KR20220104706A - 알츠하이머병의 침묵 단계를 진단하기 위한 바이오마커 및 이의 용도 - Google Patents

알츠하이머병의 침묵 단계를 진단하기 위한 바이오마커 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명; 및 대상체에서 알츠하이머병의 침묵 단계를 진단하고, 대상체에서 알츠하이머병의 침묵 단계를 침묵 단계의 상이한 등급으로 계층화하고, 대상체에서 알츠하이머병의 침묵 단계의 진행을 예측하고, 알츠하이머병의 침묵 단계에 영향을 받은 대상체에서 개인 맞춤형 치료 과정을 결정하기 위해 이를 사용하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 대상체에서 알츠하이머병의 침묵 단계를 진단하도록 훈련된 기계 학습 알고리즘을 포함하는 컴퓨터 시스템에 관한 것이다.

Description

알츠하이머병의 침묵 단계를 진단하기 위한 바이오마커 및 이의 용도
본 발명은 알츠하이머병(Alzheimer's disease)의 침묵 단계(silience phase)의 분자 서명(molecular signature), 및 대상체(subject)에서 알츠하이머병의 침묵 등급을 진단하고, 대상체에서 알츠하이머병의 침묵 단계를 침묵 단계의 상이한 등급으로 계층화(stratifying)하고, 대상체에서 알츠하이머병의 침묵 단계의 진행을 예측하고, 알츠하이머병의 침묵 단계에 영향을 받은 대상체에서 개인 맞춤형 치료 과정을 결정하기 위해 이를 사용하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 대상체에서 알츠하이머병의 침묵 단계를 진단하도록 훈련된 기계 학습 알고리즘(machine learning algorithm)을 포함하는 컴퓨터 시스템에 관한 것이다.
알츠하이머병(AD)은 서구 세계에서 치매(dementia)의 가장 흔한 원인이다. 임상 용어로, AD는 일반적으로 기억 장애로 시작되는 진행성 인지 저하를 특징으로 한다. 질환이 진행됨에 따라, AD는 필연적으로 실행 기능을 포함한 모든 지적 기능에 영향을 미치고 일상 생활의 기본적인 활동에 대한 완전한 의존과 조기 사망으로 이어진다. 전세계적으로 약 5000만 명의 사람들이 AD를 갖고 살고 있으며, 환자의 수는 본 발명자들이 치료법을 찾지 못하면 2050년까지 1억 3150만 명으로 급증할 것으로 추정된다(참조: Prince et al., 2015. World Alzheimer Report 2015. The global impact of dementia: An analysis of prevalence, incidence, cost and trends (Rep.). London: Alzheimer's disease international (ADI)).
현재 질환으로 인한 비용은 연간 약 1조 달러이며, 2030년까지 두 배가 될 것으로 예상된다. 미국에서, AD에 걸린 가족의 본인 부담 비용은 매년 평균 8,000달러 이상을 차지한다. 그것은 AD를 삶의 마지막 5년 동안 가족에게 가장 비싼 질병으로 만든다(참조: Kelley et al., 2013. J Gen Intern Med. 28(2):304-9). 불행히도, AD에 대한 효과적인 치료법은 없지만, 일부 약물은 AD와 관련된 증상을 완화할 수 있다.
1세기 전, 알로이스 알츠하이머 박사(Dr. Alois Alzheimer)는 최초의 알츠하이머병 환자에 대해 설명했다
알로이스 알츠하이머 박사는 1세기 이상 전에 상기 질환의 뇌 병변을 식별했다(참조: Shampo et al., 2013. Mayo Clin Proc. 88(12):e155). 그의 환자 오귀스터 디터(Auguste Deter)는 진행성 기억 상실, 사고 장애, 방향 감각 상실 및 성격 변화를 나타냈다. 현미경 수준에서, 알츠하이머 박사는 상기 질환의 두 가지 주요 뇌 응집체인 노인성 플라크와 신경세동 엉킴을 식별했다. 그러나, 1984년이 되어서야 연구자들은 노인성 플라크의 주요 성분이 아밀로이드 전구체 단백질(APP) 절단으로 인한 아밀로이드 펩티드였음을 밝혀냈다(참조: McKhann et al., 1984. Neurology. 34(7):939-44). 이러한 발견이 있은 지 불과 몇 년 후, 신경세동 엉킴은 과인산화된 Tau 응집체로 특성화되었다(참조: Jellinger, 2006. J Neural Transm (Vienna). 113(11):1603-23). 이러한 주요 발견은 30년 이상의 집중적인 연구의 시작을 표시했다.
30년의 집중적인 연구에도 불구하고 거의 100%의 임상 시험이 실패했다
오늘 현재, AD의 두 가지 주요 이벤트가 잘 확립되어 있다. AD는 점차적인 Tau 과인산화를 유도하는 β-아밀로이드 펩티드(Aβ)의 점진적인 축적을 특징으로 한다. 결과적으로, 환자는 노인성 플라크 침착 및 섬유소 엉킴 형성이 뒤따르는 인지 기능의 점진적인 감소를 나타낸다. 최종 단계에서 치매는 "아밀로이드 캐스케이드"로 공지된 이벤트 서열로 나타난다(도 1).
환자의 신경학적 평가와 동시 진단은 치매의 첫 징후가 나타난 후에만 이루어진다. 효과적인 치료법을 찾기 위해 R&D에 수십억 달러를 투자했음에도 불구하고, AD 임상 시험은 여전히 임의의 질환 영역에서 가장 낮은 성공률 - 암에 대한 19%와 비교하여 1% 미만-을 보인다(참조: Cummings et al., 2017. Alzheimers Dement (N Y). 3(3):367-384). 이 높은 실패율은 임상 시험 중 표적화된 "너무 늦은" 단계(즉, 치매 단계), 장애에 대한 기본 지식의 부족 및 인간 AD 과정을 완전히 복제하지 않는 현재의 동물 모델에 기인한다. 특히, APP 처리(용해성 Aβ 펩티드 생산 포함) 및 Tau 병리학 사이의 병리생리학적 연관성은 AD 동물 모델에서 여전히 도전적이다.
따라서, 인간 AD에서 관찰된 주요 이벤트를 모방하는 동물 모델의 부족은 사용된 모델링 기술의 유효성에 대한 의문을 제기한다.
조기 진단 없고, 가능한 구원도 없음
최근까지, AD의 진단은 독점적으로 신경심리학적 평가를 기반으로 했다. 바이오마커의 최근 발전에도 불구하고, 그들의 민감성과 특이성은 여전히 불충분하다.
질환의 첫 번째 생물학적 징후는 임상 진단 최소 20년 전에 나타난다(도 2). 따라서, 진단은 대부분의 손상이 뇌에 발생하고 환자가 이미 중증 치매를 앓고 있을 때 확립되어(참조: Sperling et al., 2014. Neuron. 84(3):608-22) 성공적인 치료의 기회를 매우 낮게 만든다. 그러나, 진단된 AD 환자로부터 침묵 AD 바이오마커를 식별하는 것은 불가능하다. 실제로, 혈액 바이오마커는 병리학의 진행을 통해 진화한다. 따라서, AD 진단된 환자의 변이에 기초하는 전증상 단계 동안 변이를 추정하는 것은 불가능하다. 이것은 침묵 단계에서 바이오마커를 식별하는 것이 왜 그렇게 어려운지, 과학자들이 조기 진단을 찾지 못한 이유를 설명한다.
현재 조사 중인 대부분의 바이오마커는 3가지 주요 유형이며 AD 진단된 환자 연구를 기반으로 한다:
(1) 대뇌 아밀로이드-β 영상 또는 혈액 Aβ42 측정;
(2) 대뇌 Tau 영상 또는 혈액 Tau 측정; 또는
(3) 모든 신경퇴행성 장애의 공통 바이오마커
(1) 대뇌 아밀로이드-β 영상 또는 혈액 Aβ 42 측정
예를 들어, 다나카 고이치 박사(Dr. Koichi Tanaka)와 그의 그룹은 Aβ42의 농도가 매우 낮은 것으로 공지된 혈액에서 대부분의 아밀로이드 생성 아밀로이드-β 펩티드(Aβ42 펩티드)를 측정하는 강력한 기술을 개발했다. 이 기술은 간단한 혈액 검사 덕분에 대뇌 아밀로이드-β 플라크 부담이 있는 사람들을 더 잘 식별할 수 있는 새로운 방법을 열어준다. 그들은 가까운 장래에 요추 천자 후 생체내 영상(PIB-PET) 및 뇌척수액 바이오마커로 구성된 Aβ42 펩티드의 값비싸고 비안전성 측정을 대체하고자 한다.
그러나, 이 기술은 AD의 침묵 및 후기 단계 모두에 적합한 진단 도구로서의 사용에 관해서는 큰 한계를 겪고 있다.
첫째, 대뇌 아밀로이드-β 플라크 부담은 AD 상태와 불량하게 관련되는 것으로 공지되어 있다. 논문(Nakamura et al., 2018. Nature. 554(7691):249-254)에서 저자는 다음과 같이 인정했다: " NCGG 데이터 세트에서, AD로 진단되었지만 PIB -PET Aβ-인 29명 환자 중 9명(31%)이 있었고", "새로운 임상 데이터 세트는 31개 AD(22Aβ + 및 9Aβ - , PIB -PET로 분류됨) 및 20개 비-AD( 8Aβ + 및 12Aβ - ) 사례로 구성된다". 요약하면, AD 환자의 약 30%는 PIB-PET Aβ-이고, 건강한 개체의 약 40%는 PIB-PET Aβ+이다(도 3).
나카무라 등(Nakamura et al.)은 "이러한 결과는 개체 수준에서 뇌 아밀로이 드-β 부담을 예측하는 데 있어 혈장 바이오마커의 잠재적인 임상적 유용성을 입증 한다"라고 결론짓지만, 뇌 아밀로이드-β 부담과 AD 상태 사이의 상관관계의 부족 때문에, 이 기술은 AD로 고통받는 개체를 정확하게 진단할 수 없다.
둘째, 이 기술은 AD와 관련된 다른 주요 병리학인 타우병증의 결과를 측정하지 않는다. 뇌에서 동일한 아밀로이드-β 양으로, 누군가는 AD(타우병증 부분 포함)가 발병하고, 누군가는 아밀로이드-β 독성에 대한 개별 민감성에 따라 그렇지 않을 것이다. 아밀로이드-β 펩티드 독성에 더 "반응적"일수록, 개체는 AD가 발병할 가능성이 높아지며, 이는 아밀로이드-β 펩티드 양(뇌, 뇌척수액 또는 혈액내)과 독립적이다.
(2) 대뇌 Tau 영상 또는 혈액 Tau 측정
대뇌 Tau 부하는 현재 조사 중이다. 그러나, Tau 영상의 불량한 정밀도로 인해, 응집된 Tau는 엉킴의 수가 거대할 때 진행의 후기 단계에서만 볼 수 있다. Tau 영상은 침묵 단계 바이오마커로 사용될 수 없다.
게다가, Tau와 포스포-Tau는 특별한 세포 국소화 때문에 신경 세포 사멸 후 혈액에서만 측정될 수 있었다. 따라서, 그것은 후기 단계 바이오마커를 구성하고 AD의 침묵 단계(위축 출현 훨씬 이전) 동안 환자를 검출하는 데 사용될 수 없다.
(3) 모든 신경퇴행성 장애의 공통 바이오마커
이러한 모든 바이오마커는 주로 선험적 접근법을 통해 식별된다. 이 방법론은 아밀로이드 단백질, 신경영양 인자(NFT) 또는 신경염증 바이오마커와 관련이 없는 새로운 바이오마커의 발견을 제한한다. 아밀로이드 단백질의 혈중 농도는 AD 상태와 불량하게 관련되고(AD 진단으로 사용을 피함), 신경영양 인자와 신경염증 과정은 모두 AD의 임상 단계에만 관련된다는 점을 기억하는 것이 중요하다. 이러한 바이오마커는 다시 한번 AD의 침묵 단계 동안 환자를 검출하는 것과 관련이 없다. 더욱이, 성장 인자 및 신경염증 바이오마커는 AD에 불량하게 특이적이고, AD의 감별 진단으로 사용될 수 없다.
따라서, 침묵 단계의 적절한 바이오마커를 찾기 위해서, 이 무증상 단계를 재현하는 충실한 AD 모델을 가질 필요가 있다. 그러나, 유전자 도입 동물 모델은 인간 AD 병리학과 일치하지 않는다.
유전자 도입 AD 모델의 제한은 침묵 단계 AD 진단의 개발을 가능하게 하는 능력을 감소시킨다
실험실에서 사용되는 대부분의 AD 모델은 가족형 AD(예: 아밀로이드 단백질 전구체[APP], 프레세닐린-1[PSEN1] 및 프레세닐린-2[PSEN2])와 관련된 인간 돌연변이 유전자를 발현하는 유전자 도입 마우스이다. 이러한 돌연변이 각각은 Aβ 생산을 증가시키기 때문에, 이러한 모델은 매우 짧은 시간에 아밀로이드 플라크 침착을 신속하게 모방하는 데 적절하다. 또한, 그들은 환자의 뇌에서 노인성 플라크 또는 신경세동 엉킴을 식별하기 위해 적절한 양전자 방출 단층촬영(PET) 또는 자기 공명 영상(MRI) 추적기를 개발하는 데 적합한 모델이다.
그러나, 이러한 기존의 유전자 도입 동물 모델은 적어도 세 가지 주요 제한을 갖는다.
첫째, 여러 연구에 따르면 유전자 도입 마우스에서 AD 특징의 발달은 도입 유전자(들)의 발현에 달려 있다. 결과적으로, AD의 가장 강력한 위험 인자인 노화는 AD 연구에서 종종 무시되는데, 이는 대부분의 마우스 모델이 불과 몇 개월 만에 AD-유사 표현형을 나타내기 때문이다. 이러한 모든 마우스가 인간의 질환과 유사하지 않은 가속화된 노화를 발달시킨다는 사실이 첫 번째 제한이다.
둘째, MAPT 유전자(Tau 단백질을 인코딩(encoding)하는)의 유전적 돌연변이가 AD 환자에서 발견되지 않았다. 이에 의해, 마우스 모델은 신경세동 엉킴을 개발하기 위해 타우병증의 하위 집합에서 발견되는 MAPT 돌연변이를 사용하여 개발되었다. 아밀로이드 및 tau 병리학을 모두 개발하는 유전자 도입 모델, 예를 들어, 3xTg-AD 마우스를 생성하기 위해 여러 라인 사이의 교차가 수행되었다(참조: Duyckaerts et al., 2008. Acta Neuropathol. 115(1):5-38). 그러나, 인간 질환에서, 두 병리가 독립적으로 나타난다: 아밀로이드 캐스케이드에 기초한 원인 병원성 인자인 Aβ는 Tau 병리학을 유발한다. 아밀로이드 캐스케이드는 두 번째 제한을 나타내는 이러한 마우스 모델에서 재현되지 않는다.
셋째, 유전자 도입 동물에서 과발현되는 도입 유전자는 환자에서 과발현되지 않고(다운 증후군(Down syndrome) 환자에 의해 개발된 AD 형태 제외), 이는 Aβ와 같은 신경독성 펩티드의 수준이 AD 환자의 뇌에서보다 이러한 유전자 도입 모델에서 훨씬 더 높은 이유이다(참조: Audrain et al., 2016. Mol Neurodegener. 11:5). 따라서, 마지막 제한은 유전자 도입 AD 모델에 의해 발현되는 병리학적 대사물의 초병리학적 농도이다.
또한, 아밀로이드 또는 tau 펩티드의 직접 뇌로의 뇌내 주사에 의해 유도된 주사 기반 동물 모델과 같은 다른 모델링 전략이 개발되었다(참조: Puzzo et al., 2017. Elife. 6.pii:e2699). 유전자 도입 모델에 대한 유사한 제한들이 또한 여기서 다루어질 수 있다. 이러한 제한에도 불구하고, 기존의 AD 동물 모델은 신경학적 AD 병변의 이해와 다양한 잠재적 치료 전략의 평가로 이어지는 수많은 데이터를 제공했다. 전반적으로, 연구 공동체는 적절한 모델의 부족을 유감스럽게 생각한다. 이 인간 근접 AD 모델의 부재는 진단 개발을 위한 제한 요소로서 나타난다(참조: Lecanu & Papadopoulos, 2013. Alzheimers Res Ther. 5(3):17). 어떤 경우에도, 노화, tau 병리학에 대한 가용성 Aβ 펩티드의 영향 및 충실한 임상 Aβ 농도를 포함한 주요 인자는 여전히 도전적이며, 적절한 AD 동물 모델에서 설계되어야 한다.
인간 병리학에 더 근접한 비-유전자 도입(non-transgenic) 모델의 출현
생체내 모델에서 질환의 진행을 모방하고 임상 관찰을 보다 충실하게 재현하는 방식으로, 혁신적인 AD 래트 모델인 AgenT 래트가 최근에 인간 돌연변이체 APP 단백질 및 프레세닐린-1(PS1)을 인코딩하는 아데노 관련 바이러스(AAV)의 성체 설치류의 해마로의 주입을 통해 개발되었다(미국 특허 US10,159,227 및 유럽 특허 EP3066203).
이 모델은 파괴적인 기술과 AD의 인간 진행에 더 가까운 시간 과정으로 기재될 수 있다.
실제로, 사용된 기술은 유전자 도입 접근법을 기반으로 하지 않는다. AD 유도는 성체 동물에 대해서만 수행되기 때문에, AgenT 래트는 발달 보상이나 유전적 드리프트를 겪지 않는다. 더욱이, AgenT 래트에서 APP 발현 패턴은 최근에 산발적 형태의 인간 AD에서 기재된 게놈 모자이크 현상을 모방할 수 있으며, 여기서 뉴런의 제한된 하위 집합에서 APP 유전자에 대해 카피 수의 증가가 관찰되었고(참조: Bushman et al., 2015. Elife. 4), 가족형 알츠하이머병과 관련된 것으로 공지된 체세포 돌연변이의 출현이 기재되었다(참조: Lee et al., 2018. Nature. 563(7733):639-645). 따라서, AgenT 래트는 유전자 도입 동물보다 산발적 형태의 AD의 더 근접한 모델로 간주될 수 있다.
또한, 유도된 APP 병리학은 아밀로이드 펩티드의 양 및 Aβ42 /40 비율 측면에서 인간과 유사하게 나타난다. 유도된 아밀로이드 병리학은 진행성 Tau 과인산화를 포함한 병태생리학적 기전으로 이어진다. APP 병리학의 느린 진행은 내인성 Tau 병리학의 점진적인 발달이 초기 염증 및 플라크 형성을 방해할 가능성 없이 발생하도록 한다. 이러한 단계는 현재 임상 진단 적어도 18년 전에 환자에서 시작되는 AD의 침묵 단계로 간주될 수 있다(참조: Rajan et al., 2015. Neurology. 85(10):898-904). AD 질환 진행의 다음 단계는 노인성 플라크, 대뇌 아밀로이드 혈관병증 및 엉킴 유사 응집체와 같은 AD 관련 대뇌 병변의 출현으로 구성되며, 이는 노화된 AgenT 래트에서만 나타난다.
이러한 모든 특징은 AgenT 래트 모델을 진행 단계에 따라 혈액 바이오마커 거동(behavior)을 더 잘 예측하는 강력한 도구로 만든다. 따라서, 이 모델은 조기 진단 개발을 위한 새로운 바이오마커 또는 바이오마커의 패널을 특성화하기에 적합한 연구 시스템을 구성한다.
그런 의미에서, 본 발명자들은 인공 지능 접근법을 사용하여 AD를 예측하는 데 적합한 119개의 동급 최고의 바이오마커 패널을 식별했다. 놀랍게도, 본 발명자들은 AgenT 래트(즉, AD에 걸렸지만 여전히 무증상인 래트)와 건강한 래트의 데이터를 사용하여 훈련된 인공 신경망이 궁극적으로 119개의 동급 최고 바이오마커의 전체 목록에서 무작위로 선택된 약 5개 이하의 바이오마커의 하위 집합으로부터 무증상 또는 침묵 단계의 AD를 예측할 수 있었다.
본 발명자들은 추가로 놀랍게도 이러한 약 5개 이하의 바이오마커의 무작위 하위 집합을 사용하여 훈련된 인공 신경망이 침묵 단계의 AD를 예측할 수 있을 뿐만 아니라 침묵 AD를 다른 등급으로 추가로 계층화할 수 있었음을 입증할 수 있었다.
본 발명은 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명에 관한 것으로, 여기서 상기 분자 서명은 표 1A의 바이오마커의 그룹으로부터 선택된 적어도 5개의 바이오마커를 포함한다.
하나의 구현예에서, 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명은 표 10A, 표 10B, 표 10C 또는 표 10D의 바이오마커를 포함한다.
본 발명은 추가로
a) 상기 대상체로부터 이전에 수득된 샘플에서 표 1A의 바이오마커의 그룹으로부터 선택된 적어도 5개의 바이오마커의 수준, 양 또는 농도를 측정함으로써 분자 서명을 결정하는 단계,
b) 단계 a)에서 수득된 분자 서명을 참조 서명과 비교하는 단계, 및
c) 상기 대상체를 분자 서명과 참조 서명의 상관관계를 기반으로 하는 알츠하이머병의 침묵 단계에 영향을 받은 것으로 진단하는 단계를 포함하는, 대상체에서 알츠하이머병의 침묵 단계를 진단하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로
a) 상기 대상체로부터 수득된 샘플에서 표 1A의 바이오마커의 그룹으로부터 선택된 적어도 5개의 바이오마커의 수준, 양 또는 농도를 측정함으로써 분자 서명을 결정하는 단계,
b) 단계 a)에서 수득된 분자 서명을 참조 서명과 비교하는 단계, 및
c) 분자 서명과 참조 서명의 상관관계를 기반으로 하여 알츠하이머병의 진행을 예측하는 단계를 포함하는, 대상체에서 알츠하이머병의 침묵 단계의 진행을 예측하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로
a) 상기 대상체로부터 수득된 샘플에서 표 1A의 바이오마커의 그룹으로부터 선택된 적어도 5개의 바이오마커의 수준, 양 또는 농도를 측정함으로써 분자 서명을 결정하는 단계,
b) 단계 a)에서 수득된 분자 서명을 참조 서명과 비교하는 단계, 및
c) 분자 서명과 참조 서명의 상관관계를 기반으로 하여 대상체에 대한 개인 맞춤형 치료 과정을 결정하는 단계를 포함하는, 알츠하이머병의 침묵 단계로 영향을 받은 대상체에서 개인 맞춤형 치료 과정을 결정하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로
a) 상기 대상체로부터 수득된 샘플에서 표 1A의 바이오마커의 그룹으로부터 선택된 적어도 5개의 바이오마커의 수준, 양 또는 농도를 측정함으로써 분자 서명을 결정하는 단계,
b) 단계 a)에서 수득된 분자 서명을 참조 서명과 비교하는 단계, 및
c) 대상체를 분자 서명과 참조 서명의 상관관계를 기반으로 하여 알츠하이머병의 침묵 단계의 등급으로 계층화하는 단계를 포함하는, 대상체에서 알츠하이머병의 침묵 단계를 상이한 등급의 침묵 단계, 바람직하게는 S1, S2 또는 S3 등급으로 계층화하는 방법에 관한 것이다.
대상체에서 알츠하이머병의 침묵 단계를 상이한 등급의 침묵 단계로 계층화하는 방법의 특정 구현예에서, 분자 서명은 표 1A의 바이오마커의 그룹으로부터 선택된 적어도 14개의 바이오마커를 포함한다.
하나의 구현예에서, 참조 서명은 실질적으로 건강한 대상체로부터 이전에 수득된 샘플에서 측정된, 바람직하게는 실질적으로 건강한 대상체의 집단(population)으로부터 이전에 수득된 샘플에서 측정된 동일한 적어도 5개의 바이오마커의 수준, 양 또는 농도를 포함한다.
하나의 구현예에서, 단계 c)에서의 상관관계는 분자 서명 및 참조 서명에서 적어도 5개의 바이오마커의 수준, 양 또는 농도의 변화를 표 3의 바이오마커 변이 프로필과 비교함으로써 측정된다.
하나의 구현예에서, 분자 서명은 표 10A, 표 10B, 표 10C 또는 표 10D의 바이오마커를 포함한다.
하나의 구현예에서, 단계 b)에서의 비교는 적어도 하나의 기계 학습 알고리즘을 사용하여 수행된다.
하나의 구현예에서, 상기 적어도 하나의 기계 학습 알고리즘은 인공 신경망(ANN), 퍼셉트론 알고리즘(perceptron algorithm), 심층 신경망, 클러스터링 알고리즘, k-최근접 이웃 알고리즘(k-NN), 결정 트리 알고리즘, 무작위 포레스트 알고리즘, 선형 회귀 알고리즘, 선형 판별 분석(LDA) 알고리즘, 이차 판별 분석(QDA) 알고리즘, 지원 벡터 기계(SVM), 베이즈 알고리즘, 단순 규칙 알고리즘, 클러스터링 알고리즘, 메타 분류기 알고리즘, 가우시안 혼합물 모델(GMM) 알고리즘, 최근접 중심 알고리즘, 극단적 구배 부스팅 (XG Boost) 알고리즘, 선형 혼합 효과 모델 알고리즘 및 이들의 조합을 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
하나의 구현예에서, 적어도 하나의 기계 학습 알고리즘은 실질적으로 건강한 대상체 및 알츠하이머병의 침묵 단계에 영향을 받는 것으로 공지된 대상체로부터 이전에 수득된 샘플로부터 표 1A의 동일한 적어도 5개의 바이오마커의 수준, 양 또는 농도에 관한 정보를 포함하는 훈련 데이터세트(training dataset)로 훈련된다.
하나의 구현예에서, 적어도 하나의 기계 학습 알고리즘은 표 3의 바이오마커 변이 프로필을 포함하는 훈련 데이터세트로 훈련된다.
본 발명은 또한 대상체에서 알츠하이머병의 침묵 단계를 진단하기 위한 컴퓨터 시스템에 관한 것으로, 상기 컴퓨터 시스템은
(i) 적어도 하나의 프로세서, 및
(ii) 프로세서에 의해 판독 가능한 적어도 하나의 코드를 저장하고, 프로세서에 의해 실행될 때, 프로세서가
a. 상기 대상체로부터 이전에 수득된 샘플에서 결정된, 표 1A의 바이오마커의 그룹으로부터 선택된 적어도 5개의 바이오마커의 입력 수준, 양 또는 농도를 수신하고,
b. 기계 학습 알고리즘을 통해 확률 점수 및/또는 분류 라벨을 유도하기 위해 각 입력 수준, 양 또는 농도를 구성 및/또는 수정함으로써 적어도 5개의 바이오마커의 입력 수준, 양 또는 농도를 분석 및 변환하고,
여기서, 상기 기계 학습 알고리즘은 훈련 데이터세트로 훈련되고,
상기 훈련 데이터세트는 공지된 알츠하이머병 상태의 대상체로부터 이전에 수득된 샘플로부터 표 1A의 동일한 적어도 5개의 바이오마커의 수준, 양 또는 농도에 관한 정보를 포함하고,
c. 출력을 생성하고, 여기서 출력은 분류 라벨 또는 확률 점수이고,
d. 출력을 기반으로 하여 알츠하이머병의 침묵 단계로 영향을 받았거나 받지 않은 것으로 대상체의 진단을 제공하도록 유발하는 적어도 하나의 저장 매체를 포함한다.
본 발명은 또한 대상체에서 알츠하이머병의 침묵 단계를 진단하기 위한 컴퓨터 구현 방법에 관한 것으로, 상기 방법은
a. 상기 대상체로부터 이전에 수득된 샘플에서 결정된, 표 1A의 바이오마커의 그룹으로부터 선택된 적어도 5개의 바이오마커의 입력 수준, 양 또는 농도를 수신하는 단계,
b. 기계 학습 알고리즘을 통해 확률 점수 및/또는 분류 라벨을 유도하기 위해 각 입력 수준, 양 또는 농도를 구성 및/또는 수정함으로써 적어도 5개의 바이오마커의 입력 수준, 양 또는 농도를 분석 및 변환하는 단계로서,
상기 기계 학습 알고리즘이 훈련 데이터세트로 훈련되고,
상기 훈련 데이터세트가 공지된 알츠하이머병 상태의 대상체로부터 이전에 수득된 샘플로부터 표 1A의 동일한 적어도 5개의 바이오마커의 수준, 양 또는 농도에 관한 정보를 포함하는, 단계,
c. 출력을 생성하는 단계로서, 상기 출력이 분류 라벨 또는 확률 점수인, 단계, 및
d. 출력을 기반으로 하여 알츠하이머병의 침묵 단계로 영향을 받았거나 받지 않은 것으로 대상체의 진단을 제공하는 단계를 포함한다.
하나의 구현예에서, 훈련 데이터세트는 실질적으로 건강한 대상체 및 알츠하이머병의 침묵 단계에 영향을 받는 것으로 공지된 대상체로부터 이전에 수득된 샘플로부터 표 1A의 동일한 적어도 5개의 바이오마커의 수준, 양 또는 농도에 관한 정보를 포함한다.
하나의 구현예에서, 단계 d.에서 진단을 제공하는 단계는 알츠하이머병의 침묵 단계에 영향을 받는 대상체를 알츠하이머병의 상기 침묵 단계의 등급으로, 바람직하게는 S1, S2 또는 S3 등급으로의 계층화를 제공하는 단계를 포함한다.
단계 d.가 계층화를 제공하는 단계를 포함하는 특정 구현예에서, 단계 a.는 표 1A의 바이오마커의 그룹에서 선택된 적어도 14개의 바이오마커의 입력 수준, 양 또는 농도를 수신하는 단계를 포함한다.
하나의 구현예에서, 훈련 데이터세트는 표 3의 바이오마커 변이 프로필을 포함한다.
본 발명은 또한 상기 프로세서에 의해 실행될 때, 본 발명에 따른 컴퓨터 구현 방법을 수행하도록 채택된 프로세서에 의해 판독 가능한 소프트웨어 코드를 포함하는 컴퓨터 프로그램에 관한 것이다.
본 발명은 또한 컴퓨터에 의해 실행될 때, 프로세서가 본 발명에 따른 컴퓨터 구현 방법을 수행하도록 유도하는 코드를 포함하는 비일시적(non-transitory) 컴퓨터 판독 가능한 저장 매체에 관한 것이다.
상세한 설명
본 발명은 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필에 관한 것이다.
본원에 사용된 용어 "침묵 단계/등급", "치매전 단계/등급" 또는 "전임상 단계/등급"는 알츠하이머병을 지칭할 때 상호 교환가능하며, 아직 인지적으로 손상되지 않았지만, 알츠하이머 특징: 가용성 Aβ 펩티드 조절 장애, 과인산화된 Tau 단백질의 증가, 노인성 플라크 및 엉킴의 출현 중 적어도 하나를 나타내는 대상체의 전임상 상태를 지칭한다. 이러한 용어는 알츠하이머병의 "무증상 단계" 및 "전구 단계"를 모두 포함한다. "침묵 단계"는 첫 번째 분자 이벤트(즉, Aβ 펩티드 생산 또는 제거의 조절장애)로부터 대상체에서 알츠하이머병의 첫 번째 임상 증상의 발병까지 포괄한다. 상세한 정의를 위해, 문헌(참조: Dubois et al., 2016 (Alzheimers Dement. 12(3):292-323) 또는 Sperling et al., 2011 (Alzheimers Dement. 7(3):280-292))을 참조하고, 이의 내용은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
본원에 사용된 용어 "무증상 단계/등급" 또는 "전증상 단계/등급"는 알츠하이머병을 지칭할 때 상호 교환가능하며, 아직 인지적으로 손상되지 않았지만 뇌 수준에서 알츠하이머의 특징: 가용성 Aβ 펩티드 조절 장애, 과인산화된 Tau 단백질의 증가, 및 일부 경우에, 노인성 플라크 및 엉킴의 출현 중 적어도 하나를 나타내는 대상체의 전임상 상태를 지칭한다. 이러한 대상체들은 몇 년 또는 수십 년 후에 알츠하이머의 임상 증상이 발병할 것이다(참조: Hubbard et al., 1990. Neuropathol Appl Neurobiol. 16(2):111-21). 병리학의 이 단계에서, 대뇌 변화는 독점적으로 분자이다. 환자는 현실적인 측면에서 아프지만 임의의 객관적인 인지 장애를 나타내지 않는다. 뇌척수액(CSF) 바이오마커 및 PET 영상 바이오마커는 전형적으로 음성이다.
본원에 사용된 용어 "전구 단계/등급" 또는 "경증 인지 장애(MCI) 단계/등급"는 알츠하이머병을 지칭할 때 상호교환 가능하며, 첫 번째 인지 이상(정상적인 노화 인지 저하와 관련하여 비정상) 및 치매 증상의 발병 사이의 등급을 지칭한다. 이것은 기억, 언어, 사고 또는 판단에 문제가 있지만 AD 치매의 증상은 없는 것이 특징이다. 아밀로이드 펩티드의 대뇌 농도는 계속 증가하는 반면 CSF 농도는 감소하는 경향이 있다. 그러나, 기본 수준은 사람마다 다르다. 이것은 인지적으로 정상인의 32%가 아밀로이드에 대한 양성 임계값을 초과하는 반면 전구 환자의 35% 내지 52%가 음성인 이유를 설명한다(참조: Landau, 2020 July 28. Imaging biomarkers and Alzheimer's disease prevention. Speech presented at the Alzheimer's Association International Conference (AAIC) 2020, online). 따라서, 아밀로이드 농도는 알츠하이머 환자를 식별하기에 충분히 특이적이지 않다. 일부 환자는 이 등급에서 뇌와 말초 수준(CSF, 혈액) 모두에서 Tau 단백질 농도의 증가를 보이기 시작할 것이다. 그러나, 그것은 낮게 유지되고, 따라서 모든 전구 알츠하이머 환자를 진단할 수 없도록 한다.
용어 "임상 증상", "임상 단계의 증상", "AD 치매", "알츠하이머병으로 인한 치매", "AD 치매의 증상"은 알츠하이머병을 지칭할 때, 제한 없이, 일상 생활을 방해하는 기억 손실, 계획하거나 문제를 해결하는 데 어려움, 집, 직장 또는 여가 시간에 익숙한 작업을 완료하는 데 어려움, 시간 또는 장소에 대한 혼란, 시각적 이미지 및 공간 관계를 이해하는 데 어려움, 말하거나 쓰기에서 단어에 대한 새로운 문제, 물건을 잘못 배치하고 단계를 되돌릴 수 있는 능력을 상실, 감소되거나 불량한 판단력, 직장이나 사회 활동에서 철수, 또는 기분과 성격의 변화를 지칭한다. 이러한 임상 증상은, 예를 들어, https://www.alz.org/alzheimers-dementia/10_signs의 알츠하이머 협회 웹사이트에 기재되어 있다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 분자 서명 또는 프로필은 참조 서명 또는 프로필과 비교할 때 수준, 양 또는 농도의 평균 프로필이 알츠하이머병의 침묵 단계의 특징인 바이오마커를 포함한다.
"특징적이다/이다/인"은 바이오마커의 수준, 양 또는 농도를 지칭할 때, 주어진 바이오마커의 수준, 양 또는 농도 - 또는 바이오마커의 수준, 양 또는 농도의 평균 프로필-가 참조 대상체의 동일한 바이오마커의 수준, 양 또는 농도 - 또는 바이오마커의 수준, 양 또는 농도의 평균 프로필-과 실질적으로 상이하거나 실질적으로 유사하다는 것을 의미한다. "특징적"이 "실질적으로 상이한" 또는 "실질적으로 유사한" 것으로 이해되어야 하는지의 여부는 참조 대상체 및 그의 질환 상태에 의존한다.
하나의 구현예에서, 주어진 바이오마커의 수준, 양 또는 농도는, 그것이 참조 대상체에서의 동일한 바이오마커의 수준, 양 또는 농도보다 약 1% 이상, 2% 이상, 3% 이상, 4% 이상, 5% 이상, 6% 이상, 7% 이상, 8% 이상, 9% 이상, 10% 이상, 15% 이상, 20% 이상, 25% 이상, 30% 이상, 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상 또는 그보다 더 많으면; 또는, 그것이 약 1% 이하, 2% 이하, 3% 이하, 4% 이하, 5% 이하, 6% 이하, 7% 이하, 8% 이하, 9% 이하, 10% 이하, 15% 이하, 20% 이하, 25% 이하, 30% 이하, 35% 이하, 40% 이하, 45% 이하, 50% 이하 또는 그보다 더 많으면, "실질적으로 상이하다". 하나의 구현예에서, 주어진 바이오마커의 수준, 양 또는 농도는 참조 대상체에서 동일한 바이오마커의 수준, 양 또는 농도보다 약 5% 이상 더 높거나 5% 더 낮은 경우 "실질적으로 상이하다".
하나의 구현예에서, 주어진 바이오마커의 수준, 양 또는 농도는 그것이 참조 대상체에서의 동일한 바이오마커의 수준, 양 또는 농도보다 약 1% 이상, 2% 이상, 3% 이상, 4% 이상, 5% 이상, 6% 이상, 7% 이상, 8% 이상, 9% 이상, 10% 이상, 15% 이상, 20% 이상 또는 그보다 더 적으면; 또는, 약 1% 이하, 2% 이하, 3% 이하, 4% 이하, 5% 이하, 6% 이하, 7% 이하, 8% 이하, 9% 이하, 10% 이하, 15% 이하, 20% 이하 또는 그보다 더 적으면, "실질적으로 유사하다". 하나의 구현예에서, 주어진 바이오마커의 수준, 양 또는 농도는, 참조 대상체에서 동일한 바이오마커의 수준, 양 또는 농도보다 약 5% 미만 더 높거나 5% 미만 더 낮으면, "실질적으로 유사하다".
하나의 구현예에서, 바이오마커의 수준, 양 또는 농도는 당업계에 익히 공지된 방법에 의해 측정될 수 있다. 이러한 방법에는 질량 분석법(예: 직렬 질량 분석법[MS/MS], 크로마토그래피 보조 질량 분석법 및 이들의 조합), 면역조직화학, 다중 방법(Luminex), 웨스턴 블롯, 효소 결합 면역흡착 검정(ELISA), 샌드위치 ELISA, 형광 결합 면역흡착 검정(FLISA), 효소 면역검정(EIA), 방사선면역검정( RIA), RT-PCR, RT-qPCR, 노던 블롯, 혼성화 기술(예: 마이크로어레이의 사용 및 RT-PCR에 의해 수득된 앰플리콘의 혼성화를 포함하나 이에 제한되지 않는 이들의 조합, 서열분석, 예를 들어, 차세대 DNA 서열분석(NGS) 또는 RNA-seq("전체 전사체 샷건 서열분석"으로도 공지됨)) 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 분자 서명 또는 프로필은 참조 서명 또는 프로필과 비교할 때, 수준, 양 또는 농도가 알츠하이머병의 침묵 단계의 등급 S1, 알츠하이머병의 침묵 단계의 등급 S2 및/또는 알츠하이머병의 침묵 단계의 등급 S3의 특징인 바이오마커를 포함한다.
하나의 구현예에서, 알츠하이머병의 침묵 단계는 알츠하이머병의 등급 S1 침묵 단계로 정의된다. 따라서, 본 발명은 알츠하이머병의 침묵 단계의 등급 S1의 분자 서명 또는 프로필에 관한 것이다.
본원에 사용된 용어 "알츠하이머병의 등급 S1 침묵 단계" 또는 "등급 S1"은 대상체가 경증 인지 장애(MCI) 및 치매와 같은 임상적 증상을 나타내지 않지만 생리병리학적 특징이 관찰 가능한 알츠하이머병의 침묵 단계의 등급을 지칭한다. 이러한 등급 S1의 생리병리학적 특징은 대뇌 가용성 Aβ42 농도 조절 장애 및 불안 유사 증후군 중 적어도 하나를 포함한다. 등급 S1의 생리병리학적 특징은 이후에 정의되는 등급 S2 및/또는 등급 S3의 특징을 포함하지 않는다.
하나의 구현예에서, 알츠하이머병의 침묵 단계는 알츠하이머병의 등급 S2 침묵 단계로 정의된다. 따라서, 본 발명은 알츠하이머병의 침묵 단계의 등급 S2의 분자 서명 또는 프로필에 관한 것이다.
본원에 사용된 용어 "알츠하이머병의 등급 S2 침묵 단계" 또는 "등급 S2"는 대상체가 경증 인지 장애(MCI) 및 치매와 같은 임상적 증상을 나타내지 않지만 생리병리학적 특징이 관찰 가능한 알츠하이머병의 침묵 단계의 등급을 지칭한다. 이러한 등급 S2의 생리병리학적 특징은 등급 S1의 특징에 더하여 가용성 Aβ42 펩티드의 축적, Tau의 과인산화 및 망각 촉진 중 적어도 하나를 포함한다. 등급 S2의 생리병리학적 특징은 이후에 정의되는 등급 S3의 특징을 포함하지 않는다.
하나의 구현예에서, 알츠하이머병의 침묵 단계는 알츠하이머병의 등급 S3 침묵 단계로 정의된다. 따라서, 본 발명은 알츠하이머병의 침묵 단계의 등급 S3의 분자 서명 또는 프로필에 관한 것이다.
본원에 사용된 용어 "알츠하이머병의 등급 S3 침묵 단계" 또는 "등급 S3"은 대상체가 치매와 같은 임상 증상을 나타내지 않지만 생리병리학적 특징이 관찰 가능한 알츠하이머병의 침묵 단계의 등급을 지칭한다. 이러한 등급 S3의 생리병리학적 특징은 등급 S1 및 등급 S2의 특징에 더하여 과인산화된 Tau, 노인성 플라크, 엉킴 및 경증 또는 강한 기억 장애의 증가 중 적어도 하나를 포함한다. 어떤 경우에는, 경증 인지 장애가 등급 S3 증상으로 간주될 수 있다.
도 1은 알츠하이머병의 침묵 단계의 이러한 세 가지 등급을 요약한다.
하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A의 바이오마커의 그룹으로부터 선택된 적어도 1개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A의 바이오마커의 그룹으로부터 선택된 1개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A의 바이오마커의 그룹으로부터 선택된 1개의 바이오마커로 구성된다.
[표 1A]
Figure pct00001
Figure pct00002
하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 1-메틸아데노신, 3,4-디하이드록시부티레이트, 3-아미노-2-피페리돈, 4-메틸-2-옥소펜타노에이트, 아라보네이트/자일로네이트, 크레아틴, 크레아티닌, 시스테인-글루타티온 이황화물, 디메틸 설폰, 에리트로네이트, 글루코스, N-아세틸알라닌, 스핑고신 1-포스페이트 및 타르트로네이트(하이드록시말로네이트)를 포함하거나 이로 구성되는 그룹으로부터 선택된 적어도 1개의 바이오마커, 예를 들어, 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15개의 바이오마커를 포함하지 않는다.
본원에 사용된 용어 "14-3-3 단백질"은 다음 단백질 중 임의의 하나 이상을 지칭한다: 14-3-3 단백질 베타/알파, 14-3-3 단백질 감마, 14-3-3 단백질 엡실론, 14-3-3 단백질 제타/델타, 14-3-3 단백질 에타 및 14-3-3 단백질 세타.
본원에 사용된 용어 "아포지단백질"은 다음 단백질 중 임의의 하나 이상을 지칭한다: 아포지단백질 A-I, 아포지단백질 A-II, 아포지단백질 A-IV, 아포지단백질 B-100, 아포지단백질 C-I, 아포지단백질 C-II(예상됨), 아포지단백질 C-III, 아포지단백질 C-IV, 아포지단백질 D, 아포지단백질 E, 래트 아포지단백질 E 단백질, 아포지단백질 H(베타-2-당단백질 I), 아포지단백질 M 및 아포지단백질 N.
본원에 사용된 용어 "Arp2 /3 복합체 단백질"은 다음 단백질 중 임의의 하나 이상을 지칭한다: 액틴 관련 단백질 2, 액틴 관련 단백질 2/3 복합체 아단위 1B, 액틴 관련 단백질 2/3 복합체 아단위 3, 액틴 관련 단백질 2/3 복합체 아단위 4, 액틴 관련 단백질 2/3 복합체 아단위 5, 액틴 관련 단백질 3 및 Arp2/3 복합체 34 kDa 아단위.
본원에 사용된 용어 "카르복시에스테라제 1 계열"은 다음 단백질 중 임의의 하나 이상을 지칭한다: 카르복실에스테라제 1, 카르복실에스테라제 1C 및 카르복실에스테라제 1E.
본원에 사용된 용어 "카르니틴 및 접합체"는 다음 분자 중 임의의 하나 이상을 지칭한다: 2-메틸부티릴카르니틴(C5), 아세틸카르니틴(C2), 아라키도노일카르니틴(C20:4), 부티릴카르니틴(C4), 카르니틴, 시스-4-데세노일카르니틴(C10:1), 이소부티릴카르니틴(C4), 이소발레릴카르니틴(C5), 라우릴카르니틴(C12), 리놀레오일카르니틴(C18:2), 미리스토일카르니틴(C14), 옥타노일카르니틴(C8), 올레오일카르니틴(C18), 팔미톨레오일카르니틴(C16:1), 팔미토일카르니틴(C16), 프로피오닐카르니틴(C3), 스테아로일카르니틴(C18), (S)-3-하이드록시부티릴카르니틴 및 데옥시카르니틴.
본원에 사용된 용어 "콜레이트 및 접합체"는 다음 분자 중 임의의 하나 이상을 지칭한다: 케노데옥시콜레이트, 콜레이트, 데옥시콜레이트, 글리코콜레이트, 타우로케노데옥시콜레이트, 타우로콜레이트 및 타우로데옥시콜레이트.
본원에 사용된 용어 "응고 인자 계열"은 다음 단백질 중 임의의 하나 이상을 지칭한다: 응고 인자 V, 응고 인자 IX, 응고 인자 VII, 응고 인자 X, 응고 인자 XI, 응고 인자 XII, 응고 인자 XIII A 쇄 및 응고 인자 XIII B 쇄.
본원에 사용된 용어 "보체 시스템 계열"은 다음 단백질 중 임의의 하나 이상을 지칭한다: 보체 인자 B, 보체 C1q 하위 구성 요소 아단위 A, 보체 C1q 하위 구성 요소 아단위 B, 보체 C1q 하위 구성 요소 아단위 C, 보체 C1r 하위 구성 요소, 보체 C1r 하위 구성 요소 유사 단백질, 보체 C1s 하위 구성 요소, 보체 C1s 하위 구성 요소, 보체 C2, 보체 C3, 보체 C4, 보체 C4A, 보체 C4B, C4B 결합 단백질 알파 쇄, C4B 결합 단백질 베타 쇄, 보체 C4 유사, 보체 C5, 보체 C6, 보체 C7, 보체 C8 알파 쇄, 보체 성분 C8 베타 쇄, 보체 C8 감마 쇄, 보체 성분 C9, 보체 인자 D, 보체 인자 H, 보체 인자 H 관련 단백질, 보체 인자 H 관련 단백질 1, 보체 인자 H 관련 단백질 2, 보체 인자 H 관련 단백질 3, 보체 인자 H 관련 단백질 4 및 보체 인자 I.
본원에 사용된 용어 "크레아틴 키나제 계열"은 하기 단백질 중 임의의 하나 이상을 지칭한다: 크레아틴 키나제 B형 및 크레아틴 키나제 M형.
본원에 사용된 용어 "글로빈 계열"은 하기 단백질 중 임의의 하나 이상을 지칭한다: 글로빈 a2, 글로빈 a4, 글로빈 c2, 글로빈 c3, 글로빈 d1, 합토글로빈, 합토글로빈 관련 단백질, 헤모글로빈 아단위 알파, 헤모글로빈 아단위 베타, 헤모글로빈 아단위 델타 및 미오글로빈.
본원에 사용된 용어 "글로불린 계열"은 하기 단백질 중 임의의 하나 이상을 지칭한다: 알파-2 항플라스민, 뮤리노글로불린-2, 비타민 K 의존성 단백질 C, 혈청 알부민, 안지오텐시노겐, 뮤리노글로불린-1, Ig 카파 쇄 C, Igh-6 단백질, 알파-2-마크로글로불린, 뮤리노글로불린-1, 보체 인자 프로퍼딘, 합토글로빈, 베타-2-마이크로글로불린, 세룰로플라스민, 세로트랜스페린, 면역글로불린 카파-쇄 VK-1과 유사, 세린(또는 시스테인) 프로테이나제 억제제 클레이드 A 구성원 4, 알파-2-마크로글로불린, IgG-2a 단백질, 프로트롬빈, 알파-1-마크로글로불린, 혈청 알부민, 티록신-결합 글로불린, 면역글로불린 중쇄 가변 영역, 코르티코스테로이드-결합 글로불린, Ig 중쇄 V 영역 IR2, 뮤리노글로불린-2, Ig 감마-2B 쇄 C 영역, Igh-6 단백질, Ig 람다-2 쇄 C 영역, Ig 델타 쇄 C 영역, Ig 감마-2C 쇄 C 영역, Igh-6 단백질, 면역글로불린 J 쇄, Ig 카파 쇄 V 영역 S211, 혈청 아밀로이드 A-1 단백질, 혈청 아밀로이드 A-2 단백질, 혈청 아밀로이드 A-4 단백질, 및 혈청 아밀로이드 A 단백질.
본원에 사용된 용어 "키니노겐 계열"은 다음 단백질 중 임의의 하나 이상을 지칭한다: 키니노겐, 키니노겐 1 및 T-키니노겐 2.
본원에 사용된 용어 "리신 및 접합체"는 다음 분자 중의 임의의 하나 이상을 지칭한다: 5-하이드록시리신, 프럭토실리신, 감마-글루타밀-알파-리신, 리신, N6,N6,N6-트리메틸리신, N6-아세틸리신, N6-메틸리신, N,N,N-트리메틸-5-아미노발레레이트 및 피페콜레이트.
본원에 사용된 용어 "프로테아좀 복합체 계열"은 다음 분자 중 임의의 하나 이상을 지칭한다: 프로테아좀 아단위 알파 유형, 프로테아좀 아단위 알파 7형, 프로테아좀 아단위 알파 1형, 프로테아좀 아단위 알파 2형, 프로테아좀 아단위 알파 3형, 프로테아솜 아단위 알파 4형, 프로테아솜 아단위 알파 6형, 프로테아솜 아단위 베타, 프로테아솜 아단위 베타 유형, 프로테아솜 아단위 베타 1형, 프로테아솜 아단위 베타 10형 및 프로테아솜 아단위 베타 3형.
본원에 사용된 용어 "세르핀 슈퍼패밀리 구성원"은 하기 단백질 중 임의의 하나 이상을 지칭한다: 알파-1-항단백질분해효소, 헤파린 보조인자 2, 혈장 프로테아제 C1 억제제, 단백질 Z 의존성 프로테아제 억제제, 세린(또는 시스테인) 펩티다제 억제제 클레이드 B 구성원 10, 세린(또는 시스테인) 펩티다제 억제제 클레이드 B 구성원 6a, 세린(또는 시스테인) 펩티다제 억제제 클레이드 C 구성원 1, 세린 프로테아제 억제제 A3C, 세린 프로테아제 억제제 A3F, 세린 프로테아제 억제제 A3K, 세린 프로테아제 억제제 A3L, 세린 프로테아제 억제제 A3M, 세린 프로테아제 억제제 A3N, 세린 프로테아제 억제제 카잘-3형-유사, 세르핀 A11, 세르핀 계열 F 구성원 2 및 티록신 결합 글로불린.
본원에 사용된 용어 "발레레이트 및 접합체"는 다음 분자 중 임의의 하나 이상을 지칭한다: 2,3-디하이드록시이소발레레이트, 2-하이드록시-3-메틸발레레이트, 3-메틸-2-옥소발레레이트, 알파-하이드록시이소발레레이트, 베타-하이드록시이소발레레이트 및 N,N,N-트리메틸-5-아미노발레레이트.
하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1B의 바이오마커의 그룹으로부터 선택된 적어도 1개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1B의 바이오마커의 그룹으로부터 선택된 1개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1B의 바이오마커의 그룹으로부터 선택된 1개의 바이오마커로 구성된다.
[표 1B]
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A의 바이오마커의 그룹으로부터 선택된 적어도 1개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A의 바이오마커의 그룹으로부터 선택된 1개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A의 바이오마커의 그룹으로부터 선택된 1개의 바이오마커로 구성된다.
[표 2A]
Figure pct00008
Figure pct00009
하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2B의 바이오마커의 그룹으로부터 선택된 적어도 1개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2B의 바이오마커의 그룹으로부터 선택된 1개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2B의 바이오마커의 그룹으로부터 선택된 1개의 바이오마커로 구성된다.
[표 2B]
Figure pct00010
Figure pct00011
하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2C의 바이오마커의 그룹으로부터 선택된 적어도 1개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2C의 바이오마커의 그룹으로부터 선택된 1개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2C의 바이오마커의 그룹으로부터 선택된 1개의 바이오마커로 이루어진다.
[표 2C]
Figure pct00012
Figure pct00013
하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30개 또는 그 이상의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30개 또는 그 이상의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30개 또는 그 이상의 바이오마커로 구성된다.
하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30개 또는 그 이상의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30개 또는 그 이상의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30개 또는 그 이상의 바이오마커로 구성된다.
하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 적어도 2개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 2개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 2개의 바이오마커로 구성된다.
하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 적어도 2개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 2개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 2개의 바이오마커로 구성된다.
하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 적어도 3개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 3개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 3개의 바이오마커로 구성된다.
하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 적어도 3개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 3개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 3개의 바이오마커로 구성된다.
하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 적어도 4개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 4개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 4개의 바이오마커로 구성된다.
하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 적어도 4개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 4개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 4개의 바이오마커로 구성된다.
하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 적어도 5개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 5개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 5개의 바이오마커로 구성된다.
하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 적어도 5개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 5개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 5개의 바이오마커로 구성된다.
하나의 예시적이고 비제한적인 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 5개의 하기 바이오마커로부터 선택되거나 이들로 구성된 적어도 5개의 바이오마커를 포함한다: 프럭토실리신, 인테그린 베타, 이소부티릴카르니틴(C4), 미오신 조절 경쇄 RLC-A 및 탈린 2.
하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 적어도 6개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 6개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 6개의 바이오마커로 구성된다.
하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 적어도 6개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 6개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 6개의 바이오마커로 구성된다.
하나의 예시적이고 비제한적인 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 하기 6개의 바이오마커로부터 선택되거나 이들로 구성된 적어도 6개의 바이오마커를 포함한다: 프럭토실리신, Igh-6 단백질, 미오신 조절 경쇄 RLC-A, 옥타데칸디오에이트(C18), 리보네이트(리보노락톤) 및 탈린 2.
하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 적어도 7개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 7개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 7개의 바이오마커로 구성된다.
하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 적어도 7개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 7개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 7개의 바이오마커로 구성된다.
하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 적어도 8개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 8개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 8개의 바이오마커로 구성된다.
하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 적어도 8개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 8개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 8개의 바이오마커로 구성된다.
하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 적어도 9개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 9개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 9개의 바이오마커로 구성된다.
하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 적어도 9개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 9개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 9개의 바이오마커로 구성된다.
하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 적어도 10개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 10개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 10개의 바이오마커로 구성된다.
하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 적어도 10개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 10개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 10개의 바이오마커로 구성된다.
하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 적어도 11개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 11개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 11개의 바이오마커로 구성된다.
하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 적어도 11개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 11개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 11개의 바이오마커로 구성된다.
하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 적어도 12개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 12개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 12개의 바이오마커로 구성된다.
하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 적어도 12개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 12개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 12개의 바이오마커로 구성된다.
하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 적어도 13개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 13개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 13개의 바이오마커로 구성된다.
하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 적어도 13개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 13개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 13개의 바이오마커로 구성된다.
하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 적어도 14개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 14개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 14개의 바이오마커로 구성된다.
하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 적어도 14개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 14개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 14개의 바이오마커로 구성된다.
하나의 예시적이고 비제한적인 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 14개의 하기 바이오마커로부터 선택되거나 이들로 구성된 적어도 14개의 바이오마커를 포함한다: 10kDa 열 충격 단백질, 미토콘드리아; 5-하이드록시리신; 아데닐레이트 키나제 4, 미토콘드리아; 칼레티쿨린; 크레아틴 키나제 B형; 에르고티오네인; 펩티딜-프롤릴 시스-트랜스 아이소머라제 FKBP1A; 프럭토실리신; 글로빈 c2; 인테그린 아단위 알파 V; 미오글로빈; 레티노산 수용체 반응자 2; Tmprss13 단백질; 및 트랜스페린 수용체 단백질 1.
하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 적어도 15개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 15개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 15개의 바이오마커로 구성된다.
하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 적어도 15개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 15개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 15개의 바이오마커로 구성된다.
하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 적어도 16개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 16개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 16개의 바이오마커로 구성된다.
하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 적어도 16개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 16개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 16개의 바이오마커로 구성된다.
하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 적어도 17개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 17개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 17개의 바이오마커로 구성된다.
하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 적어도 17개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 17개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 17개의 바이오마커로 구성된다.
하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 적어도 18개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 18개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 18개의 바이오마커로 구성된다.
하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 적어도 18개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 18개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 18개의 바이오마커로 구성된다.
하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 적어도 19개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 19개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 19개의 바이오마커로 구성된다.
하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 적어도 19개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 19개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 19개의 바이오마커로 구성된다.
하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 적어도 20개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 20개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 20개의 바이오마커로 구성된다.
하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 적어도 20개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 20개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 20개의 바이오마커로 구성된다.
하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 적어도 21개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 21개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 21개의 바이오마커로 구성된다.
하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 적어도 21개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 21개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 21개의 바이오마커로 구성된다.
하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 적어도 22개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 22개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 22개의 바이오마커로 구성된다.
하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 적어도 22개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 22개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 22개의 바이오마커로 구성된다.
하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 적어도 23개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 23개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 23개의 바이오마커로 구성된다.
하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 적어도 23개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 23개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 23개의 바이오마커로 구성된다.
하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 적어도 24개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 24개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 24개의 바이오마커로 구성된다.
하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 적어도 24개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 24개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 24개의 바이오마커로 구성된다.
하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 적어도 25개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 25개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 25개의 바이오마커로 구성된다.
하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 적어도 25개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 25개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 25개의 바이오마커로 구성된다.
하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 적어도 26개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 26개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 26개의 바이오마커로 구성된다.
하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 적어도 26개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 26개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 26개의 바이오마커로 구성된다.
하나의 예시적이고 비제한적인 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 26개의 하기 바이오마커로부터 선택되거나 이들로 구성된 적어도 26개의 바이오마커를 포함한다: 래트 아포지단백질 E 단백질; Arp2/3 복합체 34 kDa 아단위; 카르니틴; 이소부티릴카르니틴(C4); 이소발레릴카르니틴(C5); 응고 인자 VII; 세린(또는 시스테인) 프로테이나제 억제제 클레이드 A 구성원 4; Igh-6 단백질; 혈청 아밀로이드 P-구성 요소; 알란토산; 칼파인 소형 아단위 1; 카르복시펩티다제 B2; 카르노신; 클라트린 중쇄; 보체 C6; 세포외 매트릭스 단백질 1; 프럭토스-비스포스페이트 알돌라제; 케라틴 II형 세포골격 5; 만노스 결합 단백질 A; 미오신 조절 경쇄 RLC-A; N-아세틸아스파라긴; 옥타데칸디오에이트(C18); 리보네이트(리보노락톤); 리불로네이트; 탈린 2; 및 Xaa-Pro 아미노펩티다제 2.
하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 적어도 27개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 27개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 27개의 바이오마커로 구성된다.
하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 적어도 27개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 27개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 27개의 바이오마커로 구성된다.
하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 적어도 28개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 28개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 28개의 바이오마커로 구성된다.
하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 적어도 28개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 28개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 28개의 바이오마커로 구성된다.
하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 적어도 29개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 29개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 29개의 바이오마커로 구성된다.
하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 적어도 29개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 29개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 29개의 바이오마커로 구성된다.
하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 적어도 30개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 30개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 30개의 바이오마커로 구성된다.
하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 적어도 30개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 30개의 바이오마커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명 또는 프로필은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 30개의 바이오마커로 구성된다.
하나의 구현예에서, 주어진 바이오마커의 수준, 양 또는 농도 - 또는 바이오마커의 수준, 양 또는 농도의 평균 프로파일 -가 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 특징인지의 여부에 대한 결정은 참조 서명 또는 프로필과 비교하여 취한다. 이 참조 서명 또는 프로필은 소프트웨어에서 구현될 수 있거나 측정 전반에 걸친 전체 중앙값 또는 기타 산술 평균이 구축될 수 있다.
하나의 구현예에서, 참조 서명 또는 프로필은 유사한 연령 범위를 갖는 대상체, 동일하거나 유사한 민족 그룹의 대상체, 유사한 암 이력 등을 제한 없이 포함하는 집단 연구로부터 유도된 서명 또는 프로필과 관련될 수 있다.
하나의 구현예에서, 참조 서명 또는 프로필은 하나 이상의 참조 대상체로부터 유도되거나 수득된 참조 샘플에서 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 수준, 양 또는 농도의 측정으로부터 유도된다.
하나의 구현예에서, 참조 서명 또는 프로필은 하나 이상의 참조 대상체로부터 유도되거나 수득된 참조 샘플에서 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 수준, 양 또는 농도의 측정으로부터 유도된다.
하나의 구현예에서, 참조 대상체는 동물, 바람직하게는 포유동물이다.
포유동물의 예는 인간, 비인간 영장류(예: 침팬지, 및 기타 유인원 및 원숭이 종), 농장 동물(예: 소, 말, 양, 염소 및 돼지), 가축(예: 토끼, 개 및 고양이), 실험실 동물(예: 래트, 마우스 및 기니피그) 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 명시적으로 달리 명시되지 않는 한, 상기 용어는 특정 연령 또는 성별을 나타내지 않는다.
하나의 구현예에서, 참조 대상체는 인간 및 비인간 영장류를 포함하는 영장류이다. 하나의 구현예에서, 참조 대상체는 인간이다.
하나의 구현예에서, 참조 대상체는 실질적으로 건강한 대상체이다.
본원에 사용된 "실질적으로 건강한 대상체"는 이전에 알츠하이머병을 갖거나 앓고 있는 것으로 진단되거나 식별되지 않았거나 진단되거나 식별되지 않을 것이다. 바람직하게는, "실질적으로 건강한 대상체"는 이전에 알츠하이머병의 침묵 단계를 갖거나 앓고 있는 것으로 진단되거나 식별되지 않았거나 진단되거나 식별되지 않을 것이다. 바람직하게는, "실질적으로 건강한 대상체"는 이전에 상기 정의된 바와 같은 임의의 알츠하이머 관련 경증 인지 장애(MCI), 알츠하이머 치매, 등급 S1의 생리병리학적 특징, 등급 S2의 생리병리학적 특징 및 등급 S3의 생리병리학적 특징을 갖는 것으로 진단되거나 식별되지 않았거나 진단되거나 식별되지 않을 것이다.
하나의 구현예에서, 참조 대상체는 생전도 사후도 아닌, 알츠하이머병을 갖거나 앓고 있는 것으로 진단되거나 식별되지 않은 대상체이다. 하나의 구현예에서, 참조 대상체는 생전도 사후도 아닌, 알츠하이머병의 침묵 단계를 갖거나 앓고 있는 것으로 진단되거나 식별되지 않은 대상체이다. 바람직하게는, 참조 대상체는 생전도 사후도 아닌, 상기 정의된 바와 같은 임의의 알츠하이머 관련 경증 인지 장애(MCI), 알츠하이머 치매, 등급 S1의 생리병리학적 특징, 등급 S2의 생리병리학적 특징 및 등급 S3의 생리병리학적 특징을 갖는 것으로 진단되거나 식별되지 않은 대상체이다.
하나의 구현예에서, 참조 서명 또는 프로필은 참조 집단의 참조 대상체로부터 유도되거나 수득된 참조 샘플에서 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 수준, 양 또는 농도의 측정으로부터 유도된다.
하나의 구현예에서, 참조 서명 또는 프로필은 참조 집단의 참조 대상체로부터 유도되거나 수득된 참조 샘플에서 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 수준, 양 또는 농도의 측정으로부터 유도된다.
하나의 구현예에서, 참조 집단은 상기 정의된 바와 같이, 실질적으로 건강한 대상체, 바람직하게는 적어도 25명, 보다 바람직하게는 적어도 30명, 보다 바람직하게는 적어도 35명, 보다 바람직하게는 적어도 40명, 보다 바람직하게는 적어도 45명, 보다 바람직하게는 적어도 50명, 보다 바람직하게는 적어도 75명, 보다 바람직하게는 적어도 100명, 보다 바람직하게는 적어도 150명, 보다 바람직하게는 적어도 200명, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 500명의 실질적으로 건강한 대상체를 포함한다.
하나의 구현예에서, 참조 집단은 생전도 사후도 아닌 알츠하이머병을 갖거나 앓고 있는 것으로 진단되거나 식별되지 않은 대상체, 바람직하게는 생전도 사후도 아닌 알츠하이머병을 갖거나 앓고 있는 것으로 진단되거나 식별되지 않은 적어도 25명, 보다 바람직하게는 적어도 30명, 보다 바람직하게는 적어도 35명, 보다 바람직하게는 적어도 40명, 보다 바람직하게는 적어도 45명, 보다 바람직하게는 적어도 50명, 보다 바람직하게는 적어도 75명, 더 바람직하게는 적어도 100명, 보다 바람직하게는 적어도 150명, 보다 바람직하게는 적어도 200명, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 500명의 대상체를 포함한다. 하나의 구현예에서, 참조 집단은 생전도 사후도 아닌, 알츠하이머병의 침묵 단계를 갖거나 앓고 있는 것으로 진단되거나 식별되지 않은 대상체, 바람직하게는 생전도 사후도 아닌, 알츠하이머병의 침묵 단계를 갖거나 앓고 있는 것으로 진단되거나 식별되지 않은 적어도 50명, 보다 바람직하게는 적어도 100명, 더 바람직하게는 적어도 200명 이상, 더욱 바람직하게는 적어도 500명의 대상체를 포함한다. 하나의 구현예에서, 참조 집단은 생전도 사후도 아닌, 상기 정의된 바와 같이, 임의의 경증 인지 장애(MCI), 치매, 등급 S1의 생리병리학적 특징, 등급 S2의 생리병리학적 특징 및 등급 S3의 생리병리학적 특징을 갖는 것으로 진단되거나 식별되지 않은 대상체, 바람직하게는 생전도 사후도 아닌, 상기 정의된 바와 같이, 임의의 경증 인지 장애(MCI), 치매, 등급 S1의 생리병리학적 특징, 등급 S2의 생리병리학적 특징 및 등급 S3의 생리병리학적 특징을 갖는 것으로 진단되거나 식별되지 않은 적어도 25명, 보다 바람직하게는 적어도 30명, 보다 바람직하게는 적어도 35명, 보다 바람직하게는 적어도 40명, 보다 바람직하게는 적어도 45명, 보다 바람직하게는 적어도 50명, 보다 바람직하게는 적어도 75명, 보다 바람직하게는 적어도 100명, 보다 바람직하게는 적어도 150명, 보다 바람직하게는 적어도 200명, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 500명의 대상체를 포함한다.
하나의 구현예에서, 참조 대상체는 등급 S1 대상체이다.
본원에 사용된 바와 같이, "등급 S1 대상체"는 이전에 알츠하이머병의 등급 S1 침묵 단계를 갖거나 앓고 있는 것으로 진단되거나 식별되었다. 바람직하게는, "등급 S1 대상체"는 이전에 알츠하이머병의 등급 S2 또는 등급 S3 침묵 단계를 갖거나 앓고 있는 것으로 진단되거나 식별되지 않았거나 진단되거나 식별되지 않을 것이다. 바람직하게는, "등급 S1 대상체"는 이전에 등급 S1의 생리병리학적 특징을 갖는 것으로 진단되거나 식별되었지만, 상기 정의된 바와 같은 등급 S2의 생리병리학적 특징 및 등급 S3의 생리병리학적 특징도, 경증 인지 장애(MCI) 및 치매를 갖지 않는 것으로 진단되거나 식별되었다.
하나의 구현예에서, 등급 S1 대상체는 동물, 바람직하게는 포유동물이다.
포유동물의 예는 인간, 비인간 영장류(예: 침팬지, 및 기타 유인원 및 원숭이 종), 농장 동물(예: 소, 말, 양, 염소 및 돼지), 가축(예: 토끼, 개 및 고양이), 실험실 동물(예: 래트, 마우스 및 기니피그) 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 상기 용어는 특정 연령 또는 성별을 나타내지 않는다.
하나의 구현예에서, 참조 대상체는 생전 또는 사후에 알츠하이머병의 등급 S1 침묵 단계를 갖거나 앓고 있는 것으로 이전에 진단되거나 식별된 대상체이다.
하나의 구현예에서, 참조 서명 또는 프로필은 참조 집단의 참조 대상체로부터 유도되거나 수득된 참조 샘플에서 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 수준, 양 또는 농도의 측정으로부터 유도된다.
하나의 구현예에서, 참조 서명 또는 프로필은 참조 집단의 참조 대상체로부터 유도되거나 수득된 참조 샘플에서 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 수준, 양 또는 농도의 측정으로부터 유도된다.
하나의 구현예에서, 참조 집단은 상기 정의된 바와 같이, 등급 S1 대상체, 바람직하게는 적어도 25명, 보다 바람직하게는 적어도 30명, 보다 바람직하게는 적어도 35명, 보다 바람직하게는 적어도 40명, 보다 바람직하게는 적어도 45명, 보다 바람직하게는 적어도 50명, 보다 바람직하게는 적어도 75명, 보다 바람직하게는 적어도 100명, 보다 바람직하게는 적어도 150명, 더욱 바람직하게는 적어도 200명, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 500명의 등급 S1 대상체를 포함한다.
하나의 구현예에서, 참조 집단은 생전 또는 사후에, 이전에 알츠하이머병의 등급 S1 침묵 단계를 갖거나 앓고 있는 것으로 진단되거나 식별된 대상체, 바람직하게는 생전 또는 사후에, 이전에 알츠하이머병의 등급 S1 침묵 단계를 갖거나 앓고 있는 것으로 진단되거나 식별된 적어도 25명, 보다 바람직하게는 적어도 30명, 보다 바람직하게는 적어도 35명, 보다 바람직하게는 적어도 40명, 보다 바람직하게는 적어도 45명, 보다 바람직하게는 적어도 50명, 보다 바람직하게는 적어도 75명, 보다 바람직하게는 적어도 100명, 보다 바람직하게는 적어도 150명, 보다 바람직하게는 적어도 200명, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 500명의 사망한 대상체를 포함한다.
하나의 구현예에서, 참조 대상체는 등급 S2 대상체이다.
본원에 사용된 바와 같이, "등급 S2 대상체"는 이전에 알츠하이머병의 등급 S2 침묵 단계를 갖거나 앓고 있는 것으로 진단되거나 식별되었다. 바람직하게는, "등급 S2 대상체"는 이전에 알츠하이머병의 등급 S3 침묵 단계를 갖거나 앓고 있는 것으로 진단되거나 식별되지 않았거나 진단되거나 식별되지 않을 것이다. 바람직하게는, "등급 S2 대상체"는 이전에 등급 S2의 생리병리학적 특징을 갖는 것으로 진단되거나 식별되었지만, 상기 정의된 등급 S3의 생리병리학적 특징도, 알츠하이머 관련 경증 인지 장애(MCI) 및 알츠하이머 치매도 갖지 않는 것으로 진단되거나 식별되었다.
하나의 구현예에서, 등급 S2 대상체는 동물, 바람직하게는 포유동물이다.
포유동물의 예는 인간, 비인간 영장류(예: 침팬지, 및 기타 유인원 및 원숭이 종), 농장 동물(예: 소, 말, 양, 염소 및 돼지), 가축(예: 토끼, 개 및 고양이), 실험실 동물(예: 래트, 마우스 및 기니피그) 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 상기 용어는 특정 연령 또는 성별을 나타내지 않는다.
하나의 구현예에서, 참조 대상체는 생전 또는 사후에 알츠하이머병의 등급 S2 침묵 단계를 갖거나 앓고 있는 것으로 이전에 진단되거나 식별된 대상체이다.
하나의 구현예에서, 참조 서명 또는 프로필은 참조 집단의 참조 대상체로부터 유도되거나 수득된 참조 샘플에서 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 수준, 양 또는 농도의 측정으로부터 유도된다.
하나의 구현예에서, 참조 서명 또는 프로필은 참조 집단의 참조 대상체로부터 유도되거나 수득된 참조 샘플에서 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 수준, 양 또는 농도의 측정으로부터 유도된다.
하나의 구현예에서, 참조 집단은 상기 정의된 바와 같이, 등급 S2 대상체, 바람직하게는 적어도 25명, 보다 바람직하게는 적어도 30명, 보다 바람직하게는 적어도 35명, 보다 바람직하게는 적어도 40명, 보다 바람직하게는 적어도 45명, 보다 바람직하게는 적어도 50명, 보다 바람직하게는 적어도 75명, 보다 바람직하게는 적어도 100명, 보다 바람직하게는 적어도 150명, 더욱 바람직하게는 적어도 200명, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 500명의 등급 S2 대상체를 포함한다.
하나의 구현예에서, 참조 집단은 생전 또는 사후에, 알츠하이머병의 등급 S2 침묵 단계를 갖거나 앓고 있는 것으로 이전에 진단되거나 식별된 대상체, 바람직하게는 생전 또는 사후에, 알츠하이머병의 등급 S2 침묵 단계를 갖거나 앓고 있는 것으로 이전에 진단되거나 식별된 적어도 25명, 보다 바람직하게는 적어도 30명, 보다 바람직하게는 적어도 35명, 보다 바람직하게는 적어도 40명, 보다 바람직하게는 적어도 45명, 보다 바람직하게는 적어도 50명, 보다 바람직하게는 적어도 75명, 보다 바람직하게는 적어도 100명, 보다 바람직하게는 적어도 150명, 보다 바람직하게는 적어도 200명, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 500명의 사망한 대상체를 포함한다.
하나의 구현예에서, 참조 대상체는 등급 S3 대상체이다.
본원에 사용된 바와 같이, "등급 S3 대상체"는 이전에 알츠하이머병의 등급 S3 침묵 단계를 갖거나 앓고 있는 것으로 진단되거나 식별되었다. 바람직하게는, "등급 S3 대상체"는 이전에 알츠하이머 치매가 아니라 등급 S3의 생리병리학적 특징을 갖는 것으로 진단되거나 식별되었다. 일부 경우에, 알츠하이머 관련 MCI는 등급 S3 대상체로 간주될 수 있었다.
하나의 구현예에서, 등급 S3 대상체는 동물, 바람직하게는 포유동물이다.
포유동물의 예는 인간, 비인간 영장류(예: 침팬지, 및 기타 유인원 및 원숭이 종), 농장 동물(예: 소, 말, 양, 염소 및 돼지), 가축(예: 토끼, 개 및 고양이), 실험실 동물(예: 래트, 마우스 및 기니피그) 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 상기 용어는 특정 연령 또는 성별을 나타내지 않는다.
하나의 구현예에서, 참조 대상체는 생전 또는 사후에 알츠하이머병의 등급 S3 침묵 단계를 갖거나 앓고 있는 것으로 이전에 진단되거나 식별된 대상체이다.
하나의 구현예에서, 참조 서명 또는 프로필은 참조 집단의 참조 대상체로부터 유도되거나 수득된 참조 샘플에서 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 수준, 양 또는 농도의 측정으로부터 유도된다.
하나의 구현예에서, 참조 서명 또는 프로필은 참조 집단의 참조 대상체로부터 유도되거나 수득된 참조 샘플에서 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 수준, 양 또는 농도의 측정으로부터 유도된다.
하나의 구현예에서, 참조 집단은 상기 정의된 바와 같이, 등급 S3 대상체, 바람직하게는 적어도 25명, 보다 바람직하게는 적어도 30명, 보다 바람직하게는 적어도 35명, 보다 바람직하게는 적어도 40명, 보다 바람직하게는 적어도 45명, 보다 바람직하게는 적어도 50명, 보다 바람직하게는 적어도 75명, 보다 바람직하게는 적어도 100명, 보다 바람직하게는 적어도 150명, 더욱 바람직하게는 적어도 200명, 훨씬 더 바람직하게는 500명의 등급 S3 대상체를 포함한다.
하나의 구현예에서, 참조 집단은 생전 또는 사후에, 알츠하이머병의 등급 S3 침묵 단계를 갖거나 앓고 있는 것으로 이전에 진단되거나 식별된 대상체, 바람직하게는 생전 또는 사후에 알츠하이머병의 등급 S3 침묵 단계를 갖거나 앓고 있는 것으로 이전에 진단되거나 식별된 적어도 25명, 보다 바람직하게는 적어도 30명, 보다 바람직하게는 적어도 35명, 보다 바람직하게는 적어도 40명, 보다 바람직하게는 적어도 45명, 보다 바람직하게는 적어도 50명, 보다 바람직하게는 적어도 75명, 보다 바람직하게는 적어도 100명, 보다 바람직하게는 적어도 150명, 보다 바람직하게는 적어도 200명, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 500명의 사망한 대상체를 포함한다.
참조 집단의 다수의 샘플을 암시함으로써, 표 1A 또는 표 1B(또는 표 2A, 표 2B 또는 표 2C)의 각 바이오마커에 대한 중앙값 및/또는 평균 수준, 양 또는 농도를 계산 - 또는 대안적으로, 표 1A 또는 표 1B의 수준, 양 또는 농도(또는 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 수준, 양 또는 농도)의 바이오마커의 참조 서명 또는 프로필을 구축한다고 생각된다. 이러한 결과와 관련하여, 주어진 바이오마커의 각각의 수준, 양 또는 농도 - 또는 대안적으로, 바이오마커의 수준, 양 또는 농도의 각각의 참조 서명 또는 프로필 -가 실질적으로 다르거나(예: 실질적으로 더 높거나 실질적으로 더 낮음) 실질적으로 유사한 것으로 모니터링될 수 있다.
하나의 구현예에서, 참조 서명 또는 프로필은 통계적 및 구조적 분류의 알고리즘 및 다른 방법을 사용하여 작제된다. 참조 집단으로부터의 샘플은 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹에서 선택된 적어도 1개의 바이오마커, 바람직하게는 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30개 이상의 바이오마커에 대한 평균 프로필을 계산하는 데 사용된다. 하나의 구현예에서, 참조 서명 또는 프로필은 통계적 및 구조적 분류의 알고리즘 및 다른 방법을 사용하여 작제된다. 참조 집단으로부터의 샘플은 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹에서 선택된 적어도 1개의 바이오마커, 바람직하게는 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30개 또는 그 이상의 바이오마커에 대한 평균 프로필을 계산하는 데 사용된다. 이러한 참조 서명 또는 프로필은 (1) 건강한 대상체, (2) 등급 S1 대상체, (3) 등급 S2 대상체 및 (4) 등급 S4 대상체의 4가지 참조 그룹에 대해 계산되며, 이후 "그룹 중심"이라고 지칭된다.
하나의 구현예에서, 중심은 중앙에 위치한다. 하나의 구현예에서, 중심은 바이오마커에 의해 스케일화된다. 하나의 구현예에서, 중심은 바이오마커에 의해 중심화되고 스케일화된다.
중심 분류에 기초한 유전자 발현 프로파일링으로부터 암 분류 예측은 당업자에게 익히 공지된 기술이다. 예를 들어, 문헌(참조: Tibshirani et al., 2002. Proc Natl Acad Sci U S A. 99(10):6567-72; Dabney, 2005. Bioinformatics. 21(22):4148-54; and Shen et al., 2009. J Biomed Inform. 42(1):59-65)을 참조한다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 분자 서명 또는 프로필은 표 1A 또는 표 1B(또는 표 2A, 표 2B 또는 표 2C)의 바이오마커의 그룹에서 선택된 적어도 1개의 바이오마커, 바람직하게는 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30개 또는 그 이상의 바이오마커의 수준, 양 또는 농도가 실질적으로 건강한 대상체로부터 유도되거나 수득된 참조 서명 또는 프로필과 비교할 때 표 3에 기재된 바와 같이 다양한 경우, 등급 S1, 등급 S2 및/또는 등급 S3의 알츠하이머병의 침묵 단계의 특징이다.
[표 3]
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
하나의 구현예에서, 본 발명의 분자 서명 또는 프로필은 표 4A의 바이오마커의 그룹으로부터 선택된 적어도 1개의 바이오마커, 바람직하게는 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30개 또는 그 이상의 바이오마커의 수준, 양 또는 농도가 실질적으로 건강한 대상체 또는 실질적으로 건강한 대상체의 집단에서 동일한 바이오마커(들)의 수준, 양 또는 농도와 비교할 때 실질적으로 더 낮은(즉, 5% 이상 더 낮음) 경우, 알츠하이머병의 침묵 단계의 등급 S1의 특징이다.
[표 4A]
Figure pct00022
Figure pct00023
하나의 구현예에서, 본 발명의 분자 서명 또는 프로필은 표 4B의 바이오마커의 그룹으로부터 선택된 적어도 1개의 바이오마커, 바람직하게는 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30개 또는 그 이상의 바이오마커의 수준, 양 또는 농도가 실질적으로 건강한 대상체 또는 실질적으로 건강한 대상체의 집단에서 동일한 바이오마커(들)의 수준, 양 또는 농도와 비교할 때 실질적으로 더 높은(즉, 5% 이상 더 높음) 경우, 알츠하이머병의 침묵 단계의 등급 S1의 특징이다.
[표 4B]
Figure pct00024
Figure pct00025
하나의 구현예에서, 본 발명의 분자 서명 또는 프로필은 표 4C의 바이오마커의 그룹으로부터 선택된 적어도 1개의 바이오마커, 바람직하게는 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 또는 23개의 바이오마커의 수준, 양 또는 농도가 실질적으로 건강한 대상체 또는 실질적으로 건강한 대상체의 집단에서 동일한 바이오마커(들)의 수준, 양 또는 농도와 비교할 때 실질적으로 유사한(즉, 5% 이하 더 낮거나 높음) 경우, 알츠하이머병의 침묵 단계의 등급 S1의 특징이다.
[표 4C]
Figure pct00026
하나의 구현예에서, 본 발명의 분자 서명 또는 프로필은 다음과 같은 경우 알츠하이머병의 침묵 단계의 등급 S1의 특징이다:
- 표 4A의 바이오마커의 그룹으로부터 선택된 적어도 1개의 바이오마커, 바람직하게는 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30개 또는 그 이상의 바이오마커의 수준, 양 또는 농도가 실질적으로 건강한 대상체 또는 실질적으로 건강한 대상체의 집단에서 동일한 바이오마커(들)의 수준, 양 또는 농도와 비교할 때 실질적으로 더 낮은(즉, 5% 이상 더 낮음) 경우,
- 표 4B의 바이오마커의 그룹으로부터 선택된 적어도 1개의 바이오마커, 바람직하게는 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30개 또는 그 이상의 바이오마커의 수준, 양 또는 농도가 실질적으로 건강한 대상체 또는 실질적으로 건강한 대상체의 집단에서 동일한 바이오마커(들)의 수준, 양 또는 농도와 비교할 때 실질적으로 더 높은(즉, 5% 이상 더 높음) 경우, 및/또는
- 표 4C의 바이오마커의 그룹으로부터 선택된 적어도 1개의 바이오마커, 바람직하게는 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 또는 23개의 바이오마커의 수준, 양 또는 농도가 실질적으로 건강한 대상체 또는 실질적으로 건강한 대상체의 집단에서 동일한 바이오마커(들)의 수준, 양 또는 농도와 비교할 때 실질적으로 유사한(즉, 5% 이하 더 낮거나 높음) 경우.
하나의 구현예에서, 본 발명의 분자 서명 또는 프로필은 표 5A의 바이오마커의 그룹으로부터 선택된 적어도 1개의 바이오마커, 바람직하게는 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30개 또는 그 이상의 바이오마커의 수준, 양 또는 농도가 실질적으로 건강한 대상체 또는 실질적으로 건강한 대상체의 집단에서 동일한 바이오마커(들)의 수준, 양 또는 농도와 비교할 때 실질적으로 더 낮은(즉, 5% 이상 더 낮음) 경우, 알츠하이머병의 침묵 단계의 등급 S2의 특징이다.
[표 5A]
Figure pct00027
Figure pct00028
하나의 구현예에서, 본 발명의 분자 서명 또는 프로필은 표 5B의 바이오마커의 그룹으로부터 선택된 적어도 1개의 바이오마커, 바람직하게는 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30개 또는 그 이상의 바이오마커의 수준, 양 또는 농도가 실질적으로 건강한 대상체 또는 실질적으로 건강한 대상체의 집단에서 동일한 바이오마커(들)의 수준, 양 또는 농도와 비교할 때 실질적으로 더 높은(즉, 5% 이상 더 높음) 경우, 알츠하이머병의 침묵 단계의 등급 S2의 특징이다.
[표 5B]
Figure pct00029
Figure pct00030
하나의 구현예에서, 본 발명의 분자 서명 또는 프로필은 표 5C의 바이오마커의 그룹으로부터 선택된 적어도 1개의 바이오마커, 바람직하게는 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 또는 29개의 바이오마커의 수준, 양 또는 농도가 실질적으로 건강한 대상체 또는 실질적으로 건강한 대상체의 집단에서 동일한 바이오마커(들)의 수준, 양 또는 농도와 비교할 때 실질적으로 유사한(즉, 5% 이하 더 낮거나 높음) 경우, 알츠하이머병의 침묵 단계의 등급 S2의 특징이다.
[표 5C]
Figure pct00031
하나의 구현예에서, 본 발명의 분자 서명 또는 프로필은 다음과 같은 경우 알츠하이머병의 침묵 단계의 등급 S2의 특징이다:
- 표 5A의 바이오마커의 그룹으로부터 선택된 적어도 1개의 바이오마커, 바람직하게는 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30개 또는 그 이상의 바이오마커의 수준, 양 또는 농도가 실질적으로 건강한 대상체 또는 실질적으로 건강한 대상체의 집단에서 동일한 바이오마커(들)의 수준, 양 또는 농도와 비교할 때 실질적으로 더 낮은(즉, 5% 이상 더 낮음) 경우,
- 표 5B의 바이오마커의 그룹으로부터 선택된 적어도 1개의 바이오마커, 바람직하게는 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30개 또는 그 이상의 바이오마커의 수준, 양 또는 농도가 실질적으로 건강한 대상체 또는 실질적으로 건강한 대상체의 집단에서 동일한 바이오마커(들)의 수준, 양 또는 농도와 비교할 때 실질적으로 더 높은(즉, 5% 이상 더 높음) 경우, 및/또는
- 표 5C의 바이오마커의 그룹으로부터 선택된 적어도 1개의 바이오마커, 바람직하게는 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 또는 29개의 바이오마커의 수준, 양 또는 농도가 실질적으로 건강한 대상체 또는 실질적으로 건강한 대상체의 집단에서 동일한 바이오마커(들)의 수준, 양 또는 농도와 비교할 때 실질적으로 유사한(즉, 5% 이하 더 낮거나 높음) 경우.
하나의 구현예에서, 본 발명의 분자 서명 또는 프로필은 표 6A의 바이오마커의 그룹으로부터 선택된 적어도 1개의 바이오마커, 바람직하게는 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30개 또는 그 이상의 바이오마커의 수준, 양 또는 농도가 실질적으로 건강한 대상체 또는 실질적으로 건강한 대상체의 집단에서 동일한 바이오마커(들)의 수준, 양 또는 농도와 비교할 때 실질적으로 더 낮은(즉, 5% 이상 더 낮음) 경우, 알츠하이머병의 침묵 단계의 등급 S3의 특징이다.
[표 6A]
Figure pct00032
Figure pct00033
하나의 구현예에서, 본 발명의 분자 서명 또는 프로필은 표 6B의 바이오마커의 그룹으로부터 선택된 적어도 1개의 바이오마커, 바람직하게는 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30개 또는 그 이상의 바이오마커의 수준, 양 또는 농도가 실질적으로 건강한 대상체 또는 실질적으로 건강한 대상체의 집단에서 동일한 바이오마커(들)의 수준, 양 또는 농도와 비교할 때 실질적으로 더 높은(즉, 5% 이상 더 높음) 경우, 알츠하이머병의 침묵 단계의 등급 S3의 특징이다.
[표 6B]
Figure pct00034
Figure pct00035
하나의 구현예에서, 본 발명의 분자 서명 또는 프로필은 표 6C의 바이오마커의 그룹으로부터 선택된 적어도 1개의 바이오마커, 바람직하게는 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25개의 바이오마커의 수준, 양 또는 농도가 실질적으로 건강한 대상체 또는 실질적으로 건강한 대상체의 집단에서 동일한 바이오마커(들)의 수준, 양 또는 농도와 비교할 때 실질적으로 유사한(즉, 5% 이하 더 낮거나 높음) 경우, 알츠하이머병의 침묵 단계의 등급 S3의 특징이다.
[표 6C]
Figure pct00036
하나의 구현예에서, 본 발명의 분자 서명 또는 프로필은 다음과 같은 경우 알츠하이머병의 침묵 단계의 등급 S3의 특징이다:
- 표 6A의 바이오마커의 그룹으로부터 선택된 적어도 1개의 바이오마커, 바람직하게는 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30개 또는 그 이상의 바이오마커의 수준, 양 또는 농도가 실질적으로 건강한 대상체 또는 실질적으로 건강한 대상체의 집단에서 동일한 바이오마커(들)의 수준, 양 또는 농도와 비교할 때 실질적으로 더 낮은(즉, 5% 이상 더 낮음) 경우,
- 표 6B의 바이오마커의 그룹으로부터 선택된 적어도 1개의 바이오마커, 바람직하게는 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30개 또는 그 이상의 바이오마커의 수준, 양 또는 농도가 실질적으로 건강한 대상체 또는 실질적으로 건강한 대상체의 집단에서 동일한 바이오마커(들)의 수준, 양 또는 농도와 비교할 때 실질적으로 더 높은(즉, 5% 이상 더 높음) 경우, 및/또는
- 표 6C의 바이오마커의 그룹으로부터 선택된 적어도 1개의 바이오마커, 바람직하게는 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25개의 바이오마커의 수준, 양 또는 농도가 실질적으로 건강한 대상체 또는 실질적으로 건강한 대상체의 집단에서 동일한 바이오마커(들)의 수준, 양 또는 농도와 비교할 때 실질적으로 유사한(즉, 5% 이하 더 낮거나 높음) 경우.
본 발명은 또한 본 발명의 분자 서명 또는 프로필을 사용하여 이를 필요로 하는 대상체에서 알츠하이머병의 침묵 단계를 진단하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 분자 서명 또는 프로필을 사용하여 대상체에서 알츠하이머병의 침묵 단계를 등급으로, 바람직하게는 S1, S2 또는 S3 등급으로 계층화하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 분자 서명 또는 프로필을 사용하여 대상체에서 알츠하이머병의 침묵 단계의 진행을 예측하는 방법에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 방법은 대상체로부터 샘플을 제공하는 단계를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "샘플"은 일반적으로 바이오마커, 바람직하게는 표 1A 또는 표 1B(또는 표 2A, 표 2B 또는 표 2C)의 바이오마크의 그룹으로부터 선택된 바이오마커의 발현 수준에 대해 시험될 수 있는 임의의 샘플을 지칭한다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 방법은 대상체로부터 샘플을 제공하는 단계를 포함한다.
하나의 구현예에서, 샘플은 신체 조직 또는 체액 샘플이다.
하나의 구현예에서, 샘플은 신체 조직 샘플이다. 신체 조직의 예로는 근육, 신경, 뇌, 심장, 폐, 간, 췌장, 비장, 흉선, 식도, 위, 장, 신장, 고환, 전립선, 난소, 모발, 피부, 뼈, 유방, 자궁, 방광 및 척수를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
바람직한 구현예에서, 샘플은 신체 조직 샘플이 아니다.
바람직한 구현예에서, 샘플은 체액이다. 체액의 예로는 혈액, 혈장, 혈청, 림프액, 복수액, 낭성액, 소변, 담즙, 유두 삼출물, 활액, 기관지 폐포 세척액, 가래, 양수, 복막액, 뇌척수액, 흉막액, 심낭액, 정액, 타액, 땀, 대변, 변 및 폐포 대식세포를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
바람직한 구현예에서, 샘플은 혈액, 혈장 및 혈청을 포함하거나 이로 이루어진 그룹으로부터 선택된 체액이다.
바람직한 구현예에서, 샘플은 뇌척수액 샘플이 아니다.
바람직한 구현예에서, 샘플은 대변 또는 변이 아니다.
하나의 구현예에서, 샘플은 대상체로부터 이전에 채취되었으며, 즉 본 발명의 방법은 대상체로부터 샘플을 회수하는 단계를 포함하지 않는다. 결과적으로, 이 구현예에 따르면, 본 발명의 방법은 비침습적 방법 또는 "시험관내 방법"이다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 방법은 대상체로부터의 상기 샘플에서 본 발명에 따른 대상체의 분자 서명 또는 프로필을 결정하는 단계를 포함한다.
하나의 구현예에서, 대상체의 분자 서명 또는 프로필을 결정하는 단계는 상기한 바와 같이 표 1A 또는 표 1B의 바이오마커의 그룹으로부터 선택된 적어도 1개의 바이오마커, 바람직하게는 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 , 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30개, 또는 그 이상의 바이오마커의 수준, 양 또는 농도를 측정하는 하위 단위를 포함한다.
하나의 구현예에서, 대상체의 분자 서명 또는 프로필을 결정하는 단계는 적어도 표 2A, 표 2B 또는 표 2C의 바이오마커의 그룹으로부터 선택된 적어도 1개의 바이오마커, 바람직하게는 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 , 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30개, 또는 그 이상의 바이오마커의 수준, 양 또는 농도를 측정하는 하위 단계를 포함한다.
하나의 구현예에서, 바이오마커의 수준, 양 또는 농도는 당업계에 익히 공지된 방법에 의해 측정될 수 있다. 이러한 방법에는 질량 분석법(예: 직렬 질량 분석법[MS/MS], 크로마토그래피 보조 질량 분석법 및 이들의 조합), 면역조직화학, 다중 방법(Luminex), 웨스턴 블롯, 효소 결합 면역흡착 검정(ELISA), 샌드위치 ELISA, 형광 결합 면역흡착 검정(FLISA), 효소 면역검정(EIA), 방사선면역검정( RIA), RT-PCR, RT-qPCR, 노던 블롯, 혼성화 기술(예: 마이크로어레이의 사용 및 RT-PCR에 의해 수득된 앰플리콘의 혼성화를 포함하지만 이에 제한되지 않는 이들의 조합, 서열분석, 예를 들어, 차세대 DNA 서열분석(예: NGS) 또는 RNA-seq("전체 전사체 샷건 서열분석"으로도 공지됨)) 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 방법은 상기 기재된 바와 같이 대상체의 분자 서명 또는 프로필을 적어도 하나의 참조 서명 또는 프로필과 상관시키는 단계를 포함한다.
참조 서명 또는 프로필은 소프트웨어에서 구현될 수 있거나 전체 중앙값 또는 측정 전반에 걸친 기타 산술 평균이 구축될 수 있다.
하나의 구현예에서, 대상체의 분자 서명 또는 프로필을 적어도 하나의 참조 서명 또는 프로필과 상관시키는 단계는 각각의 참조 서명 또는 프로필을 해독하기 위해 참조 대상체에서 결정된 바이오마커의 수준, 양 또는 농도로 이전에 훈련된 알고리즘에 대상체의 분자 서명 또는 프로필을 입력함으로써 수행될 수 있다. 훈련된 알고리즘은 대상체의 분자 서명 또는 프로필을 참조 서명 또는 프로필과 비교한다.
하나의 구현예에서, 알고리즘은 적어도 하나의 참조 서명 또는 프로필 각각, 바람직하게는 4개의 참조 서명 또는 프로필, 즉 건강함, 등급 S1, 등급 S2 및 등급 S3 각각과 함께 대상체의 분자 서명 또는 프로필의 피팅 백분율을 반환한다.
하나의 구현예에서, 대상체의 분자 서명 또는 프로필이 건강한 참조 서명 또는 프로필과 맞는 경우, 대상체는 알츠하이머병의 침묵 단계를 앓지 않은 것으로 지정된다.
하나의 구현예에서, 대상체의 분자 서명 또는 프로필이 등급 S1, 등급 S2 또는 등급 S3 참조 서명 또는 프로필 중 하나와 맞는 경우, 대상체는 알츠하이머병의 침묵 단계, 바람직하게는 알츠하이머병의 침묵 단계의 등급 S1, 등급 S2 또는 등급 S3을 앓고 있는 것으로 지정된다.
하나의 구현예에서, 대상체의 분자 서명 또는 프로필이 표 3의 등급 S1, 등급 S2 또는 등급 S3 바이오마커 변이 프로필 중 하나와 맞는 경우, 대상체는 알츠하이머병의 침묵 단계, 바람직하게는 알츠하이머병의 침묵 단계의 등급 S1, 등급 S2 또는 등급 S3을 앓고 있는 것으로 지정된다.
하나의 구현예에서, 대상체의 분자 서명 또는 프로필이
- 수준, 양 또는 농도가 실질적으로 건강한 대상체 또는 실질적으로 건강한 대상체의 집단에서 동일한 바이오마커(들)의 수준, 양 또는 농도와 비교할 때 실질적으로 더 낮은(즉, 5% 이상 더 낮음) 표 4A의 바이오마커의 그룹으로부터 선택된 적어도 1개의 바이오마커, 바람직하게는 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30개 또는 그 이상의 바이오마커,
- 수준, 양 또는 농도가 실질적으로 건강한 대상체 또는 실질적으로 건강한 대상체의 집단에서 동일한 바이오마커(들)의 수준, 양 또는 농도와 비교할 때 실질적으로 더 높은(즉, 5% 이상 더 높음) 표 4B의 바이오마커의 그룹으로부터 선택된 적어도 1개의 바이오마커, 바람직하게는 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30개 또는 그 이상의 바이오마커, 및/또는
- 수준, 양 또는 농도가 실질적으로 건강한 대상체 또는 실질적으로 건강한 대상체의 집단에서 동일한 바이오마커(들)의 수준, 양 또는 농도와 비교할 때 실질적으로 유사한(즉, 5% 이하 더 낮거나 높음) 표 4C의 바이오마커의 그룹으로부터 선택된 적어도 1개의 바이오마커, 바람직하게는 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 또는 23개의 바이오마커를 포함하는 경우,
상기 대상체는 알츠하이머병의 침묵 단계의 등급 S1로 고통받는 것으로 지정된다.
하나의 구현예에서, 대상체의 분자 서명 또는 프로필이
- 수준, 양 또는 농도가 실질적으로 건강한 대상체 또는 실질적으로 건강한 대상체의 집단에서 동일한 바이오마커(들)의 수준, 양 또는 농도와 비교할 때 실질적으로 더 낮은(즉, 5% 이상 더 낮음) 표 5A의 바이오마커의 그룹으로부터 선택된 적어도 1개의 바이오마커, 바람직하게는 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30개 또는 그 이상의 바이오마커,
- 수준, 양 또는 농도가 실질적으로 건강한 대상체 또는 실질적으로 건강한 대상체의 집단에서 동일한 바이오마커(들)의 수준, 양 또는 농도와 비교할 때 실질적으로 더 높은(즉, 5% 이상 더 높음) 표 5B의 바이오마커의 그룹으로부터 선택된 적어도 1개의 바이오마커, 바람직하게는 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30개 또는 그 이상의 바이오마커, 및/또는
- 수준, 양 또는 농도가 실질적으로 건강한 대상체 또는 실질적으로 건강한 대상체의 집단에서 동일한 바이오마커(들)의 수준, 양 또는 농도와 비교할 때 실질적으로 유사한(즉, 5% 이하 더 낮거나 높음) 표 5C의 바이오마커의 그룹으로부터 선택된 적어도 1개의 바이오마커, 바람직하게는 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 또는 29개의 바이오마커를 포함하는 경우,
상기 대상체는 알츠하이머병의 침묵 단계의 등급 S2로 고통받는 것으로 지정된다.
하나의 구현예에서, 대상체의 분자 서명 또는 프로필이
- 수준, 양 또는 농도가 실질적으로 건강한 대상체 또는 실질적으로 건강한 대상체의 집단에서 동일한 바이오마커(들)의 수준, 양 또는 농도와 비교할 때 실질적으로 더 낮은(즉, 5% 이상 더 낮음) 표 6A의 바이오마커의 그룹으로부터 선택된 적어도 1개의 바이오마커, 바람직하게는 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30개 또는 그 이상의 바이오마커,
- 수준, 양 또는 농도가 실질적으로 건강한 대상체 또는 실질적으로 건강한 대상체의 집단에서 동일한 바이오마커(들)의 수준, 양 또는 농도와 비교할 때 실질적으로 더 높은(즉, 5% 이상 더 높음) 표 6B의 바이오마커의 그룹으로부터 선택된 적어도 1개의 바이오마커, 바람직하게는 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30개 또는 그 이상의 바이오마커, 및/또는
- 수준, 양 또는 농도가 실질적으로 건강한 대상체 또는 실질적으로 건강한 대상체의 집단에서 동일한 바이오마커(들)의 수준, 양 또는 농도와 비교할 때 실질적으로 유사한(즉, 5% 이하 더 낮거나 높음) 표 6C의 바이오마커의 그룹으로부터 선택된 적어도 1개의 바이오마커, 바람직하게는 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25개의 바이오마커를 포함하는 경우,
상기 대상체는 알츠하이머병의 침묵 단계의 등급 S3으로 고통받는 것으로 지정된다.
하나의 구현예에서, 상관관계는 4개의 참조 서명 또는 프로필, 즉 건강함, 등급 S1, 등급 S2 및 등급 S3 각각에 대한 피팅 점수와 연관되어 2차 계층화를 허용한다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 방법은 대상체의 개별 서명 또는 프로필과 참조 서명 또는 프로필의 상관관계에 기초하여 알츠하이머병의 침묵 단계에 영향을 받은 것으로 대상체를 진단하는 단계를 포함한다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 방법은 대상체의 개별 서명 또는 프로필과 참조 서명 또는 프로필의 상관관계에 기초하여, 예를 들어, 표 3에 나타낸 적어도 1개의 바이오마커, 바람직하게는 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30개 또는 그 이상의 바이오마커의 수준, 양 또는 농도의 변화와의 상관관계에 기초하여, 대상체에서 알츠하이머병의 침묵 단계를 등급으로, 바람직하게는 S1, S2 또는 S3 등급으로 계층화하는 단계를 포함한다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 방법은 대상체의 개별 서명 또는 프로필과 참조 서명 또는 프로필의 상관관계에 기초하여 대상체에서 알츠하이머병의 침묵 단계의 진행을 예측하는 단계를 포함한다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 방법은 대상체의 개별 서명 또는 프로필과 참조 서명 또는 프로필의 상관관계에 기초하여 대상체에 대한 개인 맞춤화 치료 과정을 결정하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 분자 서명 또는 프로필을 사용하여 알츠하이머병의 침묵 단계에 영향을 받은 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 분자 서명 또는 프로필을 사용하여 알츠하이머병의 침묵 단계, 예를 들어, 알츠하이머병의 침묵 단계의 S1, S2 또는 S3 등급에 영향을 받은 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 분자 서명 또는 프로필을 사용하여 알츠하이머병의 침묵 단계에 영향을 받은 대상체에서 개인 맞춤형 치료 과정을 결정하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 본 발명의 분자 서명 또는 프로필을 사용하여 알츠하이머병의 침묵 단계, 예를 들어, 알츠하이머병의 침묵 단계의 S1, S2 또는 S3 등급에 영향을 받은 대상체에서 개인 맞춤형 치료 과정을 결정하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 분자 서명 또는 프로필을 사용하여 알츠하이머병의 침묵 단계에 영향을 받은 대상체에 대한 임상 관리를 정의하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 분자 서명 또는 프로필을 사용하여 알츠하이머병의 침묵 단계, 예를 들어, 알츠하이머병의 침묵 단계의 S1, S2 또는 S3 등급에 영향을 받은 대상체에 대한 임상 관리를 정의하는 방법에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 치료하거나 개인 맞춤형 치료 과정을 결정하거나 임상 관리를 정의하는 방법은 상기 기재된 바와 같이 대상체에서 알츠하이머병의 침묵 단계를 진단하는 단계를 포함한다.
하나의 구현예에서, 치료하거나 개인 맞춤형 치료 과정을 결정하거나 임상 관리를 정의하는 방법은 상기 기재된 바와 같이 대상체에서 알츠하이머병의 침묵 단계를 등급으로, 바람직하게는 S1, S2 또는 S3 등급으로 계층화하는 단계를 포함한다.
하나의 구현예에서, 치료하거나 개인 맞춤형 치료 과정을 결정하거나 임상 관리를 정의하는 방법은 대상체를 치료하는 추가 단계를 포함한다.
하나의 구현예에서, 대상체를 치료하는 단계는 대상체에서 알츠하이머병 또는 알츠하이머병으로 인한 치매의 임상 증상이 발병할 위험을 예방 또는 감소 또는 경감시키는 것을 목표로 한다.
알츠하이머병의 침묵 단계 치료의 예로는 베타-세크레타제 1(Bace1) 억제제, 항아밀로이드 항체, 항염증제, 항-Tau 항체, 기억 증강제, 시냅스 가소성 증강제, 신경보호 증강제, 미생물총 조절제, Tau 또는 Aβ의 응집 및 시딩 억제제, 및 불안 완화제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
알츠하이머병의 침묵 단계의 등급 S1 치료의 예로는 베타-세크레타제 1(Bace1) 억제제, 항-아밀로이드 항체, Aβ의 시딩 억제제, 항염증제 및 불안 완화제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
알츠하이머병 침묵 단계의 등급 S2 치료의 예로는 베타-세크레타제 1(Bace1) 억제제, 항-아밀로이드 항체, 항염증제, 항-Tau 항체, 시냅스 가소성 증강제, 신경보호 증강제, Tau 또는 Aβ의 응집 및 시딩 억제제, 기억 증강제, 미생물총 조절제 및 불안 완화제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
알츠하이머병의 침묵 단계의 등급 S3 치료의 예로는 베타-세크레타제 1(Bace1) 억제제, 항-아밀로이드 항체, 항염증제, 항-Tau 항체, 기억 증강제, 시냅스 가소성 증강제, 신경보호 증강제, Tau 또는 Aβ의 응집 및 시딩 억제제, 및 불안 완화제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
Bace1 억제제의 예에는 CTS-21166(CoMentis Inc.), 베루베세스타트(MK-8931; Merck & Co., Inc.), 솔라네주맙(Eli Lilly & Co.), 라나베세스타트(AZD3293; AstraZeneca 및 Eli Lilly & Co.), 엘렌베세스타트(Biogen) 및 LY2886721(Eli Lilly & Co.)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
항-아밀로이드 항체의 예에는 바피뉴주맙(Janssen/Pfizer), 솔라네주맙(Eli Lilly), 크레네주맙(Genentech), 간테네루맙(Hoffman-La Roche), BAN2401(Biogen/Eisai Inc.), GSK 933776(GlaxoSmithKline), AAB-003(Janssen/Pfizer), SAR228810(Sanofi), BIIB037/BART(Biogen), ACI-24(AC Immun) 및 아두카누맙(Biogen/Eisai Inc.)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
항염증제의 예로는 비스테로이드성 항염증제(NSAID), 스테로이드성 항염제(SAID), 베타 작용제, 항콜린제 및 메틸크산틴을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
항-Tau 항체의 예는 ABBV-8E12(Abbvie), ACI-35(AC Immune), BIIB092(Biogen) 및 고수라네맙(Biogen)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
기억 증강제의 예는 대사 기질(예: 글루코스, 케톤, 보충 산소), 알칼로이드(예: 테오브로민, 카페인), 비타민, 아미노산, 미네랄, 미량 영양소, 식물 추출물 및 그들의 유도체, 허브 또는 허브 영양 보충제(예: 은행, 인삼 뿌리)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
Tau의 응집 및 시딩 억제제의 예는 TRx0237(TauRx) 및 모르포머 Tau(AC Immune)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
시냅스 가소성 증강제의 예로는 블라카메신(Anavex Life Sciences), CT1812(Cognition Therapeutics), GRF6019(Alkahest) 및 LM11A-31-BHS(Pharmatrophix)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
미생물총 조절제의 예로는 나트륨 올리고만네이트(Green Valley Pharmaceuticals), SLAB51, ProBiotic-4 및 실질적으로 건강한 대상체의 대변 미생물총 이식(FMT)이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 알츠하이머병의 예방 또는 치료를 위한 미생물총 조절제에 대한 검토를 위해, 문헌(Bonfili et al., 2020 (FEBS J. Epub ahead of print))을 참조한다.
신경보호 증강제의 예는 후퍼진 A, 네피라세탐, 프로펜토필린, 리바스티그민 및 SGS-742를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
불안 완화제의 예로는 5-HT1AR 작용제(예: 부스피론, 게피론 및 탄도스피론), GABAA 수용체 양성 알로스테릭 조절제(GABAAR PAM)(예: 아디나졸람, 알프라졸람, 브로마제팜, 카마제팜, 클로르디아제폭사이드, 클로바잠, 클로나제팜, 클로라제페이트, 클로티아제팜, 클록사졸람, 디아제팜, 에틸 로플라제페이트, 에티졸람, 플루디아제팜, 할라제팜, 케타졸람, 로라제팜, 메다제팜, 노르다제팜, 옥사제팜, 피나제팜, 프라제팜, 알피뎀, 페노바르비탈, 카리소프로돌, 메프로바메이트, 클로르메자논, 에탄올(알코올), 에티폭신, 이메피토인, 카바, 스컬캡 및 발레리안), α2δ 전압 의존성 칼슘 채널(VDCC) 차단제(예: 가바펜틴, 가바펜틴 에나카르빌, 페니부트 및 프레가발린), 항우울제(예: 에스시탈로프람, 둘록세틴, 트라조돈, 클로미프라민, 미르타자핀, 페넬진, 아고멜라틴, 부프로피온, 티아넵틴, 빌라조돈 및 보르티옥세틴), 교감 신경 차단제(예: 프라조신, 클로니딘, 덱스메데토미딘, 구안파신, 및 프로프라놀롤), 벤족타민, 칸나비디올, 사이클로세린, 파보모티졸, 하이드록시진, 칸나, 라벤더, 로르피프라졸, 메비카, 메피프라졸, 니코틴, 오피프라몰, 옥사플로잔, 페나글리코돌, 페니부트, 피카밀론, 셀랑크, 티아가빈, 토피소팜 및 발리돌룸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
알츠하이머병 치료를 위한 임상 시험(2020년 기준)의 약물 및 생물학적 제제의 파이프라인에 대한 검토를 위해, 현재 임상 시험 중인 121개 제제를 나열하는 문헌[Cummings et al., 2020 (Alzheimers Dement (NY). 6(1):e12050)]을 참조한다. 문헌(참조: Cummings et al., 2020)의 함량, 특히 도 1과 표 1, 2, 3 및 4에 인용된 약물 및 생물학적 제제는 참고로 포함된다.
하나의 특정 구현예에서, 치료하거나 개인 맞춤형 치료 과정을 결정하거나 임상 관리를 정의하는 방법은 적어도 하나의 베타-세크레타제 1(Bace1) 억제제, 항-아밀로이드 항체, 항염증제, 항-Tau 항체, 기억 증강제, 시냅스 가소성 증강제, 신경보호 증강제, 미생물총 조절제, Tau 또는 Aβ의 응집 및 시딩 억제제, 또는 불안 완화제 - 상기 정의된 바와 같이-를 알츠하이머병의 침묵 단계, 예를 들어, 알츠하이머병의 무증상 단계 또는 전구 단계로 진단된 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
하나의 특정 구현예에서, 치료하거나 개인 맞춤형 치료 과정을 결정하거나 임상 관리를 정의하는 방법은 적어도 하나의 항-아밀로이드 항체-상기 정의된 바와 같음-를 알츠하이머병의 침묵 단계, 예를 들어, 알츠하이머병의 무증상 단계 또는 전구 단계로 진단된 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
하나의 특정 구현예에서, 치료하거나 개인 맞춤형 치료 과정을 결정하거나 임상 관리를 정의하는 방법은 바피뉴주맙, 솔라네주맙, 크레네주맙, 간테네루맙, BAN2401, GSK 933776, AAB-003, SAR228810, BIIB037/BART, ACI-24 및 아두카누맙을 포함하거나 이로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 항-아밀로이드 항체를 알츠하이머병의 침묵 단계, 예를 들어, 알츠하이머병의 무증상 단계 또는 전구 단계로 진단된 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
하나의 특정 구현예에서, 치료하거나 개인 맞춤형 치료 과정을 결정하거나 임상 관리를 정의하는 방법은 아두카누맙을 알츠하이머병의 침묵 단계, 예를 들어, 알츠하이머병의 무증상 단계 또는 전구 단계로 진단된 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
하나의 특정 구현예에서, 치료하거나 개인 맞춤형 치료 과정을 결정하거나 임상 관리를 정의하는 방법은 간테네루맙을 알츠하이머병의 침묵 단계, 예를 들어, 알츠하이머병의 무증상 단계 또는 전구 단계로 진단된 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
하나의 특정 구현예에서, 치료하거나 개인 맞춤형 치료 과정을 결정하거나 임상 관리를 정의하는 방법은 올리고만네이트를 알츠하이머병의 침묵 단계, 예를 들어, 알츠하이머병의 무증상 단계 또는 전구 단계로 진단된 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
하나의 구현예에서, 대상체를 치료하는 단계는 알츠하이머병과 관련된 심혈관 질환(cardiovascular diseases)의 위험을 예방 또는 감소 또는 경감시키는 것을 목표로 한다.
심혈관 질환은 알츠하이머병의 발병 또는 발병 위험 증가에 기여하는 요인으로 공지되어 있다. 따라서, 심혈관 질환의 위험을 예방 또는 감소 또는 완화하는 것은 대상체에서 알츠하이머병 또는 알츠하이머병으로 인한 치매의 임상 증상이 발병할 위험을 예방 또는 감소 또는 완화하기 위한 2차 예방 조치일 수 있다.
심혈관 질환의 위험을 예방, 감소 또는 완화하는 수단 및 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 제한 없이, 금연, 알코올의 최소화, 건강하고 균형 잡힌 식단 섭취, 주당 적어도 150분의 운동, 혈압 조절, 정기적인 건강 검사 받기, 해당되는 경우 당뇨병 치료 등을 포함한다.
하나의 구현예에서, 대상체를 치료하는 단계는 알츠하이머병과 관련된 인지 저하의 위험을 늦추는 것을 목표로 한다.
인지 저하는 대상체에서 알츠하이머병 또는 알츠하이머병으로 인한 치매의 임상 증상의 발병 또는 발병 위험 증가에 기여하는 요인으로 공지되어 있다.
인지 저하의 위험을 늦추기 위한 수단 및 방법은 당업계에 익히 공지되어 있으며, 제한 없이, 읽기, 외국어 학습, 악기 연주, 활동적인 사회 생활 유지(예: 지역 사회에서 자원 봉사, 그룹 스포츠에의 참여, 새로운 활동 또는 취미 시도) 등을 포함한다.
하나의 구현예에서, 대상체를 치료하는 단계는 알츠하이머병과 관련된 요인을 치료하거나 완화하는 것을 목표로 한다.
알츠하이머병과 관련된 요인은 당업계에 공지되어 있으며, 제한 없이, 청력 상실, 우울증, 외로움 또는 사회적 고립, 악화된 좌식 생활 방식 등을 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 분자 서명 또는 프로필을 사용하여 임상 시험에서 알츠하이머병의 침묵 단계에 영향을 받은 대상체를 모집하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 분자 서명 또는 프로필을 사용하여 임상 시험에 등록할 알츠하이머병의 침묵 단계에 영향을 받은 대상체를 선택하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 분자 서명 또는 프로필을 사용하여 임상 시험에서 알츠하이머병의 침묵 단계, 예를 들어, 알츠하이머병의 침묵 단계의 S1, S2 또는 S3 등급에 영향을 받은 대상체를 모집하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 분자 서명 또는 프로필을 사용하여 임상 시험에 등록할 알츠하이머병의 침묵 단계, 예를 들어, 알츠하이머병의 침묵 단계의 S1, S2 또는 S3 등급에 영향을 받은 대상체를 선택하는 방법에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 임상 시험에서 대상체를 모집하거나 임상 시험에 등록할 대상체를 선택하는 방법은 상기 기재된 바와 같이 대상체에서 알츠하이머병의 침묵 단계를 진단하는 단계를 포함한다.
하나의 구현예에서, 임상 시험에서 대상체를 모집하거나 임상 시험에 등록할 대상체를 선택하는 방법은 대상체에서 알츠하이머병의 침묵 단계를 등급으로, 바람직하게는 상기 기재된 바와 같이, S1, S2 또는 S3 등급으로 계층화하는 단계를 포함한다.
하나의 구현예에서, 임상 시험에서 대상체를 모집하거나 임상 시험에 등록할 대상체를 선택하는 방법은 임상 시험에서 대상체를 모집하거나 임상 시험에 등록할 대상체를 선택하는 추가 단계를 포함한다.
하나의 구현예에서, 임상 시험은 알츠하이머병의 침묵 단계의 치료를 포함한다. 하나의 구현예에서, 임상 시험은 알츠하이머병의 침묵 단계 치료의 안전성 및/또는 효능에 대한 조사를 포함한다.
하나의 구현예에서, 임의로 임상 시험 동안, 본 발명의 방법은, 예를 들어, 임상 시험 동안 및/또는 임상 시험의 말기에 적어도 1회 이상 또는 적어도 2회 이상 구현되어 대상체가 시험 화합물로 치료되는 동안 본 발명의 분자 서명 또는 프로필을 모니터링할 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 방법은 또한 임상 시험의 말기에 1차 또는 2차 결과 측정: 본 발명의 분자 서명 또는 프로필의 하나 이상의 바이오마커에서 기준선으로부터의 변화로서 사용될 수 있다.
하나의 구현예에서, 대상체는 동물, 바람직하게는 포유동물이다.
포유동물의 예에는 인간, 비인간 영장류(예: 침팬지, 및 기타 유인원 및 원숭이 종), 농장 동물(예: 소, 말, 양, 염소 및 돼지), 가축(예: 토끼, 개 및 고양이), 실험실 동물(예: 래트, 마우스 및 기니피그) 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 상기 용어는, 명시적으로 달리 명시되지 않는 한, 특정 연령 또는 성별을 나타내지 않는다.
하나의 구현예에서, 대상체는 인간 및 비인간 영장류를 포함하는 영장류이다.
하나의 구현예에서, 대상체는 인간이다.
하나의 구현예에서, 대상체는 남성 또는 여성이다.
하나의 구현예에서, 대상체는 아동이다. 하나의 구현예에서, 대상체는 성인이다.
하나의 구현예에서, 대상체는 알츠하이머병이 발병할 위험이 있다. 알츠하이머병의 위험 요소에는 연령, 가족력, 유전 및 기타가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
나이는 알츠하이머병의 가장 큰 공지된 요인이다. 증상이 있는 알츠하이머병을 갖는 대부분의 대상체는 65세 이상이다. 65세 이후에, 알츠하이머병의 위험은 5년마다 두 배로 증가한다. 85세 이후에는 위험이 거의 1/3에 달한다.
따라서, 하나의 구현예에서, 대상체는 20세 이상이다. 하나의 구현예에서, 대상체는 30세 이상이다. 하나의 구현예에서, 대상체는 40세 이상이다. 하나의 구현예에서, 대상체는 50세 이상이다. 하나의 구현예에서, 대상체는 60세 이상이다. 하나의 구현예에서, 대상체는 70세 이상이다. 하나의 구현예에서, 대상체는 80세 이상이다.
하나의 구현예에서, 대상체는 0 내지 20세이다. 하나의 구현예에서, 대상체는 20세 내지 40세이다. 하나의 구현예에서, 대상체는 40세 내지 50세이다. 하나의 구현예에서, 대상체는 50세 내지 55세이다. 하나의 구현예에서, 대상체는 55세 내지 60세이다. 하나의 구현예에서, 대상체는 60세 내지 65세이다. 하나의 구현예에서, 대상체는 65세 내지 70세이다. 하나의 구현예에서, 대상체는 70세 내지 75세이다. 하나의 구현예에서, 대상체는 75세 내지 80세이다. 하나의 구현예에서, 대상체는 80세 내지 85세이다. 하나의 구현예에서, 대상체는 85세 내지 90세이다.
가족력은 알츠하이머병의 또 다른 위험 요소이다.
따라서, 하나의 구현예에서, 대상체는 알츠하이머병을 갖는 것으로 진단되거나 식별된 친척, 바람직하게는 부모, 조부모, 증조부모, 형제, 자매, 숙모, 삼촌, 조카딸, 조카, 또는 첫 사촌을 갖는다.
유전은 알츠하이머병의 또 다른 위험 요소이다. 연구에 따르면, 일부 유전자좌의 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP)이 알츠하이머병의 위험에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 문헌(Jansen et al., 2019. Nat Genet. 51(3):404-413)을 참조한다.
따라서, 하나의 구현예에서, 대상체는 본원에 참고로 포함된 문헌(Jansen et al., 2019)의 표 1에 정의된 것들로부터 선택된 적어도 하나의 유전자좌의 적어도 하나의 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP)을 갖는다.
알츠하이머병의 다른 위험 요소가 공지되어 있다. 이들은, 제한 없이, 다운 증후군, 수면 부족(sleep deprivation), 머리 부상(head injuries), 심장 질환(heart diseases), 당뇨병(diabetes), 뇌졸중(stroke), 고혈압(high blood pressure), 고콜레스테롤혈증(hypercholesterolemia)을 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 분자 서명을 사용하여 이를 필요로 하는 대상체에서 알츠하이머병의 침묵 단계를 진단하기 위한 컴퓨터 시스템에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 분자 서명을 사용하여 대상체에서 알츠하이머병의 침묵 단계를 진단하기 위한 컴퓨터 구현 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 분자 서명을 사용하여 대상체에서 알츠하이머병의 침묵 단계를 등급으로, 바람직하게는 S1, S2 또는 S3 등급으로 계층화하기 위한 컴퓨터 시스템에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 분자 서명을 사용하여 대상체에서 알츠하이머병의 침묵 단계를 등급으로, 바람직하게는 S1, S2 또는 S3 등급으로 계층화하기 위한 컴퓨터 구현 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 분자 서명을 사용하여 대상체에서 알츠하이머병의 침묵 단계의 진행을 예측하기 위한 컴퓨터 시스템에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 분자 서명을 사용하여 대상체에서 알츠하이머병의 침묵 단계의 진행을 예측하기 위한 컴퓨터 구현 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 분자 서명을 사용하여 알츠하이머병의 침묵 단계에 영향을 받은 대상체에서 개인 맞춤형 치료 과정을 결정하기 위한 컴퓨터 시스템에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 분자 서명을 사용하여 알츠하이머병의 침묵 단계에 영향을 받은 대상체에서 개인 맞춤형 치료 과정을 결정하기 위한 컴퓨터 구현 방법에 관한 것이다.
본원에 사용된 용어 "컴퓨터 시스템"은 이러한 장치가 본질적으로 전자적, 기계적, 논리적 또는 가상적인지 여부에 관계없이 정보를 저장 및 처리할 수 있고/있거나 저장된 정보를 사용하여 장치 자체의 동작 또는 실행을 제어할 수 있는 임의의 및 모든 장치를 지칭한다. 용어 "컴퓨터 시스템"은 단일 컴퓨터를 지칭할 수 있지만, 또한 컴퓨터 시스템 상에서 또는 컴퓨터 시스템에 의해 수행되는 것으로 기재된 기능을 수행하기 위해 함께 작동하는 복수의 컴퓨터를 지칭할 수도 있다. 컴퓨터 시스템을 사용하여 구현되는 방법은 "컴퓨터 구현 방법"으로 지칭된다.
하나의 구현예에서, 본 발명에 따른 컴퓨터 시스템은 다음을 포함한다:
(i) 적어도 하나의 프로세서, 및
(ii) 프로세서에 의해 판독 가능한 코드를 저장하는 적어도 하나의 컴퓨터 판독 가능한 저장 매체.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "프로세서"는, 예를 들어, 저장 매체로부터 액세스하는 실행 명령, 코드, 컴퓨터 프로그램, 및 스크립트와 같은 적어도 하나의 명령 단어에 대한 동작을 수행할 수 있는 임의의 집적 회로 또는 기타 전자 장치를 포함하는 것을 의미한다. 그러나, 용어 "프로세서"는 소프트웨어를 실행할 수 있는 하드웨어로 제한되는 것으로 해석되어서는 안 되며, 일반적인 방식으로, 예를 들어, 컴퓨터, 마이크로프로세서, 집적 회로 또는 프로그래밍 가능한 논리 장치(PLD)를 포함할 수 있는 처리 장치를 지칭한다. 프로세서는 또한 컴퓨터 그래픽 및 이미지 처리 또는 기타 기능을 위해 활용되는지 여부에 관계없이 하나 이상의 그래픽 처리 장치(GPU)를 포함할 수 있다. 추가로, 관련 및/또는 생성되는 기능을 수행할 수 있는 명령 및/또는 데이터는 집적 회로, 하드 디스크, 자기 테이프(플로피 디스크 및 zip 디스켓), 광학 디스크(블루레이, 컴팩트 디스크 및 디지털 다목적 디스크 포함), 플래시 메모리(메모리 카드 및 USB 플래시 드라이브 포함), 랜덤 액세스 메모리(RAM)(동적 및 정적 RAM 포함), 읽기 전용 메모리(ROM) 또는 캐시를 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 프로세서-판독 가능한 매체에 저장될 수 있다. 명령은 특히 하드웨어, 소프트웨어, 펌웨어 또는 이들의 조합에 저장될 수 있다.
프로세서의 예는 중앙 처리 장치(CPU), 마이크로프로세서, 디지털 신호 프로세서(DSP), 범용 마이크로프로세서, 적용 특이적 집적 회로(ASIC), 필드 프로그램 가능한 로직 어레이(FPGA) 및 기타 등가의 집적 또는 이산 논리 회로를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 또한 상기 프로세서에 의해 실행될 때 본원에 기재된 컴퓨터 구현 방법을 수행하도록 채택된 프로세서에 의해 판독 가능한 소프트웨어 코드를 포함하는 컴퓨터 프로그램에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 프로세서에 의해 실행될 때 프로세서가 본원에 기재된 컴퓨터 구현 방법의 단계를 수행하게 하는 프로세서에 의해 판독 가능한 코드를 포함하는 컴퓨터 판독 가능한 저장 매체에 관한 것이다.
컴퓨터 판독 가능한 저장 매체의 예는 집적 회로, 하드 디스크, 자기 테이프(플로피 디스크 및 zip 디스켓 포함), 광학 디스크(블루레이, 콤팩트 디스크 및 디지털 다목적 디스크 포함), 플래시 메모리(메모리 카드 및 USB 플래시 드라이브 포함), 랜덤 액세스 메모리(RAM)(동적 및 정적 RAM 포함), 읽기 전용 메모리(ROM) 또는 캐시를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
하나의 구현예에서, 컴퓨터 판독 가능한 저장 매체는 비일시적 컴퓨터 판독 가능한 저장 매체이다.
하나의 구현예에서, 컴퓨터 판독 가능한 저장 매체에 저장된 코드는, 컴퓨터 시스템의 프로세서에 의해 실행될 때, 프로세서가
a. 대상체로부터 이전에 수득된 샘플에서 결정된 표 1A 또는 표 1B에서 선택된 적어도 5개의 바이오마커의 입력 수준, 양 또는 농도를 수신하고,
b. 적어도 하나의 기계 학습 알고리즘을 통해 확률 점수 및/또는 분류 라벨을 유도하기 위해 각 입력 수준을 구성 및/또는 수정함으로써 적어도 5개의 바이오마커의 입력 수준, 양 또는 농도를 분석 및 변환하고,
c. 출력을 생성하고, 여기서 상기 출력은 분류 라벨 및/또는 확률 점수이고,
d. 출력을 기반으로 하여 알츠하이머병의 침묵 단계에 영향을 받았거나 받지 않은 것으로 대상체의 진단을 제공하거나;
대상체에서 알츠하이머병의 침묵 단계를 등급으로, 바람직하게는 출력을 기반으로 하는 S1, S2 또는 S3 등급으로의 계층화를 제공하거나;
출력을 기반으로 하는 알츠하이머병의 침묵 단계의 진행에 대한 예후를 제공하거나;
출력을 기반으로 하는 대상체에 대한 개인 맞춤형 치료 과정을 결정하기 위해 개인 맞춤형 과정 또는 정보를 제공하도록 한다.
하나의 구현예에서, 컴퓨터 판독 가능한 저장 매체에 저장된 코드는, 컴퓨터 시스템의 프로세서에 의해 실행될 때, 프로세서가
a. 대상체로부터 이전에 수득된 샘플에서 결정된 표 2A, 표 2B 또는 표 2C에서 선택된 적어도 5개의 바이오마커의 입력 수준, 양 또는 농도를 수신하고,
b. 적어도 하나의 기계 학습 알고리즘을 통해 확률 점수 및/또는 분류 라벨을 유도하기 위해 각 입력 수준을 구성 및/또는 수정함으로써 적어도 5개의 바이오마커의 입력 수준, 양 또는 농도를 분석 및 변환하고,
c. 출력을 생성하고, 여기서 상기 출력은 분류 라벨 및/또는 확률 점수이고,
d. 출력을 기반으로 하여 알츠하이머병의 침묵 단계에 영향을 받았거나 받지 않은 것으로 대상체의 진단을 제공하거나;
대상체에서 알츠하이머병의 침묵 단계를 등급으로, 바람직하게는 출력을 기반으로 하는 S1, S2 또는 S3 등급으로의 계층화를 제공하거나;
출력을 기반으로 하는 알츠하이머병의 침묵 단계의 진행에 대한 예후를 제공하거나;
출력을 기반으로 하는 대상체에 대한 개인 맞춤형 치료 과정을 결정하기 위해 개인 맞춤형 과정 또는 정보를 제공하도록 한다.
본원에 사용된 용어 "학습 알고리즘" 또는 "기계 학습 알고리즘"은, 예를 들어, 클러스터링, 분류 또는 프로필 인식을 위해 분석 모델 구축을 자동화하는 컴퓨터 실행 알고리즘을 지칭한다. 학습 알고리즘은 알고리즘에 제공된 훈련 데이터 세트에 대한 분석을 수행한다. 학습 알고리즘은 "분류기", "분류 알고리즘" 또는 "진단 알고리즘"으로 지칭되기도 하는 "모델"을 출력한다. 모델은 입력으로서, 테스트 데이터를 수신하고, 출력으로서, 진단, 단계, 예후, 질환 진행, 약물에 대한 반응성 등과 같은 척도에서 하나 또는 다른 클래스, 클러스터 그룹 또는 위치에 속하는 입력 데이터의 추론 또는 분류를 생성한다.
"데이터세트"는 데이터 구동 예측 또는 결정을 내리기 위해 기계 학습 수학적 모델을 구축하는 데 사용되는 데이터 모음이다. "감독 학습"(즉, 표지된 훈련 데이터의 형태로 공지된 입력-출력 예로부터 기능을 추론)에서, 세 가지 유형의 기계 학습 데이터세트는 전형적으로 세 가지 각각 유형의 작업에 전용된다: "훈련", 즉 매개변수의 피팅; "검증", 즉 기계 학습 하이퍼매개변수(이는 학습 프로세스를 제어하는 데 사용되는 매개변수이다) 조정; 및 "테스트", 즉 후자의 모델이 만족스러운 결과를 제공하는 수학적 모델을 구축하기 위해 활용된 훈련 데이터세트와 독립적으로 확인.
다양한 학습 알고리즘을 사용하여 대상체의 조건이나 상태를 추론할 수 있다. 기계 학습 알고리즘은 감독되거나 감독되지 않을 수 있다. 학습 알고리즘에는 인공 신경망(예: 역전파망), 판별 분석(예: 베이지안 분류기, 피셔 분석), 지원 벡터 기계, 결정 트리(예: 분류 및 회귀 트리[CART]), 무작위 포레스트, 선형 분류기(예: 다중 선형 회귀[MLR], 부분 최소 제곱[PLS] 회귀, 주요 구성 요소 회귀[PCR]), 계층적 클러스터링 및 클러스터 분석을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 학습 알고리즘은 추론, 예를 들어, 대상체의 질환 상태에 대한 추론을 만드는 데 사용될 수 있는 모델 또는 분류기를 생성한다.
하나의 구현예에서, 적어도 하나의 기계 학습 알고리즘은 적어도 하나의 훈련 데이터세트로 이전에 훈련되었다.
하나의 구현예에서, 적어도 하나의 훈련 데이터세트는 참조 대상체(즉, 공지된 알츠하이머병 상태의 대상체)로부터 이전에 수득된 샘플로부터의 표 1A의 동일한 적어도 5개의 바이오마커(컴퓨터-구현 방법의 단계 a.의 적어도 5개의 바이오마커로서)의 수준, 양 또는 농도에 관한 정보를 포함한다.
하나의 구현예에서, 적어도 하나의 훈련 데이터세트는 실질적으로 건강한 대상체 및 알츠하이머병의 침묵 단계로 영향을 받을 것으로 공지된 대상체로부터 이전에 수득된 샘플로부터의 표 1A의 동일한 적어도 5개의 바이오마커의 수준, 양 또는 농도에 관한 정보를 포함한다.
하나의 구현예에서, 훈련 데이터세트는 표 3의 바이오마커 변이 프로필을 포함한다.
하나의 구현예에서, 적어도 하나의 기계 학습 알고리즘은 인공 신경망(ANN), 퍼셉트론 알고리즘, 심층 신경망, 클러스터링 알고리즘, k-최근접 이웃 알고리즘(k-NN), 결정 트리 알고리즘, 무작위 포레스트 알고리즘, 선형 회귀 알고리즘, 로지스틱 회귀 알고리즘, 선형 판별 분석(LDA) 알고리즘, 이차 판별 분석(QDA) 알고리즘, 지원 벡터 기계(SVM), 베이즈 알고리즘, 단순 규칙 알고리즘, 클러스터링 알고리즘, 메타 분류기 알고리즘, 가우시안 혼합물 모델(GMM) 알고리즘, 최근접 중심 알고리즘, 구배 부스팅 알고리즘(예: 극단적 구배 부스팅 [XG Boost] 알고리즘 또는 적응성 부스팅 [AdaBoost] 알고리즘), 선형 혼합 효과 모델 알고리즘, 및 이들의 조합을 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
도 1. 대뇌 주요 이벤트의 기능에서 등급 S1, S2 및 S3의 알츠하이머 침묵 단계 계층화: 가용성 Aβ 펩티드 생산, Tau의 과인산화 및 응집된 병변(노인성 플라크 및 엉킴)의 출현. 대상체에서 치매의 발병은 소위 임상 단계의 시작을 나타낸다.
도 2. 인간, 유전자 도입 마우스 및 AgenT 래트에서 알츠하이머 진행의 비교. 도시된 바와 같이, 유전자 도입 마우스는 인간에서 관찰된 AD 진행, 특히 그의 침묵 단계를 재현하는 데 적합하지 않다. 대조적으로, AgenT의 래트 모델의 특성으로 인해 유전자 도입 동물보다 AD의 침묵 단계에 더 근접한 모델이 된다. 이러한 모든 특징은 AgenT 래트 모델을 진행 단계에 따라 혈액 바이오마커 거동을 더 잘 예측할 수 있는 강력한 도구로 만든다. 따라서, 이 모델은 조기 진단 개발을 위한 새로운 바이오마커 또는 바이오마커의 패널을 특성화하기에 적합한 연구 시스템을 구성한다.
도 3. 아밀로이드 뇌 영상은 알츠하이머 대상체를 검출하는 강력한 접근법을 구성하지 않는다. 실제로, AD 환자의 30%는 PIB-PET(Pittsburgh 화합물 B[PIB]를 이용한 양전자 방출 단층촬영[PET]) Aβ-이고, 건강한 개체의 40%는 PIB-PET Aβ+이다. 이것은 진단으로서의 타당성을 크게 감소시킨다.
도 4. AgentT 등급 S3 혈장 변이의 임상적 검증. 본 발명자들이 AgenT 래트에서 관찰한 혈장 변이의 임상적 타당성을 해독하기 위해, 본 발명자들은 진단된 환자에서 관찰된 변이(문헌(Doecke et al., 2012. Arch Neurol. 69(10):1318-25; Mapstone et al., 2014. Nat Med. 20(4):415-8; Olazaran et al., 2015. J Alzheimers Dis. 45(4):1157-73; Kim et al., 2017. J Alzheimers Dis. 60(3):809-817)에 기초하는 메타-분석) 및 등급 S3 래트에서 관찰된 것들을 상호 연관시켰다. 본 발명자들은 이미 기재된 변이의 75%가 AgenT 래트에서도 존재한다는 것을 관찰했다(*** p < 0.0001; *** r2 = 0.71). 이 결과는 AgentT 등급 S3 래트에서 관찰된 혈장 변이의 높은 수준의 임상적 타당성을 강력하게 확인시켜 준다.
도 5. AgentT 등급 S1 혈장 변이의 임상적 검증. 본 발명자들이 AgenT 래트에서 관찰한 혈장 변이의 임상적 타당성을 해독하기 위해, 본 발명자들은 젊은 다운 증후군 개체에서 관찰된 변이(참조: Caracausi et al., 2018. Sci Rep. 8(1):2977) 및 등급 S1 래트에서 관찰된 변이를 상호 연관시켰다. 본 발명자들은 이미 기재된 변이의 74%가 AgenT 래트에서도 존재한다는 것을 관찰했다(*** p < 0.0001; *** r2 = 0.76). 이 결과는 AgentT 등급 S1 래트에서 관찰된 혈장 변이의 높은 수준의 임상적 타당성을 강력하게 확인시켜 준다.
도 6. 알츠하이머 진행 동안 혈액 바이오마커 변이의 예. 혈액 바이오마커는 비선형 방식으로 병리학 진행을 통해 진화한다. 따라서, AD 진단된 환자의 변이에만 기초하는 침묵 단계 동안의 변이를 추정하는 것은 불가능하다. 세 가지 전형적인 예가 이 도면에 제시되어 있다(알파-2-마크로글로불린, 5-하이드록시리신 및 에틸말로네이트). (1)로 표시된 곡선 상의 점들은 질량 분석법에 의해 평가된 AgenT 래트의 혈장에서 관찰된 변이를 나타낸다.
도 7. 혈액 바이오마커 식별 프로세스. AD 침묵 단계 대상체를 검출하는 데 적합한 119개의 "동급 최강" 혈액 바이오마커는 신경과학과 인공 지능을 결합한 혁신적인 전략으로 들린다.
도 8. 과학 문헌은 식별된 혈액 바이오마커 중 일부의 진단 타당성을 의심했다. 그러나, 그들의 침묵 AD 프로필, 특히 이용 가능한 전임상 또는 임상 데이터에서 해독할 수 없었던 침묵 단계 전체에 걸친 특이적 비선형 변이는 아직 공지되지 않았다. 따라서, 본 접근법은 AD의 침묵 단계에서 경시적으로(over time), 그리고 높은 수준의 신뢰도(ApoE, 세르핀 A1 및 보체 C3)로 바이오마커의 진화에 대한 이해로 이어진다. (1)로 표시된 곡선 상의 점들은 질량 분석법에 의해 평가된 AgenT 래트의 혈장에서 관찰된 변이를 나타내고; (2)로 표시된 곡선 상의 점들은 알츠하이머 진단된 환자의 혈장에서 관찰된 변이를 나타내고(문헌(Thambisetty et al., 2011. PLoS One. 6(12):e28527)으로부터 채택됨); (3)으로 표시된 곡선 상의 점들은 알츠하이머 진단 환자의 혈장에서 관찰된 변이를 나타내고(문헌(Wang et al., 2014. PLoS One. 9(2):e89041)으로부터 채택됨); (4)로 표시된 곡선 상의 점들은 알츠하이머 진단 환자의 혈장에서 관찰된 변이를 나타낸다(문헌(Liao et al., 2007. Proteomics Clin Appl. 1(5):506-12)으로부터 채택됨).
도 9. 뇌-방출된 바이오마커와 말초 기관에 의해 생성된 바이오마커의 비교. "아밀로이드 스트레스 조건"에서 말초 기관으로부터 방출된 바이오마커를 측정하면 테스트의 특이성(즉, 진정한 양성 비율)과 민감성(즉, 진정한 음성 비율)을 크게 증가시킨다.
도 10a-b. 대상체의 알츠하이머병의 침묵 단계를 진단하기 위해 표 1A의 바이오마커에서 무작위로 선택된 14개의 바이오마커를 기반으로 하는 신경망의 예. 바이오마커 목록은 다음과 같다: 10kDa 열 충격 단백질, 미토콘드리아; 5-하이드록시리신(바이오마커 계열 "리신 및 접합체"로부터); 아데닐레이트 키나제 4, 미토콘드리아; 칼레티쿨린; 크레아틴 키나제 B형(바이오마커 계열 "크레아티닌 키나제 계열"로부터); 에르고티오네인; 프럭토실리신(바이오마커 계열 "리신 및 접합체"로부터); 글로빈 c2(바이오마커 계열 "글로빈 계열"로부터); 인테그린 아단위 알파 V; 미오글로빈(바이오마커 계열 "글로빈 계열"로부터); 펩티딜-프롤릴 시스-트랜스 아이소머라제 FKBP1A; 레티노산 수용체 반응자 2; Tmprss13 단백질; 및 트랜스페린 수용체 단백질 1.
도 10a. AD 상태 및 계층화를 식별하도록 훈련된 신경망 구조. 이 예시적인 예에서, 신경망은 왼쪽에 있는 14개의 입력(즉, 표 1A의 바이오마커에서 무작위로 선택된 14개의 바이오마커)과 오른쪽에 있는 4개의 출력(즉, 4개의 프로필, 건강함, 등급 S1, 등급 S2 및 등급 S3)을 포함한다.
도 10b. 5회 교차 검증을 통한 침묵 AD 검출을 위한 훈련된 신경망의 정확성.
도 11a-b. 대상체에서 알츠하이머병의 침묵 단계를 침묵 단계의 상이한 등급으로 계층화하기 위한 표 1A의 바이오마커에서 무작위로 선택된 14개의 바이오마커를 기반으로 하는 신경망의 예. 14개의 바이오마커는 도 10에 기재된 바와 동일하다.
도 11a. 2개의 샘플(A 및 B)에 대해 예시된 계층화 방법. 상기 방법은 바이오마커의 수준, 양 또는 농도를 측정하는 단계; 훈련된 신경망에서 원시 데이터를 처리하여 대상체의 서명 또는 프로필을 각각의 참조 서명 또는 프로필(건강함, 등급 S1, 등급 S2 및 등급 S3)과 비교하는 단계; 피팅 점수를 계산하는 단계; 및 이의 프로필에 따라 대상체를 계층화하는 단계를 포함한다.
도 11b. 5회 교차 검증에 걸친 침묵 AD 계층화를 위한 훈련된 신경망의 임시 혼동 매트릭스.
도 12. 전이 학습을 통해 인간의 119개 동급 최고의 바이오마커를 검증하는 데 사용된 실험 설계.
도 13. 표 1A 또는 비-표 1A 구성 성분의 무작위로 선택된 2, 5, 15 및 25개의 바이오마커에 대한 평균 정확성. 분석은 양방향 ANOVA를 사용하여 250회 무작위 선택으로 실현되었다.
도 14. 표 1A 또는 비-표 1A 구성 성분의 무작위로 선택된 2, 5, 15 및 25개의 바이오마커에 대한 평균 정확성. 분석은 만 휘트니(Mann Whitney)의 비모수 검정을 사용하여 1000회 무작위 선택으로 실현되었다.
도 15a-c. 양방향 ANOVA를 사용하여 1000회 무작위 선택으로 수득된 성능.
도 15a. 표 1A 또는 비-표 1A 구성 성분의 무작위로 선택된 2, 5, 15 및 25개의 바이오마커에 대한 정확성 백분율.
도 15b. 정확성이 70% 이상인 바이오마커 조합의 백분율.
도 15c. 표 1A 또는 비-표 1A 구성 성분의 무작위로 선택된 2, 5, 15 및 25개의 바이오마커에 대한 평균 정확성.
실시예
본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 예시된다.
실시예 1
재료 및 방법
동물
AgenT 래트 모델(미국 특허 US10,159,227; 유럽 특허 EP3066203)은 인간 돌연변이체 APP(스웨덴 및 런던 돌연변이를 함유하는 이중 돌연변이체 APP751 cDNA) 및 프레세닐린 1(PS1)(M146L 돌연변이를 포함하는 cDNA(pENTR4-PS1-S182M146L)) 유전자를 코딩(coding)하는 아데노 관련 바이러스(AAV)의 주입을 통해 성체 설치류(8주령 Wistar 수컷 래트)의 해마에 유도되었다.
대조군 래트에게 프레세닐린-1(PS1) 단독을 코딩하는 AAV를 주사했다.
이 파괴적인 기술은 소수의 뉴런에서 외인성 APP 및 PS1 돌연변이 단백질의 국소 생산을 가능하게 했다. 이러한 뉴런은 해마 조직 전반에 걸쳐 점진적으로 확산되는 Aβ42 펩티드를 생성한다. 따라서, 대부분의 해마 세포에는 유전적 변형이 없으므로 92% 이상의 사례를 대표하는 질환의 비유전적 형태에 대한 관련 모델이 되게 한다(참조: Prince et al., 2015. World Alzheimer Report 2015. The global impact of dementia: An analysis of prevalence, incidence, cost and trends (Rep.). London: Alzheimer's disease international　(ADI)).
이 모델의 병태생리학적 관련성은 AD 환자의 사후 샘플과 비교함으로써 검증되었다. Aβ42 펩티드의 농도는 점차 증가하여 후기 단계에서 AD 환자의 해마에서 측정된 농도에 필적할 만한 농도에 도달한다. 내인성 Tau 단백질의 과인산화가 점차적으로 발생함에 따라, 기억 용량이 동시에 감소하여 임상(clinic)에서 볼 수 있는 이벤트 진행의 연대기를 재현한다. 아밀로이드 플라크와 대뇌 아밀로이드 혈관병증은 노화된 AgenT 래트에서만 발생한다. 과인산화된 Tau 단백질의 신경내 응집체는 Tau 병리학의 완전한 헌신을 확인한다(참조: Audrain et al., 2018. Cereb Cortex. 28(11):3976-3993).
혈장 추출
혈장 바이오마커를 식별하기 위해, 33마리의 대조군 래트 및 33마리의 AgenT 래트로부터 혈액을 샘플링했다.
샘플링 연령은 다음을 수득하기 위해 수행되었다:
- 주사 후 1 내지 3개월 연령의 16마리의 대조군 래트(등급 S1),
- 주사 후 1 내지 3개월 연령의 16마리의 AgenT 래트(등급 S1),
- 주사 후 8 내지 10개월 연령의 10마리의 대조군 래트(등급 S2),
- 주사 후 8 내지 10개월 연령의 10마리의 AgenT 래트(등급 S2),
- 주사 후 15 내지 30개월 연령의 7마리의 대조군 래트(등급 S3), 및
- 주사 후 15 내지 30개월 연령의 7마리의 AgenT 래트(등급 S3).
배치(batch) 효과를 피하기 위해, 이러한 실험은 6개의 독립적인 래트 코호트(cohort)를 기반으로 했다.
각각의 혈액 샘플은 다른 신경학적 장애에 상응하는 특정 등급의 진행(S1, S2, S3)과 연관되었다. 이 계층화는 질환 진행에 따라 규제 완화 분자의 진화를 특성화할 수 있다.
EDTA 혈장은 2,000 x g에서 10분 동안 원심분리한 후 심장 천자를 통해 수득되었고, 0.5mL 폴리프로필렌 튜브로 분취하고 -80℃에서 저장했다.
질량 분석법에 의한 혈장 구성 성분의 정량화
단백질체 질량 분석법
혈장 샘플은 드라이아이스 상에서 냉동 배송되었다. 5μL의 샘플을 37℃에서 30분 동안 Biognosys의 변성 및 환원/알킬화 완충제를 사용하여 변성, 환원 및 알킬화시켰다.
이어서, 37℃에서 밤새 샘플당 1.6㎍의 트립신(Promega)을 사용하여 80㎍의 단백질을 소화시켰다. 펩티드를 제조업체의 지침에 따라 C18 MacroSpincolumns(The Nest Group)를 사용하여 탈염하고, SpeedVac 시스템을 사용하여 건조시켰다.
펩티드를 22μL의 LC 용매 A(0.1% 포름산을 갖는 물 중 1% 아세토니트릴)에 재현탁시키고, 질량 분석 분석 전에 Biognosys의 iRT 키트 보정 펩티드로 스파이킹했다.
펩티드 농도는 microBCA(Thermo Fisher) 및 UV/Vis 분광계(SPECTROstar Nano, BMG Labtech)를 사용하여 결정하였다.
데이터 독립 획득(DIA) 액체 크로마토그래피 직렬 질량 분석법(LC-MS/MS) 측정을 위해, 샘플당 5μg의 펩티드를 차세대 nanoFlex 전자 분무 공급원이 장착된 Thermo Scientific Fusion Lumos Tribrid 질량 분석계에 연결된 Waters M-Class LC 상의 C18 컬럼(CSH-C18 1.7μm, 300μm 내경, 150mm 길이)에 주입했다.
LC 용매는 다음과 같았다:
LC 용매 A: 0.1% 포름산을 갖는 물 중 1% 아세토니트릴;
LC 용매 B: 0.1% 포름산을 갖는 아세토니트릴 중 15% 물.
비선형 LC 구배는 40분 동안 1 내지 49% 용매 B, 이어서 1분 동안 90% B 및 4분 동안 1% B의 단계가 뒤따랐다.
하나의 전체 범위 조사 스캔과 29개의 DIA 창을 사용하는 DIA 방법이 사용되었다.
HRM 질량 분석 데이터는 Spectronaut Pulsar X 소프트웨어(Biognosys)를 사용하여 분석되었다. 단백질 및 펩티드 수준에 대한 거짓 발견률은 1%로 설정되었으며, 데이터는 행 기반 추출을 사용하여 여과되었다. 본 프로젝트에서 생성된 검정 라이브러리(단백질 인벤토리)를 분석에 사용하였다. Spectronaut로 분석된 HRM 측정은 국소 회귀 정규화를 사용하여 정규화되었다(참조: Callister et al., 2006. J Proteome Res. 5(2):277-86).
히트 맵의 거리는 "Manhattan" 방법을 사용하여 계산되었으며 클러스터링은 두 축에 대해 "ward.D"를 사용했다.
주요 구성 요소 분석은 prcomp와 플로팅을 위한 변형된 ggbiplot 기능을 사용하여 R에서 수행되었으며, 부분 최소 제곱 판별 분석은 mixOMICSpackage를 사용하여 수행되었다.
일반 플롯팅은 ggplot2 패키지를 사용하여 R에서 수행되었다.
대사체 질량 분석법
샘플은 Hamilton Company의 자동화된 MicroLab STAR® 시스템을 사용하여 제조했다. 품질 관리 목적으로 추출 공정의 첫 번째 단계 이전에 여러 회수 표준을 추가했다.
샘플을 2분 동안 격렬한 진탕하에 메탄올로 추출하여(Glen Mills GenoGrinder 2000) 단백질을 침전시키고 단백질에 결합되거나 침전된 단백질 매트릭스에 포획된 작은 분자를 해리한 다음 원심분리하여 화학적으로 다양한 대사산물을 회수했다.
생성된 추출물을 5개의 분획으로 나누었다:
- 양이온 모드 전자분무 이온화(ESI)를 사용하는 2개의 분리된 역상(RP)/초고성능 액체 크로마토그래피(UPLC)-MS/MS 방법에 의한 분석용 2개,
- 음이온 모드 ESI를 사용하는 RP/UPLC-MS/MS에 의한 분석용 1개,
- 음이온 모드 ESI를 사용하는 친수성 상호작용 액체 크로마토그래피(HILIC)/UPLC-MS/MS에 의한 분석용 1개, 및
- 백업용으로 보관된 1개.
샘플을 TurboVap®(Zymark)에 잠시 놓아 유기 용매를 제거했다. 샘플 추출물은 분석을 위해 제조하기 전에 질소하에 밤새 저장하였다.
모든 방법은 Waters ACQUITY UPLC 및 가열된 전자분무 이온화(HESI-II) 공급원 및 35,000 질량 분해능에서 작동된 Orbitrap 질량 분석기와 인터페이스되는 Thermo Scientific Q-Exactive 고해상도/정확한 질량 분광계를 이용한다.
샘플 추출물을 건조시킨 다음, 4가지 방법 각각에 적합한 용매로 재구성했다. 각 재구성 용매에는 주입 및 크로마토그래피 일관성을 보장하기 위해 고정된 농도에서 일련의 표준이 함유되었다.
하나의 분취량은 산성 양이온 조건을 사용하여 분석되었으며, 보다 친수성 화합물에 대해 크로마토그래피적으로 최적화되었다. 이 방법에서, 추출물은 0.05% 퍼플루오로펜탄산(PFPA) 및 0.1% 포름산(FA)을 함유하는, 물과 메탄올을 사용하는 C18 컬럼(Waters UPLC BEH C18-2.1x100mm, 1.7μm)에서 구배 용출시켰다.
두 번째 분취량은 또한 산성 양이온 조건을 사용하여 분석되었지만, 보다 소수성인 화합물에 대해 크로마토그래피적으로 최적화되었다. 이 방법에서, 추출물은 메탄올, 아세토니트릴, 물, 0.05% PFPA 및 0.01% FA를 사용하여 상기 언급된 C18 컬럼에서 구배 용출되었으며, 전체적으로 더 높은 유기 함량에서 작동되었다.
세 번째 분취량은 별도의 전용 C18 컬럼을 사용하여 염기성 음이온 최적화 조건을 사용하여 분석되었다. 염기성 추출물은 메탄올과 물을 사용하여 컬럼에서 구배 용리되었지만, 6.5mM 중탄산암모늄 pH 8로 용출되었다.
네 번째 분취량은 10mM 암모늄 포르메이트 pH 10.8과 함께 물 및 아세토니트릴을 포함하는 구배를 사용하여 HILIC 컬럼(Waters UPLC BEH Amid 2.1x150mm, 1.7μm)으로부터 용출 후 음성 이온화를 통해 분석되었다.
MS 분석은 동적 제외를 사용하여 MS와 데이터 의존적 MSn 스캔 사이를 교호시켰다. 스캔 범위는 방법마다 약간씩 다르지만 대략 70 내지 1000m/z를 커버했다. 원시 데이터를 추출하고 피크 식별하고 하드웨어와 소프트웨어를 사용하여 품질 관리 처리했다. 화합물은 정제된 표준 또는 재발하는 비공지된 실체의 라이브러리 항목과 비교하여 식별되었다. 질량 분석 시설은 라이브러리에 존재하는 모든 분자의 체류 시간/지수(RI), 질량 대 전하 비율(m/z) 및 크로마토그래피 데이터(MS/MS 스펙트럼 데이터 포함)를 함유하는 인증된 표준을 기반으로 하는 라이브러리를 유지한다. 또한, 생화학적 식별은 세 가지 기준: 제안된 식별의 협소한 RI 창 내의 체류 지수, 라이브러리 +/- 10ppm에 대한 정확한 질량 일치, 및 MS/MS 정방향 및 역방향 스코어를 기반으로 한다. MS/MS 스코어는 실험 스펙트럼에 존재하는 이온과 라이브러리 진입 스펙트럼에 존재하는 이온의 비교를 기반으로 한다. 이러한 요인 중 하나를 기반으로 하는 이러한 분자 간에 유사성이 있을 수 있지만, 세 가지 데이터 포인트 모두를 사용하여 구별하고 생화학물질을 구별할 수 있다. 4500개 이상의 상업적으로 이용 가능한 정제된 표준 화합물을 획득하고, 이들의 분석적 특징을 결정하기 위해, 모든 플랫폼에서 분석을 위해 LIMS에 등록했다. 다양한 큐레이션 절차를 수행하여 고품질 데이터세트가 통계 분석 및 데이터 해석에 이용할 수 있게 됨을 보장한다. 품질 관리 및 큐레이션 프로세스는 진정한 화학 실체의 정확하고 일관된 식별을 보장하고 시스템 인공물, 잘못된 할당, 중복성 및 배경 소음을 나타내는 것들을 제거하도록 설계되었다. 데이터 분석가는 시각화 및 해석 소프트웨어를 사용하여 다양한 샘플 간의 피크 식별의 일관성을 확인한다. 각 화합물에 대한 라이브러리 일치는 각 샘플에 대해 확인되고 필요한 경우 수정된다. 피크는 곡선 아래 영역 검출기 이온 계수로서 정량화된다. 여러 날에 걸친 연구의 경우, 데이터 조정 단계를 수행하여 기기의 일간 조정 차이로 인한 블록 변동을 수정하는 동시에 일간 변동을 보존한다. 기본적으로, 각 화합물은 일일 중앙값을 1(1.00)로 등록하고 각 데이터 포인트를 비례적으로 조정하여 균형 잡힌 실행일 블록에서 수정된다("블록 수정"이라고 칭명됨). 하루 이상의 분석이 필요하지 않은 연구의 경우, 데이터 시각화를 위한 스케일링 외에 원시 데이터의 조정이 필요하지 않다.
혈장 바이오마커의 식별
이 분석의 출발점은 관련 없는 바이오마커를 배제하는 것이었다. 이를 위해, 본 발명자들은 다음 세 단계를 점진적으로 수행했다:
(1) 본 발명자들은 분산이 일부 임계값을 충족하지 않은 모든 바이오마커, 즉 모든 샘플에서 거의 동일한 값을 갖는 바이오마커를 제거했다.
(2) 본 발명자들은 바이오마커에 상대적인 중요성을 부여한 여러 선형 클러스터링 알고리즘(선형 SVM, 구배 트리 부스팅, 무작위 포레스트, 로지스틱 회귀 등)을 실행했으며, 본 발명자들은 중요성이 무시할 만한 것들은 제외했다. 본 발명자들은 이 단계의 말기에 모든 심하게 무관한 바이오마커가 폐기되었다고 간주할 수 있다.
(3) 이어서, 본 발명자들은 잔류하는 바이오마커에 대한 특징에 가중치를 할당하는 여러 알고리즘을 사용하여 교차 검증으로 상이한 재귀적 특징 제거(RFE)를 수행하고, 본 발명자들은 최종적으로 해당 바이오마커를 선택했다. 보다 상세하게는, RFE는 모델에 적합하고 관련된 수의 특징에 도달할 때까지 가장 약한 바이오마커를 재귀적으로 제거하는 특징 선택 방법이다.
가장 관련성이 높은 바이오마커가 식별되면, 본 발명자들은 다음과 같이 AD의 침묵 단계에 대해 가장 유익한 바이오마커를 선택했다:
(1) 본 발명자들은 두 가지 다른 기계 학습 알고리즘(다층 퍼셉트론 및 3차 다항식 커널이 있는 지원 벡터 기계)을 사용하여 이러한 바이오마커의 가능한 모든 조합을 교차 검증에 의해 재귀적으로 시험했다. 따라서, 본 발명자들은 연속적으로 n개의 바이오마커의 최상의 조합을 발견했으며, n은 1 내지 250 범위이다.
(2) 교차 검증 예측을 위한 최고의 평균 점수를 수득할 수 있도록 한 바이오마커의 조합 중에서, 본 발명자들은 가능한 한 과적합을 피하기 위해 가장 적은 수의 바이오마커를 갖는 조합을 선택했다.
이 마지막 분석 내에서, 본 발명자들은 상이한 등급의 AD의 가장 특징적인 것으로 간주될 수 있는 119개의 바이오마커(또는 바이오마커 계열)의 목록을 수득했다.
결과
침묵 AD 계층화
AgenT 래트의 종단 행동과 뇌 생화학 분석을 결합하여, 본 발명자들은 AD의 침묵 단계를 3등급에 따라 계층화했다(도 1 & 표 7).
[표 7]
Figure pct00037
등급 S1은 불안 유사 장애를 유발하기에 충분한 농도로 대뇌 조직에서 가용성 Aβ42의 생산에 의해 정의된다.
이어서, 등급 S2는 tau 에피토프의 병리학적 과인산화를 유도하고 가속하는 장기 망각을 촉진하기에 충분한 농도로 대뇌 조직에서 Aβ42의 축적에 의해 정의된다.
등급 S3은 최종적으로 아밀로이드 펩티드(노인성 플라크)와 포스포-Tau(엉킴) 둘 다의 응집에 의해 정의된다.
침묵 단계 계층화는 바이오마커 식별을 위한 성공 열쇠로 나타나며, 이러한 방식으로 AD의 침묵 단계의 진단의 개발을 허용한다.
혈장 구성 성분의 전체 프로필의 결정
본 발명자들은 질량 분석 분석 덕분에 전체 분석을 수행했다. 진행 등급에 따라 각 래트의 혈장 샘플에 대한 특정 프로필을 식별하기 위해 단백질체, 지질체 및 대사체 접근법이 실현되었다.
따라서, 2400개의 구성 성분이 측정되었다. 본 발명자들은 적절한 혈액 바이오마커의 식별을 시작하기 위해 혈장 프로필과 실제 진행 단계(등급 S1, S2 또는 S3)를 연결하여 완전한 데이터세트를 생성했다.
높은 임상적 타당성을 나타낸 A genT 래트
4개의 공개된 논문의 메타분석(참조: Doecke et al., 2012. Arch Neurol. 69(10):1318-25; Mapstone et al., 2014. Nat Med. 20(4):415-8; Olazaran et al., 2015. J Alzheimers Dis. 45(4):1157-73; Kim et al., 2017. J Alzheimers Dis. 60(3):809-817)은 진단된 AD 환자의 혈장에서 90개의 규제 완화 분자의 식별로 이어졌다.
이러한 90개 분자 중, 45개는 등급 S3 AgenT 래트에서 질량 분석법 검정 동안 측정된 바와 같이 나타났다.
본 발명자들이 AgenT 래트에서 관찰된 혈장 변이의 임상적 타당성을 해독하기 위해, 본 발명자들은 진단된 환자에서 관찰된 변이와 등급 S3 래트에서 관찰된 변이를 상호 연관시켰다. 본 발명자들은 이미 기재된 변이의 75%가 AgenT 래트에게도 존재한다는 것을 관찰했다(*** p < 0.0001; *** r² = 0.71). 이 결과는 AgenT 등급 S3 래트에서 관찰된 혈장 변이의 높은 수준의 임상적 타당성을 강력하게 확인시켜 준다(도 4 & 표 8).
[표 8]
Figure pct00038
Figure pct00039
역학적 증거는 40세까지 다운 증후군(DS)을 가진 모든 개체는 AD 신경병리학을 갖는다는 것을 시사한다(참조: Lott & Head, 2005. Neurobiol Aging. 26(3):383-9). DS 개체에서 AD의 완전한 침투는 염색체 21의 삼염색체에 의해 야기된 아밀로이드 전구체 단백질(APP) 유전자의 여분의 카피에 기인한다(참조: Rovelet-Lecrux et al., 2006. Nat Genet. 38(1):24-6; Sleegers et al., 2006. Brain. 129(Pt 11):2977-83). 이 유전적 소인은 DS를 갖는 개체에서 출생시 AD 침묵 단계 발병으로 이어진다. 따라서, 본 발명자들은 DS를 갖는 개체는 초기 생활에서 AD 등급 S1로 빠르게 전환된다고 고려한다.
젊은 DS 개체의 혈장 바이오마커 변이에 대한 유일한 - 발명가의 지식에 대한- 공개된 논문(Caracausi et al., 2018. Sci Rep. 8(1):2977)의 분석은 46개의 규제 완화 분자의 식별을 유도했다.
이들 분자 중 23개는 등급 S1 AgenT 래트에서 질량 분석법 검정 동안 측정된 바와 같이 나타났다.
본 발명자들이 AgenT 래트에서 관찰한 혈장 변이의 임상적 타당성을 해독하기 위해, 본 발명자들은 젊은 DS 개체에서 관찰된 변이와 등급 S1 래트에서 관찰된 변이를 상호 연관시켰다. 본 발명자들은 이미 기재된 변이의 74%가 AgenT 래트에서도 존재한다는 것을 관찰했다(*** p < 0.0001; *** r²= 0.76). 이 결과는 AgenT 등급 S1 래트에서 관찰된 혈장 변이의 높은 수준의 임상적 타당성을 강력하게 확인시켜 준다(도 5 & 표 9).
[표 9]
Figure pct00040
흥미롭게도 혈액 바이오마커는 병리학 진행을 통해 진화한다. 따라서, AD 진단 환자의 변이에만 기초하는 침묵 단계 동안의 변이를 추정하는 것은 불가능하다. 이의 3가지 전형적인 예(알파-2-마크로글로불린, 5-하이드록시리신 및 에틸말로네이트)가 도 6에 제시되어 있다.
알츠하이머병의 침묵 단계에 적합한 혈장 바이오마커의 식별
AgenT 래트의 임상적 타당성이 확인되면, 본 발명자들은 인공 지능 접근법을 사용하여 침묵 AD를 검출하는 데 적합한 동급 최고의 바이오마커를 식별했다(도 7).
본 발명자들은 AD 침묵 단계를 검출하는 데 적합한 119개의 동급 최고의 혈장 바이오마커(바이오마커 계열)를 식별했다(표 1A).
흥미롭게도, 식별된 일부 바이오마커는 이미 잠재적인 AD 바이오마커로서 의심되었다. 그러나, 그들의 침묵 AD 프로필, 특히 이용 가능한 전임상 또는 임상 데이터로부터 해독될 수 없었던 모든 침묵 단계(도 8)에 따른 그들의 특이적 비선형 변이는 아직 공지되지 않았다.
따라서, 본 접근법은 AD의 침묵 단계에서 경시적으로, 그리고 높은 수준의 신뢰도로 바이오마커의 진화의 이해로 이어진다.
표 1A의 "바이오마커 계열" 중, 다음 클러스터 단백질:
- 14-3-3 계열: 14-3-3 단백질은 모든 진핵 세포에서 발현되는 보존된 조절 분자 계열이다. 14-3-3 단백질은 키나제, 포스파타제 및 막관통 수용체를 포함하여 다수의 기능적으로 다양한 신호전달 단백질에 결합하는 능력을 갖는다. 200개 이상의 신호전달 단백질이 14-3-3 리간드로 보고되었다. 주요 13-3-3 계열 구성원은 14-3-3 단백질 베타/알파, 14-3-3 단백질 엡실론, 14-3-3 단백질 에타, 14-3-3 단백질 감마, 14-3-3 단백질 세타, 14-3-3 단백질 제타/델타이다.
- Arp2/3 복합체 단백질: Arp2/3 복합체는 액틴 세포골격의 조절에 중요한 역할을 하는 7개의 아단위 단백질 복합체이다. 그것은 액틴 세포골격의 주요 구성 요소이며 대부분의 액틴 세포 골격을 함유하는 진핵 세포에서 발견된다. 주요 Arp2/3 복합체 단백질은 액틴 관련 단백질 2, 액틴 관련 단백질 2/3 복합체 아단위 1B, 액틴 관련 단백질 2/3 복합체 아단위 3, 액틴 관련 단백질 2/3 복합체 아단위 4, 액틴 관련 단백질 2/3 복합체 아단위 5, 액틴 관련 단백질 3, Arp2/3 복합체 34 kDa 아단위이다.
- 아포지단백질: 아포지단백질은 지질(지방 및 콜레스테롤과 같은 지용성 물질)에 결합하여 지단백질을 형성하는 단백질이다. 그들은 혈액, 뇌척수액 및 림프에서 지질(및 지용성 비타민)을 운반한다. 주요 아포지단백질은 아포지단백질 A-I, 아포지단백질 A-II, 아포지단백질 A-IV, 아포지단백질 B-100, 아포지단백질 C-I, 아포지단백질 C-II, 아포지단백질 C-III, 아포지단백질 C-IV, 아포지단백질 D, 아포지단백질 E, 아포지단백질 H, 아포지단백질 M, 아포지단백질 N이다.
- 응고 인자 계열: 응고 인자는 출혈을 조절하는 데 도움이 되는 혈액 내 단백질이다.
- 보체 시스템 계열: 보체 시스템은 항체와 식세포 세포가 유기체에서 미생물과 손상된 세포를 제거하고 염증을 촉진하며 병원체의 세포막을 공격하는 능력을 향상시키는 면역계의 일부이다. 그것은 적응 가능하지 않고 개체의 일생 동안 변하지 않는 선천적인 면역계의 일부이다. 그러나, 보체 시스템은 적응성 면역계에 의해 생성된 항체에 의해 모집되고 작용될 수 있다.
- 글로빈 계열: 글로빈은 산소 결합 및/또는 수송에 관여하는 헴-함유(heme-containing) 구형 단백질의 슈퍼패밀리이다.
- 글로불린 계열: 글로불린은 알부민보다 분자량이 더 크고 순수한 물에는 불용성이지만 묽은 염 용액에는 용해되는 구형 단백질 계열이다. 일부 글로불린은 간에서 생성되는 반면, 다른 글로불린은 면역계에 의해 제조된다. 글로불린, 알부민 및 피브리노겐은 주요 혈액 단백질이다.
- 키니노겐 계열: 키니노겐은 키닌의 전구체로서의 역할에 의해 정의되지만 추가 역할도 가질 수 있는 단백질이다. 키닌은 생물학적 활성 펩티드이고, 모체 형태는 브래디키닌이다. 주요 키니노겐은 키니노겐, 키니노겐 1, T-키니노겐 2이다.
- 프로테아솜 복합체 계열: 프로테아솜은 중심 기공을 형성하는 4개의 적층 환의 "코어"를 함유하는 원통형 복합체이다. 각각의 환은 7개의 개별 단백질로 구성된다. 내부 2개의 환은 7개의 β 아단위로 이루어지고, 외부 2개의 환은 각각 7개의 α 아단위를 함유한다.
- 세르핀 슈퍼패밀리: 세르핀은 프로테아제 억제 활성에 대해 식별된 유사한 구조를 갖는 단백질의 슈퍼패밀리이다.
표 1A 클러스터 대사산물의 기타 "바이오마커 계열":
- 리신 및 유도체: 리신은 인간에서, 가장 중요하게는 단백질 생성뿐만 아니라 콜라겐 폴리펩티드의 가교, 필수 미네랄 영양소의 흡수, 지방산 대사의 핵심인 카르니틴의 생산에서 여러 역할을 한다.
- 카르니틴 및 유도체: 카르니틴은 에너지 생산과 지방산 대사에서 중요한 역할을 하는 조건부 필수 영양소이다. 식품에서 수득되지 않은 카르니틴은 두 가지 필수 아미노산인 리신 및 메티오닌으로부터 내생적으로 합성된다. 카르니틴 조절의 이상은 진성 당뇨병(diabetes mellitus), 혈액투석(hemodialysis), 외상(trauma), 영양실조(malnutrition), 심근병증(cardiomyopathy), 비만(obesity), 단식(fasting), 약물 상호작용(drug interactions), 내분비 불균형(endocrine imbalances) 및 기타 장애의 합병증과 관련이 있다(참조: Flanagan et al, 2010. Role of carnitine in disease).
- 콜레이트 및 유도체: 3α,7α,12α-트리하이드록시-5β-콜란-24-오산으로 또한 공지된 콜산은 물에 불용성인 1차 담즙산이다. 콜산의 염(salt)은 콜레이트라고 칭명된다. 케노데옥시콜산과 함께 콜산은 간에 의해 생성된 두 가지 주요 답즙산 중 하나이며, 콜레스테롤로부터 합성된다. 이러한 두 가지 주요 담즙산은 인간의 농도와 거의 동일하다. 유도체는 CoA를 글리신 또는 타우린과 교환하여 각각 글리코콜산 및 타우로콜산을 생성하는 콜릴-CoA로 제조된다.
- 발레레이트 및 유도체: 발레레이트 화합물은 발레르산의 염 또는 에스테르(ester)이다. 그것은 펜타노에이트로 공지되기도 한다. 많은 스테로이드 기반 약제, 예를 들어, 베타메타손 또는 하이드로코르티손을 기반으로 하는 약제는 발레레이트 에스테르로서 스테로이드를 포함한다.
말초 바이오마커는 개체의 AD 상태를 예측하기 위해 뇌-방출 바이오마커보다 더 관련된다
현재, 개발 중인 모든 혈액 바이오마커는 뇌-방출 바이오마커, 특히 Aβ42 펩티드, Tau 또는 포스포-Tau, 성장 인자, 신경염증 플레이어(player) 또는 신경 세포 사멸 마커(예: 신경섬유 경쇄(NfL))를 기반으로 한다. 이러한 유형의 바이오마커는 많은 제한이 있어 무증상 AD 환자를 검출하는 능력을 크게 감소시킨다.
Aβ42 펩티드는 AD 상태와 불량하게 관련된다. 실제로, 뇌에서 동일한 농도의 가용성 Aβ42 펩티드에 대해 한 개체는 AD가 발병하지만 다른 개체는 발병하지 않을 것이다. 이것은 "아밀로이드 스트레스"에 대한 개체의 민감성의 결과이다. 이러한 개체 민감성을 고려하지 않고, 침묵 AD를 정확하게 검출할 수 없다.
혈액 Tau, 포스포-Tau, 성장 인자, 신경염증 플레이어 또는 신경 세포 사멸 마커의 경우, 현재 임상적 AD 진단을 개선하는 데 관심이 있을 수 있지만, 그들의 늦은 규제 완화는 무증상 환자를 검출하는 데 그들의 사용을 감소시킨다.
이러한 문제를 해결하기 위해, 말초혈액 바이오마커를 사용하는 것이 최상의 해결책으로 나타난다. "아밀로이드 스트레스 조건"에서 말초 기관으로부터 방출되는 바이오마커를 측정하면 테스트의 특이성(즉, 진정한 양성 비율)과 민감성(즉, 진정한 음성 비율)을 크게 증가시킨다.
실제로, "아밀로이드 스트레스"하에 있고 이에 반응성인 개체만이 AD를 발병하고 규제 완화된 혈액 말초 바이오마커를 제공할 것이다. 그 안에서 식별된 주요 바이오마커는 말초 바이오마커이다(도 9).
높은 수준의 정확성을 가진 기반 바이오마커 예측 신경망
식별된 119개의 동급 최고의 혈장 바이오마커 목록에서 무작위로 설정된 몇 가지 바이오마커를 취함으로써, 이전에 기재된 바와 같이 4개의 참조 프로필을 정의하기 위해 참조 대상체(훈련 세트)로 신경망을 훈련시킬 수 있다. 이 훈련된 신경망을 사용하여, 새로운 대상체 배치(알고리즘 훈련에 사용되지 않은 테스트 세트)를 사용하거나 교차 검증 기술을 사용하여 정확성을 계산할 수 있다. 인공 신경망을 사용하여 수득된 성능은 75% 이상이었다. 이러한 성능은 건강한 대상체를 침묵 알츠하이머 대상체로부터 분리하는 훈련된 알고리즘의 능력에 대해 계산되었다.
표 1A의 바이오마커에서 무작위로 선택된 5(표 10A), 6(표 10B), 14(표 10C) 및 26(표 10D)의 하위 집합과 로지스틱 활성화 기능을 갖춘 피드포워드 신경망 - 더 정확하게는 다층 퍼셉트론-을 취하면, 본 발명자들은 75% 이상의 5회 교차 검증에 걸쳐 침묵 AD 검출의 정확성을 수득할 수 있었다.
[표 10A]
Figure pct00041
[표 10B]
Figure pct00042
[표 10C]
Figure pct00043
[표 10D]
Figure pct00044
14개의 바이오마커(표 10C 및 11)의 하위 집합과 로지스틱 활성화 기능을 갖는 피드포워드 신경망 - 더 정확하게는 다층 퍼셉트론(도 10a) -을 취하여, 본 발명자들은 5회 교차 검증에 걸쳐 침묵 AD 검출에 대해 84%의 정확성, 84.9%의 특이성(진정한 음성, 즉, 이와 같이 식별된 건강한 대상체) 및 81%의 민감성(진정한 양성, 즉, 이와 같이 식별된 침묵 AD 대상체)(도 10b)을 수득할 수 있었다.
[표 11]
Figure pct00045
알츠하이머병의 침묵 단계의 계층화
또한, 여전히 동일한 14개의 무작위로 선택된 바이오마커를 사용하여 5회의 교차 검증을 사용하여 수행되는 도 11b의 혼동 매트릭스에 나타낸 바와 같이 AD의 계층화를 검출하는 것도 가능하다.
계층화 방법은 도 11a에 예시되어 있다. 요약하면, 시험할 대상체에 대해, 혈액 바이오마커 프로필은 각각의 참조 서명 또는 프로필과 비교된다. "피팅" 점수는 시험된 개별 분자 서명 또는 프로필과 참조 서명 또는 프로필 간의 피팅 백분율을 기반으로 훈련된 알고리즘에 의해 계산된다. 대상체는 더 높은 피팅 점수로 계층화(건강함, 등급 S1, 등급 S2 또는 등급 S3)에 할당된다.
실시예 2: 인간에서 119개의 동급 최고의 혈장 바이오마커의 검증
재료 & 방법
뇌 수준에서 알츠하이머병 진행의 연속체를 성공적으로 재현하는 비유전자 도입 동물 모델의 혈장을 샘플링함으로써(참조: Audrain et al., 2018. Cereb Cortex. 28(11):3976-3993), 본 발명자들은 인공 지능을 사용하여 119개의 동급 최고의 혈장 바이오마커를 식별했다.
그런 다음, 본 발명자들은 치매 발병 13년 전까지 수집된 232개의 인간 혈장 샘플에서 이러한 바이오마커의 거동을 분석했다(도 12). 3개의 독립적인 코호트가 사용되었다: 산발적 형태의 AD를 갖는 2개(프랑스에서 1개, 스페인에서 1개)와 다운 증후군 개체를 갖는(스페인에서) 1개. 표 12는 시험된 환자의 유형학을 보여준다: 알츠하이머병 환자(무증상, 전구 및 퇴행 환자 포함) 및 음성 대조군으로서 비알츠하이머 개체(건강한 대조군 및 전측두엽 치매(frontotemporal dementia; FTD), 루이소체 치매(Lewy body dementia), 혈관성 치매(vascular dementia), 정신 장애(psychological disorder), 의심된 비알츠하이머병 병태생리학(suspected non-Alzheimer disease pathophysiology; SNAP), 고립성 아밀로이드증(isolated amyloidosis), 1차 진행성 실어증(primary progressive aphasia), 다계통 위축(multiple system atrophy), 피질기저변성(corticobasal degeneration) 또는 혼합 치매(mixed dementia)와 같은 AD를 제외한 신경퇴행성 질환을 앓고 있는 환자). 표 13A-C는 3개 코호트의 질환 특성을 나타낸다.
[표 12]
Figure pct00046
[표 13A]
Figure pct00047
[표 13B]
Figure pct00048
[표 13C]
Figure pct00049
표 1A의 바이오마커에 대한 정보성을 확인하기 위해, 본 발명자들은 다음과 같이 나머지 혈액 구성 성분(즉, 표 1A에서 확인되지 않은 혈장 구성 성분, 이하에서 "비-표 1A 구성 성분"이라 칭명됨)과 그들을 비교했다:
1) 본 발명자들은 표 1A에서 "n"개의 바이오마커(n= 2, 5, 15 또는 25개의 바이오마커 포함) 세트를 무작위로 선택하고, 이러한 n개의 바이오마커만을 기반으로 하는 로지스틱 회귀를 사용한 5회 교차 검증에서 알츠하이머 환자를 검출하는 성능을 평가했다. 여기서, 본 발명자들은 무작위로 선택된 바이오마커를 선형적으로 결합하여 고려되는 정보성을 설명할 수 있는 기본 분류자이기 때문에 의도적으로 로지스틱 회귀를 사용했으며, 따라서 신경망과 같은 비선형 조합을 수행하는 다른 알고리즘과 비교하여 과학습의 위험이 감소되었다.
2) 이 절차는 250회 및 1000회 수행되었으며, 무작위로 선택된 5000개의 바이오마커 세트 각각에 대해 무증상 단계에서 AD를 검출하는 정확성을 수득할 수 있도록 했다. 본 발명자들은 두 가지 독립적인 실행(250 및 1000회 조합)을 수행하여 2, 5, 15 및 25개의 무작위 바이오마커에 대해 수득된 평균 성능의 견고성을 입증하기로 선택했다.
3) 비-표 1A 구성 성분을 고려하여 동일한 절차를 또한 수행했다. 따라서 표 1A의 바이오마커와 비-표 1A 구성 성분의 성능을 비교할 수 있다.
4) 만 휘트니의 비모수 검정 또는 양방향 ANOVA를 사용하여 분포 차이를 시험했다. 본 발명자들은 또한 임상에서 사용할 수 있는 진단 테스트의 성능 임계값으로 정확한 진단의 70%의 임계값을 설정했다. 본 발명자들은 표 1A 바이오마커와 비-표 1A 구성 성분에 대해 이 임계값에 도달하는 무작위로 선택된 조합의 백분율을 비교했다.
결과
250회 무작위 선택으로
2, 5, 15 및 25개의 혈장 구성 요소의 조합으로 수득된 평균 성능은 표 14에 제시되어 있다.
[표 14]
Figure pct00050
볼드체 값은 표 1A 바이오마커 및 비-표 1A 구성 요소 사이의 유의차를 나타낸다(p < 0.0001, 만 휘트니의 비모수 검정).
표 1A의 5개 바이오마커로 수득된 성능이 15개 및 25개의 비-표 1A 구성 요소에 대해 수득된 성능과 동일하다는 점에 유의하는 것이 중요하다(도 13).
1000회 무작위 선택으로
2개의 무작위 바이오마커에 대해
1000회 무작위 선택의 경우, AD 환자를 올바르게 식별하는 데 2개의 바이오마커를 사용한 성능은 표 1A의 바이오마커에 대해 평균 56.92% ± 0.002%이고, 비-표 1A 구성 성분에 대해 53.28% ± 0.002%이다. 이 차이는 p 값이 0.0001 미만인 경우 크게 다르다(만 휘트니의 비모수 검정).
이는 표 1A에서 취한 2개의 무작위 바이오마커가 무엇이든, 수득된 성능이 2개의 무작위 비-표 1A 구성 성분으로 수득된 성능을 통계적으로 능가한다는 것을 확인한다(도 14).
따라서, 표 1A의 적어도 2개의 바이오마커가 있으면 침묵 단계의 알츠하이머병의 검출을 증가시킨다. 이는 모든 다른 혈장 구성 성분과 비교하여 침묵 단계의 AD 환자를 검출하기 위한 표 1A의 모두 119개의 바이오마커- 적어도 2개가 사용될 경우-의 우월성을 검증한다.
5개의 무작위 바이오마커에 대해
알츠하이머 환자를 올바르게 식별하는 데 5개의 바이오마커를 사용한 성능은 표 1A의 바이오마커에 대해 평균 61.65% ± 0.002%, 비-표 1A 구성 성분에 대해 56.17% ± 0.002%이다. 이 차이는 p 값이 0.0001 미만인 경우 크게 다르다(만 휘트니의 비모수 검정).
이는 표 1A에서 취한 5개의 무작위 바이오마커가 무엇이든, 수득된 성능이 5개의 무작위 비-표 1A 구성 성분으로 수득된 성능을 통계적으로 능가한다는 것을 확인한다(도 14).
따라서, 표 1A의 적어도 5개의 바이오마커가 있으면 침묵 단계의 알츠하이머병의 검출을 증가시킨다. 이는 모든 다른 혈장 구성 성분과 비교하여 침묵 단계의 AD 환자를 검출하기 위한 표 1A의 모두 119개의 바이오마커- 적어도 5개가 사용될 경우-의 우월성을 검증한다.
15개의 무작위 바이오마커에 대해
알츠하이머 환자를 올바르게 식별하는 데 15개의 바이오마커를 사용한 성능은 표 1A의 바이오마커에 대해 평균 68.27% ± 0.002%, 비-표 1A 구성 성분에 대해 61.56% ± 0.002%이다. 이 차이는 p 값이 0.0001 미만인 경우 크게 다르다(만 휘트니의 비모수 검정).
이는 표 1A에서 취한 15개의 무작위 바이오마커가 무엇이든, 수득된 성능이 15개의 무작위 비-표 1A 구성 성분으로 수득된 성능을 통계적으로 능가한다는 것을 확인한다(도 14). 표 1A의 5개의 무작위 바이오마커로 수득된 정확성이 15개의 비-표 1A 구성 성분으로 수득된 정확성과 동일하다는 점을 주시하는 것도 흥미롭다.
따라서, 표 1A의 적어도 15개의 바이오마커가 있으면 침묵 단계의 알츠하이머병의 검출을 증가시킨다. 이는 모든 다른 혈장 구성 성분과 비교하여 침묵 단계의 AD 환자를 검출하기 위한 표 1A의 모두 119개의 바이오마커- 적어도 15개가 사용될 경우-의 우월성을 검증한다.
25개의 무작위 바이오마커에 대해
알츠하이머 환자를 올바르게 식별하는 데 25개의 바이오마커를 사용한 성능은 표 1A의 바이오마커에 대해 평균 71.47% ± 0.001%, 비-표 1A 구성 성분에 대해 64.08% ± 0.002%이다. 이 차이는 p 값이 0.0001 미만인 경우 크게 다르다(만 휘트니의 비모수 검정).
이는 표 1A에서 취한 25개의 무작위 바이오마커가 무엇이든, 수득된 성능이 25개의 무작위 비-표 1A 구성 성분으로 수득된 성능을 통계적으로 능가한다는 것을 확인한다(도 14).
따라서, 표 1A의 적어도 25개의 바이오마커가 있으면 침묵 단계의 알츠하이머병의 검출을 증가시킨다. 이는 모든 다른 혈장 구성 성분과 비교하여 침묵 단계의 AD 환자를 검출하기 위한 표 1A의 모두 119개의 바이오마커- 적어도 25개가 사용될 경우-의 우월성을 검증한다.
도 15a-b에서 알 수 있는 바와 같이. 표 1A에서 무작위로 선택된 25개의 바이오마커를 사용하여 70% 초과의 정확성을 달성할 확률은 65%이지만 25개의 무작위 비-표 1A 구성 성분으로는 단지 12%의 확률이 있다. 이 증가된 성능은 또한 2개의 바이오마커로부터 관찰 가능하므로, 비-표 1A 구성 성분의 경우 0%에 대해 표 1A로부터 무작위로 선택된 2개의 바이오마커를 사용한 경우의 4%에서 70% 정확성의 임계값에 도달한다. 따라서, 표 1A의 적어도 2개의 바이오마커를 사용하면, 다른 혈장 구성 성분에 비해 진단 성능을 70% 이상 크게 증가시킨다.
결합된 2-원 ANOVA 분석은 알츠하이머 환자를 진단하기 위한 모든 혈장 구성 요소(비-표 1A 구성 성분)에 비해 표 1A의 바이오마커의 우수성을 확인시켜 준다(도 15c).
표 1A의 무작위로 선택된 5개의 바이오마커로 수득된 성능이 15개의 비-표 1A 구성 성분으로 수득된 성능보다 약간 더 우수하다는 것을 주시하는 것이 흥미롭다. 다시 한 번, 이러한 결과는 표 1A의 바이오마커가 비알츠하이머 개체로부터 알츠하이머 환자를 식별하는 능력을 강조한다.
다른 신경퇴행성 질환이 있는 환자를 포함한 대조군은 침묵 단계로부터 알츠하이머병에 대한 표 1A의 바이오마커의 특이성을 확인한다.
결론
결론적으로, 본 발명자들은 대조군 래트에서 알츠하이머 래트를 식별하기 위해 높은 유익한 값을 기반으로 하여 래트의 혈장 마커를 식별했다(실시예 1). 이것은 래트에서 식별된 이러한 바이오마커의 인간에서의 전이 가능성에 대한 중요한 문제를 제기했다.
AD에 대한 혈액 바이오마커를 식별하기 위한 유전자 도입 동물 모델의 낮은 관련성을 알면, 본 발명자들은 침묵 단계에서 알츠하이머 상태에 대한 정보를 포함하는 바이오마커를 식별하기 위한 AgenT 래트 모델의 우수성을 입증할 수 있을까?
조합으로 사용되고 다른 조합된 혈장 분자(비-표 1A 구성 성분)와 비교된 래트에서 미리 식별된 모두 119개의 "동급 최고의" 바이오마커에 대한 분석은 표 1A의 모든 바이오마커에 대해 높은 유익한 값을 입증한다. 실시예 2는 실제로 표 1A의 바이오마커의 모든 조합이 2개의 낮은 바이오마커의 조합에서 비-표 1A 구성 성분의 유익한 값을 통계적으로 능가하는 임상 진단 값을 제공한다는 것을 입증한다.
종합하면, 이러한 데이터는 래트에서 미리 식별된 모든 바이오마커(표 1A)가 인간의 AD의 유익하고 특이적인 바이오마커임을 증명하고, 이에 의해 AgenT 래트 모델과 여기에 사용된 개발된 학습 전이 접근법 모두를 처음으로 검증한다.

Claims (22)

  1. 알츠하이머병(Alzheimer's disease)의 침묵 단계(silience phase)의 분자 서명(molecular signature)으로서, 상기 분자 서명이 표 1A의 바이오마커(biomarker)의 그룹에서 선택된 적어도 5개의 바이오마커를 포함하는, 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명.
  2. 제1항에 있어서, 표 10A, 표 10B, 표 10C 또는 표 10D의 바이오마커를 포함하는, 알츠하이머병의 침묵 단계의 분자 서명.
  3. a) 대상체(subject)로부터 이전에 수득된 샘플에서, 표 1A의 바이오마커의 그룹으로부터 선택된 적어도 5개의 바이오마커의 수준, 양 또는 농도를 측정함으로써 분자 서명을 결정하는 단계,
    b) 단계 a)에서 수득된 분자 서명을 참조 서명과 비교하는 단계, 및
    c) 상기 대상체를 분자 서명과 참조 서명의 상관관계를 기반으로 하여, 알츠하이머병의 침묵 단계에 영향을 받은 것으로 진단하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 알츠하이머병의 침묵 단계를 진단하는 방법.
  4. a) 대상체로부터 수득된 샘플에서, 표 1A의 바이오마커의 그룹으로부터 선택된 적어도 5개의 바이오마커의 수준, 양 또는 농도를 측정함으로써 분자 서명을 결정하는 단계,
    b) 단계 a)에서 수득된 분자 서명을 참조 서명과 비교하는 단계, 및
    c) 분자 서명과 참조 서명의 상관관계를 기반으로 하여, 알츠하이머병의 진행을 예측하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 알츠하이머병의 침묵 단계의 진행을 예측하는 방법.
  5. a) 대상체로부터 수득된 샘플에서, 표 1A의 바이오마커의 그룹으로부터 선택된 적어도 5개의 바이오마커의 수준, 양 또는 농도를 측정함으로써 분자 서명을 결정하는 단계,
    b) 단계 a)에서 수득된 분자 서명을 참조 서명과 비교하는 단계, 및
    c) 분자 서명과 참조 서명의 상관관계를 기반으로 하여, 상기 대상체에 대한 개인 맞춤형 치료 과정을 결정하는 단계를 포함하는, 알츠하이머병의 침묵 단계로 영향을 받은 대상체에서 개인 맞춤형 치료 과정을 결정하는 방법.
  6. a) 대상체로부터 수득된 샘플에서, 표 1A의 바이오마커의 그룹으로부터 선택된 적어도 5개의 바이오마커의 수준, 양 또는 농도를 측정함으로써 분자 서명을 결정하는 단계,
    b) 단계 a)에서 수득된 분자 서명을 참조 서명과 비교하는 단계, 및
    c) 상기 대상체를 분자 서명과 참조 서명의 상관관계를 기반으로 하여, 알츠하이머병의 침묵 단계의 등급으로 계층화(stratifying)하는 단계를 포함하는, 대상체에서 알츠하이머병의 침묵 단계를 상이한 등급의 침묵 단계, 바람직하게는 S1, S2 또는 S3 등급으로 계층화하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 분자 서명이 표 1A의 바이오마커의 그룹으로부터 선택된 적어도 14개의 바이오마커를 포함하는, 방법.
  8. 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 참조 서명이 실질적으로 건강한 대상체로부터 이전에 수득된 샘플에서 측정된, 바람직하게는 실질적으로 건강한 대상체의 집단(population)으로부터 이전에 수득된 샘플에서 측정된 동일한 적어도 5개의 바이오마커의 수준, 양 또는 농도를 포함하는, 방법.
  9. 제3항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 c)에서의 상관관계가 분자 서명 및 참조 서명에서 적어도 5개의 바이오마커의 수준, 양 또는 농도의 변화(variation)를 표 3의 바이오마커 변화 프로필(variation profile)과 비교함으로써 측정되는, 방법.
  10. 제3항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분자 서명이 표 10A, 표 10B, 표 10C 또는 표 10D의 바이오마커를 포함하는, 방법.
  11. 제3항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 b)에서의 비교가 적어도 하나의 기계 학습 알고리즘(machine learning algorithm)을 사용하여 수행되는, 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 적어도 하나의 기계 학습 알고리즘이 인공 신경망(ANN), 퍼셉트론 알고리즘(perceptron algorithm), 심층 신경망, 클러스터링 알고리즘, k-최근접 이웃 알고리즘(k-NN), 결정 트리 알고리즘, 무작위 포레스트 알고리즘, 선형 회귀 알고리즘, 선형 판별 분석(LDA) 알고리즘, 이차 판별 분석(QDA) 알고리즘, 지원 벡터 기계(SVM), 베이즈 알고리즘, 단순 규칙 알고리즘, 클러스터링 알고리즘, 메타 분류기 알고리즘, 가우스 혼합물 모델(GMM) 알고리즘, 최근접 중심 알고리즘, 극도의 구배 부스팅(XG Boost) 알고리즘, 선형 혼합 효과 모델 알고리즘 및 이들의 조합을 포함하는 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 적어도 하나의 기계 학습 알고리즘이 실질적으로 건강한 대상체, 및 알츠하이머병의 침묵 단계에 영향을 받는 것으로 공지된 대상체로부터 이전에 수득된 샘플로부터 표 1A의 동일한 적어도 5개의 바이오마커의 수준, 양 또는 농도에 관한 정보를 포함하는 훈련 데이터세트(training dataset)로 훈련되는, 방법.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 기계 학습 알고리즘이 표 3의 바이오마커 변화 프로필을 포함하는 훈련 데이터세트로 훈련되는, 방법.
  15. 대상체에서 알츠하이머병의 침묵 단계를 진단하기 위한 컴퓨터 시스템으로서, 상기 컴퓨터 시스템이
    (i) 적어도 하나의 프로세서, 및
    (ii) 프로세서에 의해 판독 가능한 적어도 하나의 코드(code)를 저장하고, 프로세서에 의해 실행될 때, 프로세서가:
    a. 상기 대상체로부터 이전에 수득된 샘플에서 결정된, 표 1A의 바이오마커의 그룹으로부터 선택된 적어도 5개의 바이오마커의 입력 수준, 양 또는 농도를 수신하고,
    b. 기계 학습 알고리즘을 통해 확률 점수 및/또는 분류 라벨을 유도하기 위해 각 입력 수준, 양 또는 농도를 구성 및/또는 수정함으로써 적어도 5개의 바이오마커의 입력 수준, 양 또는 농도를 분석 및 변환하고,
    여기서, 상기 기계 학습 알고리즘은 훈련 데이터 세트로 훈련되고,
    상기 훈련 데이터세트는 공지된 알츠하이머병 상태의 대상체로부터 이전에 수득된 샘플로부터 표 1A의 동일한 적어도 5개의 바이오마커의 수준, 양 또는 농도에 관한 정보를 포함하고,
    c. 출력을 생성하고, 여기서 상기 출력은 분류 라벨 또는 확률 점수이고,
    d. 출력을 기반으로 하여, 알츠하이머병의 침묵 단계로 영향을 받았거나 받지 않은 것으로 대상체의 진단을 제공하도록 유발하는 적어도 하나의 저장 매체를 포함하는, 컴퓨터 시스템.
  16. 대상체에서 알츠하이머병의 침묵 단계를 진단하기 위한 컴퓨터 구현 방법으로서, 상기 방법이:
    a. 상기 대상체로부터 이전에 수득된 샘플에서 결정된, 표 1A의 바이오마커의 그룹으로부터 선택된 적어도 5개의 바이오마커의 입력 수준, 양 또는 농도를 수신하는 단계,
    b. 기계 학습 알고리즘을 통해 확률 점수 및/또는 분류 라벨을 유도하기 위해 각 입력 수준, 양 또는 농도를 구성 및/또는 수정함으로써 적어도 5개의 바이오마커의 입력 수준, 양 또는 농도를 분석 및 변환하는 단계로서,
    상기 기계 학습 알고리즘이 훈련 데이터 세트로 훈련되고,
    상기 훈련 데이터세트가 공지된 알츠하이머병 상태의 대상체로부터 이전에 수득된 샘플로부터 표 1A의 동일한 적어도 5개의 바이오마커의 수준, 양 또는 농도에 관한 정보를 포함하는, 단계,
    c. 출력을 생성하는 단계로서, 상기 출력이 분류 라벨 또는 확률 점수인, 단계, 및
    d. 출력을 기반으로 하여, 알츠하이머병의 침묵 단계로 영향을 받았거나 받지 않은 것으로 대상체의 진단을 제공하는 단계를 포함하는, 컴퓨터 구현 방법.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 훈련 데이터세트가 실질적으로 건강한 대상체, 및 알츠하이머병의 침묵 단계에 영향을 받는 것으로 공지된 대상체로부터 이전에 수득된 샘플로부터 표 1A의 동일한 적어도 5개의 바이오마커의 수준, 양 또는 농도에 관한 정보를 포함하는, 컴퓨터 시스템 또는 컴퓨터 구현 방법.
  18. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 d에서 진단을 제공하는 단계가 알츠하이머병의 침묵 단계에 영향을 받는 대상체를 알츠하이머병의 상기 침묵 단계의 등급으로, 바람직하게는 S1, S2 또는 S3 등급으로의 계층화를 제공하는 단계를 포함하는, 컴퓨터 시스템 또는 컴퓨터 구현 방법.
  19. 제18항에 있어서, 단계 a가 표 1A의 바이오마커의 그룹에서 선택된 적어도 14개의 바이오마커의 입력 수준, 양 또는 농도를 수신하는 단계를 포함하는, 컴퓨터 시스템 또는 컴퓨터 구현 방법.
  20. 제15항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 훈련 데이터세트가 표 3의 바이오마커 변이 프로필을 포함하는, 컴퓨터 시스템 또는 컴퓨터 구현 방법.
  21. 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 컴퓨터 구현 방법을 수행하도록 채택된 프로세서에 의해 실행될 때, 상기 프로세서에 의해 판독 가능한 소프트웨어 코드를 포함하는 컴퓨터 프로그램.
  22. 컴퓨터에 의해 실행될 때, 프로세서가 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 컴퓨터 구현 방법을 수행하도록 하는 코드를 포함하는 비일시적(non-transitory) 컴퓨터 판독 가능한 저장 매체.
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