CZ301212B6 - Vakcinacní prostredek - Google Patents

Vakcinacní prostredek Download PDF

Info

Publication number
CZ301212B6
CZ301212B6 CZ20011341A CZ20011341A CZ301212B6 CZ 301212 B6 CZ301212 B6 CZ 301212B6 CZ 20011341 A CZ20011341 A CZ 20011341A CZ 20011341 A CZ20011341 A CZ 20011341A CZ 301212 B6 CZ301212 B6 CZ 301212B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
antigen
vaccine composition
aluminum salt
particles
immunostimulant
Prior art date
Application number
CZ20011341A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20011341A3 (cs
Inventor
Garcon@Nathalie
Original Assignee
Smithkline Beecham Biologicals S. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27269522&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ301212(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB9822712.7A external-priority patent/GB9822712D0/en
Priority claimed from GBGB9822703.6A external-priority patent/GB9822703D0/en
Priority claimed from GBGB9822709.3A external-priority patent/GB9822709D0/en
Application filed by Smithkline Beecham Biologicals S. A. filed Critical Smithkline Beecham Biologicals S. A.
Publication of CZ20011341A3 publication Critical patent/CZ20011341A3/cs
Publication of CZ301212B6 publication Critical patent/CZ301212B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/002—Protozoa antigens
    • A61K39/015—Hemosporidia antigens, e.g. Plasmodium antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/245—Herpetoviridae, e.g. herpes simplex virus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/29—Hepatitis virus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55561—CpG containing adjuvants; Oligonucleotide containing adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55572—Lipopolysaccharides; Lipid A; Monophosphoryl lipid A
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55577—Saponins; Quil A; QS21; ISCOMS
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/70—Multivalent vaccine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
    • C12N2710/00011—Details
    • C12N2710/16011—Herpesviridae
    • C12N2710/16611—Simplexvirus, e.g. human herpesvirus 1, 2
    • C12N2710/16634—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
    • C12N2710/00011—Details
    • C12N2710/20011—Papillomaviridae
    • C12N2710/20034—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2730/00—Reverse transcribing DNA viruses
    • C12N2730/00011—Details
    • C12N2730/10011—Hepadnaviridae
    • C12N2730/10111—Orthohepadnavirus, e.g. hepatitis B virus
    • C12N2730/10134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
    • C12N2770/00011—Details
    • C12N2770/32011—Picornaviridae
    • C12N2770/32411—Hepatovirus, i.e. hepatitis A virus
    • C12N2770/32434—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

Vakcinacní prostredek obsahující dva hlavní komplexy: první komplex sestávající z a) imunostimulacní látky což je monofosforyllipid A, nebo 3-de-O-acylovaný monofosforyllipid A a tato imunostimulacní látka je adsorbována na cástici soli hliníku, a druhý komplex sestávající z b) antigenu adsorbovaného na cástici soli hliníku, pricemž (a) cástice soli hliníku je prostá antigenu; (b) cástice soli hliníku je prostá imunostimulacní látky. Kit skládající se ze dvou nádobek, jedné nádobky, obsahující antigen, adsorbovaný na cástice soli hliníku, pricemž cástice této soli jsou prosté imunostimulacní látky, a druhé nádobky, obsahující imunostimulacní látku, kterou je 3-de-O-acylovaný monofosforyllipid A, adrosbovanou na cástice soli hliníku, pricemž tyto cástice jsou prosté antigenu. Zpusob výroby vakcinacního prostredku sestávající z adsorpce antigenu na první podíl cástic soli hliníku, adsorpce imunostimulacní látky na druhý podíl cástic soli hliníku a smísení produktu z predchozích kroku.

Description

Vakcinační prostředek
Vynález se týká vakcinaěního prostředku, obsahujícího dva hlavní komplexy: první komplex, sestávající za) imunostimulační látky což je monofosforyllipíd A, nebo 3-de-O-acylovaný monofosforyllipíd A a tato imunostimulační látka je adsorbována na Částici soli hliníku, a druhý komplex sestávající z b) antigenu adsorbovaného na částici soli hliníku.
Dosavadní stav techniky io
Sloučeniny hliníku jsou v oboru dobře známy jako bezpečné vehikulum s pomocným účinkem. Mechanismus účinku těchto pomocných látek je dvojí. Jednak vytvářejí v místě injekce depo, ze kterého se antigen uvolňuje až 3 týdny po podání, jednak tvoří spolu s antigenem komplexy, které jsou buňkami prezentujícími antigen snáze vychytávány. Vedle sloučenin hliníku se k adsorpci antigenu používají také sloučeniny jiných kovů, jako jsou sloučeniny zinku, vápníku, céru, chrómu, železa a berylia. Nejpoužívanější je hydroxid hlinitý a fosforečnan hlinitý.
Vakcinační prostředky, které obsahují sloučeninu hliníku, antigen a přídavnou imunostimulační látku jsou v oboru dobře známy. Tyto prostředky vyvolávají mnohem silnější imunitní odezvu než prostředky, které obsahují pouze antigen a sloučeninu hliníku. Při výrobě těchto vakcinaČních prostředků je dbáno na to, aby byl antigen adsorbován na stejnou částici sloučeniny hliníku jako imunostimulační látka. Předpokládá se, že jedině tak je zajištěn optimální účinek vakcinačního prostředku. Při vychytání antigenu buňkou prezentující antigen zvýší současně adsorbovaná imunostimulační látka stimulační účinek přímo na tuto buňku.
Vakcinační prostředky obsahující sloučeniny hliníku, ve kterých jsou antigen a imunostimulační 3-de-O-acylovaný monofosforyllipíd A (3D-MPL) adsorbovány na tutéž částici, jsou popsány v patentových přihláškách EP 0 576 478 Bl, EP 0 689 454 Bl a EP 0 633 784 Bl. Způsob výroby těchto prostředků je takový, že se nejdříve na sloučeninu hliníku adsorbuje antigen a potom se na tytéž částice sloučeniny hliníku adsorbuje imunostimulační 3D-MPL. Nejprve se na suspenzi 3D-MPL působí ultrazvukem ve vodní lázni tak dlouho, dokud částice nedosáhnou velikosti mezi 80 a 500 nm. Potom se antigen jednu hodinu adsorbuje za stálého míchání na sloučeninu hliníku při teplotě místnosti. K adsorbovanému antigenu se přidá suspenze 3D-MPL a prostředek se inkubuje 1 hodinu při teplotě místnosti. Před použitím se prostředek skladuje při 4 °C.
Vakcinační prostředky dosud vyráběné tímto způsobem jsou z imunologického hlediska silnými vakcínami, ale mají některé komerční nevýhody. Aby mohla být vakcína podávána lidem, musí být způsob její výroby jednotný a musí být podroben kontrole správnosti výrobního způsobu (Good Manufacturing Practise, GMP) a kontrole kvality vakcíny (Quality Control, QC).
V některých případech je tímto způsobem vyrobena vakcína, v níž je všechen antigen (nebo všechny antigeny) adsorbován na stejnou částici sloučeniny kovu. Protože 3D-MPL musí být adsorbován na tutéž částici sloučeniny kovu, výrobní způsob je složitý. Zvláště obtížný je způsob výroby kombinovaných vakcín, které obsahují více antigenů (adsorpce antigenů závisí na afinitě jednotlivých antigenů k určité sloučenině kovu při daném ρΗ). V závislosti na používaných anti45 genech se při dosavadních způsobech výroby vyskytují problémy s reprodukovatelností a s kontrolou kvality (QC) vakcíny. Jakýkoli nežádoucí aspekt v QC jednoho určitého antigenu nebo kontaminace vakcíny vede ke ztrátě nejen toho antigenu, u kterého se problém vyskytl, ale ke ztrátě všech komponent. U některých kombinovaných vakcín je třeba přidávat antigeny postupně, což je způsob časově i finančně náročný. Tyto dosud používané způsoby jsou tedy složité, so obtížně kontrolovatelné a ekonomicky nákladné.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je nově zjištěná skutečnost, že není nezbytné, aby antigen a imunostimulační látka byly adsorbovány na tutéž částici. Na rozdíl od obecného povědomí v oboru bylo zjištěno, že i vakcíny, v nichž je antigen adsorbován na určité částice sloučenin kovů odlišné od částic sloučenin kovů, na nichž je adsorbována imunostímulační látka, jsou účinné.
Podstatu vynálezu tvoří vakcinační prostředek obsahující dva hlavní komplexy: první komplex sestávající za) imunostímulační látky což je monofosforyllipid A, nebo 3-de-O-acylovaný monofosfciyllipid A a tato imunostímulační látka je adsorbována na částici soli hliníku, a druhý komplex sestávající z b) antigenu adsorbovaného na částici soli hliníku, přičemž v prvním komplexu je částice soli hliníku prostá antigenu a v druhém komplexu je částice soli hliníku prostá imunostímulační látky.
Součástí řešení je také kit podle nároku 16, který se skládá ze dvou nádobek jedné nádobky, obsahující antigen, adsorbovaný na částice soli hliníku, přičemž částice této soli jsou prosté ímunostimulační látky a druhé nádobky, obsahující imunostímulační látku, kterou je 3-de-O-acylovaný monofosforyllipid A, adsorbovanou na částice soli hliníku, přičemž tyto částice jsou prosté antigenu.
Vynález rovněž zahrnuje způsob výroby vakcinačního prostředku, obsahujícího imunostímulační látku, kterou je monofosforyllipid A nebo 3-de-O-acylovaný monofosforyllipid A, antigen a částice soli hliníku, postup sestává z:
a) adsorpce antigenu na první podíl částic soli hliníku,
b) adsorpce imunostímulační látky na druhý podíl částic soli hliníku a
c) smísení produktů kroků a) a b).
Vakcíny, které jsou součástí vynálezu, obsahují dvě velké skupiny komplexů; první komplex (a) obsahuje imunostímulační látku adsorbovanou na částici sloučeniny hliníku, přičemž tato částice sloučeniny hliníku neobsahuje žádný antigen; a druhý komplex (b) obsahuje antigen adsorbovaný na částici sloučeniny hliníku. Také vakcinační prostředky obsahují dvě velké skupiny komplexů; první komplex (a) obsahuje imunostímulační látku adsorbovanou na částici sloučeniny hliníku, přičemž tato částice sloučeniny hliníku neobsahuje žádný antigen; a druhý komplex (b) obsahuje antigen adsorbovaný na částici sloučeniny hliníku, přičemž tato částice sloučeniny hliníku neobsahuje žádnou imunostímulační látku.
Sloučeniny kovů přítomné v těchto dvou velkých skupinách komplexů mohou být stejné nebo různé. V případě kombinované vakcíny, která obsahuje více různých antigenů, může druhý kom35 plex (popsaný výše) obsahovat různé antigeny adsorbované na různých kovových částicích.
Termín neobsahuje žádné další antigeny znamená v rámci tohoto vynálezu, že ne více než 20 % objemu látky schopné adsorbovat se na částice sloučeniny kovu je tvořeno jiným antigenem, s výhodou ne více než 10 %, nejlépe ne více než 5 %. Termín „neobsahuje žádnou jinou imuno40 stimulační látku“ znamená v rámci tohoto vynálezu, že ne více než 20 % objemu látky schopné adsorbovat se na částice sloučeniny kovu je imunostímulační látka, s výhodou ne více než 10 % nejlépe ne více než 5 %. Ke zjištění, zda antigen a imunostímulační látka jsou adsorbovány na jednotlivé odlišné částice, jsou v oboru používány běžně známé zkoušky. Mezi tyto zkoušky patří například rozdělení vakcíny na frakce různými způsoby, jako je rozdělení prostředku v elektric45 kém poli nebo analýza rychlosti sedimentace (vhodná zejména pro antigeny, které nemají formu částic) s následným stanovením imunostímulační látky nebo antigenu ve frakcích.
Součástí vynálezu je také kit skládající se ze dvou nádobek, přičemž jedna nádobka obsahuje imunostímulační látku adsorbovanou na sloučeninu kovu a druhá nádobka obsahuje antigen adsorbovaný na sloučeninu kovu.
Způsob podle vynálezu je výhodný zejména tehdy, kdy je třeba podávat kombinované vakcíny. Kombinované vakcíny se podávají v jedné dávce, která obsahuje více než jeden antigen od více
->
LZ. JU121Z HO než jednoho patogenů. Používáním těchto vakcín se snižuje počet vakcinaci nezbytných k navození ochrany proti mnoha patogenům a onemocněním.
Pokud vakcína obsahuje A1(OH)3,3D-MPL a antigeny V, W, X, Y, Z, vyrábí se podle dříve pou5 žívaného způsobu tak, že antigeny a 3D-MPL jsou navázány na tutéž částici A1(OH)3. Antigeny V, W, X, Y, Z se adsorbují na AIOH3 a potom se ke každému předem adsorbovanému antigennímu komplexu přidá 3D-MPL.
Pří způsobu podle vynálezu se antigeny V, W, X, Y, Z každý zvlášť adsorbují na různé částice
A1(OH)3 v oddělených nádobkách. V jiné nádobce se na A1(OH)3 adsorbuje 3D-MPL. Vakcína se vytvoří prostým smícháním obsahů jednotlivých nádobek. V tomto případě jsou částice AI(OH)3 spojené s 3D-MPL odlišné od částic A1(OH)3 spojených s antigeny.
Součástí vynálezu je způsob výroby vakcíny obsahující imunostimulační látku, antigen a slouče15 ninu kovu, který se skládá z následujících kroků:
1. adsorpce antigenu na částici sloučeniny kovu;
2. adsorpce imunostimulační látky na jinou částici sloučeniny kovu; a
3. smíchání produktů z kroků 1. a 2.
Způsob výroby vakcín podle vynálezu překonává problémy, které s sebou přinášely způsoby používané dříve. Každý jednotlivý komplex antigenu se sloučeninou kovu může být podroben kontrole GMP, takže každá nežádoucí kontaminace přípravku je snadno odhalena při zachování integrity ostatních antigenů a pomocné imunostimulační látky. Vakcíny vyráběné způsobem podle vynálezu jsou, navzdory obecně přijímanému povědomí v oboru, stejně účinné jako vakcr25 ny vyráběné dříve používaným způsobem.
Imunostimulační látka podle vynálezu je definována jako přírodní nebo syntetická sloučenina se známým pomocným účinkem. Tento účinek spočívá v přímém nebo nepřímém stimulačním působení sloučeniny na buňky imunitního systému, nikoli v nestimulačním působení, jako je vytváření depa nebo cílení imunitního systému. Příklady takových imunostimulačních látek je možné vyhledat v publikaci Vaccine Design - the subunit and adjuvant approach (Powell M.F. a Newman M.J., 1995, Pharmaceutical Biotechnology, Plenům Press, New York and London, ISBN 0-306-44867-X) v kapitole nazvané Compendium of vaccine adjuvants and excipients (Powell M.F a Newman M J.). Mezi imunostimulační látky používané podle vynálezu patří slou35 Čeniny získané z bakterií, jako je monofosforyllipid A nebo jeho deriváty, saponiny a jejich deriváty získané z rostlin, jako je Quil A, nebo imunostimulační oligonukleotidy, jako je CpG, blokové kopolymery, cholera toxin, imunostimulační cytokiny, jako je GM-CSF a IL— 1, polyribo A a polyribo U a muramyltripeptid (MTP).
Preferovanou imunostimulační látkou podle vynálezu je monofosforyllipid A, sloučenina s pomocným účinkem získaná z bakterií. Změnou struktury této toxické sloučeniny jsou vytvořeny méně toxické deriváty, mezi které patří 3 De-O-acylovaný monofosforyllipid A (nazvaný 3D-MPL nebo d3-MPL, který je na 3. místě redukčního glukosaminového konce de-O-acylován). Výroba 3D-MPL je popsána v patentové přihlášce GB 2 220 211 A. Po chemické stránce se jedná o směs 3-deacylovaného monofosforyllipidu A se 3, 4, 5 nebo 6 acylovanýmí řetězci.
V přípravcích podle vynálezu se s výhodou používá MPL ve formě malých částic. Částice této formy MPL jsou tak malé, že mohou být sterilně přefiltrovány přes filtr s otvory o průměru 0,22 gm. Tyto přípravky jsou popsány v Mezinárodní patentové přihlášce WO 94/21292.
V patentové přihlášce GB 9807933.8 jsou popsány vylepšené stabilní přípravky 3D-MPL, a to jeho tri- a tetraacyl analogy.
V patentové přihlášce GB 2 220 211 A je popsáno, že endotoxicita dříve používaných enterobakteriálních lipopolysacharidů (LPS) se sníží při zachování imunogenních vlastností. Avšak
-3CZ 301212 B6 v patentové přihlášce GB 2 220 211 je doloženo, že tyto výsledky platí pouze ve spojení s bakteriálními (gram negativními) systémy.
Další Ímunostimulační látkou vhodnou k použití podle vynálezu je Quil A ajeho deriváty. Quil A je saponin izolovaný z jihoamerického stromu Quilaja Saponaria Molina ajeho pomocný účinek byl poprvé popsán Dalsgaardem a spolupracovníky v roce 1974 (Saponin adjuvants, Archiv for die gesamte Virusforschung, Vol. 44, 243-254, Springer Verlag, Berlín). Čištěné fragmenty Quilu A izolované HPLC, například QS7 a QS21 (známé také jako QA7 a QA21), mají zachovaný pomocný účinek, ale ztrácejí toxicitu, která je s Quilem A spojena (patentová přihláška lů EP 0 362 278). V patentové přihlášce WO 96/33739 jsou popsány zvláště vhodné přípravky
QS21, které obsahují navíc sterol.
CpG je Ímunostimulační oligonukleotid se známými pomocnými účinky (patentová přihláška WO 96/02555). Mezi CpG sekvence preferované podle vynálezu patří: (TCC ATG AGC TTC
CTG ACG TT, Krieg 1826), (TCT CCC AGC GTG CGC CAT, Krieg 1758) a TCG TCG TTT TGT CGT TTT GTC GTT.
V prostředcích podle vynálezu, které jsou vyrobeny určitým způsobem a které obsahují určité pomocné látky, lze použít mnoho různých antigenů. Vakcíny podle vynálezu se používají jako primární i jako upomínací dávky k vyvolání imunitní odpovědi na mnoho různých antigenů a tím k ochraně před infekcemi, které jsou těmito antigeny způsobeny. Vynález se dále zabývá způsobem zvýšení imunitní odpovědi na antigen. Tento způsob spočívá v použití vakcíny podle vynálezu, která je složena ze sloučeniny kovu, ímunostimulační látky a antigenu, přičemž imunostimulační látka je adsorbována na částice sloučeniny kovu, které se liší od částic sloučeniny kovu adsorbované na antigen. Příklady některých patogenů a antigenů jsou uvedeny níže.
Virová hepatitida, která je způsobena viiy hepatitidy A, B, C, D a E, patří mezi častá virová onemocnění. Viry hepatitidy B a C jsou zodpovědné také za karcinom jater. Z těchto důvodů je vývoj účinných vakcín velmi důležitý. Navzdory částečným úspěchům ale není stále dokončen.
Přehledný Článek o moderních vakcínách proti hepatitidám, ve kterém je obsaženo mnoho klíčových odkazů, se nachází v časopise Lancet (prof. Eddleston A.L.W.F., Lancet, 12. 5. 1990, 1 142 a dále). Dále viz Vyas B.N., Dienstag J.L. a Hoofnagle J.H., Viral Hepatitis and Liver Disease, 1984, Grune and Stratton. Inc.; a Hollinger F.B., Lemon S.M. a Margolis H., Viral Hepatitis and Liver Disease, Proceedings of the 1990 International Symposium vydáno, Williams and Wilkins.
Pro účely vynálezu znamená termín „antigen hepatitidy B“ jakýkoli antigenní materiál odvozený z viru hepatitidy B, který je možné použít k vyvolání imunitní odezvy na tento virus u lidí.
Nákaza virem hepatitidy B je velkým problémem, ale vakcína vhodná pro masovou imunizaci již byla vyvinuta. Příkladem je vakcína „Engerix-B“ (SmithKline Beecham pic), která je vyráběna metodami genového inženýrství.
Příprava povrchového antigenu hepatitidy B (HbsAg) je dobře známa. Viz například Harford a spolupracovníci, Develop. Biol. Standard, 1983, 54, 125; Gregg a spolupracovníci, Biotechnolo45 gy, 1987, 5, 479, patentová přihláška EP-A-0 226 846, patentová přihláška EP-A-0 299 108; a odkazy v textu.
V textu používaný výraz „povrchový antigen hepatitidy B“ nebo „HBsAg“ znamená jakýkoli antigen HBsAg nebo jeho část, který má antigenní vlastnosti povrchového antigenu hepatitidy
B. Antigen HBsAg může, pokud je to žádoucí, obsahovat navíc kromě sekvence 226 aminokyselin (viz Tiollas a spolupracovníci, Nature, 1985, 317, 489 a odkazy tamtéž) také ještě celou pre-S sekvenci nebo její část popsanou ve výše uvedených odkazech a v patentové přihlášce EPA-0 278 940. HBsAg obsahuje zejména polypeptid tvořený sekvencí aminokyselin, která se skládá z reziduí 12-52, po nichž následují rezidua 133-145, po nichž následují rezidua 175^00 z L proteinu antigenu HBsAg souvisejícího s otevřeným čtecím rámcem na viru hepatitidy B referenčního sérotypu (tento polypeptid je označován jako L*; viz patentová přihláška EP 0 414 374). HBsAg podle vynálezu může obsahovat také preSl-preS2-S polypeptid popsaný v patentové přihlášce EP 0 198 474 (Endotronics) nebo jeho analogy popsané například v patentové přihlášce EP 0 304 578 (Mc Cormíck a Jones). H-BsAg podle vynálezu může být také mutantní antigen, například „úniková mutanta“ popsaná v patentové přihlášce WO 91/14703 nebo v evropské patentové přihlášce EP 0 511 855 Al, a to zejména HBsAg, ve kterém je na 145. místě zaměněn glycin za arginin.
Antigen HBsAg má formu částic. Částice obsahují samotný S protein (například) nebojsou βίοι o žené, například (L*, S), kde L* je popsán výše a S znamená S protein z HBsAg. Částice má s výhodou formu, v jaké je exprimována v kvasinkách.
Ochranu proti hepatitidě A zajišťuje vakcína Havrix (SmithKIine Seecham Biologicals), která obsahuje mrtvé atenuované virové částice kmene HM-175 víru HAV (viz André F.E., Hepbum is A. a D'Hondt E.; Inactivated Candídiate Vaccines for Hepatitis A, 1980, Prog. Med. Virol., 37,
72-95; a monografie Havrix publikovaná firmou SmithKIine Beecham Biologicals, 1991).
Jedním z preferovaných provedení vynálezu je kombinovaná vakcína obsahující HBsAg a antigen hepatitidy A. Součástí vynálezu je způsob výroby kombinované vakcíny proti hepatitidě A a
B, včetně vzniklého výrobku.
Mezi jiné na trhu dostupné kombinované vakcíny patří řada Infanrix™ vyráběná firmou
SmithKIine Beecham Biologicals. Tyto vakcíny jsou založeny na základní kombinaci difterického toxinu, tetanového toxinu a anitígenů B. pertussis. Tato vakcína obsahuje pertusovou kompo25 nentu (celé mrtvé buňky B. pertussis nebo nebuněčnou B. pertussis, která se v typickém případě skládá ze dvou antigenů - PT a FHA, vždy 69 kDa, volitelně s jedním nebo s oběma aglutinogeny 2 a 3). Tyto vakcíny se označují jako DTPw (whole cells, celobuněčné vakcíny) nebo DTPa (acelular, nebuněěné vakcíny).
Mezi kombinované vakcíny podle vynálezu patří zejména: diphteria-tetanus-pertussis-hepatitis B (DTP-HB) diphteria-tetanus-hepatitis B (DT-HB) Hib-hepatitis B DTP-Hib-hepatitis B
IPV (ínaktivovaná polio vakcína)-DTP-Hib-hepatitis B
Pertusová komponenta je buď celobuněčná pertusová vakcína, nebo nebuněčná pertusová vakcína, která obsahuje zejména vysoce čištěné antigeny. Výše uvedené kombinované vakcíny mohou navíc volitelně obsahovat také vakcínu proti hepatitidě A. Vhodnou komponentou hepatitidy A je formaldehydem inaktivovaný kmen HM-175. HM-175 se vyčistí ošetřením kultury HM-175 trypsinem, intaktní virus se od proteinu netráveného proteázou oddělí průnikovou chromatografií a inaktivuje se formaldehydem. Je výhodné, pokud je kombinovaná vakcína s komponentou proti hepatitidě B určena k použití v pediatrii.
Další kombinované vakcíny podle vynálezu jsou popsány v patentové přihlášce US 2003 129 199 (SmithKIine Beecham Biologicals s.a.), používání těchto kombinovaných vakcín je velmi přínosné u dospívajících. Preferované kombinované vakcíny obsahují jako základní kombinaci antigen hepatitidy B (Hep B) s antigenem herpes simplex (HSV). K této základní kombinaci se volitelně přidávají další antigeny z následující skupiny: antigen viru Epstein-Barrové (EBV), antigen viru hepatitidy A (Hep A), antigen lidského papillomaviru (HPV). Tyto kombinované vakcíny mohou navíc obsahovat ještě antigen varicella-zoster viru (VZV), lidského cytomegaloviru (CMV) nebo toxoplazmy.
Vakcinační prostředky podle vynálezu obsahují antigen nebo antigenní přípravek schopný vyvolat imunitní odezvu na přítomnost lidského patogenů. Tento antigen nebo tyto antigenní příprav55 ky jsou odvozeny od HIV-l (jako je tat, nef, gpl20 nebo gp!60), lidských herpes virů (jako je
- 5 CZ 301212 B6 gD nebo jeho deriváty nebo Immediate Early protein, jako je ICP27 z HSVI nebo HSV2), cytomegaloviru (zvláště lidských)(jako je gB nebo jeho deriváty), rotavirů (včetně živých oslabených virů), viru Epstein - Barrové (jako je gp350 nebo jeho deriváty), varicella zoster viru (jako je gpl, II a IE63) nebo virů hepatitid, jako je virus hepatitidy B (například povrchový antigen viru hepa5 titidy B nebo jeho derivát), virus hepatitidy A, virus hepatitidy C nebo virus hepatitidy E, nebo od dalších virových patogenů, jako jsou paramyxoviry: respiračně syncytiální virus (proteiny F a G nebo jejích deriváty), virus parainfluenzy, spalničkový virus a virus příušnic, lidské papiilomaviry (například HPV6, 11, 16, a 18), flaviviry (např. virus žluté zimnice, virus horečky Dengue, virus klíšťové encefalitidy, virus japonské encefalitidy) nebo virus influenzy nebo antigeny a io antigenní přípravky odvozené od bakteriálních patogenů, jako je Neisseria spp, včetně N. gonorrhea a N. meningitidis (například kapsulámí polysacharidy ajejich konjugáty, proteiny vážící transferin, proteiny vážící laktoferin, PilC, adheziny); Streptococcus spp., včetně & pneumoniae (například kapsulámí polysacharidy a jejich konjugáty, PsaA, PspA, streptolyzin, proteiny vážící cholin), S. pyogenes (například M proteiny nebo jejich části, proteáza C5A, kyselí liny lipoteichové), S. agalactiae, S. mutans; Haemophillus spp., včetně H. influenzae typ B (například PRP a jeho konjugáty), netypizovatelný H. influenzae (například OMP26, vysokomolekulámí adheziny, P5, P6, lipoprotein D), H. ducrei; Moraxella spp, včetně M catarrhalis, známá také jako Branhamella catarrhalis (vysoko a nízkomolekulámí adheziny a ivaziny); Bordetella spp, včetně B. pertussis (například pertaktin, pertusový toxin nebo jeho deriváty, vláknitý hemaglutinin, adenylátcykláza, fimbrie), B. parapertussis a B. bronchiseptica; Mycobacterium spp, včetně M. tuberculosis (například ESAT6, antigen 85A, B nebo C), M. bovis, M. leprae, M. avium, M. paratuberculosis, M. smegmatis; Legioneíla spp, včetně L. pneumophila; Escherichia spp, včetně enterotoxické E. coli (například kolonizační faktory, termolabilní toxin nebo jeho deriváty, termostabilní toxin nebo jeho deriváty), enterohemoragická
E. coli, enteropatogenní E.coli (například shiga-like toxin nebo jeho deriváty); Vibrio spp, včetně. K. cholerae (například cholera toxin nebo jeho deriváty); Shigella spp, včetně & sonnei, S. dysenteriae, S. flexneri; Yersinia spp, včetně Y. enterocolitica (například Yop protein), Y. pestis, Y. pseudotuberculosis; Campylobacter spp, včetně C. jejuni (například toxiny, adheziny a invaziny) a C. coli; Salmonella spp, včetně 5. typhi, S. paratyphi, S choleraesuis, S. enteritidis;
Listeria spp, včetně L. monocytogenes; Helicobacter spp, včetně H pylori (například ureáza, kataláza, vakuolizační toxin); Pseudomonas spp, včetně P. aeruginosa; Staphylococcus spp, včetně 5. aureus, S. epidermidis; Enterococcus spp, včetně E. faecalis, E. faecium; Clostridium spp, včetně C. tetani (například teta nový toxin a jeho deriváty), C. botulinum (například botulotoxin a jeho deriváty), C. difflcile (například klostrídiové toxiny A nebo B a jejich deriváty);
Bacillus spp, včetně B. anthracis (například botulotoxin a jeho deriváty); Corynebacterium spp, včetně C. diphteriae (například difterický toxin a jeho deriváty); Borrelia spp, včetně B. burgdorferi (například OspA, OspC, DbpA, DbpB), B. garinii (například OspA, OspC, DbpA, DbpB), B. afzelii (například OspA, OspC, DbpA, DbpB) B. andersonii (například OspA, OspC, DbpA, DbpB), B. hermsii; Ehrlichia spp, včetně E. equi a agens způsobujícího lidskou granulo40 cytovou ehrlichiozu; Rickettsia spp, včetně R. rickettsii; Chlamydia spp, včetně C. trachomatis (například MOMP, proteiny vážící heparin), C. pneumoniae (například MOMP, heparin vážící proteiny), C. psittaci; Leptospira spp, včetně L. interrogans; Treponema spp, včetně T. pallidum (například řídké proteiny vnější membrány), T. denticola, T. hyodysenteriae; nebo antigeny nebo antigenní přípravky odvozené od parazitů, jako je Plasmodiutn spp, včetně P. falciparum; Toxo45 plasma spp, včetně I gondii (například SAG2, SAG3, Tg34); Entamoeba spp, včetně E. histolytica; Babesia spp, včetně B. microti; Trypanosoma spp, včetně T cruzi; Giardia spp, včetně G. lamblia; Leishmania spp, včetně L. major; Pneumocystis spp, včetně P. carinii; Trl· chomonas spp, včetně T vaginalis; Schistosoma spp, včetně S. mansoni, nebo antigen a antigenní přípravky odvozené od kvasinek, jako je Candida spp, včetně C. albicans; Cryptococcus spp, včetně C. neoformans.
Jedním z výhodných provedení vynálezu je vakcinační prostředek obsahující antigen HIV-1, gpl20, zvláště, když je exprimován v buňkách CHO. Další provedení vynálezu obsahuje antigen gD2t, který je popsán výše.
Dalším provedením vynálezu je vakcína obsahující nárokovaný pomocný přípravek a antigeny virů HP V, které způsobují bradavice na genitáíu (HPV6 nebo HP VI1 a další) a antigeny virů HPV, které způsobují karcinom děložního hrdla (HPV16, HPV18 a další). Preferované vakcíny obsahují částice Ll nebo kapsomery a fúzní proteiny skládající se zjednoho nebo více proteinů
E6, E7, Ll a L2 z virů HPV6 a HPV11. Nejvhodnějším fuzním proteinem je L2E7 popsaný v patentové přihlášce GB 95 15478.7 publikované jako WO 96/27277, a proteinD(l/3)E7 popsaný v patentové přihlášce GB 9717953.5 (WO 99/10375).
Vakcíny podle vynálezu obsahují také antigeny odvozené od parazitů způsobujících malárii, ío Vhodnými antigeny z. Plasmodium falciparum jsou antigeny RTS,S a TRAP. RTS je hybridní protein obsahující celou C - terminální Část proteinu z circumsporozoitu (CS) P. falciparum spojenou čtyřmi aminokyselinami z preS2 části povrchového antigenů hepatitidy B s povrchovým (S) antigenem viru hepatitidy B. Úplná struktura tohoto antigenů je popsána v mezinárodní patentové přihlášce PCT/EP92/02591, publikované jako WO 93/10152, která nárokuje priority z patentové přihlášky GB 9124390.7. Na kvasinkách je RTS exprimován jako lipoproteinová částice, při současné expresi s S antigenem z HBV vzniká smíšená částice známá jako RTS,S. Antigeny TRAP jsou popsány v mezinárodní patentové přihlášce PCT/GB89/00895, publikované jako WO 90/01496. Preferovaným provedením vynálezu je vakcína proti malárii obsahující antigenní přípravek, který se skládá z kombinace antigenů RTS,S a TRAP. Další plasmodiální antigeny vhodné k použití ve vícesložkové vakcíně proti malárii, jsou MSP1, AMA1, MSP3, EBA, GLURP, RAPI, RAP2, sequestrin, PfEMPl, PO32, LSA1, LSA3, STARP, SALSA, PfEXPl, Pfs25, Pfs28, Pfs27/25, Pfsló, Pfs48/45, Pfs230 τΡ. falciparum a jejich analogy z Plasmodium spp.
Prostředky podle vynálezu obsahují také protinádorový antigen a používají se v imunoterapií nádorů. Pomocný prostředek se podává například s antigeny odhojení nádoru z karcinomu prostaty, prsu, tlustého střeva a konečníku, plic, slinivky břišní, ledvin nebo z melanomu. Příkladem jsou antigeny MÁGE 1, MÁGE 3 nebo další antigeny MÁGE pro léčbu melanomu, dále PRÁME, BAGE nebo GAGE (Robbins a Kawakami, 1996, Current Opinions in Immunology, 8,
628-636; Van den Eynde a kol., 1997, International Journal of Clinical and Laboratory Research;
Correale a kol., 1997, Journal of the National Cancer Institute, 89, 293). Tyto antigeny jsou exprimovány mnoha různými tumory, jako je melanom, karcinom plic, karcinom močového měchýře a sarkom močového měchýře. Spolu s pomocným prostředkem podle vynálezu se používají i další specifické nádorové antigeny, jako je specifický antigen prostaty (PSA) nebo Her 35 2/neu, KSA (GA733), MUC-1, karcinoembryonální antigen (CEA) a jiné. Dalšími antigeny jsou antigeny produkované mnoha různými nádory, jako je tyrozináza a survivin. Součástí vynálezu je tedy vakcína obsahující pomocný prostředek podle vynálezu a antigen odhojení nádoru.
Pomocné přípravky podle vynálezu jsou vhodné pro použití ve vakcíně s antigenem odvozeným od Borrelia spp. Takovým antigenem je kyselina nukleová, antigeny nebo antigenní přípravky odvozené od patogenů, rekombinantně vyrobené proteiny nebo peptidy a chimérické fiizní proteiny. Zvláště vhodným antigenem je například OspA. OspA je plně zralý protein v lipidované formě získané od hostitelské buňky (E. coli) nazvaný lipo-OspA nebo jeho nelipidovaný derivát. Mezi nelipidované deriváty patří nelipidovaný fúzní protein NSl-OspA, který obsahuje prv45 nich 81 aminokyselin z N-konce nestrukturálního proteinu (NS1) z influenza viru a celý protein OspA a dále ΜΟΡ-OspA, což je nelipidovaná forma OspA nesoucí další 3 aminokyseliny z Nkonce.
Vakcíny podle vynálezu se používají také k profylaxi a léčbě alergie. Tyto vakcíny obsahují anti50 geny specifické na alergen (například Der pl a pylové antigeny) a antigeny nespecifické na alergen (například stanworth dekapeptid).
Množství antigenů ve vakcinační dávce je množství, které navodí imunoprotektivní odpověď bez významných vedlejších nežádoucích účinků. Toto množství se liší podle použitého specifického imunogenu, způsobu jeho zpracování a formy, ve které je přítomen. Obecně se předpokládá, že
-7CZ 301212 B6 každá dávka bude obsahovat 1 až 1000 gg antigenů, s výhodou 1 až 500 gg, s větší výhodou 1 až 100 gg, nejlépe 1 až 50 gg antigenů. Optimální množství antigenů v určité vakcíně se stanoví na základě výsledků standardních studií imunitních reakcí jedince. Po úvodní očkovací dávce může následovat jedna nebo více dávek upomínacích podaných ve vhodných intervalech. Imunostimu5 lační látka bude lidem podávána v dávce 1 až 1000 gg, s výhodou 10 až 500 gg, s větší výhodou 20 až 200 gg, s větší výhodou 20 až 100 gg, nejlépe v dávce 10 až 50 gg.
Pomocné přípravky a vakcíny podle vynálezu jsou určeny k použití v medicíně, zejména jako způsob léčby savců ohrožených nebo trpících infekčním onemocněním, nádorovým onemocnělo ním nebo alergií. Součástí vynálezu je použití pomocných přípravků a vakcín podle vynálezu v imunoprofylaktické a imunoterapeutické léčbě virových, bakteriálních a parazitárních onemocnění, alergií a nádorů. Prostředky podle vynálezu se používají jak k profylaxi, tak i k léčbě.
Vakcinační prostředek je obecně popsán v článku Vaccine Design-the subunit and adjuvant is approach (PowellM.F. a Newman M.J., 1995, Pharmaceutical Biotechnology, Plenům Press,
New York and London, ISBN 0-306-44867-X).
Pro ilustraci jsou dále uvedeny příklady vynálezu. Vynález není omezen jen na tyto příklady,
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Materiál a metody Sérologie
Kvantifikace anti-HBs protilátek byla provedena metodou ELISA, jako potahový antigen byl použit HBs (Hep 286). Roztoky antigenů a protilátek byly použity v množství 50 gl na jamku. Antigen byl zředěn v PBS do konečné koncentrace 1 gg/ml a potom byl přes noc při 4 °C adsorbován na jamky mikrotitračních destiček o 96 jamkách (Maxisorb Immuno-plate, Nunc. Denmark). Destičky byly 1 hodinu inkubovány při 37 °C s PBS obsahujícím 1 % bovinní sérový albumin a 0,1% TWEEN 20 (saturační pufr; 100 gl/jamku). Na destičky potažené HBs byla nanesena dvojnásobná ředění séra (začátek na ředění 1/100) v saturačním pufru, destičky byly 1 hodinu 30 minut inkubovány při 37 °C. Destičky byly čtyřikrát propláchnuty PBS sO,l% TWEENem20 a po přidání sbiotinem konjugovaných protilátek proti myším IgGl, IgG2a, IgG2b nebo Ig (Amersham, UK) zředěných v saturačním pufru v poměru 1/1000 do všech jamek byly 1 hodinu 30 minut inkubovány při 37 °C. Po propláchnutí byl na dalších 30 minut při 37 °C přidán streptavidin-biotinylovaný peroxidázový komplex (Amersham, UK) zředěný v saturačním pufru v poměru 1/5000. Destičky byly propláchnuty stejným způsobem, jako je uvedeno výše a poté byly 20 minut inkubovány s roztokem 0,04% feny lendiam inu a 0,03% H2O2 v 0,1% TWEENu 20 a 0,05M citrátovým pufrem bylo pH upraveno na 4,5. Po ukončení IM H2SO4 byla reakce odečítána při 490/630 nm. Titry ELISA byly vypočítány z referenčních hodnot pomocí SoftmaxPro (čtyřparametrovou rovnicí) a vyjádřeny v jednotkách EU/ml.
Proliterace T lymtocytů so 2 týdny po druhé imunizaci byly myši usmrceny a za aseptických podmínek jim byly do nádob odebrány sleziny. V médiu RPMI 1640 (GIBCO) obsahujícím 2 mM L-glutamin, antibiotika5x105 M 2-merkaptoethanol a 1% syngenní normální myší sérum byla připravena buněčná suspenze. 200 gl slezinných buněk v konečné koncentraci 2x10 6 buněk/ml bylo na destičkách o 96 jamkách s kulovitým dnem kultivováno s různými koncentracemi (10 až 0,03 gg/ml) HBs antigeCZ 301212 B6 nu. Každá zkouška byly provedena ve čtyřech kopiích. Po 96 hodinách kultivace v atmosféře 5% CO2 při 37 °C byly buňky 18 hodin značeny 3H-thymidÍnem (Amersham, UK, 5Ci/mmol) v množství 1,85 · 104 Bg (0,5 pCi) jamku a potom byly zařízením pro izolaci buněk sebrány na destičky Unifilter (Packard). Radioaktivita byla měřena scintilaěním počítačem (Topcount,
Packard). Výsledky byly vyjádřeny v cpm (průměr cpm ze čtyřech jamek) nebo jako stimulační indexy (průměrná cpm v kulturách buněk s antigenem / průměrná cpm v kulturách buněk bez antigenu).
Produkce cytokinů týdny po druhé imunizaci byly myši usmrceny a za aseptických podmínek jim byly do nádob (3 nádoby na jednu skupinu) odebrány sleziny. V médiu RPMI 1640 (GIBCO) obsahujícím 2mM L-glutamin, antibiotika, 5x10’5 M 2-merkaptoethanol a 5% fetální telecí sérum byla připravena buněčná suspenze. 1 ml buněk byl v konečné koncentraci 5x106 buněk/ml kultivován na destič15 kách o 24 jamkách s plochým dnem s různými koncentracemi (10 až 0,1 pg/ml) HBs antigenu. Po 96 hodinách byly supematanty sebrány a zamrazeny do doby, než byla zkouškou ELISA stanovována přítomnost IFNy a IL-5.
Produkce IFNy
Kvantifikace IFNy byla provedena zkouškou ELISA za použití reagentů z Genzyme. Vzorky a protilátky byly použity v množství 50 μί na jamku. Mikrotitrační destičky o 96 jamkách (Maxisorb Immuno-plate, Nunc, Denmark) byly přes noc při 4 °C potahovány 50 μί křeččích protilátek proti myšímu IFNy ředěnými v koncentraci 1,5 pg/ml v uhličitanovém pufru o pH9,5. Destičky byly poté 1 hodinu inkubovány při 37 °C se 100 μί PBS obsahujícím 1% bovinní sérový albumin a 0,1% TWEEN 20 (saturační pufř). Na destičky potažené anti JNFy byla nanesena dvojnásobná ředění supematantu ze stimulace in vitro (začátek na 1/2) v saturačním pufru a poté byly destičky 1 hodinu 30 minut inkubovány při 37 °C. Po čtyřech promytích PBS s 0,1% TWEENem (promývací pufř) byly do každé jamky přidány s biotinem konjugované kozí protilátky proti myšímu
INFy ředěné v saturačním pufru v konečné koncentraci 0,5 pg/ml a destičky byly 1 hodinu inkubovány při 37 °C. Po promytí byl na 30 minut při 37 °C přidán konjugát AMDEX (Amersham) ředěný v poměru 1/10 000 v saturačním pufřu. Destičky byly promyty tak, jak je popsáno výše a 10 minut byly inkubovány s 50 μΐ TMB (Biorad). Reakce byla ukončena 0,2 M H2SO4 a odečítána při 450/630 nm. Koncentrace byly vypočteny pomocí standardní křivky (standardní myší
INFy) za použití SoftmaxPro (čtyřparametrová rovnice) a vyjádřeny v pg/ml.
Produkce IL-5
Kvantifikace IL-5 byla provedena zkouškou ELISA za použití reagentů z Pharmigenu. Vzorky a roztoky protilátek byly použity v množství 50 μΐ na jamku. Mikrotitrační destičky o 96 jamkách (Maxisorb Immuno-plate, Nunc, Denmark) byly přes noc při 4 °C potahovány 50 μί krysích protilátek proti myšímu IL-5 ředěnými v koncentraci 1 pg/ml v uhličitanovém pufřu o pH 9,5. Destičky byly 1 hodinu inkubovány při 37 °C se 100 μί PBS obsahujícím 1 % bovinní sérový albumin a 0,1% TWEEN 20 (saturační pufr). Na destičky potažené anti IL-5 byla nanesena dvoj45 násobná ředění supematantu ze stimulace in vitro (začátek na 1/2) v saturačním pufru a poté byly destičky 1 hodinu 30 minut inkubovány při 37 °C. Po čtyřech promytích PBS s 0,1% TWEENem (promývací pufř) byly do každé jamky přidány s biotinem konjugované krysí protilátky proti myšímu IL-5 ředěné v saturačním pufru v konečné koncentraci 1 pg/ml a destičky byly 1 hodinu inkubovány při 37 °C. Po promytí byl na 30 minut při 37 °C přidán konjugát AMDEX (Amersham) ředěný v poměru 1/10 000 v saturačním pufru. Destičky byly promyty tak, jakje popsáno výše a 15 minut byly inkubovány s 50 μί TMB (Biorad). Reakce byla ukončena 0,2 M H2SO4 a odečítána při 450/630 nm. Koncentrace byly vypočteny pomocí standardní křivky (rekombinantní myší IL-5) za použití SoftmaxPro (čtyřparametrová rovnice) a vyjádřeny v pg/ml.
-9CZ 301212 B6
Příklad 2
Studie imunogenicity u myší
Cílem studie bylo ověřit předpoklad dostatečné imunogenicity MPL na pevném částicovém nosiči bez přítomnosti antigenu. Studie imunogenicity byla provedena na myších kmene Balb/C za použití různých typů vakcinaČních prostředků HABMPL:
io tabulka 1. Vakcinační prostředky
skupina prostředek
1 (HB-AIPO4) - 3D-MPL + (HA-AI(OHb)
2 (3D-MPL-AI(OHb) + (HA-AI(OH)3) + (HB-AIPO4)
3 (3D-MPL-AIPO4) + (HA~AI(OH)3) + HB-AIPO4) -
Popis způsobu výroby prostředků:
Skupina 1. Prostředek byl vyroben dříve používaným způsobem. Nejprve byl na sloučeninu kovu adsorbován antigen a potom 3D-MPL. Výsledkem bylo, že 3D-MPL byl adsorbován na stejnou částici sloučeniny kovu jako antigen.
Skupiny 2 a 3. Prostředky byly vyrobeny způsobem podle vynálezu. 3D-MPL byl adsorbován na částici sloučeniny kovu, antigen byl poté adsorbován na jinou částici sloučeniny kovu a adsorbované komplexy byly potom smíchány dohromady.
Imunizační schéma
Skupina 10 myší byla dvakrát s odstupem 4 týdnů subkutánně imunizována prostředkem, jehož základem bylo HAB (1/10 dávky určené lidem, tj. HA V 72 ELU, HBs 2 gg, MPL 5 pg). 14. den po druhé vakcinaci byla po restimulaci slezinných buněk antigeny HBs a HAV in vitro analyzována lymfcproliferativní odpověď a produkce cytokinů. 35. den byla z retroorbitálního sinu odeb30 rána krev a zkouškou ELISA byla stanovována protilátková odpověď na HBs a HAV a indukovaný izotypový profil (jen HBs).
CZ 3U1ZJU BO
Výsledky
Za použití HBs jako potahového antigenu pro HBV a Behring kitu pro HAV byly zkouškou ELISA měřeny humorální odpovědi (Ig a izotypové). Byly analyzovány pouze odběry 14 dní po druhé vakcinaci.
obrázek 1 Proti látkové odpovědi anti-HBs Ig v jednotlivých sérech zobrazeny jako GMT.
obrázek 2 Rozdělení izotypů (IgGl, IgG2a a IgG2b) vypočítané z analýzy všech sér vjednotliío vých skupinách.
Mezi titry protilátek ve skupině 1 a skupinách 2 a 3 (nové prostředky) nebyl pozorován žádný rozdíl. Nové prostředky (skupiny 2 a3) stimulují podobné rozdělení izotypů IgGl a IgG2a/b jako prostředky dříve používané (skupina 1).
Imunitní odpovědi zprostředkované buňkami
Buňkami zprostředkované imunitní odpovědi (lymfoproliferace a produkce IFNy a IL—5) byly měřeny 14 dní po druhé vakcinaci a po opětné stimulaci slezinných buněk antigeny HBs a HA in vitro. V každé skupině myší bylo usmrceno 5 zvířat, jejichž sleziny byl shromážděny do sběrných nádob pro zkoušky in vitro.
obrázek 3 Lymfoproliferace slezinných buněk restimulovaných antigenem HBs.
obrázek 4 Produkce cytokinů ve slezinných buňkách restimulovaných HBs.
Mezi prostředky nebyl v lymfoproliferaci pozorován žádný rozdíl.
Ve všech skupinách byla pozorována výrazná odpověď IFNy (+/-1000 pg/ml) a produkce IL—5 (pod 60 pg/ml) se ve skupinách nelišila.
Shrnutí
Mezi vakcinačními prostředky HABMPL nebyly pozorovány žádné významné rozdíly jak v humorálních, tak i v buňkami zprostředkovaných imunitních odpovědích.
Příklad 3
Vakcinace HSV u morčat
V předchozím příkladu byla ukázána účinnost nových prostředků a způsobů jejich výroby vzhledem k antigenům hepatitid. V tomto příkladu byla ověřována imunogenicita a protektivní účinnost vakcín obsahujících antigen gD herpes simplex viru spolu s kamencem a 3D-MPL vyrobených způsobem dříve používaným ve srovnání s těmito vakcínami vyrobenými způsobem podle vynálezu. Tyto dvě vakcíny byly porovnávány na modelu intravaginální protekce proti HSV u morčat.
skupina prostředek
4 gD2t(20gg) + 3D-MPL(50Hg) + AI(OH)3(500gg)
5 gD2t(20gg) + AI(OH)3(400gg) 3D-MPL(50gg) + ΑΙ(ΟΗ)3(100μ9)
6 neléčena
li CZ 301212 B6
Zkušební protokol
Skupina 12 samic morčat kmene Hartley byla imunizována dvakrát v den 0 a 28. V den 57 bylo zvířatům intravaginálně podána zátěž 105 pfu kmene HSV2 MS (100 μί). Ve dnech 4 až 12 po podání zátěže byly u zvířat denně vyšetřovány známky klinického onemocnění. Ve dnech 14 a 28 po druhé imunizaci byla zvířatům odebrána krev z retroorbitálního sinu a zkouškou ELISA byla stanovována protilátková odpověď anti-gD (IgG).
Způsob výroby vakcinačních prostředků
Antigen gD2t byl vyroben způsobem popsaným v patentové přihlášce WO 92/16231. Pomocná látka 3D-MPL byla zakoupena od firmy Ribi ImmunoChem lne., Montana, USA. Nosič A1(OH)3 byl zakoupen od firmy Superfos. Prostředky byly vyrobeny 15 dnů před první aplikací. Všechny inkubace byly provedeny při teplotě místnosti za stálého míchání.
Skupina 4 (prostředek obsahující Al(OHfi(250 μΙ/dávku): klasický způsob gD2t (5 pg) byl adsorbován na 125 pg A1(OH)3 15 minut před přidáním MPL (12,5 pg). Po třiceti minutách byl prostředek pufrován tOnásobně koncentrovaným roztokem PBS o pH 7,4. Po
15 minutách byla přidána konzervační přísada - 500pg/ml fenoxyethanolu.
H2O+Al(OH)3+Ag-15m-MPL-30m-10xPBS pH 7,4-15m-2 fenoxy
Skupina 5 prostředek obsahující Al(OH)3(250 μΙ/dávku): nový způsob
Antigen gD2t (5 pg) byl 15 minut adsorbován na 100 pg A1(OH)3 a uložen jako jeden koncentrovaný díl. MPL (12,5 pg) byl 30 minut adsorbován na 25 pg Al(OH)3 a uložen jako druhý koncentrovaný díl. Konečný prostředek byl vyroben tak, že se adsorbovaný gD2t rozpustil v H2O a lOnásobně koncentrovaném PBS o pH 7,4 a o 15 minut později byl do suspenze přidán adsorbo30 váný MPL a potom fenoxyethanol jako konzervační přísada.
A1(OH)3+Ag
AI(OH)3+MPL
H2O+10xPBS pH7,4+ads gD2t-15m-ads MPL-15m-2 fenoxy
Kvantifikace vzorků
Kvantifikace protilátek anti-gD byla provedena zkouškou ELISA za použití gD43B318 jako potahového antigenu. Roztoky antigenu a protilátek byly použity v množství 50 pl na jamku. Na jamky mikrotitračních destiček o 96 jamkách (Maxisorb Immuno-plate, Nunc, Denmark) byl přes noc při 4 °C adsorbován antigen zředěný v PBS do konečné koncentrace 1 pg/ml. Destičky byly 1 hodinu inkubovány při 37 °C s PBS obsahujícím 1 % bovinní sérový albumin a 0,1% TWEEN 20 (saturační pufr). Na destičky potažené gD byla nanesena dvojnásobná ředění sér v saturačním pufru a poté byly destičky 1 hodinu 30 minut inkubovány při 37 °C. Po čtyřech promytích PBS s 0,1% TWEENem20 byly do každé jamky přidány sbiotinem konjugované protilátky proti morčecím IgG (Amersham, UK) ředěné 1/10 000 v saturačním pufru a destičky byly 1 hodinu 30 minut inkubovány při 37 °C. Po promytí byl na dalších 30 minut při 37 °C přidán streptavidin-biotinylovaný peroxidázový komplex (Amersham, UK) ředěný v poměru 1/1000 v saturačním pufru. Destičky byly promyty tak, jak je popsáno výše a 20 minut byly inkubovány s roztokem 0,04% o-fenylendiaminu (Sigma) s0,03% H2O2 v 0,1% TWEENu20 s0,05M citrátového pufru o pH4,5. Reakce byla ukončena IM H2SO4 a odečítána při 450/630 nm. Titry ELISA byly vypočítány z referenčních hodnot za použití SoftmaxPro (čtyřparametrová rovnice) a vyjádřeny v pg/ml.
CZ 3UU1Z tíO
Statistická analýza
Statistické analýzy sérologických dat byly provedeny pomocí UNISTAT:
Protokol použitý pro jednocestnou analýzu rozptylu lze stručně popsat takto;
1) logaritmická transformace dat
2) Kolmogorov-Smimovův test každé skupiny k ověření normality
3) testy Hartleyho a Cochrana k ověření homogenity rozptylu mezi různými skupinami
4) analýza rozptylu vybraných dat: dat ze 14. dne po druhé vakcinaci nebo z 28. dne po druhé vakcinaci
Výsledky
Sérologie obrázek 5 Protilátkové odpovědi anti-gD IgG měřené v jednotlivých sérech po druhé vakcinaci
Vtitrech protilátek nebyl u žádného z prostředků pozorován významný rozdíl ani 14 dnů po druhé vakcinaci (17 090 až 18 508 EU/ml pro GMT) ani 28 dnů po druhé vakcinaci (10 227 až 11 965 EU/ml pro GMT). Jednocestná analýza rozptylu byla provedena v obou Časových bodech po logaritmické transformaci dat odděleně pro titry protilátek anti-gD IgG, které u všech vakcinačntch prostředků vzrostly. Mezi jednotlivými prostředky nebyly nalezeny žádné statisticky významné rozdíly (hodnoty p=0,739 7 a 0,507 8 pro 14. den po druhé vakcinaci, respektive 28. den po druhé vakcinaci).
Ochrana před onemocněním
Ochrana proti primárnímu onemocnění byla hodnocena mezi 4. a 12. dnem po zátěži porovnáním následujících parametrů u vakcinovaných a nevakcinovaných zvířat:
• procento zvířat s lézí a bez léze (vaginální a externí) · primární infekční index (PI) vypočítaný pro každou skupinu podle následujícího vzorce:
S(maximální skóre x incidence vyjádřená v %) • součet skóre lézí (den 4 až 12) vyjádřená jako medián a počet zvířat vykazujících lézi (N) • průměrné kumulativní skóre vypočítané pro každou skupinu mezi dnem 4 a 12 tabulka 2 Shrnutí parametru lézí
skupina zvířata bez lézí (%) vaginální Ί léze (%) externí léze (%) primární infekční index* závažnost lézí (n)**
4 66,7 25 8,3 29,2 -97% 1 (4)
5 83,3 16,7 0 8,3 -99% 0,5(2)
6 11,1 0 88,9 844,4 28,3(8)
součet skóre lézí pro dny 4 až 12 po zátěži (zvířata bez lézí nebyla započítána); skóre lézí: žádná léze (0), vaginální léze (0.5 nebo 1), externí kožní puchýřky (2,4, 8 nebo 16) ** primární infekční index = (max skóre I) x (incidence v %); 1=0,0.5,1,2,4,8 nebo 16 obrázek 6 Křivky kumulativních skóre lézí po zátěži HSV
-13CZ 301212 Bó
L) vysokého procenta vakcinovaných zvířat se nevyvinula žádná léze (66 % až 83 %) nebo se vyvinula léze vaginální. Ve srovnání s tím se u 89 % kontrolních zvířat vyvinuly externí léze.
U vakcinovaných zvířat bylo pozorováno výrazné snížení primárního infekčního indexu (97 až 5 99 %). Ve vakcinované skupině byla zaznamenána také velmi nízká závažnost lézí (medián -0,5 nebo 1) ve srovnání s neléčenou skupinou (medián = 28).
Křivky kumulativních skóre obou skupin (4 a 5) ukázaly, že vakcinace zajistila dobrou a srovnatelnou hladinu ochrany proti primárnímu onemocnění.
io
Shrnutí
V tomto příkladu byly porovnávány starý a nový způsob výroby vakcíny proti HSV. Mezi oběma způsoby nebyl nalezen statisticky významný rozdíl a to, jak v titrech IgG, tak v ochraně proti t5 primárnímu onemocnění.
Příklad 4
Vakcinace myší proti HPV
V tomto příkladu byla srovnávána schopnost jednotlivých vakcinačních prostředků obsahujících A1(OH)3 nebo A1PO4, antigen E7 lidského papillomaviru a 3D-MPL vyvolat humorální odpověď specifickou na antigen. Při porovnání prostředků, ve kterých byly 3D-MPL i protein D1/3E7 adsorbovány na tutéž Částici (způsob 1), s prostředky, ve kterých byl 3D-MPL adsorbován na částici neobsahující antigen (způsob 2), byly získány srovnatelné titry lg. Protein D1/3E7 byl vyroben tak, jak je popsáno v patentové přihlášce WO 99/10375. Prostředky obsahovaly buď A1(OH)3, neboAlPO4.
Antigen a 3D-MPL byly postupně adsorbovány na tytéž částice sloučeniny hliníku (způsob 1) nebo byly adsorbovány na částice odlišné a potom byly smíchány dohromady (způsob 2).
Skupina 10 myší byla imunizována vakcinačn ími prostředky vyjmenovanými v následující tabulce (popis prostředkuje shrnut v odstavci Materiál a metody):
skupina popis prostředek
7 protD1/3E7-AI(OH)3 5gg protD1/3E7 adsorbovaných na AI(OH)3
8 protD1/3E7-AI(OH)3- MPL 5gg protD1/3E7 adsorbovaných na Al(OH)3 s MPL (způsob 1)
9 protD 1/3E7-ÁI(OH)3 / (AIPO4/MPL) 5gg protD1/3E7 adsorbovaných na Al(OH)3
/1
CZ .501212 Bb
kombinovaných s MPL adsorbovaným na AIPO4 (způsob 2)
10 protD1/3E7-AIP04 5pg protD1/3E7 adsorbovaných na AIPO4
11 protD1/3E7-AIPO4/MPL 5pg protD1/3E7 adsorbovaných na A(PO4 s MPL (způsob 1)
12 protD1/3E7-AIPÓ4 / (AIOH3/ MPL) 5pg protD1/3E7 adsorbovaných na AIPO4 kombinovaných s MPL adsorbovaným na Al(OH)3 (způsob 2)
13 protD1/3E7 o/v 5pg protD1/3E7 formulovaných v emulzi typu olej ve vodě 3D- MPL/QS21
Myši byly imunizovány dvakrát intramuskulámí injekcí v rozmezí 21 dnů. V den 35 byla odebrána séra (14. den po druhé vakcinaci), v nichž byla zjišťována přítomnost specifických proti5 látek proti E7 (viz Materiál a metody). Vakcinační prostředky byly vyrobeny 5 dnů před podáním první injekce. Všechny inkubace byly provedeny za stálého míchání při teplotě místnosti.
I. prostředky obsahující Al (50 μΐ/ dávka): klasický způsob (způsob 1) io ProtDl/3E7 (5pg) byl po 30 minut před přidáním MPL (5 pg) adsorbován na 50 pg A1(OH)3 nebo A1PO4. O 30 minut později byl prostředek pufřován lOnásobně koncentrovaným roztokem PO4 a NaCl o pH 6,8. Po 15 minutách byl jako konzervační přísada přidán thiomersal (50 pg/ml).
H20+Al+Ag-30m-MPL-30m-10xPN pH 6,8-15m-thio
II. prostředky obsahující Al (50 pl/dávka): nový způsob (způsob 2)
ProtDl/3E7 (5 pg) byl 30 minut adsorbován na 10 pg AI(OH)3 nebo AIPO4 a potom byl uložen jako jeden díl. MPL (5 pg) byl 30 minut adsorbován na 20 pg A1(OH)3 nebo A1PO4 a potom byl uložen jako druhý díl. Konečný prostředek byl získán tak, že do roztoku adsorbovaného antigenu v H2O a lOnásobně koncentrovaném PO4 s NaCl o pH 6,8 byl přidán adsorbovaný MPL a zbytek Al (20 pg). Po 13 minutách byl do prostředku jako konzervační přísada přidán thiomersal (50 pg/ml).
Al+Ag Al+MPL
H2O+10xPN pH 6,8+ads protDl/3E7+ads MPL+AI-30m-thio
-15CZ 301212 B6
Sérologie
Kvantifikace protilátek anti-E7 byla provedena zkouškou ELISA, jako potahový antigen byl použit E7 (Bollen). Roztoky antigenů a protilátek byly použity v množství 50 μΐ na jamku. Na jamky mikrotitračních destiček o 96 jamkách (Maxisorb Immuno-plate, Nunc, Denmark) byl přes noc při 4 °C adsorbován antigen zředěný v uhličitanovém pufru o pH 9,5 do konečné koncentrace 3 gg/ml. Destičky byly I hodinu inkubovány při 37 °C s PBS obsahujícím 1% bovinní sérový albumin a 0,1% TWEEN 20 (saturační pufr). Na destičky potažené E7 byla přidána dvojnásobná ředění (začátek na ředění 1/100) sér v saturačním pufru a poté byly destičky 1 hodinu ío 30 minut inkubovány při 37 °C. Po třech promytích PBS s 0,1% TWEENem 20 byly do každé jamky přidány s biotinem konjugované protilátky proti myším (IgGl, IgG2 a nebo IgG2b nebo) IgGtot (Amersham, UK) ředěné 1/5000 v saturačním pufru a destičky byly 1 hodinu 30 minut inkubovány při 37 °C. Po promytí byl na dalších 30 minut při 37 ŮC přidán streptavidin-biotinylovaný peroxidázový komplex (Amersham, UK) ředěný v poměru 1/5000 v saturačním pufru,
Destičky byly promyty tak, jak je popsáno výše a 10 minut byly inkubovány sTMB (tetramethylbenzidin). Reakce byla ukončena 2M H2SO4 a odečítána při 450 nm. Střední ředění byla vypočítány za použití SoftmaxPro (čtyřparametrová rovnice).
Výsledky
V tabulce jsou zaneseny titry anti-E7 Ig změřené v sérech odebraných v jednotlivých skupinách zkouškou ELISA a vyjádřené v EU/ml.
prostředky s E7-AI(OH)3 prostředky s E7-AIPO4
kamenec 4434 1651
kamenec/MPL 10780 12666
kamenec/(kamenec/ MPL) 13390 15495
---Při porovnání prostředků s A1(OH)3 a prostředků s A1PO4 byly titry protilátek srovnatelné. Po přidání MPL do prostředků obsahujících A1(OH)3 nebo AIPO4 se titry protilátek pohybovaly nad 10 000 EU/ml, zatímco u prostředků obsahujících pouze Al byly titry protilátek nižší než
5000 EU/ml. Obdobné titry protilátek byly dosahovány u obou typů prostředků.
V tomto příkladu byla srovnávána schopnost jednotlivých vakcinačních prostředků obsahujících A1(OH)3 nebo AIPO4, antigen a MPL vyvolat tvorbu protilátek specifických na antigen:
Všechny prostředky obsahující MPL indukovaly vyšší hladiny E7 specifických Ig než prostředky, které obsahovaly jen kamenec. Titry protilátek indukované prostředky s MPL a pDl/3E7 adsorbovanými na stejný nosič (způsob 1) byly srovnatelné s titry protilátek indukovanými prostředky, ve kterých byl MPL adsorbován samostatně na nosič neobsahující antigen (způsob 2).

Claims (21)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Vakcinační prostředek obsahující dva hlavní komplexy: první komplex sestávající z a) imunostimulační látky což je monofosforyllipid A, nebo 3-de-O-acylovaný monofosforyllipid A a tato imunostimulační látka je adsorbována na částici soli hliníku, a druhý komplex sestávající z b) antigenu adsorbovaného na Částici soli hliníku, vyznačující se tím, že v prvním ío komplexu (a) je částice soli hliníku prostá antigenu a v druhém komplexu (b) je částice soli hliníku prostá imunostimulační látky.
  2. 2. Vakcinační prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že sůl hliníku v nároku 1 je v prvním a druhém komplexu identická.
  3. 3. Vakcinační prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že druhý komplex obsahuje více subkomplexů, přičemž každý subkomplex obsahuje rozdílný antigen adsorbovaný na částici soli hliníku.
    20
  4. 4. Vakcinační prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že sůl hliníku je fosforečnan nebo hydroxid.
  5. 5. Vakcinační prostředek podle kteréhokoli z nároků laž4, vyznačující se tím, že imunostimulační látka je monofosforyllipid A.
  6. 6. Vakcinační prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že imunostimulační látka je 3-de-O-acylovaný monofosforyllipid A. látka
  7. 7. Vakcinační prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, vyznačující se tím,
    30 že antigen je vybrán ze skupiny obsahující virus lidské ímunodeficience, varicella zoster virus, herpes simplex virus typu 1, herpes simplex virus typu 2, lidský cytomegalovirus, virus horečky Dengue, virus hepatitídy A, B, C nebo E, syncytiální virus respiračního systému, lidský papillomavirus, influenza virus, Haemophilus influenzae typu b, virus meningitidy, salmonely, neisserie, borrelie, chlamydie, bordetelly, plasmodia nebo toxoplazmy, IgE peptidy, Derpl, pylové antige35 ny; nebo antigeny spojené se zhoubnými nádory (TMA), MÁGE, BAGE, GAGE, MUC-1, Her2 neu, LnRH (GnRH), CEA, PSA, KSA nebo PRÁME.
  8. 8. Vakcinační prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že antigen je odvozen od lidského papillomaviru.
  9. 9. Vakcinační prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že antigen je odvozen od lidského papillomaviru HPV 6, HPV 11, HPV 16 nebo HPV 18.
  10. 10. Vakcinační prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že antigen je odvozen
    45 od lidského papillomaviru HPV 16 nebo HPV 18.
  11. 11. Vakcinační prostředek podle nároku 8, v y z n a č u j í c í se tím, že obsahuje částice L1 viru nebo kapsomery.
    50
  12. 12. Vakcinační prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že obsahuje fúzní protein sestávající z jednoho nebo více antigenů vybraných z proteinů E6, E7, Ll a L2 lidského papillomaviru HPV 6 a HPV 11.
  13. 13. Vakcinační prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, že fuzní protein je
    55 vybrán z L2E7 a proteinu D( l/30)-E7.
    - 17 CZ 301212 B6
  14. 14. Vakcinační prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že antigen je kombinace antigenu hepatitidy A a hepatitidy B.
    5
  15. 15. Vakcinační prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že antigen plasmodia je jeden nebo více antigenů odvozených ze skupiny: RTS,S a TRAP.
  16. 16. Kit, vyznačující se tím, že se skládá ze dvou nádobek - jedné nádobky obsahující antigen, adsorbovaný na částice soli hliníku, přičemž částice této soli jsou prosté imunostiio mulační látky a druhé nádobky, obsahující imunostimulační látku, kterou je monofosforyllipíd A, adsorbovanou na částice soli hliníku, přičemž tyto částice jsou prosté antigenu.
  17. 17. Kit podle nároku 16, vyznačující se tím, že se skládá ze dvou nádobek - jedné nádobky obsahující antigen, adsorbovaný na částice soli hliníku, přičemž částice této soli jsou is prosté imunostimulační látky a druhé nádobky, obsahující imunostimulační látku, kterou je 3-deO-acylovaný monofosforyllipíd A, adsorbovanou na částice solí hliníku, přičemž tyto částice jsou prosté antigenu.
  18. 18. Způsob výroby vakcinačního prostředku podle nároku 1, obsahujícího imunostimulační lát20 ku, kterou je monofosforyllipíd A nebo 3-de-O-acylovaný monofosforyllipíd A, antigen a částice solí hliníku, vyznačující se tím, že sestává z:
    a) adsorpce antigenu na první podíl částic soli hliníku
    b) adsorpce imunostimulační látky na druhý podíl částic soli hliníku a
    c) smísení produktů kroků a) a b).
  19. 19. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že obsažená imunostimulační látka je monofosforyllipíd A.
  20. 20. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že obsažená imunostimulační látka
    30 je 3-de-O-acylovaný monofosforyllipíd A.
  21. 21. Použití vakcinačního prostředku podle některého z nároků 1 až 15 pro výrobu prostředku k imunoterapeutické léčbě virových, bakteriálních nebo parazitárních infekcí, alergií nebo nádorů.
CZ20011341A 1998-10-16 1999-10-08 Vakcinacní prostredek CZ301212B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9822712.7A GB9822712D0 (en) 1998-10-16 1998-10-16 Vaccine
GBGB9822703.6A GB9822703D0 (en) 1998-10-16 1998-10-16 Vaccine
GBGB9822709.3A GB9822709D0 (en) 1998-10-16 1998-10-16 Vaccine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20011341A3 CZ20011341A3 (cs) 2001-09-12
CZ301212B6 true CZ301212B6 (cs) 2009-12-09

Family

ID=27269522

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20011341A CZ301212B6 (cs) 1998-10-16 1999-10-08 Vakcinacní prostredek

Country Status (31)

Country Link
US (3) US7357936B1 (cs)
EP (5) EP1588714A2 (cs)
JP (3) JP2003519084A (cs)
KR (1) KR100629028B1 (cs)
CN (3) CN101926993B (cs)
AR (1) AR020836A1 (cs)
AT (1) ATE357252T1 (cs)
AU (1) AU750587B2 (cs)
BR (1) BRPI9915545B8 (cs)
CA (2) CA2773698C (cs)
CO (1) CO5210894A1 (cs)
CY (2) CY1106596T1 (cs)
CZ (1) CZ301212B6 (cs)
DE (2) DE122007000087I1 (cs)
DK (1) DK1126876T3 (cs)
ES (1) ES2284287T3 (cs)
FR (1) FR07C0064I1 (cs)
HK (1) HK1038695B (cs)
HU (2) HU228473B1 (cs)
IL (2) IL142395A0 (cs)
LU (1) LU91389I2 (cs)
MY (1) MY124689A (cs)
NL (1) NL300311I2 (cs)
NO (1) NO336250B1 (cs)
NZ (1) NZ511113A (cs)
PL (1) PL201482B1 (cs)
PT (1) PT1126876E (cs)
SI (1) SI1126876T1 (cs)
TR (1) TR200101055T2 (cs)
TW (1) TW586936B (cs)
WO (1) WO2000023105A2 (cs)

Families Citing this family (262)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6207646B1 (en) 1994-07-15 2001-03-27 University Of Iowa Research Foundation Immunostimulatory nucleic acid molecules
GB2324093A (en) 1996-01-04 1998-10-14 Rican Limited Helicobacter pylori bacterioferritin
US6406705B1 (en) 1997-03-10 2002-06-18 University Of Iowa Research Foundation Use of nucleic acids containing unmethylated CpG dinucleotide as an adjuvant
CA2328894A1 (en) 1998-05-22 1999-12-02 Loeb Health Research Institute At The Ottawa Hospital Methods and products for inducing mucosal immunity
IL142395A0 (en) * 1998-10-16 2002-03-10 Smithkline Beecham Biolog Adjuvant systems and vaccines
US20020061848A1 (en) * 2000-07-20 2002-05-23 Ajay Bhatia Compounds and methods for treatment and diagnosis of chlamydial infection
AU5821000A (en) * 1999-06-29 2001-01-31 Smithkline Beecham Biologicals (Sa) Vaccine
GB9915204D0 (en) * 1999-06-29 1999-09-01 Smithkline Beecham Biolog Vaccine
US20050002958A1 (en) * 1999-06-29 2005-01-06 Smithkline Beecham Biologicals Sa Vaccines
GB9921146D0 (en) 1999-09-07 1999-11-10 Smithkline Beecham Biolog Novel composition
GB0025170D0 (en) * 2000-10-13 2000-11-29 Smithkline Beecham Biolog Novel compounds
EP2277895B1 (en) 2000-10-27 2013-08-14 Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. Nucleic acids and proteins from streptococcus groups A & B
ES2397627T3 (es) 2000-12-07 2013-03-08 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Retrovirus endógenos regulados por aumento en el cáncer de próstata
US7306806B2 (en) 2001-01-26 2007-12-11 United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Recombinant P. falciparum merozoite protein-142 vaccine
CA2462951A1 (en) * 2001-01-26 2003-01-16 Jeffrey A. Lyon Isolation and purification of plasmodium falciparum merozoite protein-142
GB0115176D0 (en) 2001-06-20 2001-08-15 Chiron Spa Capular polysaccharide solubilisation and combination vaccines
US8481043B2 (en) 2001-06-22 2013-07-09 Cpex Pharmaceuticals, Inc. Nasal immunization
CN1636015A (zh) 2001-06-29 2005-07-06 希龙公司 Hcv e1e2疫苗组合物
GB0118249D0 (en) 2001-07-26 2001-09-19 Chiron Spa Histidine vaccines
GB0121591D0 (en) 2001-09-06 2001-10-24 Chiron Spa Hybrid and tandem expression of neisserial proteins
AR045702A1 (es) 2001-10-03 2005-11-09 Chiron Corp Composiciones de adyuvantes.
ES2607431T3 (es) 2002-02-20 2017-03-31 Glaxosmithkline Biologicals Sa Micropartículas con moléculas que contienen polipéptidos adsorbidos
GB0206360D0 (en) 2002-03-18 2002-05-01 Glaxosmithkline Biolog Sa Viral antigens
EP2302039A1 (en) 2002-06-13 2011-03-30 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Virus-like particles comprising HML-2 gag polypeptide
CN1650012A (zh) 2002-07-24 2005-08-03 英特塞尔股份公司 来自致病病毒的备选阅读框所编码的抗原
GB0220194D0 (en) 2002-08-30 2002-10-09 Chiron Spa Improved vesicles
CA2484339A1 (en) 2002-09-13 2004-03-25 Intercell Ag Method for isolating hepatitis c virus peptides
ES2608048T3 (es) 2002-10-11 2017-04-05 Glaxosmithkline Biologicals Sa Vacunas polipeptídicas para protección amplia contra linajes meningocócicos hipervirulentos
AU2003288660A1 (en) 2002-11-15 2004-06-15 Chiron Srl Unexpected surface proteins in neisseria meningitidis
GB0227346D0 (en) 2002-11-22 2002-12-31 Chiron Spa 741
WO2004053104A2 (en) 2002-12-11 2004-06-24 Coley Pharmaceutical Group, Inc. 5’ cpg nucleic acids and methods of use
US7858098B2 (en) 2002-12-20 2010-12-28 Glaxosmithkline Biologicals, S.A. Vaccine
JP2006520746A (ja) 2002-12-27 2006-09-14 カイロン コーポレイション リン脂質を含む免疫原性組成物
KR100692203B1 (ko) * 2003-01-23 2007-03-09 제일모직주식회사 도광판, 이의 제조 방법, 이를 이용한 백라이트 어셈블리및 이를 이용한 액정표시장치
PT2191844E (pt) 2003-01-30 2014-06-04 Novartis Ag Vacinas injetáveis contra múltiplos serogrupos meningocócicos
WO2004084938A1 (en) 2003-03-24 2004-10-07 Intercell Ag Improved vaccines
CN101214375B (zh) * 2003-03-24 2011-04-06 英特塞尔股份公司 改进的疫苗
EP1608369B1 (en) 2003-03-28 2013-06-26 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Use of organic compounds for immunopotentiation
GB0308198D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Chiron Srl ADP-ribosylating bacterial toxin
FR2854803B1 (fr) * 2003-05-16 2005-06-24 Aventis Pasteur Composition vaccinale comprenant du phosphate de fer a titre d'adjuvent vaccinal.
ES2596553T3 (es) 2003-06-02 2017-01-10 Glaxosmithkline Biologicals Sa Composiciones inmunogénicas a base de micropartículas que comprenden toxoide adsorbido y un antígeno que contiene un polisacárido
EP1648500B1 (en) 2003-07-31 2014-07-09 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Immunogenic compositions for streptococcus pyogenes
US20060035242A1 (en) 2004-08-13 2006-02-16 Michelitsch Melissa D Prion-specific peptide reagents
DE202005022108U1 (de) 2004-03-09 2013-11-12 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Influenza-Virus-Impfstoffe
WO2005105140A2 (en) 2004-04-30 2005-11-10 Chiron Srl Meningococcal conjugate vaccination
GB0409745D0 (en) 2004-04-30 2004-06-09 Chiron Srl Compositions including unconjugated carrier proteins
GB0500787D0 (en) 2005-01-14 2005-02-23 Chiron Srl Integration of meningococcal conjugate vaccination
GB0410866D0 (en) 2004-05-14 2004-06-16 Chiron Srl Haemophilius influenzae
EP2848692B1 (en) 2004-05-21 2017-08-16 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Alphavirus vectors for influenza virus vaccines
US7758866B2 (en) * 2004-06-16 2010-07-20 Glaxosmithkline Biologicals, S.A. Vaccine against HPV16 and HPV18 and at least another HPV type selected from HPV 31, 45 or 52
CA2571421A1 (en) 2004-06-24 2006-01-05 Nicholas Valiante Compounds for immunopotentiation
JP2008508320A (ja) 2004-07-29 2008-03-21 カイロン コーポレイション Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓａｇａｌａｃｔｉａｅのようなグラム陽性細菌に対する免疫原性組成物
GB0424092D0 (en) 2004-10-29 2004-12-01 Chiron Srl Immunogenic bacterial vesicles with outer membrane proteins
HUE033196T2 (en) 2005-01-27 2017-11-28 Children's Hospital & Res Center At Oakland GNA1870-based vesicle vaccines for broad-spectrum protection against diseases caused by Neisseria meningitidis
GB0502095D0 (en) 2005-02-01 2005-03-09 Chiron Srl Conjugation of streptococcal capsular saccharides
JP2008530195A (ja) * 2005-02-16 2008-08-07 ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス， インコーポレイテッド リン酸アルミニウムおよび３ｄ−ｍｐｌを含むアジュバント組成物
CA2601924A1 (en) 2005-02-18 2006-08-24 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Proteins and nucleic acids from meningitis/sepsis-associated escherichia coli
US8062644B2 (en) 2005-02-18 2011-11-22 Novartis Vaccines & Diagnostics Srl. Immunogens from uropathogenic Escherichia coli
EA014314B1 (ru) * 2005-08-02 2010-10-29 Новартис Вэксинес Энд Дайэгностикс Срл Пониженная интерференция между маслосодержащими адъювантами и антигенами, содержащими поверхностно-активные вещества
EP1945247A1 (en) 2005-10-18 2008-07-23 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Mucosal and systemic immunizations with alphavirus replicon particles
US11707520B2 (en) 2005-11-03 2023-07-25 Seqirus UK Limited Adjuvanted vaccines with non-virion antigens prepared from influenza viruses grown in cell culture
PL2368572T3 (pl) 2005-11-04 2020-11-16 Seqirus UK Limited Szczepionki z adjuwantem z niewirionowymi antygenami otrzymane z wirusów grypy hodowanych w hodowli komórkowej
AU2006310246B2 (en) * 2005-11-04 2010-12-23 Seqirus UK Limited Emulsions with free aqueous-phase surfactant as adjuvants for split influenza vaccines
CA2630220C (en) 2005-11-22 2020-10-13 Doris Coit Norovirus and sapovirus antigens
GB0524066D0 (en) 2005-11-25 2006-01-04 Chiron Srl 741 ii
ATE534415T1 (de) 2005-12-13 2011-12-15 Harvard College Gerüste zur zelltransplantation
EP3017827B1 (en) 2005-12-22 2018-11-07 GlaxoSmithKline Biologicals s.a. Pneumococcal polysaccharide conjugate vaccine
GB0607088D0 (en) 2006-04-07 2006-05-17 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
JP6087041B2 (ja) 2006-01-27 2017-03-08 ノバルティス アーゲー 血球凝集素およびマトリックスタンパク質を含むインフルエンザウイルスワクチン
ATE539079T1 (de) 2006-03-23 2012-01-15 Novartis Ag Imidazochinoxalinverbindungen als immunmodulatoren
US20100068223A1 (en) 2006-03-24 2010-03-18 Hanno Scheffczik Storage of Influenza Vaccines Without Refrigeration
EP2476433A1 (en) 2006-03-30 2012-07-18 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Immunogenic composition
CA2647942A1 (en) 2006-03-31 2007-11-08 Novartis Ag Combined mucosal and parenteral immunization against hiv
CN1864749B (zh) * 2006-04-12 2010-10-06 成都夸常医学工业有限公司 一种药物组合物及制备方法
US9839685B2 (en) * 2006-04-13 2017-12-12 The Regents Of The University Of Michigan Methods of inducing human immunodeficiency virus-specific immune responses in a host comprising nasally administering compositions comprising a naonemulsion and recombinant GP120 immunogen
NZ573931A (en) 2006-06-29 2012-03-30 Craig J Venter Inst Inc Polypeptides from neisseria meningitidis
GB0614460D0 (en) 2006-07-20 2006-08-30 Novartis Ag Vaccines
JP2010500399A (ja) 2006-08-16 2010-01-07 ノバルティス アーゲー 尿路病原性大腸菌由来の免疫原
WO2008032219A2 (en) 2006-09-11 2008-03-20 Novartis Ag Making influenza virus vaccines without using eggs
US9481912B2 (en) 2006-09-12 2016-11-01 Longhorn Vaccines And Diagnostics, Llc Compositions and methods for detecting and identifying nucleic acid sequences in biological samples
US9598462B2 (en) 2012-01-26 2017-03-21 Longhorn Vaccines And Diagnostics, Llc Composite antigenic sequences and vaccines
US8097419B2 (en) 2006-09-12 2012-01-17 Longhorn Vaccines & Diagnostics Llc Compositions and method for rapid, real-time detection of influenza A virus (H1N1) swine 2009
US8652782B2 (en) 2006-09-12 2014-02-18 Longhorn Vaccines & Diagnostics, Llc Compositions and methods for detecting, identifying and quantitating mycobacterial-specific nucleic acids
US8080645B2 (en) 2007-10-01 2011-12-20 Longhorn Vaccines & Diagnostics Llc Biological specimen collection/transport compositions and methods
US20090181078A1 (en) * 2006-09-26 2009-07-16 Infectious Disease Research Institute Vaccine composition containing synthetic adjuvant
JP5443164B2 (ja) 2006-09-26 2014-03-19 インフェクティアス ディジーズ リサーチ インスティチュート 合成アジュバントを含むワクチン組成物
CA2671629C (en) 2006-12-06 2017-08-15 Novartis Ag Vaccines including antigen from four strains of influenza virus
GB0700562D0 (en) 2007-01-11 2007-02-21 Novartis Vaccines & Diagnostic Modified Saccharides
JP5489993B2 (ja) 2007-06-26 2014-05-14 グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム 肺炎連鎖球菌莢膜多糖コンジュゲートを含むワクチン
JP2010531348A (ja) 2007-06-27 2010-09-24 ノバルティス アーゲー 添加剤の少ないインフルエンザワクチン
GB0713880D0 (en) 2007-07-17 2007-08-29 Novartis Ag Conjugate purification
GB0714963D0 (en) 2007-08-01 2007-09-12 Novartis Ag Compositions comprising antigens
US9683256B2 (en) 2007-10-01 2017-06-20 Longhorn Vaccines And Diagnostics, Llc Biological specimen collection and transport system
US11041215B2 (en) 2007-08-24 2021-06-22 Longhorn Vaccines And Diagnostics, Llc PCR ready compositions and methods for detecting and identifying nucleic acid sequences
AU2008293504B2 (en) 2007-08-27 2012-04-12 Longhorn Vaccines & Diagnostics, Llc Immunogenic compositions and methods
US10004799B2 (en) 2007-08-27 2018-06-26 Longhorn Vaccines And Diagnostics, Llc Composite antigenic sequences and vaccines
US11041216B2 (en) 2007-10-01 2021-06-22 Longhorn Vaccines And Diagnostics, Llc Compositions and methods for detecting and quantifying nucleic acid sequences in blood samples
NZ584308A (en) 2007-10-01 2012-04-27 Longhorn Vaccines & Diagnostics Llc Biological specimen collection and transport system for nucleic acids and methods of use
GB0810305D0 (en) 2008-06-05 2008-07-09 Novartis Ag Influenza vaccination
GB0818453D0 (en) 2008-10-08 2008-11-12 Novartis Ag Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom
WO2009081274A2 (en) 2007-12-21 2009-07-02 Novartis Ag Mutant forms of streptolysin o
AU2008340949A1 (en) * 2007-12-24 2009-07-02 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Recombinant RSV antigens
ES2532946T3 (es) 2008-02-21 2015-04-06 Novartis Ag Polipéptidos PUfH meningocócicos
US9511131B2 (en) 2008-03-10 2016-12-06 Children's Hospital & Research Center Oakland Chimeric factor H binding proteins (fHBP) containing a heterologous B domain and methods of use
EP2889042A3 (en) 2008-03-18 2015-10-14 Novartis AG Improvements in preparation of influenza virus vaccine antigens
EP2293813A4 (en) * 2008-05-23 2012-07-11 Univ Michigan NANO EMULSION VACCINES
AU2009336562B2 (en) * 2008-05-26 2012-12-20 Cadila Healthcare Limited Combined measles-human papilloma vaccine
CN102112153B (zh) 2008-06-04 2014-04-16 一般财团法人化学及血清疗法研究所 灭活日本脑炎病毒颗粒作为佐剂的用途
AU2009270399A1 (en) * 2008-07-18 2010-01-21 Id Biomedical Corporation Of Quebec Chimeric respiratory syncytial virus polypeptide antigens
GB0815872D0 (en) 2008-09-01 2008-10-08 Pasteur Institut Novel method and compositions
NZ592977A (en) 2008-12-09 2013-01-25 Pfizer Vaccines Llc IgE CH3 PEPTIDE VACCINE
JP5642712B2 (ja) 2009-02-10 2014-12-17 ノバルティス アーゲー 少ない量のスクアレンを含むインフルエンザワクチン
ES2649020T3 (es) * 2009-02-17 2018-01-09 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Vacuna inactivada del virus del dengue con adyuvante libre de aluminio
DK2403507T3 (en) * 2009-03-05 2018-06-06 Jenny Colleen Mccloskey TREATMENT OF INFECTION
ES2733084T3 (es) 2009-03-06 2019-11-27 Glaxosmithkline Biologicals Sa Antígenos de Chlamydia
MX2011010735A (es) 2009-04-14 2012-01-25 Novartis Ag Composiciones para inmunizacion contra staphylococcus aureus.
US8574589B2 (en) 2009-05-11 2013-11-05 Novartis Ag Antigen purification process for pertactin antigen
EP2437753B1 (en) 2009-06-05 2016-08-31 Infectious Disease Research Institute Synthetic glucopyranosyl lipid adjuvants and vaccine compositions containing them
JP5551774B2 (ja) 2009-06-15 2014-07-16 ナショナル ユニヴァーシティー オブ シンガポール インフルエンザワクチン、組成物、および使用方法
EP3020412B1 (en) * 2009-06-16 2017-10-11 The Regents of the University of Michigan An immunogenic composition comprising nanoemulsion inactivated rsv
SG176807A1 (en) 2009-06-24 2012-01-30 Id Biomedical Corp Quebec Vaccine
US9492531B2 (en) 2009-06-24 2016-11-15 Glaxosmithkline Biologicals Sa Recombinant RSV vaccines
MA33440B1 (fr) 2009-06-25 2012-07-03 Glaxosmithkline Biolog Sa Nouvelles compositions
JP2012532600A (ja) 2009-07-07 2012-12-20 ノバルティス アーゲー 保存された大腸菌免疫原
CN102639147B (zh) 2009-07-15 2015-11-25 诺华股份有限公司 Rsv f 蛋白组合物和其制作方法
ES2526996T3 (es) 2009-07-16 2015-01-19 Novartis Ag Inmunógenos desintoxicados de Escherichia coli
EP2459214A1 (en) 2009-07-30 2012-06-06 Pfizer Vaccines LLC Antigenic tau peptides and uses thereof
GB0913680D0 (en) 2009-08-05 2009-09-16 Glaxosmithkline Biolog Sa Immunogenic composition
ES2641892T3 (es) * 2009-08-26 2017-11-14 Selecta Biosciences, Inc. Composiciones que inducen la ayuda de las células T
CN102596240B (zh) 2009-08-27 2015-02-04 诺华股份有限公司 包括脑膜炎球菌fHBP序列的杂交多肽
WO2011027257A2 (en) 2009-09-03 2011-03-10 Pfizer Vaccines Llc Pcsk9 vaccine
RU2603267C2 (ru) 2009-09-30 2016-11-27 Новартис Аг Конъюгация капсульных полисахаридов staphylococcus aureus типа 5 и типа 8
GB0918392D0 (en) 2009-10-20 2009-12-02 Novartis Ag Diagnostic and therapeutic methods
CN102917730A (zh) 2009-10-27 2013-02-06 诺华有限公司 修饰的脑膜炎球菌fHBP多肽
GB0919690D0 (en) 2009-11-10 2009-12-23 Guy S And St Thomas S Nhs Foun compositions for immunising against staphylococcus aureus
KR20120120185A (ko) 2009-12-22 2012-11-01 셀덱스 쎄라퓨틱스, 인크. 백신 조성물
JP6010463B2 (ja) 2010-01-27 2016-10-19 グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム 改変された結核抗原
BR122022015250B1 (pt) 2010-03-30 2023-11-07 Children´S Hospital & Research Center At Oakland Composições imunogênicas e seus usos
WO2011130379A1 (en) 2010-04-13 2011-10-20 Novartis Ag Benzonapthyridine compositions and uses thereof
EA030620B1 (ru) 2010-05-26 2018-09-28 Селекта Байосайенсиз, Инк. Композиции для выработки иммунного ответа к наборам поверхностных антигенов, содержащие синтетические наноносители, и их применение
CN102933267B (zh) 2010-05-28 2015-05-27 泰特里斯在线公司 交互式混合异步计算机游戏基础结构
WO2011148382A1 (en) 2010-05-28 2011-12-01 Biological E Limited An improved process for the purification of capsular polysaccharides of haemophilus influenza - b, neisseria meningitis such as serotypes a, c, y and w-135, and other similar related capsular polysaccharides produced from both gram negative and gram positive microorganisms using aluminium phosphate with alcohol.
CA2798837A1 (en) 2010-06-07 2011-12-15 Pfizer Inc. Her-2 peptides and vaccines
EP2575868A1 (en) 2010-06-07 2013-04-10 Pfizer Vaccines LLC Ige ch3 peptide vaccine
GB201009861D0 (en) 2010-06-11 2010-07-21 Novartis Ag OMV vaccines
US20130171185A1 (en) 2010-07-06 2013-07-04 Ethan Settembre Norovirus derived immunogenic compositions and methods
US9192661B2 (en) 2010-07-06 2015-11-24 Novartis Ag Delivery of self-replicating RNA using biodegradable polymer particles
GB201101665D0 (en) 2011-01-31 2011-03-16 Novartis Ag Immunogenic compositions
CN102441162B (zh) * 2010-10-04 2018-07-24 免疫产品美国股份有限公司 结核病的治疗和预防
US9994443B2 (en) 2010-11-05 2018-06-12 Selecta Biosciences, Inc. Modified nicotinic compounds and related methods
US20130315959A1 (en) 2010-12-24 2013-11-28 Novartis Ag Compounds
HRP20190791T1 (hr) 2011-01-26 2019-06-28 Glaxosmithkline Biologicals Sa Režim imuniziranja protiv rsv
EP2680883B1 (en) 2011-03-02 2018-09-05 Pfizer Inc Pcsk9 vaccine
JP5798356B2 (ja) * 2011-04-06 2015-10-21 一般財団法人化学及血清療法研究所 新規インフルエンザワクチン安定化剤
SG194083A1 (en) 2011-04-08 2013-11-29 Immune Design Corp Immunogenic compositions and methods of using the compositions for inducing humoral and cellular immune responses
SG194755A1 (en) 2011-05-13 2013-12-30 Novartis Ag Pre-fusion rsv f antigens
EP2726097A4 (en) * 2011-07-01 2015-03-11 Univ California HERPES VIRUS VACCINE AND METHOD OF USE
US11058762B2 (en) 2011-07-06 2021-07-13 Glaxosmithkline Biologicals Sa Immunogenic compositions and uses thereof
EP3854413A1 (en) 2011-07-06 2021-07-28 GlaxoSmithKline Biologicals SA Immunogenic combination compositions and uses thereof
FR2977800B1 (fr) * 2011-07-13 2014-03-14 Sanofi Pasteur Composition vaccinale avec des nanoparticules d'hydroxyde d'aluminium
WO2013019648A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Selecta Biosciences, Inc. Control of antibody responses to synthetic nanocarriers
WO2013028738A1 (en) 2011-08-22 2013-02-28 Nanobio Corporation Herpes simplex virus nanoemulsion vaccine
EP2753354A4 (en) 2011-09-09 2015-04-15 Nanobio Corp SUB-VACCINE IN NANOEMULSION FORM FOR RESPIRATORY SYNZYTIAL VIRUS
WO2013038185A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Jonathan Norden Weber Methods and compositions for raising an immune response to hiv
US20150044251A1 (en) 2011-12-23 2015-02-12 Novartis Ag Stable compositions for immunising against staphylococcus aureus
US20150110824A1 (en) 2012-03-18 2015-04-23 Glaxosmithkline Biologicals, Sa Method of vaccination against human papillomavirus
DK2838515T3 (da) * 2012-04-16 2020-02-24 Harvard College Mesoporøse siliciumdioxidsammensætninger til modulering af immunresponser
EP2659906A1 (en) 2012-05-01 2013-11-06 Affiris AG Compositions
EP2659907A1 (en) * 2012-05-01 2013-11-06 Affiris AG Compositions
EP3388835B1 (en) 2012-05-16 2020-04-01 Immune Design Corp. Vaccines for hsv-2
EP2852414B9 (en) 2012-05-22 2020-12-09 GlaxoSmithKline Biologicals SA Meningococcus serogroup x conjugate
CN104853770A (zh) 2012-07-06 2015-08-19 诺华股份有限公司 免疫原性组合物及其应用
WO2014033191A1 (en) 2012-08-31 2014-03-06 Novartis Ag Stabilised proteins for immunising against staphylococcus aureus
SI2890394T1 (sl) 2012-08-31 2019-06-28 Glaxosmithkline Biologicals Sa Stabilizirani proteini za imunizacijo proti staphylococcusu aureusu
EA201590427A1 (ru) 2012-10-02 2015-09-30 Глаксосмитклайн Байолоджикалс С.А. Нелинейные сахаридные конъюгаты
KR20150073943A (ko) 2012-10-03 2015-07-01 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. 면역원성 조성물
EP2908857B1 (en) * 2012-10-19 2017-08-09 Hal Allergy Holding B.V. Compositions for immunotherapy
CN111249455A (zh) 2012-11-30 2020-06-09 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 假单胞菌抗原和抗原组合
EP2986303B1 (en) 2013-04-18 2020-02-26 Immune Design Corp. Gla monotherapy for use in cancer treatment
US20210145963A9 (en) 2013-05-15 2021-05-20 The Governors Of The University Of Alberta E1e2 hcv vaccines and methods of use
US9463198B2 (en) 2013-06-04 2016-10-11 Infectious Disease Research Institute Compositions and methods for reducing or preventing metastasis
EP2870974A1 (en) 2013-11-08 2015-05-13 Novartis AG Salmonella conjugate vaccines
NZ755769A (en) 2014-01-21 2023-06-30 Pfizer Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof
US11160855B2 (en) 2014-01-21 2021-11-02 Pfizer Inc. Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof
EP3104877B1 (en) 2014-02-11 2020-01-22 The USA, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services Pcsk9 vaccine and methods of using the same
EA037818B1 (ru) 2014-03-26 2021-05-25 Глаксосмитклайн Байолоджикалс С.А. Мутантные стафилококковые антигены
EP3137105A4 (en) 2014-04-30 2017-12-27 President and Fellows of Harvard College Combination vaccine devices and methods of killing cancer cells
NZ729206A (en) 2014-07-23 2022-07-01 Children’S Hospital & Res Center At Oakland Factor h binding protein variants and methods of use thereof
CN107427568B (zh) 2015-01-15 2021-12-14 辉瑞公司 用于肺炎球菌疫苗中的免疫原性组合物
EP3250250A4 (en) 2015-01-30 2019-05-22 President and Fellows of Harvard College PERITUMORAL AND INTRATUMORAL MATERIALS FOR CANCER THERAPY
WO2016183292A1 (en) 2015-05-14 2016-11-17 Longhorn Vaccines And Diagnostics, Llc Rapid methods for the extraction of nucleic acids from biological samples
WO2016193405A1 (en) 2015-06-03 2016-12-08 Affiris Ag Il-23-p19 vaccines
AU2016289497A1 (en) 2015-07-07 2017-12-07 Affiris Ag Vaccines for the treatment and prevention of IgE mediated diseases
WO2017013548A1 (en) 2015-07-21 2017-01-26 Pfizer Inc. Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens, kits comprising the same and uses thereof
AU2016311387B2 (en) 2015-08-25 2023-02-23 Babita Agrawal Immunomodulatory compositions and methods of use thereof
CA3000313A1 (en) 2015-10-08 2017-04-13 The Governors Of The University Of Alberta Hepatitis c virus e1/e2 heterodimers and methods of producing same
US10786561B2 (en) 2015-11-20 2020-09-29 Pfizer Inc. Immunogenic compositions for use in pneumococcal vaccines
CN115531609A (zh) 2016-02-06 2022-12-30 哈佛学院校长同事会 重塑造血巢以重建免疫
AU2017295704B2 (en) 2016-07-13 2023-07-13 President And Fellows Of Harvard College Antigen-presenting cell-mimetic scaffolds and methods for making and using the same
IL264557B2 (en) 2016-08-02 2024-01-01 Harvard College Biological agents for regulating immune responses
WO2018060288A1 (en) 2016-09-29 2018-04-05 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Compositions and methods of treatment of persistent hpv infection
WO2018097642A1 (ko) * 2016-11-25 2018-05-31 재단법인 목암생명과학연구소 바리셀라 조스터 바이러스 백신
KR102028463B1 (ko) 2016-11-25 2019-10-04 재단법인 목암생명과학연구소 바리셀라 조스터 바이러스 백신
GB201620968D0 (en) 2016-12-09 2017-01-25 Glaxosmithkline Biologicals Sa Adenovirus polynucleotides and polypeptides
MX392525B (es) 2017-01-20 2025-03-12 Pfizer Composiciones inmunogenicas para su uso en vacunas neumococicas
CN107537035A (zh) * 2017-08-30 2018-01-05 北京恩元华生物科技有限公司 复合佐剂及含复合佐剂的狂犬疫苗及其制备方法和应用
GB201721069D0 (en) 2017-12-15 2018-01-31 Glaxosmithkline Biologicals Sa Hepatitis B Immunisation regimen and compositions
GB201721068D0 (en) 2017-12-15 2018-01-31 Glaxosmithkline Biologicals Sa Hepatitis B immunisation regimen and compositions
WO2019175147A1 (en) 2018-03-12 2019-09-19 Janssen Vaccines & Prevention B.V. Vaccines against intra-abdominal infections
CA3102224A1 (en) 2018-06-12 2019-12-19 Glaxosmithkline Biologicals Sa Chimpanzee adenovirus chad157 polynucleotides, polypeptides.vectors, compositions, cells and uses thereof
JP2021533162A (ja) 2018-08-07 2021-12-02 グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム プロセス及びワクチン
US11260119B2 (en) 2018-08-24 2022-03-01 Pfizer Inc. Escherichia coli compositions and methods thereof
WO2020061129A1 (en) 2018-09-19 2020-03-26 President And Fellows Of Harvard College Compositions and methods for labeling and modulation of cells in vitro and in vivo
CN112996538B (zh) 2018-11-06 2025-07-08 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 免疫原性组合物
WO2020121159A1 (en) 2018-12-12 2020-06-18 Pfizer Inc. Immunogenic multiple hetero-antigen polysaccharide-protein conjugates and uses thereof
EP3897846A1 (en) 2018-12-21 2021-10-27 GlaxoSmithKline Biologicals SA Methods of inducing an immune response
JP7239509B6 (ja) 2019-02-22 2023-03-28 ファイザー・インク 細菌多糖類を精製するための方法
CN113573730A (zh) 2019-03-05 2021-10-29 葛兰素史密斯克莱生物公司 乙型肝炎免疫方案和组合物
HRP20231026T1 (hr) 2019-03-18 2023-12-08 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Postupci za proizvodnju biokonjugata polisaharida o-antigena e. coli, njihovi pripravci i postupci njihove primjene
CA3134216A1 (en) 2019-03-18 2020-09-24 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Bioconjugates of e. coli o-antigen polysaccharides, methods of production thereof, and methods of use thereof
CA3136278A1 (en) 2019-04-10 2020-10-15 Pfizer Inc. Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens, kits comprising the same and uses thereof
CN112138155B (zh) * 2019-06-28 2022-04-12 怡道生物科技(苏州)有限公司 一种复合佐剂系统及制备该佐剂的方法
MX2022004061A (es) 2019-10-02 2022-07-19 Janssen Vaccines & Prevention Bv Peptidos de estafilococo y metodos de uso.
CN114667343A (zh) 2019-11-01 2022-06-24 辉瑞大药厂 大肠杆菌组合物及其方法
LT4090363T (lt) 2020-01-16 2024-09-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Fimh mutantas, kompozicijos su juo ir jų panaudojimas
NL2030835B1 (en) 2020-01-24 2022-12-29 Aim Immunotech Inc Methods, compositions, and vaccinces for treating a virus infection
EP4107192A1 (en) 2020-02-21 2022-12-28 Pfizer Inc. Purification of saccharides
BR112022014555A2 (pt) 2020-02-23 2022-09-20 Pfizer Composições de escherichia coli e métodos das mesmas.
CN115175924A (zh) 2020-02-26 2022-10-11 港大科桥有限公司 基于pd-1的针对冠状病毒感染的疫苗
CN111920946B (zh) * 2020-08-07 2021-05-28 合肥诺为尔基因科技服务有限公司 环二核苷酸修饰铝纳米粒疫苗佐剂-传递系统及基于其的SARS-CoV-2亚单位疫苗
IL301248B2 (en) 2020-09-17 2024-04-01 Janssen Pharmaceuticals Inc Multivalent vaccine compositions and uses thereof
IE20210235A1 (en) 2020-10-20 2023-08-16 Longhorn Vaccines & Diagnostics Llc Immunogenic antigens
US12138302B2 (en) 2020-10-27 2024-11-12 Pfizer Inc. Escherichia coli compositions and methods thereof
PE20231934A1 (es) 2020-10-27 2023-12-01 Pfizer Composiciones de escherichia coli y metodos de las mismas
WO2022097010A1 (en) 2020-11-04 2022-05-12 Pfizer Inc. Immunogenic compositions for use in pneumococcal vaccines
CA3200968A1 (en) 2020-11-10 2022-05-19 Pfizer Inc. Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof
US12357681B2 (en) 2020-12-23 2025-07-15 Pfizer Inc. E. coli FimH mutants and uses thereof
WO2022153166A1 (en) 2021-01-12 2022-07-21 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Fimh mutants, compositions therewith and use thereof
US20240131140A1 (en) 2021-02-11 2024-04-25 Glaxosmithkline Biologicals Sa Hpv vaccine manufacture
IT202100003470A1 (it) 2021-02-16 2022-08-16 Fond Toscana Life Sciences Vaccines against sars-cov-2
KR20230147075A (ko) 2021-02-19 2023-10-20 사노피 파스퇴르 인크 수막구균 b 재조합 백신
CN115120713A (zh) * 2021-03-25 2022-09-30 四川大学 氢氧化铝-CpG寡核苷酸-多肽复合佐剂、疫苗及制备方法和用途
WO2022208430A1 (en) 2021-04-01 2022-10-06 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Production of e. coli o18 bioconjugates
EP4333868A1 (en) 2021-05-04 2024-03-13 King Abdullah University Of Science And Technology Immuogenic compositions of mutant sars-cov-2 n protein and gene and methods of use thereof
PE20240090A1 (es) 2021-05-28 2024-01-16 Pfizer Composiciones inmunogenas que comprenden antigenos de sacarido capsular conjugados y sus usos
CA3221075A1 (en) 2021-05-28 2022-12-01 Pfizer Inc. Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof
CA3237496A1 (en) 2021-11-18 2023-05-25 Matrivax, Inc. Immunogenic fusion protein compositions and methods of use thereof
JP2025508749A (ja) 2022-01-13 2025-04-10 ファイザー・インク コンジュゲートさせた莢膜糖抗原を含む免疫原性組成物およびその使用
WO2023161817A1 (en) 2022-02-25 2023-08-31 Pfizer Inc. Methods for incorporating azido groups in bacterial capsular polysaccharides
WO2023218322A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Pfizer Inc. Process for producing of vaccine formulations with preservatives
KR20250038747A (ko) 2022-07-22 2025-03-19 인스티튜트 내셔날 드 라 싼테 에 드 라 리셰르셰 메디칼르 만성 폐쇄성 폐질환의 치료를 위한 보르데텔라 균주의 용도
WO2024110827A1 (en) 2022-11-21 2024-05-30 Pfizer Inc. Methods for preparing conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof
PE20251701A1 (es) 2022-11-22 2025-07-02 Pfizer Inc Composiciones inmunogenas que comprenden antigenos de sacarido capsular conjugados y sus usos
WO2024116096A1 (en) 2022-12-01 2024-06-06 Pfizer Inc. Pneumococcal conjugate vaccine formulations
WO2024133160A1 (en) 2022-12-19 2024-06-27 Glaxosmithkline Biologicals Sa Hepatitis b compositions
WO2024166008A1 (en) 2023-02-10 2024-08-15 Pfizer Inc. Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof
WO2024201324A2 (en) 2023-03-30 2024-10-03 Pfizer Inc. Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof
WO2024214016A1 (en) 2023-04-14 2024-10-17 Pfizer Inc. Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof
WO2024224266A1 (en) 2023-04-24 2024-10-31 Pfizer Inc. Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof
WO2024241172A2 (en) 2023-05-19 2024-11-28 Glaxosmithkline Biologicals Sa Methods for eliciting an immune response to respiratory syncycial virus and streptococcus pneumoniae infection
WO2025028658A1 (ja) * 2023-08-03 2025-02-06 国立大学法人東京農工大学 免疫増強剤及び免疫増強方法並びにタンパク質の凝集体及び／又は会合体の製造方法
WO2025133971A1 (en) 2023-12-23 2025-06-26 Pfizer Inc. Improved methods for producing bacterial capsular saccharide glycoconjugates

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996026741A1 (en) * 1995-02-25 1996-09-06 Smithkline Beeecham Biologicals S.A. Hepatitis b vaccine
WO1998015287A1 (en) * 1996-10-05 1998-04-16 Smithkline Beecham Biologicals S.A. Vaccines

Family Cites Families (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0002920B1 (en) 1977-12-20 1982-01-13 The Secretary of State for Defence in Her Britannic Majesty's Government of the United Kingdom of Great Britain and Liquid crystal displays
DE2837342A1 (de) 1978-08-26 1980-03-06 Henkel Kgaa Verfahren zur herstellung von hefeautolysat
DE3380307D1 (en) 1982-12-23 1989-09-07 Procter & Gamble Ethoxylated amine polymers having clay soil removal/anti-redeposition properties useful in detergent compositions
FI861417A0 (fi) 1985-04-15 1986-04-01 Endotronics Inc Hepatitis b ytantigen framstaelld med rekombinant-dna-teknik, vaccin, diagnostiskt medel och cellinjer samt foerfaranden foer framstaellning daerav.
US4895800A (en) 1985-11-26 1990-01-23 Phillips Petroleum Company Yeast production of hepatitis B surface antigen
EP0278940A3 (en) 1987-01-30 1988-12-07 Smithkline Biologicals S.A. Hepatitis b virus surface antigens and hybrid antigens containing them
JP2851288B2 (ja) 1987-06-05 1999-01-27 アメリカ合衆国 癌診断および管理における自己分泌運動性因子
EP0304578B1 (en) 1987-06-22 2001-10-24 Medeva Holdings Bv Peptide comprising hepatitis B surface antigen
DE3789866T2 (de) 1987-07-17 1994-09-22 Rhein Biotech Gesellschaft Fuer Neue Biotechnologische Prozesse Und Produkte Mbh, 40595 Duesseldorf DNA-Moleküle, die für FMDH-Kontrollabschnitte und Strukturgene für ein Protein mit FMDH-Aktivität kodieren, sowie deren Anwendung.
JPH085804B2 (ja) 1988-04-28 1996-01-24 財団法人化学及血清療法研究所 Ａ型及びｂ型肝炎混合アジュバントワクチン
US4912094B1 (en) 1988-06-29 1994-02-15 Ribi Immunochem Research Inc. Modified lipopolysaccharides and process of preparation
GB8819209D0 (en) 1988-08-12 1988-09-14 Research Corp Ltd Polypeptide & dna encoding same
DE3834729A1 (de) * 1988-10-12 1990-04-19 Behringwerke Ag Verwendung von zink-oder eisenhydroxid zur adjuvierung von antigenloesungen und auf diese weise adjuvierte antigenloesungen
ATE159031T1 (de) 1989-07-25 1997-10-15 Smithkline Biolog Antigene sowie verfahren zu deren herstellung
GB9007024D0 (en) 1990-03-29 1990-05-30 Imperial College Novel vaccine
GB9105992D0 (en) 1991-03-21 1991-05-08 Smithkline Beecham Biolog Vaccine
CA2067003A1 (en) 1991-04-29 1992-10-30 Peter J. Kniskern Hbsag escape mutant vaccine
AU2927892A (en) 1991-11-16 1993-06-15 Smithkline Beecham Biologicals (Sa) Hybrid protein between cs from plasmodium and hbsag
MA22842A1 (fr) * 1992-03-27 1993-10-01 Smithkline Beecham Biolog Procede de preparation de compositions de vaccin.
US6620414B2 (en) 1992-03-27 2003-09-16 Smithkline Beecham Biologicals (S.A.) Hepatitis vaccines containing 3-0-deacylated monophoshoryl lipid A
DE69319728T2 (de) 1992-05-23 1999-02-04 Smithkline Beecham Biologicals S.A., Rixensart Kombinierte Impfstoffe, die Hepatitis B oberfläche Antigen und andere Antigenen enthalten
DE69313134T2 (de) * 1992-06-25 1998-02-26 Smithkline Beecham Biolog Adjuvantien enthaltende impfstoffzusammensetzung
EP0647140B1 (en) * 1992-06-25 2007-12-12 Georgetown University Papillomavirus vaccines
US5618536A (en) 1992-09-03 1997-04-08 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Chimeric papillomavirus-like particles
ES2162139T5 (es) * 1993-03-23 2008-05-16 Smithkline Beecham Biologicals S.A. Composiciones de vacuna que contienen monofosforil-lipido a 3-o-desacilado.
FI955667L (fi) * 1993-05-25 1996-01-12 American Cyanamid Co Adjuvantteja RS-viruksen vastaisia rokotteita varten
DE4322107A1 (de) 1993-07-02 1995-01-12 Siemens Ag Einrichtung zum Auffangen und Kühlen von Kernschmelze
GB9326253D0 (en) * 1993-12-23 1994-02-23 Smithkline Beecham Biolog Vaccines
SI0757717T1 (sl) 1994-05-16 2006-08-31 Merck & Co Inc Cepivo proti papilomavirusu
AU713040B2 (en) 1994-07-15 1999-11-18 University Of Iowa Research Foundation, The Immunomodulatory oligonucleotides
US6080408A (en) * 1994-08-22 2000-06-27 Connaught Laboratories Limited Human immunodeficiency virus type 1 nucleic acids devoid of long terminal repeats capable of encoding for non-infectious, immunogenic, retrovirus-like particles
US5698679A (en) * 1994-09-19 1997-12-16 National Jewish Center For Immunology And Respiratory Medicine Product and process for targeting an immune response
EP1728800A1 (de) 1994-10-07 2006-12-06 Loyola University Of Chicago Papillomavirusähnliche Partikel, Fusionsproteine sowie Verfahren zu deren Herstellung
AU4727296A (en) * 1995-02-24 1996-09-11 Cantab Pharmaceuticals Research Limited Polypeptides useful as immunotherapeutic agents and methods of polypeptide preparation
US6488934B1 (en) * 1995-02-25 2002-12-03 Smithkline Beecham Biologicals S.A. Hepatitis B vaccine
KR0184779B1 (ko) * 1995-04-13 1999-04-01 성재갑 퀼라야 사포나리아 몰리나로부터 분리정제된 사포닌 변이체, 이의 분리정제 방법 및 이를 함유하는 백신 제형
UA56132C2 (uk) 1995-04-25 2003-05-15 Смітклайн Бічем Байолоджікалс С.А. Композиція вакцини (варіанти), спосіб стабілізації qs21 відносно гідролізу (варіанти), спосіб приготування композиції вакцини
US6251405B1 (en) 1995-06-07 2001-06-26 Connaught Laboratories, Inc. Immunological combination compositions and methods
EP1082965B1 (en) 1995-06-23 2009-06-10 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. A vaccine composition comprising a polysaccharide conjugate antigen adsorbed onto aluminium phosphate
GB9513261D0 (en) * 1995-06-29 1995-09-06 Smithkline Beecham Biolog Vaccines
US5733011A (en) * 1997-02-06 1998-03-31 Richard A. Young Multiple position tool caddy seat
GB9717953D0 (en) * 1997-08-22 1997-10-29 Smithkline Beecham Biolog Vaccine
ATE339223T1 (de) 1998-03-09 2006-10-15 Glaxosmithkline Biolog Sa Kombinierte impfstoffzusammensetzungen
GB9806456D0 (en) * 1998-03-25 1998-05-27 Smithkline Beecham Biolog Vaccine composition
GB9806666D0 (en) 1998-03-27 1998-05-27 Stanley Margaret Antigen preparation and use
US6025468A (en) * 1998-06-20 2000-02-15 United Biomedical, Inc. Artificial T helper cell epitopes as immune stimulators for synthetic peptide immunogens including immunogenic LHRH peptides
US6306404B1 (en) * 1998-07-14 2001-10-23 American Cyanamid Company Adjuvant and vaccine compositions containing monophosphoryl lipid A
DE69931053T2 (de) * 1998-08-14 2006-11-23 Merck & Co., Inc. Verfahren zur reinigung von menschlichen, dem papillomavirus ähnlichen partikeln.
US6692752B1 (en) * 1999-09-08 2004-02-17 Smithkline Beecham Biologicals S.A. Methods of treating human females susceptible to HSV infection
GB9819898D0 (en) 1998-09-11 1998-11-04 Smithkline Beecham Plc New vaccine and method of use
IL142395A0 (en) 1998-10-16 2002-03-10 Smithkline Beecham Biolog Adjuvant systems and vaccines
AUPP765398A0 (en) * 1998-12-11 1999-01-14 University Of Queensland, The Treatment of papillomavirus infections
EP1231264A1 (en) 1999-08-06 2002-08-14 Glaxo Wellcome, S.A. New protein
GB9921146D0 (en) * 1999-09-07 1999-11-10 Smithkline Beecham Biolog Novel composition
GB9921147D0 (en) 1999-09-07 1999-11-10 Smithkline Beecham Biolog Novel composition
US6908613B2 (en) 2000-06-21 2005-06-21 Medimmune, Inc. Chimeric human papillomavirus (HPV) L1 molecules and uses therefor
GB0110431D0 (en) 2001-04-27 2001-06-20 Glaxosmithkline Biolog Sa Novel compounds
GB0206360D0 (en) * 2002-03-18 2002-05-01 Glaxosmithkline Biolog Sa Viral antigens
WO2004056389A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Glaxosmithkline Biologicals Sa Hpv-16 and -18 l1 vlp vaccine
US7858098B2 (en) 2002-12-20 2010-12-28 Glaxosmithkline Biologicals, S.A. Vaccine
ATE438406T1 (de) 2003-09-10 2009-08-15 Cell Biosciences Inc S ZUSAMMENSETZUNGEN BASIEREND AUF T-4 IMMUNSTIMULIERENDER-FAKTOR (ßTISFß) ZUR BEHANDLUNG VON MANGEL AND ROTEN BLUTKÖRPERCHEN, GRANULOCYTEN UN BLUTPLÄTTCHEN
US7758866B2 (en) * 2004-06-16 2010-07-20 Glaxosmithkline Biologicals, S.A. Vaccine against HPV16 and HPV18 and at least another HPV type selected from HPV 31, 45 or 52

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996026741A1 (en) * 1995-02-25 1996-09-06 Smithkline Beeecham Biologicals S.A. Hepatitis b vaccine
WO1998015287A1 (en) * 1996-10-05 1998-04-16 Smithkline Beecham Biologicals S.A. Vaccines

Also Published As

Publication number Publication date
DE122007000087I1 (de) 2008-03-27
HUS1300050I1 (hu) 2019-06-28
CN1572324A (zh) 2005-02-02
US20140105992A1 (en) 2014-04-17
LU91389I9 (cs) 2019-01-02
ES2284287T3 (es) 2007-11-01
PT1126876E (pt) 2007-04-30
EP2266604A2 (en) 2010-12-29
KR100629028B1 (ko) 2006-09-26
JP5563189B2 (ja) 2014-07-30
NL300311I2 (nl) 2008-04-01
TW586936B (en) 2004-05-11
HK1038695B (en) 2007-09-14
CO5210894A1 (es) 2002-10-30
HUP0203091A1 (hu) 2002-12-28
US9623114B2 (en) 2017-04-18
PL201482B1 (pl) 2009-04-30
CN1330553A (zh) 2002-01-09
EP1126876B1 (en) 2007-03-21
CA2773698A1 (en) 2000-04-27
US7357936B1 (en) 2008-04-15
AU750587B2 (en) 2002-07-25
EP2266604A3 (en) 2011-05-11
CZ20011341A3 (cs) 2001-09-12
CA2347099C (en) 2014-08-05
FR07C0064I1 (fr) 2008-02-01
WO2000023105A2 (en) 2000-04-27
EP1797896A1 (en) 2007-06-20
US8628784B2 (en) 2014-01-14
DE69935606T2 (de) 2007-11-29
CA2347099A1 (en) 2000-04-27
CY2007032I1 (el) 2009-11-04
BR9915545A (pt) 2001-08-14
EP1588714A2 (en) 2005-10-26
US20080226672A1 (en) 2008-09-18
CN101926993B (zh) 2013-12-04
HUP0203091A3 (en) 2008-04-28
LU91389I2 (fr) 2008-02-14
BRPI9915545B8 (pt) 2021-05-25
DE69935606T9 (de) 2021-03-11
BR9915545B1 (pt) 2013-08-06
CN100558401C (zh) 2009-11-11
CY1106596T1 (el) 2010-07-28
CN100406060C (zh) 2008-07-30
DE69935606D1 (de) 2007-05-03
EP1666060A1 (en) 2006-06-07
IL142395A (en) 2006-08-01
KR20010075638A (ko) 2001-08-09
AR020836A1 (es) 2002-05-29
AU1151800A (en) 2000-05-08
JP2003519084A (ja) 2003-06-17
NO336250B1 (no) 2015-06-29
NZ511113A (en) 2002-09-27
PL348121A1 (en) 2002-05-06
MY124689A (en) 2006-06-30
JP2007262097A (ja) 2007-10-11
HK1038695A1 (en) 2002-03-28
EP1126876A2 (en) 2001-08-29
HU228473B1 (en) 2013-03-28
NO20011801L (no) 2001-05-30
SI1126876T1 (sl) 2007-08-31
WO2000023105A3 (en) 2000-08-03
IL142395A0 (en) 2002-03-10
TR200101055T2 (tr) 2001-09-21
NO20011801D0 (no) 2001-04-09
NL300311I1 (nl) 2008-02-01
DK1126876T3 (da) 2007-07-02
CA2773698C (en) 2015-05-19
ATE357252T1 (de) 2007-04-15
CY2007032I2 (el) 2009-11-04
JP2012121916A (ja) 2012-06-28
JP5667107B2 (ja) 2015-02-12
CN101926993A (zh) 2010-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9623114B2 (en) Vaccine
CA2217178C (en) Vaccines containing a saponin and a sterol
US6846489B1 (en) Vaccines containing a saponin and a sterol
HK1084579A (en) Adjuvant systems and vaccines
ZA200102954B (en) Adjuvant systems and vaccines.
HK1108111A (en) Adjuvant systems and vaccines
HK1092707A (en) Adjuvant systems and vaccines
MXPA01003737A (en) Adjuvant systems and vaccines
HK1145802A (en) Adjuvant systems and vaccines

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20191008