JP2023505008A - アルツハイマー病の無症状期を診断するためのバイオマーカーおよびその使用 - Google Patents

アルツハイマー病の無症状期を診断するためのバイオマーカーおよびその使用 Download PDF

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Abstract

Figure 2023505008000001
本発明は、アルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーと、対象のアルツハイマー病の無症状期を診断するため、対象のアルツハイマー病の無症状期を異なる無症状期のグレードに層別化するため、対象のアルツハイマー病の無症状期の進行を予測するため、およびアルツハイマー病の無症状期を罹患した対象における個別の処置過程を決定するための、同物質を使用する方法とに関する。また本発明は、対象のアルツハイマー病の無症状期を診断するためにトレーニングされた機械学習アルゴリズムを含むコンピュータシステムに関する。
【選択図】図７

Description

本発明は、アルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーと、対象のアルツハイマー病の無症状期を診断するため、対象のアルツハイマー病の無症状期を異なる無症状期のグレードに層別化するため、対象のアルツハイマー病の無症状期の進行を予測するため、およびアルツハイマー病の無症状期を罹患した対象における個別の処置過程を決定するための、同物質を使用する方法とに関する。また本発明は、対象のアルツハイマー病の無症状期を診断するためにトレーニングされた機械学習アルゴリズムを含むコンピュータシステムに関する。
アルツハイマー病（ＡＤ）は、西洋社会で最も高頻度の認知症の原因である。臨床用語では、ＡＤは、通常記憶障害と共に開始する進行性の認知機能低下を特徴とする。疾患が進行すると、ＡＤは、実行機能を含む全ての知的機能に必然的に影響を与え、日常生活の基本的な活動に対する完全な依存および早死をもたらす。全世界に約５，０００万人もの人々がＡＤを発症しており、患者の数は、治療法が見つからない場合、２０５０年までに１億３１５０万人まで急増すると推定されている（Ｐｒｉｎｃｅ ｅｔ ａｌ．， ２０１５． Ｗｏｒｌｄ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｒｅｐｏｒｔ ２０１５． Ｔｈｅ ｇｌｏｂａｌ ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｄｅｍｅｎｔｉａ： Ａｎ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ， ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ， ｃｏｓｔ ａｎｄ ｔｒｅｎｄｓ （Ｒｅｐ．）． Ｌｏｎｄｏｎ： Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ （ＡＤＩ））。
この疾患の現在の費用は、１年に約１兆ＵＳドルであり、２０３０年までに２倍になると予測されている。米国では、ＡＤに罹患した家族に対する自己負担費用は、平均して１年に８，０００ドル超を占める。このことにより、ＡＤは、寿命の最後の５年の間家族にとって最も高額な疾病となっている（Ｋｅｌｌｅｙ ｅｔ ａｌ．， ２０１３． Ｊ Ｇｅｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ． ２８（２）：３０４－９）。残念なことに、いくつかの薬物がこれに関連する症状を軽減し得るが、ＡＤに対しての有効な処置は存在しない。
１世紀前に、Ａｌｏｉｓ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ博士が最初のＡＤ患者を記載した。
Ａｌｏｉｓ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ博士は、１世紀超前にこの疾患の大脳の病変を同定した（Ｓｈａｍｐｏ ｅｔ ａｌ．， ２０１３． Ｍａｙｏ Ｃｌｉｎ Ｐｒｏｃ． ８８（１２）：ｅ１５５）。彼の患者のＡｕｇｕｓｔｅ Ｄｅｔｅｒは、進行性の記憶喪失、思考障害、失見当識、およびパーソナリティの変化を呈していた。顕微鏡レベルにて、Ａｌｏｉｓ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ博士は、この疾患に関する２つの主要な大脳の凝集体：老人斑および神経原線維変化を同定した。しかしながら、１９８４年まで、老人斑の主要な成分がアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）切断からもたらされるアミロイドペプチドであったことは研究者により明らかにされていなかった（ＭｃＫｈａｎｎ ｅｔ ａｌ．， １９８４． Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ． ３４（７）：９３９－４４）。これら発見からわずか数年後に、神経原線維変化が、高リン酸化されたＴａｕ凝集体として特徴づけられた（Ｊｅｌｌｉｎｇｅｒ， ２００６． Ｊ Ｎｅｕｒａｌ Ｔｒａｎｓｍ （Ｖｉｅｎｎａ）． １１３（１１）：１６０３－２３）。これら主要な発見は、３０年超の徹底的な研究の開始を示した。
３０年の徹底的な研究にもかかわらず、臨床試験のほぼ１００％が失敗している。
今日まで、ＡＤの２つの主要なイベントは良好に確立されている。ＡＤは、漸進的なＴａｕ過剰リン酸化をもたらすβアミロイドペプチド（Ａβ）の進行的な蓄積を特徴とする。結果として、この患者は、老人斑の沈着および原線維変化の形成が続く自身の進行性の認知機能の低下を呈する。終末期では、認知症は、「アミロイドカスケード」として知られているイベントシーケンスにおいて出現する（図１）。
患者の神経性の評価および同時に行う診断は、認知症の最初の徴候が出現した後にのみなされる。有効な処置を見出すためにＲ＆Ｄに数十億ドルが投資されたにも関わらず、依然としてＡＤの臨床試験は、いずれの疾患領域でも最も低い成功率－がんの１９％と比較して１％未満－を有する（Ｃｕｍｍｉｎｇｓ ｅｔ ａｌ．， ２０１７． Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ Ｄｅｍｅｎｔ （Ｎ Ｙ）． ３（３）：３６７－３８４）。この高い失敗率は、臨床試験の間に標的化された「遅すぎる」ステージ（すなわち認知症のステージ）、この障害の基本的な知識の不足、およびヒトＡＤ過程を完全に複製していない現在の動物モデルに起因する。特に、ＡＰＰの処理（可溶性Ａβペプチド産生を含む）とＴａｕの病理との間の病態生理学的な関連は、依然としてＡＤ動物モデルにおいて困難である。
よって、ヒトＡＤで観察される重要なイベントを模倣する動物モデルの欠如が、使用されるモデル化技術の有効性の問題を提起している。
早期診断がなければ、見込みのある救出手段はない。
近年まで、ＡＤの診断は、もっぱら神経心理学的な評価に基づいていた。近年のバイオマーカーの進歩にも関わらず、これらの感度および特異度は、依然として不十分である。
この疾患の最初の生物学的な兆候は、臨床診断の少なくとも２０年前に現れる（図２）。よって、診断は、損傷の大部分が脳に対して起こっている場合および患者がすでに重篤な認知症を罹患している場合に確立され（Ｓｐｅｒｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．， ２０１４． Ｎｅｕｒｏｎ． ８４（３）：６０８－２２）、処置の成功の機会を非常に低いものにしている。しかしながら、診断されたＡＤ患者から無症状性ＡＤのバイオマーカーを同定することは不可能である。実際に、血液バイオマーカーは、病態の進行を通して展開する。よって、ＡＤと診断された患者からのバリエーションに基づき発症前のフェーズの間のバリエーションを推定することは不可能である。このことは、なぜ無症状期からのバイオマーカーの同定が困難であるかおよびなぜ科学者が早期診断を行えないかを説明している。
現在、調査中のほとんどのバイオマーカーは、主な３つの種類であり、ＡＤと診断された患者の試験に基づいている：
（１）大脳のアミロイドβのイメージングもしくは血中Ａβ４２の測定；
（２）大脳のＴａｕのイメージングもしくは血中Ｔａｕの測定；または
（３）全ての神経変性障害の共通するバイオマーカー。
（１）大脳のアミロイドβのイメージングもしくは血中Ａβ４２の測定
たとえば、Ｋｏｉｃｈｉ Ｔａｎａｋａ博士および彼のグループは、Ａβ４２の濃度が非常に少ないことが知られている血液中のほとんどのアミロイド原性アミロイドβペプチド（Ａβ４２ペプチド）を測定するための強力な技術を開発した。この技術は、単純な血液試験により、大脳のアミロイドβプラークの負荷量を有する人々を良好に同定する新規の方法を切り開いている。近い将来に彼らは、現在ｉｎ ｖｉｖｏでのイメージング（ＰＩＢ－ＰＥＴ）および腰椎穿刺後の脳脊髄液バイオマーカーからなる費用がかかり安全ではないＡβ４２ペプチドの測定と置き換えようとしている。
しかしながら、この技術は、無症状性および後期のＡＤの両方にとって適切な診断ツールとしてのその使用に関して、大きく限定されている。
第１に、大脳のアミロイドβプラークの負荷量は、ＡＤの状態との相関が不十分であることが知られている。論文（Ｎａｋａｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．， ２０１８． Ｎａｔｕｒｅ． ５５４（７６９１）：２４９－２５４）において、この著者は、以下を認めていた「ＮＣＧＧデータセットでは、２９名の患者のうち９名（３１％）において、ＡＤと診断されているが、ＰＩＢ－ＰＥＴ Ａβ－であった」および「３１名のＡＤ（２２のＡβ＋および９のＡβ－、ＰＩＢ－ＰＥＴによる分類）および２０名の非ＡＤ（８のＡβ＋および１２のＡβ－）の症例からなる新規の臨床的なデータセット」。よって、まとめると、ＡＤ患者の約３０％がＰＩＢ－ＰＥＴ Ａβ－であり、健常な個体の約４０％がＰＩＢ－ＰＥＴ Ａβ＋である（図３）。
Ｎａｋａｍｕｒａらは、「これら結果は、個々のレベルでの脳のアミロイドβの負荷量の予測における血漿中バイオマーカーの見込みのある臨床的な有用性を示している」と述べて結論付けているが、脳のアミロイドβの負荷量とＡＤ状態との間の相関の欠如のため、この技術は、ＡＤを罹患している個体を精確に診断することができない。
第２に、この技術は、ＡＤに関与する他の主要な病態：タウオパチーの結果を測定しない。脳においてアミロイドβ量が同じである場合、アミロイドβの毒性に対する個々の易罹患性により、何名かはＡＤ（タウオパチー部分を含む）を発症し、何名かは発症しない。個体がアミロイドβペプチドの毒性に対し「応答性」が高いほど、ＡＤを発症する確率は高く、これは、（脳、脳脊髄液、または血液における）アミロイドβペプチドの量とは無関係である。
（２）大脳のＴａｕのイメージングもしくは血中Ｔａｕの測定
大脳のＴａｕの負荷は、現在調査中である。しかしながら、Ｔａｕのイメージングの精度が不十分なため、凝集したＴａｕは、線維変化の数が膨大である場合に、進行の後期でのみ目視できる。Ｔａｕのイメージングは、無症状期のバイオマーカーとして使用できない。
さらに、Ｔａｕおよびホスホ－Ｔａｕは、これらの特定の細胞局在のため、神経細胞死後の血液においてのみ測定され得る。よってこれは、後期のバイオマーカーを構成し、ＡＤの無症状期の間（萎縮症が出現するかなり前）で患者を検出するためには使用できない。
（３）全ての神経変性障害の共通するバイオマーカー
これら全てのバイオマーカーは、主に、ａ ｐｒｉｏｒｉの手法を介して同定されている。この方法は、アミロイドタンパク質、神経栄養因子（ＮＦＴ）または神経炎症バイオマーカーに関連しない新規のバイオマーカーの知見を限定する。アミロイドタンパク質の血中濃度がＡＤ状態と不十分に相関していること（ＡＤ診断としてのその使用が回避される）ならびに神経栄養因子および神経炎症プロセスが両方ともＡＤの臨床期にのみ関与していることに留意することが重要である。これらバイオマーカーは、繰り返しになるが、ＡＤの無症状期の間に患者を検出することに関連していない。さらに、増殖因子および神経炎症のバイオマーカーは、ＡＤに対する特異性が不十分であり、差次的なＡＤの診断として使用することができない。
よって、適切な無症状期のバイオマーカーを見出すために、この無症候期を再現する忠実なＡＤのモデルを有する必要がある。しかしながら、トランスジェニックな動物モデルは、ヒトＡＤ病態と一致していない。
トランスジェニックなＡＤモデルの限定は、ＡＤの無症状期の診断の開発を可能にする特性を低下させている。
研究室で使用される大部分のＡＤモデルは、家族性の形態のＡＤに関連するヒトの変異遺伝子（たとえばアミロイドタンパク質前駆体［ＡＰＰ］、プレセニリン－１［ＰＳＥＮ１］、およびプレセニリン－２［ＰＳＥＮ２］）を発現するトランスジェニックマウスである。これらの変異はそれぞれＡβ産生の増大をもたらすため、これらモデルは、非常に短期間でアミロイドプラークの沈着を迅速に模倣することに適している。さらに、これらは、患者の脳の老人斑または神経原線維変化を同定するために適切なポジトロン断層撮影（ＰＥＴ）または磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）のトレーサーを開発するために適したモデルである。
しかしながら、これら既存のトランスジェニックな動物モデルは、少なくとも３つの主な限定を有する。
第１に、いくつかの試験は、トランスジェニックマウスにおけるＡＤの特徴の開発は、導入遺伝子の発現に依存していることを示している。結果として、老化－ＡＤにとって最も強力なリスク因子である－は、大部分のマウスモデルがわずか数カ月でＡＤ様の表現型を呈するため、多くの場合ＡＤ試験で無視される。これら全てのマウスがヒトの疾患と同様ではない加速度的な老化を発症するとの事実が、第１の限定である。
第２に、ＭＡＰＴ遺伝子（Ｔａｕタンパク質をコードする）の遺伝子変異が、ＡＤ患者で見出されていない。これにより、マウスモデルは、神経原線維変化を発症するためにタウオパチーのサブセットで見出されるＭＡＰＴ変異を使用して開発されている。いくつかの系統間の交配が、アミロイドおよびタウの病態の両方を発症するトランスジェニックモデル、例えば３ｘＴｇ－ＡＤマウスを作製するために行われている（Ｄｕｙｃｋａｅｒｔｓ ｅｔ ａｌ．， ２００８． Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ． １１５（１）：５－３８）。しかしながらヒトの疾患では、両方の病態は無関係に出現する：Ａβは、アミロイドカスケードに基づく原因となる発症因子であり、タウの病態を誘発する。このアミロイドカスケードは、これらマウスモデルで再現されておらず、第２の限定を表す。
第３に、トランスジェニック動物で過剰発現する導入遺伝子は、患者では過剰発現せず（ダウン症候群を有する患者により発症されるＡＤ形態を除く）、これらトランスジェニックモデルにおけるＡβなどの神経毒性ペプチドのレベルは、ＡＤ患者の脳よりも著しく高い理由となっている（Ａｕｄｒａｉｎ ｅｔ ａｌ．， ２０１６． Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒ． １１：５）。よって、最後の限定は、トランスジェニックなＡＤモデルにより発現される病理学的な代謝物の超病理学的な濃度である。
さらに、脳への直接的なアミロイドまたはタウペプチドの大脳内注射により誘導される注射ベースの動物モデルなどの他のモデル化戦略が開発されている（Ｐｕｚｚｏ ｅｔ ａｌ．， ２０１７． Ｅｌｉｆｅ． ６．ｐｉｉ：ｅ２６９９）。ここでもまた、トランスジェニックモデルと同様の限定が提示され得る。これら限定にも関わらず、既存のＡＤの動物モデルは、神経性ＡＤ病変の理解および様々な見込みのある治療戦略の評価をもたらす多くのデータを提供している。全体として、研究団体は、適切なモデルの欠如を憂慮している。このヒトに近いＡＤモデルの不存在は、診断の開発にとっての限定因子であるように思われる（Ｌｅｃａｎｕ ＆ Ｐａｐａｄｏｐｏｕｌｏｓ， ２０１３． Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ Ｒｅｓ Ｔｈｅｒ． ５（３）：１７）。全ての場合において、老化、タウ病態に対する可溶性Ａβペプチドの影響、および忠実な臨床上のＡβ濃度を含む重要な因子は、依然として課題であり、適切なＡＤ動物モデルにおいて設計されるべきである。
ヒト病態により近い非トランスジェニックモデルの出現
ｉｎ ｖｉｖｏモデルにおいておよび臨床観察をより忠実に再現する方法においてこの疾患の進行を模倣するために、近年、革新的なＡＤラットモデルのＡｇｅｎＴラットが、成年のげっ歯類の海馬へヒト変異ＡＰＰタンパク質およびプレセニリン１（ＰＳ１）をコードするアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）を注射することにより、開発された（米国特許第１０，１５９，２２７号および欧州特許第３０６６２０３号）。
このモデルは、破壊的技術およびヒトのＡＤの進行により近い時間経過として説明され得る。
実際に、使用される技術は、トランスジェニックな手法に基づくものではない。ＡＤの誘導は、成年の動物でのみ行われるため、ＡｇｅｎＴラットは、発生的な代償または遺伝的浮動を問題としない。さらに、ＡｇｅｎＴラットにおけるＡＰＰ発現のパターンは、ＡＰＰ遺伝子に関するコピー数の増加がニューロンの限定されたサブユニットで観察され（Ｂｕｓｈｍａｎ ｅｔ ａｌ．， ２０１５． Ｅｌｉｆｅ． ４）、家族型のアルツハイマー病に関連することが知られている体細胞性変異の出現が記載されている（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．， ２０１８． Ｎａｔｕｒｅ． ５６３（７７３３）：６３９－６４５）、孤発型のヒトＡＤにおいて近年記載されている遺伝子のモザイク現象を模倣し得る。よって、ＡｇｅｎＴラットは、トランスジェニック動物よりも近い孤発型のＡＤのモデルとみなされ得る。
さらに、誘導されたＡＰＰ病態は、アミロイドペプチドの量およびＡβ４２／４０の比率の観点からヒトと同様に出現する。誘導されるアミロイドの病態は、進行性のＴａｕ過剰リン酸化を含む病態生理学的な機構をもたらす。ＡＰＰ病態のゆっくりとした進行は、干渉する初期の炎症およびプラーク形成の出現を伴うことなく行われる内因性のＴａｕ病態の進行的な発生を可能にする。これらステップは、現在の臨床診断の少なくとも１８年前に患者で開始するＡＤの無症状期とみなすことができる（Ｒａｊａｎ ｅｔ ａｌ．， ２０１５． Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ． ８５（１０）：８９８－９０４）。ＡＤ疾患の次のフェーズの進行は、老化したＡｇｅｎＴラットでのみ出現する、ＡＤに関連する大脳の病変、たとえば老人斑、大脳のアミロイドの血管障害、および原線維変化様の凝集からなる。
これら全ての特性は、ＡｇｅｎＴラットモデルを、進行のステージによる血液バイオマーカーの挙動を良好に予測するための強力なツールにしている。よってこのモデルは、早期診断の開発のための新規のバイオマーカーまたはバイオマーカーのパネルを特徴づけるために適切な試験系を構成する。
この意味において、本発明者らは、人工知能の手法を使用して、ＡＤを予測するために適切な１１９のそのクラスで最高の「ｂｅｓｔ－ｉｎ－ｃｌａｓｓ」バイオマーカーのパネルを同定した。驚くべきことに、本発明者らは、ＡｇｅｎＴラット（すなわち、ＡＤを罹患しているが未だ無症候であるラット）および健常なラットからのデータを使用してトレーニングした人工ニューラルネットワークが、最終的に、１１９のそのクラスで最高のバイオマーカーの完全なリストから無作為に採取した約５つ以下のバイオマーカーのサブセットから無症候期または無症状期のＡＤを予測できたことを例証することができた。
さらに本発明者らは、驚くべきことに、これらの約５つ以下のバイオマーカーの無作為なサブセットを使用してトレーニングされた人工ニューラルネットワークが、ＡＤの無症状期を予測するだけでなく、無症状性ＡＤを異なるグレードにさらに層別化できることを例証することができた。
本発明は、表１Ａのバイオマーカーの群から選択される少なくとも５つのバイオマーカーを含む、アルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーに関する。
一実施形態では、アルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーは、表１０Ａ、表１０Ｂ、表１０Ｃ、または表１０Ｄのバイオマーカーを含む。
さらに本発明は、対象のアルツハイマー病の無症状期を診断するための方法であって、
ａ）前記対象から以前に得たサンプルにおける表１Ａのバイオマーカーの群から選択される少なくとも５つのバイオマーカーのレベル、量、または濃度を測定することにより分子シグネチャーを決定するステップと、
ｂ）ステップａ）で得た分子シグネチャーを参照シグネチャーと比較するステップと、
ｃ）前記参照シグネチャーと前記分子シグネチャーの相関に基づき、前記対象をアルツハイマー病の無症状期に罹患していると診断するステップと
を含む、方法に関する。
さらに本発明は、対象のアルツハイマー病の無症状期の進行を予測する方法であって、
ａ）前記対象から得たサンプルにおける表１Ａのバイオマーカーの群から選択される少なくとも５つのバイオマーカーのレベル、量、または濃度を測定することにより分子シグネチャーを決定するステップと、
ｂ）ステップａ）で得た分子シグネチャーを参照シグネチャーと比較するステップと、
ｃ）前記参照シグネチャーと前記分子シグネチャーの相関に基づき、アルツハイマー病の進行を予測するステップと
を含む、方法に関する。
さらに本発明は、アルツハイマー病の無症状期を罹患している対象の個別の処置過程を決定する方法であって、
ａ）前記対象から得たサンプルにおける表１Ａのバイオマーカーの群から選択される少なくとも５つのバイオマーカーのレベル、量、または濃度を測定することにより分子シグネチャーを決定するステップと、
ｂ）ステップａ）で得た分子シグネチャーを参照シグネチャーと比較するステップと、
ｃ）前記参照シグネチャーと前記分子シグネチャーの相関に基づき、前記対象に対する個別の処置過程を決定するステップと
を含む、方法に関する。
さらに本発明は、対象のアルツハイマー病の無症状期を異なる無症状期のグレード、好ましくはＳ１、Ｓ２、またはＳ３のグレードに層別化する方法であって、
ａ）前記対象から得たサンプルにおける表１Ａのバイオマーカーの群から選択される少なくとも５つのバイオマーカーのレベル、量、または濃度を測定することにより分子シグネチャーを決定するステップと、
ｂ）ステップａ）で得た分子シグネチャーを参照シグネチャーと比較するステップと、
ｃ）前記参照シグネチャーと前記分子シグネチャーの相関に基づき、前記対象をアルツハイマー病の無症状期のグレードに層別化するステップと
を含む、方法に関する。
対象のアルツハイマー病の無症状期を異なる無症状期のグレードに層別化する方法の特定の実施形態では、分子シグネチャーは、表１Ａのバイオマーカーの群から選択される少なくとも１４のバイオマーカーを含む。
一実施形態では、参照シグネチャーは、実質的に健常な対象から以前に得たサンプルで測定、好ましくは実質的に健常な対象の集団から以前に得たサンプルで測定された同じ少なくとも５つのバイオマーカーのレベル、量、または濃度を含む。
一実施形態では、ステップｃ）での相関は、前記分子シグネチャーおよび前期参照シグネチャーにおける少なくとも５つのバイオマーカーのレベル、量、または濃度のバリエーションを、表３のバイオマーカーのバリエーションプロファイルと比較することにより測定される。
一実施形態では、分子シグネチャーは、表１０Ａ、表１０Ｂ、表１０Ｃ、または表１０Ｄのバイオマーカーを含む。
一実施形態では、ステップｂ）での比較は、少なくとも１つの機械学習アルゴリズムを使用して行われる。
一実施形態では、上記少なくとも１つの機械学習アルゴリズムは、人工ニューラルネットワーク（ＡＮＮ）、パーセプトロンアルゴリズム、ディープニューラルネットワーク、クラスタリングアルゴリズム、ｋ近傍法（ｋ－ＮＮ）、決定木アルゴリズム、ランダムフォレストアルゴリズム、線形回帰アルゴリズム、線形判別分析（ＬＤＡ）アルゴリズム、二次判別分析（ＱＤＡ）アルゴリズム、サポートベクターマシン（ＳＶＭ）、ベイズアルゴリズム、単純な規則のアルゴリズム、クラスタリングアルゴリズム、メタ分類子アルゴリズム、混合ガウスモデル（ＧＭＭ）アルゴリズム、ｎｅａｒｅｓｔ ｃｅｎｔｒｏｉｄアルゴリズム、ＸＧ Ｂｏｏｓｔ（ｅｘｔｒｅｍｅ ｇｒａｄｉｅｎｔ ｂｏｏｓｔｉｎｇ）アルゴリズム、線形混合効果モデルアルゴリズム、およびそれらの組み合わせを含む群から選択される。
一実施形態では、少なくとも１つの機械学習アルゴリズムは、実質的に健常な対象およびアルツハイマー病の無症状期を罹患していることが知られている対象から以前に得たサンプルからの表１Ａの同じ少なくとも５つのバイオマーカーのレベル、量、または濃度に関連する情報を含むトレーニングデータセットでトレーニングされる。
一実施形態では、少なくとも１つの機械学習アルゴリズムは、表３のバイオマーカーのバリエーションプロファイルを含むトレーニングデータセットでトレーニングされる。
さらに本発明は、対象のアルツハイマー病の無症状期を診断するためのコンピュータシステムであって、
（ｉ）少なくとも１つのプロセッサと、
（ｉｉ）前記プロセッサにより実行される場合に、前記プロセッサに
ａ．前記対象から以前に得たサンプルで決定した表１Ａのバイオマーカーの群から選択される少なくとも５つのバイオマーカーのレベル、量、または濃度の入力を受信するステップと、
ｂ．機械学習アルゴリズムを介して、各レベル、量、または濃度の入力を体系化および／または修正して確率スコアおよび／または分類ラベルを導出することにより、少なくとも５つのバイオマーカーのレベル、量、または濃度の入力を分析および変換するステップであって、
前記機械学習アルゴリズムは、トレーニングデータセットでトレーニングされ、
前記トレーニングデータセットが、既知のアルツハイマー病の状態の対象から以前に得たサンプルからの表１Ａの同じ少なくとも５つのバイオマーカーのレベル、量、または濃度に関連する情報を含む、
ステップと、
ｃ．分類ラベルまたは確率スコアである出力を作成するステップと、
ｄ．前記出力に基づきアルツハイマー病の無症状期を罹患しているかまたは罹患していないとの前記対象の診断を提供するステップと
を行わせる、前記プロセッサにより読み取り可能な少なくとも１つのコードを、保存する少なくとも１つの記憶媒体と
を含む、コンピュータシステムに関する。
さらに本発明は、対象のアルツハイマー病の無症状期を診断するためのコンピュータにより実装される方法であって、
ａ．前記対象から以前に得たサンプルで決定した表１Ａのバイオマーカーの群から選択される少なくとも５つのバイオマーカーのレベル、量、または濃度の入力を受信するステップと、
ｂ．機械学習アルゴリズムを介して、各レベル、量、または濃度の入力を体系化および／または修正して確率スコアおよび／または分類ラベルを導出することにより、少なくとも５つのバイオマーカーのレベル、量、または濃度の入力を分析および変換するステップであって、
前記機械学習アルゴリズムは、トレーニングデータセットでトレーニングされ、
前記トレーニングデータセットが、既知のアルツハイマー病の状態の対象から以前に得たサンプルからの表１Ａの同じ少なくとも５つのバイオマーカーのレベル、量、または濃度に関連する情報を含む、
ステップと、
ｃ．分類ラベルまたは確率スコアである出力を作成するステップと、
ｄ．前記出力に基づきアルツハイマー病の無症状期を罹患しているかまたは罹患していないとの前記対象の診断を提供するステップと
を含む、方法に関する。
一実施形態では、トレーニングデータセットは、実質的に健常な対象およびアルツハイマー病の無症状期を罹患していることが知られている対象から以前に得たサンプルからの表１Ａの同じ少なくとも５つのバイオマーカーのレベル、量、または濃度に関連する情報を含む。
一実施形態では、ステップｄで診断を提供するステップは、アルツハイマー病の無症状期を罹患している対象の、前記アルツハイマー病の無症状期のグレード、好ましくはＳ１、Ｓ２、またはＳ３のグレードへの層別化を提供するステップを含む。
ステップｄ．が層別化を提供するステップを含む特定の実施形態では、ステップａ．は、表１Ａのバイオマーカーの群から選択される少なくとも１４のバイオマーカーのレベル、量、または濃度の入力を受信するステップを含む。
一実施形態では、トレーニングデータセットは、表３のバイオマーカーのバリエーションプロファイルを含む。
さらに本発明は、プロセッサにより実施される場合に、本発明に係るコンピュータにより実装される方法を行うように適合した前記プロセッサにより読み取り可能なソフトウェアコードを含むコンピュータプログラムに関する。
さらに本発明は、コンピュータにより実施される場合に、本発明に係るコンピュータにより実装される方法をプロセッサに行わせるコードを含む非一過性コンピュータ可読保存媒体に関する。
詳細な説明
本発明は、アルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルに関する。
本明細書中使用される場合、用語「無症状期（ｓｉｌｅｎｔ ｐｈａｓｅ／ｓｔａｇｅ）」、「認知症前期（ｐｒｅ－ｄｅｍｅｎｔｉａ ｐｈａｓｅ／ｓｔａｇｅ）」、または「前臨床期（ｐｒｅｃｌｉｎｉｃ ｐｈａｓｅ／ｓｔａｇｅ）」は、アルツハイマー病を表す場合、互換可能であり、また認知障害ではないが、アルツハイマー病の特性：可溶性Ａβペプチドの調節不全、高リン酸化Ｔａｕタンパク質の増大、老人斑および原線維変化の出現のうちの少なくとも１つを呈する対象の前臨床状態を表す。これら用語は、アルツハイマー病の「無症候期」および「前駆期」の両方を包有する。「無症状期」は、対象のアルツハイマー病の最初の分子イベント（すなわちＡβペプチドの産生またはクリアランスの調節不全）から最初の臨床症状の発症まで及ぶ。詳細な定義に関しては、その内容全体が本明細書中参照により組み込まれているＤｕｂｏｉｓ ｅｔ ａｌ．， ２０１６ （Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ Ｄｅｍｅｎｔ． １２（３）：２９２－３２３）またはＳｐｅｒｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．， ２０１１ （Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ Ｄｅｍｅｎｔ． ７（３）：２８０－２９２）を参照されたい。
本明細書中使用される場合、用語「無症候期」または「前駆症状期」は、アルツハイマー病を表す場合、互換可能であり、また認知障害ではないが、脳のレベルでのアルツハイマー病の特性：可溶性Ａβペプチドの調節不全、高リン酸化Ｔａｕタンパク質の増大、および場合により老人斑および原線維変化の出現のうちの少なくとも１つを呈する対象の前臨床状態を表す。これら対象は、数年または数十年後に、アルツハイマー病の臨床的な症状を発症する（Ｈｕｂｂａｒｄ ｅｔ ａｌ．， １９９０． Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ Ａｐｐｌ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ． １６（２）：１１１－２１）。病態のこの段階では、大脳の変化は、もっぱら分子上である。患者は、実際上は病気ではあるが、いずれの客観的な認知障害をも呈さない。脳脊髄液（ＣＳＦ）およびＰＥＴイメージングのバイオマーカーは、通常陰性である。
本明細書中使用される場合、用語「前駆期」または「軽度認知障害（ＭＣＩ）期」は、アルツハイマー病を表す場合、互換可能であり、最初の認知異常（通常の老化性認知機能低下に関する異常）と認知症の症状の発症との間の段階を表す。これは、記憶、言語、思考、または判断に関する問題を特徴とするが、ＡＤ認知症の症状がない。アミロイドペプチドの大脳の濃度は増大しつつあり、ＣＳＦの濃度は、減少する傾向がある。しかしながら基本的なレベルは、人により異なる。これは、認知的に正常なヒトの３２％がアミロイドで陽性の閾値を超えるが、前駆患者の３５％～５２％は陰性である理由を説明している（Ｌａｎｄａｕ， ２０２０ Ｊｕｌｙ ２８． Ｉｍａｇｉｎｇ ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ａｎｄ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ． Ｓｐｅｅｃｈ ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ ａｔ ｔｈｅ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ （ＡＡＩＣ） ２０２０， ｏｎｌｉｎｅ）。よって、アミロイドの濃度は、アルツハイマー病患者を同定するために十分なほど特有ではない。一部の患者は、このステージで、脳および末梢のレベル（ＣＳＦ、血液）の両方でＴａｕタンパク質の濃度の増大を示し始める。しかしながら、これは依然として低く、よって、全ての前駆アルツハイマー病患者を診断することを可能にしない。
用語「臨床症状」、「臨床期の症状」、「ＡＤ認知症」、「アルツハイマー病による認知症」、「ＡＤ認知症の症状」は、アルツハイマー病を表す場合、限定するものではないが、日常生活を乱す記憶喪失、問題を提起または解決することが困難であること、家、仕事、または娯楽でよく知られたタスクを完了することが困難であること、時間または場所の混同、視覚画像および空間関係の理解が困難であること、発話または執筆における単語に伴う新規問題、物の置き忘れおよび段階を再度トレースする能力の喪失、判断の減少または不十分さ、仕事または社会的な活動からの撤退、または気分およびパーソナリティの変化から広がる症状を表す。このような臨床症状は、たとえばＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎのウェブサイト：ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ａｌｚ．ｏｒｇ／ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ－ｄｅｍｅｎｔｉａ／１０＿ｓｉｇｎｓに記載されている。
一実施形態では、本発明の分子シグネチャーまたはプロファイルは、レベル、量、または濃度の平均プロファイルが、参照シグネチャーまたはプロファイルと比較する場合に、アルツハイマー病の無症状期に特有であるバイオマーカーを含む。
「～に特有である」は、バイオマーカーのレベル、量、または濃度を表す場合、所定のバイオマーカーのレベル、量、または濃度－またはバイオマーカーのレベル、量、または濃度の平均プロファイルが、参照対象由来の同じバイオマーカーのレベル、量、または濃度－またはバイオマーカーのレベル、量、または濃度の平均プロファイルと実質的に異なるかまたは実質的に類似することを意味する。「特有」であるかどうかは、参照対象およびその疾患状態に応じて「実質的に異なる」または「実質的に類似する」と理解されるべきである。
一実施形態では、所定のバイオマーカーのレベル、量、または濃度は、参照対象における同じバイオマーカーのレベル、量、または濃度よりも約１％超高い、２％超高い、３％超高い、４％超高い、５％超高い、６％超高い、７％超高い、８％超高い、９％超高い、１０％超高い、１５％超高い、２０％超高い、２５％超高い、３０％超高い、３５％超高い、４０％超高い、４５％超高い、５０％超高い、もしくはそれ以上高い場合、または約１％超低い、２％超低い、３％超低い、４％超低い、５％超低い、６％超低い、７％超低い、８％超低い、９％超低い、１０％超低い、１５％超低い、２０％超低い、２５％超低い、３０％超低い、３５％超低い、４０％超低い、４５％超低い、５０％超低い、もしくはそれ以上低い場合、「実質的に異なる」。一実施形態では、所定のバイオマーカーのレベル、量、または濃度は、参照対象における同じバイオマーカーのレベル、量、または濃度より約５％超高いかまたは５％超低い場合、「実質的に異なる」。
一実施形態では、所定のバイオマーカーのレベル、量、または濃度は、参照対象における同じバイオマーカーのレベル、量、または濃度より約１％未満高い、２％未満高い、３％未満高い、４％未満高い、５％未満高い、６％未満高い、７％未満高い、８％未満高い、９％未満高い、１０％未満高い、１５％未満高い、２０％未満高いまたはそれ以上高い場合；または約１％未満低い、２％未満低い、３％未満低い、４％未満低い、５％未満低い、６％未満低い、７％未満低い、８％未満低い、９％未満低い、１０％未満低い、１５％未満低い、２０％未満低い、もしくはそれ以上低い場合、「実質的に類似する」。一実施形態では、所定のバイオマーカーのレベル、量、または濃度は、参照対象における同じバイオマーカーのレベル、量、または濃度より約５％未満高いかまたは５％未満低い場合、「実質的に類似する」。
一実施形態では、バイオマーカーのレベル、量、または濃度は、当該分野でよく知られている方法により測定され得る。このような方法として、限定するものではないが、質量分析（たとえばタンデム質量分析［ＭＳ／ＭＳ］、クロマトグラフィーにより支援される質量分析およびそれらの組み合わせ）、免疫組織化学、マルチプレックス法（Ｌｕｍｉｎｅｘ）、ウエスタンブロット、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）、サンドイッチＥＬＩＳＡ、蛍光結合免疫吸着測定法（ＦＬＩＳＡ）、酵素免疫測定法（ＥＩＡ）、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、ＲＴ－ＰＣＲ、ＲＴ－ｑＰＣＲ、ノーザンブロット、ハイブリダイゼーション技術（たとえば、マイクロアレイの使用、および限定するものではないが、ＲＴ－ＰＣＲにより得られるアンプリコンのハイブリダイゼーション、シーケンシング、たとえば次世代ＤＮＡシーケンシング（ＮＧＳ）またはＲＮＡ－ｓｅｑ（「全トランスクリプトームショットガンシーケンシング」としても知られている）を含むそれらの組み合わせ）などが挙げられる。
一実施形態では、本発明の分子シグネチャーまたはプロファイルは、レベル、量、または濃度が、参照シグネチャーまたはプロファイルと比較する場合に、アルツハイマー病の無症状期のグレードＳ１、アルツハイマー病の無症状期のグレードＳ２、および／またはアルツハイマー病の無症状期のグレードＳ３に特有であるバイオマーカーを含む。
一実施形態では、アルツハイマー病の無症状期は、アルツハイマー病のグレードＳ１の無症状期として定義される。よって本発明は、アルツハイマー病の無症状期のグレードＳ１の分子シグネチャーまたはプロファイルに関する。
本明細書中使用される場合、用語「アルツハイマー病のグレードＳ１の無症状期」または「グレードＳ１」は、対象が軽度認知障害（ＭＣＩ）および認知症などの臨床症状を呈さないが、生理病理学的特性が観察可能であるアルツハイマー病の無症状期のグレードを表す。このようなグレードＳ１の生理病理学的特性は、大脳の可溶性Ａβ４２の濃度の調節不全および不安様症候群のうちの少なくとも１つを含む。グレードＳ１の生理病理学的特性は、本明細書中以下で定義されるグレードＳ２および／またはグレードＳ３の生理病理学的特性を含まない。
一実施形態では、アルツハイマー病の無症状期は、アルツハイマー病のグレードＳ２の無症状期として定義される。よって本発明は、アルツハイマー病の無症状期のグレードＳ２の分子シグネチャーまたはプロファイルに関する。
本明細書中使用される場合、用語「アルツハイマー病のグレードＳ２の無症状期」または「グレードＳ２」は、対象が軽度認知障害（ＭＣＩ）および認知症などの臨床症状を呈さないが、生理病理学的特性が観察可能であるアルツハイマー病の無症状期のグレードを表す。このようなグレードＳ２の生理病理学的特性は、グレードＳ１の特性＋可溶性Ａβ４２ペプチドの集積、Ｔａｕの過剰リン酸化および加速度的な忘却のうちの少なくとも１つを含む。グレードＳ２の生理病理学的特性は、本明細書中以下に定義されるグレードＳ３の特性を含まない。
一実施形態では、アルツハイマー病の無症状期は、アルツハイマー病のグレードＳ３の無症状期として定義される。よって本発明は、アルツハイマー病の無症状期のグレードＳ３の分子シグネチャーまたはプロファイルに関する。
本明細書中使用される場合、用語「アルツハイマー病のグレードＳ３の無症状期」または「グレードＳ３」は、対象が認知症などの臨床症状を呈さないが、生理病理学的特性が観察可能であるアルツハイマー病の無症状期のグレードを表す。このようなグレードＳ３の生理病理学的特性は、グレードＳ１の特性およびグレードＳ２の特性＋高リン酸化Ｔａｕの増大、老人斑、原線維変化、および軽度または高度記憶障害のうちの少なくとも１つを含む。場合により、軽度認知障害は、グレードＳ３の症状とみなされ得る。
図１は、これらのアルツハイマー病の無症状期の３つのグレードをまとめている。
一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａのバイオマーカーの群から選択される少なくとも１つのバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａのバイオマーカーの群から選択される１つのバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａのバイオマーカーの群から選択される１つのバイオマーカーからなる。
Figure 2023505008000002
Figure 2023505008000003
一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、１－メチルアデノシン、３，４－ジヒドロキシブチラート、３－アミノ－２－ピペリドン、４－メチル－２－オキソペンタノアート、アラボナート／キシロナート、クレアチン、クレアチニン、システイン－グルタチオンジスルフィド、ジメチルスルホン、エリスロナート、グルコース、Ｎ－アセチルアラニン、スフィンゴシン１－ホスファート、およびタルトロナート（ヒドロキシマロナート）を含むかまたはからなる群から選択される少なくとも１つのバイオマーカー、たとえば少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５のバイオマーカーを含まない。
本明細書中使用される場合、用語「１４－３－３タンパク質」は、以下のタンパク質１４－３－３タンパク質β／α、１４－３－３タンパク質γ、１４－３－３タンパク質ε、１４－３－３タンパク質ζ／δ、１４－３－３タンパク質η、および１４－３－３タンパク質θのうちのいずれか１つ以上を表す。
本明細書中使用される場合、用語「アポリポタンパク質」は、以下のタンパク質：アポリポタンパク質Ａ－Ｉ、アポリポタンパク質Ａ－ＩＩ、アポリポタンパク質Ａ－ＩＶ、アポリポタンパク質Ｂ－１００、アポリポタンパク質Ｃ－Ｉ、アポリポタンパク質Ｃ－ＩＩ（予測）、アポリポタンパク質Ｃ－ＩＩＩ、アポリポタンパク質Ｃ－ＩＶ、アポリポタンパク質Ｄ、アポリポタンパク質Ｅ、ラットアポリポタンパク質Ｅタンパク質、アポリポタンパク質Ｈ（β－２－糖タンパク質Ｉ）、アポリポタンパク質Ｍ、およびアポリポタンパク質Ｎのうちのいずれか１つ以上を表す。
本明細書中使用される場合、用語「Ａｒｐ２／３複合体タンパク質」は、以下のタンパク質：アクチン関連タンパク質２、アクチン関連タンパク質２／３複合体サブユニット１Ｂ、アクチン関連タンパク質２／３複合体サブユニット３、アクチン関連タンパク質２／３複合体サブユニット４、アクチン関連タンパク質２／３複合体サブユニット５、アクチン関連タンパク質３、およびａｒｐ２／３複合体３４ｋＤａサブユニットのうちのいずれか１つ以上を表す。
本明細書中使用される場合、用語「カルボキシエステラーゼ１ファミリー」は、以下のタンパク質：カルボキシルエステラーゼ１、カルボキシルエステラーゼ１Ｃ、およびカルボキシルエステラーゼ１Ｅのいずれか１つ以上を表す。
本明細書中使用される場合、用語「カルニチンおよびコンジュゲート」は、以下の分子：２－メチルブチリルカルニチン（Ｃ５）、アセチルカルニチン（Ｃ２）、アラキドノイルカルニチン（Ｃ２０：４）、ブチリルカルニチン（Ｃ４）、カルニチン、ｃｉｓ－４－デセノイルカルニチン（Ｃ１０：１）、イソブチリルカルニチン（Ｃ４）、イソバレリルカルニチン（Ｃ５）、ラウリルカルニチン（Ｃ１２）、リノレオイルカルニチン（Ｃ１８：２）、ミリストイルカルニチン（Ｃ１４）、オクタノイルカルニチン（Ｃ８）、オレオイルカルニチン（Ｃ１８）、パルミトレオイルカルニチン（Ｃ１６：１）、パルミトイルカルニチン（Ｃ１６）、プロピオニルカルニチン（Ｃ３）、ステアロイルカルニチン（Ｃ１８）、（Ｓ）－３－ヒドロキシブチリルカルニチン、およびデオキシカルニチンのうちのいずれか１つ以上を表す。
本明細書中使用される場合、用語「コラートおよびコンジュゲート」は、以下の分子：ケノデオキシコラート、コラート、デオキシコラート、グリココラート、タウロケノデオキシコラート、タウロコラート、およびタウロデオキシコラートのうちのいずれか１つ以上を表す。
本明細書中使用される場合、用語「凝固因子ファミリー」は、以下のタンパク質：凝固第Ｖ因子、凝固第ＩＸ因子、凝固第ＶＩＩ因子、凝固第Ｘ因子、凝固第ＸＩ因子、凝固第ＸＩＩ因子、凝固第ＸＩＩＩ因子Ａ鎖、および凝固第ＸＩＩＩ因子Ｂ鎖のうちのいずれか１つ以上を表す。
本明細書中使用される場合、用語「補体系ファミリー」は、以下のタンパク質：補体因子Ｂ、補体Ｃ１ｑ小成分サブユニットＡ、補体Ｃ１ｑ小成分サブユニットＢ、補体Ｃ１ｑ小成分サブユニットＣ、補体Ｃ１ｒ小成分、補体Ｃ１ｒ小成分様タンパク質、補体Ｃ１ｓ小成分、補体Ｃ１ｓ小成分、補体Ｃ２、補体Ｃ３、補体Ｃ４、補体Ｃ４Ａ、補体Ｃ４Ｂ、Ｃ４Ｂ結合タンパク質α鎖、Ｃ４Ｂ結合タンパク質β鎖、補体Ｃ４様、補体Ｃ５、補体Ｃ６、補体Ｃ７、補体Ｃ８α鎖、補体成分Ｃ８β鎖、補体Ｃ８γ鎖、補体成分Ｃ９、補体因子Ｄ、補体因子Ｈ、補体因子Ｈ関連タンパク質、補体因子Ｈ関連タンパク質１、補体因子Ｈ関連タンパク質２、補体因子Ｈ関連タンパク質３、補体因子Ｈ関連タンパク質４、および補体因子Ｉのうちのいずれか１つ以上を表す。
本明細書中使用される場合、用語「クレアチンキナーゼファミリー」は、以下のタンパク質：クレアチンキナーゼＢ型およびクレアチンキナーゼＭ型のうちのいずれか１つ以上を表す。
本明細書中使用される場合、用語「グロビンファミリー」は、以下のタンパク質：グロビンａ２、グロビンａ４、グロビンｃ２、グロビンｃ３、グロビンｄ１、ハプトグロビン、ハプトグロビン関連タンパク質、ヘモグロビンサブユニットα、ヘモグロビンサブユニットβ、ヘモグロビンサブユニットδ、およびミオグロビンのうちのいずれか１つ以上を表す。
本明細書中使用される場合、用語「グロブリンファミリー」は、以下のタンパク質：α－２抗プラスミン、ムリノグロブリン（ｍｕｒｉｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ）－２、ビタミンＫ依存性タンパク質Ｃ、血清アルブミン、アンジオテンシノーゲン、ムリノグロブリン（ｍｕｒｉｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ）－１、Ｉｇκ鎖Ｃ、Ｉｇｈ－６タンパク質、α－２－マクログロブリン、ムリノグロブリン（ｍｕｒｉｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ）－１、補体因子プロパージン、ハプトグロビン、β－２－ミクログロブリン、セルロプラスミン（Ｃｅｒｕｌｏｐｌａｓｍｉｎ）、セロトランスフェリン、ｓｉｍｉｌａｒ ｔｏ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ ｋａｐｐａ－ｃｈａｉｎ ＶＫ－１、セリン（またはシステイン）プロテイナーゼ阻害剤クレードＡメンバー４、α－２－マクログロブリン、ＩｇＧ－２ａタンパク質、プロトロンビン、α－１－マクログロブリン、血清アルブミン、チロキシン結合グロブリン、イムノグロブリン重鎖可変領域、副腎皮質ステロイド結合グロブリン、Ｉｇ重鎖Ｖ領域ＩＲ２、ムリノグロブリン（ｍｕｒｉｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ）－２、Ｉｇγ－２Ｂ鎖Ｃ領域、Ｉｇｈ－６タンパク質、Ｉｇλ－２鎖Ｃ領域、Ｉｇδ鎖Ｃ領域、Ｉｇγ－２Ｃ鎖Ｃ領域、Ｉｇｈ－６タンパク質、イムノグロブリンＪ鎖、Ｉｇκ鎖Ｖ領域Ｓ２１１、血清アミロイドＡ－１タンパク質、血清アミロイドＡ－２タンパク質、血清アミロイドＡ－４タンパク質、および血清アミロイドＡタンパク質のうちのいずれか１つ以上を表す。
本明細書中使用される場合、用語「キニノーゲンファミリー」は、以下のタンパク質：キニノーゲン、キニノーゲン１、およびＴ－キニノーゲン２のうちのいずれか１つ以上を表す。
本明細書中使用される場合、用語「リジンおよびコンジュゲート」は、以下の分子：５－ヒドロキシリジン、フルクトシルリジン、γ－グルタミル－α－リジン、リジン、Ｎ６，Ｎ６，Ｎ６－トリメチルリジン、Ｎ６－アセチルリジン、Ｎ６－メチルリジン、Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチル－５－アミノバレラート、およびピペコラートのうちのいずれか１つ以上を表す。
本明細書中使用される場合、用語「プロテアソーム複合体ファミリー」は、以下の分子：プロテアソームサブユニットα型、プロテアソームサブユニットα型－７、プロテアソームサブユニットα型－１、プロテアソームサブユニットα型－２、プロテアソームサブユニットα型－３、プロテアソームサブユニットα型－４、プロテアソームサブユニットα型－６、プロテアソームサブユニットβ、プロテアソームサブユニットβ型、プロテアソームサブユニットβ型－１、プロテアソームサブユニットβ型－１０、およびプロテアソームサブユニットβ型－３のうちのいずれか１つ以上を表す。
本明細書中使用される場合、用語「セルピンスーパーファミリーメンバー」は、以下のタンパク質：α－１－抗プロテイナーゼ、ヘパリンコファクターＩＩ、血漿プロテアーゼＣ１阻害剤、プロテインＺ依存性プロテアーゼ阻害剤、セリン（またはシステイン）ペプチダーゼ阻害剤クレードＢメンバー１０、セリン（またはシステイン）ペプチダーゼ阻害剤クレードＢメンバー６ａ、セリン（またはシステイン）ペプチダーゼ阻害剤クレードＣメンバー１、セリンプロテアーゼ阻害剤Ａ３Ｃ、セリンプロテアーゼ阻害剤Ａ３Ｆ、セリンプロテアーゼ阻害剤Ａ３Ｋ、セリンプロテアーゼ阻害剤Ａ３Ｌ、セリンプロテアーゼ阻害剤Ａ３Ｍ、セリンプロテアーゼ阻害剤Ａ３Ｎ、セリンプロテアーゼ阻害剤Ｋａｚａｌ－３型様、セルピンＡ１１、セルピンファミリーＦメンバー２、およびチロキシン結合グロブリンのうちのいずれか１つ以上を表す。
本明細書中使用される場合、用語「バレラートおよびコンジュゲート」は、以下の分子：２，３－ジヒドロキシイソバレラート、２－ヒドロキシ－３－メチルバレラート、３－メチル－２－オキソバレラート、α－ヒドロキシイソバレラート、β－ヒドロキシイソバレラート、およびＮ，Ｎ，Ｎ－トリメチル－５－アミノバレラートのうちのいずれか１つ以上を表す。
一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される少なくとも１つのバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される１つのバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される１つのバイオマーカーからなる。
Figure 2023505008000004
Figure 2023505008000005
Figure 2023505008000006
Figure 2023505008000007
一実施形態では、一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａのバイオマーカーの群から選択される少なくとも１つのバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａのバイオマーカーの群から選択される１つのバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａのバイオマーカーの群から選択される１つのバイオマーカーからなる。
Figure 2023505008000008
Figure 2023505008000009
一実施形態では、一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ｂのバイオマーカーの群から選択される少なくとも１つのバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ｂのバイオマーカーの群から選択される１つのバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ｂのバイオマーカーの群から選択される１つのバイオマーカーからなる。
Figure 2023505008000010
Figure 2023505008000011
一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される少なくとも１つのバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される１つのバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される１つのバイオマーカーからなる。
Figure 2023505008000012
Figure 2023505008000013
一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、またはそれ以上のバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、またはそれ以上のバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、またはそれ以上のバイオマーカーからなる。
一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、またはそれ以上のバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、またはそれ以上のバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、またはそれ以上のバイオマーカーからなる。
一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される少なくとも２つのバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される２つのバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される２つのバイオマーカーからなる。
一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される少なくとも２つのバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される２つのバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される２つのバイオマーカーからなる。
一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される少なくとも３つのバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される３つのバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される３つのバイオマーカーからなる。
一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される少なくとも３つのバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される３つのバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される３つのバイオマーカーからなる。
一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される少なくとも４つのバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される４つのバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される４つのバイオマーカーからなる。
一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される少なくとも４つのバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される４つのバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される４つのバイオマーカーからなる。
一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される少なくとも５つのバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される５つのバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される５つのバイオマーカーからなる。
一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される少なくとも５つのバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される５つのバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される５つのバイオマーカーからなる。
１つの例示的かつ非限定的な実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、以下の５つのバイオマーカー：フルクトシルリジン、インテグリンβ、イソブチリルカルニチン（Ｃ４）、ミオシン制御性軽鎖ＲＬＣ－Ａ、およびタリン２から選択される少なくとも５つのバイオマーカーを含むか、または上記５つのバイオマーカーからなる。
一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される少なくとも６つのバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される６つのバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される６つのバイオマーカーからなる。
一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される少なくとも６つのバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される６つのバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される６つのバイオマーカーからなる。
１つの例示的かつ非限定的な実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、以下の６つのバイオマーカー：フルクトシルリジン、Ｉｇｈ－６タンパク質、ミオシン制御性軽鎖ＲＬＣ－Ａ、オクタデカンジオアート（Ｃ１８）、リボナート（リボノラクトン）、およびタリン２から選択される少なくとも６つのバイオマーカーを含むか、または上記６つのバイオマーカーからなる。
一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される少なくとも７つのバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される７つのバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される７つのバイオマーカーからなる。
一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される少なくとも７つのバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される７つのバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される７つのバイオマーカーからなる。
一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される少なくとも８つのバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される８つのバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される８つのバイオマーカーからなる。
一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される少なくとも８つのバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される８つのバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される８つのバイオマーカーからなる。
一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される少なくとも９つのバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される９つのバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される９つのバイオマーカーからなる。
一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される少なくとも９つのバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される９つのバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される９つのバイオマーカーからなる。
一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される少なくとも１０のバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される１０のバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される１０のバイオマーカーからなる。
一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される少なくとも１０のバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される１０のバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される１０のバイオマーカーからなる。
一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される少なくとも１１のバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される１１のバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される１１のバイオマーカーからなる。
一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される少なくとも１１のバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される１１のバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される１１のバイオマーカーからなる。
一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される少なくとも１２のバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される１２のバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される１２のバイオマーカーからなる。
一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される少なくとも１２のバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される１２のバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される１２のバイオマーカーからなる。
一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される少なくとも１３のバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される１３のバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される１３のバイオマーカーからなる。
一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される少なくとも１３のバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される１３のバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される１３のバイオマーカーからなる。
一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される少なくとも１４のバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される１４のバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される１４のバイオマーカーからなる。
一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される少なくとも１４のバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される１４のバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される１４のバイオマーカーからなる。
１つの例示的かつ非限定的な実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、以下の１４のバイオマーカー：１０ｋＤａヒートショックプロテイン、ミトコンドリア；５－ヒドロキシリジン；アデニル酸キナーゼ４、ミトコンドリア；カルレティキュリン；クレアチンキナーゼＢ型；エルゴチオネイン；ペプチジル－プロリルｃｉｓ－トランスイソメラーゼＦＫＢＰ１Ａ；フルクトシルリジン；グロビンｃ２；インテグリンサブユニットαＶ；ミオグロビン；レチノイン酸受容体レスポンダー２；Ｔｍｐｒｓｓ１３タンパク質、およびトランスフェリン受容体タンパク質１から選択される少なくとも１４のバイオマーカーを含むか、または上記バイオマーカーからなる。
一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される少なくとも１５のバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される１５のバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される１５のバイオマーカーからなる。
一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される少なくとも１５のバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される１５のバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される１５のバイオマーカーからなる。
一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される少なくとも１６のバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される１６のバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される１６のバイオマーカーからなる。
一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される少なくとも１６のバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される１６のバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される１６のバイオマーカーからなる。
一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される少なくとも１７のバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される１７のバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される１７のバイオマーカーからなる。
一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される少なくとも１７のバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される１７のバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される１７のバイオマーカーからなる。
一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される少なくとも１８のバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される１８のバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される１８のバイオマーカーからなる。
一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される少なくとも１８のバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される１８のバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される１８のバイオマーカーからなる。
一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される少なくとも１９のバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される１９のバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される１９のバイオマーカーからなる。
一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される少なくとも１９のバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される１９のバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される１９のバイオマーカーからなる。
一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される少なくとも２０のバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される２０のバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される２０のバイオマーカーからなる。
一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される少なくとも２０のバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される２０のバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される２０のバイオマーカーからなる。
一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される少なくとも２１のバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される２１のバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される２１のバイオマーカーからなる。
一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される少なくとも２１のバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される２１のバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される２１のバイオマーカーからなる。
一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される少なくとも２２のバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される２２のバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される２２のバイオマーカーからなる。
一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される少なくとも２２のバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される２２のバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される２２のバイオマーカーからなる。
一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される少なくとも２３のバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される２３のバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される２３のバイオマーカーからなる。
一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される少なくとも２３のバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される２３のバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される２３のバイオマーカーからなる。
一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される少なくとも２４のバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される２４のバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される２４のバイオマーカーからなる。
一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される少なくとも２４のバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される２４のバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される２４のバイオマーカーからなる。
一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される少なくとも２５のバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される２５のバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される２５のバイオマーカーからなる。
一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される少なくとも２５のバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される２５のバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される２５のバイオマーカーからなる。
一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される少なくとも２６のバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される２６のバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される２６のバイオマーカーからなる。
一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される少なくとも２６のバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される２６のバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される２６のバイオマーカーからなる。
１つの例示的かつ非限定的な実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、以下の２６のバイオマーカー：ラットアポリポタンパク質Ｅタンパク質；Ａｒｐ２／３複合体３４ｋＤａサブユニット；カルニチン；イソブチリルカルニチン（Ｃ４）；イソバレリルカルニチン（Ｃ５）；凝固第ＶＩＩ因子；セリン（またはシステイン）プロテイナーゼ阻害剤クレードＡメンバー４；Ｉｇｈ－６タンパク質；血清アミロイドＰ成分；アラントイン酸；カルパイン小分子サブユニット１；カルボキシペプチダーゼＢ２；カルノシン；クラスリン重鎖；補体Ｃ６；細胞外マトリックスタンパク質１；フルクトース－ビスリン酸アルドラーゼ；ケラチンＩＩ型、細胞骨格５；マンノース結合タンパク質Ａ；ミオシン制御性軽鎖ＲＬＣ－Ａ；Ｎ－アセチルアスパラギン；オクタデカンジオアート（Ｃ１８）；リボナート（リボノラクトン）；ｒｉｂｕｌｏｎａｔｅ；タリン２；およびＸａａ－Ｐｒｏアミノペプチダーゼ２から選択される少なくとも２６のバイオマーカーを含むか、または上記バイオマーカーからなる。
一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される少なくとも２７のバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される２７のバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される２７のバイオマーカーからなる。
一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される少なくとも２７のバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される２７のバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される２７のバイオマーカーからなる。
一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される少なくとも２８のバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される２８のバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される２８のバイオマーカーからなる。
一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される少なくとも２８のバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される２８のバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される２８のバイオマーカーからなる。
一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される少なくとも２９のバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される２９のバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される２９のバイオマーカーからなる。
一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される少なくとも２９のバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される２９のバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される２９のバイオマーカーからなる。
一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される少なくとも３０のバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される３０のバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される３０のバイオマーカーからなる。
一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される少なくとも３０のバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される３０のバイオマーカーを含む。一実施形態では、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される３０のバイオマーカーからなる。
一実施形態では、所定のバイオマーカーのレベル、量、もしくは濃度、またはバイオマーカーのレベル、量、もしくは濃度の平均プロファイルが、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期に特有であるかどうかに関する決定は、参照シグネチャーまたはプロファイルと比較してもたらされる。この参照シグネチャーまたはプロファイルは、ソフトウェアで実施されてもよく、または測定を通した全体の中央値もしくは他の算術平均が構築され得る。
一実施形態では、参照シグネチャーまたはプロファイルは、限定するものではないが、類似の年齢範囲を有する対象、同じまたは同様の民族グループの対象、類似のがん歴などを含む集団の試験に由来するシグネチャーまたはプロファイルと比較され得る。
一実施形態では、参照シグネチャーまたはプロファイルは、１つ以上の参照対象に由来するかまたはこれから得た参照サンプルにおける表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーのレベル、量、または濃度の測定に由来する。
一実施形態では、参照シグネチャーまたはプロファイルは、１つ以上の参照対象に由来するかまたはこれから得た参照サンプルにおける表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーのレベル、量、または濃度の測定に由来する。
一実施形態では、参照対象は、動物、好ましくは哺乳類である。
哺乳類の例として、限定するものではないが、ヒト、非ヒトの霊長類（たとえばチンパンジーおよび他の類人猿およびサルの種など）、家畜（たとえばウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、およびブタなど）、飼育動物（たとえばウサギ、イヌ、およびネコなど）、実験動物（たとえばラット、マウス、およびモルモットなど）などが挙げられる。この用語は、特に明記されない限り、特定の年齢または性別を意味しない。
一実施形態では、参照対象は、ヒトおよび非ヒトの霊長類を含む霊長類である。一実施形態では、参照対象はヒトである。
一実施形態では、参照対象は、実質的に健常な対象である。
本明細書中使用される場合、「実質的に健常な対象」は、アルツハイマー病を有するかまたは罹患していると以前に診断もしくは同定されたことがないか、または診断もしくは同定されない。好ましくは、「実質的に健常な対象」は、アルツハイマー病の無症状期を有するかまたは罹患していると以前に診断もしくは同定されたことがないか、または診断もしくは同定されない。好ましくは、「実質的に健常な対象」は、本明細書中上記に定義されるアルツハイマー病関連軽度認知障害（ＭＣＩ）、アルツハイマー型認知症、グレードＳ１の生理病理学的特性、グレードＳ２の生理病理学的特性、およびグレードＳ３の生理病理学的特性のいずれかを有すると以前に診断もしくは同定されたことがないか、または診断もしくは同定されない。
一実施形態では、参照対象は、死前でも死後でも、アルツハイマー病を有するかまたは罹患していると診断または同定されたことがない対象である。一実施形態では、参照対象は、死前でも死後でも、アルツハイマー病の無症状期を有するかまたは罹患していると診断または同定されたことがない対象である。好ましくは、参照対象は、死前でも死後でも、本明細書中上記に定義されるアルツハイマー病関連軽度認知障害（ＭＣＩ）、アルツハイマー型認知症、グレードＳ１の生理病理学的特性、グレードＳ２の生理病理学的特性、およびグレードＳ３の生理病理学的特性のいずれかを有すると診断または同定されたことがない対象である。
一実施形態では、参照シグネチャーまたはプロファイルは、参照集団の参照対象に由来するかまたはこれより得た参照サンプルにおける表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーのレベル、量、または濃度の測定に由来する。
一実施形態では、参照シグネチャーまたはプロファイルは、参照集団の参照対象に由来するかまたはこれより得た参照サンプルにおける表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーのレベル、量、または濃度の測定に由来する。
一実施形態では、参照集団は、本明細書中上記に定義される、実質的に健常な対象、好ましくは少なくとも２５、より好ましくは少なくとも３０、より好ましくは少なくとも３５、より好ましくは少なくとも４０、より好ましくは少なくとも４５、より好ましくは少なくとも５０、より好ましくは少なくとも７５、より好ましくは少なくとも１００、より好ましくは少なくとも１５０、より好ましくは少なくとも２００、さらにより好ましくは少なくとも５００の実質的に健常な対象を含む。
一実施形態では、参照集団は、死前でも死後でもアルツハイマー病を有するかまたは罹患していると診断もしくは同定されたことがない対象、好ましくは、死前でも死後でもアルツハイマー病を有するかまたは罹患していると診断もしくは同定されたことがない少なくとも２５、より好ましくは少なくとも３０、より好ましくは少なくとも３５、より好ましくは少なくとも４０、より好ましくは少なくとも４５、より好ましくは少なくとも５０、より好ましくは少なくとも７５、より好ましくは少なくとも１００、より好ましくは少なくとも１５０、より好ましくは少なくとも２００、さらにより好ましくは少なくとも５００の対象を含む。一実施形態では、参照集団は、死前でも死後でもアルツハイマー病の無症状期を有するかまたは罹患していると診断もしくは同定されたことがない対象、好ましくは死前でも死後でもアルツハイマー病の無症状期を有するかまたは罹患していると診断もしくは同定されたことがない少なくとも５０、より好ましくは少なくとも１００、より好ましくは少なくとも２００、さらにより好ましくは少なくとも５００の対象を含む。一実施形態では、参照集団は、死前でも死後でも本明細書中上記に定義される軽度認知障害（ＭＣＩ）、認知症、グレードＳ１の生理病理学的特性、グレードＳ２の生理病理学的特性、およびグレードＳ３の生理病理学的特性のいずれかを有すると診断または同定されたことがない対象、好ましくは、死前でも死後でも本明細書中上記に定義される軽度認知障害（ＭＣＩ）、認知症、グレードＳ１の生理病理学的特性、グレードＳ２の生理病理学的特性、およびグレードＳ３の生理病理学的特性のいずれかを有すると診断または同定されたことがない、少なくとも２５、より好ましくは少なくとも３０、より好ましくは少なくとも３５、より好ましくは少なくとも４０、より好ましくは少なくとも４５、より好ましくは少なくとも５０、より好ましくは少なくとも７５、より好ましくは少なくとも１００、より好ましくは少なくとも１５０、より好ましくは少なくとも２００、さらにより好ましくは少なくとも５００の対象を含む。
一実施形態では、参照対象は、グレードＳ１の対象である。
本明細書中使用される場合、「グレードＳ１の対象」は、アルツハイマー病のグレードＳ１の無症状期を有するかまたは罹患すると以前に診断または同定されたことがある。好ましくは、「グレードＳ１の対象」は、アルツハイマー病のグレードＳ２またはＳ３の無症状期を有するまたは罹患すると以前に診断もしくは同定されたことがないか、または診断もしくは同定されない。好ましくは、「グレードＳ１の対象」は、グレードＳ１の生理病理学的特性を有すると以前に診断または同定されたことがあるが、本明細書中上記に定義されるグレードＳ２の生理病理学的特性およびグレードＳ３の生理病理学的特性を有すると以前に診断または同定されたことがなく、軽度認知障害（ＭＣＩ）および認知症を有すると以前に診断または同定されたことがない。
一実施形態では、グレードＳ１の対象は、動物、好ましくは哺乳類である。
哺乳類の例として、限定するものではないが、ヒト、非ヒトの霊長類（たとえばチンパンジーおよび他の類人猿およびサルの種など）、家畜（たとえばウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、およびブタなど）、飼育動物（たとえばウサギ、イヌ、およびネコなど）、実験動物（たとえばラット、マウス、およびモルモットなど）などが挙げられる。この用語は、特定の年齢または性別を意味しない。
一実施形態では、参照対象は、死前または死後に、アルツハイマー病のグレードＳ１の無症状期を有するまたは罹患すると以前に診断または同定されたことがある対象である。
一実施形態では、参照シグネチャーまたはプロファイルは、参照集団の参照対象に由来するかまたはこれより得た参照サンプルにおける表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーのレベル、量、または濃度の測定に由来する。
一実施形態では、参照シグネチャーまたはプロファイルは、参照集団の参照対象に由来するかまたはこれより得た参照サンプルにおける表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーのレベル、量、または濃度の測定に由来する。
一実施形態では、参照集団は、本明細書中上記に定義されるグレードＳ１の対象、好ましくは少なくとも２５、より好ましくは少なくとも３０、より好ましくは少なくとも３５、より好ましくは少なくとも４０、より好ましくは少なくとも４５、より好ましくは少なくとも５０、より好ましくは少なくとも７５、より好ましくは少なくとも１００、より好ましくは少なくとも１５０、より好ましくは少なくとも２００、さらにより好ましくは少なくとも５００名のグレードＳ１の対象を含む。
一実施形態では、参照集団は、死前または死後にアルツハイマー病のグレードＳ１の無症状期を有するまたは罹患していると以前に診断または同定されたことがある対象、好ましくは、死前または死後にアルツハイマー病のグレードＳ１の無症状期を有するまたは罹患していると以前に診断または同定されたことがある、少なくとも２５、より好ましくは少なくとも３０、より好ましくは少なくとも３５、より好ましくは少なくとも４０、より好ましくは少なくとも４５、より好ましくは少なくとも５０、より好ましくは少なくとも７５、より好ましくは少なくとも１００、より好ましくは少なくとも１５０、より好ましくは少なくとも２００、さらにより好ましくは少なくとも５００名の死亡した対象を含む。
一実施形態では、参照対象は、グレードＳ２の対象である。
本明細書中使用される場合、「グレードＳ２の対象」は、アルツハイマー病のグレードＳ２の無症状期を有するかまたは罹患していると以前に診断または同定されたことがある。好ましくは、「グレードＳ２の対象」は、アルツハイマー病のグレードＳ３の無症状期を有するかまたはこれを罹患していると以前に診断もしくは同定されたことがないか、または診断もしくは同定されない。好ましくは、「グレードＳ２の対象」は、本明細書中上記に定義される、グレードＳ２の生理病理学的特性を有すると以前に診断または同定されたことがあるが、グレードＳ３の生理病理学的特性を有すると以前に診断または同定されたことがなく、アルツハイマー病関連軽度認知障害（ＭＣＩ）およびアルツハイマー型認知症を有すると以前に診断または同定されたことがない。
一実施形態では、グレードＳ２の対象は、動物、好ましくは哺乳類である。
哺乳類の例として、限定するものではないが、ヒト、非ヒトの霊長類（たとえばチンパンジーおよび他の類人猿およびサルの種など）、家畜（たとえばウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、およびブタなど）、飼育動物（たとえばウサギ、イヌ、およびネコなど）、実験動物（たとえばラット、マウス、およびモルモットなど）などが挙げられる。この用語は、特定の年齢または性別を意味しない。
一実施形態では、参照対象は、死前または死後にアルツハイマー病のグレードＳ２の無症状期を有するまたは罹患していると以前に診断または同定されたことがある対象である。
一実施形態では、参照シグネチャーまたはプロファイルは、参照集団の参照対象に由来するかまたはこれより得た参照サンプルにおける表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーのレベル、量、または濃度の測定に由来する。
一実施形態では、参照シグネチャーまたはプロファイルは、参照集団の参照対象に由来するかまたはこれより得た参照サンプルにおける表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーのレベル、量、または濃度の測定に由来する。
一実施形態では、参照集団は、本明細書中上記に定義されるグレードＳ２の対象、好ましくは少なくとも２５、より好ましくは少なくとも３０、より好ましくは少なくとも３５、より好ましくは少なくとも４０、より好ましくは少なくとも４５、より好ましくは少なくとも５０、より好ましくは少なくとも７５、より好ましくは少なくとも１００、より好ましくは少なくとも１５０、より好ましくは少なくとも２００、さらにより好ましくは少なくとも５００のグレードＳ２の対象を含む。
一実施形態では、参照集団は、死前または死後にアルツハイマー病のグレードＳ２の無症状期を有するまたは罹患していると以前に診断または同定されたことがある対象、好ましくは、死前または死後にアルツハイマー病のグレードＳ２の無症状期を有するまたは罹患していると以前に診断または同定されたことがある、少なくとも２５、より好ましくは少なくとも３０、より好ましくは少なくとも３５、より好ましくは少なくとも４０、より好ましくは少なくとも４５、より好ましくは少なくとも５０、より好ましくは少なくとも７５、より好ましくは少なくとも１００、より好ましくは少なくとも１５０、より好ましくは少なくとも２００、さらにより好ましくは少なくとも５００名の死亡した対象を含む。
一実施形態では、参照対象は、グレードＳ３の対象である。
本明細書中使用される場合、「グレードＳ３の対象」は、アルツハイマー病のグレードＳ３の無症状期を有するまたは罹患していると以前に診断または同定されたことがある。好ましくは、「グレードＳ３の対象」は、グレードＳ３の生理病理学的特性を有すると以前に診断または同定されたことがあるが、アルツハイマー型認知症を有すると以前に診断または同定されたことがない。場合により、アルツハイマー病関連ＭＣＩは、グレードＳ３の対象とみなされ得る。
一実施形態では、グレードＳ３の対象は、動物、好ましくは哺乳類である。
哺乳類の例として、限定するものではないが、ヒト、非ヒトの霊長類（たとえばチンパンジーおよび他の類人猿およびサルの種など）、家畜（たとえばウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、およびブタなど）、飼育動物（たとえばウサギ、イヌ、およびネコなど）、実験動物（たとえばラット、マウス、およびモルモットなど）などが挙げられる。この用語は、特定の年齢または性別を意味しない。
一実施形態では、参照対象は、死前または死後にアルツハイマー病のグレードＳ３の無症状期を有するまたは罹患していると以前に診断または同定されたことがある対象である。
一実施形態では、参照シグネチャーまたはプロファイルは、参照集団の参照対象に由来するかまたはこれより得た参照サンプルにおける表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーのレベル、量、または濃度の測定に由来する。
一実施形態では、参照シグネチャーまたはプロファイルは、参照集団の参照対象に由来するかまたはこれより得た参照サンプルにおける表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーのレベル、量、または濃度の測定に由来する。
一実施形態では、参照集団は、本明細書中上記に定義されるグレードＳ３の対象、好ましくは少なくとも２５、より好ましくは少なくとも３０、より好ましくは少なくとも３５、より好ましくは少なくとも４０、より好ましくは少なくとも４５、より好ましくは少なくとも５０、より好ましくは少なくとも７５、より好ましくは少なくとも１００、より好ましくは少なくとも１５０、より好ましくは少なくとも２００、さらにより好ましくは少なくとも５００のグレードＳ３の対象を含む。
一実施形態では、参照集団は、死前または死後にアルツハイマー病のグレードＳ３の無症状期を有するまたは罹患していると以前に診断または同定されたことがある対象、好ましくは、死前または死後にアルツハイマー病のグレードＳ３の無症状期を有するまたは罹患していると以前に診断または同定されたことがある、少なくとも２５、より好ましくは少なくとも３０、より好ましくは少なくとも３５、より好ましくは少なくとも４０、より好ましくは少なくとも４５、より好ましくは少なくとも５０、より好ましくは少なくとも７５、より好ましくは少なくとも１００、より好ましくは少なくとも１５０、より好ましくは少なくとも２００、さらにより好ましくは少なくとも５００名の死亡した対象を含む。
参照集団由来のサンプルの数の多さを暗示することにより、表１Ａもしくは表１Ｂ（もしくは表２Ａ、表２Ｂ、もしくは表２Ｃ）の各バイオマーカーのレベル、量、または濃度の中央値および／もしくは平均値を計算すること、またはあるいは表１Ａもしくは表１Ｂのレベル、量、もしくは濃度（もしくは表２Ａ、表２Ｂ、もしくは表２Ｃのレベル、量、もしくは濃度）のバイオマーカーの参照シグネチャーもしくはプロファイルを構築することが想定可能である。これらの結果に関連して、所定のバイオマーカーの各レベル、量、もしくは濃度、またはあるいはバイオマーカーのレベル、量、もしく濃度の各参照シグネチャーもしくはプロファイルは、実質的に異なる（実質的に高いもしくは低いなど）かまたは実質的に類似する場合、モニタリングされ得る。
一実施形態では、参照シグネチャーまたはプロファイルは、統計上および構造上の分類のアルゴリズムおよび他の方法を使用して構築される。参照集団由来のサンプルは、表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される少なくとも１つのバイオマーカー、好ましくは少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、またはそれ以上のバイオマーカーに関する平均プロファイルをコンピュータ処理するために使用される。一実施形態では、参照シグネチャーまたはプロファイルは、統計上および構造上の分類のアルゴリズムおよび他の方法を使用して構築される。参照集団由来のサンプルは、表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される少なくとも１つのバイオマーカー、好ましくは少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、またはそれ以上のバイオマーカーに関する平均プロファイルをコンピュータ処理するために使用される。これら参照シグネチャーまたはプロファイルは、（１）健常な対象、（２）グレードＳ１の対象、（３）グレードＳ２の対象、および（４）グレードＳ４の対象の４つの参照グループに関してコンピュータ処理され、その後「グループセントロイド（ｇｒｏｕｐ ｃｅｎｔｒｏｉｄｓ）」と称される。
一実施形態では、セントロイドは、中心に置かれる。一実施形態では、セントロイドは、バイオマーカーによりスケール付けされる。一実施形態では、セントロイドは中心に置かれ、バイオマーカーによりスケール付けされる。
セントロイド分類に基づく遺伝子発現プロファイリングからのがんクラス予測は、当業者によく知られている技術である。たとえばＴｉｂｓｈｉｒａｎｉ ｅｔ ａｌ．， ２００２． Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ． ９９（１０）：６５６７－７２； Ｄａｂｎｅｙ， ２００５． Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ． ２１（２２）：４１４８－５４；およびＳｈｅｎ ｅｔ ａｌ．， ２００９． Ｊ Ｂｉｏｍｅｄ Ｉｎｆｏｒｍ． ４２（１）：５９－６５が参照され得る。
一実施形態では、本発明の分子シグネチャーまたはプロファイルは、実質的に健常な対象に由来するかまたはこれより得た参照シグネチャーまたはプロファイルと比較する場合に表１Ａまたは表１Ｂ（または表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃ）のバイオマーカーの群から選択される少なくとも１つのバイオマーカー、好ましくは少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、またはそれ以上のバイオマーカーのレベル、量、または濃度が、表３に記載されるように変動する場合、グレードＳ１、グレードＳ２、および／またはグレードＳ３のアルツハイマー病の無症状期に特有である。
Figure 2023505008000014
Figure 2023505008000015
Figure 2023505008000016
Figure 2023505008000017
Figure 2023505008000018
Figure 2023505008000019
Figure 2023505008000020
Figure 2023505008000021
Figure 2023505008000022
Figure 2023505008000023
Figure 2023505008000024
一実施形態では、本発明の分子シグネチャーまたはプロファイルは、実質的に健常な対象または実質的に健常な対象の集団における同じバイオマーカーのレベル、量、または濃度と比較する場合に表４Ａのバイオマーカーの群から選択される少なくとも１つのバイオマーカー、好ましくは少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、またはそれ以上のバイオマーカーのレベル、量、または濃度が実質的に低い（すなわち５％超少ない）場合、アルツハイマー病の無症状期のグレードＳ１に特有である。
Figure 2023505008000025
Figure 2023505008000026
一実施形態では、本発明の分子シグネチャーまたはプロファイルは、実質的に健常な対象または実質的に健常な対象の集団における同じバイオマーカーのレベル、量、または濃度と比較する場合に表４Ｂのバイオマーカーの群から選択される少なくとも１つのバイオマーカー、好ましくは少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、またはそれ以上のバイオマーカーのレベル、量、または濃度が実質的に高い（すなわち５％超高い）場合、アルツハイマー病の無症状期のグレードＳ１に特有である。
Figure 2023505008000027
Figure 2023505008000028
一実施形態では、本発明の分子シグネチャーまたはプロファイルは、実質的に健常な対象または実質的に健常な対象の集団における同じバイオマーカーのレベル、量、または濃度と比較する場合に表４Ｃのバイオマーカーの群から選択される少なくとも１つのバイオマーカー、好ましくは少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、または２３のバイオマーカーのレベル、量、または濃度が実質的に類似する（すなわち５％以下にて低いまたは高い）場合、アルツハイマー病の無症状期のグレードＳ１に特有である。
Figure 2023505008000029
一実施形態では、本発明の分子シグネチャーまたはプロファイルは、
表４Ａのバイオマーカーの群から選択される少なくとも１つのバイオマーカー、好ましくは少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、またはそれ以上のバイオマーカーのレベル、量、または濃度が、実質的に健常な対象または実質的に健常な対象の集団における同じバイオマーカーのレベル、量、または濃度と比較する場合に、実質的に低い（すなわち５％超低い）場合、
表４Ｂのバイオマーカーの群から選択される少なくとも１つのバイオマーカー、好ましくは少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、またはそれ以上のバイオマーカーのレベル、量、または濃度が、実質的に健常な対象または実質的に健常な対象の集団における同じバイオマーカーのレベル、量、または濃度と比較する場合に、実質的に高い（すなわち５％超高い）場合、および／または
表４Ｃのバイオマーカーの群から選択される少なくとも１つのバイオマーカー、好ましくは少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、または２３のバイオマーカーのレベル、量、または濃度が、実質的に健常な対象または実質的に健常な対象の集団における同じバイオマーカーのレベル、量、または濃度と比較する場合に、実質的に類似している（すなわち５％以下で高いまたは低い）場合
に、アルツハイマー病の無症状期のグレードＳ１に特有である。
一実施形態では、本発明の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表５Ａのバイオマーカーの群から選択される少なくとも１つのバイオマーカー、好ましくは少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、またはそれ以上のバイオマーカーのレベル、量、または濃度が、実質的に健常な対象または実質的に健常な対象の集団における同じバイオマーカーのレベル、量、または濃度と比較する場合に、実質的に低い（すなわち５％超低い）場合、アルツハイマー病の無症状期のグレードＳ２に特有である。
Figure 2023505008000030
Figure 2023505008000031
一実施形態では、本発明の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表５Ｂのバイオマーカーの群から選択される少なくとも１つのバイオマーカー、好ましくは少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、またはそれ以上のバイオマーカーのレベル、量、または濃度が、実質的に健常な対象または実質的に健常な対象の集団における同じバイオマーカーのレベル、量、または濃度と比較する場合に、実質的に高い（すなわち５％超高い）場合、アルツハイマー病の無症状期のグレードＳ２に特有である。
Figure 2023505008000032
Figure 2023505008000033
一実施形態では、本発明の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表５Ｃのバイオマーカーの群から選択される少なくとも１つのバイオマーカー、好ましくは少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２９のバイオマーカーのレベル、量、または濃度が、実質的に健常な対象または実質的に健常な対象の集団における同じバイオマーカーのレベル、量、または濃度と比較する場合に、実質的に類似している（すなわち５％以下で高いまたは低い）場合、アルツハイマー病の無症状期のグレードＳ２に特有である。
Figure 2023505008000034
一実施形態では、本発明の分子シグネチャーまたはプロファイルは、
表５Ａのバイオマーカーの群から選択される少なくとも１つのバイオマーカー、好ましくは少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、またはそれ以上のバイオマーカーのレベル、量、または濃度が、実質的に健常な対象または実質的に健常な対象の集団における同じバイオマーカーのレベル、量、または濃度と比較する場合に、実質的に低い（すなわち５％超低い）場合、
表５Ｂのバイオマーカーの群から選択される少なくとも１つのバイオマーカー、好ましくは少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、またはそれ以上のバイオマーカーのレベル、量、または濃度が、実質的に健常な対象または実質的に健常な対象の集団における同じバイオマーカーのレベル、量、または濃度と比較する場合に、実質的に高い（すなわち５％超高い）場合、および／または
表５Ｃのバイオマーカーの群から選択される少なくとも１つのバイオマーカー、好ましくは少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２９のバイオマーカーのレベル、量、または濃度が、実質的に健常な対象または実質的に健常な対象の集団における同じバイオマーカーのレベル、量、または濃度と比較する場合に、実質的に類似している（すなわち５％以下で高いまたは低い）場合、
アルツハイマー病の無症状期のグレードＳ２に特有である。
一実施形態では、本発明の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表６Ａのバイオマーカーの群から選択される少なくとも１つのバイオマーカー、好ましくは少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、またはそれ以上のバイオマーカーのレベル、量、または濃度が、実質的に健常な対象または実質的に健常な対象の集団における同じバイオマーカーのレベル、量、または濃度と比較する場合に、実質的に低い（すなわち５％超低い）場合、アルツハイマー病の無症状期のグレードＳ３に特有である。
Figure 2023505008000035
Figure 2023505008000036
一実施形態では、本発明の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表６Ｂのバイオマーカーの群から選択される少なくとも１つのバイオマーカー、好ましくは少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、またはそれ以上のバイオマーカーのレベル、量、または濃度が、実質的に健常な対象または実質的に健常な対象の集団における同じバイオマーカーのレベル、量、または濃度と比較する場合に、実質的に高い（すなわち５％超高い）場合、アルツハイマー病の無症状期のグレードＳ３に特有である。
Figure 2023505008000037
Figure 2023505008000038
一実施形態では、本発明の分子シグネチャーまたはプロファイルは、表６Ｃのバイオマーカーの群から選択される少なくとも１つのバイオマーカー、好ましくは少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５のバイオマーカーのレベル、量、または濃度が、実質的に健常な対象または実質的に健常な対象の集団における同じバイオマーカーのレベル、量、または濃度と比較する場合に、実質的に類似している（すなわち５％以下で高いまたは低い）場合、アルツハイマー病の無症状期のグレードＳ３に特有である。
Figure 2023505008000039
一実施形態では、本発明の分子シグネチャーまたはプロファイルは、
表６Ａのバイオマーカーの群から選択される少なくとも１つのバイオマーカー、好ましくは少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、またはそれ以上のバイオマーカーのレベル、量、または濃度が、実質的に健常な対象または実質的に健常な対象の集団における同じバイオマーカーのレベル、量、または濃度と比較する場合に実質的に低い（すなわち５％超低い）場合、
表６Ｂのバイオマーカーの群から選択される少なくとも１つのバイオマーカー、好ましくは少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、またはそれ以上のバイオマーカーのレベル、量、または濃度が、実質的に健常な対象または実質的に健常な対象の集団における同じバイオマーカーのレベル、量、または濃度と比較する場合に、実質的に高い（すなわち５％超高い）場合、および／または
表６Ｃのバイオマーカーの群から選択される少なくとも１つのバイオマーカー、好ましくは少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５のバイオマーカーのレベル、量、または濃度が、実質的に健常な対象または実質的に健常な対象の集団における同じバイオマーカーのレベル、量、または濃度と比較する場合に、実質的に類似している（すなわち５％以下で高いまたは低い）場合、
アルツハイマー病の無症状期のグレードＳ３に特有である。
また本発明は、本発明の分子シグネチャーまたはプロファイルを使用して、それを必要とする対象のアルツハイマー病の無症状期を診断する方法に関する。
また本発明は、本発明の分子シグネチャーまたはプロファイルを使用して、対象のアルツハイマー病の無症状期を、グレード、好ましくはＳ１、Ｓ２、またはＳ３のグレードに層別化する方法に関する。
また本発明は、本発明の分子シグネチャーまたはプロファイルを使用して、対象のアルツハイマー病の無症状期の進行を予測する方法に関する。
一実施形態では、本発明の方法は、対象からサンプルを準備するステップを含む。
用語「サンプル」は、本明細書中使用される場合、全般的に、バイオマーカー、好ましくは表１Ａもしくは表１Ｂ（または表２Ａ、表２Ｂ、もしくは表２Ｃ）のバイオマーカーの群から選択されるバイオマーカーの発現レベルに関して試験され得るいずれかのサンプルを表す。
一実施形態では、本発明の方法は、対象からサンプルを準備するステップを含む。
一実施形態では、サンプルは、体組織または体液サンプルである。
一実施形態では、サンプルは、体組織サンプルである。体組織の例として、限定するものではないが、筋肉、神経、脳、心臓、肺、肝臓、膵臓、脾臓、胸腺、食道、胃、腸、腎臓、精巣、前立腺、卵巣、毛、皮膚、骨、乳房、子宮、膀胱、および脊髄が挙げられる。
好ましい実施形態では、サンプルは、体組織サンプルではない。
好ましい実施形態では、サンプルは、体液である。体液の例として、限定するものではないが、血液、血漿、血清、リンパ液、腹水（ａｓｃｅｔｉｃ ｆｌｕｉｄ）、嚢胞液、尿、胆汁、乳首滲出液、関節液、気管支肺胞洗浄液、痰、羊水、腹水（ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ ｆｌｕｉｄ）、脳脊髄液、胸膜腔内液、心膜液、精液、唾液、汗、糞便、便、および肺胞マクロファージが挙げられる。
好ましい実施形態では、サンプルは、血液、血漿、および血清を含むかまたはからなる群から選択される体液である。
好ましい実施形態では、サンプルは、脳脊髄液のサンプルではない。
好ましい実施形態では、サンプルは、糞便または便ではない。
一実施形態では、サンプルは、対象から以前に採取されており、すなわち本発明の方法は、対象からサンプルを回収するステップを含まない、結果として、この実施形態では、本発明の方法は、非侵襲的な方法または「ｉｎ ｖｉｔｒｏでの方法」である。
一実施形態では、本発明の方法は、上記対象由来のサンプルにおいて対象の本発明に係る分子シグネチャーまたはプロファイルを決定するステップを含む。
一実施形態では、対象の分子シグネチャーまたはプロファイルを決定するステップは、本明細書中上述される表１Ａまたは表１Ｂのバイオマーカーの群から選択される少なくとも１つのバイオマーカー、好ましくは少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、またはそれ以上のバイオマーカーのレベル、量、または濃度を測定するサブステップを含む。
一実施形態では、対象の分子シグネチャーまたはプロファイルを決定するステップは、本明細書中上述される表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃのバイオマーカーの群から選択される少なくとも１つのバイオマーカー、好ましくは少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、またはそれ以上のバイオマーカーのレベル、量、または濃度を測定するサブステップを含む。
一実施形態では、バイオマーカーのレベル、量、または濃度は、当該分野でよく知られている方法により測定され得る。このような方法として、限定するものではないが、質量分析（たとえばタンデム質量分析［ＭＳ／ＭＳ］、クロマトグラフィーにより支援される質量分析およびそれらの組み合わせ）、免疫組織化学、マルチプレックス法（Ｌｕｍｉｎｅｘ）、ウエスタンブロット、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）、サンドイッチＥＬＩＳＡ、蛍光結合免疫吸着測定法（ＦＬＩＳＡ）、酵素免疫測定法（ＥＩＡ）、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、ＲＴ－ＰＣＲ、ＲＴ－ｑＰＣＲ、ノーザンブロット、ハイブリダイゼーション技術（たとえば、マイクロアレイの使用、および限定するものではないが、ＲＴ－ＰＣＲにより得られるアンプリコンのハイブリダイゼーション、シーケンシング、たとえば次世代ＤＮＡシーケンシング（ＮＧＳ）またはＲＮＡ－ｓｅｑ（「全トランスクリプトームショットガンシーケンシング」としても知られている）を含むそれらの組み合わせ）などが挙げられる。
一実施形態では、本発明の方法は、対象の分子シグネチャーまたはプロファイルを本明細書中上述される少なくとも１つの参照シグネチャーまたはプロファイルと相関させるステップを含む。
参照シグネチャーまたはプロファイルは、ソフトウェアで実施されてもよく、または測定を通した全体の中央値もしくは他の算術平均が構築され得る。
一実施形態では、対象の分子シグネチャーまたはプロファイルを少なくとも１つの参照シグネチャーまたはプロファイルと相関させるステップは、参照シグネチャーまたはプロファイルのそれぞれを解読するために、参照対象で決定したバイオマーカーのレベル、量、または濃度で以前にトレーニングされたアルゴリズムに対象の分子シグネチャーまたはプロファイルを入れることにより、行われ得る。トレーニングされたアルゴリズムは、対象の分子シグネチャーまたはプロファイルを参照シグネチャーまたはプロファイルと比較する。
一実施形態では、アルゴリズムは、少なくとも１つの参照シグネチャーまたはプロファイルのそれぞれ、好ましくは４つの参照シグネチャーまたはプロファイル、すなわち、健常、グレードＳ１、グレードＳ２、およびグレードＳ３のそれぞれで対象の分子シグネチャーまたはプロファイルの適合のパーセンテージを返す。
一実施形態では、対象の分子シグネチャーまたはプロファイルが健常な参照シグネチャーまたはプロファイルと適合する場合、対象は、アルツハイマー病の無症状期を罹患していないと割り当てられる。
一実施形態では、対象の分子シグネチャーまたはプロファイルが、グレードＳ１、グレードＳ２、またはグレードＳ３の参照シグネチャーまたはプロファイルのいずれかと適合する場合、対象は、アルツハイマー病の無症状期、好ましくはアルツハイマー病の無症状期のグレードＳ１、グレードＳ２、またはグレードＳ３を罹患していると割り当てられる。
一実施形態では、対象の分子シグネチャーまたはプロファイルが、表３のグレードＳ１、グレードＳ２、またはグレードＳ３のバイオマーカーのバリエーションプロファイルのいずれかと適合する場合、対象は、アルツハイマー病の無症状期、好ましくはアルツハイマー病の無症状期のグレードＳ１、グレードＳ２、またはグレードＳ３を罹患していると割り当てられる。
一実施形態では、対象の分子シグネチャーまたはプロファイルが、
レベル、量、または濃度が、実質的に健常な対象または実質的に健常な対象の集団における同じバイオマーカーのレベル、量、または濃度と比較する場合に実質的に低い（すなわち５％超低い）表４Ａのバイオマーカーの群から選択される少なくとも１つのバイオマーカー、好ましくは少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、またはそれ以上のバイオマーカー、
レベル、量、または濃度が、実質的に健常な対象または実質的に健常な対象の集団における同じバイオマーカーのレベル、量、または濃度と比較する場合に実質的に高い（すなわち５％超高い）表４Ｂのバイオマーカーの群から選択される少なくとも１つのバイオマーカー、好ましくは少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、またはそれ以上のバイオマーカー、および／または
レベル、量、または濃度が、実質的に健常な対象または実質的に健常な対象の集団における同じバイオマーカーのレベル、量、または濃度と比較する場合に実質的に類似する（すなわち５％以下にて低いまたは高い）表４Ｃのバイオマーカーの群から選択される少なくとも１つのバイオマーカー、好ましくは少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、または２３のバイオマーカー
を含む場合、
対象は、アルツハイマー病の無症状期のグレードＳ１を罹患していると割り当てられる。
一実施形態では、対象の分子シグネチャーまたはプロファイルが、
レベル、量、または濃度が、実質的に健常な対象または実質的に健常な対象の集団における同じバイオマーカーのレベル、量、または濃度と比較する場合に実質的に低い（すなわち５％超低い）表５Ａのバイオマーカーの群から選択される少なくとも１つのバイオマーカー、好ましくは少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、またはそれ以上のバイオマーカー、
レベル、量、または濃度が、実質的に健常な対象または実質的に健常な対象の集団における同じバイオマーカーのレベル、量、または濃度と比較する場合に実質的に高い（すなわち５％超高い）表５Ｂのバイオマーカーの群から選択される少なくとも１つのバイオマーカー、好ましくは少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、またはそれ以上のバイオマーカー、および／または
レベル、量、または濃度が、実質的に健常な対象または実質的に健常な対象の集団における同じバイオマーカーのレベル、量、または濃度と比較する場合に実質的に類似する（すなわち５％以下にて低いまたは高い）表５Ｃのバイオマーカーの群から選択される少なくとも１つのバイオマーカー、好ましくは少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２９のバイオマーカー
を含む場合、
対象は、アルツハイマー病の無症状期のグレードＳ２を罹患していると割り当てられる。
一実施形態では、対象の分子シグネチャーまたはプロファイルが、
レベル、量、または濃度が、実質的に健常な対象または実質的に健常な対象の集団における同じバイオマーカーのレベル、量、または濃度と比較する場合に実質的に低い（すなわち５％超低い）表６Ａのバイオマーカーの群から選択される少なくとも１つのバイオマーカー、好ましくは少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、またはそれ以上のバイオマーカー、
レベル、量、または濃度が、実質的に健常な対象または実質的に健常な対象の集団における同じバイオマーカーのレベル、量、または濃度と比較する場合に実質的に高い（すなわち５％超高い）表６Ｂのバイオマーカーの群から選択される少なくとも１つのバイオマーカー、好ましくは少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、またはそれ以上のバイオマーカー、および／または
レベル、量、または濃度が、実質的に健常な対象または実質的に健常な対象の集団における同じバイオマーカーのレベル、量、または濃度と比較する場合に実質的に類似する（すなわち５％以下にて低いまたは高い）表６Ｃのバイオマーカーの群から選択される少なくとも１つのバイオマーカー、好ましくは少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５のバイオマーカー
を含む場合、
対象は、アルツハイマー病の無症状期のグレードＳ３を罹患していると割り当てられる。
一実施形態では、相関を、４つの参照シグネチャーまたはプロファイル、すなわち健常、グレードＳ１、グレードＳ２、およびグレードＳ３のそれぞれの適合スコアに関連させることにより、二次的な層別化を可能にする。
一実施形態では、本発明の方法は、対象の個別のシグネチャーまたはプロファイルの参照シグネチャーまたはプロファイルとの相関に基づき、アルツハイマー病の無症状期を罹患していると対象を診断するステップを含む。
一実施形態では、本発明の方法は、対象の個別のシグネチャーまたはプロファイルの参照シグネチャーまたはプロファイルとの相関に基づき、たとえば表３に示される少なくとも１つのバイオマーカー、好ましくは少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、またはそれ以上のバイオマーカーのレベル、量、または濃度のバリエーションとの相関に基づき、対象のアルツハイマー病の無症状期を、グレード、好ましくはＳ１、Ｓ２、またはＳ３のグレードに層別化するステップを含む。
一実施形態では、本発明の方法は、対象の個別のシグネチャーまたはプロファイルの参照シグネチャーまたはプロファイルとの相関に基づき、対象のアルツハイマー病の無症状期の進行を予測するステップを含む。
一実施形態では、本発明の方法は、対象の個別のシグネチャーまたはプロファイルの参照シグネチャーまたはプロファイルとの相関に基づき、対象に対する個別の処置過程を決定するステップを含む。
また本発明は、本発明の分子シグネチャーまたはプロファイルを使用して、アルツハイマー病の無症状期を罹患した対象を処置する方法に関する。または本発明は、本発明の分子シグネチャーまたはプロファイルを使用して、アルツハイマー病の無症状期、たとえばアルツハイマー病の無症状期のＳ１、Ｓ２、またはＳ３のグレードを罹患した対象を処置する方法に関する。
また本発明は、本発明の分子シグネチャーまたはプロファイルを使用して、アルツハイマー病の無症状期を罹患した対象の個別の処置過程を決定する方法に関する。また本発明は、本発明の分子シグネチャーまたはプロファイルを使用して、アルツハイマー病の無症状期、たとえばアルツハイマー病の無症状期のＳ１、Ｓ２、またはＳ３のグレードを罹患した対象の個別の処置過程を決定する方法に関する。
また本発明は、本発明の分子シグネチャーまたはプロファイルを使用して、アルツハイマー病の無症状期を罹患した対象の臨床管理を定義する方法に関する。また本発明は、本発明の分子シグネチャーまたはプロファイルを使用して、アルツハイマー病の無症状期、たとえばアルツハイマー病の無症状期のＳ１、Ｓ２、またはＳ３のグレードを罹患した対象の臨床管理を定義する方法に関する。
一実施形態では、個別の処置過程を処置もしくは決定する方法、または臨床管理を定義する方法は、本明細書中上述される対象のアルツハイマー病の無症状期を診断するステップを含む。
一実施形態では、個別の処置過程を処置もしくは決定する方法、または臨床管理を定義する方法は、対象のアルツハイマー病の無症状期をグレード、好ましくは本明細書中上述されるＳ１、Ｓ２、またはＳ３のグレードに層別化するステップを含む。
一実施形態では、個別の処置過程を処置もしくは決定する方法、または臨床管理を定義する方法は、対象を処置するさらなるステップを含む。
一実施形態では、対象を処置するステップは、対象でアルツハイマー病の臨床症状またはアルツハイマー病による認知症を発症するリスクを予防または低減または軽減することを目的とする。
アルツハイマー病の無症状期の処置の例として、限定するものではないが、βセクレターゼ１（Ｂａｃｅ１）阻害剤、抗アミロイド抗体、抗炎症剤、抗Ｔａｕ抗体、記憶増強剤、シナプス可塑性エンハンサー、神経保護エンハンサー、細菌叢修飾薬、ＴａｕまたはＡβの凝集および播種の阻害剤、および抗不安薬が挙げられる。
アルツハイマー病の無症状期のグレードＳ１の処置の例として、限定するものではないが、βセクレターゼ１（Ｂａｃｅ１）阻害剤、抗アミロイド抗体、Ａβの播種の阻害剤、抗炎症剤、および抗不安薬が挙げられる。
アルツハイマー病の無症状期のグレードＳ２の処置の例として、限定するものではないが、βセクレターゼ１（Ｂａｃｅ１）阻害剤、抗アミロイド抗体、抗炎症剤、抗Ｔａｕ抗体、シナプス可塑性エンハンサー、神経保護エンハンサー、ＴａｕまたはＡβの凝集および播種の阻害剤、記憶増強剤、細菌叢修飾薬、および抗不安薬が挙げられる。
アルツハイマー病の無症状期のグレードＳ３の処置の例として、限定するものではないが、βセクレターゼ１（Ｂａｃｅ１）阻害剤、抗アミロイド抗体、抗炎症剤、抗Ｔａｕ抗体、記憶増強剤、シナプス可塑性エンハンサー、神経保護エンハンサー、ＴａｕまたはＡβの凝集および播種の阻害剤、および抗不安薬が挙げられる。
Ｂａｃｅ１阻害剤の例として、限定するものではないが、ＣＴＳ－２１１６６（ＣｏＭｅｎｔｉｓ Ｉｎｃ．）、ベルベセスタット（ＭＫ－８９３１；Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．， Ｉｎｃ．）、ソラネズマブ（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ＆ Ｃｏ．）、ｌａｎａｂｅｃｅｓｔａｔ（ＡＺＤ３２９３；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａおよびＥｌｉ Ｌｉｌｌｙ ＆ Ｃｏ．）、エレンベセスタット（Ｂｉｏｇｅｎ）、およびＬＹ２８８６７２１（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ＆ Ｃｏ．）が挙げられる。
抗アミロイド抗体の例として、限定するものではないが、バピネオズマブ（Ｊａｎｓｓｅｎ／Ｐｆｉｚｅｒ）、ソラネズマブ（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、クレネズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ガンテネルマブ（Ｈｏｆｆｍａｎ－Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）、ＢＡＮ２４０１（Ｂｉｏｇｅｎ／Ｅｉｓａｉ Ｉｎｃ．）、ＧＳＫ ９３３７７６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＡＡＢ－００３（Ｊａｎｓｓｅｎ／Ｐｆｉｚｅｒ）、ＳＡＲ２２８８１０（Ｓａｎｏｆｉ）、ＢＩＩＢ０３７／ＢＡＲＴ（Ｂｉｏｇｅｎ）、ＡＣＩ－２４（ＡＣ Ｉｍｍｕｎｅ）、およびアデュカヌマブ（Ｂｉｏｇｅｎ／Ｅｉｓａｉ Ｉｎｃ．）が挙げられる。
抗炎症剤の例として、限定するものではないが、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）、ステロイド系抗炎症薬（ＳＡＩＤｓ）、βアゴニスト、抗コリン薬、およびメチルキサンチンが挙げられる。
抗Ｔａｕ抗体の例として、限定するものではないが、ＡＢＢＶ－８Ｅ１２（Ａｂｂｖｉｅ）、ＡＣＩ－３５（ＡＣ Ｉｍｍｕｎｅ）、ＢＩＩＢ０９２（Ｂｉｏｇｅｎ）、およびゴスラネマブ（ｇｏｓｕｒａｎｅｍａｂ）（Ｂｉｏｇｅｎ）が挙げられる。
記憶増強剤の例として、限定するものではないが、代謝性物質（たとえばグルコース、ケトン、酸素補給）、アルカロイド（たとえばテオブロミン、カフェイン）、ビタミン、アミノ酸、ミネラル、微量栄養素、植物抽出物およびその誘導体、ハーブまたはハーブの栄養補助食品（たとえばイチョウ、ニンジン根）が挙げられる。
Ｔａｕの凝集および播種の阻害剤の例として、限定するものではないが、ＴＲｘ０２３７（ＴａｕＲｘ）およびＭｏｒｐｈｏｍｅｒ Ｔａｕ（ＡＣ Ｉｍｍｕｎｅ）が挙げられる。
シナプス可塑性エンハンサーの例として、限定するものではないが、ｂｌａｒｃａｍｅｓｉｎｅ（Ａｎａｖｅｘ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴ１８１２（Ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＧＲＦ６０１９（Ａｌｋａｈｅｓｔ）、およびＬＭ１１Ａ－３１－ＢＨＳ（Ｐｈａｒｍａｔｒｏｐｈｉｘ）が挙げられる。
細菌叢修飾薬の例として、限定するものではないが、ｓｏｄｉｕｍ ｏｌｉｇｏｍａｎｎａｔｅ（Ｇｒｅｅｎ Ｖａｌｌｅｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＳＬＡＢ５１、ＰｒｏＢｉｏｔｉｃ－４、および実質的に健常な対象からの糞便移植療法（ＦＭＴ）が挙げられる。アルツハイマー病の予防または処置のための細菌叢修飾薬に関するレビューについては、Ｂｏｎｆｉｌｉ ｅｔ ａｌ．， ２０２０ （ＦＥＢＳ Ｊ． Ｅｐｕｂ ａｈｅａｄ ｏｆ ｐｒｉｎｔ）を参照されたい。
神経保護エンハンサーの例として、限定するものではないが、フペルジンＡ、ネフィラセタム、プロペントフィリン、リバスチグミン、およびＳＧＳ－７４２が挙げられる。
抗不安薬の例として、限定するものでないが、５－ＨＴ１ＡＲアゴニスト（たとえばブスピロン、ゲピロン、およびタンドスピロン）、ＧＡＢＡＡ受容体陽性アロステリック調節因子（ＧＡＢＡＡＲ ＰＡＭ）（たとえばアジナゾラム、アルプラゾラム、ブロマゼパム、カマゼパム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼプ酸、クロチアゼパム、クロキサゾラム、ジアゼパム、ロフラゼプ酸エチル、エチゾラム、フルジアゼパム、ハラゼパム、ケタゾラム、ロラゼパム、メダゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、ピナゼパム、プラゼパム、アルピデム、フェノバルビタール、カリソプロドール、メプロバメート、クロルメザノン、エタノール（アルコール）、エチホキシン、イメピトイン、キャバ、タツナミソウ、およびカノコソウ）、α２δ電圧依存性カルシウムチャネル（ＶＤＣＣ）遮断薬（たとえばガバペンチン、ガバペンチンエナカルビル、ｐｈｅｎｉｂｕｔ、およびプレガバリン）、抗うつ剤（たとえばエスシタロプラム、デュロキセチン、トラゾドン、クロミプラミン、ミルタザピン、フェネルジン、アゴメラチン、ブプロピオン、チアネプチン、ビラゾドン、およびボルチオキセチン）、交感神経遮断薬（たとえばプラゾシン、クロニジン、デクスメデトミジン、グアンファシン、およびプロプラノロール）、ベンゾクタミン、カンナビジオール、サイクロセリン、ファボモチゾール、ヒドロキシジン、ｋａｎｎａ、ラベンダー、ｌｏｒｐｉｐｒａｚｏｌｅ、ｍｅｂｉｃａｒ、メピプラゾール、ニコチン、オピプラモール、オキサフロザン、フェナグリコドール、フェニバット、ｐｉｃａｍｉｌｏｎ、ｓｅｌａｎｋ、チアガビン、トフィソパム、およびｖａｌｉｄｏｌｕｍが挙げられる。
アルツハイマー病の処置に関する（２０２０年の）臨床試験の薬物およびバイオ医薬品のパイプラインのレビューに関しては、現在臨床試験にある１２１の作用物質を列挙しているＣｕｍｍｉｎｇｓ ｅｔ ａｌ．， ２０２０ （Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ Ｄｅｍｅｎｔ （ＮＹ）． ６（１）：ｅ１２０５０）を参照されたい。Ｃｕｍｍｉｎｇｓ ｅｔ ａｌ．， ２０２０の内容、特に図１ならびに表１、２、３、および４に記載される薬物およびバイオ医薬品は、参照により組み込まれている。
１つの特定の実施形態では、個別の処置過程を処置もしくは決定する方法、または臨床管理を定義する方法は、アルツハイマー病の無症状期、たとえばアルツハイマー病の無症候期または前駆期と診断された対象に、本明細書中上記に定義される少なくとも１つのβセクレターゼ１（Ｂａｃｅ１）阻害剤、抗アミロイド抗体、抗炎症剤、抗Ｔａｕ抗体、記憶増強剤、シナプス可塑性エンハンサー、神経保護エンハンサー、細菌叢修飾薬、ＴａｕまたはＡβの凝集および播種の阻害剤、または抗不安薬を投与するステップを含む。
１つの特定の実施形態では、個別の処置過程を処置もしくは決定する方法、または臨床管理を定義する方法は、アルツハイマー病の無症状期、たとえばアルツハイマー病の無症候期または前駆期と診断された対象に、本明細書中上記に定義される少なくとも１つの抗アミロイド抗体を投与するステップを含む。
１つの特定の実施形態では、個別の処置過程を処置もしくは決定する方法、または臨床管理を定義する方法は、アルツハイマー病の無症状期、たとえばアルツハイマー病の無症候期または前駆期と診断された対象に、バピネオズマブ、ソラネズマブ、クレネズマブ、ガンテネルマブ、ＢＡＮ２４０１、ＧＳＫ ９３３７７６、ＡＡＢ－００３、ＳＡＲ２２８８１０、ＢＩＩＢ０３７／ＢＡＲＴ、ＡＣＩ－２４、およびアデュカヌマブを含むかまたはからなる群から選択される少なくとも１つの抗アミロイド抗体を投与するステップを含む。
１つの特定の実施形態では、個別の処置過程を処置もしくは決定する方法、または臨床管理を定義する方法は、アルツハイマー病の無症状期、たとえばアルツハイマー病の無症候期または前駆期と診断された対象に、アデュカヌマブを投与するステップを含む。
１つの特定の実施形態では、個別の処置過程を処置もしくは決定する方法、または臨床管理を定義する方法は、アルツハイマー病の無症状期、たとえばアルツハイマー病の無症候期または前駆期と診断された対象に、ガンテネルマブを投与するステップを含む。
１つの特定の実施形態では、個別の処置過程を処置もしくは決定する方法、または臨床管理を定義する方法は、アルツハイマー病の無症状期、たとえばアルツハイマー病の無症候期または前駆期と診断された対象に、ｏｌｉｇｏｍａｎｎａｔｅを投与するステップを含む。
一実施形態では、対象を処置するステップは、アルツハイマー病に関連する心血管疾患のリスクを予防または低減または軽減することを目的とする。
心血管疾患は、アルツハイマー病の発症またはアルツハイマー病を発症するリスクの増大に寄与する因子であると知られている。よって、心血管疾患のリスクを予防または低減または軽減することは、対象のアルツハイマー病の臨床症状またはアルツハイマー病による認知症を発症するリスクを予防または低減または軽減するための二次的な予防的手段であり得る。
心血管疾患のリスクを予防または低減または軽減するための手段および方法は、当該分野で知られており、限定するものではないが、禁煙、アルコールを最小限にすること、健康でバランスのとれた食事を摂取すること、１週間に少なくとも１５０分間運動すること、血圧をコントロールすること、定期健康診断を受けること、該当する場合は糖尿病を処置することなどを含む。
一実施形態では、対象を処置するステップは、アルツハイマー病に関連する認知機能低下のリスクを遅らせることを目的とする。
認知機能低下は、対象のアルツハイマー病の臨床症状またはアルツハイマー病による認知症の発症または発症のリスクの増大に寄与する因子であることが知られている。
認知機能低下のリスクを遅らせるための手段および方法は、当該分野でよく知られており、限定するものではないが、読書、外国語の学習、楽器の演奏、および（たとえば地域コミュニティでのボランティア、グループスポーツへの参加、新規の活動または趣味への挑戦による）能動的な社会生活の維持などを含む。
一実施形態では、対象を処置するステップは、アルツハイマー病に関連する因子を処置または軽減することを目的とする。
アルツハイマー病に関連する因子は、当該分野で知られており、限定するものではないが、聴力喪失、うつ、孤独感または社会的隔離、座位によるライフスタイルの悪化などを含む。
また本発明は、本発明の分子シグネチャーまたはプロファイルを使用して、臨床試験においてアルツハイマー病の無症状期を罹患した対象を採用する方法に関する。また本発明は、本発明の分子シグネチャーまたはプロファイルを使用して、臨床試験の登録に関して、アルツハイマー病の無症状期を罹患した対象を選択するための方法に関する。
また本発明は、本発明の分子シグネチャーまたはプロファイルを使用して、臨床試験においてアルツハイマー病の無症状期、たとえばアルツハイマー病の無症状期のＳ１、Ｓ２、またはＳ３のグレードに罹患した対象を採用する方法に関する。また本発明は、本発明の分子シグネチャーまたはプロファイルを使用して、臨床試験の登録に関して、アルツハイマー病の無症状期、たとえばアルツハイマー病の無症状期のＳ１、Ｓ２、またはＳ３のグレードを罹患した対象を選択するための方法に関する。
一実施形態では、臨床試験で対象を採用する方法または臨床試験の登録に関して対象を選択する方法は、本明細書中上述される対象のアルツハイマー病の無症状期を診断するステップを含む。
一実施形態では、臨床試験で対象を採用する方法または臨床試験の登録に関して対象を選択する方法は、本明細書中上述される対象のアルツハイマー病の無症状期をグレード、好ましくはＳ１、Ｓ２、またはＳ３のグレードに層別化するステップを含む。
一実施形態では、臨床試験で対象を採用する方法または臨床試験の登録に関して対象を選択する方法は、臨床試験で対象を採用するかまたは臨床試験の登録に関して対象を選択するさらなるステップを含む。
一実施形態では、臨床試験は、アルツハイマー病の無症状期の処置を含む。一実施形態では、臨床試験は、アルツハイマー病の無症状期の処置の安全性および／または有効性の調査を含む。
一実施形態では、任意選択で臨床試験の間、本発明の方法は、対象が試験化合物で処置される間本発明の分子シグネチャーまたはプロファイルをモニタリングするために、たとえば臨床試験の間および／または臨床試験の終了時に、少なくとももう一度または二度実施され得る。
あるいはまた、本発明の方法は、主要評価項目または副次評価項目の尺度：本発明の分子シグネチャーまたはプロファイルの１つ以上のバイオマーカーのベースラインからの変化として、臨床試験の終了時に使用され得る。
一実施形態では、対象は動物、好ましくは哺乳類である。
哺乳類の例として、限定するものではないが、ヒト、非ヒトの霊長類（たとえばチンパンジーおよび他の類人猿およびサルの種など）、家畜（たとえばウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、およびブタなど）、飼育動物（たとえばウサギ、イヌ、およびネコなど）、実験動物（たとえばラット、マウス、およびモルモットなど）などが挙げられる。この用語は、特に明記されない限り、特定の年齢または性別を意味しない。
一実施形態では、対象は、ヒトおよび非ヒトの霊長類を含む霊長類である。
一実施形態では、対象はヒトである。
一実施形態では、対象は、雄性または雌性である。
一実施形態では、対象は小児である。一実施形態では、対象は成年である。
一実施形態では、対象は、アルツハイマー病を発症するリスクがある。アルツハイマー病のリスク因子として、限定するものではないが、年齢、家族歴、遺伝、およびその他が挙げられる。
年齢は、アルツハイマー病の最も大きな既知の因子である。症候性アルツハイマー病を有する大部分の対象は、６５歳以上である。６５歳以降、アルツハイマー病の因子は、５年ごとに倍化する。８５歳以降、リスク因子は、ほぼ１／３に達する。
よって、一実施形態では、対象は、２０歳超である。一実施形態では、対象は、３０歳超である。一実施形態では、対象は、４０歳超である。一実施形態では、対象は、５０歳超である。一実施形態では、対象は、６０歳超である。一実施形態では、対象は、７０歳超である。一実施形態では、対象は、８０歳超である。
一実施形態では、対象は、０～２０歳である。一実施形態では、対象は、２０～４０歳である。一実施形態では、対象は、４０～５０歳である。一実施形態では、対象は、５０～５５歳である。一実施形態では、対象は、５５～６０歳である。一実施形態では、対象は、６０～６５歳である。一実施形態では、対象は、６５～７０歳である。一実施形態では、対象は、７０～７５歳である。一実施形態では、対象は、７５～８０歳である。一実施形態では、対象は、８０～８５歳である。一実施形態では、対象は、８５～９０歳である。
家族歴は、アルツハイマー病の別のリスク因子である。
よって、一実施形態では、対象は、アルツハイマー病を有すると診断または同定されたことがある親類、好ましくは親、祖父母、曾祖父母、兄弟、姉妹、おば、おじ、めい、おい、または従兄弟を有する。
遺伝は、アルツハイマー病の別のリスク因子である。複数の試験が、一部の座位の一塩基多型（ＳＮＰ）がアルツハイマー病のリスクに影響し得ることを示している。たとえば、Ｊａｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．， ２０１９． Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ． ５１（３）：４０４－４１３を参照されたい。
よって、一実施形態では、対象は、参照により組み込まれているＪａｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．， ２０１９，の表１に定義されるものから選択される少なくとも１つの座位の一塩基多型（ＳＮＰ）を有する。
他のアルツハイマー病のリスク因子が知られている。これらは、限定するものではないが、ダウン症候群、断眠、頭部外傷、心疾患、糖尿病、脳卒中、高血圧、高コレステロール血症を含む。
また本発明は、本発明の分子シグネチャーを使用して、それを必要とする対象のアルツハイマー病の無症状期を診断するためのコンピュータシステムに関する。また本発明は、本発明の分子シグネチャーを使用して、対象のアルツハイマー病の無症状期を診断するためのコンピュータにより実装される方法に関する。
また本発明は、本発明の分子シグネチャーを使用して、対象のアルツハイマー病の無症状期をグレード、好ましくはＳ１、Ｓ２、またはＳ３のグレードに層別化するためのコンピュータシステムに関する。また本発明は、本発明の分子シグネチャーを使用して、対象のアルツハイマー病の無症状期をグレード、好ましくはＳ１、Ｓ２、またはＳ３のグレードに層別化するためのコンピュータにより実装される方法に関する。
また本発明は、本発明の分子シグネチャーを使用して、対象のアルツハイマー病の無症状期の進行を予測するためのコンピュータシステムに関する。また本発明は、本発明の分子シグネチャーを使用して、対象のアルツハイマー病の無症状期の進行を予測するためのコンピュータにより実装される方法に関する。
また本発明は、本発明の分子シグネチャーを使用して、アルツハイマー病の無症状期を罹患した対象の個別の処置過程を決定するためのコンピュータシステムに関する。また本発明は、本発明の分子シグネチャーを使用して、アルツハイマー病の無症状期を罹患した対象の個別の処置過程を決定するためのコンピュータにより実装される方法に関する。
本明細書中使用される場合、用語「コンピュータシステム」は、当該デバイスが事実上電子的、機械的、論理的、または仮想的であるかどうかに関わらず、デバイス自体の挙動または実装を制御するために、情報を保存および処理でき、かつ／または保存された情報を使用することができるあらゆるデバイスを表す。用語「コンピュータシステム」は、コンピュータシステムでまたはコンピュータシステムにより行われると記載された機能を行うため、単一のコンピュータだけでなく当該機能を行うため共に作動する複数のコンピュータを表し得る。コンピュータシステムを使用して実施される方法は、「コンピュータにより実装される方法」と呼ばれる。
一実施形態では、本発明に係るコンピュータシステムは、
（ｉ）少なくとも１つのプロセッサと、
（ｉｉ）プロセッサにより読み取り可能なコードを保存する少なくとも１つのコンピュータ可読保存媒体と
を含む。
本明細書中使用される場合、用語「プロセッサ」は、記憶媒体からアクセスする、たとえば実施する命令、コード、コンピュータプログラム、およびスクリプトを実行するなどの少なくとも１つの命令ワードでの動作を行うことができるいずれかの集積回路または他の電子デバイスを含むように意味される。しかしながら、用語「プロセッサ」は、ソフトウェアを実行できるハードウェアに限定されると解釈すべきではなく、全般的な意味での処理デバイスを表し、たとえばコンピュータ、マイクロプロセッサ、集積回路、またはプログラマブルロジックデバイス（ＰＬＤ）を含み得る。またプロセッサは、コンピュータグラフィックおよび画像処理または他の機能で利用されるかどうかに関わらず、１つ以上のＧＰＵ（ｇｒａｐｈｉｃｓ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｕｎｉｔ）を含み得る。さらに、関連および／またはもたらされる機能を行うことができる命令および／またはデータは、限定するものではないが、集積回路、ハードディスク、磁性テープ（フロッピーディスクおよびｚｉｐディスケットを含む）、および光学ディスク（ブルーレイ、コンパクトディスク、およびデジタルバーサタイルディスクを含む）、フラッシュメモリー（メモリーカードおよびＵＳＢフラッシュドライブを含む）、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）（ダイナミックＲＡＭおよびスタティックＲＡＭを含む）、リードオンリーメモリ（ＲＯＭ）またはキャッシュを含むいずれかのプロセッサ可読媒体に保存され得る。命令は、特にハードウェア、ソフトウェア、ファームウェア、またはそれらのいずれかの組み合わせに保存され得る。
プロセッサの例として、限定するものではないが、中央処理装置（ＣＰＵ）、マイクロプロセッサ、デジタルシグナルプロセッサ（ＤＳＰ）、汎用マイクロプロセッサ、特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）、ＦＰＧＡ（ｆｉｅｌｄ ｐｒｏｇｒａｍｍａｂｌｅ ｌｏｇｉｃ ａｒｒａｙｓ）、および他の均等な集積回路または別の論理回路が挙げられる。
また本発明は、プロセッサにより実行される場合に、本明細書中記載されるコンピュータにより実装される方法を行うことに適した上記プロセッサにより読み取り可能なソフトウェアコードを含むコンピュータプログラムに関する。
また本発明は、プロセッサにより実行される場合に、本明細書中記載されるコンピュータにより実装される方法のステップを上記プロセッサに行わせる、プロセッサにより読み取り可能なコードを含むコンピュータ可読保存媒体に関する。
コンピュータ可読保存媒体の例として、限定するものではないが、集積回路、ハードディスク、磁性テープ（フロッピーディスクおよびｚｉｐディスケットを含む）、および光学ディスク（ブルーレイ、コンパクトディスク、およびデジタルバーサタイルディスクを含む）、フラッシュメモリー（メモリーカードおよびＵＳＢフラッシュドライブを含む）、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）（ダイナミックＲＡＭおよびスタティックＲＡＭを含む）、リードオンリーメモリ（ＲＯＭ）またはキャッシュが挙げられる。
一実施形態では、コンピュータ可読保存媒体は、非一過性コンピュータ可読保存媒体である。
一実施形態では、コンピュータシステムのプロセッサにより実施される場合に、コンピュータ可読保存媒体に保存されたコードは、プロセッサに、
ａ．対象から以前に得たサンプルで決定した表１Ａまたは表１Ｂから選択される少なくとも５つのバイオマーカーのレベル、量、または濃度の入力を受信させ、
ｂ．少なくとも１つの機械学習アルゴリズムを介して、各レベルの入力を体系化および／または修正して確率スコアおよび／または分類ラベルを導出することにより、少なくとも５つのバイオマーカーのレベル、量、または濃度の入力を分析および変換させ、
ｃ．分類ラベルおよび／または確率スコアである出力を作成させ、かつ、
ｄ．出力に基づきアルツハイマー病の無症状期を罹患しているまたは罹患していないとの対象の診断を提供させるか、または
出力に基づき対象のアルツハイマー病の無症状期のグレード、好ましくはＳ１、Ｓ２、またはＳ３のグレードへの層別化を提供させるか、または
出力に基づきアルツハイマー病の無症状期の進行に関する予後を提供させるか、または
出力に基づき対象に対する個別の処置過程を決定するための個別の過程または情報を提供させる。
一実施形態では、コンピュータシステムのプロセッサにより実施される場合に、コンピュータ可読保存媒体に保存されたコードは、プロセッサに、
ａ．対象から以前に得たサンプルで決定した表２Ａ、表２Ｂ、または表２Ｃから選択される少なくとも５つのバイオマーカーのレベル、量、または濃度の入力を受信させ、
ｂ．少なくとも１つの機械学習アルゴリズムを介して、各レベルの入力を体系化および／または修正して確率スコアおよび／または分類ラベルを導出することにより、少なくとも５つのバイオマーカーのレベル、量、または濃度の入力を分析および変換させ、
ｃ．分類ラベルおよび／または確率スコアである出力を作成させ、かつ、
ｄ．出力に基づきアルツハイマー病の無症状期を罹患しているまたは罹患していないとの対象の診断を提供させるか、または
出力に基づき対象のアルツハイマー病の無症状期のグレード、好ましくはＳ１、Ｓ２、またはＳ３のグレードへの層別化を提供させるか、または
出力に基づきアルツハイマー病の無症状期の進行に関する予後を提供させるか、または
出力に基づき対象に対する個別の処置過程を決定するための個別の過程または情報を提供させる。
本明細書中使用される場合、用語「学習アルゴリズム」または「機械学習アルゴリズム」は、たとえばクラスタリング、分類、またはプロファイル認識のための、分析モデルの構築を自動化するコンピュータにより実施されるアルゴリズムを表す。学習アルゴリズムは、アルゴリズムに提供されるトレーニングデータセットで分析を行う。学習アルゴリズムは、「分類子」、「分類アルゴリズム」、または「診断アルゴリズム」とも呼ばれる「モデル」を出力する。モデルは、入力として、試験データを受信し、出力として、尺度、たとえば診断、ステージ、予後、疾患進行、薬物に対する応答性などに関する１つまたは別のクラス、クラスターグループまたは位置に属するとの入力データの推論または分類を作成する。
「データセット」は、データによりもたらされる予測または決定を作成するための、機械学習数学モデルを構築するために使用されるデータの集合である。「教師あり学習」（すなわちラベル付けされたトレーニングデータの形態の既知の入力－出力の例から関数を推論する）では、３種類の機械学習のデータセットが、通常、３つの各種類のタスク：「トレーニング」、すなわちパラメータの適合；「検証」、すなわち機械学習の（学習プロセスを制御するために使用されるパラメータである）ハイパーパラメータの調整；および「試験」、すなわち、数学モデルを構築するために利用され、その後のモデルが満足のいく結果を提供するトレーニングデータセットとは無関係な確認に専用される。
様々な学習アルゴリズムが、対象の病態または状態を推論するために使用され得る。機械学習アルゴリズムは、教師ありであってもよく、または教師なしであってもよい。学習アルゴリズムとして、限定するものではないが、人工ニューラルネットワーク（たとえばバックプロパゲーションネットワーク）、判別分析（たとえばＢａｙｅｓｉａｎ分類子、Ｆｉｓｃｈｅｒ分析）、サポートベクターマシン、決定木（たとえば再帰分割処理（ｒｅｃｕｒｓｉｖｅ ｐａｒｔｉｔｉｏｎｉｎｇ ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ）、たとえばＣＡＲＴ（ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ ｔｒｅｅｓ））、ランダムフォレスト、線形分類子（たとえば複数線形回帰［ＭＬＲ］、部分的最小二乗［ＰＬＳ］回帰、主成分回帰［ＰＣＲ］）、階層クラスタリング、およびクラスター分析が挙げられる。学習アルゴリズムは、推論、たとえば対象の疾患状態についての推論を作成するために使用され得るモデルまたは分類子を作成する。
一実施形態では、少なくとも１つの機械学習アルゴリズムは、少なくとも１つのトレーニングデータセットで以前にトレーニングされていた。
一実施形態では、少なくとも１つのトレーニングデータセットは、参照対象（すなわち既知のアルツハイマー病の状態の対象）から以前に得たサンプル由来の（コンピュータにより実装される方法のステップａ．の少なくとも５つのバイオマーカーとしての）表１Ａの同じ少なくとも５つのバイオマーカーのレベル、量、または濃度に関連する情報を含む。
一実施形態では、少なくとも１つのトレーニングデータセットは、実質的に健常な対象およびアルツハイマー病の無症状期を罹患していることが知られている対象から以前に得たサンプル由来の表１Ａの同じ少なくとも５つのバイオマーカーのレベル、量、または濃度に関連する情報を含む。
一実施形態では、トレーニングデータセットは、表３のバイオマーカーのバリエーションプロファイルを含む。
一実施形態では、少なくとも１つの機械学習アルゴリズムは、人工ニューラルネットワーク（ＡＮＮ）、パーセプトロンアルゴリズム、ディープニューラルネットワーク、クラスタリングアルゴリズム、ｋ近傍法（ｋ－ＮＮ）、決定木アルゴリズム、ランダムフォレストアルゴリズム、線形回帰アルゴリズム、ロジスティック回帰アルゴリズム、線形判別分析（ＬＤＡ）アルゴリズム、二次判別分析（ＱＤＡ）アルゴリズム、サポートベクターマシン（ＳＶＭ）、ベイズアルゴリズム、単純な規則のアルゴリズム、クラスタリングアルゴリズム、メタ分類子アルゴリズム、混合ガウスモデル（ＧＭＭ）アルゴリズム、ｎｅａｒｅｓｔ ｃｅｎｔｒｏｉｄアルゴリズム、勾配ブースティングアルゴリズム（たとえばｅｘｔｒｅｍｅ勾配ブースティング［ＸＧ Ｂｏｏｓｔ］アルゴリズム、またはＡｄａＢｏｏｓｔ（ａｄａｐｔａｔｉｖｅ ｂｏｏｓｔｉｎｇ）アルゴリズム）、線形混合効果モデルアルゴリズム、およびそれらの組み合わせを含む群から選択される。
大脳の主要なイベントの機能におけるアルツハイマー病の無症状期のグレードＳ１、Ｓ２、およびＳ３の層別化：可溶性Ａβペプチドの産生、Ｔａｕの過剰リン酸化、ならびに凝集した病変（老人斑および原線維変化）の出現。対象の認知症の発症はいわゆる臨床期の開始を表す。 ヒト、トランスジェニックマウス、およびＡｇｅｎＴラットにおけるアルツハイマー病の進行間の比較。図示されるように、トランスジェニックマウスは、ヒトで観察されるＡＤ、特にその無症状期の進行を再現することに適してはいない。対照的に、ＡｇｅｎＴラットモデルの特徴は、当該ラットをトランスジェニック動物よりも忠実なＡＤの無症状期のモデルにしている。これら全ての特性は、ＡｇｅｎＴラットモデルを、進行のステージによる血液バイオマーカーの挙動をより良好に予測するための強力なツールにしている。よって、このモデルは、早期診断の開発のための新規のバイオマーカーまたはバイオマーカーのパネルの特徴付けに適切な試験系を構成する。 アミロイドの大脳のイメージングは、アルツハイマーを有する対象を検出するための有効な手法を構成しない。実際に、ＡＤ患者の３０％は、ＰＩＢ－ＰＥＴ（ＰＩＢ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｂ）を使用するポジトロン断層撮影（ＰＥＴ））Ａβ－であり、健常な個体の４０％がＰＩＢ－ＰＥＴ Ａβ＋である。これは、診断としてのその妥当性を強く低下させる。 ＡｇｅｎＴのグレードＳ３の血漿のバリエーションの臨床的なバリデーション。ＡｇｅｎＴラットにおいて本発明者らが観察した血漿のバリエーションの臨床的妥当性を解読するために、本発明者らは、診断した患者で観察したバリエーション（Ｄｏｅｃｋｅ ｅｔ ａｌ．， ２０１２． Ａｒｃｈ Ｎｅｕｒｏｌ． ６９（１０）：１３１８－２５； Ｍａｐｓｔｏｎｅ ｅｔ ａｌ．， ２０１４． Ｎａｔ Ｍｅｄ． ２０（４）：４１５－８； Ｏｌａｚａｒａｎ ｅｔ ａｌ．， ２０１５． Ｊ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ Ｄｉｓ． ４５（４）：１１５７－７３； Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．， ２０１７． Ｊ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ Ｄｉｓ． ６０（３）：８０９－８１７に基づくメタ分析）およびグレードＳ３のラットで観察したバリエーションを相互比較した。本発明者らは、すでに記載されているバリエーションの７５％がＡｇｅｎＴラットでも存在することを観察した（＊＊＊ｐ＜０．０００１；＊＊＊ｒ２＝０．７１）。この結果は、ＡｇｅｎＴのグレードＳ３のラットで観察された血漿のバリエーションの高レベルの臨床的妥当性を強く裏付けている。 ＡｇｅｎＴのグレードＳ１の血漿のバリエーションの臨床的なバリデーション。ＡｇｅｎＴラットにおいて本発明者らが観察した血漿のバリエーションの臨床的妥当性を解読するために、本発明者らは、若年のダウン症候群の個体で観察したバリエーション（Ｃａｒａｃａｕｓｉ ｅｔ ａｌ．， ２０１８． Ｓｃｉ Ｒｅｐ． ８（１）：２９７７）およびグレードＳ１のラットで観察されたバリエーションを相互比較した。本発明者らは、すでに記載されているバリエーションの７４％がＡｇｅｎＴラットでも存在することを観察した（＊＊＊ｐ＜０．０００１；＊＊＊ｒ２＝０．７６）。この結果は、ＡｇｅｎＴのグレードＳ１のラットで観察された血漿のバリエーションの高レベルの臨床的妥当性を強く裏付けている。 アルツハイマー病の進行の間の血液バイオマーカーのバリエーションの例。血液バイオマーカーは、非線形の形式でこの病態の進行を通して展開する。よって、ＡＤと診断された患者からのバリエーションのみに基づき無症状期の間のバリエーションを推定することは不可能である。３つの典型例の例示が、この図面で示されている（α－２－マクログロブリン、５－ヒドロキシリジン、およびエチルマロナート）。（１）を伴う曲線上の点は、質量分析により評価したＡｇｅｎＴラットの血漿で観察したバリエーションを表す。 血液バイオマーカーの同定プロセス。ＡＤ無症状期の対象を検出するために適切な１１９の「そのクラスで最高の」血液バイオマーカーは、神経科学および人工知能を組み合わせた革新的な戦略と思われる。 科学文献は、同定された血液バイオマーカーの一部の診断妥当性に疑義を呈していた。しかしながら、それらの無症状性ＡＤプロファイル、特に無症状期全体にわたるそれらの特異的な非線形のバリエーションは、未だ知られておらず、入手可能な前臨床または臨床のデータから解読できていない。したがって、本発明者らの手法は、高レベルの信頼度でＡＤの無症状期における経時的なバイオマーカーの展開の理解をもたらす（ＡｐｏＥ、セルピンＡ１、および補体Ｃ３）。（１）で表される曲線上の点は、質量分析により評価されるＡｇｅｎＴラットの血漿で観察されたバリエーションを表し；（２）で表される曲線上の点は、アルツハイマー病と診断された患者の血漿で観察されたバリエーションを表し（Ｔｈａｍｂｉｓｅｔｔｙ ｅｔ ａｌ．， ２０１１． ＰＬｏＳ Ｏｎｅ． ６（１２）：ｅ２８５２７から出典）；（３）で表される曲線上の点は、アルツハイマー病と診断された患者の血漿で観察されたバリエーションを表し（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．， ２０１４． ＰＬｏＳ Ｏｎｅ． ９（２）：ｅ８９０４１から出典）；（４）で表される曲線上の点は、アルツハイマー病と診断された患者の血漿で観察されたバリエーションを表す（Ｌｉａｏ ｅｔ ａｌ．， ２００７． Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ Ｃｌｉｎ Ａｐｐｌ． １（５）：５０６－１２から出典）。 脳で放出されたバイオマーカーと末梢臓器により産生されたバイオマーカーとの間の比較。「アミロイドストレス状態」で末梢臓器から放出されたバイオマーカーを測定することは、試験の特異度（すなわち真陽性率）および感度（すなわち真陰性率）を著しく増大させる。 図１０Ａ～Ｂ：対象のアルツハイマー病の無症状期を診断するための表１Ａのバイオマーカーで無作為に選択された１４のバイオマーカーに基づくニューラルネットワークの例。バイオマーカーのリストは、以下の通りである：１０ｋＤａヒートショックプロテイン、ミトコンドリア；５－ヒドロキシリジン（バイオマーカーファミリー「リジンおよびコンジュゲート」由来）；アデニル酸キナーゼ４、ミトコンドリア；カルレティキュリン；クレアチンキナーゼＢ型（バイオマーカーファミリー「クレアチニンキナーゼファミリー」由来）；エルゴチオネイン；フルクトシルリジン（バイオマーカーファミリー「リジンおよびコンジュゲート」由来）；グロビンｃ２（バイオマーカーファミリー「グロビンファミリー」由来）；インテグリンサブユニットαＶ；ミオグロビン（バイオマーカーファミリー「グロビンファミリー」由来）；ペプチジル－プロリルｃｉｓ－トランスイソメラーゼＦＫＢＰ１Ａ；レチノイン酸受容体レスポンダー２；Ｔｍｐｒｓｓ１３タンパク質、およびトランスフェリン受容体タンパク質１。 図１０Ａ．ＡＤの状態および層別化を同定するためにトレーニングされたニューラルネットワークの構造。この例示的な例では、ニューラルネットワークは、左側に１４の入力（すなわち表１Ａのバイオマーカーで無作為に選択された１４のバイオマーカー）および右側に４つの出力（すなわち４つのプロファイルの健常、グレードＳ１、グレードＳ２、およびグレードＳ３）を含む。 図１０Ｂ．５つのクロスバリデーションにわたる無症状性ＡＤの検出に関してトレーニングされたニューラルネットワークの正確性。 図１１Ａ～Ｂ．対象のアルツハイマー病の無症状期を無症状期の異なるグレードに層別化するための表１Ａのバイオマーカーで無作為に選択された１４のバイオマーカーに基づくニューラルネットワークの例。１４のバイオマーカーは、図１０に記載のものと同じである。 図１１Ａ．２つのサンプル（ＡおよびＢ）で例証された層別化法。この方法は、バイオマーカーのレベル、量、または濃度を測定するステップと、生のデータをトレーニングされたニューラルネットワークで処理して対象のシグネチャーまたはプロファイルを参照シグネチャーまたはプロファイル（健常者、グレードＳ１、グレードＳ２、およびグレードＳ３）のそれぞれと比較するステップと、適合スコアを計算するステップと、そのプロファイルにより対象を層別化するステップとを含む。 図１１Ｂ．５つのクロスバリデーションにわたる無症状性ＡＤの層別化に関してトレーニングされたニューラルネットワークのＡｄ ｈｏｃ混同行列。 転移学習によるヒトの１１９のそのクラスで最高のバイオマーカーを検証するために使用される実験上の設計。 表１Ａまたは非表１Ａの構成要素の２、５、１５、および２５の無作為に選択されたバイオマーカーに関する正確性の平均。分析は、２元ＡＮＯＶＡを使用した２５０の無作為な選択で実現した。 表１Ａまたは非表１Ａの構成要素の２、５、１５、および２５の無作為に選択されたバイオマーカーに関する正確性の平均。分析は、Ｍａｎｎ Ｗｈｉｔｎｅｙのノンパラメトリック検定を使用した１０００の無作為な選択で実現した。 図１５Ａ～Ｃ．２元ＡＮＯＶＡを使用した１０００の無作為な選択で得たパフォーマンス。 図１５Ａ．表１Ａまたは非表１Ａの構成要素の２、５、１５、および２５の無作為に選択されたバイオマーカーに関する正確性のパーセンテージ。 図１５Ｂ．７０％超の正確性を伴うバイオマーカーの組み合わせのパーセンテージ。 図１５Ｃ．表１Ａまたは非表１Ａの構成要素の２、５、１５、および２５の無作為に選択されたバイオマーカーに関する正確性の平均。
実施例
本発明を、さらに以下の実施例により示す。
実施例１
材料および方法
動物
ＡｇｅｎＴラットモデル（米国特許第１０，１５９，２２７号；欧州特許第３０６６２０３号）を、成年のげっ歯類（８週齢の雄性のＷｉｓｔａｒラット）の海馬へヒト変異体ＡＰＰ（スウェーデン変異およびロンドン変異を含む二重変異体ＡＰＰ７５１ ｃＤＮＡ）およびプレセニリン１（ＰＳ１）（Ｍ１４６Ｌ変異を含むｃＤＮＡ（ｐＥＮＴＲ４－ＰＳ１－Ｓ１８２Ｍ１４６Ｌ））遺伝子をコードするアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）を注射することにより、誘導した。
対照ラットには、プレセニリン１（ＰＳ１）単独をコードするＡＡＶを注射した。
この破壊的な技術は、少数のニューロンにおいて外因性のＡＰＰおよびＰＳ１の変異したタンパク質の局在的な産生を可能にした。これらニューロンは、海馬組織全体で進行的に拡散するＡβ４２ペプチドを産生する。よって、海馬細胞の大部分は、遺伝子修飾を有さず、これを症例の９２％超を表す疾患の非遺伝的形態に関連するモデルにする（Ｐｒｉｎｃｅ ｅｔ ａｌ．， ２０１５． Ｗｏｒｌｄ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｒｅｐｏｒｔ ２０１５． Ｔｈｅ ｇｌｏｂａｌ ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｄｅｍｅｎｔｉａ： Ａｎ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ， ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ， ｃｏｓｔ ａｎｄ ｔｒｅｎｄｓ （Ｒｅｐ．）． Ｌｏｎｄｏｎ： Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ （ＡＤＩ））．。
このモデルの病態生理学的な関連性は、これをＡＤ患者の死後のサンプルと比較することにより検証されている。Ａβ４２ペプチドの濃度は、徐々に増大し、後期には、ＡＤ患者の海馬で測定される濃度に相当する濃度に達する。内因性Ｔａｕタンパク質の過剰リン酸化が徐々に起こると、同時に記憶容量は減少し、診療所で見られるイベントの進行の順序を再現する。アミロイドのプラークおよび大脳のアミロイド血管障害は、高齢のＡｇｅｎＴラットでのみ発症する。高リン酸化Ｔａｕタンパク質のニューロン内の凝集物は、Ｔａｕ病態の完全な関与を裏付ける（Ａｕｄｒａｉｎ ｅｔ ａｌ．， ２０１８． Ｃｅｒｅｂ Ｃｏｒｔｅｘ． ２８（１１）：３９７６－３９９３）。
血漿抽出
血漿バイオマーカーを同定するために、血液を、３３匹の対照ラットおよび３３匹のＡｇｅｎＴラットからサンプリングした。
サンプリングの年齢は、
注射後１～３カ月齢の１６匹の対照ラット（グレードＳ１）、
注射後１～３カ月齢の１６匹のＡｇｅｎＴラット（グレードＳ１）、
注射後８～１０カ月齢の１０匹の対照ラット（グレードＳ２）、
注射後８～１０カ月齢の１０匹のＡｇｅｎＴラット（グレードＳ２）、
注射後１５～３０カ月齢の７匹の対照ラット（グレードＳ３）、および
注射後１５～３０カ月齢の７匹のＡｇｅｎＴラット（グレードＳ３）
を得るように行っている。
バッチ効果を回避するために、これら実験は、６つの無関係なラットのコホートに基づくものであった。
それぞれの血液サンプルは、異なる神経性障害に対応する進行の特定のグレード（Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３）に関連していた。この層別化は、疾患の進行によって調節解除される分子の展開を特徴づけることを可能にする。
ＥＤＴＡ血漿を、心穿刺を介して２，０００ｇで１０分間遠心分離した後に入手し、０．５ｍＬのポリプロピレンチューブにアリコートし、－８０℃で保存した。
質量分析による血漿成分の定量化
プロテオミクス質量分析
血漿サンプルは、ドライアイス上で凍結して発送された。５μＬのサンプルを、ＢｉｏｇｎｏｓｙｓのＤｅｎａｔｕｒｅ ａｎｄ Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ／Ａｌｋｙｌａｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒを３７℃で３０分間使用して、変性、還元、およびアルキル化した。
その後、８０μｇのタンパク質を、サンプルあたり１．６μｇのトリプシン（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して、３７℃で一晩消化させた。ペプチドを、Ｃ１８ ＭａｃｒｏＳｐｉｎカラム（Ｔｈｅ Ｎｅｓｔ Ｇｒｏｕｐ）を製造社の指示にしたがい使用して脱塩させ、ＳｐｅｅｄＶａｃ ｓｙｓｔｅｍを使用して乾燥した。
ペプチドを、２２μＬのＬＣ溶媒Ａ（０．１％のギ酸を含む１％のアセトニトリル水溶液）に再懸濁し、ＢｉｏｇｎｏｓｙｓのｉＲＴキットの較正ペプチドでスパイクした後、質量分析による分析を行った。
ペプチドの濃度を、ｍｉｃｒｏＢＣＡ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）およびＵＶ／Ｖｉｓ分光計（ＳＰＥＣＴＲＯｓｔａｒ Ｎａｎｏ， ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）を使用して決定した。
ＤＩＡ（ｄａｔａ－ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ）液体クロマトグラフィータンデム質量分析（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）の測定では、サンプルあたり５μｇのペプチドを、次世代ｎａｎｏＦｌｅｘ ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ ｓｏｕｒｃｅを搭載したＴｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｆｕｓｉｏｎ Ｌｕｍｏｓ Ｔｒｉｂｒｉｄ質量分析計に接続したＷａｔｅｒｓ Ｍ－Ｃｌａｓｓ ＬＣ上のＣ１８カラム（ＣＳＨ－Ｃ１８ １．７μｍ、３００μｍ内径、１５０ｍｍ長）に注入した。
ＬＣ溶媒は、
ＬＣ溶媒Ａ：０．１％のギ酸を含む１％のアセトニトリル水溶液；
ＬＣ溶媒Ｂ：０．１％のギ酸を含むアセトニトリルにおいて１５％の水
であった。
非線形のＬＣ勾配は、４０分で１～４９％の溶媒Ｂ、次いで１分間の９０％のＢおよび４分間の１％のＢのステップであった。
１つの完全な範囲の調査スキャンおよび２９ＤＩＡウインドウを伴うＤＩＡ法を使用した。
ＨＲＭ質量分析のデータを、Ｓｐｅｃｔｒｏｎａｕｔ Ｐｕｌｓａｒ Ｘソフトウェア（Ｂｉｏｇｎｏｓｙｓ）を使用して分析した。タンパク質およびペプチドのレベルに関する偽陽性率を１％に設定し、データを、列ベースの抽出（ｒｏｗ－ｂａｓｅｄ ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ）を使用してフィルタリングした。このプロジェクトで作成したアッセイライブラリー（タンパク質の目録）を、この分析で使用した。Ｓｐｅｃｔｒｏｎａｕｔで分析したＨＲＭ測定を、局所回帰正規化（Ｃａｌｌｉｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．， ２００６． Ｊ Ｐｒｏｔｅｏｍｅ Ｒｅｓ． ５（２）：２７７－８６）を使用して正規化した。
ヒートマップの距離は、「Ｍａｎｈａｔｔａｎ」法を使用して計算し、クラスタリングは、両軸で「ｗａｒｄ．Ｄ」を使用して計算した。
主成分分析を、Ｒにおいて、ｐｒｃｏｍｐとプロッティングのために修正したｇｇｂｉｐｌｏｔ関数とを使用して行い、部分的最小二乗判別分析を、ｍｉｘＯＭＩＣＳｐａｃｋａｇｅを使用して行った。
一般的なプロッティングは、Ｒにおいてｇｇｐｌｏｔ２パッケージを使用して行った。
メタボロミック質量分析
サンプルは、Ｈａｍｉｌｔｏｎ Ｃｏｍｐａｎｙ製の自動化ＭｉｃｒｏＬａｂ ＳＴＡＲ（登録商標）システムを使用して調製した。いくつかの回収標準物質（ｒｅｃｏｖｅｒｙ ｓｔａｎｄａｒｄ）を添加した後、質を制御するため抽出プロセスの最初のステップを行った。
サンプルを、２分間激しく撹拌しながらメタノールで抽出し（Ｇｌｅｎ Ｍｉｌｌｓ ＧｅｎｏＧｒｉｎｄｅｒ ２０００）、タンパク質沈殿させ、タンパク質に結合しているかまたは沈殿したタンパク質マトリックスで捕捉された小分子を解離させ、次に遠心分離を行い化学的に多様な代謝物を回収した。
得られた抽出物を、５つのフラクションに分けた：
陽イオンモードエレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＩ）を使用する２つの別々の逆相（ＲＰ）／超高性能液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）－ＭＳ／ＭＳ法による分析のための２つ、
陰イオンモードＥＳＩを使用するＲＰ／ＵＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳによる分析のための１つ、
陰イオンモードＥＳＩを使用する親水性相互作用液体クロマトグラフィー（ＨＩＬＩＣ）／ＵＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳによる分析のための１つ、および
バックアップのために保存される１つ。
サンプルを、ＴｕｒｂｏＶａｐ（登録商標）（Ｚｙｍａｒｋ）上に手短に載置し、有機溶媒を除去した。サンプル抽出物を窒素下で一晩保存した後、分析のため調製した。
全ての方法は、ＨＥＳＩ－ＩＩ（ｈｅａｔｅｄ ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）供給源と適合したＷａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣおよびＴｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｑ－Ｅｘａｃｔｉｖｅ高分解能／精密質量分析計、ならびに３５，０００質量解像度で作動するＯｒｂｉｔｒａｐ質量分析計を利用する。
サンプル抽出物を乾燥させ、次に、上記４つの方法のそれぞれに適合可能な溶媒において再構成した。各再構成溶媒は、注入およびクロマトグラフィーの整合性を確保するために一定の濃度で一連の標準物質を含んでいた。
１つのアリコートは、酸性陽イオン条件を使用して分析し、これは、より親水性の化合物に関してクロマトグラフィーが最適化されていた。この方法では、抽出物を、０．０５％のパーフルオロペンタン酸（ＰＦＰＡ）および０．１％のギ酸（ＦＡ）を含む水およびメタノールを使用して、Ｃ１８カラム（Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８－２．１×１００ｍｍ、１．７μｍ）からグラジエント溶離した。
また、第２のアリコートは、酸性陽イオン条件を使用して分析したが、これは、より疎水性の化合物に関してクロマトグラフィーが最適化されていた。この方法では、抽出物を、メタノール、アセトニトリル、水、０．０５％のＰＦＰＡ、および０．０１％のＦＡを使用して上述のＣ１８カラムからグラジエント溶離し、総合的により高い有機含有量で作動させた。
第３のアリコートを、別々の専用のＣ１８カラムを使用して塩基性陰イオン最適化条件を使用して分析した。塩基性抽出物を、メタノールおよび水を使用するが、６．５ｍＭの炭酸水素アンモニウム（ｐＨ８）を伴いカラムからグラジエント溶離した。
第４のアリコートを、１０ｍＭのギ酸アンモニウム（ｐＨ１０．８）を伴い水およびアセトニトリルを含むグラジエントを使用してＨＩＬＩＣカラム（Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ａｍｉｄｅ ２．１×１５０ｍｍ、１．７μｍ）からの溶離により陰イオン化を介して分析した。
ＭＳ分析は、ダイナミックエクスクルージョンを使用してＭＳおよびデータ依存性ＭＳｎスキャンを交互に行った。スキャンの範囲は、これら方法の間でわずかに変動したが、約７０～１０００ｍ／ｚをカバーした。ハードウェアおよびソフトウェアを使用して、生のデータを抽出し、ピークを同定し、クオリティコントロールを処理した。化合物を、精製した標準物質または回帰性の未知の実体のライブラリーのエントリと比較することにより同定した。質量分析施設は、ライブラリーに存在する全ての分子の保持時間／指標（ＲＩ）、質量対電荷比（ｍ／ｚ）、およびクロマトグラフィーのデータ（ＭＳ／ＭＳのスペクトルのデータを含む）を含む認証された標準物質に基づきライブラリーを維持する。さらに、生化学的な同定は、３つの基準：提案された同定の狭いＲＩウインドウ以内の保持指標、ライブラリーとの正確な質量の一致±１０ｐｐｍ、ならびにＭＳ／ＭＳのフォワードスコアおよびリバーススコアに基づくものであった。ＭＳ／ＭＳスコアは、ライブラリーエントリスペクトラムに存在するイオンに対する実験的なスペクトラムに存在するイオンの比較に基づくものである。これら因子のうちの１つに基づきこれら分子間に類似性があり得るが、３つ全てのデータ点の使用が、生化学物質を区別および差別化するために利用され得る。４５００超の市販の精製された標準化合物が得られており、それらの分析特性の決定のための全てのプラットフォーム上での分析のためＬＩＭＳに登録されている。様々なキュレーション手法が、高品質のデータセットが統計分析およびデータ解釈で利用できるようになることを確保するように行われる。クオリティコントロールおよびキュレーションプロセスは、真の化学的な実体の正確かつ一貫した同定を確保するように、かつシステムのアーティファクト、割り当ての誤り（ｍｉｓ－ａｓｓｉｇｎｍｅｎｔ）、冗長性、およびバックグランドノイズに相当するものを除去するように設計されている。データ分析は、様々なサンプル間のピーク識別の整合性を確認するための可視化および解釈のソフトウェアを使用する。各化合物でのライブラリーの一致は、各サンプルで確認され、必要に応じて補正される。ピークは、曲線下面積検出器のイオンの計数として定量化される。複数の日数にわたる試験では、データ調節ステップが、１日に起こる分散を保存しつつ、器具の日中の調節の差異からもたらされるブロックのバリエーションを補正するために行われる。本質的に、各化合物は、１（１．００）に相当する毎日の中央値を登録し、各データポイントを比例的に調節（「ブロック補正（ｂｌｏｃｋ ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ）」と呼ばれる）することにより、均衡した実行日のブロックで補正される。１日超の分析を必要としない試験では、データの可視化のためのスケーリング以外では、生のデータの調節は必要ではない。
血漿バイオマーカーの同定
この分析の開始点は、無関係なバイオマーカーを除外することであった。これを行うために、本発明者らは、以下の３つのステップを漸進的に行った：
（１）本発明者らは、分散が一部の閾値と一致しなかった全てのバイオマーカー、すなわち、全てのサンプルでほぼ同じ値を有したバイオマーカーを除外した；
（２）本発明者らは、バイオマーカーに相対的な重要性を提供するいくつかの線形クラスタリングアルゴリズム（線形ＳＶＭ、勾配木ブースティング、ランダムフォレスト、ロジスティック回帰など）を行い、本発明者らは、無視できる重要度を除外した。本発明者らは、このステップの終了時に、全ての著しく無関係なバイオマーカーが排除されたとみなし得た。
（３）次に、本発明者らは、重量を残りのバイオマーカーに関する特性に割り当てるいくつかのアルゴリズムを使用するクロスバリデーションで異なるＲＦＥ（ｒｅｃｕｒｓｉｖｅ ｆｅａｔｕｒｅ ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ）を行い、最後に本発明者らは、これらバイオマーカーを選択した。より詳細には、ＲＦＥは、モデルを適合し、関連する数の特性が達成されるまで最弱のバイオマーカーを再帰的に除外する特性選択方法である。
最も関連するバイオマーカーを同定した後、本発明者らは、以下のように、ＡＤの無症状期に関して最も有用なものを選択した：
（１）本発明者らは、２つの異なる機械学習アルゴリズム（多層パーセプトロンおよび三次多項式カーネルを用いたサポートベクターマシン）でこれらバイオマーカーの全ての見込みのある組み合わせをクロスバリデーションすることにより再帰的に試験した。よって、本発明者らは、ｎ個のバイオマーカー（ｎは、１～２５０の範囲である）の最良の組み合わせを見出すことに成功した。
（２）本発明者らがクロスバリデーション予測にとって最良の平均スコアを得ることができたバイオマーカーの組み合わせのうち、本発明者らは、過剰な適合を可能な限り回避するためにバイオマーカー数が最も少ないものを選択した。
この最後の分析で、本発明者らは、ＡＤの異なるグレードの最も特徴的なものとみなすことができる１１９のバイオマーカー（またはバイオマーカーファミリー）のリストを得た。
結果
無症状性ＡＤの層別化
ＡｇｅｎＴラットにおける長期的挙動および脳の生化学分析を組み合わせることにより、本発明者らは、３つのグレードによりＡＤの無症状期を層別化した（図１および表７）。
Figure 2023505008000040
グレードＳ１は、不安様障害を誘導するために十分な濃度の、大脳の組織における可溶性Ａβ４２の産生により定義される。
次に、グレードＳ２は、Ｔａｕエピトープの病理学的な過剰リン酸化を誘導し、加速度的な長期間の健忘を促進するために十分な濃度の、大脳の組織におけるＡβ４２の集積により定義される。
最後に、グレードＳ３は、アミロイドペプチド（老人斑）およびホスホ－Ｔａｕ（原線維変化）の両方の凝集により定義される。
無症状期の層別化は、バイオマーカー同定の成功の鍵と思われ、この方法により、ＡＤの無症状期の診断の開発を可能にすると思われる。
血漿成分の全般的なプロファイルの決定
本発明者らは、質量分析による分析により全般的な分析を行った。プロテオミクス、リピドミクス、およびメタボロミックの手法が、これら進行のグレードにより、各ラットの血漿サンプルで特異的なプロファイルを同定するために実現した。
よって、２４００の成分が測定されている。本発明者らは、適切な血液バイオマーカーの同定を開始するため血漿のプロファイルおよび進行の実際のステージ（グレードＳ１、Ｓ２、またはＳ３）を関連付けることにより完全なデータセットを作成した。
ＡｇｅｎＴラットは、高い臨床的妥当性を示した。
４つの公開されている論文（Ｄｏｅｃｋｅ ｅｔ ａｌ．， ２０１２． Ａｒｃｈ Ｎｅｕｒｏｌ． ６９（１０）：１３１８－２５；Ｍａｐｓｔｏｎｅ ｅｔ ａｌ．， ２０１４． Ｎａｔ Ｍｅｄ． ２０（４）：４１５－８；Ｏｌａｚａｒａｎ ｅｔ ａｌ．， ２０１５． Ｊ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ Ｄｉｓ． ４５（４）：１１５７－７３；Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．， ２０１７． Ｊ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ Ｄｉｓ． ６０（３）：８０９－８１７）のメタ分析により、診断したＡＤ患者の血漿において９０の調節解除された分子が同定された。
これら９０の分子のうち、４５がグレードＳ３のＡｇｅｎＴラットでの質量分析アッセイの間に測定されるものと思われた。
本発明者らがＡｇｅｎＴラットで観察した血漿のバリエーションの臨床的妥当性を解読するために、本発明者らは、診断した患者で観察されたバリエーションおよびグレードＳ３のラットで観察されたものを相互比較した。本発明者らは、すでに記載されたバリエーションの７５％がＡｇｅｎＴラットにも存在することを観察した（＊＊＊ｐ＜０．０００１；＊＊＊ｒ２＝０．７１）。この結果は、グレードＳ３のＡｇｅｎＴラットで観察された血漿のバリエーションの高レベルの臨床的妥当性を強く裏付けている（図４および表８）。
Figure 2023505008000041
Figure 2023505008000042
疫学的なエビデンスは、４０歳までに、ダウン症候群（ＤＳ）を有する全ての個体は、ＡＤの神経病態を有することを示唆している（Ｌｏｔｔ ＆ Ｈｅａｄ， ２００５． Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ａｇｉｎｇ． ２６（３）：３８３－９）。ＤＳの個体のＡＤの完全な浸透率は、第２１染色体のトリソミーにより引き起こされるアミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）遺伝子のさらなる複製によるものである（Ｒｏｖｅｌｅｔ－Ｌｅｃｒｕｘ ｅｔ ａｌ．， ２００６． Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ． ３８（１）：２４－６； Ｓｌｅｅｇｅｒｓ ｅｔ ａｌ．， ２００６． Ｂｒａｉｎ． １２９（Ｐｔ １１）：２９７７－８３）。この遺伝的な素因は、ＤＳを有する個体の出生からＡＤ無症状期の発症をもたらす。よって、本発明者らは、ＤＳを有する個体が、最初期にＡＤグレードＳ１に迅速に変質すると考えている。
本発明者らが知る限りでは、若年のＤＳ個体における血漿バイオマーカーのバリエーションが公開されている唯一の論文（Ｃａｒａｃａｕｓｉ ｅｔ ａｌ．， ２０１８． Ｓｃｉ Ｒｅｐ． ８（１）：２９７７）の分析から、４６の調節解除された分子の同定がもたらされた。
これら分子のうち、２３個は、グレードＳ１のＡｇｅｎＴラットで質量分析アッセイの間に測定されると思われた。
本発明者らがＡｇｅｎＴラットで観察した血漿のバリエーションの臨床的妥当性を解読するために、本発明者らは、若年のＤＳ個体で観察されたバリエーションおよびグレードＳ１のラットで観察されたものを相互比較した。本発明者らは、すでに記載されているバリエーションの７４％がＡｇｅｎＴラットでも存在することを観察した（＊＊＊ｐ＜０．０００１；＊＊＊ｒ２＝０．７６）。この結果は、グレードＳ１のＡｇｅｎＴラットで観察される血漿のバリエーションの高レベルの臨床的妥当性を強く裏付けている（図５および表９）。
Figure 2023505008000043
Figure 2023505008000044
興味深いことに、血液バイオマーカーは、病態の進行を通して展開する。よって、ＡＤと診断された患者からのバリエーションのみに基づき無症状期の間のバリエーションを推定することは不可能である。この３つの典型的な例（α－２－マクログロブリン、５－ヒドロキシリジン、およびエチルマロナート）を、図６に示す。
アルツハイマー病の無症状期に適した血漿バイオマーカーの同定
ＡｇｅｎＴラットの臨床的妥当性を確認した後、本発明者らは、人工知能の手法を使用して無症状性ＡＤを検出するために適切なそのクラスで最高のバイオマーカーを同定した（図７）。
本発明者らは、ＡＤの無症状期を検出するのに適した１１９のそのクラスで最高の血漿バイオマーカー（バイオマーカーファミリー）を同定した（表１Ａ）。
興味深いことに、同定したバイオマーカーの一部は、すでに見込みのあるＡＤのバイオマーカーとの疑いがかけられていた。しかしながら、特に無症状期全体にわたるそれらの特異的な非線形のバリエーションといった、これらの無症状性ＡＤプロファイルは未だ知られておらず（図８）、利用可能な前臨床または臨床のデータから解読できていなかった。
したがって、本発明者らの手法は、高レベルの信頼度での、ＡＤの無症状期における経時的なバイオマーカーの展開の理解をもたらす。
表１Ａの「バイオマーカーファミリー」の中で、以下はタンパク質をまとめている：
１４－３－３ファミリー：１４－３－３タンパク質は、全ての真核細胞で発現される保存された制御分子のファミリーである。１４－３－３タンパク質は、キナーゼ、ホスファターゼ、および膜貫通受容体を含む大量の機能的に多様なシグナリングタンパク質に結合する特性を有する。２００超のシグナリングタンパク質が、１４－３－３リガンドとして報告されている。主な１３－３－３ファミリーのメンバーは、１４－３－３タンパク質β／α、１４－３－３タンパク質ε、１４－３－３タンパク質η、１４－３－３タンパク質γ、１４－３－３タンパク質θ、１４－３－３タンパク質ζ／δである。
Ａｒｐ２／３複合体タンパク質：Ａｒｐ２／３複合体は、アクチン細胞骨格の調節に主要な役割を果たす７つのサブユニットのタンパク質複合体である。これは、アクチン細胞骨格の主要成分であり、大部分のアクチン細胞骨格を含む真核細胞で見出される。主要なＡｒｐ２／３複合体タンパク質は、アクチン関連タンパク質２、アクチン関連タンパク質２／３複合体サブユニット１Ｂ、アクチン関連タンパク質２／３複合体サブユニット３、アクチン関連タンパク質２／３複合体サブユニット４、アクチン関連タンパク質２／３複合体サブユニット５、アクチン関連タンパク質３、Ａｒｐ２／３複合体３４ｋＤａサブユニットである。
アポリポタンパク質：アポリポタンパク質は、リポタンパク質を形成するために脂質（油溶性物質、たとえば脂肪およびコレステロール）に結合するタンパク質である。これらは、血液、脳脊髄液、およびリンパ液において脂質（および脂溶性ビタミン）を輸送する。主要なアポリポタンパク質は、アポリポタンパク質Ａ－Ｉ、アポリポタンパク質Ａ－ＩＩ、アポリポタンパク質Ａ－ＩＶ、アポリポタンパク質Ｂ－１００、アポリポタンパク質Ｃ－Ｉ、アポリポタンパク質Ｃ－ＩＩ、アポリポタンパク質Ｃ－ＩＩＩ、アポリポタンパク質Ｃ－ＩＶ、アポリポタンパク質Ｄ、アポリポタンパク質Ｅ、アポリポタンパク質Ｈ、アポリポタンパク質Ｍ、アポリポタンパク質Ｎである。
凝固因子ファミリー：凝固因子は、出血の制御を支援する血液中のタンパク質である。
補体系ファミリー：補体系は、臓器から微生物および損傷した細胞を取り除き、炎症を促進させ、病原細胞膜を攻撃する抗体および貪食細胞の特性を高める免疫系の一部である。これは、自然免疫系の一部であり、適応可能ではなく、個体の生涯を通して変化しない。しかしながら、補体系は、適応免疫系により産生された抗体により動員され、作用がもたらされ得る。
グロビンファミリー：グロビンは、酸素との結合および／または酸素の輸送に関与するヘム含有球状タンパク質のスーパーファミリーである。
グロブリンファミリー：グロブリンは、アルブミンよりも高分子量を有し、純水に不溶性であるが、希釈された塩溶液に溶解する球状タンパク質のファミリーである。一部のグロブリンは肝臓で産生され、その他は免疫系により作製される。グロブリン、アルブミン、およびフィブリノーゲンは、主要な血液タンパク質である。
キニノーゲンファミリー：キニノーゲンは、キニンの前駆体としてのそれらの役割により定義されるが、同様にさらなる役割を有し得るタンパク質である。キニンは、生物学的に活性のペプチドであり、その親の形態はブラジキニンである。主要なキニノーゲンは、キニノーゲン、キニノーゲン１、Ｔ－キニノーゲン２である。
プロテアソーム複合体ファミリー：プロテアソームは、中心にポアを形成する４つの積み重なった環の「コア」を含む円柱状の複合体である。各環は、７つの個別のタンパク質から構成されている。内部の２つの環は、７つのβサブユニットから作製されており、外側の２つの環は、それぞれ７つのαサブユニットを含む。
セルピンスーパーファミリー：セルピンは、それらのプロテアーゼ阻害活性に関して同定された類似の構造を有するタンパク質のスーパーファミリーである。
表１Ａの他の「バイオマーカーファミリー」は代謝物をまとめている：
リジンおよび誘導体：リジンは、ヒトにおいて、最も重要なものではタンパク質産生（ｐｒｏｔｅｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ）においてではあるが、同様にコラーゲンポリペプチドの架橋、必須ミネラル栄養素の摂取、および脂肪酸の代謝に重要であるカルニチンの産生において、いくつかの役割を果たしている。
カルニチンおよび誘導体：カルニチンは、エネルギー産生および脂肪酸の代謝において重要な役割を果たしている条件付きで必須の栄養素である。食品から得られないカルニチンは、２つの必須アミノ酸のリジンおよびメチオニンから内因的に合成される。カルニチン調節の異常は、真性糖尿病、人工透析、外傷、栄養不良、心筋症、肥満、飢餓、薬物相互作用、内分泌の不均衡および他の障害の合併症に関与している（Ｆｌａｎａｇａｎ ｅｔ ａｌ， ２０１０． Ｒｏｌｅ ｏｆ ｃａｒｎｉｔｉｎｅ ｉｎ ｄｉｓｅａｓｅ）。
コラートおよび誘導体：３α，７α，１２α－トリヒドロキシ－５β－コラン－２４－酸としても知られているコール酸（Ｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）は、水に不溶性である一次胆汁酸である。コール酸の塩は、コラートと呼ばれる。コール酸は、ケノデオキシコール酸と併せて、肝臓により産生される２つの主要な胆汁酸のうちの１つであり、コレステロールから合成される。これら２つの主要な胆汁酸は、ヒトにおいて濃度がおおよそ等しい。誘導体は、コリル－ＣｏＡから作製され、グリシンまたはタウリンのいずれかとそのＣｏＡを交換して、それぞれグリココール酸およびタウロコール酸をもたらす。
バレラートおよび誘導体：バレラート化合物は、吉草酸の塩またはエステルである。これは、ペンタノアートとしても知られている。多くのステロイドベースの医薬品、たとえばベタメタゾンまたはヒドロコルチゾンに基づく医薬品は、バレラートエステルとしてステロイドを含む。
末梢のバイオマーカーは、個体のＡＤの状態を予測するために、脳で放出されるものよりもより関連性がある。
現在、開発中の全ての血液バイオマーカーは、脳で放出されたバイオマーカー、特にＡβ４２ペプチド、Ｔａｕまたはホスホ－Ｔａｕ、増殖因子、神経炎症プレイヤー、または神経細胞死マーカー（たとえば神経フィラメント軽鎖（ＮｆＬ））に基づく。この種類のバイオマーカーは、多くの制限があり、無症候性ＡＤ患者を検出するそれらの特性が著しく低減されている。
Ａβ４２ペプチドは、ＡＤ状態との相関が不十分である。実際に、脳における可溶性Ａβ４２ペプチドの濃度が同じ場合、個体はＡＤを発症する場合もあるが、発症していない場合もある。これは、個体の「アミロイドストレス」に対する感度の結果である。この個別の感度を考慮しない場合、正確に無症状性ＡＤを検出することは不可能である。
血中のＴａｕ、ホスホ－Ｔａｕ、増殖因子、神経炎症プレイヤー、または神経細胞死マーカーは、現在の臨床上のＡＤ診断を向上する上で興味深いものであり得るが、遅い調節解除（ｄｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）のため無症候性患者を検出するにはあまり有用でない。
これら問題に対処するために、末梢血液バイオマーカーを使用することは、最良の解決策と思われる。「アミロイドストレス状態」において末梢臓器から放出されるバイオマーカーを測定することは、試験の特異度（すなわち真陽性率）および感度（すなわち真陰性率）を著しく増大させる。
実際に、「アミロイドストレス」下にあり、これに応答する個体のみが、ＡＤを発症し、調節解除された血液末梢バイオマーカーを提示する。この中で同定されたバイオマーカーの主なものは、末梢のバイオマーカーである（図９）。
高レベルの正確性なベースバイオマーカー予測ニューラルネットワーク
同定された１１９のそのクラスで最高の血漿バイオマーカーのリストから無作為に設定された数個のバイオマーカーを使用することにより、参照対象（トレーニングセット）でニューラルネットワークをトレーニングして上に記載される４つの参照プロファイルを定義することが可能である。このトレーニングされたニューラルネットワークを使用して、対象の新規のバッチ（アルゴリズムをトレーニングするために使用されていない試験セット）を使用するかまたはクロスバリデーション技術により、その正確性を計算することが可能であり得る。人工ニューラルネットワークを使用して得られるパフォーマンスは、７５％超である。これらパフォーマンスは、無症状性アルツハイマーの対象から健常な対象を分離するトレーニングされたアルゴリズムの特性に関して、計算された。
表１Ａのバイオマーカーから無作為に選択された５（表１０Ａ）、６（表１０Ｂ）、１４（表１０Ｃ）および２６（表１０Ｄ）のサブセット、ならびにロジスティック活性化関数を用いたフィードフォワードニューラルネットワーク、より正確には多層パーセプトロンを使用することにより、本発明者らは、７５％超の５つのクロスバリデーションにわたる無症状性ＡＤの検出の正確性を得ることができた。
Figure 2023505008000045
Figure 2023505008000046
Figure 2023505008000047
Figure 2023505008000048
１４のバイオマーカー（表１０Ｃおよび１１）のサブセット、およびロジスティック活性化関数を用いたフィードフォワードニューラルネットワーク、より正確には多層パーセプトロン（図１０Ａ）を用いた場合、本発明者らは、８４％の５つのクロスバリデーションを通した無症状性ＡＤの検出に関する正確性、８４．９％の特異度（真の陰性、すなわちそれとして同定された健常な対象）および８１％の感度（真の陽性、すなわちそれとして同定された無症状性ＡＤ対象）を得ることができた（図１０Ｂ）。
Figure 2023505008000049
アルツハイマー病の無症状期の層別化
さらにまた、依然として同じ１４の無作為に選択されたバイオマーカーを使用して依然として５つのクロスバリデーションを使用して行われる図１１Ｂの混同行列に示されるＡＤの層別化を検出することが可能である。
層別化法は、図１１Ａに例示されている。要約すると、試験する対象で、血液バイオマーカープロファイルを、参照シグネチャーまたはプロファイルのそれぞれと比較する。「適合」スコアが、試験される個体の分子シグネチャーまたはプロファイルと参照シグネチャーまたはプロファイルとの間の適合のパーセンテージに基づきトレーニングされたアルゴリズムにより計算される。対象は、高い適合スコアで、層別化（健常、グレードＳ１、グレードＳ２、またはグレードＳ３）に割り当てられる。
実施例２：ヒトの１１９のそのクラスで最高の血漿バイオマーカーのバリデーション
材料および方法
脳のレベルでアルツハイマー病の進行の連続性を成功裏に再現する非トランスジェニックな動物モデルの血漿をサンプリングすることにより（Ａｕｄｒａｉｎ ｅｔ ａｌ．， ２０１８． Ｃｅｒｅｂ Ｃｏｒｔｅｘ． ２８（１１）：３９７６－３９９３）、本発明者らは、人工知能を使用して１１９のそのクラスで最高の血漿バイオマーカーを同定した。
次に、本発明者らは、認知症を発症する最大で１３年前に回収された２３２のヒト血漿サンプルにおいてこれらバイオマーカーの挙動を分析した（図１２）。３つの無関係なコホートを使用した：孤発型のＡＤを有する２つのコホート（１つはフランス、１つはスペインから）およびダウン症候群の個体を有するコホート（スペインから）。表１２は、試験した患者のタイポロジーを示している：アルツハイマー病患者（無症候性患者、前駆性患者、および認知症患者を含む）ならびに陰性対照としての非アルツハイマー病の個体（健常な対照、およびＡＤを除く神経変性疾患、たとえば前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、レビー小体型認知症、血管性認知症、心理障害、ＳＮＡＰ（ｓｕｓｐｅｃｔｅｄ ｎｏｎ－Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ）、限局性アミロイドーシス、原発性進行性失語、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、または混合型認知症を罹患している患者）。表１３Ａ～Ｃは、３つのコホートに由来する疾患の特徴を示している。
Figure 2023505008000050
Figure 2023505008000051
Figure 2023505008000052
Figure 2023505008000053
表１Ａのバイオマーカーの情報伝達性を確認するために、本発明者らは、これらを、以下のように、血漿成分の残り（すなわち、以下で「非表１Ａの構成要素」と称される表１Ａで同定されていない血漿成分）と比較した：
１）本発明者らは、無作為に表１Ａから「ｎ」個のバイオマーカー（ｎ＝２、５、１５、または２５のバイオマーカー）のセットを選択し、これらｎ個のバイオマーカーにのみ基づきロジスティック回帰を用いて５つのクロスバリデーションでアルツハイマー病患者を検出するためのパフォーマンスを評価した。ここで、本発明者らは、それらを線形に組み合わせることにより企図される無作為に選択されたバイオマーカーの情報伝達性を、これによりニューラルネットワークなどの非線形の組み合わせを行う他のアルゴリズムと比較して過学習のリスクを下げながら、構成することを可能にする基本的な分類子であるため、意図的にロジスティック回帰を使用した。
２）この手法を、２５０回および１０００回行い、本発明者らは、５０００の無作為に選択されたバイオマーカーセットのそれぞれに関するＡＤの無症候期を検出する正確性を得た。本発明者らは、２、５、１５、および２５の無作為なバイオマーカーで得られたパフォーマンスの平均のロバスト性を示すために、２回の無関係な実験の実行（２５０および１０００の組み合わせ）を行うことを選択していた。
３）また同じ手法を、非表１Ａの構成要素を考慮して行った。よって、表１Ａおよび非表１Ａの構成要素のバイオマーカーのパフォーマンスを比較することが可能である。
４）本発明者らは、Ｍａｎｎ Ｗｈｉｔｎｅｙのノンパラメトリック検定または２元ＡＮＯＶＡを使用して分布の差異を試験した。また本発明者らは、診療所で使用可能な診断試験でのパフォーマンス閾値として正確な診断の７０％の閾値を設定した。本発明者らは、表１Ａのバイオマーカーおよび非表１Ａの構成要素でこの閾値に達する無作為に選択された組み合わせのパーセンテージを比較した。
結果
２５０の無作為な選択
２、５、１５、および２５の血漿成分の組み合わせで得られたパフォーマンスの平均を、表１４に示す。
Figure 2023505008000054
太字の値は、表１Ａのバイオマーカーと非表１Ａの構成要素との間の有意差を表す（ｐ＜０．０００１、Ｍａｎｎ Ｗｈｉｔｎｅｙのノンパラメトリック検定）。
表１Ａ由来の５つのバイオマーカーで得たパフォーマンスは、１５および２５の非表１Ａの構成要素で得たものと同等であることに留意することが重要である（図１３）。
１０００の無作為な選択
２つの無作為なバイオマーカー
１０００の無作為な選択では、ＡＤ患者の正確な同定において２つのバイオマーカーを使用するパフォーマンスは、平均して、表１Ａのバイオマーカーでは５６．９２％±０．００２％であり、非表１Ａの構成要素では５３．２８％±０．００２％である。この差異は、ｐ値＜０．０００１で有意に異なるものである（Ｍａｎｎ Ｗｈｉｔｎｅｙのノンパラメトリック検定）。
これは、表１Ａで取られる２つの無作為なバイオマーカーが何であっても、得られるパフォーマンスは、２つの無作為な非表１Ａの構成要素で得られるものを統計的に上回ることを裏付けている（図１４）。
よって、表１Ａの少なくとも２つのバイオマーカーを有することは、無症状期のアルツハイマー病の検出を増大させる。これは、他の全ての血漿成分を上回る、ＡＤを有する患者を無症状期から検出するための、全ての表１Ａの１１９のバイオマーカー（そのうちの少なくとも２つが使用される場合）の優越性を立証している。
５つの無作為なバイオマーカー
アルツハイマー病患者の正確な同定において５つのバイオマーカーを使用するパフォーマンスは、平均して、表１Ａのバイオマーカーでは６１．６５％±０．００２％であり、非表１Ａの構成要素では５６．１７％±０．００２％である。この差異は、ｐ値＜０．０００１で有意に異なるものである（Ｍａｎｎ Ｗｈｉｔｎｅｙのノンパラメトリック検定）。
これは、表１Ａで取られる５つの無作為なバイオマーカーが何であっても、得られるパフォーマンスは、５つの無作為な非表１Ａの構成要素で得られるものを統計的に上回ることを裏付けている（図１４）。
よって、表１Ａの少なくとも５つのバイオマーカーを有することは、無症状期のアルツハイマー病の検出を増大させる。これは、他の全ての血漿成分を上回る、ＡＤを有する患者を無症状期から検出するための、全ての表１Ａの１１９のバイオマーカー（そのうちの少なくとも５つが使用される場合）の優越性を立証している。
１５の無作為なバイオマーカー
アルツハイマー病患者の正確な同定において１５のバイオマーカーを使用するパフォーマンスは、平均して、表１Ａのバイオマーカーでは６８．２７％±０．００２％であり、非表１Ａの構成要素では６１．５６％±０．００２％である。この差異は、ｐ値＜０．０００１で有意に異なるものである（Ｍａｎｎ Ｗｈｉｔｎｅｙのノンパラメトリック検定）。
これは、表１Ａで取られる１５の無作為なバイオマーカーが何であっても、得られるパフォーマンスは、１５の無作為な非表１Ａの構成要素で得られるものを統計的に上回ることを裏付けている（図１４）。また、表１Ａ由来の５つの無作為のバイオマーカーで得られた正確性が、１５の非表１Ａの構成要素で得られたものと同等であることに留意することは興味深い。
よって、表１Ａの少なくとも１５のバイオマーカーを有することは、無症状期のアルツハイマー病の検出を増大させる。これは、他の全ての血漿成分を上回る、ＡＤを有する患者を無症状期から検出するための、全ての表１Ａの１１９のバイオマーカー（そのうちの少なくとも１５が使用される場合）の優越性を立証している。
２５の無作為なバイオマーカー
アルツハイマー病患者の正確な同定において２５のバイオマーカーを使用するパフォーマンスは、平均して、表１Ａのバイオマーカーでは７１．４７％±０．００１％であり、非表１Ａの構成要素では６４．０８％±０．００２％である。この差異は、ｐ値＜０．０００１で有意に異なるものである（Ｍａｎｎ Ｗｈｉｔｎｅｙのノンパラメトリック検定）。
これは、表１Ａで取られる２５の無作為なバイオマーカーが何であっても、得られるパフォーマンスは、２５の無作為な非表１Ａの構成要素で得られるものを統計的に上回ることを裏付けている（図１４）。
よって、表１Ａの少なくとも２５のバイオマーカーを有することは、無症状期のアルツハイマー病の検出を増大させる。これは、他の全ての血漿成分を上回る、ＡＤを有する患者を無症状期から検出するための、全ての表１Ａの１１９のバイオマーカー（そのうちの少なくとも２５が使用される場合）の優越性を立証している。
図１５Ａ～Ｂで見られるように、表１Ａから無作為に選択される２５のバイオマーカーで７０％超の正確性を達成する可能性が６５％存在するが、２５の無作為な非表１Ａの構成要素では、１２％の可能性のみしか存在しない。このパフォーマンスの増大はまた、２つのバイオマーカーからも観察可能であり、よって、７０％の正確性の閾値は、表１Ａから無作為に選択される２つのバイオマーカーでは、症例の４％で達成されるが、非表１Ａの構成要素では０％である。よって、表１Ａから少なくとも２つのバイオマーカーを使用することは、他の血漿成分と比較して７０％超の診断能を有意に増大させる。
複合的な２元ＡＮＯＶＡ分析は、アルツハイマー病患者を診断するには表１Ａのバイオマーカーが全ての血漿成分（非表１Ａの構成要素）より優れていることを裏付けている（図１５Ｃ）。
表１Ａの５つの無作為に選択されたバイオマーカーで得られるパフォーマンスは、１５の非表１Ａの構成要素で得られるものをわずかに上回ることに留意することは興味深い。繰り返しになるが、これら結果は、アルツハイマー病患者を非アルツハイマー病の個体から同定する表１Ａのバイオマーカーの特性を強調している。
他の神経変性疾患を有する患者を含む対照は、無症状期からのアルツハイマー病に関する、表１Ａのバイオマーカーの特異度を裏付けている。
結論
まとめると、本発明者らは、対照ラットからアルツハイマー病ラットを同定する高い有用な値に基づき、ラットにおいて血漿マーカーを同定した（実施例１）。これは、ラットで同定されたこれらバイオマーカーのヒトへの転移可能性（ｔｒａｎｓｆｅｒａｂｉｌｉｔｙ）という重要な問題を提起した。
トランスジェニック動物モデルがＡＤの血液バイオマーカーの同定にあまり適切でないことを知り、本発明者らは、ＡｇｅｎＴラットモデルが、アルツハイマー状態のその無症状期からの情報を有するバイオマーカーを同定するのに優れていることを示すことができただろうか？
組み合わせて使用され、他の組み合わせた血漿分子（非表１Ａの構成要素）と比較したラットであらかじめ同定した１１９全ての「そのクラスで最高の」バイオマーカーの分析は、表１Ａの全てのバイオマーカーに関して高い有用な値を示している。実際に、実施例２は、表１Ａからのバイオマーカーの全ての組み合わせが、２つのバイオマーカーといった少ない組み合わせから、非表１Ａの構成要素の有用な値を統計的に上回る臨床診断値を提供することを示している。
まとめると、これらデータは、ラットであらかじめ同定された全てのバイオマーカー（表１Ａ）がヒトのＡＤの有用かつ特異的なバイオマーカーであることを実証し、よって、ＡｇｅｎＴラットモデルおよびここで初めて使用される開発された学習転移手法の両方が効果的であることを立証している。

Claims (22)

  1. 表１Ａのバイオマーカーの群から選択される少なくとも５つのバイオマーカーを含む、アルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャー。
  2. 表１０Ａ、表１０Ｂ、表１０Ｃ、または表１０Ｄのバイオマーカーを含む、請求項１に記載のアルツハイマー病の無症状期の分子シグネチャー。
  3. 対象のアルツハイマー病の無症状期を診断するための方法であって、
    ａ）前記対象から以前に得たサンプルにおける表１Ａのバイオマーカーの群から選択される少なくとも５つのバイオマーカーのレベル、量、または濃度を測定することにより分子シグネチャーを決定するステップと、
    ｂ）ステップａ）で得た分子シグネチャーを参照シグネチャーと比較するステップと、
    ｃ）前記参照シグネチャーと前記分子シグネチャーの相関に基づき、前記対象をアルツハイマー病の無症状期に罹患していると診断するステップと
    を含む、方法。
  4. 対象のアルツハイマー病の無症状期の進行を予測する方法であって、
    ａ）前記対象から得たサンプルにおける表１Ａのバイオマーカーの群から選択される少なくとも５つのバイオマーカーのレベル、量、または濃度を測定することにより分子シグネチャーを決定するステップと、
    ｂ）ステップａ）で得た分子シグネチャーを参照シグネチャーと比較するステップと、
    ｃ）前記参照シグネチャーと前記分子シグネチャーの相関に基づき、アルツハイマー病の進行を予測するステップと
    を含む、方法。
  5. アルツハイマー病の無症状期を罹患している対象の個別の処置過程を決定する方法であって、
    ａ）前記対象から得たサンプルにおける表１Ａのバイオマーカーの群から選択される少なくとも５つのバイオマーカーのレベル、量、または濃度を測定することにより分子シグネチャーを決定するステップと、
    ｂ）ステップａ）で得た分子シグネチャーを参照シグネチャーと比較するステップと、
    ｃ）前記参照シグネチャーと前記分子シグネチャーの相関に基づき、前記対象に対する個別の処置過程を決定するステップと
    を含む、方法。
  6. 対象のアルツハイマー病の無症状期を異なる無症状期のグレード、好ましくはＳ１、Ｓ２、またはＳ３のグレードに層別化する方法であって、
    ａ）前記対象から得たサンプルにおける表１Ａのバイオマーカーの群から選択される少なくとも５つのバイオマーカーのレベル、量、または濃度を測定することにより分子シグネチャーを決定するステップと、
    ｂ）ステップａ）で得た分子シグネチャーを参照シグネチャーと比較するステップと、
    ｃ）前記参照シグネチャーと前記分子シグネチャーの相関に基づき、前記対象をアルツハイマー病の無症状期のグレードに層別化するステップと
    を含む、方法。
  7. 前記分子シグネチャーが、表１Ａのバイオマーカーの群から選択される少なくとも１４のバイオマーカーを含む、請求項６に記載の方法。
  8. 前記参照シグネチャーが、実質的に健常な対象から以前に得たサンプルで測定、好ましくは実質的に健常な対象の集団から以前に得たサンプルで測定された同じ少なくとも５つのバイオマーカーのレベル、量、または濃度を含む、請求項３～７のいずれか１項に記載の方法。
  9. ステップｃ）での相関を、前記分子シグネチャーおよび前期参照シグネチャーにおける少なくとも５つのバイオマーカーのレベル、量、または濃度のバリエーションを、表３のバイオマーカーのバリエーションプロファイルと比較することにより測定する、請求項３～８のいずれか１項に記載の方法。
  10. 前記分子シグネチャーが、表１０Ａ、表１０Ｂ、表１０Ｃ、または表１０Ｄのバイオマーカーを含む、請求項３～９のいずれか１項に記載の方法。
  11. ステップｂ）での比較を、少なくとも１つの機械学習アルゴリズムを使用して行う、請求項３～１０のいずれか１項に記載の方法。
  12. 前記少なくとも１つの機械学習アルゴリズムが、人工ニューラルネットワーク（ＡＮＮ）、パーセプトロンアルゴリズム、ディープニューラルネットワーク、クラスタリングアルゴリズム、ｋ近傍法（ｋ－ＮＮ）、決定木アルゴリズム、ランダムフォレストアルゴリズム、線形回帰アルゴリズム、線形判別分析（ＬＤＡ）アルゴリズム、二次判別分析（ＱＤＡ）アルゴリズム、サポートベクターマシン（ＳＶＭ）、ベイズアルゴリズム、単純な規則のアルゴリズム、クラスタリングアルゴリズム、メタ分類子アルゴリズム、混合ガウスモデル（ＧＭＭ）アルゴリズム、ｎｅａｒｅｓｔ ｃｅｎｔｒｏｉｄアルゴリズム、ＸＧ Ｂｏｏｓｔ（ｅｘｔｒｅｍｅ ｇｒａｄｉｅｎｔ ｂｏｏｓｔｉｎｇ）アルゴリズム、線形混合効果モデルアルゴリズム、およびそれらの組み合わせを含む群から選択される、請求項１１に記載の方法。
  13. 前記少なくとも１つの機械学習アルゴリズムを、実質的に健常な対象およびアルツハイマー病の無症状期を罹患していることが知られている対象から以前に得たサンプルからの表１Ａの同じ少なくとも５つのバイオマーカーのレベル、量、または濃度に関連する情報を含むトレーニングデータセットでトレーニングする、請求項１１また１２に記載の方法。
  14. 前記少なくとも１つの機械学習アルゴリズムを、表３のバイオマーカーのバリエーションプロファイルを含むトレーニングデータセットでトレーニングする、請求項１１～１３のいずれか１項に記載の方法。
  15. 対象のアルツハイマー病の無症状期を診断するためのコンピュータシステムであって、
    （ｉ）少なくとも１つのプロセッサと、
    （ｉｉ）前記プロセッサにより実行される場合に、前記プロセッサに
    ａ．前記対象から以前に得たサンプルで決定した表１Ａのバイオマーカーの群から選択される少なくとも５つのバイオマーカーのレベル、量、または濃度の入力を受信するステップと、
    ｂ．機械学習アルゴリズムを介して、各レベル、量、または濃度の入力を体系化および／または修正して確率スコアおよび／または分類ラベルを導出することにより、少なくとも５つのバイオマーカーのレベル、量、または濃度の入力を分析および変換するステップであって、
    前記機械学習アルゴリズムは、トレーニングデータセットでトレーニングされ、
    前記トレーニングデータセットが、既知のアルツハイマー病の状態の対象から以前に得たサンプルからの表１Ａの同じ少なくとも５つのバイオマーカーのレベル、量、または濃度に関連する情報を含む、
    ステップと、
    ｃ．分類ラベルまたは確率スコアである出力を作成するステップと、
    ｄ．前記出力に基づきアルツハイマー病の無症状期を罹患しているかまたは罹患していないとの前記対象の診断を提供するステップと
    を行わせる、前記プロセッサにより読み取り可能な少なくとも１つのコードを、保存する少なくとも１つの記憶媒体と
    を含む、コンピュータシステム。
  16. 対象のアルツハイマー病の無症状期を診断するためのコンピュータにより実装される方法であって、
    ａ．前記対象から以前に得たサンプルで決定した表１Ａのバイオマーカーの群から選択される少なくとも５つのバイオマーカーのレベル、量、または濃度の入力を受信するステップと、
    ｂ．機械学習アルゴリズムを介して、各レベル、量、または濃度の入力を体系化および／または修正して確率スコアおよび／または分類ラベルを導出することにより、少なくとも５つのバイオマーカーのレベル、量、または濃度の入力を分析および変換するステップであって、
    前記機械学習アルゴリズムは、トレーニングデータセットでトレーニングされ、
    前記トレーニングデータセットが、既知のアルツハイマー病の状態の対象から以前に得たサンプルからの表１Ａの同じ少なくとも５つのバイオマーカーのレベル、量、または濃度に関連する情報を含む、
    ステップと、
    ｃ．分類ラベルまたは確率スコアである出力を作成するステップと、
    ｄ．前記出力に基づきアルツハイマー病の無症状期を罹患しているかまたは罹患していないとの前記対象の診断を提供するステップと
    を含む、方法。
  17. 前記トレーニングデータセットが、実質的に健常な対象およびアルツハイマー病の無症状期を罹患していることが知られている対象から以前に得たサンプルからの表１Ａの同じ少なくとも５つのバイオマーカーのレベル、量、または濃度に関連する情報を含む、請求項１５に記載のコンピュータシステムまたは請求項１６に記載のコンピュータにより実装される方法。
  18. ステップｄで診断を提供するステップが、アルツハイマー病の無症状期を罹患している対象の、前記アルツハイマー病の無症状期のグレード、好ましくはＳ１、Ｓ２、またはＳ３のグレードへの層別化を提供するステップを含む、請求項１５～１７のいずれか１項に記載のコンピュータシステムまたはコンピュータにより実装される方法。
  19. ステップａ．が、表１Ａのバイオマーカーの群から選択される少なくとも１４のバイオマーカーのレベル、量、または濃度の入力を受信するステップを含む、請求項１８に記載のコンピュータシステムまたはコンピュータにより実装される方法。
  20. 前記トレーニングデータセットが、表３のバイオマーカーのバリエーションプロファイルを含む、請求項１５～１９のいずれか１項に記載のコンピュータシステムまたはコンピュータにより実装される方法。
  21. プロセッサにより実施される場合に、請求項１６～２０のいずれか１項に記載のコンピュータにより実装される方法を行うように適合した前記プロセッサにより読み取り可能なソフトウェアコードを含むコンピュータプログラム。
  22. コンピュータにより実施される場合に、請求項１６～２０のいずれか１項に記載のコンピュータにより実装される方法をプロセッサに行わせるコードを含む、非一過性コンピュータ可読保存媒体。
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