ES2309485T3 - Composiciones y procedimientos para diagnosticar y tratar los canceres de colon. - Google Patents

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Abstract

Procedimiento de detección del cáncer de colon, que comprende las etapas siguientes: detectar un perfil de expresión del gen GPR49 midiendo un nivel de un polipéptido o polinucleótido GPR49 en una muestra de tejido de colon de un sujeto; y comparar dicho nivel con un nivel de referencia, en el que la expresión diferenciada del gen GPR49 se utiliza para indicar la presencia de cáncer de colon.

Description

Composiciones y procedimientos para diagnosticar y tratar los cánceres de colon.
Campo técnico
La presente invención se refiere generalmente al diagnóstico del cáncer de colon. La invención se refiere específicamente a los genes de cáncer de colon que se expresan de manera diferenciada en los tejidos del cáncer de colon en comparación con los tejidos sin la enfermedad. Estos genes pueden utilizarse para el pronóstico o diagnóstico del cáncer de colon.
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Antecedentes de la invención
El cáncer es un problema sanitario significativo en todo el mundo. Aunque se han hecho avances en la detección y el tratamiento del cáncer, no se dispone en la actualidad de ninguna vacuna o ningún otro procedimiento universalmente logrado para la prevención o tratamiento. Las terapias actuales, que se basan generalmente en una combinación de quimioterapia o cirugía y radiación, continúan siendo inadecuadas en muchos pacientes.
El cáncer de colon es la segunda enfermedad diagnosticada con más frecuencia en los Estados Unidos, así como la segunda causa más corriente de muerte por cáncer. En 2001 se diagnosticaron unos 135.400 nuevos casos estimados de cáncer de colon, con unas muertes estimadas de 56.700. La tasa de supervivencia para cinco años para pacientes de cáncer de colon detectados en una etapa localizada inicialmente es del 92%; desgraciadamente, solamente el 37% del cáncer de colon se diagnostica en esta etapa. La tasa de supervivencia desciende hasta el 64% si el cáncer se deja extender a los órganos adyacentes o a los ganglios linfáticos y al 7% en pacientes con metástasis a distancia.
El pronóstico del cáncer de colon se refiere directamente al grado de penetración del tumor a través de la pared del intestino y a la presencia o ausencia de implicación de los ganglios; en consecuencia, son especialmente importantes la detección precoz y el tratamiento. El cáncer de colon se origina por lo general en el epitelio del colon y no se vasculariza extensamente (y por consiguiente no es invasor) durante las etapas iniciales de desarrollo. La transición a un cáncer muy vascularizado, invasor y en última fase metastásico dura normalmente diez años o más. Con la detección precoz y el diagnóstico, el cáncer de colon puede ser tratado eficazmente, por ejemplo, por eliminación quirúrgica del tejido canceroso o precanceroso. Sin embargo, el cáncer de colon con frecuencia se detecta solamente durante la manifestación de los síntomas clínicos, tales como el dolor y heces de color negro alquitranado. Generalmente, dichos síntomas están presentes solamente cuando la enfermedad está muy probada y una vez que ha aparecido la metástasis. La detección precoz del cáncer de colon es por consiguiente importante con objeto de reducir significativamente su morbilidad. Actualmente, el mejor medio de prevenir el cáncer de colon es mediante la detección precoz de las lesiones preneoplásicas en el colon mediante varias técnicas de identificación agresivas y no agresivas.
La mayoría de los procedimientos de identificación del cáncer de colon son agresivos. Los procedimientos de identificación para el diagnóstico agresivo, tal como el examen endoscópico, permiten la identificación visual directa, la eliminación y la biopsia del tejido potencialmente canceroso. Sin embargo, los procedimientos de identificación del cáncer agresivos son con frecuencia costosos, intrínsecamente arriesgados y pueden producir complicaciones médicas graves. Los procedimientos de identificación agresivos también producen frecuentemente molestias significativas al paciente. Las molestias asociadas a los procedimientos de identificación agresivos típicos reducen la adaptabilidad del paciente a los procedimientos de identificación rutinarios. Por ejemplo, la sigmoidoscopia flexible es un procedimiento agresivo para el diagnóstico del cáncer de colon que permite la detección de aproximadamente el 55% de todo el cáncer de colon y se estima que tiene un 85% de sensibilidad con casi un 100% de especificidad. Sin embargo, el procedimiento presenta una tasa de complicación de aproximadamente 4,5 por cada 10.000 personas identificadas. Además, la adaptabilidad del paciente a las recomendaciones de los médicos para experimentar sigmoidoscopia es baja, variando supuestamente del 30 al 75%, debido a las molestias y turbación percibida asociadas a este procedimiento.
Los procedimientos no agresivos de la identificación del cáncer de colon implican ensayar la presencia de materiales en muestras que son indicativos de cáncer o precáncer. Los procedimientos no agresivos demostrados para la detección del foco del cáncer de colon en indicios extracelulares de la presencia del cáncer, tal como la presencia de sangre fecal oculta o niveles elevados de antígeno carcinoembrionario, de los cuales ambos sugieren la presencia del cáncer de colon. Sin embargo, dichos indicios extracelulares por lo general se producen solamente una vez que el cáncer se ha convertido en invasor y por consiguiente es más difícil de tratar. Como resultado, muchos procedimientos de identificación no agresivos son de valor limitado en el diagnóstico precoz del cáncer. Por ejemplo, el ensayo de la sangre fecal oculta (FOBT) es un ensayo de identificación no agresivo para el cáncer de colon que es muy variable en precisión, oscilando entre el 28% y el 93%, dependiendo del estado de hidratación del paciente, con una especificidad del 96%. Un estudio estima, sin embargo, que el 50 al 60% de todos los cánceres colorrectales desaparecerán si el FOBT es el único procedimiento de identificación utilizado (Allison et al., Ann. Intern. Med., 112: 328-333,
1990).
Los desarrollos recientes en biológica molecular proporcionan procedimientos de gran potencial para detectar la presencia de una gama de mutaciones de ADN indicativa de oncogénesis. Las mutaciones y la pérdida de heterozigosidad en el locus supresor del tumor p53 se ha correlacionado con varios tipos de cáncer. La pérdida de otra mutación de los genes supresores del tumor APC y DCC se ha asociado también con el desarrollo del tumor. Se ha sugerido que las mutaciones específicas pueden ser una base para los ensayos de identificación molecular durante las etapas iniciales de determinados tipos de cáncer. Por consiguiente, se han desarrollado ensayos de identificación no agresivos que son muy sensibles y muy específicos para detectar la presencia de un intervalo de mutaciones de ADN indicadoras de cáncer. Por ejemplo, la presencia de dichas mutaciones puede detectarse en el ADN hallado en muestras de heces durante varias etapas de cáncer de colon.
Los regímenes de tratamiento se determinan por el tipo y la etapa del cáncer, e incluyen cirugía, terapia de radiación o quimioterapia. La recaída después de la cirugía (la forma más frecuente de terapia) es el problema principal y con frecuencia es la última causa de muerte. Los procedimientos actuales para el pronóstico, detección y tratamiento del cáncer de colon han fracasado en el intento de proporcionar resultados satisfactorios destinados a reducir la morbilidad asociada con la enfermedad.
El documento WO 2004/005457 da a conocer la expresión potente de GPR47 en las células de cáncer de colon.
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Sumario de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento de detección del cáncer de colon, que comprende las etapas siguientes: detectar un nivel de un polipéptido GPR49 o el perfil de expresión del gen GPR49 en una muestra biológica de un paciente; y comparar dicho nivel con un nivel de referencia de dicho polipéptido GPR49 o controlar el perfil de expresión; en el que la muestra biológica es una muestra de tejido de colon y el nivel de referencia es un nivel medio de dicho polipéptido en las muestras de referencia de pacientes sin enfermedad; y en el que se utiliza la expresión diferenciada del gen GPR49 para indicar la presencia de cáncer de colon. En una forma de realización, los genes del cáncer de colon se expresan de manera diferenciada no solamente entre los tejidos de cáncer de colon y los tejidos de colon sin enfermedad, sino también entre los tejidos de cáncer de colon y uno o más de los demás tejidos sin enfermedad. Estos otros tejidos sin enfermedad incluyen, de manera no limitativa, cuello uterino, riñón, aurícula izquierda, ventrículo izquierdo, aurícula derecha, ventrículo derecho, pulmones, ovarios, próstata, recto, piel o estómago. La expresión diferenciada puede ser sobrexpresión o infraexpresión.
En otra forma de realización, los genes de cáncer de colon se sobrexpresan en los tejidos de cáncer de colon en comparación con los tejidos de colon sin enfermedad. Los niveles medios de expresión de estos genes en los tejidos de cáncer de colon pueden ser, por ejemplo, por lo menos 1,5, 2, 3, 4, 5, 10, 20 o más veces de los tejidos de colon sin enfermedad. En muchos casos, el valor p del análisis de expresión diferenciada para cada gen de cáncer de colon seleccionado no es superior a 0,1, 0,05, 0,001, 0,0005, 0,0001 o inferior.
La presente invención es útil para el diagnóstico o control del cáncer de colon en un paciente de interés. Los procedimientos incluyen las etapas de detección de los niveles de un polipéptido GPR49 o el perfil de expresión del gen GPR49 en una muestra biológica del paciente y comparar los niveles detectados con los niveles de referencia. La muestra biológica es una muestra de tejido de colon. Los niveles de referencia son niveles medios del polipéptido GPR49 o el perfil de expresión del gen GPR49 en las muestras de referencia de pacientes sin enfermedad. En otra forma de realización, la muestra biológica y las muestras de referencia se preparan utilizando el mismo procedimiento. Incluso en otra forma de realización, los niveles del polipéptido GPR49 o el perfil de expresión del gen GPR49 se determinan utilizando anticuerpos específicos para los polipéptidos. El paciente de interés puede o no presentar cáncer de colon. En una forma de realización, el paciente presenta cáncer de colon y se somete a un tratamiento terapéutico del cáncer. En otra forma de realización, el paciente es un mamífero humano, un cánido u otro mamífero.
La presente invención sirve para diagnosticar o controlar el cáncer de colon en un paciente de interés. Los procedimientos incluyen las etapas de detección del perfil de expresión de uno o más genes de cáncer de colon en una muestra biológica del paciente y comparar el perfil de expresión con un perfil de expresión de referencia. El perfil de expresión y el perfil de expresión de referencia pueden determinarse midiendo los niveles de los polipéptidos o polinucleótidos codificados por uno o más genes de cáncer de colon. En una forma de realización, el perfil de expresión de referencia es un perfil de expresión medio de uno o más genes de cáncer de colon en las muestras de referencia de pacientes sin enfermedad.
Breve descripción de los dibujos
Las invenciones de esta solicitud se pondrán más claramente de manifiesto a partir del dibujo siguiente. El dibujo se proporciona a título ilustrativo, no limitativo.
La Fig. 1 representa el perfil de hidrofobia del polipéptido constituido por una secuencia de aminoácidos referida en la SEC. ID. nº: 84.
Descripción detallada de la invención
En los subapartados siguientes se describen con mayor detalle varios aspectos de la invención. En esta solicitud, la utilización de "o" significa "y/o" a menos que se indique de otro modo.
Genes del cáncer de colon (CCG)
La presente invención se refiere a procedimientos de utilización de un gen de cáncer de colon (CCG) para el pronóstico o diagnóstico del cáncer de colon. Un gen de cáncer de colon es un gen que se expresa de manera diferenciada en las células de cáncer de colon en comparación con las células de colon sin enfermedad. Específicamente, la presente invención se refiere a un procedimiento de detección del cáncer de colon, que comprende las etapas siguientes: detectar un nivel de un polipéptido GPR49 o el perfil de expresión del gen GPR49 en una muestra biológica de un paciente; y comparar dicho nivel con un nivel de referencia de dicho polipéptido GPR49 o con el perfil de expresión de referencia; en el que la muestra biológica es una muestra de tejido de colon y el nivel de referencia es un nivel medio de dicho polipéptido en las muestras de referencia de pacientes sin enfermedad; y en el que se utiliza la expresión diferenciada del gen GPR49 para indicar la presencia de cáncer de colon. En una forma de realización específica, se ha sometido al paciente a un tratamiento terapéutico de cáncer de colon.
En una forma de realización, el gen del cáncer de colon se expresa de manera diferenciada no solamente entre los tejidos de cáncer de colon y los tejidos de colon sin enfermedad, sino también entre los tejidos de cáncer de colon y uno o más de los demás tejidos sin enfermedad. Estos otros tejidos sin enfermedad incluyen, pero no se limitan a, tejidos del cuello uterino, riñón, aurícula izquierda, ventrículo izquierdo, aurícula derecha, ventrículo derecho, pulmones, ovarios, próstata, recto, piel y estómago. En muchos ejemplos, el valor p del análisis de expresión con diferenciación para cada gen de cáncer de colon seleccionado no es superior a 0,1, 0,05, 0,001, 0,0005, 0,0001 o inferior.
En otra forma de realización, el gen del cáncer de colon se sobrexpresa en los tejidos de cáncer de colon en comparación con uno o más tejidos sin enfermedad. En determinados casos, el nivel de expresión medio del gen de cáncer de colon en células de cáncer de colon es por lo menos 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 20 o más veces superior que el de las células de colon sin enfermedad.
GPR49 se sobrexpresa en células de cáncer de colon por lo menos el doble en comparación con las células de colon sin enfermedad. El polipéptido GPR49 utilizado en la presente invención es un receptor, ilustrado en la Tabla 1.
1
GPR49 (receptor 49 acoplado a la proteína G) es un receptor acoplado a la proteína G huérfana con un ligando desconocido. La expresión del gen GPR49 se ha descrito en el cerebro, músculo esquelético, placenta y médula espinal. El perfil de hidrofobia de GRP49 se presenta en la Fig. 1.
CCG y productos de CCG como marcadores del cáncer de colon
Los CCG, sus polinucleótidos (CCPN) y los polipéptidos codificados (CCPP) pueden utilizarse como marcadores del cáncer de colon. El CCG de la presente invención es el GPR47.
Los niveles de expresión de los CCG se correlacionan con la presencia del cáncer de colon. En determinadas formas de realización, la presente invención puede realizarse detectando la presencia de los CCPN o los CCPP utilizando cualquier procedimiento adecuado conocido en la técnica. En otro aspecto, se determinan los niveles de expresión de los CCG en una muestra biológica de un sujeto concreto para el que la información del diagnóstico o pronóstico se desea según la reivindicación 1. El perfil de la expresión de uno o más CCG puede utilizarse como "huella" para representar el estado patológico de una célula. En algunos ejemplos, los niveles relativos de la expresión son indicativos de la gravedad del cáncer de colon y como tal, pueden utilizarse para los análisis de diagnóstico y pronóstico. Además, comparando los perfiles relativos de la expresión de los CCG en muestras de tejido tomadas en diferentes puntos de tiempo, por ejemplo, antes y después de la terapia o en diferentes puntos de tiempo dentro del transcurso de la terapia o durante el desarrollo del cáncer de colon, puede obtenerse información respecto a la cual el gen es importante en cada una de estas etapas. En un ejemplo, la comparación de los perfiles de expresión de los CCG en diferentes etapas de la evolución del tumor proporciona un procedimiento para el pronóstico a largo plazo, incluyendo la supervivencia. En otro ejemplo, puede evaluarse un régimen de tratamiento específico basándose en los perfiles de expresión de CCG, incluyendo si un fármaco específico actuará para mejorar el pronóstico a largo plazo en un paciente concreto.
El descubrimiento de los modelos de expresión diferenciados para individuos o paneles de los CCG permite la identificación de compuestos de ensayo que modulan un modelo de expresión específico. Por ejemplo, la identificación puede realizarse en los compuestos que conviertan un perfil de expresión para un pronóstico pobre en uno para un pronóstico mejor. Esto puede realizarse construyendo biochips que comprenden series de los CCG significativos, que a continuación pueden utilizarse en estas identificaciones. Estos procedimientos pueden realizarse también a nivel de proteínas. Los niveles de expresión de proteínas de los CCG pueden evaluarse con fines de diagnóstico y pronóstico o utilizarse para identificar compuestos de ensayo. Por ejemplo, los CCG significativos pueden comprender los CCG que se determinan para tener actividad modulada o expresión en respuesta a un régimen terapéutico. Alternativamente, la modulación de la actividad o expresión de un CCG puede correlacionarse con el diagnóstico o pronóstico del cáncer de colon.
Fuentes de productos de CCG
Los polinucleótidos y polipéptidos codificados por los CCG (es decir, los CCPN y CCPP, respectivamente) pueden aislarse en cualquier tejido o célula adecuados de un paciente de interés. El ejemplo biológico de la presente invención es el tejido de colon. Además, los CCPN o los CCPP pueden prepararse utilizando, sin limitación, ampliación del ácido nucleico, vectores recombinantes que codifican los CCG, síntesis química u otros procedimientos apreciados por los expertos en la materia.
Procedimientos de detección
Tal como se expuso inicialmente, el nivel de expresión de los CCG puede utilizarse como marcador para el cáncer de colon. La detección y medición de la cantidad relativa de un producto CCG (polinucleótido o polipéptido) de la invención puede realizarse por cualquier procedimiento conocido en la técnica.
Las metodologías típicas para la detección de un polinucleótido transcrito incluyen la extracción del ARN de una célula o muestra de tejido, seguido de la hibridación de una sonda marcada (por ejemplo, una molécula de polinucleótido complementaria) específica para el ARN diana para el ARN extraído y la detección de la sonda (por ejemplo, inmunotransferencia Northern).
Las metodologías típicas para la detección del péptido incluyen la extracción de proteínas de una célula o muestra de tejido, seguido de la fijación de un anticuerpo específico para la proteína diana a la muestra de proteína y la detección del anticuerpo. Pueden detectarse anticuerpos mediante la utilización de un anticuerpo secundario marcado. El marcador puede ser un radioisótopo, un compuesto fluorescente, una enzima, un cofactor enzimático o un ligando. Dichos procedimientos son bien comprendidos en la técnica.
En determinadas formas de realización, los propios CCG pueden servir como marcadores para el cáncer de colon. Por ejemplo, un aumento de las copias genómicas de un CCG, tal como por duplicado del gen, pueden correlacionarse también con el cáncer de colon.
La detección de moléculas de polinucleótido específicas puede evaluarse también por electroforesis en gel, cromatografía en columna o secuenciado directo, PCR cuantitativa (en el caso de moléculas de polinucleótido), RT-PCR o PCR anidada entre muchas otras técnicas bien conocidas por los expertos en la materia.
La detección de la presencia o del número de copias de todos o de parte de los CCG de la invención puede realizarse utilizando un procedimiento conocido en la técnica. Por lo general, es conveniente evaluar la presencia de una cantidad de un ADN o ADNc por análisis Southern, en el que el ADN total de una célula o muestra de tejido se extrae, se hibrida con una sonda marcada (por ejemplo, moléculas de ADN complementario) y se detecta la sonda. El grupo marcador puede ser un radioisótopo, un compuesto fluorescente, una enzima o un cofactor enzimático. Otros procedimientos útiles para la detección o cualificación del ADN incluyen el secuenciado directo, la electroforesis en gel, la cromatografía en columna o la PCR cuantitativa, como es conocido por un experto en la materia.
En determinadas formas de realización, los CCPP pueden servir como marcadores para el cáncer de colon. La detección de moléculas de polipéptido específicas puede evaluarse por electroforesis en gel, transferencia Western, cromatografía en columna o secuenciado directo, entre muchas otras técnicas bien conocidas por los expertos en la materia.
Determinación de la gravedad del cáncer de colon
En los ensayos en campo o de diagnóstico, la invención sirve para determinar la gravedad del cáncer de colon aislando una muestra de un paciente (por ejemplo, una biopsia de colon), detectando la presencia, cantidad o actividad del CCG de la invención en una muestra en comparación con una segunda muestra de una muestra normal o de una muestra de referencia. En una forma de realización, los niveles de expresión del CCG en las dos muestras se comparan, y una modulación en uno o más CCG en la muestra de ensayo indica cáncer de colon. En otras formas de realización, las modulaciones de 2, 3, 4 o más CCG indican un caso grave de cáncer de colon.
Un ejemplo de agente para detectar CCPP es un anticuerpo capaz de unirse a CCPP. En un ejemplo, el anticuerpo se conjuga con un marcador detectable. Los anticuerpos pueden ser policlonales o monoclonales. Puede utilizarse un anticuerpo intacto, o un fragmento del mismo (por ejemplo, Fab o F(ab')_{2}). El término "marcado", con respecto a la sonda o anticuerpo, se desea que comprenda el marcado directo de la sonda o anticuerpo por acoplamiento (por ejemplo, enlazando físicamente) una sustancia detectable a la sonda o anticuerpo, así como el marcado indirecto de la sonda o anticuerpo por reactividad con otro reactivo que se marca directamente. Ejemplos de marcado indirecto incluyen la detección de un anticuerpo primario utilizando el anticuerpo secundario marcado por fluorescencia y el marcado final de una sonda de ADN con biotina de modo que pueda detectarse con estreptavidina marcada con fluorescencia. Es decir, el procedimiento de detección de la invención puede utilizarse para detectar ARNm de CCG, proteína o ADN genómico en una muestra biológica in vitro así como in vivo. Por ejemplo, las técnicas in vitro para la detección del ARNm del CCG incluyen las hibridaciones Northern y las hibridaciones in situ. Las técnicas in vitro para la detección de CCP incluyen los ensayos inmunosorbentes con enzima ligada (ELISA), inmunotransferencias Western, inmunoprecipitaciones e inmunofluorescencia. Las técnicas in vitro para la detección del ADN genómico del CCG incluyen las hibridaciones Southern. Además, las técnicas in vitro para la detección de CCPP incluyen la introducción en un paciente de un anticuerpo anti-CCPP marcado. Por ejemplo, el anticuerpo puede marcarse con un marcador radioactivo cuya presencia y posición en un paciente puede detectarse por técnicas de diagnóstico por imagen habituales.
En una forma de realización, la muestra biológica contiene moléculas de proteína procedentes del paciente del ensayo. Alternativamente, la muestra biológica puede contener moléculas de ARNm procedentes del paciente del ensayo o moléculas de ADN genómico procedentes del paciente del ensayo.
En otra forma de realización, los procedimientos implican además obtener una muestra biológica de referencia de un paciente, poner en contacto la muestra de referencia con un compuesto o agente capaz de detectar la proteína CCG, ARNm o ADN genómico, de modo que la presencia de la proteína CCG, el ARNm o el ADN genómico se detectan en la muestra biológica y comparar la presencia de la proteína CCG, del ARNm o del ADN genómico en la muestra de referencia con la presencia de la proteína CCG, el ARNm o el ADN genómico en la muestra de ensayo.
Debe entenderse que las formas de realización descritas anteriormente y los ejemplos siguientes se proporcionan a título ilustrativo no limitativo.
Ejemplos Ejemplo 1 Identificación de los genes del cáncer de colon
Se formuló una pregunta para identificar genes que se sobrexpresan únicamente en el tejido del adenocarcinoma de colon relativa a los tejidos adyacentes normales utilizando GeneExpress Oncology DataSuite^{TM} y la función de análisis del cambio de plegamiento dentro del programa analítico GX2000 (Gene Logic Inc., Gaithersburg, MD). El GeneExpress Oncology DataSuite^{TM} es un sistema de información interactivo que proporciona los perfiles de expresión génica global de los tipos de cáncer humano. El sistema GeneExpress se basa en la recogida de muestras de cáncer y de tejido anormal, en la generación de los datos de expresión del gen global utilizando microrredes de alta densidad y en el análisis de los resultados utilizando una variedad de herramientas de programas informáticos sofisticadas, tal como GX2000. Los tejidos normales incluyen colon, cuello uterino, riñón, aurícula izquierda, ventrículo izquierdo, aurícula derecha, ventrículo derecho, pulmón, ovario, próstata, recto, piel y estómago humanos.
Inicialmente, se descubrieron 495 genes que tenían una expresión diferenciada doble entre el tejido normal y canceroso. Se utilizó a continuación el análisis de contraste en estos 495 genes para identificar los genes que presentan un valor p igual o inferior a 0,05. El análisis de contraste generó 429 genes. Durante la inspección visual de estos 429 genes que utilizan e-northern, se identificaron 63 genes como sobrexpresados únicamente en tejido de cáncer de colon en comparación con el panel de tejidos normales descritos anteriormente. Estos 63 genes se definieron como genes de cáncer de colon (CCG). Uno de estos, GPR47, se presenta en la tabla 9.
Ejemplo 2 Análisis de hidrofobia
Se generaron perfiles de hidrofobia de los polipéptidos codificados por los CCG utilizando el programa TopPredII (Claros et al., TopPredII: An Improved Software For Membrane Protein Structure Predictions., CABIOS, 10, 685-686, 1994) en la página Bioweb mantenida por el Pasteur Institute (París, Francia). El perfil de hidrofobia se demuestra tanto en la escala KD (Kyte y Doolittle) como en la escala GES (Goldman, Engelman y Steitz).
En resumen, la escala KD es una escala hidropática que está asociada a un valor de hidropatía para cada aminoácido. Se realiza un método de ventana movible en el que la escala de hidrofobia sobre numerosos restos adyacentes en la secuencia natural se suma con objeto de identificar las zonas de la membrana. Se define un valor umbral T para marcar un segmento como "hélice de la membrana": si la suma sobre la hidrofobia excedía de T, se predijo que el segmento era una hélice de membrana.
La escala GES se utiliza también para identificar hélices transbicapa no polares. La curva es el promedio de una escala de hidrofobia específica para el residuo sobre una ventana de 20 residuos. Cuando la línea está en la mitad superior del marco (positiva), indica una zona hidrofóbica y cuando está en la mitad inferior (negativa), una zona hidrofílica.
En un perfil de hidrofobia típico, el eje X representa la longitud de la proteína en aminoácidos (aa), mientras que el eje Y representa la puntuación de KD o de GES. La línea curva presenta el modelo KD o GES de la proteína completa, mientras que la línea recta presenta supuestos cortes en los dominios de extensión de la membrana.

Claims (2)

1. Procedimiento de detección del cáncer de colon, que comprende las etapas siguientes: detectar un perfil de expresión del gen GPR49 midiendo un nivel de un polipéptido o polinucleótido GPR49 en una muestra de tejido de colon de un sujeto; y comparar dicho nivel con un nivel de referencia, en el que la expresión diferenciada del gen GPR49 se utiliza para indicar la presencia de cáncer de colon.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el sujeto ha sido sometido a un tratamiento terapéutico de cáncer de colon.
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