JP5676107B2 - 抗gpr49抗体を用いる癌の診断および治療 - Google Patents
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Description
〔1〕 GPR49タンパク質に結合し、かつGPR49タンパク質を発現する細胞に対して細胞増殖阻害活性を有する抗体、
〔2〕 細胞増殖阻害活性が細胞傷害活性である〔1〕に記載の抗体、
〔3〕 細胞傷害活性が抗体依存性細胞傷害活性である〔2〕に記載の抗体、
〔4〕 細胞傷害活性が補体依存性細胞傷害活性である〔2〕に記載の抗体、
〔5〕 細胞傷害性物質が結合した抗体である〔1〕〜〔4〕いずれかに記載の抗体、
〔6〕 インターナライズ活性を有する抗体である〔5〕に記載の抗体、
〔7〕 癌細胞の増殖を抑制する抗体である〔1〕から〔6〕のいずれかに記載の抗体、
〔8〕 癌細胞が胃癌細胞、大腸癌細胞、肝癌細胞、肺癌細胞、卵巣癌細胞およびグリオーマ細胞のいずれかである〔7〕に記載の抗体、
〔9〕 以下(1)から(20)のいずれかに記載の抗体;
(1)CDR1として配列番号:5に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:6に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:7に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体、(2J18-1N)
(2)CDR1として配列番号:10に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:11に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:12に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体、(2J18-1N)
(3)(1)に記載のH鎖、および(2)に記載のL鎖を含む抗体、
(4)CDR1として配列番号:15に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:16に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:17に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体、(2U1E-1)
(5)CDR1として配列番号:20に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:21に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:22に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体、(2U1E-1)
(6)(4)に記載のH鎖、および(5)に記載のL鎖を含む抗体、
(7)CDR1として配列番号:25に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:26に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:27に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体、(2U2E-2)
(8)CDR1として配列番号:30に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:31に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:32に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体、(2U2E-2)
(9)(7)に記載のH鎖、および(8)に記載のL鎖を含む抗体、
(10)CDR1として配列番号:35に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:36に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:37に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体、(2L13-3)
(11)CDR1として配列番号:40に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:41に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:42に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体、(2L13-3)
(12)(10)に記載のH鎖、および(11)に記載のL鎖を含む抗体、
(13)CDR1として配列番号:45に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:46に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:47に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体、(2L36-12)
(14)CDR1として配列番号:50に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:51に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:52に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体、(2L36-12)
(15)(13)に記載のH鎖、および(14)に記載のL鎖を含む抗体、
(16)CDR1として配列番号:66に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:67に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:68に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体、(2T15E-2)
(17)CDR1として配列番号:71に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:72に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:73に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体、(2T15E-2)
(18)(16)に記載のH鎖、および(17)に記載のL鎖を含む抗体、
(19)(1)から(18)のいずれかに記載の抗体において1若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加および/または挿入された抗体であって、(1)から(18)のいずれかに記載の抗体と同等の活性を有する抗体、
(20)(1)から(18)のいずれかに記載の抗体が結合するGPR49タンパク質のエピトープと同じエピトープに結合する抗体。
〔10〕 ヒト定常領域を有する抗体である〔1〕〜〔9〕のいずれかに記載の抗体、
〔11〕 キメラ抗体、ヒト化抗体またはヒト抗体である〔10〕に記載の抗体、
〔12〕 〔1〕から〔11〕のいずれかに記載の抗体を有効成分として含有する医薬組成物、
〔13〕 〔1〕から〔11〕のいずれかに記載の抗体を有効成分として含有する細胞増殖抑制剤、
〔14〕 〔1〕から〔11〕のいずれかに記載の抗体を有効成分として含有する抗癌剤、
〔15〕 癌が、胃癌、大腸癌、肝細胞癌、肺癌、卵巣癌、ユーイング肉腫およびグリオーマからなる群から選択されるいずれかの癌である、〔14〕に記載の抗癌剤、
〔16〕 GPR49タンパク質またはGPR49タンパク質をコードする遺伝子を検出することを特徴とする癌の診断方法、
〔17〕 GPR49タンパク質を検出することを特徴とする〔16〕に記載の診断方法、
〔18〕 GPR49タンパク質の検出がGPR49タンパク質に結合する抗体を用いて行なわれる〔17〕に記載の診断方法、
〔19〕 以下の工程を含む癌の診断方法;
(a) 被検者から採取された試料を提供する工程;
(b) (a)の試料に含まれるGPR49タンパク質を、GPR49タンパク質に結合する抗体を用いて検出する工程、
〔20〕 以下の工程を含む癌の診断方法;
(a) GPR49タンパク質への結合活性を有し、かつ放射性同位元素で標識された抗体を被検者に投与する工程、
(b) 前記放射性同位元素の集積を検出する工程、
〔21〕 癌が、胃癌、大腸癌、肝細胞癌、肺癌、卵巣癌、ユーイング肉腫およびグリオーマからなる群から選択されるいずれかの癌である〔16〕から〔20〕いずれかに記載の診断方法、
を提供するものである。
また本発明は、以下を提供する。
〔22〕 〔1〕から〔11〕のいずれかに記載の抗体を用いた細胞増殖を抑制する方法。
〔23〕 〔1〕から〔11〕のいずれかに記載の抗体を投与する工程を含む、癌の治療もしくは予防方法。
〔24〕 〔1〕から〔11〕のいずれかに記載の抗体の細胞増殖抑制剤もしくは抗癌剤の製造における使用。
GPR49
GPR49は、7回膜貫通型のLGRファミリーメンバーであるタンパク質である。ヒトGPR49のアミノ酸配列およびこれをコードする遺伝子配列は、それぞれNCBI登録番号NP_003658.1(配列番号:1)及びNM_003667.2(配列番号:2)に開示されている。本発明において、GPR49タンパク質とは、全長タンパク質およびその断片の両方を含むことを意味する。断片とは、GPR49タンパク質の任意の領域を含むポリペプチドであり、天然のGPR49タンパク質の機能を有していなくてもよい。断片の例として、GPR49タンパク質の細胞外領域を含む断片が挙げられる。GPR49タンパク質の細胞外領域は配列番号:1のアミノ酸配列において1-556番目、615−637番目、704−722番目、および792−800番目が相当する。又、膜貫通領域は配列番号:1のアミノ酸配列において557−579番目、592−614番目、638−660番目、681-703番目、723−745番目、769−791番目、および801−823番目が相当する。
本発明で用いられる抗GPR49抗体は、GPR49タンパク質に結合すればよく、その由来、種類、形状などは問われない。具体的には、非ヒト動物の抗体(例えば、マウス抗体、ラット抗体、ラクダ抗体)、ヒト抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体などの公知の抗体が使用できる。本発明においては、モノクローナル、あるいはポリクローナルを抗体として利用することができるが好ましくはモノクローナル抗体である。抗体のGPR49タンパク質への結合は特異的な結合であることが好ましい。
ヒトGPR49のアミノ酸配列に基づいて化学合成によって取得されたペプチド
GPR49遺伝子の一部を発現ベクターに組込んで発現させることによって取得されたペプチド
GPR49タンパク質をタンパク質分解酵素により分解することによって取得されたペプチド
−GPR49のような膜蛋白質の構造を維持して免疫刺激を与えることができる
−免疫抗原を精製する必要が無い
P3x63Ag8U.1(Current Topics in Microbiology and Immunology(1978)81, 1-7)
NS-1(Kohler. G. and Milstein, C. Eur. J. Immunol.(1976)6, 511-519)
MPC-11(Margulies. D.H. et al., Cell(1976)8, 405-415)
SP2/0(Shulman, M. et al., Nature(1978)276, 269-270)
FO(de St. Groth, S. F. etal., J. Immunol. Methods(1980)35, 1-21)
S194(Trowbridge, I. S. J. Exp. Med.(1978)148, 313-323)、
R210(Galfre, G. et al., Nature(1979)277, 131-133)等
グアニジン超遠心法(Chirgwin, J. M. et al., Biochemistry(1979)18, 5294-5299)
AGPC法(Chomczynski, P.et al., Anal. Biochem.(1987)162, 156-159)
(1) 得られたcDNAによってコードされるV領域を含む抗体をGPR49に接触させる工程、
(2) GPR49と抗体との結合を検出する工程、および
(3) GPR49に結合する抗体を選択する工程
(1)哺乳類細胞、:CHO、COS、ミエローマ、BHK(baby hamster kidney)、Hela、Vero、HEK293、Ba/F3、HL-60、Jurkat、SK-HEP1など
(2)両生類細胞:アフリカツメガエル卵母細胞など
(3)昆虫細胞:sf9、sf21、Tn5など
酵母:サッカロミセス・セレビシエ(Saccharomyces serevisiae)などのサッカロミセス(Saccharomyces )属、メタノール資化酵母(Pichia pastoris)などのPichia属
糸状菌:アスペスギルス・ニガー(Aspergillus niger)などのアスペルギルス(Aspergillus)属
アミノグリコシドトランスフェラーゼ(APH)遺伝子
チミジンキナーゼ(TK)遺伝子
大腸菌キサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ(Ecogpt)遺伝子
ジヒドロ葉酸還元酵素(dhfr)遺伝子等
パパイン消化:F(ab)2またはFab
ペプシン消化:F(ab')2またはFab'
プラスミン消化:Facb
抗体のH鎖またはH鎖V領域をコードするDNA配列、および
抗体のL鎖またはL鎖V領域をコードするDNA配列
[VL]リンカー[VH]リンカー[VH]リンカー[VL]
[VH]リンカー[VL]リンカー[VL]リンカー[VH]
[VH]リンカー[VH]リンカー[VL]リンカー[VL]
[VL]リンカー[VL]リンカー[VH]リンカー[VH]
[VL]リンカー[VH]リンカー[VL]リンカー[VH]
Ser
Gly・Ser
Gly・Gly・Ser
Ser・Gly・Gly
Gly・Gly・Gly・Ser(配列番号:53)
Ser・Gly・Gly・Gly(配列番号:54)
Gly・Gly・Gly・Gly・Ser(配列番号:55)
Ser・Gly・Gly・Gly・Gly(配列番号:56)
Gly・Gly・Gly・Gly・Gly・Ser(配列番号:57)
Ser・Gly・Gly・Gly・Gly・Gly(配列番号:58)
Gly・Gly・Gly・Gly・Gly・Gly・Ser(配列番号:59)
Ser・Gly・Gly・Gly・Gly・Gly・Gly(配列番号:60)
(Gly・Gly・Gly・Gly・Ser(配列番号:53))n
(Ser・Gly・Gly・Gly・Gly(配列番号:54))n
[nは1以上の整数である]
[VH]ペプチドリンカー(15アミノ酸)[VL]ペプチドリンカー(15アミノ酸)[VH]ペプチドリンカー(15アミノ酸)[VL]
N-ヒドロキシスクシンイミド(NHS)、
ジスクシンイミジルスベレート(DSS)、
ビス(スルホスクシンイミジル)スベレート(BS3)、
ジチオビス(スクシンイミジルプロピオネート)(DSP)、
ジチオビス(スルホスクシンイミジルプロピオネート)(DTSSP)、
エチレングリコールビス(スクシンイミジルスクシネート)(EGS)、
エチレングリコールビス(スルホスクシンイミジルスクシネート)(スルホ−EGS)、
ジスクシンイミジル酒石酸塩(DST)、ジスルホスクシンイミジル酒石酸塩(スルホ−DST)、
ビス[2-(スクシンイミドオキシカルボニルオキシ)エチル]スルホン(BSOCOES)、および
ビス[2-(スルホスクシンイミドオキシカルボニルオキシ)エチル]スルホン(スルホ-BSOCOES)など
グリコシル化が修飾された抗体(WO99/54342など)、
糖鎖に付加するフコースが欠損した抗体(WO00/61739、WO02/31140など))、
バイセクティングGlcNAcを有する糖鎖を有する抗体(WO02/79255など)など。
CBA/Nマウスなどから脾臓を摘出し、RPMI1640培地(Invitrogen社製)中で脾臓細胞が分離される。10%ウシ胎児血清(FBS、HyClone社製)を含む同培地で洗浄後、細胞濃度を5×106/mlに調製することによって、エフェクター細胞が調製できる。
Baby Rabbit Complement(CEDARLANE社製)を10% FBS含有培地(Invitrogen社製)にて10倍希釈し、補体溶液が調製できる。
GPR49タンパク質を発現する細胞を0.2 mCiの51Cr-クロム酸ナトリウム(GEヘルスケアバイオサイエンス社製)とともに、10% FBS含有DMEM培地中で37℃にて1時間培養することにより該標的細胞を放射性標識できる。GPR49タンパク質を発現する細胞としては、GPR49タンパク質をコードする遺伝子で形質転換された細胞、胃癌、大腸癌、肝細胞癌、肺癌、卵巣癌およびグリオーマ等を利用することができる。放射性標識後、細胞を10% FBS含有RPMI1640培地にて3回洗浄し、細胞濃度を2×105/mlに調製することによって、該標的細胞が調製できる。
(2)CDR1として配列番号:10に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:11に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:12に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体、(2J18-1N)
(3)(1)に記載のH鎖、および(2)に記載のL鎖を含む抗体、
(4)CDR1として配列番号:15に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:16に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:17に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体、(2U1E-1)
(5)CDR1として配列番号:20に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:21に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:22に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体、(2U1E-1)
(6)(4)に記載のH鎖、および(5)に記載のL鎖を含む抗体、
(7)CDR1として配列番号:25に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:26に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:27に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体、(2U2E-2)
(8)CDR1として配列番号:30に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:31に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:32に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体、(2U2E-2)
(9)(7)に記載のH鎖、および(8)に記載のL鎖を含む抗体、
(10)CDR1として配列番号:35に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:36に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:37に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体、(2L13-3)
(11)CDR1として配列番号:40に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:41に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:42に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体、(2L13-3)
(12)(10)に記載のH鎖、および(11)に記載のL鎖を含む抗体、
(13)CDR1として配列番号:45に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:46に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:47に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体、(2L36-12)
(14)CDR1として配列番号:50に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:51に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:52に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体、(2L36-12)
(15)(13)に記載のH鎖、および(14)に記載のL鎖を含む抗体、
(16)CDR1として配列番号:66に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:67に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:68に記載のアミノ酸配列を有するH鎖を含む抗体、(2T15E-2)
(17)CDR1として配列番号:71に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:72に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:73に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体、(2T15E-2)
(18)(16)に記載のH鎖、および(17)に記載のL鎖を含む抗体、
(19)(1)から(18)のいずれかに記載の抗体において1若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加および/または挿入された抗体であって、(1)から(18)のいずれかに記載の抗体と同等の活性を有する抗体、
(20)(1)から(18)のいずれかに記載の抗体が結合するGPR49タンパク質のエピトープと同じエピトープに結合する抗体。
疎水性アミノ酸(A、I、L、M、F、P、W、Y、V)、
親水性アミノ酸(R、D、N、C、E、Q、G、H、K、S、T)、
脂肪族側鎖を有するアミノ酸(G、A、V、L、I、P)、
水酸基含有側鎖を有するアミノ酸(S、T、Y)、
硫黄原子含有側鎖を有するアミノ酸(C、M)、
カルボン酸及びアミド含有側鎖を有するアミノ酸(D、N、E、Q)、
塩基含有側鎖を有するアミノ酸(R、K、H)、
芳香族含有側鎖を有するアミノ酸(H、F、Y、W)
(括弧内はいずれもアミノ酸の一文字標記を表す)
別の観点においては、本発明は、GPR49タンパク質に結合する抗体を有効成分として含有する医薬組成物を提供する。又、本発明はGPR49タンパク質に結合する抗体を有効成分として含有する細胞増殖抑制剤、特に抗癌剤に関する。本発明の細胞増殖抑制剤および抗癌剤は、癌を罹患している対象または罹患している可能性がある対象に投与されることが好ましい。GPR49の発現レベルは、脳以外の正常細胞で非常に低い一方、癌細胞では亢進していることから、抗GPR49抗体の投与によって、癌細胞特異的な細胞傷害作用が得られると考えられる。
(a) 被検者から採取された試料を提供する工程;
(b) 採取された試料に含まれるGPR49タンパク質を、GPR49タンパク質に結合する抗体を用いて検出する工程。
単にGPR49タンパク質が存在するか否かの測定
GPR49タンパク質が一定の量以上存在するか否かの測定
GPR49タンパク質の量を他の試料(例えば、コントロール試料など)と比較する測定など
(1) 被検者から採取された生体試料中のGPR49発現レベルを検出する工程、および
(2) (1)で検出されたGPR49の発現レベルが、対照と比較して高い場合に被検者が癌を有することが示される工程。
ラジオイムノアッセイ(RIA)、
エンザイムイムノアッセイ(EIA)、
蛍光イムノアッセイ(FIA)、
発光イムノアッセイ(LIA)、
免疫沈降法(IP)、
免疫比濁法(TIA)、
ウエスタンブロット(WB)、
免疫組織化学(IHC)法、
免疫拡散法(SRID)。
単にGPR49のmRNAが存在するか否かの測定、
GPR49のmRNAが一定の量以上存在するか否かの測定、
GPR49のmRNAの量を他の試料(例えば、コントロール試料など)と比較する測定など
human GPR49 mRNAの臨床癌、癌細胞株、各種正常臓器における発現分布について明らかにするために、元来はスプライスバリアント解析を行うために開発されたHuman Exon 1.0 ST Array (Affymetrix社) を用いた発現解析を実施した。Human Exon 1.0 ST Arrayによって発現解析を実施する利点は、基本的に一遺伝子につき3’側に一つのprobe setしかなかったこれまでのAffymetrix社の発現アレイと比較して、Human Exon 1.0 ST Arrayでは遺伝子のエクソン毎に少なくとも一つのprobe setが設定されているので、本アレイを用いて遺伝子毎の発現解析を行った場合、一遺伝子について複数のprobe setの発現データを得ることができることになり、遺伝子毎の発現データの信頼性が上がると言える。
全長ヒトGPR49 cDNAはそれぞれNCBI登録番号NP_003658.1(配列番号:1(アミノ酸配列))及びNM_003667.2(配列番号:2(塩基配列))を基礎にしてPCR法によって単離され、哺乳細胞発現用ベクター(pcDNA5/FRT/TO)(Invitrogen社)にクローニングされた。pcDNA5/FRT/TOは、ハイブリッドヒトCMV/TetO2プロモーター下で挿入遺伝子が誘導発現可能であり、かつ薬剤耐性マーカーとしてネオマイシン耐性遺伝子が組み込まれたベクターである。さらにテトラサイクリンあるいはドキソサイクリン存在下においてのみ発現誘導することが可能な発現系FlpInシステム(Invitrogen社)を用いて全長ヒトGPR49 cDNAが293FlpIn T-Rex細胞に遺伝子導入された。DMEM(high glucose) / 10% FBS / 100μg/mL ZeocinTM (Invitrogen社)/ 15μg/ml blasticidin(Invitrogen社)で培養された 293FlpIn T-Rex細胞への発現ベクターの導入にはFugene6(Roche社)が用いられた。マニュアルに従いFlp recombinaseを発現するpOG44ベクターとともにpcDNA5/FRT/GPR49ベクターの遺伝子導入が実施され、50μg/mL hygromycin B(Invitrogen社)による選抜により、全長ヒトGPR49が遺伝子導入されたヒトGPR49誘導発現細胞株、B2、B4が樹立された。発現ベクターに挿入されたGPR49遺伝子のN末端にはHAタグが導入されているので選抜細胞は抗HA抗体(Sigma社)により検出される。
GeneGun Particle法によるマウスへの遺伝子導入によるDNA免疫が行われた。方法はBioRad社のマニュアルに従って実施された。1 mm Gold particle(BioRad社)とpMCN-GPR49 DNAを混合してチューブの内部にコーティングすることによりDNA免疫用の弾が作製された。6週令のMRL/lprマウスのメスに対して200-300 psiの圧力でHelios GeneGun(BioRad社)を用いてpMCN-GPR49 DNAがコーティングされた弾を腹部の皮膚に打ち込むことにより遺伝子導入した。皮膚に存在するケラチノサイト(keratinocyte)、ランゲルハンス細胞(Langerhans cell)、デンドリティック細胞(dermal dendritic cell)に導入された遺伝子はGPR49タンパク質を発現することによりこれらの細胞が抗原提示細胞(APC)となり免疫を惹起すると考えられる(Methods 31, 232-242(2003);Immunization with DNA through the skin)。DNA免疫は1週間間隔で6回行われた。最終免疫としてはGPR49を発現するDG44細胞株2B10、100万個の細胞がPBSに希釈された後に尾静脈内に投与された。抗体価の測定は2B10細胞を用いたFACS解析により実施された。免疫したマウスの血清について、2B10細胞の細胞膜表面上に発現しているGPR49タンパク質との反応が比較された。反応性が一番高かったマウスに最終免疫して細胞融合に供された。最終免疫の3日後、当該脾臓細胞が摘出され、マウスミエローマ細胞P3-X63Ag8U1(P3U1、ATCCより購入)と2:1になるように混合された。細胞融合はPEG1500(ロシュ・ダイアグノスティック社)を徐々に加える事により行われ、ハイブリドーマ細胞が作製された。慎重にRPMI1640培地(GIBCO BRL社)を加えることによってPEG1500濃度が希釈された後、遠心操作によりPEG1500を除去した。次に、ハイブリドーマ細胞は10%FBS、1 x HAT media supplement(SIGMA社)、0.5 x BM-Condimed H1 Hybridoma cloning supplement(ロシュ・ダイアグノスティック社)を含むRPMI1640培地(以降、HAT培地)に懸濁され、200μL/ウェルとなるように96穴培養プレートに播種された。播種の際の細胞濃度は使用したP3U1細胞数に応じて希釈され、ハイブリドーマ細胞は96ウェル培養プレート中で37℃、5% CO2にてHAT培地中で約一週間培養された。培養上清中に抗体を分泌しているハイブリドーマのスクリーニングはフローサイトメトリーにより実施された。
GPR49タンパク質の1-555番目のアミノ酸を含む断片をPCRにより増幅してマウスIgG2aのFc蛋白と融合蛋白として発現するようにベクターを構築した。できたベクターをDG44細胞に導入してsGPR49Fcの融合蛋白が発現できる細胞をネオマイシン耐性株として選抜した。得られた細胞株2D3を大量に培養して培養上清を回収してsGPR49Fc蛋白を精製した。ProteinAカラムによりFc融合蛋白としてアフィニティー精製されたsGPR49Fc蛋白は蛋白免疫の抗原やハイブリドーマのスクリーニング抗原に供された。
アフィニティー精製sGPR49Fc蛋白は50μgをフロイント・コンプリートアジュバントと混合して免疫し、さらに2回アフィニティー精製sGPR49Fc蛋白は50μgをフロイント・インコンプリートアジュバントと混合したものを皮下にマウスの免疫することで抗体を誘導し、GPR49タンパク質との反応性が一番高かったマウスに25μgのsGPR49Fc蛋白を尾静脈より注射して3日後に細胞融合に供して前述のようにしてハイブリドーマを調製した。
得られたハイブリドーマを用い、ヒトGPR49/DG44細胞(2B10)に対する結合がフローサイトメトリーにより評価された。FACSバッファー(2% FBS/PBS/0.05% NaN3)に懸濁したヒトGPR49発現細胞株はFACSバッファーを用いて1x106個/mLに希釈された後Falcon353910丸底96ウェルプレートに50μL/ウェルで分注された。細胞の入ったウェルに適当な濃度に希釈したハイブリドーマの培養上清を加えて、氷上にて60分間反応させた。次に細胞はFACSバッファーにて1回洗浄された。細胞の入ったウェルに2次抗体としてGoat F(ab')2 フラグメント抗マウスIgG (H+L)-FITC(Beckman Coulter社)を添加した後、氷上にて30分間反応させた。反応後、遠心分離により上清が除かれた後に、FACS バッファー100μLに懸濁された細胞はフローサイトメトリーに供された。フローサイトメトリーにはFACS Calibur(ベクトンディッキンソン社)が用いられた。前方散乱光(forward scatter)及び側方散乱光(side scatter)のドットブロットにて生細胞集団にゲートが設定され、当該集団に含まれる細胞についてFL1のヒストグラムをとって結合活性が評価された。
ADCC活性及びCDC活性を示した2J18-1N、2U1E-1、2U2E-2、2L13-3、2L36-12、2T15E-2の6種類のハイブリドーマについて抗体可変領域遺伝子の配列が決定された。抗体の遺伝子は、抗GPR49抗体2J18-1N、2U1E-1、2U2E-2、2L13-3、2L36-12、2T15E-2それぞれを産生するハイブリドーマより抽出したTotal RNAを用いてRT-PCR法によって増幅された。各抗体2J18-1N、2U1E-1、2U2E-2、2L13-3、2L36-12、2T15E-2の遺伝子の名称は以下2J18、2U1E、2U2E、2L13、2L36、2T15E遺伝子と略して記載する。Total RNAが、RNeasy Plant Mini Kits(QIAGEN社)を用いて1×107細胞のハイブリドーマより抽出された。1μgのTotal RNAを使用して、SMART RACE cDNA Amplification Kit(CLONTECH社)を用いることによってRACEライブラリーが構築された。IgM抗体である2J18-1NはマウスIgM定常領域配列に相補的な合成オリゴヌクレオチドMHC-IgM(配列番号:61; CCACCAGATTCTTATCAGACAGG)を用いて、他の抗体遺伝子はマウスIgG1定常領域配列に相補的な合成オリゴヌクレオチドMHC-IgG1(配列番号:62; GGGCCAGTGGATAGACAGATG)、またはマウスκ鎖定常領域塩基配列に相補的な合成オリゴヌクレオチドkappa(配列番号:63; GCTCACTGGATGGTGGGAAGATG)を用いることによって、当該ハイブリドーマが産生する抗体をコードする遺伝子の5’末端側遺伝子断片が増幅された。逆転写反応は42℃で1時間30分間反応した。PCR溶液50μLは、5μLの10×Advantage 2 PCR Buffer、5μLの10×Universal Primer A Mix、0.2 mM dNTPs(dATP,dGTP,dCTP,dTTP)、1μLのAdvantage 2 Polymerase Mix(以上、CLONTECH社製)、2.5μLの逆転写反応産物、10 pmolの合成オリゴヌクレオチドMHC-IgM、MHC-IgG1またはkappaを含有していた。PCR反応は、94℃の初期温度にて30秒間反応後、94℃にて5秒間、72℃にて3分間のサイクルを5回反復し、次に94℃にて5秒間、70℃にて10秒間、72℃にて3分間のサイクルを5回反復し、さらに94℃にて5秒間、68℃にて10秒間、72℃にて3分間のサイクルを25回反復することによって行われた。最後に反応産物は72℃で7分間加熱された。各PCR産物はQIAquick Gel Extraction Kit(QIAGEN社製)を用いて、アガロースゲルから精製された。その後、当該PCR産物はpGEM-T Easyベクター(Promega社製)へクローニングされ、その塩基配列が決定された。
HA-GPR49発現DG44細胞株2B10の細胞破砕液を用いてウエスタンブロッティングできる抗体をスクリーニングしたところ2U1E-1、2U2E-2、2U4E-11、2T15E-2、2T65-3などがウエスタンブロッティングによりGPR49タンパク質として予想される分子量100 kDaのバンドを検出することができた。検出された100 kDaのバンドがヒトGPR49に由来するものであることを確認するためにドキソサイクリンで誘導発現できるHA-GPR49を発現する293細胞B2の非誘導時、誘導時の細胞破砕液との反応性をウエスタンブロッティングにより解析した。結果を図5に示す。293、B2の0は非誘導時の、1および10は発現誘導時の細胞破砕液を意味する。モノクローナル抗体2U2E-2での検出で誘導発現したレーンに特異的に100 kDaのバンドが確認された。このバンドはHAのタグで検出されるHA-GPR49のバンドである100 kDaのバンドと同じサイズであることからモノクローナル抗体2U2E-2はGPR49を認識する抗体であると結論できた。
さらに100 kDaのバンドがGPR49由来のバンドであることを確認するためにsiRNAをトランスフェクションすることによりGPR49の発現をノックダウンして抗体が認識しているバンドが消失することを確認した。Invitrogen社から購入したGPR49に対するsiRNA(Cat.No. 1299003)LGR5-HSS112507、LGR5-HSS112508、LGR5-HSS112509(以下、siRNA507、508、509と省略)をマニュアルに従って2B10細胞株またはGPR49高発現大腸癌細胞株であるLoVo細胞に導入し、その細胞破砕液をウエスタンブロッティングで解析した。その結果、図6に示すようにGPR49の予想分子量100 kDa蛋白に相当するバンドがsiRNA507、508、509の3種類のsiRNAのうち508、509において顕著に消失が見られたことから、100 kDaのバンドはGPR49を認識していると考えられた。
ウエスタンブロッティングで検出された40 kDa蛋白、60 kDa蛋白のバンドの存在を確認するためにGPR49モノクローナル抗体を用いて免疫沈降実験を実施した。免疫沈降するサンプルとしてHA-GPR49を発現するDG44細胞株2B10をNP40 lysis buffer (0.5% NP40, 50 mM Tris-HCl (pH7.5), 150 mM NaCl, Roche社 protease inhibitor complete mini) にて可溶化して調製した細胞破砕液を使用した。細胞破砕液に含まれる蛋白量はDC Protein AssayにてBSAをスタンダードとして蛋白定量した。100μgの蛋白を含む細胞破砕液500μLに対して2μgの抗体溶液を加えて4℃で1時間反応させた。さらに20μL Proetein A/G Plus agarose(Santa Cruz社)を加えて一晩反応させた。1000 x g 1分遠心してアガロースビーズを沈降させ、1 mL PBSにて二回洗浄した後、50μL 2x SDS-sample bufferを加えて60℃、30分保温することで抗体と結合している抗原を溶出した。1000 x gで1分間遠心して得られた上清のうち15μLをSDS-PAGEに供した。ミリポア社のイモビロンPにサブマリン法で転写し、モノクローナル抗体2U1E-1、2U2E-2により検出した。その結果を図7、8に示す。2L13-3、2L36-12で免疫沈降したサンプルを流したレーンで見られるように確かに100 kDaのバンドに加えて40 kDaのバンドが2U1E-1で検出でき、60 kDaのバンドが2U2E-2で検出されたことからGPR49は100 kDaに加えて約60 kDa、約40 kDaのサイズで示される分子量をもつ分子として存在していることが明らかとなった。図7は二次抗体としてHRP標識抗マウスIgG(H+L)抗体(Jackson ImmunoResearch Laboratories社製)を使用して、図8は免疫沈降に使用した抗体のH鎖に由来するバンドと60 kDaのGPR49のバンドを区別するために二次抗体としてHRP標識抗マウスkappa抗体(Southern Biotech社製)を使用した。
各種の癌細胞株の細胞破砕液をモノクローナル抗体2U2E-2で検出した。図9に示すように大腸癌細胞株であるLoVo、肝細胞癌株Alexander、HepG2、卵巣癌細胞株KURAMOCHI、OVSAHO、グリオーマU251で特に顕著にGPR49タンパク質の発現が亢進している。矢印は100 kDa、60 kDaのGPR49タンパク質のバンドを示す。写真の中のレーンはサンプル名を示し、それぞれ大腸癌細胞株LoVo、胃癌細胞株NUGC-4、肝細胞癌株Alexander、肝細胞癌株HepG2、肝細胞癌株Huh6、卵巣癌細胞株KURAMOCHI、卵巣癌細胞株OVSAHO、グリオーマU251、チャイニーズハムスター卵巣細胞DG44、HA-GPR49発現DG44細胞株2B10を示す。
CDC活性は細胞傷害が生じた細胞への7-AADの取り込みの度合いを指標にすることによって測定された。
GPR49発現DG44細胞またはDG44細胞とモノクローナル抗体を10μg/mLの濃度で4℃にて30分間反応させた。次に、Baby Rabbit Complement(CEDARLANE LABORATORIES 社)が最終濃度1%または5%となるように添加され、37℃で90分反応が継続された。7-AAD(Beckman Coulter社)が最終濃度1μg/mLで加えられた後に室温で10分静置された。その後、細胞はFACSバッファーで洗浄された後、細胞傷害が起きている細胞の割合がFACSCaliburにて解析された。%FL3の値は7-AADで染色された細胞傷害を受けている細胞の割合を示し、HA-GPR49を発現しているDG44細胞において抗GPR49抗体2J18-1Nにより特異的に補体依存的細胞傷害(complement-dependent cytotoxicity(CDC))活性が認められた(図10)。
抗ヒトGPR49モノクローナル抗体2J18はIgMであるためADCC活性を評価できない。そこで抗体遺伝子をscFv-Fcの形で発現させた。実施例7のようにしてクローニングした2J18抗体遺伝子はH鎖、L鎖の可変領域をPCRで増幅してリンカーとしてGGGGSのアミノ酸を介して結合させた後に、マウスのIgG2aのH鎖のhinge領域、CH2領域、CH3領域を連結してscFv-Fcの形で発現される抗体分子を作成した。具体的には以下のプライマーを用いてPCRを実施した。
GCGAATTCCACCATGGGATG(配列番号:74)
2J18VH-GS1
TGAGCCACCGCCACCTGCAGAGACAGTGACCAGAG(配列番号:75)
GS1-2J18VL
GGTGGCGGTGGCTCACAGATTGTTCTCACCCAGTC(配列番号:76)
2J18VH-GS2
ACTCCCACCACCGCCTTTTATTTCCAATTTTGTCCCCG(配列番号:77)
GS2-mIgG2a-hinge
GGCGGTGGTGGGAGTGAGCCCAGAGGGCCCAC(配列番号:78)
NX-mG2a-3
CTCTAGAGCGGCCGCTTATC(配列番号:79)
これを発現ベクターに挿入して2J18scFv-Fc発現ベクターが完成した。
2J18scFv-Fc発現ベクターは293T細胞に一過性に発現させ、その培養上清よりProteinGカラムにてアフィニティー精製した。T75フラスコに培養した293T細胞(ATCCより購入)200万細胞に対して18μgのプラスミドDNAをFugeneHD(Roche社製)54μLとともに900μLのOpti-MEM(Invitorogen社製)の中で混合して15分間静置したのちに細胞の上からかけて遺伝子を細胞に導入した。5% CO2インキュベーター中で37℃にて3日間培養したのちに培養上清を回収し、ProteinGカラムを使用してマニュアルに従って2J18scFV-Fcを精製した。
実施例7のようにしてクローニングした抗ヒトGPR49モノクローナル抗体2L13の抗体遺伝子はH鎖、L鎖の可変領域をPCRで増幅してヒトIgG1のH鎖定常領域、L鎖定常領域と連結してヒトIgG1キメラ分子として発現できるように発現ベクターに挿入した。得られたベクターはラットミエローマ細胞YB2/0(ATCCより購入) に遺伝子導入してネオマイシン耐性株を樹立した。RPMI-1640/10% FBS/500μg/mL Geneticine/ペニシリン・ストレプトマイシン存在下で培養し、培養上清からヒトIgG1キメラ抗体をProteinAカラムにてマニュアルに従って精製した。精製できた抗体2L13/YBはADCC活性の測定に供された。
抗ヒトGPR49モノクローナル抗体におけるGPR49強制発現DG44細胞2B10に対するADCC活性をクロム放出法で調べた。ターゲット細胞となる2B10はChromium-51を添加した培養液(CHO-S SFM II(Invitrogen社製))にて培養を数時間行った後、培養液を除去、培養液で細胞を洗浄したのちに新しい培養液に懸濁された細胞が1ウェルあたり1×104個の細胞となるように96ウェル丸底プレートに添加された。続いて抗体を最終濃度1μg/mL、0.1μg/mLとなるように添加し、各ウェルにターゲット細胞に比べて約5倍量のエフェクター細胞(NK-92 (ATCC, CRL-2407)にマウスFc-gamma受容体3(NM_010188)の細胞外領域およびヒトgamma鎖(NM_004106)の膜貫通領域と細胞内領域を含むキメラタンパク質を強制発現させた組換え細胞(特願2007-20155))を添加し、プレートを5% CO2インキュベーター中で37℃にて4時間静置した。静置後プレートを遠心し、各ウェルより一定量の上清を回収してガンマカウンターWallac 1480を用いて放射活性を測定し以下の式を用いて特異的クロム遊離率(%)を求めた。
抗体に毒素等を結合させて細胞内に抗体が標的細胞に結合したのちに細胞内に取り込まれ、コンジュゲートした毒素の作用により標的の細胞を殺すことを作用機序とした抗体医薬の開発のモデルとしてサポリンという毒素の結合された二次抗体、Mab-Zap(Advanced Targeting Systems社製)を用いてGPR49発現細胞に対する殺傷能を評価した。細胞はHA-GPR49を誘導発現させたB4、非誘導発現したB4細胞を用いた。抗体はウェルあたり100 ng、Mab-Zapもウェルあたり100 ngを加えて3日間37℃ 5% CO2インキュベーターにて保温した後に生細胞数を生細胞測定試薬SF(ナカライテスク社製)を使用したWST8アッセイにて解析した。結果を図12に示す。2T42E-4、2U2E-2、2U4E-11を除く解析した抗体のいずれにおいても細胞傷害活性が確認できた。
40 kDaのバンドを認識する2U1E-1をdeletion mutantのGPR49発現ベクターを構築してWBにより解析した結果、495-537番目のアミノ酸の中にエピトープが存在することが判明した。そこで範囲を狭めるためにGST融合蛋白として495-537、495-516、510-529、517-537番目のアミノ酸をGST蛋白と融合させて発現させた。各GST融合蛋白が含むGPR49のアミノ酸配列を図13に示す。図14に結果を示す発現産物を使ったウエスタンブロット解析の結果、2U1E-1は517-537のアミノ酸の領域をエピトープとすることが判明した。また、同じく40 kDaを認識する2T15E-2抗体のエピトープの解析を行ったところ510-529のアミノ酸の領域にエピトープが存在した。この結果より、切断により生じる40 kDaの蛋白は少なくとも510番目のアミノ酸までの配列を含む分子であるということがいえる。
マウスGPR49を発現ベクターに組み込み、一過性に293T細胞に発現させてその細胞破砕液をWBにて解析したところ図15に示されるようにマウスのGPR49に対しても反応することが明らかとなった。
抗体2T15E-2とヒト癌細胞株との反応性をフローサイトメトリーで解析した。FACSバッファー(2% FBS/PBS/0.05% NaN3)に懸濁したヒト癌細胞株はFACSバッファーを用いて1x106個/mLに希釈された後Falcon353910丸底96ウェルプレートに50μL/ウェルで分注された。10μg/mLの濃度に希釈した抗体2T15E-2を加えて、氷上にて60分間反応させた。次に細胞はFACSバッファーにて1回洗浄された。細胞の入ったウェルに2次抗体としてGoat F(ab')2 フラグメント抗マウスIgG (Fcγ)-FITC(Beckman Coulter社)を添加した後、氷上にて30分間反応させた。反応後、遠心分離により上清が除かれた後に、PI(プロピジウム・イオジド)を含むFACS バッファー100μLに懸濁された細胞はフローサイトメトリーに供された。フローサイトメトリーにはFACS Calibur(ベクトンディッキンソン社)が用いられた。前方散乱光(forward scatter)及び側方散乱光(side scatter)のドットブロットにて生細胞集団にゲートが設定され、当該集団に含まれる細胞についてFL1のヒストグラムをとって結合活性が評価された。
Claims (15)
- 配列番号:1で表されるGPR49タンパク質の510番目のアミノ酸から907番目のアミノ酸までの領域のうち、細胞外領域に含まれるエピトープに結合し、かつ、抗体濃度が1μg/mlおよびエフェクター細胞/ターゲット細胞比が5の条件下におけるクロム放出アッセイにおいてGPR49タンパク質を発現する細胞に対して細胞増殖阻害活性を示す、抗体。
- 細胞増殖阻害活性が細胞傷害活性である請求項1に記載の抗体。
- 細胞傷害活性が抗体依存性細胞傷害活性である請求項2に記載の抗体。
- 補体依存性細胞傷害活性をさらに有する、請求項2に記載の抗体。
- 細胞傷害性物質が結合した抗体である請求項1〜4いずれかに記載の抗体。
- インターナライズ活性を有する抗体である請求項5に記載の抗体。
- 癌細胞の増殖を抑制する抗体である請求項1から6のいずれかに記載の抗体。
- 癌細胞が胃癌細胞、大腸癌細胞、肝癌細胞、肺癌細胞、卵巣癌細胞、ユーイング肉腫細胞およびグリオーマ細胞のいずれかである請求項7に記載の抗体。
- 配列番号:1で表されるGPR49タンパク質の510番目のアミノ酸から907番目のアミノ酸までの領域のうち、細胞外領域に含まれるエピトープに結合する、以下(1)から(3)のいずれかに記載の抗体;
(1)CDR1として配列番号:15に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:16に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:17に記載のアミノ酸配列を有するH鎖、ならびにCDR1として配列番号:20に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:21に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:22に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体、
(2)CDR1として配列番号:66に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:67に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:68に記載のアミノ酸配列を有するH鎖、ならびにCDR1として配列番号:71に記載のアミノ酸配列、CDR2として配列番号:72に記載のアミノ酸配列、およびCDR3として配列番号:73に記載のアミノ酸配列を有するL鎖を含む抗体、
(3)(1)または(2)に記載の抗体が結合するGPR49タンパク質のエピトープと同じエピトープに結合する抗体。 - ヒト定常領域を有する抗体である請求項1〜9のいずれかに記載の抗体。
- キメラ抗体、ヒト化抗体またはヒト抗体である請求項10に記載の抗体。
- 請求項1から8のいずれかに記載の抗体を有効成分として含有する医薬組成物。
- 請求項1から8のいずれかに記載の抗体を有効成分として含有する細胞増殖抑制剤。
- 請求項1から8のいずれかに記載の抗体を有効成分として含有する抗癌剤。
- 癌が、胃癌、大腸癌、肝細胞癌、肺癌、卵巣癌、ユーイング肉腫およびグリオーマからなる群から選択されるいずれかの癌である、請求項14に記載の抗癌剤。
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