JP2002513773A - アジュバント組成物及びその使用法 - Google Patents
アジュバント組成物及びその使用法Info
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Abstract
Description
原又は抗原の組み合わせを含む。感染性疾患のためのワクチンは、最初は、完全
な、弱毒化又は不活化された微生物を含んでいた。しかし、間もなくして、微生
物の数個のタンパク質又はタンパク質断片のみが防御的免疫応答を刺激すること
、そして実際、完全な細胞由来の外側材料が含まれていると免疫応答が妨害され
る場合もあることが発見された。従って、ワクチン開発の焦点は、防御的免疫応
答を誘発する特定のタンパク質、タンパク質断片、エピトープ、及びそのエピト
ープをコードするDNAセグメントを同定することとなった。しかし、抗原同定が
より正確になると、ワクチンの効率は減弱した。同定された抗原は、抗原プロセ
シング細胞により認識され得ない小分子であることが多かった。従って、抗原の
抗原性を増強し、優れた免疫応答を与える物質と、これらの抗原を組み合わせる
ことが必要であった。これらの物質がアジュバントである。
グ細胞(APC)への抗原の提示を補助する。水中油型乳濁液、油中水型乳濁液、
リポソーム、及びマイクロビーズは、それぞれ、APCへの抗原提示を補助する。
小さい抗原又はハプテンは、APCによる認識を促進する、より大きな免疫原性の
タンパク質又は多糖と結合させられることが多い。いくつかのアジュバントは、
生体が免疫応答を惹起する機会を有するまで、抗原を適所に保持する貯蔵所とし
ての効果を有する。抗原に対して惹起された特異的な応答を一般的に増強するこ
とにより、免疫系を刺激するアジュバントも存在する。
シル化モノホスフォリル・リピドA(3D-MLA)は、感染性疾患のための予防用ワ
クチン並びに癌性腫瘍及び慢性感染の治療のための治療用ワクチンにおいて使用
されている、強力な免疫学的アジュバントである。MLA及び3D-MLAは、細菌内毒
素リポ多糖(LPS)の修飾型であり、それぞれ米国特許第4,436,727号及び第4,91
2,094号に記載されており公知である。MLA及び3D-MLAは、抗原と共に化合物を投
与された患者において、体液性抗体応答及び細胞性免疫応答の両方を誘導する。
るよう、それらの抗原を温血動物に提示する。ワクチン組成物は、この効果を達
成するために、アジュバントを含まなければならないことが多い。体液性免疫応
答及び細胞性免疫応答の両方を刺激する、安全かつ無毒のアジュバントは、いか
なるワクチンの効率をも促進すると考えられる。
能な油と、界面活性剤と、抗酸化剤と、乳濁液を等張にするための成分とを含む
安定な水中油型乳濁液(SE)である。特許請求の範囲に記載された安定な乳濁液
の粒子サイズは、130nmから3μm未満である。70〜200nmの範囲の乳濁液は、濾過
により滅菌されうる。安定な乳濁液の親水親油バランス(HLB)は、約7.5から約
10.5であり、好ましくは約8.0である。
と組み合わされる。ALDの添加により、組成物のアジュバント能は増加する。本
発明に係る有用なALDには、モノホスフォリル・リピドA及び3-脱アシル化モノホ
スフォリル・リピドAが含まれる。ALDは、約1μg〜12,000μg/mlの範囲の濃度で
、製剤中に含まれうる。新規な安定な乳濁液のワクチン組成物も、特許請求の範
囲に記載される。
ための成分とを含む安定な水中油型乳濁液であるアジュバント組成物である。得
られた乳濁液は、緩衝作用を有し、3μm未満の粒子サイズを有し、安定な乳濁液
の親水親油バランスは、約7.5から約10.5であり、好ましくは約8.0である。
は10%v/vの代謝可能な油、スクアレンを含む。界面活性剤は、約2%で安定な乳
濁液中に存在する。およそ50μgの抗酸化剤及び乳濁液を等張にするためのおよ
そ1.75%の成分が、本発明の安定な乳濁液に添加されうる。
GLYCOL810油が含まれる。スクアレンが好ましい。
BITEC Corp.,Janesville,WI)、SOLITOL HS15界面活性剤(BASF Corp.,Chicago,
IL)、及びPLURONIC F68ブロック共重合体(BASF Corp.,Chicago,IL)、コール
酸ナトリウム、グリセロデオキシコレート(glycerodeoxy cholate)、ホスファ
チジルコリンであり、PLURONIC F68ブロック共重合体が好ましい。Tween80及びC
AMPUL POE-O低PV界面活性剤は、イヌに静脈内投与された場合、ヒスタミン型応
答を生じることが見出された。その他の適当な界面活性剤には、スフィンゴミエ
リン及びスフィンゴシンのようなスフィンゴ脂質、並びに卵ホスファチジルコリ
ン、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスフォエタノールアミン(1,2-Dimyr
istoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine)、L-α-ホスファチジルエタノール
アミン、及び1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスフォコリン(1,2-Dipalmi
toyl-sn-glycero-3-phosphocholine/DPPC)のようなリン脂質、又はそれらの混
合物が含まれる。DPPCがヒトにおける使用には許容される。
ルコルビン酸が含まれ、αトコフェロールが好ましい。
キストロース、グリセロール、マンニトール、ソルビトール、PEG300、PEG400、
及びポリエチレングリコールが含まれ、グリセロールが好ましい。
に取り込まれている。ALDとは、リピドAの有害作用よりも少ないか又は異なる有
害作用を示すよう、改変され構築されたリピドA様分子である。これらの有害作
用には、発熱性、局所的シュワルツマン反応、及びニワトリ胚50%致死量アッセ
イ法(CELD50)において評価される毒性が含まれる。本発明に係る有用なALDに
は、モノホスフォリル・リピドA(MLA)及び3-脱アシル化モノホスフォリル・リ
ピドA(3D-MLA)が含まれる。MLA及び3D-MLAは、公知であり、本明細書において
詳細に記載する必要はない。例えば、モノホスフォリル・リピドA及びその製造
を開示している、リビ・イムノケム・リサーチ社(Ribi ImmunoChem Research,I
nc.)に譲渡された1984年3月13日に付与された米国特許第4,436,727号を参照の
こと。やはりリビ・イムノケム・リサーチ社(Ribi ImmunoChem Research,Inc.
)に譲渡されたマイヤーズ(Myers)らの米国特許第4,912,094号及び再試験証明
書(reexamination certificate)B1 4,912,094は、3-脱アシル化モノホスフォ
リル・リピドA及びその製造法を具体的に記載している。MLA及び3D-MLAに関する
これらの特許の開示は、それぞれ参照として本明細書に組み込まれる。
いられるモノホスフォリル・リピドA(MLA)は、強力な免疫系モデュレーターで
あるが毒性の強い腸内細菌リポ多糖(LPS)の成分リピドAに由来する。エドファ
ー・リビ(Edgar Ribi)らは、最初は改良無毒化内毒素(refined detoxified e
ndotoxin/RDE)と呼ばれたモノホスフォリル・リピドA(MLA)の製造を達成した
。MLAは、グラム陰性細菌のヘプトース欠損変異体から得られた内毒素抽出物(L
PS又はリピドA)を、中程度の強度の無機酸溶液(0.1N HCl)中で、およそ30分
間にわたり還流することにより製造される。この処理により、還元末端グルコサ
ミンの1位のリン酸部分が消失する。
れる。得られた生成物(MLA)においては、発熱性、局所的シュワルツマン反応
、及びニワトリ胚50%致死量アッセイ法(CELD50)において評価される毒性のよ
うな内毒素開始材料と通常関連している内毒素活性レベルが極めて弱毒化されて
いる。しかしながら、意外なことに、それは、イムノモデュレーターとしてのリ
ピドA及びLPSの機能性を保持している。
モノホスフォリル・リピドA(3D-MLA)と呼ばれる。3D-MLAは、米国特許第4,912
,094号、再試験証明書B1 4,912,094に記載されているため既知であり、MLAと異
なっている点は、その他の基に有害な影響を与えない条件下で、3位の還元末端
グルコサミンと結合したエステルであるB-ヒドロキシミリスチックアシル残基が
MLA分子から選択的に除去されているという点である。3-脱アシル化モノホスフ
ォリル・リピドAは、リビ・イムノケム・リサーチ社(Ribi ImmunoChem Researc
h,Inc.,Hamilton,Montana 59840)より入手可能である。
長を有するヘプタアシル、ヘキサアシル、ペンタアシルなどの複合物又は混合物
である。従って、それらの混合物を含む様々な型のMLA及び3D-MLAが、本発明に
包含される。094特許に例示されているリピドA骨格は、S.ミネソタ(S.minnesot
a)R595由来のヘプタアシル・リピドAの3-脱アシル化により得られた生成物に相
当する。その他の脂肪酸置換パターンも本開示に包含される。本質的な特徴は材
料が3-脱アシル化されているという点である。
酸以外を消失させる条件下で、MLAをアルカリ加水分解にかけることにより調製
される。3位のβ-ヒドロキシミリスチック脂肪酸はアルカリ性溶媒中で著しく不
安定である。リピドAを完全に3-脱アシル化するためには、極めて穏和なアルカ
リ処理のみが必要である。リピドA中のその他のエステル結合は、加水分解が起
こるまでに、それよりも多少強い条件を必要とするため、分子の残部に有意に影
響を与えることなくこれらの材料の3位を選択的に脱アシル化することが可能で
ある。3位のエステル結合β-ヒドロキシミリスチック脂肪酸の、アルカリ溶媒に
対する著しい感受性の理由は、現時点では不明である。
のエステル結合を超えた、さらなる加水分解を引き起こさない条件を選択するこ
とが重要である。
合には、溶媒には、メタノール(アルコール)、ジメチルスルホキシド(DMSO)
、ジメチルホルムアミド(DMF)、クロロホルム、ジクロロメタンなど、及びそ
れらの混合物が含まれる。水と、前記有機溶媒の一つ又は複数との組み合わせも
、使用されうる。
択されうる。例示的な塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムなどのような無機塩
基、及びアルキルアミンのような有機塩基が含まれ、これらに限定されないが、
ジエチルアミン、トリエチルアミンなどが含まれる。
.5のpHが好ましい範囲である。加水分解反応は、典型的には約20℃から約80℃、
好ましくは約50℃から60℃の温度で、約10から約30分間にわたり実施される。例
えば、加水分解は、室温(22℃〜25℃)で、48時間にわたり、3%トリエチルア
ミン水溶液中で行われうる。加水分解の温度及び時間の選択における唯一の要件
は、3位のβ-ヒドロキシミリスチックのみを除去する脱アシル化が起こることで
ある。
クロロホルム:メタノール2:1(v/v)に溶解させること、この溶液をpH10.5の0
.5M Na2CO3からなる水性緩衝液で飽和させること、及びアスピレーターのため減
圧(およそ100mmHg)下で45℃〜50℃で溶媒をフラッシュエバポレートさせるこ
とを含む。得られた材料は、3位で選択的に脱アシル化されている。この過程は
、既に挙げられた無機塩基のうちのいずれかを用いても実施されうる。水性緩衝
液による飽和の前に、テトラブチルアンモニウムブロミドのような相転移触媒を
有機溶液へ添加することが、いくつかの場合には望ましいかもしれない。前記の
ようにして作製されたMLA及び3D-MLAに加え、合成又は半合成プロセスにより作
製されたALDも用いられ得る。
に宿主に投与されると、その抗原に対する宿主の免疫応答は増強される。特許請
求の範囲に記載されたアジュバント組成物の有効量は、免疫応答を刺激又は増強
する量である。当業者は、その抗原に対する免疫応答を刺激するために必要な抗
原の量を認識していると思われる。例えば、本発明の好ましい態様と共に投与さ
れた2.5μgのB型肝炎表面抗原(HBsAg)は、マウスにおいて体液性応答を誘導し
た。
を有意に減少させることが見出された。発熱性とは、化合物による発熱状態の生
成である。ALD、3D-MLAは、40%ポリエチレングリコール、10%エタノール中に
製剤化された場合、本発明の安定な乳濁液中に製剤化された場合より高度な発熱
応答を生じる。組成物の発熱性は、標準的な3匹ウサギUSP発熱性物質試験におい
て評価されうる。簡単に説明すると、3匹のウサギに様々な用量の化合物を投与
する。各動物の体温を4時間にわたりモニターする。温度の減少はゼロ上昇とし
て記録する。0.5°F未満の個体の体温上昇は非発熱性と見なした。組成物が0.5
°F以上の個体の体温上昇を引き起こす場合には、組成物を5匹の異なるウサギを
用いて再試験する。合計8匹中3匹以下のウサギが0.5°F以上の体温上昇を示した
場合、及び8匹のウサギそれぞれの体温上昇の合計が3.3°Fを超えない場合には
、組成物は非発熱性と見なされる。
限り、全ての割合(%)は重量比であり、全ての溶媒混合比率は容量比である。
であると思われる。しかし、本発明者らは、MLA/卵PCストック、油ストック溶液
、及び水性ストック溶液という3つのストック溶液を準備することにより、特許
請求の範囲に記載された乳濁液が、最も容易に調製されることを見出した。
ドA(3D-MLA)(Ribi ImmunoChem Research,Inc.,Hamilton,MT)及び卵ホスファ
チジルコリン(卵PC)を、それぞれ4:1クロロホルム:メタノール(C:M)に溶
解させる。その後、その溶液を合わせ、C:Mを蒸発させる。混合物を凍結乾燥機
に置き、減圧下でおよそ1〜2時間保持することにより、残りのC:Mを除去する。
で加熱された水浴中でそれらを攪拌することにより調製される。
スクリューキャップ・ボトル中に計量することにより調製される。注射用水をボ
トルに添加し、それを、成分が溶解するまで加温し穏和に混合する。pH5.1±0.0
05の0.25Mのリン酸アンモニウム緩衝液を、PLURONIC F-68 NFブロック共重合体/
グリセロール/水中に添加する。所望の容量が達成されるまで、さらに水を添加
する。
。MLAが溶解するまで、混合物を超音波処理する。その後、油相を75℃に加熱し
、水相を75℃に加熱する。水相を徐々に添加しながら、油相MLA/卵PC混合物を、
シルバーソン乳化器(Silverson Emulsifier)を用いて乳化する。得られたSE乳
濁液は、8.0のHLBを有しており、氷浴中で室温まで冷却する。乳濁液は、粒子サ
イズが0.2μm以下になるまで、バルブにおける22,000〜25,000psiの圧力におい
てアベスチンC-50ホモジナイザー(Avestin C-50 homogenizer)を用いてさらに
均質化されうる。最終的なアジュバント生成物を、0.2μm親水性メンブレン・フ
ィルターを用いて濾過する。さらなる均質化及び最終濾過滅菌の工程は、組成物
中に存在する3D-MLAの量又は調製物のアジュバント能に影響を与えない。
(HBsAg)の一次免疫(1°)を、0日目にマウスに与えた。注射は皮下に行った
(1回当たり200μl)。21日目に、マウスに二次免疫(2°)投与を行った(1回
当たり200μl)。一次免疫の19日後(1°後19日目)及び二次免疫の27日後(2°
後27日目)に、マウスから採血した。血清を収集し、抗HBsAg抗体に対する標準
的ELISAにより試験した。表1は、本発明のアジュバント組成物が、抗原と共に動
物に投与されたとき、動物において抗HBsAg抗体の生成を誘導したことを示して
いる。
ンパ球(CTL)応答の誘導を、細胞障害性アッセイ法により検出した。本発明の
安定な乳濁液媒体(SE)中に製剤化された1.0μgのB型肝炎表面抗原(HBsAg)及
び3D-MLA/SEを、C57/BL/6マウス群の皮下(鼠蹊領域)に一次免疫した。MLA/SE
アジュバントは実施例1のようにして調製された。特許請求の範囲に記載された
乳濁液の安定性を試験するため、乳濁液を抗原と混合する7日前、又は免疫の当
日に、乳濁液を1/10に希釈した。注射量は200μlであった。14日後、1実験群当
たり3匹のマウスを屠殺し、脾臓を取り出し、単一細胞懸濁液としてプールし、
計数した。各群の残りのマウスには、皮下(鼠蹊領域)に、SE媒体中に製剤化さ
れた1.0μgのHBsAg及び3D-MLA/SEアジュバントの二次免疫を行った。14日後、各
実験群の全てのマウスを屠殺し、脾臓を取り出し、単一細胞懸濁液としてプール
し、計数した。
置いた。次に、1.0mlのX線照射(20,000rad)されたE.G7(OVA)細胞を5×106個/m
lでフラスコに添加した。容量を10mlにした。37℃、5%CO2インキュベーター内
に4日間T-フラスコを立てて置くことにより、培養物を維持した。4日目、生存細
胞をフラスコから回収し、1回洗浄し、5.0mlに再懸濁して計数した。
ウェル当たり100μlの培地を希釈剤として用いて、96穴丸底プレート(Corning2
5850)のウェル中で3連で段階希釈した。次に、100μl量の51Cr-標識された(
下記参照)標的[E.G7(OVA)細胞-オボアルブミン遺伝子をトランスフェクトされ
たEL-4細胞系]を1×105細胞/mlでウェルに添加した。自発的放出(SR)ウェル
は、100μlの標的及び100μlの培地を含有していた。最大放出(MR)ウェルは、
100μlの標的及び100μlの界面活性剤(2%Tween20)を含有していた。エフェク
ター/標的(E/T)比は、50:1、25:1、12.5:1、6.25:1であった。プレートを
400×gで遠心分離し、37℃、5%CO2で4時間インキュベートした。インキュベー
ション後、スカットロン上清収集システム(Skatron Supernatant Collection S
ystem)を用いてウェルの上清を収集した。
した。1.0mlの全量を、15mlの円錐形チューブ中で、5×106個の標的細胞及び250
μCiの51Crと混合した。15分毎に穏和に混合しながら、37℃の水浴中で90分間、
細胞懸濁液をインキュベートした。インキュベーション後、標識された細胞を、
15ml量の培地を用いた遠心分離及びデカンテーションにより3回洗浄した。3回目
の遠心分離の後、細胞を10mlの新鮮な培地に再懸濁し、30分間室温にて放置し、
その後遠心分離した。最終的に、細胞を1×105細胞/mlで培地中に再懸濁した。
細胞障害性アッセイ法の結果を、表2及び3に示す。
害性Tリンパ球応答及び抗原生成の両方を誘導した。BALB/cマウスに、0日目(1
°)及び21日目(2°)に2.0μgのHbsAg+25μgの3D-MLA/SEを皮下免疫した。前
記と同様にしてCTLアッセイ法を行った。3D-MLA/SEアジュバントは、実施例1と
同様にして調製した。表4は、細胞障害性Tリンパ球応答が誘導されたことを示し
ている。
らの血清を、HbsAg、又はHbsAgのS領域、残基110〜137に見出されるB細胞エピト
ープを含有する28アミノ酸ペプチド(p72)でコーティングされたELISAプレート
上で力価測定した。
胞障害性Tリンパ球応答の両方を示した。
LA/SEアジュバントを評価した。本発明の3D-MLA/SEアジュバントを、2回の実験
工程で5、8、11、14、15、17、20、25、30、35μg/kgの用量レベルで評価された
、40%プロピレングリコール(PG)及び10%エタノール(EtOH)中に製剤化され
た3D-MLAと比較した。3D-MLA/SE製剤を、2回の実験工程で75、100、125、150、2
00、250、300、350μg/kgの用量レベルで、同一のウサギ発熱性物質試験で評価
した。発熱性用量及び境界発熱性用量は、確立されたUSP定義により定義された
。境界発熱性用量は、3匹中少なくとも1匹のウサギが投与後3時間に、基線より
も0.5℃以上高いピーク時体温上昇を有する用量であった。
された3D-MLAと比較した。
量と定義された3D-MLA/SEの200μg/kgという用量には、発熱性の10倍の差が存在
する。3D-MLA/SEアジュバントは、化合物の他の製剤より発熱性が有意に低かっ
た(表6及び7)。同様に、本発明のアジュバント組成物は、注射部位、注射部位
を排液するリンパ節、及び脾臓において生じる薬物関連傷害が最小であるか又は
存在しないため、安全である。
鑑みて様々な変更又は変形が当業者には示唆されるが、それらは本願の精神及び
範囲並びに添付の特許請求の範囲に含まれることを理解されたい。
Claims (24)
- 【請求項1】 代謝可能な油と、一つ又は複数の界面活性剤と、抗酸化剤と
、組成物を等張にするための成分とを含むアジュバント組成物。 - 【請求項2】 代謝可能な油が、スクアレン、大豆油、ゴマ油、及びMIGLYOL
810油からなる群より選択される、請求項1記載のアジュバント組成物。 - 【請求項3】 代謝可能な油がスクアレンである、請求項1記載のアジュバン
ト組成物。 - 【請求項4】 一つ又は複数の界面活性剤が、Tween80、CAMPUL POE-O低PV界
面活性剤、SOLITOL HS15界面活性剤、及びPLURONIC F68ブロック共重合体、コー
ル酸ナトリウム、グリセロデオキシコレート(glycerodeoxy cholate)、スフィ
ンゴミエリン、スフィンゴシン、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスフォ
エタノールアミン(1,2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine)、L-
α-ホスファチジルエタノールアミン、及び1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3
-ホスフォコリン(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine)、及び卵ホ
スファチジルコリン、又はそれらの混合物からなる群より選択される、請求項1
記載のアジュバント組成物。 - 【請求項5】 一つ又は複数の界面活性剤が、卵ホスファチジルコリンとPLU
RONIC F-68ブロック共重合体との混合物である、請求項1記載のアジュバント組
成物。 - 【請求項6】 抗酸化剤が、αトコフェロール及びアスコルビン酸からなる
群より選択される、請求項1記載のアジュバント組成物。 - 【請求項7】 抗酸化剤がαトコフェロールである、請求項1記載のアジュバ
ント組成物。 - 【請求項8】 乳濁液を等張にするための成分が、デキストロース、グリセ
ロール、マンニトール、ソルビトール、PEG300、PEG400、及びポリエチレングリ
コールからなる群より選択される、請求項1記載のアジュバント組成物。 - 【請求項9】 乳濁液を等張にするための成分がグリセロールである、請求
項1記載のアジュバント組成物。 - 【請求項10】 水中油型乳濁液である、請求項1記載のアジュバント組成物
。 - 【請求項11】 乳濁液が約7.5から約13.0の親水親油バランスを有する、請
求項1記載のアジュバント組成物。 - 【請求項12】 乳濁液が約8.0の親水親油バランスを有する、請求項1記載の
アジュバント組成物。 - 【請求項13】 安定な乳濁液が、約10%v/vのスクアレンと、0.09%w/vのPL
URONIC F-68ブロック共重合体と、1.9%w/vの卵ホスファチジルコリンと、1.75v
/vのグリセロールと、0.05%w/vのαトコフェロールとを含む、請求項1記載のア
ジュバント組成物。 - 【請求項14】 弱毒化リピドA誘導体をさらに含む、請求項1のアジュバント
組成物。 - 【請求項15】 弱毒化リピドA誘導体が、モノホスフォリル・リピドA及び3-
脱アシル化モノホスフォリル・リピドAからなる群より選択される、請求項14記
載のアジュバント組成物。 - 【請求項16】 弱毒化リピドA誘導体がモノホスフォリル・リピドAである、
請求項14記載のアジュバント組成物。 - 【請求項17】 弱毒化リピドA誘導体が3-脱アシル化モノホスフォリル・リ
ピドAである、請求項14記載のアジュバント組成物。 - 【請求項18】 弱毒化リピドA誘導体が、安定な乳濁液の約1.200%w/vから
約0.005%w/vである、請求項14記載のアジュバント組成物。 - 【請求項19】 抗原と、代謝可能な油、一つ又は複数の界面活性剤、抗酸化
剤、および組成物を等張にするための成分を含むアジュバント組成物とを含むワ
クチン組成物。 - 【請求項20】 安定な乳濁液が、約10%v/vのスクアレンと、0.09%w/vのPL
URONIC F68ブロック共重合体と、1.9%w/vの卵ホスファチジルコリンと、1.75%
v/vのグリセロールと、0.05%w/vのαトコフェロールとを含む、請求項19記載の
ワクチン組成物。 - 【請求項21】 安定な乳濁液が、モノホスフォリル・リピドA及び3-脱アシ
ル化モノホスフォリル・リピドAからなる群より選択される弱毒化リピドA誘導体
をさらに含む、請求項19記載のワクチン組成物。 - 【請求項22】 抗原と、代謝可能な油、一つ又は複数の界面活性剤、抗酸化
剤、および乳濁液を等張にするための成分を含む有効量の安定な水中油型乳濁液
とを動物に投与することを含む、温血動物の免疫応答を刺激するための方法。 - 【請求項23】 安定な乳濁液が、約10%v/vのスクアレンと、0.09%w/vのPL
URONIC F68ブロック共重合体と、1.9%w/vの卵ホスファチジルコリンと、1.75v/
vのグリセロールと、0.05%w/vのαトコフェロールとを含む、請求項22記載の方
法。 - 【請求項24】 乳濁液が、モノホスフォリル・リピドA及び3-脱アシル化モ
ノホスフォリル・リピドAからなる群より選択される弱毒化リピドA誘導体をさら
に含む、請求項22記載の方法。
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