JPH0393721A - 水性エマルジョン中のエマルジョン安定化添加剤、血液代用剤水性エマルジョン、過弗化ヘテロ二環化合物及びその製法 - Google Patents

水性エマルジョン中のエマルジョン安定化添加剤、血液代用剤水性エマルジョン、過弗化ヘテロ二環化合物及びその製法

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JPH0393721A
JPH0393721A JP2225463A JP22546390A JPH0393721A JP H0393721 A JPH0393721 A JP H0393721A JP 2225463 A JP2225463 A JP 2225463A JP 22546390 A JP22546390 A JP 22546390A JP H0393721 A JPH0393721 A JP H0393721A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、血液代用剤中での使用に好適な場合によりヘ
テロ原子を有する過弗化炭素の医学的に使用可能欧水性
エマルジョン中のエマルジョン安定化添加剤として、ベ
ルフルオロアルキレン鎖によって結合された２個のヘテ
Ｏ環を有する過弗素化へテロ環化合物の群の使用に関す
る。
更に本発明は、血液代用剤中の酸素搬体としての使用に
好適々場合によりヘテロ原子を有する過弗化炭素及び過
弗素化へテロ環化合物の前記の群のエマルジョン安定化
添加剤を含有する、医学的に使用可能な水性エマルジョ
ンの製造に好適々生理学的に認容性の場合によりヘテロ
原子を有する過弗化炭素の混合物、並びにこの混合物の
医学的に使用可能な水性エマルジョン、並ヒニベルフル
オルカーボンエマルジョンのエマルジョン安定化成分と
して好適な新規の過弗化へテロ環化合物に関する， 〔従来の技術〕 炭素原子及び弗素原子から成シかつ場合によシ炭素鎖中
に更にヘテロ原子、例えば窒素原子又は酸素原子を含有
しいてよい飽和過弗素化有機化合物ぱ過弗化炭素又はペ
ル７ルオルカーボンと称される。以後、場合によシヘテ
ロ原子を有する過弗化炭素化合物を“ペルフルオルカー
ボン”と表示する。このような化合物は、例えば欧州特
許（　ｅｕｒｏｐａｉｓｃｈｅ　Ｐａｚｅｎｔａｎｍｅ
ｌｄｕｎｇｅｎ．Ｖｅｒｏｆｆｅｎｔ＋ｌｉｃｈｕｎｇ
ｓｎｕｍｍｅｒ　）第７７１１４号１第９９６５２号及
び１　５１　６９７号明細書から公知である。ベルフル
オルカーボン分子は弗素原子の単一殼によって著しく遮
蔽されている。
従ってベルフルオルカーボンは化学的及び生埋学的に極
めて不活性てあｂ、従って非毒性である．ベルフルオル
カーボンはその極端に僅少な分子間力の故に、その分子
量（Ｍｏｌｅｋｕｌｍａｓａｅｎ）に比較して低い沸点
及び極めて僅少な表面張力を有する。この極めて弱い分
子間力に基づき、ベルフルオルカーボンは、多量のガス
、例えば酸素及び二酸化炭素を溶解する能力をも有する
。
ベルフルオルカーボンはこの特性、特に酸素を物理的に
溶解しかつ輸送する能力に基づき、医学にかいて例えば
血液代用剤として又は移植外科学にかける臓器潅流及び
一貯蔵のための媒体として使用しうる水性の酸素輸送ベ
ルフルオルカーボンエマルジョンの製造のために使用で
きる． ベルフルオルカーボンは、水とは混合不可能な疎水性の
物質である。従ってこれはそのものとしてはかシでなく
、生埋学的に認容性の水性エマルジョンの形で血液循環
に導入することができる。このようなエマルジョンは、
周知ノように生理学的に認容性の乳化剤を用いて製造さ
れかつ水中油型のエマルジョンである。
良好女生理学的認容性、例えば正常な血液と同様の浸透
圧及びコロイド浸透（　ｏｎｋｏｔｉａｃｈ　：ｋｏｌ
ｌＯｉｄｏａｍｏｔｉａｃｈ　）圧、流動性及び一一定
常性及び良好な酸素溶解能力と並んで、血液代用剤とし
て使用可能なエマルジョンにとっては、それが血液循環
中の適当な滞留時間を示しかつ引続きできるだけ完全に
かつ臓器中の過度に停滞することなしに再び排泄される
ことが重要である。体中滞留半減期は約１週間〜１ケ月
間、特に約２〜４週間が有利であるとみなされる。
更にこのエマルジョンは油相粒子の生長に対する十分な
安定性を示すことが重要である。
ベルフルオルカーボンは、体中のその化学的不活性に依
ｂ実際には代謝されずかつ不変の形で呼気と共に又は皮
膚を通して排出される。個個のべルフルオルカーボンの
排出率は極めて種種であシかつ数日間〜数年間で変動し
うる。その際個々の物質の排出率は、その蒸気圧並びに
低極性媒体中のその溶解性に依存する。即ち、ベル７ル
オルカーボンが肺胞膜を通過する速度は、このパラメー
ターに依存する。
ベルフルオルカーボンの脂肪親和性に関するび尺度とし
て、当該ベルフルオルカーボンが同量のｎ−ヘキサン中
に溶解する温度であるｎーヘキサン中の臨界溶解温度（
　−　Ｃ’ＴＳＨ　’）を用いることができる。従って
ベルフルオルカーボンのＣＴＢＨの測定は、体中のベル
フルオルカーボンの滞留時間に関する良好な指標である
試験管内一試験法である。
十分ｉ脂肪親和性及び十分に高い蒸気圧が、満足しうる
発散率（　Ｅｘｈａｌａｔｉｏｎ　）にとって有にある
。これは一般に、油一水一界面に障壁を形成しかつ界面
張力を低下させる乳化剤の使用によって抑制することが
できる。粒子生長下に＞ケるエマルジョンの老化のもう
１つのあ筐シ拡散にＩｈｂうる。この際油相の小さい液
滴よｂなる分子は水相を通ってよシ大きな油相の液滴に
拡散する。この分子拡散は融合に対して有効な乳化剤の
存在でも行なわれうる．分子拡散のこの現象は、当該ベ
ル７ルオルカーボンの蒸気圧が高くなればなる程、いっ
そう強く起こる。
血液代用剤として使用可能なエマルジョンの酸素運搬成
分として、体中滞留半減期１週間〜１ケ月を有するベル
フルオルカーボンを使用するのが有利である．より長い
滞留半減期を有する物質のよシ多量の供給は有利ではな
い。それというのもこれは体中で物質の不所菫に長く持
続する滞留をもたらすからである．１週間以下の滞留半
減期を有するベルフルオルカーボンも同様に有利ではな
い。体中での適当な滞留半減期ヲ有するベルフルオルカ
ーボンは、一般に体温で液状のべルフルオルカーボン、
例えば沸点範囲１３０〜２００℃を有しかつ相応する高
い蒸気圧範囲及び４５０〜６００、特に４６０〜５５０
の範囲の分子量を有する物質である。しかしながらこれ
らの物質は、そのエマルジョンが分子拡散による粒子生
長への強い傾向を示すという欠点を有する。
ベル７ルオロデカリンは、その良好な酸素輸送性、その
非毒性及びその満足しうる排出率の理由で、すでに血液
代用剤として用いられるエマルジョン中に臨床的に使用
されるようなベル７ルオルカーボンである。残念々がら
この物質は室温では長時間にわたって安定したエマルジ
ョンを提供ない。すでに、炭素原子及び弗素原子からの
み構成されているベルフルオロデカリンの代ｂに、ベル
フルオロデカリン及び窒素原子を含有する非環状のべル
７ルオルカーボン（これは分子中に含有されるＮ一原子
に基づき，一定の極性を有する）、例えばベルフルオロ
トＩＪ　ｆロビルアミン又はベルフルオロトリプテルア
ミンよシなるペル７ルオルカーボン混合物を使用するよ
ｂ安定したエマルジョンを得ることが試みられた。エマ
ルジョン安定性の有利な改善の達成のために、ペル７ル
オロデカリンの約％　をベルフルオロトリプａビルアミ
ンに替えることが必要であった。すなわち血液代用剤と
して市販されているフクオゾル（　Ｆｌｕｏａｏｌ　）
　−ＤＡＲ２　０％（　Ｇｒｅｅｎ　Ｃｒｏｓｓ　ＣＯ
ｒｐＯｒａｔ＋１０ｎ社製）は、ベルフルオロデカリン
１４％（ｏ／ｖ）及びベルフルオルトリデロビルアミン
６９ｂ（ａ／Ｖ）並びに生理学的に乾容性の乳化剤及び
他の助剤を含有する水性エマルジョンである。この生成
物もなか満足しうる長時間安定性を示さない。更に、約
６５日間の不利に高い体中滞留半減期を有するよう極性
の、よう高沸点の窒素含有ベルフルオロカーボンの高い
含量は不利である。
〔発明が解決しようとする課題〕
医学目的のための、特に血液代用剤として好適な、改善
された安定性を有する水性のべルフルオルカーボンエマ
ルジョンの製造のために使用可能なベルフルオルカーボ
ン混合物を開発するという課題が本発明の基礎にある。
〔課題を解決するための手段〕
ところで、酸素運搬体として血液代用剤中で使用可能な
ベルフルオルカーボンの水性エマルジョン中への分子拡
散に因る不所望のべルフルオルカーボン相粒子の生長は
、ベルフルオルアルキレン鎖によって結合されている２
個の迎弗素化環（各々、３個の炭素原子に結合された三
級窒素原子１個を有する〕を含有することをその化学構
造の特徴とするベルフルオルカーボンの群の化合物の添
加によって阻止できかつこれらの化合物のべルフルオル
カーボンへの添加がこうして得ラれるベルフルオルカー
ボン混合物の良好な乳化性及びこれらの曳合物の水性エ
マルジョンの高い安定性をもたらすことが判明した。
ハヤシ（　Ｈａｙａａｈｉ　）等の研究（　Ｃｈｅｍ．
Ｅｘｐｒｅｓｓ　１　９　８　８年、３巻、１９１〜１
９４頁、Ｃｈｅｍ．　Ａｂｓｔｒ．　１　１　０巻、７
５２５５Ｋ（１９８９年）参照）から、電子工学−工業
での使用のための不活性液体として提案される過弗素化
へテロ環式エチレンー及びプロピレンジアミンが公知で
ある。しかしながらこの化合物について扛、医学的に使
用可能な水性エマルジョン中にかける使用は知られてい
ない。
本発明の目的は、一般式ｌ： 〔式中ｎは２〜８であク、Ｘは−ＣＦ，−０−ＣＦ，−
基、−　ＣＦ　．−　ＣＦ　ｌ１−　ＣＦ　，−基又は
−ＣＦ（　ＣＦ３）　一ＣＦ２一基を表わし、かつＹは
一〇Ｆ，−０−ＣＦ．−基、−ＣＦ（ＣＦ３）−ＣＦ２
一基又は−ＣＦ，−ＣＦ２−ＣＦ２一基を表わす〕の過
弗化ヘテロ環化合物又はその混合物を、血液代用剤中で
の使用に好適な場合によクヘテロ原子を有する過弗化炭
素の医学的に使用可能な水性エマルジョン中でエマルジ
ョン安定化添加剤として使用することである。
このためには、殊に式中ｎが３〜６、特に３又は４を表
わす式ｌの化合物が適当である。
更に本発明の目的物は、血液代用剤中で酸素運搬体とし
ての使用に好適な場合によクヘテロ原子を有するベルフ
ルオルカーボンを、式Ｉの化合物の添加と共に含有する
医学的に使用可能な改善された安定性を有する水性のべ
ル７ルオルカーボンエマルジョンの製造に好適なベル７
ルオルカーボン混合物及びこのベルフルオルカーボン混
合物を含有する水性エマルジョンである。
このエマルジョンの有効な安定性改善ｔ−達成するため
に、エマルジョンの紺ペルフルオロカーボン含量に対し
て１〜２０、有利に２．５〜１０重８％を使用すること
ができる。従って分子拡散に因る粒子生長の阻止によっ
てエマルジョンの有効な安定性改善を達或するためには
、エマルジョン１００Ｉｎｔ中で式■の化合物０．５〜
２９の量が十分である。
更ニ、水性ベルフルオルカーボンエマルジョンに式■の
化合物を本発明によク添加することによって、ベルフル
オルカーボン相と水との間の界面張力が下げられること
が判明した。
この現象に基づき、式Ｉの化合物はベルフルオルカーボ
ン粒子の表面に集結しかつそこでその拡散阻止作用をは
じめることが想定される．式Ｉの化合物は、その物理的
特性に基づき水性エマルジョン中で分子拡散によシ粒子
生長する傾向を有するようなベルフルオルカーボンの水
性エマルジョンの安定化に適当である。これには、体内
滞留半減期１週間〜１ケ月間、殊に２〜３週間を特徴と
する、血液代用剤中の酸素運搬体として好適なベル７ル
オルカーボンが属する。これには、標準温度で液状〜蝋
様であクかつその沸点が１３０〜２００、特に１６０〜
１８０℃の範囲にあるベルフルオルカーボンが属する。
このようなベルフルオルカーボンは分子量を４５０〜６
００、殊に４６０〜５５０の範囲で有することができる
。このベルフルオルカーボンには、弗素原子及び炭素原
子からのみ成る環状のかつ開放鎖の又はベルフルオルア
ルキル基によって置換され７’Ｃ埠状の化合物並びに同
様にヘテロ原子、例えば１〜４個のへテロ原子、特に窒
素原子及び／又は酸素原子を含有する環状の場合により
ベルフルオルアルキル基ニよって置換された化合物がこ
れに属する。環状化合物は一一又は二環状構造を有して
いてよい。
ヘテロ原子を含有しない物質の有利な例としては、ベル
フルオロデカリン（−ベルフルオロデカヒドａナフタリ
ン）が挙げられる。ヘテロ原子含有物質の例としては、
ベルフルオルシクロへキシルモルホリン及びベルフルオ
ローｎ−へキシルモルホリンとのその混合物が挙げられ
、これらは同日出ｍ　（　Ｐａｒａｌｌｅｌｐａｔｅｎ
ｔａｎｍｅｌｄｕｎｇ）の明細書に記載されて＞９かつ
モルホリンとシクロヘキサノンとの反応によク得られる
モルホリノシクロヘキセンー（１）の電気化学的弗素化
によって、式■の化合物の製造のための後記の条件下で
得られる。
更に本発明は、新規の一般式Ｉ′　： ｃ式中ｎ′は４〜８で６１、Ｘは−ＣＦｚ−０−ＣＦｗ
−　＆−　ＣＦ　ａ　−　ＣＦ　２−　ＣＦ　２一基又
は一〇Ｆ　（　ＣＦ　ｓ　）　−　ＯＦ　２−基を表わ
しかつＹは゜−ＣＦ，−０−ＣＦ．一基、−ＣＦ（ＣＦ
３）−ＣＦａ一基又は−ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＦ，−基を
表わす〕の過弗化ヘテロ環化合物並びにその製造に関す
る。
新規の式Ｉ′の化合物は、ガス例えは酸素及び二酸化炭
素に対する良好な溶解性を有し、生理学的に不活性であ
９かつこれを含有する水性エマルジョンの特に良好な乳
化性及び高い安定性で優れている。その特性に基づき、
本発明による化合物は例えば、例えば血液代用剤又はａ
Ｒ．剤として使用される医学的に使用可能な水性エマル
ジョンの製造のための添加剤として好適である。
更κこの化合物は、非毒性及び化学的に不活性の液状又
は蝋様の物質を必要とするかもしくはガスに対する溶解
性を存する不活性物質を必要とする他の技術的分野での
使用にも好適でめる。すなわち式Ｉ′の化合物及びその
混合物は例えば不活性の冷却剤、擦剤、遮断液及ひ圧媒
液、電気工学κ釦ける絶縁媒体、並びに蒸気相ハンダ付
け剤としてもしくは前記の目的のための試剤への添加剤
として好適である。室温で蝋様〜硬い粘稠度を有する式
■′の化合物は、広い温度範囲に渡って使用可能である
本活性の温度耐性の擦剤、滑剤及び充填剤として好適で
ある。ガスに関するその溶解性に基づき、式Ｉの化合物
及びその混合物は、異なった相の間でのガスの拡散のた
めの不活性媒体として好適であるゆ従ってこの化合物は
ガスの技術的分離、例えはガスの透析分離のための方法
で使用することができ、この際、この化合物は不活性の
交換相として用いることができる。
式Ｉの化合物は、弐■： 〔式中ｎは前記のものであク、Ａは酸素原子又は一〇｝
１２−基を表わしかつＢは酸素原子又は−ａ｛２一基を
表わす〕の化合物を、自体公知の方法で弗素化すること
によって祷られつる。すなわちこの化合物は、液状の弗
化水素中の式■の化合物の溶液を電気分解すること１に
よって、電気化学的弗素化によって製造されつる。液状
の弗化水素中の式■の化合物の４〜３０、殊に５〜１０
重１／ｋ％の溶液をこの方法のために使用するのが有利
である。電気分解は−２５〜＋１０、殊に一５〜＋５℃
の温度で、２〜３０ｍＡ／ｃＩＩＬ２の陽極電流密度で
かつ３〜１０、特に４〜８ｖのセル電圧で行なうのが有
利である。
他の後処理のために、重い相として使用された電気分解
槽の床部に沈む粗製の反応生成物を分離しかつ生成しつ
る部分的のみ弗素化された副生成物の分解のために、ア
ルカリー又はアルカリ土類金属塩基、特にアルカリー又
はアルカリ士類金属水酸化物で、水及び場合によク低級
脂肪族の一級又は二級アミンの存在で、部分的にのみ弗
素化された副生成物の分解のために十分に高い温度で処
理する。この方法段階は自体公知の反応条件下で、例え
ば欧州特許機構（　ｅｕｒｏｐａｉｓｃｈｅ　Ｐａｔｅ
ｎｔａｎｍｅｌｄｕｎｇｅｎ　Ｖｅｒ６ｆｆｅｎｔ−１
１ｃｈｕｎｇｓ　）第９９６５２号及び第１　５１　６
９　７号明細書に記載された方法に依ク行なわれてよい
。粗反応生成物ｔ−６一〜１〇一規定のアルカリ金属水
酸化物水溶液、特に水酸化カリウム水溶液及び低級脂肪
族アミンで、高めた温度、殊に反応彪合物の沸騰温度で
処理することが有利であると実証された。すなわち反応
混合物を例えば数時間〜８日間の期間中、還流下に加熱
沸騰させてよい。低級脂肪族アミンとして低級の室温で
液状の一級又は二級アミン又はジアミン、殊に二級アミ
ン、例えばそのアルキル基中に５個ｌでの炭素原子を有
するジアルキルアくン、ヘキシメチレンジアミン又は同
様に環状アミン、例えはピペリジンが好適である。殊に
ジブチルアミン、例えばジイソプチルアミンを使用する
。
生じた反応・混合物から式■の化合物又はその混合物を
自体公知の方法で、例えば分別蒸留によジ又は分取ガス
クロマトグラフィーによク単離することができる。
反応混合物から分別蒸留によタ分離された化合物は過弗
素化されていない生成物を含有しない。しかしながらこ
れはなか、同様に過弗素化されかつ従って化学的及び生
理学的に不活性の副生底物を含有していてよい。特にこ
れは、主生放物と同様の分子量を有しかつ従って主生成
物と同じ温度範囲で沸騰する過弗素化副生成物を含有し
つる。しかしながらこのような過弗素化副生成物の存在
は本発明による化合物の使用を損なうものではなく、従
って蒸留によジ精製した生成物を一般にそれ以上精製す
ることなしに使用することができる。
式■の化合物の電気化学的過弗素化の条件下でピペリジ
ン環を含有する化合物にかいて部分的にピペリジン環中
で環原子数の減少（　Ｒｉｎｇ−ｖｅｒｅｎｇｕｎｇ　
）が起とク、従って式中Ｘが−〇Ｆ２−ＣＦ２−ＣＦ，
一基を表わす一般式■の化合物と並んで、それとは異性
体の、式中Ｘが一〇Ｆ（ＣＦ３）−ＣＦ１基を表わす化
合物も、僅少程度で、得られる。
式Ｉの化合物のこの異性体混合物は純粋な式Ｉの化合物
と同じ方法で使用できる。所望の場合には、異性体混合
物をその個々の異性体に分離することができる。異性体
分離は分子面、殊に孔径５〜６Ａｔ−有する分子帥での
吸着／脱着によク有利に実施される。分子篩としては例
えは無執のアルモシリケート、ゼオライト及びシリカラ
イト（　Ｓｉｌｉｃａｌｉｔｅ　）　（一適当な孔径を
有する二酸化珪素ノが好適である。ゼオライトを使用す
るのが有利である。無機の分子篩は、一般ニ、ベルフル
オロアルキル置換基を有スる副生或物から本発明による
非置換の過弗素化環のみを含有する化合物を分離するの
に適当である。このために、ベルフルオロアルキ／Ｉ−
置換基の大きさに応じて、孔径５〜６．５Ｘを有する分
子篩が選択される。異性体混合物の分離を分取ガスクロ
マトグラフィーによク自体公知の方法で行なうこともで
きる。
式■の出発化合物は公知であるか又は自体公知の方法で
又は自体公知の方法と同様にして製造することができる
。
例えば式■の出発化合物は、一般式■；Ｈ，　Ｈ， 〔式中人は前記のものである〕の二級アミンを、一般式
Ｙ　：　　　Ｅ−（ｅｎｍ）ｎ−ｇ　　　　　　　ｙ〔
式中Ｅはハロゲン原子、特に塩素原子又は臭素原子又は
ヒドロキシル基ｔ−表わしかつｎは前記のものである〕
の化合物と、自体公知の方法で反応させることによって
得ることができる。
また式■の化合物は、一般式■： Ｅ−ＣＨ２−ＣＨ，−Ａ−ＣＭ，−ＣＨ２−ｇ　　　　
　　　Ｖ〔式中人及びＥは前記のものである〕のジハロ
ゲンドを、一般式■： ＮＨ２−（ＣＨ２Ｊｎ−ＮＨｇ　　　　　　　　　　■
〔式中ｎは前記のものである〕のジアミンと、自体公知
の方法で反応させることによって得ることもできる。
また本発明は医学的に使用可能な水性エマルジョ冫に関
する。本発明によるエマルジョンは、水中油型のエマル
ジョンでｂク、これはエマルジョン１０〇一当ク、ベル
フルオルカーボン混合物５〜５０、特に１５〜２５、殊
に約２０９（この中に、式Ｉの化合物１〜２０、殊に２
．５〜１０重ｔ＊が含有されているノ及び生理学的に認
容性の乳化剤を含有する。次の実施例２　ｂ，２ｃｓ２
ｉ又は２ｊの化合物を混合物に添加することが特に有利
であると実証された．乳化剤としては、自体非毒性でる
シ、溶血を起こす特性を持たずかつ更に自然血液の成分
と相互作用をせずかつ身体から完全に排泄されるか又は
非毒性の代謝産物の生成下に代謝される生理学的に認容
性の乳化剤が好適である。好適な乳化剤は例えば天然の
燐脂質、例えば卵レシチン又は大豆レシチン、及びアル
プξ冫である。
同様に、エチレンオキシドープロピレンオキシドーコボ
リマー型のもの、例えは分子ｔｓｏｏｏ〜８５００の範
囲を有するコボリマーの生理学的に認容性の非イオン性
乳化剤が適当である。
このような乳化剤は、例えはプルロニツク（　Ｐｌｕｒ
ｏｎｉｃＲＷｙａｎｄｇｔｔｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ　
Ｃｏｒｐ．社釦なる商品名、市販製品として入手される
。乳化剤は、本発明によるエマルジョン中に例えばエマ
ルジョン１００一当ク２〜７ｇの濃度で含有されていて
よい。更に、エマルジョンはなお血液代用剤で常用の他
の助剤及び添加剤、例えば生理学的に認容性の一一値、
及び／又は浸透圧及びコロイド浸透圧の調整のために用
いられる塩及び物質を含有していてよい。
本発明によるエマルジョンを常用のエマルジョン技術を
用いる自体公知の方法で製造することができる。すなわ
ち乳化を超音波一及び／又は高圧均質化により行なうこ
とができる。ヘテロ原子含有の式Ｉの化合物をエマルジ
ョン成分に添加することはエマルジョンの安定性を改善
するばかクでなく、混合物の乳化性をも容易にさせる。
すなわち安定したエマルジョンへの乳化を短時間で簡単
な機械を用いて行なうことができる。
本発明によるエマルジョンは、殊に５０〜３　０　０　
ｎｍの範囲にあるコロイド粒径を有しかつロい長時間安
定性を特徴とする。
本発明によるエマルジョンを医学にかいて酸素を輸送す
る血液代用．剤として使用することができる。更にこれ
は、例えば外科学ＶＣ＆いて切開された臓器の保護のた
めの、例えば心臓外科学にかける低酸素に対する心筋層
の保護のための、酸素輸送潅流溶液として、又は移植外
科学にかいて潅流一及び輸送液体として使用可能である
。更にエマルジョンは、例えば超音波検査及び”Ｆ−Ｎ
ＭＲ一断層撮影のための診断剤中の助剤としても使用さ
れつる。１た生物工学にかいても本発明によるエマルジ
ョンを、例えば動物及び植物細胞の培養のための、酸素
を運搬する培養基中で使用することができる。
本発明を次の実施例につき詳説するが、これに限定され
るものではない。
電気化学的弗素化のための電気分解槽として、ニッケル
よシなる電極を有する槽を使用し、これは容量（　Ｆａ
ｓｓｕｎｇｓｖｏｌｕｍｅｎ　）　５　Ｑ　Ｑ　ｔｕｇ
及び陽ｆｆｌ面積４　７　５　ｃｍ”か又は容１ｋ９　
６　０ｍ及び陽極面槓１５３０ｃＩＩＬ”を有する。櫂
を−１５〜−２０’Ｃの温度κ保つ還流冷却器を槽に備
えている。
〔実施例〕
例　　１　： 過弗素化されｆｃ１．３−ジピペリジノグロパン及びこ
れと異性の過弗化された１−（３−メチルビロリジノ）
−３−ビペリジノプロパン及び１．３−ジー（３−メチ
ルピロリジノ）一プロパンよシなる混合物の製造 予め乾燥し冷却した液体弗化水素中の１，３一ジピペリ
ジノプロパンの１０％の溶液を、電気分解槽中で温度＋
２℃、陽極電ｆｉ密度２．５〜２　５　ｍＡ　／ｃＷＬ
２及び槽電圧４．５　〜７．０　Ｖで過弗素化した。檜
の連続的操業を可能にするために、液体弗化水素中に溶
かしたジビペリジノプロパン及び消耗した弗化水素を時
々補充した。槽床に集まる粗製の反応生成物を時々取ク
出した。
後処理のために粗生成物に８−Ｎ水酸化カリウム水溶液
及びジグチルアく冫各々同容董を加えた．混合物ｔ−８
日間還流加熱した。引続き曳合物を分別蒸留した。蒸留
の際に、１９５〜２０３゜Ｃで沸騰した主留分を得た。
この留分は表題に挙げた異性体温合物よ！ｌｌなクかつ
これをそれ以上の分離なしに前記の使用目的に使用する
ことができた。
混合物のガスクロマトグラフィー分離によジ、これは沸
点１９１℃を有する過弗素化１．３−ジビペリジノプロ
パン５８％，沸点１８９℃を有する過弗素化１−（３−
メチルビロリジノ−３−ビペリジノプロパン５６１４及
び沸点１８６℃を有する過弗素化の１，３−ジー（３−
メチルピペリジノノープロパン６％ｔ−含有することが
判った。
異性体混合物の分離： 主成分として混合物中に含有される過弗化１，５−ジピ
ペリジノプロパン及びその異性体はそれらの同じ分子量
及びそれに伴うほぼ同じ沸点の故に蒸留的には不利に分
離されるので、孔径５〜６又を有するゼオライトー分子
篩を充填したガスクロマトグラフィー分離カラムで一方
の分別吸収による分離を行なった。
例　　２　： 前記の例に挙げた方法と同様にして、次の表１に挙げた
式Ｉの化合物を同様に式■の相応する出発化合物の電気
化学的過弗素化によｐ得た。
化合物の構造を元素分析、ＮＭＲ一分光法、ＩＲ一分光
法、質量一分光法及びガスクロマトグラフィーによシ確
証した。
表１に挙げた式■の化合物の酸素浴解性（一〇Ｈ−Ｌ’
ｓ．　）を次のように測定した。
酸素供給弁、排気弁及び圧力計を備え、検査すべきベル
フルオルカーボン収容のための下方突出部（これにベル
フルオルカーボンを隔壁を通して供給することができる
）を有する２ｌ入ク丸底７ラスコ中で測定を行なった。
装置を先ず水流ポンプで真空化し、酸素を充填し、もつ
１度真空化しかつ再び酸素を内圧１０１３ミリバール達
成筐で充項した。次いでベル７ルオルカーボンを隔壁を
通して下方突出部に供給しかつそこで２時間酸素雰囲気
下で攪拌した。低温保持装置によジ温度を３７℃に保っ
た。２時間後にベルフルオルカーボンＯ−ｓを取ク出し
、七の酸素含量をガスクロマトグラフィーによク検査し
た。ギラ社（　Ｐａ．　Ｇｉｒａ　，Ｆｒａｎｋｒｅｉ
ｃｈノ製のガスクロマトグラフＣＡＰ１２を用いてガス
クロマトグラフィー検査を行なった。担体ガスとしてヘ
リウムを２０１１１ｊ／分の流量で使用した。分離カラ
ムとして、分子篩５又、４０〜６口メッシュを充填した
２ｍＸ４ｍφガラスカラムを使用した。炉温１００℃、
注入器温度２５０℃及び検出器温度２００℃であった。
試料容量は３０〜５０μｌであった。
使用した式■の出発物質は、次の一般的作業方法によＶ
製造した： Ａ）式■のジハロゲニド及び式■のジアミンから出発 ジアミン■０．４モルをジハロｒニドｖｉ．ｏモル及び
炭酸ナトリウム２．２モルと共にブタノール３００都中
で６時間還゛流温度に加熱した。次いで冷却し、濾過し
かつ濾液を回転蒸発器で濃縮した。残留した残分から式
■の化合物を分別蒸留によジ得た。
Ｂ）式■のアミン及ひ式■の化合物から出発Ｂ１：弐■
のジクロルアルカン化合物０．５モルを式徂のアミン１
モル及び炭酸ナトリウム１．１モルと共にプタノール２
００１１！Ｚ中で６時間：Ｉｔ流温度に加熱した。反応
混合物の冷却後に、生戚した無機塩を濾別しかつ濾液を
回転蒸発器で濃縮した。残った残分から引続き式■の化
合物を分別蒸留によク単離レた。
Ｂ２：ペン・ｔ−ル３００継中の式■のアミン３．２モ
ルの溶液に、溶液が沸騰をつづけるように、式■のジプ
ロムアルカン０．８モルを滴加した。添加終了後に、更
に１時間還流加熱した。
次い−で反応混合物を冷却し、濾過しかつ濾液を濃縮し
た。残った残分から式■の化合物を分別蒸留によク得た
。
Ｃ）弐■のアミン及び弐■のジオールから出発オートク
レープ中で式■のアミン１モル及び式■のジオール０．
４モルをジオキサン１００−中で亜クロム酸第二銅（　
Ｋｕｐｅｒｃｈｒｏｍｉｔ　）　２　ｇと共に１００水
素気圧下で４０時間２５０℃に加熱した。引続き反応混
合物′ｔ−濾過しかつ濾液から式■の化合物を分別蒸留
によジ得た。
前記の一般的作業方法によシ、次の表２に挙げた式■の
化合物を独遺した。
表　　２ 式■の出発化合物 例　　Ｉ　： ベルフルオルデカリンを含有する安定化された水性エマ
ルジョンの製造 ベルフルオルデカリン２ｇ及びベルフルオロジモルホリ
ノブタン０．１ｇを、乳化剤プルロニツク（　Ｐｌｕｒ
ｏｎＬｃＲ）　Ｆ　６　８　（一エチＬ／冫オキシド／
プロピレンオキシドープロックボリマー平均分子１８　
３　Ｄ　Ｏ、製造者Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ　Ｏ．！１　１
１に添加しかつ混合物に水を充填して総容ｉｉｉｏ紅に
した。超音波均質機（　Ｆａ．　Ｂｒａｕｎ　，　Ｍｅ
ｌ−ａｕｎｇｅｎ社製ｚ１の標準デンデを有する型式ラ
ブソニック（　Ｍｏｄｅｌｌ　ＬａｂｓｏｎｉｃＲ）　
２０００　）を用いて出力１７０で２分間均質化した。
生成したエマルジョンは平均コロイド粒径約１００〜１
　５　０　ｎｍを有し、これは＋４℃での貯蔵で数週間
にわたってほとんど生長しなかった。
例　　■　： 血液代用剤又は潅流媒体として適当な、ペル７ルオロデ
カリンを含有する水性エマルジョン組成： ベル７ルオロデカリン　　　　　　１９０ｇ／ｌペルフ
ルオロジモルホリノブタン　　１０ＩＩ／ｌ乳化剤（プ
ルロニツクＦ６Ｂ）　　　　２７１１／ｉｔグリセリン
　　　　　　　　　　　８１１／１卵白燐脂質　　　　
　　　　　　　　４　１１／ＩＩヒドロキシエチルｗｉ
粉（平均分子ｉｉ　２０００００　）５０９／Ｉ Ｎａ”　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　１２８．０　ｍＭｏＬ／ＩＫ”　　　　　　
　　　　　　　　　　４．５　ｍＭＯｔ／１１Ｃ＆”　
　　　　　　　　　　　　　２．５　ｍＭＯ４／ｌＭｇ
＋＋　　　　　　　　　　　　　　　２．１　ｍＭｏｔ
／ＩＣｔ−　　　　　　　　　　　　　　１１６．０　
ｍＭＯｔ／１ＨＣＯａ″″　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　２５　ｍＭｏＬ／１ブドウ糖　　　　　　
　　　　　１０．［］　ｍＭＯｔ７１滅菌蒸留水　　　
　　　　　　　全量１Ａ！前記の成分を自体公知の方法
で均質化した。
例　　■： ベルフルオロシクロへキシルモルホリンを含有する安定
化水性エマルジョンの製造 ベルフルオロシクロへキシルモルホリン及ヒベル７′ル
オローｎ−へキシルモルホリンを２＝１の割合で含有す
る混合物（モルホリンとシクロヘキサノンとの反応によ
ク祷られるモルホリノシクロへキセンー（１）の例１に
依る電気化学的弗素化によって製造した；沸点１　４　
７．５〜１４８．５℃）２００１１及びベルフルオロジ
モルホリノプタン１０ｇを乳化剤卵黄レシチン３５１／
に加えかつ混合物に水を充填して総容ｔｉｏｏｏ紅にし
た。
これをガウリン社（　Ｆａ．　Ｇａｕｌｉｎ　）　、Ｔ
ｙｐＬａｂ　６　０　／　６　０　−　１　０　ＴＢ８
の均負機中で７００バールの圧力で５通過で均質化した
。生或したエマルジョンはコロイド粒ｆｆｌ１００〜１
　５　Ｑｎｍを有し、これは＋４℃での貯蔵で数週間に
渡υほとんど生長しなかった。
例　　■　： ぺ／＋７７ルオロジモルホリノプロパンで安定化Ｌ７ｔ
水性ベルフルオロデカリンーエマルジョンの、種々の貯
蔵温度における安定性比較。
水中ペルフルオロデカリン２０％ＣＧ／Ｖ）、ベルフル
オロジモルホリノプロパン１　％　Ｃ　Ｇ／Ｖ）及び乳
化剤（プルロニツ／Ｆ６８３４％（Ｇ／Ｖ）よクなるエ
マ〃ジョンを製造した。
このために成分を超音波均質機（モデル●ラブソニック
２　０　０　０、ブラウン社、メルスンｒンの標準ゾン
デで）を用いて出力１７０で２分間均質化した。引続き
自動分粒機（オートメジャー●ソフトウエアプログラム
４．１　；　Ａｕｔｏｍｅａａｕｒｅ部分を３７℃で１
３日間貯蔵しかつ両部分にかける粒度測定を貯蔵期間中
数回実施した。結果を次の表３に挙げる． 表　　３ １３ ２８６．５ ３００．５ １．４７５　　１．５４６

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、血液代用剤中での使用に好適な、場合によりヘテロ
    原子を含有する過弗化炭素の医学的に使用可能な水性エ
    マルジョン中で使用される、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中ｎは２〜８であり、Ｘは−ＣＦ＿２−Ｏ−ＣＦ＿
    ２−基−ＣＦ＿２−ＣＦ＿２−ＣＦ＿２−基又は−ＣＦ
    （ＣＦ＿３）−ＣＦ＿２−基を表わしかつＹは−ＣＦ＿
    ２−Ｏ−ＣＦ＿２−基、−ＣＦ（ＣＦ＿３）−ＣＦ＿２
    −基又は−ＣＦ＿２−ＣＦ＿２−ＣＦ＿２−基を表わす
    〕の過弗化ヘテロ環化合物又はその混合物より成る、医
    学的に使用可能な水性エマルジョン中におけるエマルジ
    ョン安定化添加剤。 ２、血液代用剤中の酸素運搬体として使用するために好
    適な場合によりヘテロ原子を有する過弗化炭素及び一般
    式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中ｎは２〜８であり、Ｘは−ＣＦ＿２−Ｏ−ＣＦ＿
    ２−基、−ＣＦ＿２−ＣＦ＿２−ＣＦ＿２−基又は−Ｃ
    Ｆ（ＣＦ＿３）−ＣＦ＿２−基を表わしかつＹは−ＣＦ
    ＿２−Ｏ−ＣＦ＿２−基、−ＣＦ（ＣＦ＿３）−ＣＦ＿
    ２−基又は−ＣＦ＿２−ＣＦ＿２−ＣＦ＿２基を表わす
    〕の過弗化ヘテロ環化合物又はその混合物を含有するこ
    とを特徴とする、医学的に使用可能な水性エマルジョン
    の製造に好適な、生理学的に認容性の場合によりヘテロ
    原子を有する過弗化炭素の混合物。 ３、式 I の化合物１〜２０、殊に２．５〜１０重量％
    を含有する、請求項２記載の混合物。 ４、式中ｎが３〜６、殊に３又は４である式 I の化合
    物を含有する、請求項２又は３記載の混合物。 ５、酸素運搬体として好適な場合によりヘテロ原子を有
    する過弗化炭素は体温で液状の、 １３０〜２００℃の範囲の沸点を有する物質である、請
    求項２記載の混合物。 ６、酸素運搬体として好適な場合によりヘテロ原子を有
    する過弗化炭素は、４５０〜６００の範囲の分子量を有
    する、請求項２記載の混合物。 ７、酸素運搬体として好適な物質は、１週間〜１ケ月間
    の体中滞留半減期を有する物質である、請求項５又は６
    記載の混合物。 ８、酸素運搬体として適当な物質はペルフルオロデカリ
    ンを含有する、請求項２記載の混合物。 ９、酸素運搬体として適当な物質は、ペルフルオロ−Ｎ
    −シクロヘキシルモルホリン又はペルフルオロ−Ｎ−シ
    クロヘキシルモルホリン及びペルフルオロ−Ｎ−ｎ−ヘ
    キシルモルホリンよりなる混合物を含有する、請求項２
    記載の混合物。 １０、血液代用剤中で酸素運搬体としての使用に好適な
    場合によりヘテロ原子を有する過弗化炭素及び一般式
    I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中ｎは２〜８であり、Ｘは−ＣＦ＿２−Ｏ−ＣＦ＿
    ２−基、−ＣＦ＿２−ＣＦ＿２−ＣＦ＿２−基又は−Ｃ
    Ｆ（ＣＦ＿３）−ＣＦ＿２−基を表わしかつＹは−ＣＦ
    ＿２−Ｏ−ＣＦ＿２−基、−ＣＦ（ＣＦ＿３）−ＣＦ＿
    ２−基又は−ＣＦ＿２−ＣＦ＿２−ＣＦ＿２−基を表わ
    す〕の過弗化ヘテロ環化合物又はその混合物を含有する
    、生理学的に認容性の場合によりヘテロ原子を有する過
    弗化炭素の混合物を生理学的に認容性の水相中に乳化含
    有することを特徴とする医学的に使用可能な水性エマル
    ジョン。 １１、生理学的に認容性の乳化剤を含有する、請求項１
    ０記載の医学的に使用可能なエマルジョン。 １２、生理学的に認容性の場合によりヘテロ原子を有す
    る過弗化炭素の混合物を、エマルジョン１００ｍｌ当り
    、５〜５０ｇの濃度で含有する、請求項１０又は１１記
    載のエマルジョン。 １３、生理学的に認容性の場合によりヘテロ原子を含有
    する過弗化炭素の混合物は、過弗化炭素混合物に対して
    、式 I の化合物１〜２０重量％含有する、請求項１０
    から１２までのいずれか１項記載のエマルジョン。 １４、一般式 I ′： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ′ 〔式中ｎ′は４〜８であり、Ｘは−ＣＦ＿２−Ｏ−ＣＦ
    ＿２−基、−ＣＦ＿２−ＣＦ＿２−ＣＦ＿２基又は−Ｃ
    Ｆ（ＣＦ＿３）−ＣＦ＿２−基を表わしかつＹは−ＣＦ
    ＿２−Ｏ−ＣＦ＿２−基、−ＣＦ（ＣＦ＿３）−ＣＦ＿
    ２−基又は−ＣＦ＿２−ＣＦ＿２−ＣＦ＿２−基を表わ
    す〕の過弗化ヘテロ環化合物又はその混合物。 １５、一般式 I ′： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ′ 〔式中ｎ′は４〜８であり、Ｘは−ＣＦ＿２−Ｏ−ＣＦ
    ＿２−基、−ＣＦ＿２−ＣＦ＿２−ＣＦ＿２−基又は−
    ＣＦ（ＣＦ＿３）−ＣＦ＿２−基を表わしかつＹは−Ｃ
    Ｆ＿２−Ｏ−ＣＦ＿２基、−ＣＦ（ＣＦ＿３）−ＣＦ＿
    ２−基又は−ＣＦ＿２−ＣＦ＿２−ＣＦ＿２基を表わす
    〕の過弗化ヘテロ環化合物又はその混合物を製造するた
    めに、 ａ）液状弗化水素中の一般式II′ ▲数式、化学式、表等があります▼II′ 〔式中ｎ′は前記のものであり、Ａは酸素原子又は−Ｃ
    Ｈ＿２−基を表わし、かつＢは酸素原子又は−ＣＨ＿２
    −基を表わす〕の化合物の溶液を電気分解しかつ式 I
    の過弗素化合物を部分的にのみ弗素化された副生成物と
    共に含有する粗製の反応生成物を分離し、 ｂ）粗製の反応生成物を、アルカリ−又はアルカリ土類
    金属塩基で、水及び場合により低級脂肪族の一級又は二
    級アミンの存在下に、部分的にのみ弗素化された副生成
    物の分解のために十分に高い温度で処理し、 ｃ）方法段階ｂ）で得られた反応混合物から式 I ′の
    化合物又はその混合物を単離しかつｄ）所望の場合には
    、得られた式中Ｘ及び／又はＹが−ＣＦ＿２−ＣＦ＿２
    −ＣＦ＿２−基を表わしかつｎ′が前記のものである一
    般式 I ′の化合物及びそれとは異性の、式中Ｘ及び／
    又はＹが−ＣＦ（ＣＦ＿３）−ＣＦ＿２−基を表わす式
    I ′の化合物よりなる異性体混合物を、個々の異性体
    に分離することを特徴とする過弗素化ヘテロ環化合物の
    製法。
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