ES2552153T3 - Vacuna neumocócica y usos de la misma - Google Patents

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Abstract

Una vacuna neumocócica que comprende sacáridos de los serotipos 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F y 23F conjugados individualmente a CRM197 y al menos un agonista de TLR-9 como coadyuvante, en la que dicho, al menos un, agonista de TLR-9 es un oligonucleótido de CpG que tiene la secuencia de ácidos nucleicos seleccionada del grupo que consiste en: 5' TCGTCGTTTTTCGGTGCTTTT 3' (SEC ID N.º: 3), 5' TCGTCGTTTTTCGGTCGTTTT 3' (SEC ID N.º: 4), 5' TCGTCGTTTTGTCGTTTTGTCGTT 3' (SEC ID N.º: 5), 5' TCGTCGTTTCGTCGTTTTGTCGTT 3' (SEC ID N.º: 6) y 5' TCGTCGTTTTGTCGTTTTTTTCGA 3' (SEC ID N.º: 7) para su uso en la prevención o el tratamiento de enfermedades provocadas por infección por S. pneumoniae en un sujeto inmunodeprimido, en la que dicho sujeto inmunodeprimido padece de infección por VIH o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y se encuentra en terapia antirretroviral altamente activa (HAART).

Description

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diferentes en los que CRM197 es la proteína transportadora.
En una realización la vacuna de la invención comprende 13 conjugados sacarídicos capsulares de serotipos diferentes en los que CRM197 es la proteína transportadora.
En una realización la vacuna de la invención comprende 23 conjugados sacarídicos capsulares de serotipos diferentes en los que CRM197 es la proteína transportadora.
La vacuna de la invención comprende un sacárido de los serotipos 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F y 23F conjugados a CRM197.
En una realización, la vacuna de la invención comprende el sacárido de los serotipos 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F y 23F conjugados a CRM197.
En una realización, la vacuna de la invención comprende el sacárido de los serotipos 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F y 23F conjugados a CRM197.
En una realización, la vacuna de la invención comprende el sacárido de los serotipos 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F y 23F conjugados a CRM197.
En una realización, la vacuna de la invención comprende el sacárido de los serotipos 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F y 33F conjugados a CRM197.
El término "sacárido" a lo largo de toda esta memoria descriptiva puede indicar polisacárido u oligosacárido e incluye ambos. Polisacáridos capsulares de Streptococcus pneumoniae comprenden unidades de oligosacáridos de repetición que pueden contener hasta 8 residuos de azúcar. Para una revisión de las unidades de oligosacáridos para los principales serotipos de Streptococcus pneumoniae véase JONES, Christopher. Vaccines based on the cell surface carbohydrates of pathogenic bacteria. An. Acad. Bras. Cienc, junio de 2005, vol. 77, N.º 2, páginas 293-324. Tabla Il ISSN 0001-3765.
Los antígenos sacarídicos capsulares de la invención se preparan por técnicas estándar conocidas por aquellos expertos en la técnica. Típicamente los conjugados de polisacáridos se preparan por procedimientos separados y se formulan en una formulación de dosificación individual. Por ejemplo, en una realización, cada serotipo de polisacárido neumocócico se cultiva en un medio basado en soja. Los polisacáridos individuales se purifican entonces a través de centrifugación, precipitación, ultrafiltración y cromatografía en columna. Los polisacáridos purificados se activan químicamente para fabricar los sacáridos capaces de reaccionar con la proteína transportadora. Una vez activado, cada polisacárido capsular está conjugado por separado con una proteína transportadora para formar un glicoconjugado. En una realización, cada polisacárido capsular está conjugado a la misma proteína transportadora. En esta realización, la conjugación se efectúa por aminación reductora. La activación química del polisacárido y la conjugación subsiguiente a la proteína transportadora se lleva a cabo por medios convencionales. Véanse, por ejemplo, patentes de los Estados Unidos N.º 4.673.574 y 4.902.506.
Después de la conjugación del polisacárido capsular a la proteína transportadora, los conjugados polisacáridoproteína se purifican (enriquecidos con respecto a la cantidad de conjugado polisacárido-proteína) por una diversidad de técnicas. Estas técnicas incluyen operaciones de concentración/diafiltración, precipitación/elución, cromatografía en columna, y filtración en profundidad. Véanse para ejemplos documentos US2007/0184072 o WO2008/079653. Después de que los glicoconjugados individuales se purifican, están compuestos para formular la vacuna de la presente invención. La formulación de la composición inmunógena de la presente invención puede llevarse a cabo usando los procedimientos reconocidos en la técnica. Por ejemplo, los conjugados neumocócicos individuales se pueden formular con un vehículo fisiológicamente aceptable para preparar la composición. Ejemplos de tales vehículos incluyen, pero no se limitan a, agua, solución salina tamponada, polioles (por ejemplo, glicerol, propilenoglicol, polietilenoglicol líquido) y soluciones de dextrosa.
La cantidad de conjugado en cada dosis de vacuna se selecciona como una cantidad que induce una respuesta inmunoprotectora sin efectos secundarios adversos, significativos, en vacunas típicas. Tal cantidad variará dependiendo de qué inmunógeno específico se usa y como se presenta. En una realización, cada dosis comprende 0,1 a 1000 μg de cada sacárido o conjugado sacárido-proteína, preferentemente 2 a 100 μg, lo más preferentemente 4 a 40 μg.
En una realización, cada dosis comprende entre 0,1 y 20 μg, 1 y 10 μg o 1 y 5 μg de sacárido.
En una realización, la vacuna de la invención contiene cada sacárido capsular de S. pneumoniae a una dosis de entre 0,1-20 μg, 0,5-10 μg; 0,5-5 μg o 1-5 μg de sacárido. En una realización, los sacáridos capsulares pueden estar presentes en diferentes dosificaciones, por ejemplo algunos sacáridos capsulares pueden estar presentes en una dosis de aproximadamente o de exactamente 2 μg o algunos sacáridos capsulares pueden estar presentes en una dosis de aproximadamente o de exactamente 4 μg.
En una realización particular de la presente invención, la vacuna contiene sacárido de los serotipos 4, 6B, 9V, 14,
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Ejemplos de coadyuvantes de tipo modulador inmunitario adecuados que se pueden usar en seres humanos incluyen, pero no se limitan a extractos de saponinas de la corteza del arbusto del jabón (QS21, Quil A), agonistas de TLR4 tales como MPL (monofosforilo del lípido A), 3DMPL (MPL 3-O-desacetilado) o GLA-AQ, mutantes LT/CT, citoquinas tales como las distintas interleucinas (por ejemplo IL-2, IL-12) o GM-CSF y similares.
Ejemplos de coadyuvantes de tipo modulador inmunitarios adecuados con características moduladoras tanto de administración como inmunitarias que se pueden usar en seres humanos incluyen, pero no se limitan a ISCOMS (véase, por ejemplo, Sjölander y col. (1998) J. Leukocyte Biol. 64: 713; documentos WO90/03184, WO96/11711, WO 00/48630, WO98/36772, WO00/41720, WO06/134423 y WO07/026190) o GLA-EM que es una combinación de un agonista de TLR4 y una emulsión de aceite en agua.
Para aplicaciones veterinarias incluida, pero sin limitación, experimentación con animales, se puede usar Coadyuvante de Freund Completo (CFA), Coadyuvante de Freund Incompleto (IFA), Emulsigen, N-acetil-muramil-Ltreonil-D-isoglutamina (thr-MDP), N-acetil-nor-muramil-L-alanil-D-isoglutamina (CGP 11637, denominado nor-MDP), N-acetilmuramil-L-alanil-D-isoglutaminil-L-alanina-2-(1'-2'-dipalmitoil-sn-glicero-3-hidroxifosforiloxi)-etilamina (CGP 19835A, denominado MTP-PE), y RIBI, que contiene tres componentes extraídos de bacterias, lípido A monofosforilo, dimicolato de trehalosa y esqueleto de la pared celular (MPL+TDM+CWS) en una emulsión de escualeno al 2 %/Tween 80.
Otros coadyuvantes ejemplares para potenciar la efectividad de las vacunas neumocócicas como se describen en el presente documento incluyen, pero no están limitados a: (1) formulaciones de emulsión de aceite en agua (con o sin otros agentes inmunoestimulantes específicos tales como péptidos de muramilo (véase más adelante) o componentes de la pared celular bacteriana), tales como por ejemplo (a) SAF, que contiene escualeno al 10 %, Tween 80 al 0,4 %, polímero L121 bloqueado por plurónico al 5 % y thr-MDP bien microfluidizado dentro de una emulsión submicrométrica o bien removido en vórtex para generar una emulsión de tamaño de partícula mayor y (b) sistema coadyuvante RIBI™ (RAS), (Ribi Immunochem, Hamilton, MT) que contiene escualeno al 2 %, Tween 80 al 0,2 % y uno o más componentes de pared celular bacteriana tales como monofosforilípido A (MPL), dimicolato de trehalosa (TDM) y esqueleto de pared celular (CWS), preferentemente MPL + CWS (DETOX™); (2) coadyuvantes de saponina, tales como QS21, STIMULON™ (Cambridge Bioscience, Worcester, MA), Abisco® (Isconova, Suecia),
o Iscomatrix® (Commonwealth Serum Laboratories, Australia), o las partículas generadas a partir de los mismos tales como ISCOM (complejos de inmunoestimulación), ISCOM que pueden estar desprovistos de detergente adicional por ejemplo documento WO00/07621; (3) Coadyuvante de Freund Completo (CFA) y Coadyuvante de Freund Incompleto (IFA); (4) citoquinas, tales como interleucinas (por ejemplo IL-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-12 (documento WO99/44636), etc.), interferones (por ejemplo interferón gamma), factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF), factor de necrosis tumoral (TNF), etc.; (5) monofosforilo del lípido A (MPL) o MPL 3-Odeacilado (3dMPL) (véanse por ejemplo, los documentos GB-2220221, EP-A-0689454), opcionalmente en la ausencia sustancial de alumbre cuando se usa con sacáridos neumocócicos (véase por ejemplo el documento WO00/56358); (6) combinaciones de 3dMPL con, por ejemplo, QS21 y/o emulsiones de aceite en agua (véanse por ejemplo los documentos EP-A-0835318, EP-A-0735898, EP-A-0761231); (7) un éter de polioxietileno o un éster de polioxietileno (véase por ejemplo WO99/52549); (8) un tensioactivo de éster de polioxietileno sorbitán en combinación con un octoxinol (documento WO01/21207) o un éter alquílico de polioxietileno o un tensioactivo de éster en combinación con al menos un tensioactivo no iónico adicional tal como un octoxinol (documento WO01/21152); (9) una saponina y un oligonucleótido inmunoestimulante (por ejemplo un oligonucleótido CpG) (documento WO00/62800); (10) un inmunoestimulante y una partícula de sal metálica (véase por ejemplo el documento WO00/23105); (11) una saponina y una emulsión de aceite en agua por ejemplo el documento WO99/11241; (12) una saponina (por ejemplo QS21) + 3dMPL + IM2 (opcionalmente + un esterol) por ejemplo el documento WO98/57659; (13) otras sustancias que actúan como agentes inmunoestimulantes para potenciar la eficacia de la composición. Los péptidos de muramilo incluyen N-acetil-muramil-L-treonil-D-isoglutamina (thr-MDP), N-25 acetil-normuramil-L-alanil-D-isoglutamina (no-MDP), N-acetilmuramil-L-alanil-D-isoglutarninil-L-alanina-2-(1'-2'dipalmitoil-sn-gIicero-3-hidroxifosforiloxi)-etilamina MTP-PE), etc.
En una realización preferida, las vacunas neumocócicas como se revelan en el presente documento comprenden alumbre, hidróxido de aluminio, fosfato de aluminio, o sulfato de aluminio como coadyuvante adicional para el, al menos un, coadyuvante de agonista TLR-9 revelado en el presente documento.
En una realización particular de la presente invención, la vacuna contiene sacárido a partir de serotipos 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F y 23F individualmente conjugados a CRM197 en los que cada sacárido capsular de S. pneumoniae está a una dosis de 2 μg salvo para 6B que está a una dosis de 4 μg, comprendiendo adicionalmente 0,5 mg de fosfato de aluminio y opcionalmente tampón de cloruro de sodio y de succinato de sodio como excipientes.
En una realización particular de la presente invención, la vacuna contiene sacárido a partir de serotipos 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F y 23F individualmente conjugados a CRM197 en los que cada sacárido capsular de S. pneumoniae está a una dosis de 4 μg salvo para 6B que está a una dosis de 8 μg, comprendiendo adicionalmente 1 mg de fosfato de aluminio y opcionalmente tampón de cloruro de sodio y de succinato de sodio como excipientes.
En una realización particular de la presente invención, la vacuna contiene sacárido a partir de serotipos 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F y 23F individualmente conjugados a CRM197 en los que cada sacárido capsular de S. pneumoniae
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está a una dosis de 6 μg salvo para 6B que está a una dosis de 12 μg, comprendiendo adicionalmente 1,5 mg de fosfato de aluminio y opcionalmente tampón de cloruro de sodio y de succinato de sodio como excipientes.
En una realización particular de la presente invención, la vacuna contiene sacárido a partir de serotipos 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F y 23F individualmente conjugados a CRM197 en los que cada sacárido capsular de S. pneumoniae está a una dosis de 8 μg salvo para 6B que está a una dosis de 16 μg, comprendiendo adicionalmente 2 mg de fosfato de aluminio y opcionalmente tampón de cloruro de sodio y de succinato de sodio como excipientes.
En una realización particular de la presente invención, la vacuna contiene sacárido a partir de serotipos 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F y 23F individualmente conjugados a CRM197 en los que cada sacárido capsular de S. pneumoniae está a una dosis de 2 μg salvo para 6B que está a una dosis de 4 μg comprendiendo adicionalmente 0,5 mg de fosfato de aluminio y opcionalmente tampón de cloruro de sodio y de succinato de sodio como excipientes.
En una realización particular de la presente invención, la vacuna contiene sacárido a partir de serotipos 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F y 23F individualmente conjugados a CRM197 en los que cada sacárido capsular de S. pneumoniae está a una dosis de 4 μg salvo para 6B que está a una dosis de 8 μg comprendiendo adicionalmente 1 mg de fosfato de aluminio y opcionalmente tampón de cloruro de sodio y de succinato de sodio como excipientes.
En una realización particular de la presente invención, la vacuna contiene sacárido a partir de serotipos 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F y 23F individualmente conjugados a CRM197 en los que cada sacárido capsular de S. pneumoniae está a una dosis de 6 μg salvo para 6B que está en una dosis de 12 μg comprendiendo adicionalmente 1,5 mg de fosfato de aluminio y opcionalmente tampón de cloruro de sodio y de succinato de sodio como excipientes.
En una realización particular de la presente invención, la vacuna contiene sacárido a partir de serotipos 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F y 23F individualmente conjugados a CRM197 en los que cada sacárido capsular de S. pneumoniae está a una dosis de 8 μg salvo para 6B que está a una dosis de 16 μg comprendiendo adicionalmente 1,5 mg de fosfato de aluminio y opcionalmente tampón de cloruro de sodio y de succinato de sodio como excipientes.
En una realización, la vacuna neumocócica es la vacuna neumocócica conjugada heptavalente (Prevenar) o la vacuna neumocócica conjugada 13-valente como se describe en el documento US2007/0184072 (13vPnC).
Sujetos inmunodeprimidos
El sujeto a vacunar con las vacunas de la presente invención es un sujeto inmunodeprimido, siendo dicho sujeto un ser humano.
Un individuo inmunodeprimido se define generalmente como una persona que presenta una capacidad atenuada o reducida para montar una defensa humoral o celular normal frente a provocación por agentes infecciosos.
El sujeto inmunodeprimido a vacunar con la vacuna neumocócica sufre de una enfermedad o afección que daña el sistema inmunitario y da como resultado una respuesta de anticuerpos que es insuficiente para proteger contra la enfermedad neumocócica o para tratarla.
El sujeto inmunodeprimido a vacunar sufre de infección por VIH o de síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y está sometido a terapia antirretroviral altamente activa (HAART). En una realización, dicha HAART consiste en un régimen de 3 fármacos que incluye un inhibidor de transcriptasa inversa no nucleosídico, un inhibidor de proteasa y/o un inhibidor de transcriptasa inversa análogo a nucleósidos (por ejemplo abacavir) o un régimen de 2 fármacos que incluye una combinación de un inhibidor de transcriptasa inversa no nucleosídico y un inhibidor de proteasas.
En una realización particular, el sujeto inmunodeprimido a vacunar es un paciente infectado por VIH no virémico. En otra realización, el sujeto inmunodeprimido a vacunarse es un paciente infectado por VIH virémico.
En una realización particular de la presente invención, el sujeto inmunodeprimido a vacunar sufre de tuberculosis o de enfermedades transmitidas sexualmente, por ejemplo sífilis o hepatitis.
En una realización de la presente invención, el sujeto inmunodeprimido a vacunar sufre de malnutrición.
En una realización de la presente invención, el sujeto inmunodeprimido a vacunar sufre de envejecimiento. En una realización particular de la presente invención, el sujeto inmunodeprimido a vacunarse es un ser humano adulto de 55 años de edad o mayor, más preferentemente un ser humano adulto de 65 años de edad o mayor. En una realización, el sujeto inmunodeprimido a vacunar es un ser humano adulto de 70 años de edad o mayor, de 75 años de edad o mayor o de 80 años de edad o mayor.
En una realización particular de la presente invención, el sujeto inmunodeprimido a vacunar está tomando un
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fármaco o tratamiento que reduce la resistencia corporal a la infección.
En una realización particular de la presente invención, el sujeto inmunodeprimido a vacunar está tomando un fármaco seleccionado del grupo que consiste en quimioterapia (por ejemplo fármacos del cáncer), fármacos antirreumáticos que modifican la enfermedad, fármacos inmunosupresores después de transplante de órganos y glucocorticoides.
En una realización de la presente invención, el sujeto inmunodeprimido a vacunar está tomando un fármaco inmunodepresor de uso oral seleccionado a partir del grupo que consiste en: tacrolimus (Prograf), micofenolato de mofetilo (CellCept), sirolimus (Rapamune), prednisona, ciclosoporina (Neoral, Sandimmune, Gengraf) y azatioprina (Imuran). En una realización, el sujeto inmunodeprimido está tomando al menos dos o tres de dichos fármacos inmunodepresores de uso oral.
En una realización de la presente invención, el sujeto inmunodeprimido a vacunar está tomando un fármaco inmunodepresor seleccionado a partir del grupo que consiste en: everolimus, ácido micofenólico, corticosteroides (tales como prednisolona o hidrocortisona), anticuerpos anti-receptor de IL-2Rα monoclonales (tales como Basiliximab o Daclizumab), globulina anti-timocítica (ATG) y globulina anti-linfocítica (ALG). En una realización, el sujeto inmunodeprimido está tomando al menos dos o tres de dichos fármacos inmunodepresores.
En una realización particular de la presente invención, el sujeto inmunodeprimido a vacunar ha sufrido transplante de órganos, o transplante de médula ósea o implantación coclear.
En una realización particular de la presente invención, el sujeto inmunodeprimido a vacunar ha sufrido radioterapia.
En una realización particular de la presente invención, el sujeto inmunodeprimido a vacunar es un fumador.
En una realización particular de la presente invención, el sujeto inmunodeprimido a vacunar sufre de asma y se trata con terapia de corticosteroides de uso oral.
En una realización particular de la presente invención, el sujeto inmunodeprimido a vacunar es un nativo de Alaska
o un indio americano.
En una realización particular de la presente invención, el sujeto inmunodeprimido a vacunar tiene un recuento de glóbulos blancos (recuento de leucocitos) por debajo de 5 x 109 células por litro, o por debajo de 4 x 109 células por litro, o por debajo de 3 x 109 células por litro, o por debajo de 2 x 109 células por litro, o por debajo de 1 x 109 células por litro, o por debajo de 0,5 x 109 células por litro, o por debajo de 0,3 x 109 células por litro, o por debajo de 0,1 x 109 células por litro.
Recuento de glóbulos blancos (recuento de leucocitos): El número de glóbulos blancos (WBC) en la sangre. El WBC se mide habitualmente como parte del CBC (recuento sanguíneo completo). Los glóbulos blancos son las células que luchan contra la infección en la sangre y son distintas de los glóbulos rojos (portadores de oxígeno) conocidos como eritrocitos. Hay diferentes tipos de glóbulos blancos, incluyendo neutrófilos (leucocitos polimorfonucleares; PMN), células en banda (neutrófilos ligeramente inmaduros), linfocitos de tipo T (células T), linfocitos de tipo B (células B), monocitos, eosinófilos y basófilos. Todos los tipos de glóbulos blancos están reflejados en el recuento de glóbulos blancos. El intervalo normal para el recuento de glóbulos blancos está habitualmente entre 4.300 y 10.800 células por milímetro cúbico de sangre. Esto también puede referirse a la cuenta de leucocitos y puede expresarse en unidades internacionales como 4,3-10,8 x 109 células por litro.
En una realización particular de la presente invención, el sujeto inmunodeprimido a vacunar sufre de neutropenia. En una realización particular de la presente invención, el sujeto inmunodeprimido a vacunar tiene un recuento de neutrófilos por debajo de 2 x 109 células por litro, o por debajo de 1 x 109 células por litro, o por debajo de 0,5 x 109 células por litro, o por debajo de 0,1 x 109 células por litro, o por debajo de 0,05 x 109 células por litro. Un recuento de glóbulos blancos bajo o “neutropenia” es una afección caracterizada por niveles anormalmente bajos de neutrófilos en la sangre circulante. Los neutrófilos son una clase específica de células sanguíneas blancas que ayudan a evitar y a combatir infecciones. La razón más frecuente de que los pacientes de cáncer experimenten neutropenia es un efecto secundario de la quimioterapia. La neutropenia inducida por quimioterapia incrementa un riesgo del paciente de infección e interrumpe el tratamiento de cáncer.
Cuantos menos sean los neutrófilos de la sangre y más tiempo permanezcan los pacientes sin suficientes neutrófilos, más susceptibles son los pacientes a desarrollar una infección bacteriana o fúngica. Los neutrófilos son un componente principal de los mecanismos de defensa antibacterianos. Según el recuento de neutrófilos cae por debajo de 1,0, 0,5, y 0,1 x 109/l, la frecuencia de infección que pone en peligro la vida se eleva bruscamente desde 10 % a 19 % y 28 %, respectivamente.
En una realización particular de la presente invención, el sujeto inmunodeprimido a vacunar tiene un recuento de células CD4+ por debajo de 500/mm3, o un recuento de células CD4+ por debajo de 300/mm3, o un recuento de células CD4+ por debajo de 200/mm3, recuento de células CD4+ por debajo de 100/mm3, recuento de células CD4+ por debajo de 75/mm3, o recuento de células CD4+ por debajo de 50/mm3.
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1) Embarazo según se determina por un positivo en orina de beta-hCG (si es mujer).
2) Participante poco dispuesto a usar procedimientos de contracepción fiables durante la duración del ensayo. Los procedimientos fiables del control de natalidad incluyen: anticonceptivos farmacológicos que incluyen administración oral, parenteral, y transcutánea; condones con espermicida; diafragma con espermicida, esterilización quirúrgica; anillo vaginal; dispositivo intrauterino; abstinencia; y postmenopausia (si es mujer).
3) Actualmente dando el pecho (si es mujer).
4) El ultimo recuento de CD4 < 200 x106 células/µl
5) Carga viral (ARN de VIH) > 50 copias/ml si está en HAART (definida como al menos tres antiretrovirales que incluyen bien un inhibidor de proteasa o bien un NNRTI, es decir 300/150 mg de combivir x2 + 600 mg de estocrina x1 durante un mínimo de 6 meses)
6) Alistamiento anterior en este estudio.
7) Cualquier afección médica, psiquiátrica, social, o profesional u otra responsabilidad que, a juicio del Investigador Principal (IP), interferiría con la evaluación de los objetivos del estudio (tal como abuso de alcohol grave, abuso de fármacos grave, demencia).
8) Incapaces de seguir el régimen del protocolo
9) Vacunación neumocócica 5 años o menos antes de proceder a inclusión
10) Participación planificada en otros ensayos de vacunación durante el tiempo del estudio
Procedimientos:
Los participantes que dan su consentimiento que pasan los criterios de inclusión/exclusión se han inscrito en el estudio. Las muestras de sangre para medidas de parámetros de línea base se han extraído antes de proceder a inmunización. En la aleatorización, los participantes se han asignado 1:1 a uno de dos regímenes de estudio:
•
Grupo experimental: Dos dosis de vacunación neumocócica conjugada heptavalente (Prevenar ®, Wyeth) + 1 mg de CpG 7909 (día 0), dos dosis de vacunación neumocócica conjugada heptavalente (Prevenar®, Wyeth) + 1 mg de CpG 7909 (día 90) y una dosis de vacuna vacuna polisacarídica 23-valente (Pneumo Novum®, Sanofi Pasteur MSD) + 1 mg de CpG 7909 (día 270)
•
Grupo control: Dos dosis de vacunación neumocócica conjugada heptavalente (Prevenar®, Wyeth) + 100 μl de placebo (día 0), dos dosis de vacunación neumocócica conjugada heptavalente (Prevenar®, Wyeth) + 100 μl de placebo (día 90) y una dosis de vacuna polisacarídica 23-valente (Pneumo Novum ®, Sanofi Pasteur MSD)+100 μl de placebo (día 270).
Las muestras de sangre se extrajeron y el seguimiento por el médico incluyó examen físico e historial médico, registro de AE (Acontecimientos Adversos)/SAE (Reacciones Adversas Graves), historial de vacunación aparte del estudio y cualquier otra información que pueda ser relevante para documentar en la CRF. Una visita concluyente se realizó en el día 300.
Un sujeto que volvió para la visita concluyente o estuvo disponible para el contacto concluyente previsto en este protocolo se consideró que había completado el estudio.
Vacunas e inyecciones de fármaco de prueba/placebo:
Todos los individuos se dosificaron a los 0, 90 y 270 días. Todas las inmunizaciones se hicieron en el músculo deltoides del brazo derecho o del brazo izquierdo (de acuerdo con la preferencia de los participantes).
• En el día 0 y en el día 90 los participantes recibieron una inyección intramuscular o dosis doble de Prevenar 1,0 ml
+ 0,1 ml de fármaco de prueba (CpG 7909)/placebo. En ambos casos, el volumen inyectado en el brazo es 1,1 ml.
• En el día 270 los participantes en el estudio recibieron inyecciones intramusculares de 0,5 ml de Pneumo Novum + 0,1 ml de fármaco de prueba (CpG 7909)/placebo. En todos los casos, el volumen inyectado en el brazo es 1,1 ml.
Los investigadores y participantes no fueron conscientes de si se administró el fármaco experimental o la inyección de control. El volumen y la aparición de cada producto de inyección fueron idénticos.
Parámetro principal de eficacia y análisis de respuesta de anticuerpos
El estudio se hizo funcionar detectando diferencias entre el grupo experimental y el grupo control en los individuos de respuesta elevada a la vacuna neumocócica definidos según incremento de dos veces de IgG y niveles de IgG ≥ 1 µg/ml para al menos 5 de 7 serotipos neumocócicos (por medidas cuantitativas de IgG). El estudio no se hizo
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funcionar para detectar diferencias en la incidencia de la neumonía o para confirmar enfermedad neumocócica invasiva/no invasiva. Esto debería requerir un número sustancial de participantes y un periodo de seguimiento más largo. La medición más ampliamente usada de respuesta inmunitaria a vacunación neumocócica es la detección cuantitativa de anticuerpos anticapsulares específicos de serotipo. Datos recientes indican que la especificidad de este procedimiento puede incrementarse mediante incorporación de etapa de absorción 22F; retirando de este modo los anticuerpos de reacción cruzada de baja avidez. Las medidas de IgG específicas de serotipo cuantitativas se hicieron por el Statens Serum Institut (SSI), Copenhage, Dinamarca, usando un ELISA que incorpora la etapa de absorción 22F. SSI se blindaron con respecto a asignación de tratamiento.
Parámetro secundario de eficacia y análisis de respuesta de anticuerpos
Medir la cantidad cuantitativa de anticuerpos anticapsulares específicos serotípicos no da información alguna de la funcionalidad de los anticuerpos. Esto se puede medir por un ensayo opsonofagocítico de citometría de flujo y da información indirecta de la capacidad de los anticuerpos opsonizando y facilitando la matanza de neumococos invasores.
El análisis cualitativo se realizó usando un ensayo opsonofagocítico de citometría de flujo que mide actividad funcional (opsonofagocítica) (OPA) de los anticuerpos específicos de serotipo. Brevemente: Se hacen ocho diluciones dobles en tampón de OPA a partir de 10 μl de suero de prueba. Una alícuota de 20 μl bien de bacterias múltiples o bien de suspensión de perlas múltiples que contiene 1 x 105 de cada uno de los serotipos o bien de perlas conjugadas a polisaráridos neumocócicas se añade a cada pocillo y la placa se incuba durante una hora a 37 ºC con agitación horizontal (200 rpm). Después de esto, se añaden 20 μl de suero estéril a partir de suero de conejo bebé de 3 a 4 semanas de edad (Pel-Freez, Brown Deer, Wis.) a cada pocillo salvo para pocillos control de células HL60, que reciben 20 μl de tampón OPA. Después de incubación a 37 °C durante 20 min con agitación (200 rpm sobre un agitador orbital), se añadieron a cada pocillo 30 μl de leucocitos polimorfonucleares HL60 lavados (PMN) (2,5 μ 104/ml), dando como resultado una proporción efector-a-objetivo de 1:4 (para cada tipo de objetivo). El volumen de pocillo final es 80 μl, con primer pocillo de una serie de diluciones conteniendo una dilución final de 1:8. La placa se incuba después durante 60 min con agitación al 37 °C. Se añaden 80 μl de tampón de OPA adicionales a cada pocillo proporcionando volumen suficiente para análisis citométrico y los contenidos de pocillo se transfirieron a tubos de microvaloración (Bio-Rad, Hércules, Calif.). Se pueden ensayar por placa hasta 12 muestras de suero, incluyendo una muestra de control de calidad. El análisis de flujo se hizo por Flow Applications, Inc, Ill, USA51.
Transporte neumocócico
La vacunación neumocócica puede afectar al transporte faríngeo de neumococos. La colonización faríngea neumocócica puede afectar también a la respuesta inmunitaria a la vacunación neumocócica. Por lo tanto, es importante establecer el estátus del vehículo antes y después de vacunación neumocócica. La colonización orofaríngea se ha investigado en la faringe posterior usando un frotis de cultivo BBL (Becton Dickson Microbiology Systems, Cockeysville, MD, EE.UU.) a través de la cavidad oral. Las muestras se marcaron con el número identificador del estudio de los individuos, se congeló a -20 ºC en pocas horas y más tarde se mandaron al Statens Serum Institut, donde tuvieron lugar el aislamiento, el cultivo y el serotipado. Esto ha tenido lugar en el día 0 y de nuevo durante el seguimiento en el día 270.
Acontecimientos adversos (ae):
Un AE es cualquier aparición médica perjudicial en un sujeto de investigación clínico, asociada temporalmente con el uso de un producto medicinal, se considere o no relacionado con el producto medicinal.
Un AE puede por lo tanto ser cualquier signo desfavorable y no deseado (incluyendo un hallazgo de laboratorio anormal), síntoma o enfermedad asociada temporalmente con el uso de un producto medicinal.
En este estudio un AE se ha graduado de acuerdo con los Criterios de Toxicidad Frecuentes, versión 2.0.
Definición de acontecimientos adversos graves (aag):
Un acontecimiento adverso que ocurre durante un ensayo es cualquier experiencia indeseable asociada con el uso de un producto médico en un participante. El acontecimiento es grave y será comunicado a la autoridad regular cuando el resultado del participante es:
1.
Muerte
2.
Peligro para la vida
3.
Hospitalización (inicial o prolongada)
4.
Discapacidad
5.
Requerir intervención para evitar deterioro o daño permanente
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• N es el número de participantes necesario en cada grupo.
Control\CpG 0,50 0,55 0,60 0,65 0,70
0,20 3929231815
5 0,25 58 41 31 24 19
0,30 9361423124
0,35 170 96 62 43 31
0,40 388 173 97 62 42
10 Asumiendo una prevalencia del 30 % en el grupo de vacuna control y una prevalencia del 60 % en el grupo de vacuna experimental se requiere un tamaño de muestra de 42 pacientes por grupo para detectar una diferencia en prevalencia estimada por regresión de Poisson. El porcentaje de abandono del grupo esperado se ajusta al 10 %. Así, se necesitaron en el estudio un total de 94 sujetos. De acuerdo con la aproximación recomendada por las autoridades reguladoras, se ha calculado el intervalo de confianza (IC) del 95 % bilateral de la diferencia de
15 respuesta inmunitaria.
Ejemplo 2: Inmunogenicidad y seguridad de vacunas neumocócicas coadyuvadas por TLR9 en adultos infectados por el VIH. Resultados del ensayo distribuido al azar, de doble ciego, controlado por placebo
Se realizó el ensayo clínico descrito en el ejemplo 1.
El estudio fue un ensayo de fase II controlado por placebo que distribuye personas con VIH al azar para vacunarse
20 con dosis dobles de PCV (vacuna conjugada de neumococo) (Prevnar) ± 1 mg de CpG 7909 a los 0 y 3 meses y con una dosis única de PPV (vacuna polisacarídica neumocócica) ± 1 mg de CpG 7909 a los 9 meses. La inmunogenicidad y la seguridad se evaluaron a los 0, 3, 4, 9 y 10 meses. Una variable principal fue la proporción de individuos que responden de forma elevada a la vacuna definidos según incremento de dos veces de niveles de IgG y niveles de IgG ≥ 1 µg/ml para al menos 5 de 7 serotipos de PCV (las medidas cuantitativas de IgG se hicieron por
25 ELISA, Statens Serum Institute, Copenhage, Dinamarca) a los 9 meses.
Resultados: Como se indica en la tabla 1, se incluyeron 96 participantes. En cada grupo de 48 participantes, 38 estaban sometidos a tratamiento.
Tabla 1. Características de línea base en el momento de la inclusión.
Grupo placebo Grupo CpG
n
48 48
Sexo
Masculino 39 (79,2) 43 (89,6)
Femenino
10 (20,8) 5 (10,4)
Raza
Caucásica 43 (89,6) 47 (97,9)
No caucásica
5 (10,4) 1 (2,1)
Edad media, años (IQR)
48,9 (42,0-59,0) 48,9 (43,0-58,8)
30
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Como se indica en la tabla 4 (páginas 37-38), los datos sobre media geométrica de concentraciones (GMC) de los anticuerpos IgG revelaron proporciones de GMC crecientes a partir de la línea base para los meses 3, 4, 9 y 10 para casi todos los serotipos PCV-7 para el grupo experimental comparado con el grupo control. Como se esperaba la GMC de los 3 serotipos que no son de PCV (1, 7F y 19A) no varió significativamente tras inmunización con PCV-7. Después de PPV-23 ambos grupos experimentaron un incremento de 2-5 veces en GMC para serotipos que no eran de PCV-7 (menor para serotipo 19A), pero no hubo diferencias de grupo significativas en proporciones de GMC.
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