールを決定する工程であって、ここで、神経変性タンパク質形態が1つまたは複数のオリゴマー形態および、任意で、1つまたは複数のモノマー形態を含む、工程;ならびに
b)神経変性タンパク質プロフィールを、神経変性状態の、発症リスク、診断、病期、予後、または進行と関連付ける工程
を含む、方法。
102.
神経変性タンパク質プロフィールが、以下:
(I)少なくとも1つのオリゴマー形態;
(II)複数のオリゴマー形態;
(III)少なくとも1つのオリゴマー形態および少なくとも1つのモノマー形態;
(IV)複数のオリゴマー形態および少なくとも1つのモノマー形態;
(V)少なくとも1つのオリゴマー形態および複数のモノマー形態;または
(VI)複数のオリゴマー形態および複数のモノマー形態
より選択される定量的測定値を含む、態様101または上記態様のいずれかの方法。
シヌクレオパチー状態と診断され、活性な治療的介入を与えられ、次いで、異なる、不活性であることが恐らく知られているものまたはその逆が与えられる、個体のコホートが、研究の対象である。または、シヌクレオパチー状態と診断された複数の対象中のシヌクレオパチー状態について無症候である複数の対象を含むコホートが、研究の対象である。いずれの場合においても、静脈血試料を、ベースラインまたは対照(例えば、不活性介入処置)条件下で、および潜在的に活性な(例えば、実験的介入)処置の投与中に再び、を含む様々な時間で、静脈穿刺によって各対象から採取する。CNS由来エキソソームを、本明細書に記載される方法を使用して血液から単離する。単離されたエキソソーム内に含有される、モノマーアルファ-シヌクレインおよびオリゴマーアルファ-シヌクレインまたはその特定の種の量を測定する。モノマーアルファ-シヌクレインに対するオリゴマーアルファ-シヌクレイン種の比率を決定する。結果は、シヌクレオパチー状態と診断された対象のコホートにおいて、モノマーアルファ-シヌクレインに対するオリゴマーアルファ-シヌクレインの比率は、統計的に有意な程度まで増加することを示す。このバイオマーカーアッセイの結果において有意な変化を有すると分かったものは、臨床状況において比例した変化を有すると後で分かる。
PDを有さないおよびPDを有するボランティアの対象を試験し、CNS由来エキソソーム中のオリゴマーおよびモノマーアルファ-シヌクレインの相対量を決定する。決定された相対量に基づいて、また、上記実施例において決定されたカットオフを使用して、対象をいくつかの試験群へクラスター化する。ある試験群にプラセボを与える。他の試験群に、臨床試験において異なる量の化合物を投与する。投与中および/または投与後に、試験を繰り返す。収集した測定値を解析する。治療的介入は、モノマーアルファ-シヌクレインに対するオリゴマーアルファ-シヌクレインの相対量の統計的に有意な減少をもたらすと決定される。
第II相試験の目的は、PDおよび関連障害を有する患者において、アプレピタントと共にかつ任意でロバスタチンまたは同様に有効な薬物有りまたは無しで与えられる、プラミペキソールの安全性、認容性および初期効能を評価することである。PD(PD)、多系統萎縮症(MSA)、レヴィー小体認知症(LBD)、または関連するシヌクレオパチー性障害を有する最大30人の患者において、連続処置、漸増用量、交差、外来患者試験を行う。医学的に許容されると見なされる程度まで試験の全体にわたって安定用量で維持される、レボドパ-カルビドパ(Sinemet)を除き、参加者の誰も、臨床研究エントリー前の3ヵ月間中にドーパミンアゴニストまたは他の中枢作用薬で処置されることは認められない。統一PD評価尺度(UPDRS-パートIII)およびシヌクレインバイオマーカー決定を含む、ベースライン臨床および実験室評価に続いて、登録基準を満たしている同意する個体を、研究前PD処置レジメンからプラミペキソールERおよびアプレピタントを含むものへ切り替える。プラミペキソールER用量を、最適に許容される用量(または最大9 mg/日)へ用量設定し、次いで、最大約12〜16週間安定に維持する。その最大認可用量で与えられる追加の薬物(例えば、スタチン)での共処置を、臨床的に適切であると見なされる場合は、追加の3ヵ月間について次いで開始してもよく、この時、全ての対象を、それらの入院前処置レジメンへ戻す。試験の間、シヌクレインバイオマーカーレベルの決定を含む、ベースライン効能および安全性測定を一定間隔で繰り返した。効能は、オリゴマーアルファ-シヌクレインおよび、任意で、モノマーアルファ-シヌクレイン種を含むバイオマーカープロフィールの、正常の方への統計的に有意な変化の関数として決定される。
対象は、PDと一致するある症状を有することを示すが、この病気の顕著な臨床的特徴の多くを未だ欠いている場合は症状発現前レベルである。血液を静脈穿刺によって対象から採取する。オリゴマーおよびモノマーアルファ-シヌクレインの量を血液中のCNS由来エキソソームから測定する。バイオマーカープロフィールを決定する。診断アルゴリズムは、プロフィールについて、PDの診断と一致する、と分類する。対象をPDと診断し、症状を軽減するための緩和的処置、または神経保護の目的での疾患の病因に向けられた処置のいずれかの、治療レジメンに置く。
対象は、PDであるとの診断を示す。医師は対象に対して血液検査を命じ、オリゴマーおよび、任意で、モノマーアルファ-シヌクレインを含むバイオマーカープロフィールを決定する。オリゴマーアルファ-シヌクレインおよび、任意でモノマーを含むバイオマーカープロフィールに基づいて、医師は、対象がPDの初期にあり、従って特定の治療的介入に対してより反応性であることを決定する。
対象は、PDであるとの診断を示す。医師は、数ヵ月間離して、対象に対して第1および第2の血液検査を命じ、オリゴマーおよび、任意で、モノマーアルファ-シヌクレインを含むバイオマーカープロフィールを決定する。バイオマーカープロフィール、モノマーに対するオリゴマーアルファ-シヌクレインに基づいて、医師は、対象の疾患が徐々に進行していること、および、対象が、危険な治療的介入無しでさえ、数年間の寿命を有すると予想されることを決定する。
対象は、身体検査について、シヌクレイノパチー性疾患の症状を有さないことを示す。この場合、この個体は、遺伝的または環境的リスク因子を自覚している。医師は対象に対して血液検査を命じ、オリゴマーおよび、任意で、モノマーアルファ-シヌクレインを含むバイオマーカープロフィールを決定する。健康な対照個体と比較して、オリゴマーアルファ-シヌクレインの一部のまたは全部の測定可能な種の相対的に異常なバイオマーカープロフィールに基づいて、医師は、対象がPDを発症する低い確率を有することを決定する。
対象は、PDであるとの診断を示す。医師は、対象に対して最初の血液検査を命じ、処置を開始する前に、オリゴマーおよび、任意で、モノマーアルファ-シヌクレインを含むバイオマーカープロフィールを決定する。一連の処置後、しかし臨床症状が変化する前に、医師は第2の血液検査を命じる。aにおける(in the a)正常の方への変化に基づいて、医師は、処置が有効であること、または用量を変更するかまたは繰り返す必要があるかどうかを決定する。
PDを有さないおよび異なる診断された病期にあるPDを有するボランティアの対象を試験し、複数のオリゴマーアルファ-シヌクレインおよびモノマーアルファ-シヌクレインを含むバイオマーカープロフィールを決定する。決定されたバイオマーカープロフィールに基づいて、対象を、疾患の存在または非存在および、任意で疾患の病期を示すと分類する。プロフィールは、コンピューター化学習アルゴリズムを使用して決定され、これは、データ解析後、診断を推測する分類アルゴリズムを生じさせる。推測モデルは、所望の感度および特異性で試験をもたらすように選択される。
研究の対象である個体のコホートは、シヌクレオパチー状態と診断された。対象に、活性な治療的介入、次いで、異なる、不活性であることが恐らく知られているものを与える。代わりに、介入を逆の順序で与えることができる。または、シヌクレオパチー状態と診断された複数の対象中の、シヌクレオパチー状態について無症候である複数の対象を含むコホートが、研究の対象である。いずれの場合においても、静脈血試料を、ベースラインまたは対照(例えば、不活性介入処置)条件下で、および潜在的に活性な(例えば、実験的介入)処置の投与中に再び、を含む様々な時間で、静脈穿刺によって各対象から採取する。CNS由来エキソソームを、本明細書に記載される方法を使用して血液から単離する。単離されたエキソソーム内に含有される、モノマーアルファ-シヌクレインおよびオリゴマーアルファ-シヌクレインを含む、複数のアルファ-シヌクレイン形態の量を測定する。これらのデータをデータセットへと組み合わせる。データセットを、統計法を使用して解析し、この場合、学習アルゴリズム(例えば、サポートベクターマシン)を訓練するために使用し、対象がシヌクレオパチー状態を有するまたは有さないと分類されるべきかどうかを推測するモデルを開発する。結果は、シヌクレオパチー状態と診断された対象のコホートにおいて、ある種のオリゴマーアルファ-シヌクレインが、他のオリゴマー種および、任意で、モノマー種と比べて、統計的に有意な程度まで増加することを示す。このバイオマーカーアッセイの結果において有意な変化を有すると分かったものは、臨床状況において比例した変化を有すると後で分かる。
PDを有さないおよびPDを有するボランティアの対象を試験し、CNS由来エキソソーム中のオリゴマーおよび、任意で、モノマーアルファ-シヌクレインのバイオマーカープロフィールを決定する。決定されたバイオマーカープロフィールに基づいて、また、上記実施例において決定されたクラシファイヤーを使用して、対象をいくつかの試験群へクラスター化する。ある試験群にプラセボを与える。他の試験群に、臨床試験において異なる量の化合物を投与する。投与中に、および任意で投与後に、試験を繰り返す。収集した測定値を解析する。治療的介入は、オリゴマーアルファ-シヌクレインおよび、任意で、モノマーアルファ-シヌクレインを含むバイオマーカープロフィールの正常の方への統計的に有意な変化をもたらすと決定される。
第II相試験の目的は、PDおよび関連障害を有する患者において、アプレピタントと共にかつ任意でロバスタチンまたは同様に有効な薬物有りまたは無しで与えられる、プラミペキソールの安全性、認容性および初期効能を評価することである。PD(PD)、多系統萎縮症(MSA)、レヴィー小体認知症(LBD)、または関連するシヌクレオパチー性障害を有する最大30人の患者において連続処置、漸増用量、交差、外来患者試験を行う。医学的に許容されると見なされる程度まで試験の全体にわたって安定用量で維持される、レボドパ-カルビドパ(Sinemet)を除き、参加者の誰も、臨床研究エントリー前の3ヵ月間中にドーパミンアゴニストまたは他の中枢作用薬で処置されることは認められない。統一PD評価尺度(UPDRS-パートIII)およびシヌクレインバイオマーカー決定を含む、ベースライン臨床および実験室評価に続いて、登録基準を満たしている同意する個体を、研究前PD処置レジメンからプラミペキソールERおよびアプレピタントを含むものへ切り替える。プラミペキソールER用量を、最適に許容される用量(または最大9 mg/日)へ用量設定し、次いで、最大約12〜16週間安定に維持する。その最大認可用量で与えられる追加の薬物(例えば、スタチン)での共処置を、臨床的に適切であると見なされる場合は、追加の3ヵ月間について次いで開始してもよく、この時、全ての対象を、それらの入院前処置レジメンへ戻す。試験の間、シヌクレインバイオマーカーレベルの決定を含む、ベースライン効能および安全性測定を一定間隔で繰り返した。効能は、オリゴマーアルファ-シヌクレインおよび、任意で、モノマーアルファ-シヌクレイン種を含むバイオマーカープロフィールの正常の方への統計的に有意な変化の関数として決定される。
対象は、PDと一致するある症状を有することを示すが、この病気の顕著な臨床的特徴の多くを未だ欠いている場合は症状発現前レベルである。血液を静脈穿刺によって対象から採取する。オリゴマーおよびモノマーアルファ-シヌクレインの量を血液中のCNS由来エキソソームから測定する。バイオマーカープロフィールを決定する。診断アルゴリズムは、PDの診断と一致するとプロフィールを分類する。対象をPDと診断し、症状を軽減するための緩和的処置、または神経保護の目的での疾患の病因に向けられた処置のいずれかの、治療レジメンに置く。
対象は、PDであるとの診断を示す。医師は対象に対して血液検査を命じ、オリゴマーおよび、任意で、モノマーアルファ-シヌクレインを含むバイオマーカープロフィールを決定する。オリゴマーアルファ-シヌクレインおよび、任意でモノマーを含むバイオマーカープロフィールに基づいて、医師は、対象がPDの初期にあり、従って特定の治療的介入に対してより反応性であることを決定する。
対象は、PDであるとの診断を示す。医師は、数ヵ月間離して、対象に対して第1および第2の血液検査を命じ、オリゴマーおよび、任意で、モノマーアルファ-シヌクレインを含むバイオマーカープロフィールを決定する。バイオマーカープロフィール、モノマーに対するオリゴマーアルファ-シヌクレインに基づいて、医師は、対象の疾患が徐々に進行していること、および、対象が、危険な治療的介入無しでさえ、数年間の寿命を有すると予想されることを決定する。
対象は、身体検査について、シヌクレイノパチー性疾患の症状を有さないことを示す。この場合、この個体は、遺伝的または環境的リスク因子を自覚している。医師は対象に対して血液検査を命じ、オリゴマーおよび、任意で、モノマーアルファ-シヌクレインを含むバイオマーカープロフィールを決定する。健康な対照個体と比較して、オリゴマーアルファ-シヌクレインの一部のまたは全部の測定可能な種の相対的に異常なバイオマーカープロフィールに基づいて、医師は、対象がPDを発症する低い確率を有することを決定する。
対象は、PDであるとの診断を示す。医師は、対象に対して最初の血液検査を命じ、処置が開始する前に、オリゴマーおよび、任意で、モノマーアルファ-シヌクレインを含むバイオマーカープロフィールを決定する。一連の処置後、しかし臨床症状が変化する前に、医師は第2の血液検査を命じる。aにおける(in the a)正常の方への変化に基づいて、医師は、処置が有効であること、または用量を変更するかまたは繰り返す必要があるかどうかを決定する。
図7は、5つの異なる状況でのアルファ-シヌクレインのモノマー種および5つのオリゴマー種を含む、例示的なバイオマーカープロフィールを示す。状況は、正常、パーキンソン病ステージ1(PD-1)、パーキンソン病ステージ2(PD-2)、治療剤1での処置(Rx-1)および治療剤2での処置(Rx-2)を含む。オリゴマー種の各々の相対量は線の黒さによって示される。理解され得るように、オリゴマー4は、ステージ1およびステージ2パーキンソン病の両方において上昇している。対照的に、オリゴマー1、2および3は、ステージ1においては上昇しているが、ステージ2においては上昇していない。治療剤1はオリゴマー4の相対量を減少させ、神経保護活性を有すると考えられる。比較すると、治療剤2はオリゴマー4を減少させず、この実施例において、神経保護的ではないと考えられる。
医療専門家によってアルツハイマー病を有するまたはアルツハイマー病を有さないと診断されたボランティアの対象は、検査のために血液試料を提供する。脳由来エキソソームの内容物を単離する。モノマーa-ベータおよび複数の種のオリゴマーa-ベータの各々の量を決定する。結果の比較は、アルツハイマー病と診断された対象において、1つのオリゴマー形態が、モノマーa-ベータと比較した場合に一貫して増加していることを示す。所定の閾値レベルを上回るこの形態の量は、85%の感度および98%の特異性でアルツハイマー病の診断を提供することがさらに決定される。この閾値レベルは、アルツハイマー病を有する他の対象を診断するために使用される。
医療専門家によってハンチントン病を有するまたはハンチントン病を有さないと診断されたボランティアの対象は、検査のために血液試料を提供する。脳由来エキソソームの内容物を単離する。複数の種のオリゴマーハンチンチンタンパク質の各々の量を決定する。線形回帰分析を使用して、3つの別個のオリゴマー形態の量を組み合わせて、線形数学モデルの形式でハンチントン病を診断することができることがわかる。
Claims (102)
- 以下の工程:
a)生体試料のコレクション中の各生体試料を脳由来エキソソームについて濃縮する工程であって、ここで:
(i)生体試料のコレクションが対象のコホート中の対象に由来し、ここで、コホートが以下:
(1)複数の異なる病期の各々にある神経変性状態と診断された複数の対象であって、ここで、診断された対象の各々が推定神経保護剤を受けたことがある、複数の対象、および/または
(2)複数の健康なコントロール対象、
を含む対象を含み、ここで、生体試料が、推定神経保護剤の投与前に、および投与中に再び1回または複数回、および任意で、投与後に、収集された、工程;
b)バイオマーカー試料を生成するために、エキソソームの内部区画からタンパク質内容物を単離する工程;
c)データセットを作成するために、バイオマーカー試料において、1つまたは複数の神経変性タンパク質形態の各々の量を測定する工程であって、
ここで、神経変性タンパク質形態が1つまたは複数のオリゴマー形態および、任意で、1つまたは複数のモノマー形態を含む、工程;ならびに
d)神経変性タンパク質形態の各々の量の差を比較するために、
(i)疾患進行速度または推定神経保護剤に対する反応の程度を予測する診断アルゴリズムを決定するために、経時的に個々の対象において;または
(ii)(1)病原診断を行う、(2)臨床的に類似しているが病因的に異なる神経変性障害サブグループを分ける、または(3)対象が推定神経保護剤に反応する可能性が高いかどうかもしくは対象が推定神経保護剤に反応する可能性が高い程度を予測する、診断アルゴリズムを決定するために、異なる対象間で
データセットに対して統計解析を行う工程
を含む、方法。 - 濃縮工程の前に:
I)対象のコホートを提供する工程であって、ここで、コホートが以下を含む対象:(i)複数の異なる病期の各々にある神経変性状態と診断された複数の対象、および/または(ii)複数の健康なコントロール対象を含む、工程;
II)診断された対象の各々へ推定神経保護剤を投与する工程;
III)推定神経保護剤の投与前に、および投与中に再び1回または複数回、および任意で、投与後に、コホート中の対象の各々から生体試料を収集する工程
をさらに含む、請求項1記載の方法。 - 測定される神経変性タンパク質形態が、以下:
(I)少なくとも1つのオリゴマー形態;
(II)複数のオリゴマー形態;
(III)少なくとも1つのオリゴマー形態および少なくとも1つのモノマー形態;
(IV)複数のオリゴマー形態および少なくとも1つのモノマー形態;
(V)少なくとも1つのオリゴマー形態および複数のモノマー形態;ならびに
(VI)複数のオリゴマー形態および複数のモノマー形態
より選択される、請求項1記載の方法。 - 診断アルゴリズムが、以下:
(I)少なくとも1つのオリゴマー形態;
(II)複数のオリゴマー形態;
(III)少なくとも1つのオリゴマー形態および少なくとも1つのモノマー形態(例えば、相対量;
(IV)複数のオリゴマー形態および少なくとも1つのモノマー形態;
(V)少なくとも1つのオリゴマー形態および複数のモノマー形態;ならびに
(VI)複数のオリゴマー形態および複数のモノマー形態
より選択される形態(複数可)を使用する、請求項1記載の方法。 - オリゴマー形態のうちの少なくとも1つが、神経変性タンパク質の種のコレクションを構成する、請求項1記載の方法。
- h)標準臨床的尺度に対して診断アルゴリズムのうちの1つまたは複数を検証する工程
をさらに含む、請求項1記載の方法。 - 統計解析が、相関、ピアソン相関、スピアマン相関、カイ二乗、平均値の比較(例えば、対応T検定、独立T検定、ANOVA)、回帰分析(例えば、単回帰、重回帰、線形回帰、非線形回帰、ロジスティック回帰、多項回帰、段階的回帰、リッジ回帰、ラッソ回帰、エラスティックネット回帰)またはノンパラメトリック分析(例えば、ウィルコクソン順位和検定、ウィルコクソン符号順位検定、符号検定)を含む、請求項1記載の方法。
- 統計解析がコンピューターによって実行される、請求項1〜8のいずれか一項記載の方法。
- 統計解析が機械学習を含む、請求項8記載の方法。
- 対象がヒトである、請求項1記載の方法。
- 神経変性状態がシヌクレイノパチー性障害である、請求項1記載の方法。
- シヌクレイノパチー性障害がパーキンソン病である、請求項11記載の方法。
- シヌクレイノパチー性障害がレヴィー小体認知症である、請求項11記載の方法。
- 神経変性タンパク質がアルファ-シヌクレインであり、オリゴマー形態が、1つまたは複数の比較的低分子量のシヌクレインオリゴマーを含む、請求項12記載の方法。
- 神経変性タンパク質がアルファ-シヌクレインであり、オリゴマーシヌクレイン形態が約6量体〜18量体のサイズ範囲内のオリゴマー形態を含む、請求項12記載の方法。
- 標準臨床的尺度が、UPDRSスコア、CGIスコアおよび放射線学的所見より選択される、請求項12記載の方法。
- 神経変性状態が、アミロイドパチー、タウオパチーまたはハンチントン病である、請求項1記載の方法。
- 生体試料が静脈血試料を含む、請求項1記載の方法。
- 異なる病期が、疑いあり、初期、中期、および臨床的進行のうちの1つまたは複数を含む、請求項1記載の方法。
- 投与中または投与後の時間が、処置後1、2、3ヵ月またはそれ以上より選択される、請求項1記載の方法。
- 濃縮工程が、1つまたは複数の脳特異的タンパク質マーカーを使用することを含む、請求項1記載の方法。
- 脳特異的マーカーのうちの少なくとも1つがK1camを含む、請求項21記載の方法。
- 単離工程が、各濃縮試料中のエキソソームを洗浄し、表面膜結合タンパク質を除去することを含む、請求項1記載の方法。
- エキソソームをPBSで洗浄する、請求項23記載の方法。
- 神経変性タンパク質の形態を、ゲル電気泳動、ウェスタンブロットまたは蛍光技術によって測定する、請求項1記載の方法。
- 以下の工程:
a)対象からの生体試料を脳由来エキソソームについて濃縮する工程;
b)バイオマーカー試料を生成するために、エキソソームの内部区画からタンパク質内容物を単離する工程;
c)神経変性タンパク質プロフィールを作成するために、バイオマーカー試料において、1つまたは複数の神経変性タンパク質形態の各々の量を測定する工程であって、ここで、神経変性タンパク質形態が1つまたは複数のオリゴマー形態および、任意で、1つまたは複数のモノマー形態を含む、工程;ならびに
d)神経変性タンパク質プロフィールを関連付ける工程であって、以下:
(1)病原診断を行う、
(2)複数の臨床的に類似しているが病因的に異なる神経変性障害サブグループのうちの1つへ対象を分類する、または
(3)対象が推定神経保護剤に反応する可能性が高いかどうかもしくは対象が推定神経保護剤に反応する可能性が高い程度を予測する
のうちの1つを行う、工程
を含む、方法。 - 関連付ける工程が、神経変性タンパク質プロフィールに対して、請求項1記載の診断アルゴリズムを実行することを含む、請求項26記載の方法。
- 診断アルゴリズムが、以下:
(I)少なくとも1つのオリゴマー形態;
(II)複数のオリゴマー形態;
(III)少なくとも1つのオリゴマー形態および少なくとも1つのモノマー形態;
(IV)複数のオリゴマー形態および少なくとも1つのモノマー形態;
(V)少なくとも1つのオリゴマー形態および複数のモノマー形態(例えば、モノマー形態に対するオリゴマー形態の相対量);ならびに
(VI)複数のオリゴマー形態および複数のモノマー形態
より選択される神経変性タンパク質形態を使用する、請求項26記載の方法。 - オリゴマー形態のうちの少なくとも1つが、神経変性タンパク質の種のコレクションを構成する、請求項26記載の方法。
- ある期間にわたって対象から複数の生体試料を収集する工程を含み、任意でここで、対象が該期間中に推定または公知の神経保護剤を受けており、ここで、診断アルゴリズムが、疾患進行速度または推定神経保護剤に対する反応の程度を予測する、請求項26記載の方法。
- 診断アルゴリズムが、神経変性タンパク質のモノマー形態に対するオリゴマー形態の相対量を使用する、請求項26記載の方法。
- 診断アルゴリズムが、神経変性タンパク質の1つまたは複数のオリゴマー形態のパターンを使用する、請求項26記載の方法。
- 以下の工程:
a)複数の対象の各々について、以下:
(1)神経変性状態の状況、および
(2)CNS由来ミクロソーム粒子について濃縮された生体試料中の1つまたは複数の神経変性タンパク質形態の各々の量の定量的測定値
を示す値を含むデータセットを提供する工程であって、ここで、神経変性タンパク質形態が1つまたは複数のオリゴマー形態および、任意で、1つまたは複数のモノマー形態を含む、工程;ならびに
b)データセットに対して統計解析を行う工程であって、個体における神経変性状態の状況を推測するモデルを開発する、工程
を含む、方法。 - 1つまたは複数の神経変性タンパク質形態の定量的測定値が、以下:
(I)少なくとも1つのオリゴマー形態;
(II)複数のオリゴマー形態;
(III)少なくとも1つのオリゴマー形態および少なくとも1つのモノマー形態;
(IV)複数のオリゴマー形態および少なくとも1つのモノマー形態;
(V)少なくとも1つのオリゴマー形態および複数のモノマー形態(例えば、モノマー形態に対するオリゴマー形態の相対量);ならびに
(VI)複数のオリゴマー形態および複数のモノマー形態
より選択される、請求項33記載の方法。 - オリゴマー形態のうちの少なくとも1つが、神経変性タンパク質の種のコレクションを構成する、請求項33記載の方法。
- 統計解析がコンピューターによって行われる、請求項33記載の方法。
- 統計解析がコンピューターによって行われない、請求項33記載の方法。
- 統計解析が、相関、ピアソン相関、スピアマン相関、カイ二乗、平均値の比較(例えば、対応T検定、独立T検定、ANOVA)、回帰分析(例えば、単回帰、重回帰、線形回帰、非線形回帰、ロジスティック回帰、多項回帰、段階的回帰、リッジ回帰、ラッソ回帰、エラスティックネット回帰)またはノンパラメトリック分析(例えば、ウィルコクソン順位和検定、ウィルコクソン符号順位検定、符号検定)を含む、請求項33記載の方法。
- 統計解析が、データセットに対して機械学習アルゴリズムを訓練することを含む、請求項36記載の方法。
- 機械学習アルゴリズムが以下:人工神経回路網(例えば、バックプロパゲーションネットワーク)、デシジョンツリー(例えば、再帰分割プロセス、CART)、ランダムフォレスト、判別分析(例えば、BayesianクラシファイヤーまたはFischer分析)、線形分類器(例えば、多重線形回帰(MLR)、部分最小二乗(PLS)回帰、主成分回帰(PCR))、混合または変量効果モデル、ノンパラメトリック分類器(例えば、k最近傍)、サポートベクターマシン、およびアンサンブル法(例えば、バギング、ブースティング)より選択される、請求項39記載の方法。
- 状況が、神経変性状態の診断、病期、予後または進行より選択される、請求項33記載の方法。
- 状況が、カテゴリー変数(例えば、バイナリー状況または複数のカテゴリー状況のうちの1つ)として測定される、請求項33記載の方法。
- カテゴリーが、神経変性状態を有することと一致する診断(例えば、陽性または有すると診断される)および神経変性状態を有することと矛盾する診断(例えば、陰性または有さないと診断される)を含む、請求項42記載の方法。
- カテゴリーが神経変性状態の異なる病期を含む、請求項42記載の方法。
- 状況が、(例えば、スケールにおける)連続変数として測定される、請求項33記載の方法。
- 連続変数が、神経変性状態の範囲または程度である、請求項41記載の方法。
- 対象が、動物、例えば、魚類、鳥類、両生類、爬虫類、または哺乳動物、例えば、げっ歯動物、霊長動物もしくはヒトである、請求項33記載の方法。
- 複数の対象が、少なくとも25、50、100、200、400または800のうちのいずれかである、請求項33記載の方法。
- 各対象について、定量的測定値が決定される試料を第1の時点で採取し、神経変性状態の状況を、後の時点である第2の時点で決定する、請求項33記載の方法。
- 神経変性タンパク質が、アルファ-シヌクレイン、タウ、アミロイドβおよびハンチンチンより選択される、請求項33記載の方法。
- 生体試料が、血液または血液分画(例えば、血漿または血清)を含む、請求項33記載の方法。
- 少なくとも1つのオリゴマー形態がリン酸化形態を含む、請求項33記載の方法。
- 神経変性タンパク質がアルファ-シヌクレインであり、データセットが、個々にまたは集合的に、4〜16量体の範囲内のオリゴマー、またはp129アルファ-シヌクレインを含むオリゴマーの定量的測定値を含む、請求項33記載の方法。
- 神経変性タンパク質がアミロイドβの可溶性オリゴマー形態であり、データセットが、個々にまたは集合的に、8〜24量体の近似サイズ範囲内のオリゴマーの定量的測定値を含む、請求項33記載の方法。
- 神経変性タンパク質がタウであり、データセットが、個々にまたは集合的に、3〜15量体の近似範囲内のオリゴマーの定量的測定値を含む、請求項33記載の方法。
- 神経変性タンパク質がタウであり、オリゴマー形態がタウの過リン酸化形態である、請求項33記載の方法。
- 神経変性タンパク質がハンチンチンである、請求項33記載の方法。
- 神経変性状態が、パーキンソン病、レヴィー小体認知症、多系統萎縮症または関連障害より選択されるシヌクレイノパチーである、請求項33記載の方法。
- 神経変性状態が、アミロイドパチー、例えば、アルツハイマー病である、請求項33記載の方法。
- 神経変性状態が、タウオパチー、例えば、アルツハイマー病である、請求項33記載の方法。
- 神経変性状態がハンチントン病である、請求項33記載の方法。
- 神経変性タンパク質によって特徴付けられる神経変性状態の、発症リスク、診断、病期、予後、または進行を推測する方法であって、以下の工程:
a)データセットを作成するために、CNS由来ミクロソーム粒子について濃縮される対象からの生体試料から、1つまたは複数の神経変性タンパク質形態の各々の定量的測定値を含む神経変性タンパク質プロフィールを決定する工程であって、ここで、神経変性タンパク質形態が1つまたは複数のオリゴマー形態および、任意で、1つまたは複数のモノマー形態を含む、工程;ならびに
b)データセットに対してモデル、例えば、請求項33記載のモデルを実行する工程であって、神経変性状態の、発症リスク、診断、病期、予後、または進行を推測する、工程
を含む、方法。 - 定量的測定値が決定される神経変性タンパク質形態が、以下:
(I)少なくとも1つのオリゴマー形態;
(II)複数のオリゴマー形態;
(III)少なくとも1つのオリゴマー形態および少なくとも1つのモノマー形態;
(IV)複数のオリゴマー形態および少なくとも1つのモノマー形態;
(V)少なくとも1つのオリゴマー形態および複数のモノマー形態;ならびに
(VI)複数のオリゴマー形態および複数のモノマー形態
より選択される、請求項62記載の方法。 - オリゴマー形態のうちの少なくとも1つが、神経変性タンパク質の種のコレクションを構成する、請求項62記載の方法。
- モデルが、神経変性タンパク質のモノマー形態に対するオリゴマー形態の相対量を、統計的に有意な数の対照個体における相対量と比較することを含む、請求項62記載の方法。
- モデルが、複数のオリゴマー形態の相対量のパターンを検出することを含み、これからモデルが推測を行う、請求項62記載の方法。
- 対象が神経変性状態について無症候または症状発現前である、請求項62記載の方法。
- 対象が、定期的な通院中にまたは医師の通常の医療活動の一部として、医師などの医療提供者へ示す、請求項62記載の方法。
- モデルがコンピューターによって実行される、請求項62記載の方法。
- モデルがコンピューターによって実行されない、請求項62記載の方法。
- 神経変性タンパク質によって特徴付けられる神経変性状態の処置における治療的介入の有効性を決定するための方法であって、以下の工程:
(a)以下の:
(1)データセットを作成するために、CNS由来ミクロソーム粒子について濃縮される対象からの生体試料から、1つまたは複数の神経変性タンパク質形態の各々の定量的測定値を含む神経変性タンパク質プロフィールを決定する段階であって、ここで、神経変性タンパク質形態が1つまたは複数のオリゴマー形態および、任意で、1つまたは複数のモノマー形態を含む、段階;および
(2)モデル、例えば、請求項33記載のモデルを使用して、初期状況を推測する段階;
によって、神経変性状態の初期状況を、複数の対象を含む集団中の各対象において、推測する工程;
(b)推測工程後、対象へ治療的介入を施す工程;
(c)施す工程後、以下の:
(1)データセットを作成するために、CNS由来ミクロソーム粒子について濃縮される対象からの生体試料から、1つまたは複数の神経変性タンパク質形態の各々の定量的測定値を含む神経変性タンパク質プロフィールを決定する段階であって、ここで、神経変性タンパク質形態が1つまたは複数のオリゴマー形態および、任意で、1つまたは複数のモノマー形態を含む、段階;および
(2)モデルを使用して後続状況を推測する段階
によって、神経変性状態の後続する後続状況(a subsequent a subsequent state)を、集団中の各対象個体において、推測する工程;ならびに
(d)集団中の初期および後続推測に基づいて、後続推測が初期推測と比較して正常状況の方への統計的に有意な変化を示す場合は、治療的介入が有効であること、または、後続推測が初期推測と比較して正常状況の方への統計的に有意な変化を示さない場合は、治療的介入が有効ではないことを決定する工程
を含む、方法。 - 定量的測定値が決定される神経変性タンパク質形態が、以下:
(I)少なくとも1つのオリゴマー形態;
(II)複数のオリゴマー形態;
(III)少なくとも1つのオリゴマー形態および少なくとも1つのモノマー形態;
(IV)複数のオリゴマー形態および少なくとも1つのモノマー形態;
(V)少なくとも1つのオリゴマー形態および複数のモノマー形態;ならびに
(VI)複数のオリゴマー形態および複数のモノマー形態
より選択される、請求項71記載の方法。 - オリゴマー形態のうちの少なくとも1つが、神経変性タンパク質の種のコレクションを構成する、請求項71記載の方法。
- 治療的介入が薬物または薬物の組み合わせの投与を含む、請求項71記載の方法。
- 集団が、少なくとも20、少なくとも50、少なくとも100または少なくとも200の対象を含み、ここで、対象のうちの少なくとも20%、少なくとも35%、少なくとも50%、または少なくとも75%が、タンパク質のモノマー形態に対するタンパク質のオリゴマー形態の上昇した相対量を最初に有する、請求項71記載の方法。
- 対象のうちの少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、または少なくとも35%、少なくとも50%、少なくとも66%、少なくとも80%、または100%が、神経変性状態の診断を最初に有する、請求項71記載の方法。
- モデルが、神経変性タンパク質のモノマー形態に対するオリゴマー形態の相対量を使用する、請求項71記載の方法。
- モデルが、神経変性タンパク質の1つまたは複数のオリゴマー形態のパターンを使用する、請求項71記載の方法。
- 推測がコンピューターによって行われる、請求項71記載の方法。
- 推測がコンピューターによって行われる、請求項71記載の方法。
- 神経変性状態の処置または予防のための治療的介入の臨床試験について対象を認定するための方法であって、以下の工程:
a)以下:
i)データセットを作成するために、CNS由来ミクロソーム粒子について濃縮される対象からの生体試料から、1つまたは複数の神経変性タンパク質形態の各々の定量的測定値を含む神経変性タンパク質プロフィールを決定する段階であって、ここで、神経変性タンパク質形態が1つまたは複数のオリゴマー形態および、任意で、1つまたは複数のモノマー形態を含む、段階;および
ii)プロフィールに対してモデル、例えば、請求項33記載のモデルを実行する段階であって、対象が神経変性状態に関して異常であることを推測する、段階
によって、神経変性タンパク質によって特徴付けられる神経変性状態に関して対象が異常であることを決定する工程;ならびに
c)該神経変性状態についての潜在的治療的介入の臨床試験に対象を登録する工程
を含む、方法。 - 定量的測定値が決定される神経変性タンパク質形態が、以下:
(I)少なくとも1つのオリゴマー形態;
(II)複数のオリゴマー形態;
(III)少なくとも1つのオリゴマー形態および少なくとも1つのモノマー形態;
(IV)複数のオリゴマー形態および少なくとも1つのモノマー形態;
(V)少なくとも1つのオリゴマー形態および複数のモノマー形態;ならびに
(VI)複数のオリゴマー形態および複数のモノマー形態
より選択される、請求項81記載の方法。 - オリゴマー形態のうちの少なくとも1つが、神経変性タンパク質の種のコレクションを構成する、請求項81記載の方法。
- モデルが、神経変性タンパク質のモノマー形態に対するオリゴマー形態の相対量を使用する、請求項81記載の方法。
- モデルが、神経変性タンパク質の1つまたは複数のオリゴマー形態のパターンを使用する、請求項81記載の方法。
- モデルがコンピューターによって実行される、請求項81記載の方法。
- モデルがコンピューターによって実行されない、請求項81記載の方法。
- 神経変性状態についての治療的介入における対象の経過をモニタリングする方法であって、以下の工程:
(a)以下:
(1)データセットを作成するために、CNS由来ミクロソーム粒子について濃縮される対象からの生体試料から、1つまたは複数の神経変性タンパク質形態の各々の定量的測定値を含む神経変性タンパク質プロフィールを決定する段階であって、ここで、神経変性タンパク質形態が1つまたは複数のオリゴマー形態および、任意で、1つまたは複数のモノマー形態を含む、段階;および
(2)モデル、例えば、請求項33記載のモデルを実行する段階であって、神経変性状態の初期状況を推測する、段階
によって、神経変性状態の初期状況を、対象において、推測する工程;
(b)推測工程後、対象へ治療的介入を施す工程;
(c)施す工程後、以下の:
(1)データセットを作成するために、CNS由来ミクロソーム粒子について濃縮される対象からの生体試料から、1つまたは複数の神経変性タンパク質形態の各々の定量的測定値を含む神経変性タンパク質プロフィールを決定する段階であって、ここで、神経変性タンパク質形態が1つまたは複数のオリゴマー形態および、任意で、1つまたは複数のモノマー形態を含む、段階;および
(2)モデル、例えば、請求項33記載のモデルを実行する段階であって、神経変性状態の後続状況を推測する、段階
によって、神経変性状態の後続状況を、対象において、推測する工程;
(d)初期および後続状況推測に基づいて、後続推測が初期推測と比較して正常状況の方への変化を示す場合は、対象が治療的介入に対してプラスに反応していること、または、後続推測が初期推測と比較して正常状況の方への変化を示さない場合は、治療的介入が有効ではないことを決定する工程
を含む、方法。 - 定量的測定値が決定される神経変性タンパク質形態が、以下:
(I)少なくとも1つのオリゴマー形態;
(II)複数のオリゴマー形態;
(III)少なくとも1つのオリゴマー形態および少なくとも1つのモノマー形態;
(IV)複数のオリゴマー形態および少なくとも1つのモノマー形態;
(V)少なくとも1つのオリゴマー形態および複数のモノマー形態;ならびに
(VI)複数のオリゴマー形態および複数のモノマー形態
より選択され決定される、請求項88記載の方法。 - オリゴマー形態のうちの少なくとも1つが、神経変性タンパク質の種のコレクションを構成する、請求項88記載の方法。
- モデルが、神経変性タンパク質のモノマー形態に対するオリゴマー形態の相対量を使用する、請求項88記載の方法。
- モデルが、神経変性タンパク質の1つまたは複数のオリゴマー形態のパターンを使用する、請求項88記載の方法。
- モデルがコンピューターによって実行される、請求項88記載の方法。
- モデルがコンピューターによって実行されない、請求項88記載の方法。
- (a)請求項62記載の方法によって、対象が、神経変性タンパク質によって特徴付けられる神経変性状態を有することを決定する工程、および
(b)状態を処置するために効果的な緩和的または神経保護的な治療的介入を対象へ施す工程
を含む、方法。 - 治療的介入が正常の方へ対象のバイオマーカープロフィールを移動させ、ここで、正常の方への移動が神経保護を示す、請求項97記載の方法。
- 請求項62記載の方法によって異常なバイオマーカープロフィールを有すると決定された対象へ、状態を処置するために有効な緩和的または神経保護的な治療的介入を施す工程を含む、方法。
- 対象が神経変性状態について無症候または症状発現前である、請求項97記載の方法。
- アルファ-シヌクレイン、タウ、アミロイドβおよびハンチンチンより選択されるタンパク質のオリゴマー形態を検出するために十分な第1の試薬と、アルファ-シヌクレイン、タウ、アミロイドβおよびハンチンチンより選択されるタンパク質のモノマー形態を検出するために十分な第2の試薬とを含む、キット。
- 第1および第2の試薬が抗体を含む、請求項99記載のキット。
- 神経変性タンパク質によって特徴付けられる神経変性状態の、発症リスク、診断、病期、予後、または進行を推測する方法であって、以下の工程:
a)データセットを作成するために、CNS由来ミクロソーム粒子について濃縮される対象からの生体試料から、1つまたは複数の神経変性タンパク質形態の各々の定量的測定値を含む神経変性タンパク質プロフィールを決定する工程であって、ここで、神経変性タンパク質形態が1つまたは複数のオリゴマー形態および、任意で、1つまたは複数のモノマー形態を含む、工程;ならびに
b)神経変性タンパク質プロフィールを、神経変性状態の、発症リスク、診断、病期、予後、または進行と関連付ける工程
を含む、方法。 - 神経変性タンパク質プロフィールが、以下:
(I)少なくとも1つのオリゴマー形態;
(II)複数のオリゴマー形態;
(III)少なくとも1つのオリゴマー形態および少なくとも1つのモノマー形態;
(IV)複数のオリゴマー形態および少なくとも1つのモノマー形態;
(V)少なくとも1つのオリゴマー形態および複数のモノマー形態;または
(VI)複数のオリゴマー形態および複数のモノマー形態
より選択される定量的測定値を含む、請求項101記載の方法。
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