ES2616294T3 - Vacunas de vesículas basadas en GNA1870 para protección de amplio espectro contra enfermedades provocadas por Neisseria meningitidis - Google Patents
Vacunas de vesículas basadas en GNA1870 para protección de amplio espectro contra enfermedades provocadas por Neisseria meningitidis Download PDFInfo
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Abstract
Una composicion para uso en un metodo para inducir en un sujeto mamifero anticuerpos anti polipeptido GNA1870 bactericidas contra al menos tres cepas de Neisseria meningitidis que son heterologas para PorA, comprendiendo la composicion: vesiculas antigenicas aisladas preparadas a partir de una primera bacteria Neisseria meningitidis, en donde la bacteria Neisseria meningitidis esta modificada geneticamente para sobreexpresar un polipeptido GNA1870 a un nivel que es mas de tres veces mayor que un nivel del polipeptido GNA1870 expresado en una cepa parental a partir de la que deriva la primera bacteria Neisseria meningitidis, y un vehiculo farmaceuticamente aceptable, en donde cuando las vesiculas se administran a dicho sujeto, inducen dichos anticuerpos anti polipeptido GNA1870 bactericidas para al menos tres cepas de Neisseria meningitidis que son heterologas para PorA.
Description
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PorA de control positivo (anti P1.2, dilución 1:500). Columna 4. mAb anti GNA1870 (v.1) (2 µg/ml). Columna 5. Antisueros policlonales anti GNA1870 preparados contra proteínas recombinantes v.1, 2 y 3 (dilución 1:10). Columna 6. Igual que la columna 5 pero una dilución 1:250 de suero. La Figura 1B muestra la unión de anticuerpos con la superficie de células de N. meningitidis del Grupo B vivas como se determina por citometría de fluorescencia indirecta. Fila 1: cepa H44/76 de tipo silvestre (área gris); mutante H44/76 que sobreexpresa GNA1870 (área negra). Fila 2. H44/76∆GNA1870. Panel A, dilución 1:10 de antisuero de control negativo anti adyuvante; Panel B, mAb anti PorA (P1.16) dilución 1:500; Panel C, mAb anticapsular 10 µg/ml; Panel D, mAb anti rGNA1870 JAR3 10 µg/ml; Panel E, antisuero policlonal anti rGNA1870 dilución 1:10; Panel F, igual que el Panel E con una dilución 1:250. La Figura 2A proporciona resultados de análisis de SDS PAGE y transferencia de Western de OMV. El Panel A es una fotografía de un SDS PAGE teñido con Coomassie. Carriles 1 a 5, preparaciones de OMV (aproximadamente 5 µg de proteína en cada carril excepto en el carril 5 en el que se cargaron 10 µg). Carril 1, cepa de tipo silvestre (WT) RM1090; carril 2, cepa WT transformada con vector lanzadera pFP12 sin el gen de GNA1870; carril 3. Inactivación de RM1090∆GNA1870 (KO); carril 4, RM1090∆GNA1870 KO transformado con pFP12 sin el gen de GNA1870; carril 5, RM1090∆GNA1870 KO transformado con vector lanzadera pFP12-GNA1870 que contiene el gen GNA1870; carril 6, rGNA1870 (aproximadamente 1 µg). Los Paneles B y C son fotografías de transferencias de Western usando antisueros policlonales anti GNA1870 de ratones inmunizados con proteínas rGNA1870 variante 1, 2 y 3. Panel B: la sensibilidad de detección de este antisuero fue ligeramente mayor para la proteína GNA1870 recombinante variante 2 (v.2) en comparación con la proteína GNA1870 recombinante variante 1 (v.1). Panel C: Carril 1, GNA1870 recombinante v.1; Carril 2, OMV de RM1090 WT; Carril 3, OMV de RM1090∆GNA1870; Carril 4, OMV de RM1090 transformado con el vector lanzadera pFP12 que contiene el gen de GNA1870. La sobreexpresión de GNA1870 v.1 en la cepa de RM1090∆GNA 1870 transformada con el vector lanzadera es mayor que el nivel de expresión nativo de GNA1870 en la cepa de tipo silvestre (carril 2). La Figura 2B proporciona resultados del análisis de Transferencia de Western de vacunas de OMV exploradas con anticuerpo policlonal anti rGNA1870. Tipo silvestre, OMV preparado a partir de la cepa H44/76 de tipo silvestre; ∆GNA1870, OMV preparado a partir de un mutante de H44/76 en el que el gen que codificaba GNA1870 se había inactivado; OE GNA1870, OMV de un mutante de H44/76 modificado técnicamente para sobreexpresar GNA1870; rGNA1870, GNA1870 con marcador de His purificado expresado en E. coli. La Figura 3A muestra gráficos de los títulos bactericidas en suero de ratones como se midió frente a cuatro cepas de N. meningitidis encapsuladas representativas: Cu385, M6190, Z1092 y NZ98/254. Los grupos de vacuna fueron: barra 1, adyuvante de fosfato de aluminio solamente; barra 2, vacuna de OMV de RM1090 de tipo silvestre; barra 3, vacuna de OMV de RM1090∆GNA1870; barra 4, mezcla de vacuna de OMV de RM1090∆GNA1870 + proteína GNA1870 recombinante; barra 5, vacuna de OMV de RM1090 que sobreexpresaba GNA1870; barra 6, proteína GNA1870 recombinante. Las barras que muestran los intervalos de confianza del 95 % con respecto a las medias geométricas representan grupos de vacuna en los que se ensayaron sueros de 9 a 10 animales individuales. Las barras con asteriscos (*) representan medias geométricas de resultados de ensayo de dos grupos de suero de cada grupo de vacuna (cada grupo de sueros de 4 a 5 ratones diferentes). La Figura 3B muestra gráficos de la actividad bactericida en suero (1/GMT ± DT) de sueros de ratones inmunizados con vacunas de OMV H44/76. Se prepararon grupos de suero como se describe en la leyenda de la Figura 3A. Grupos de ratones inmunizados con (1) Adyuvante, (2) rGNA1870, (3) H44/76 de tipo silvestre (4) H44/76 ∆GNA1870 (5) H44/76 OE GNA1870. Aunque no se muestran los paneles, todas las cepas se destruyeron por complemento más anticuerpos monoclonales anticapsular y/o anti PorA de control positivo. La Figura 4A es una serie de gráficos que muestran la activación de deposición del complemento de C3b e iC3b humano en la superficie de células de N. meningitidis encapsuladas vivas como se determina por citometría de flujo de fluorescencia indirecta. Fila A. Cepa NZ98/254. Fila B. Cepa M1390. Columna 1, complemento más un MAb de grupo B anticapsular de control positivo, 25 µg/ml (área abierta) o una dilución 1:40 de un grupo de suero de ratones de control negativo inmunizados con fosfato de aluminio solo (área cerrada). Columna 2, complemento más mAb anti GNA1870 JAR3, 1 µg/ml (abierto) o complemento inactivado por calor + el MAb anti GNA1870, 5 µg/ml (cerrado). Columnas 3, 4 y 5, complemento más dilución 1:100 de grupos de suero de ratones inmunizados con: columna 3 (vacuna de rGNA1870); Columna 4 (vacuna de OMV de cepa de RM1090 WT); o columna 5 (una mezcla de vacuna de rGNA1870 y vacuna de OMV de la cepa RM1090∆GNA1870). Columna 6, complemento más diluciones de un grupo de suero de ratones inmunizados con vacuna de OMV de la cepa RM1090 que sobreexpresa GNA1870 (área abierta, dilución 1:100 y área gris, dilución 1:400). Para comparación, los paneles en la columna 6 también muestran datos de complemento más una dilución 1:100 de un grupo de suero de ratones inmunizados con vacuna de OMV de la cepa RM1090∆GNA1870 (área cerrada). La Figura 4B es una serie de gráficos que muestran activación de deposición de complemento de C3b e iC3b humano en la superficie de células de N. meningitidis encapsuladas vivas como se determina por citometría de flujo de fluorescencia indirecta. Cepas NZ 98/254, BZ198, Z1092 y M6190. Panel A, área abierta: complemento más mAb anticapsular (25 µg/ml para cepas del Grupo B NZ98/254, BZ198 y M61903 y 1 µg/ml para cepa de Grupo A Z1092); área rellena: complemento más dilución 1:100 de antisueros anti adyuvante. Panel B, área abierta: complemento más mAb anti rGNA1870 JAR3 25 µg/ml; área rellena: complemento más dilución 1:100 de antisueros anti rGNA1870 policlonales. Panel C, complemento más dilución 1:100 de antisueros contra OMV de H44/76 de tipo silvestre; Panel D, área abierta: complemento más dilución 1:100 de antisueros preparados contra OMV con GNA1870 sobreexpresado que se habían absorbido con una columna de control negativo (solamente Ni-NTA); área rellena: complemento más dilución 1:25 de antisueros preparados contra OMV con GNA1870
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- Z1092
- Alemania A:4,21:P1.10 1.5-2,10 Complejo ST1/subgrupo I/II 1 (96) 1:10
- BZ198
- Países Bajos B:NST:P1.4 7-2,4 ET154 1(92) < 1:10
- CU385
- Cuba B:4,7:P1.19,15 19,15 Complejo ET5 (33) 1 (100) 1:2500
- M1390
- Estados Unidos B:15:P1.7,4 ND Linaje 3 (41) 1 (92) <1:10
- M6190
- Estados Unidos B:2a:P1.5,2 ND Complejo ET37 (1988) 1 (94) <1:10
- NZ98/254
- Nueva Zelanda B:4:P1.4 1.7-2,4 Linaje 3 (42) 1 (92) <1:10
- RM1090
- Estados Unidos C:2a:P1.5,2 5-1,2 ND 2 (70) ND
- 4243
- Estados Unidos C:2a:P1.5,2 ND Complejo ET37 (11) 1 (95) < 1:10
- H44/76
- Noruega B:15:P1.7,16 1.7,16 Complejo ET5 (32) 1 (100) 1:900
- H44/76
- Noruega NT; P1.7,16 1.7,16 Complejo ET5 (32) 1 (100) ND
- aBasado en la nomenclatura de designación de tipo de VR de PorA propuesta de Russell et al Emerg Infect Dis 2004; 10: 674-8) bLa tipificación de ST se realizó por secuenciación multilocus como se describe (www.mlst.net); NT = no tipificable; sin cápsula detectada por serología cPorcentaje de identidad de aminoácidos en comparación con la de la cepa MC58. dTítulo medido con complemento humano como se indica en Welsch et al J Immunol 2004; 172: 5606-15, en Hou et al. J. Infect Dis. (15 ago 2005) 192(4): 580-90 (Epub 15 jul 2005); véase también Figuras 3A y 3B. ND, No determinado. Las cepas usadas como hospedadores para sobreexpresión de GNA1870 y preparación de vacunas.
La cepa del grupo C RM1090 (C:2a:5-1,2) y mutantes descritos posteriormente que derivaron de esta cepa, y cepa de grupo B H44/76 y mutantes descritos posteriormente que derivaron de esta cepa, se usaron para preparar las vacunas de vesícula de membrana externa (OMV). La cepa RM1090 expresa de forma natural niveles bajos de una 5 proteína variante 2 de GNA1870. La cepa de RM1090 en la que el gen GNA1870 estaba inactivado (RM1090∆GNA1870, descrito posteriormente) se usó para sobreexpresión de la variante 1 de GNA1870. La cepa H44/76 expresa a un nivel relativamente alto la variante 1 de GNA1870. Las siete cepas restantes expresan de forma natural subvariantes de la proteína GNA1870 variante 1 y se seleccionaron como organismos de ensayo para determinar la amplitud de la inmunidad protectora anti GNA1870 variante 1 inducida por vacuna. Estas cepas son
10 genéticamente diversas, como se define por el tipo electroforético y/o el tipo de secuenciación multilocus, y también expresan varios tipos de secuencia de VR de PorA diferentes. Las cepas de variante 1 se seleccionaron porque representan aproximadamente el 60 % de los aislados del grupo B productores de enfermedad (Masignani et al., J. Exp Med 2003; 197: 789-99).
15 La cepa Cu385 y cepa H44/76 expresan GNA1870 variante 1 con una secuencia de aminoácidos idéntica a la de la cepa MC58 (Welsch et al., J Immunol 2004; 172: 5606-15), el gen usado para expresar la proteína GNA1870 variante 1 recombinante en E. coli, y también se usan en el vector lanzadera para sobreexpresar GNA1870 en la cepa de vacuna de N. meningitidis RM1090 (véase posteriormente). Las siete cepas restantes expresan subvariantes de la variante 1 de GNA1870 con ligeras variaciones de secuencia con respecto a la variante de
20 proteína GNA1870 codificada por el gen de la cepa MC58 (Masignani et al., 2003, mencionado anteriormente). En un estudio previo, la cepa Cu385 fue altamente susceptible a actividad bactericida mediada por complemento de anticuerpos inducidos en ratones inmunizados con una vacuna de proteína GNA1870 recombinante (Tabla 1). Por el contrario, las cepas de N. meningitidis BZ198, M1390, M6190 y NZ98/294 se seleccionaron porque eran resistentes a actividad bactericida de antisueros preparados contra la vacuna de GNA1870 recombinante (títulos bactericidas
Construcción de vector lanzadera pFP12GNA 1870. Se consiguió sobreexpresión de GNA1870 en N. meningitidis usando el vector lanzadera FP12, que tiene un origen de replicación de un plásmido de origen natural en N. gonorrhoeae y se ha mostrado que transforma E. coli y N. meningitidis de forma estable (Pagotto et al., Gene 30 2000, 244: 13-9). El gen GNA1870 variante 1, incluyendo el promotor de caja FUR potencial de la cepa de N. meningitidis MC58, se amplificó a partir de ADN genómico por PCR usando los siguientes cebadores: GNA1870FURSphIF 5’, 5”-ATCGGCATGCGCCGTTCGGACGACATTTG-3” y GNA1870FURStuIR 3’ 5”-AAGAAGGCCTTTATTGCTTGGCGGCAAGGC-3”. El producto de PCR se digirió después con endonucleasas de restricción SphIy StuI y se ligaron en el plásmido pFP12 digerido con SphIy StuI, que retiró el gen de GFP. El
35 plásmido resultante, pFP12-GNA1870, se transformó y propagó en células competentes de E. coli cepa TOP10 (Invitrogen), que se cultivó en medio Luria-Bertani a 37 ºC con selección de cloranfenicol (50 µg/ml).
Transformación de N. meningitidis. La cepa de RM1090 en la que el gen GNA1870 estaba inactivado (RM1090∆GNA1870) se preparó por recombinación homóloga por transformación con el plásmido 40 pBSUDGNA1870ERM usando selección de eritromicina (5 µg/ml). Para la preparación de un mutante que sobreexpresa GNA1870, se seleccionaron 3-4 colonias de la cepa con inactivación de RM1090∆GNA1870 a partir
26
aLas vacunas consistieron en 5 µg de proteína total absorbida con Al2(PO4)3. La vacuna de OMV + rGNA1870 consistía en una mezcla de 2,5 µg de OMV y 2,5 µg de rGNA1870 (v.1). bDilución en suero en un ELISA que proporciona una DO de 0,5 después de 30 min de incubación con sustrato. Los datos mostrados son la media geométrica respectiva de títulos medidos en 2 grupos de suero de cada grupo de vacuna. Cada grupo contenía volúmenes iguales de sueros de 4 a 5 ratones inmunizados.
La Figura 3A resume las respuestas de anticuerpos bactericidas en suero de los diferentes grupos de ratones como se mide frente a cuatro de las cepas de ensayo. Los ratones inmunizados con la vacuna de proteína GNA1870 recombinante solamente, o con la vacuna GNA1870 recombinante en combinación con una vacuna de OMV, o con 5 la OMV que sobreexpresaba GNA1870, desarrollaron títulos bactericidas altos contra la cepa Cu385 que no eran significativamente diferentes entre sí (compárese las barras 4, 5 y 6 del panel superior). Por el contrario, no hubo ninguna actividad bactericida detectable contra la cepa Cu385 en sueros de ratones de control inmunizados con vacunas de OMV preparadas a partir de las cepas RM1090 de tipo silvestre o con inactivación de GNA1870 (barras 2 y 3, respectivamente; títulos <1:10). Obsérvese que la cepa Cu385 expresa la proteína GNA1870 v.1 canónica 10 (idéntica secuencia de aminoácidos a la de la cepa MC58, el gen usado para expresar la proteína GNA1870 recombinante), y se sabía por el estudio previo de los inventores que era altamente susceptible a actividad bactericida de anticuerpo inducida en ratones por la vacuna de GNA1870 recombinante (Tabla 1). Además, Cu385 tiene un serosubtipo de PorA heterólogo (P1.19,15) con respecto al de la cepa de vacuna RM1090 (P1.5,2) y, por lo tanto, se espera que la cepa Cu385 sea resistente a actividad bactericida de anticuerpos inducidos contra la vacuna
15 de OMV de control que no sobreexpresaba GNA1870 variante 1 (Tappero et al. JAMA 1999; 281: 1520-7, Moe et al. 2002, mencionado anteriormente).
La Figura 3A también muestra los títulos bactericidas en suero correspondientes medidos frente a la cepa M6190 (segundo panel desde arriba) que expresa una subvariante de proteína GNA1870 v.1 en comparación con la de la
20 cepa de vacuna modificada técnicamente. No hubo ninguna actividad bactericida detectable en sueros de ratones inmunizados con la proteína GNA1870 recombinante variante 1 (barra 6, media geométrica del título <1:10), un resultado idéntico al del estudio previo de los inventores (Tabla 1). Sin embargo, debido a que el serosubtipo de PorA (P1.5,2) de la cepa M6190 es homólogo del de la cepa de vacuna RM1090, los sueros de ratones inmunizados con cualquiera de las vacunas que contenían OMV eran altamente bactericidas (barras 2, 3, 4 o 5).
25 La Figura 3A (tercer y cuarto paneles desde arriba) muestra las respuestas bactericidas correspondientes contra cepas Z1092 y NZ98/254, respectivamente. Ambas cepas expresan moléculas de PorA que son heterólogas con la de la cepa de vacuna RM1090 (Tabla 1), y no se destruyeron por sueros de ratones inmunizados con vacunas de OMV preparadas a partir de las cepas RM1090 de tipo silvestre o de inactivación de GNA1870 (barras 2 y 3, media
30 geométrica de los títulos <1:10). Sin embargo, los ratones inmunizados con vacuna de OMV preparada a partir de la cepa RM1090 que sobreexpresaba GNA1870 (barra 5) tuvieron una media geométrica del título de anticuerpo bactericida en suero significativamente mayor frente a la cepa Z1092 que la de ratones inmunizados con GNA1870 recombinante (barra 6, P<0,02), o con una mezcla de la proteína GNA1870 recombinante y vacuna de OMV (barra 4, P<0,04). Se observaron tendencias similares para las respuestas bactericidas en suero respectivas medidas
35 contra la cepa NZ98/254 (panel inferior) o contra las cepas BZ198 y M1390 (datos no mostrados). Sin embargo, para estas tres últimas cepas, la magnitud de respuestas bactericidas en suero de ratones inmunizados con la vacuna de OMV con GNA1870 sobreexpresado fueron menores que las medidas contra la cepa Z1092. Además, la media geométrica de los títulos bactericidas en suero contra las cepas NZ98/294, BZ198 y M1390 de ratones inmunizados con OMV que sobreexpresaba GNA1870 no fue diferente en una medida estadísticamente significativa en
40 comparación con las medias geométricas de títulos de los ratones en los otros grupos de vacuna (P>0,10).
La Figura 3B resume las respuestas de anticuerpos bactericidas en suero contra seis cepas, incluyendo H44/76, que se usaron para preparar la vacuna de OMV. Cinco de las seis cepas tienen serosubtipos de PorA heterólogos para el de H44/76. La cepa H44/76 también expresa una secuencia de proteína GNA1870 variante 1 idéntica a la de la 45 cepa MC58, que contiene el gen usado para clonar y expresar la vacuna de proteína GNA1870 recombinante. Todas las preparaciones de vacuna excepto el adyuvante de aluminio de control negativo indujeron respuestas de anticuerpos bactericidas en suero altas cuando se midieron frente a la cepa de vacuna H44/76 (Figura 3B, Panel A). Por el contrario, cuando se midieron contra cepas heterólogas 4243 (Panel B), Z1092, NZ98/254 y BZ198 (Panel C)
o M6190 (Panel D), sueros de ratones inmunizados con la vacuna de rGNA1870, o las vacunas de OMV preparadas
50 a partir de las cepas H44/76 de tipo silvestre o H4476∆GNA1870, tuvieron títulos bactericidas bajos o indetectables (barras 2, 3 y 4, respectivamente). Los ratones inmunizados con la vacuna de OMV con GNA1870 sobreexpresado (barra 5) tuvieron respuestas de anticuerpos bactericidas altas frente a la cepa 4243, respuestas bactericidas bajas pero detectables contra las cepas NZ98/254, BZ198 y Z1092, y ninguna actividad bactericida detectable contra M6190 (título <1:10). Aunque no se muestran en la Figura 3B, todas las cepas se destruyeron fácilmente por el
55 complemento junto con anticuerpos de control positivo para las cápsulas de PorA y/o polisacárido respectivas.
Ejemplo 4: activación de deposición de complemento C3b en la superficie de células de N. meningitidis encapsuladas vivas.
60 En estudios previos se descubrió que ciertos anticuerpos anti meningocócicos de ratón que carecían de actividad bactericida conferían protección pasiva contra bacteriemia meningocócica en ausencia de actividad bactericida
31
suero de ratones de control negativo inmunizados con fosfato de aluminio solamente tenían bacteriemia con una media geométrica de UFC/ml de ~105 (Panel A, barra 1). Por el contrario, el pretratamiento con 10 µg/rata de un anticuerpo anticapsular del grupo B de control positivo (barra 2) o un anticuerpo monoclonal anti GNA1870 (barra 3) dio como resultado una media geométrica de UFC/ml de 3 a 4 log menor (P<0,0001). En comparación con animales 5 tratados con el suero de control negativo, no hubo actividad protectora pasiva significativa por grupos de suero de ratones inmunizados con la vacuna de OMV preparada a partir de la cepa nuligénica RM1090∆GNA1870 (barra 4), o la vacuna de OMV mezclada con GNA1870 recombinante (barra 5). Por el contrario, el grupo de suero de ratones inmunizados con la vacuna de OMV que sobreexpresaba GNA1870 (barra 6) confirió protección (reducción 4 log de la media geométrica de UFC/ml, P<0,0001). El grupo de suero de ratones inmunizados con la vacuna de GNA1870
10 recombinante solamente (barra 7) confirió protección modesta (reducción ~2 log, P<0,0001) pero la actividad protectora fue menor que la del grupo de suero de los ratones inmunizados con OMV que sobreexpresaba GNA1870 (P <0,0001, en comparación con las medias geométricas respectivas de las UFC/ml).
Figura 6, Panel B muestra las medias geométricas correspondientes de las UFC/ml de ratas pretratadas con
15 diluciones 1:60 de los grupos de suero. A esta dilución mayor, el grupo de suero de los ratones inmunizados con la vacuna de OMV que sobreexpresaba GNA1870 (barra 6) confirió protección (P<0,0002 en comparación con la media geométrica de ratas tratadas con una dilución 1:15 del suero de control negativo) pero no hubo ninguna actividad protectora significativa por la mayor dilución de los grupos de suero de los ratones inmunizados con cualquiera de los otros 3 grupos de vacuna ensayados, incluyendo el suero de ratones a los que se proporcionó la
20 vacuna de GNA1870 recombinante (barra 7, P>0,10).
Ejemplo 9. La inmunización de ratones con una vacuna de vesícula preparada a partir de la cepa RM1090 que sobreexpresa proteína A de superficie de Neisseria (NSPA) no está asociada con respuestas de anticuerpos bactericidas en suero potenciadas.
25 Fue de interés determinar si la protección potenciada inducida por la vacuna de vesícula preparada a partir de la cepa RM1090 modificada técnicamente para sobreexpresar GNA1870 era específica para GNA1870, o también se produciría con una vacuna de vesícula preparada a partir de una cepa modificada técnicamente para sobreexpresar otra diana de vacuna. Por lo tanto, se preparó una vacuna de microvesícula a partir de la cepa RM1090 en la que el
30 gen para NspA en la cepa de tipo silvestre se había inactivado. Se preparó una segunda vacuna de vesícula a partir de la cepa de inactivación de NspA RM1090 transformada con el vector lanzadera pFP12 que contiene el gen de NspA de la cepa 8047. Por SDS PAGE, las vesículas resultantes de la cepa transformada con el vector lanzadera contenían expresión aumentada 10 veces de la proteína NspA en comparación con la cepa de tipo silvestre RM1090 (datos no mostrados).
35 Se inmunizaron grupos de ratones con 3 dosis de las vacunas de vesícula proporcionadas con fosfato de aluminio y se recogió suero 3 semanas después de la última inmunización. La vacuna que sobreexpresaba NspA indujo altos títulos de anticuerpo anti NspA como se mide por ELISA (1:19.000 en comparación con un título de 1:700 en ratones inmunizados con la vacuna de vesícula preparada a partir de la cepa de inactivación de NspA, y un título de <1:50
40 de ratones inmunizados con fosfato de aluminio solamente). La Tabla 5 resume las respuestas de anticuerpos bactericidas en suero como se mide frente a cuatro cepas de ensayo, BZ198, NZ98/254, Cu385 y Z1090.
- Tabla 5. Inmunización de ratones con vacunas de vesícula preparadas a partir de una cepa mutante RM1090 modificada por ingeniería genética para sobreexpresar la Proteína A de Superficie de Neisseria (NspA)
- Cepa de N. meningitidis
- Tipo de secuencia VR (PorA) MAb anticapsular (BC50)b µg/ml Ratones de Control Negativo inmunizados con fosfato de aluminio (1/Título)c Ratones inmunizados con vesículas de la cepa de N. meningitidis RM1090a
- Sobreexpresión de NspAd (1/Título)c
- Inactivación de NspA (1/Título)c
- BZ198
- (7,4) <6 <1:10 1:16 <1:4
- NZ98/254
- (7-2,4) 8 <1:10 <1:4 <1:4
- Cu385
- (19,15) 10 <1:10 <1:4 1:12
- Z1092
- (5-2,10) <1 <1:10 1:12 1:250
- aSe prepararon microvesículas como se describe en Moe et al. (Infection Immunity 2002: 70: 6021-6031) a partir de una inactivación de NspA, la cepa de inactivación transformada con el vector lanzadera pFP12 que contiene el gen de NspA de la cepa 8047. Los ratones se inmunizaron con tres inyecciones y se tomaron muestras de sangre ~3 semanas después de la última inyección. Los títulos mostrados son de suero agrupado de 9 a 10 ratones en cada grupo de vacuna. Los títulos de anticuerpo anti NspA respectivos como se mide por ELISA fueron <1:50 (grupo de fosfato de aluminio), 1:700 (vesículas de la cepa de inactivación de NspA RM1090) y 1:19.000 (vesículas de la cepa RM1090 que sobreexpresa NspA). bMenor concentración que proporciona 50 % de destrucción de bacterias después de 1 h de incubación con complemento humano cMayor dilución de suero que proporciona 50 % de destrucción de bacterias después de 1 h de incubación con complemento humano dExpresado en el fondo de inactivación de NspA
34
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-
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| MXPA03000822A (es) * | 2000-07-27 | 2004-11-01 | Childrens Hosp & Res Ct Oak | Vacunas para proteccion de espectro amplio contra enfermedades causadas por neisseria meningitidis. |
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| AU2014268186C1 (en) * | 2006-04-26 | 2017-12-07 | Wyeth Llc | Novel formulations which stabilize and inhibit precipitation of immunogenic compositions |
| AU2016204760A1 (en) * | 2006-04-26 | 2016-07-28 | Wyeth Llc | Novel formulations which stabilize and inhibit precipitation of immunogenic compositions |
| AR064642A1 (es) * | 2006-12-22 | 2009-04-15 | Wyeth Corp | Polinucleotido vector que lo comprende celula recombinante que comprende el vector polipeptido , anticuerpo , composicion que comprende el polinucleotido , vector , celula recombinante polipeptido o anticuerpo , uso de la composicion y metodo para preparar la composicion misma y preparar una composi |
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| AU2015275311B2 (en) * | 2008-10-25 | 2017-07-13 | Imperial Innovations Limited | Vaccine compositions comprising a mutated factor h binding protein |
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| WO2010127172A2 (en) * | 2009-04-30 | 2010-11-04 | Children's Hospital & Research Center At Oakland | Chimeric factor h binding proteins (fhbp) and methods of use |
| TR201802380T4 (tr) | 2009-06-10 | 2018-03-21 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Benzonaftiridin içeren aşılar. |
| WO2011024072A2 (en) | 2009-08-27 | 2011-03-03 | Novartis Ag | Hybrid polypeptides including meningococcal fhbp sequences |
| JP2013503148A (ja) | 2009-08-27 | 2013-01-31 | ノバルティス アーゲー | アルミニウム、オリゴヌクレオチドおよびポリカチオンを含むアジュバント |
| JP5818793B2 (ja) * | 2009-09-01 | 2015-11-18 | イオン メディックス インコーポレイテッド | 腸内共生細菌由来細胞外ベシクル、並びにこれを用いた疾病モデル、ワクチン、候補薬物探索方法及び診断方法 |
| TWI445708B (zh) | 2009-09-02 | 2014-07-21 | Irm Llc | 作為ｔｌｒ活性調節劑之化合物及組合物 |
| AU2010290896B2 (en) | 2009-09-02 | 2014-07-03 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Immunogenic compositions including TLR activity modulators |
| AU2010302344A1 (en) | 2009-09-30 | 2012-04-26 | Novartis Ag | Expression of meningococcal fhbp polypeptides |
| BR112012010531A2 (pt) * | 2009-10-27 | 2019-09-24 | Novartis Ag | "polipeptídeos de modificação meningocócica fhbp" |
| WO2011057148A1 (en) | 2009-11-05 | 2011-05-12 | Irm Llc | Compounds and compositions as tlr-7 activity modulators |
| EP2496597A4 (en) | 2009-11-06 | 2013-08-14 | Childrens Hosp & Res Ct Oak | T CELL STIMULATING PROTEIN B AND METHOD FOR ITS USE |
| JP5814933B2 (ja) | 2009-12-15 | 2015-11-17 | ノバルティス アーゲー | 免疫増強化合物の均質な懸濁物およびその使用 |
| CN102869377A (zh) * | 2010-03-10 | 2013-01-09 | 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 | 免疫原性组合物 |
| CN102802662A (zh) | 2010-03-18 | 2012-11-28 | 诺华有限公司 | 用于脑膜炎球菌血清组b的含佐剂疫苗 |
| EP2549990A1 (en) | 2010-03-23 | 2013-01-30 | Irm Llc | Compounds (cystein based lipopeptides) and compositions as tlr2 agonists used for treating infections, inflammations, respiratory diseases etc. |
| ES2910199T3 (es) * | 2010-03-30 | 2022-05-11 | Childrens Hospital & Res Center At Oakland | Proteínas de unión al factor H (fHbp) con propiedades alteradas y métodos de uso de las mismas |
| EP2585106A1 (en) | 2010-06-25 | 2013-05-01 | Novartis AG | Combinations of meningococcal factor h binding proteins |
| US9149542B2 (en) * | 2010-07-01 | 2015-10-06 | Aeon Medix Inc. | Microvesicles derived from cell protoplast and use thereof |
| ES2850973T3 (es) | 2010-08-23 | 2021-09-01 | Wyeth Llc | Formulaciones estables de antígenos rLP2086 de Neisseria meningitidis |
| CA2810971C (en) | 2010-09-10 | 2020-11-03 | Novartis Ag | Developments in meningococcal outer membrane vesicles |
| WO2012032489A1 (en) | 2010-09-10 | 2012-03-15 | Wyeth Llc | Non-lipidated variants of neisseria meningitidis orf2086 antigens |
| EP2707009A1 (en) | 2011-05-12 | 2014-03-19 | Novartis AG | Antipyretics to enhance tolerability of vesicle-based vaccines |
| LT2729167T (lt) * | 2011-07-07 | 2018-06-25 | De Staat Der Nederlanden, Vert. Door De Minister Van Vws | Gram-neigiamų bakterijų detergento neturinčių išorinės membranos vezikulių gamybos būdas |
| EP3299467B1 (en) | 2012-02-02 | 2021-08-11 | GlaxoSmithKline Biologicals SA | Promoters for increased protein expression in meningococcus |
| SA115360586B1 (ar) | 2012-03-09 | 2017-04-12 | فايزر انك | تركيبات لعلاج الالتهاب السحائي البكتيري وطرق لتحضيرها |
| NZ628449A (en) * | 2012-03-09 | 2016-04-29 | Pfizer | Neisseria meningitidis compositions and methods thereof |
| NZ630133A (en) | 2012-06-14 | 2016-10-28 | Novartis Ag | Vaccines for serogroup x meningococcus |
| EP2877492A1 (en) | 2012-07-27 | 2015-06-03 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | Cd147 as receptor for pilus-mediated adhesion of meningococci to vascular endothelia |
| GB201215005D0 (en) * | 2012-08-23 | 2012-10-10 | Isis Innovation | Stabilised meningitis vaccine |
| RU2015106930A (ru) | 2012-09-06 | 2016-10-20 | Новартис Аг | Комбинированные вакцины с менингококком серогруппы в и к/д/с |
| MX363529B (es) | 2012-09-18 | 2019-03-27 | Novartis Ag | Vesículas de membrana externa. |
| US20160120818A1 (en) | 2013-02-07 | 2016-05-05 | Glaxosmithline Biological Sa | Pharmaceutical compositions comprising vesicles |
| JP6446377B2 (ja) | 2013-03-08 | 2018-12-26 | ファイザー・インク | 免疫原性融合ポリペプチド |
| SG11201600334SA (en) * | 2013-08-02 | 2016-02-26 | Children S Hospital & Res Ct Oakland | Non-naturally occurring factor h binding proteins (fhbp) and methods of use thereof |
| CA2923129C (en) | 2013-09-08 | 2020-06-09 | Pfizer Inc. | Neisseria meningitidis compositions and methods thereof |
| BR112016019735A2 (pt) | 2014-02-28 | 2017-10-17 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | fhbp, polipeptídeo, plasmídeo ou outro ácido nucleico, célula hospedeira, vesículas de membrana, e, composição imunogênica |
| WO2016014719A1 (en) | 2014-07-23 | 2016-01-28 | Children's Hospital & Research Center Oakland | Factor h binding protein variants and methods of use thereof |
| BR112017017460A2 (pt) | 2015-02-19 | 2018-04-10 | Pfizer Inc. | composições de neisseria meningitidis e métodos das mesmas |
| GB201614687D0 (en) * | 2016-08-31 | 2016-10-12 | Univ Oxford Innovation Ltd | fHbp scaffold |
| CN110234658B (zh) | 2017-01-31 | 2024-03-12 | 辉瑞大药厂 | 脑膜炎奈瑟菌组合物及其使用方法 |
| BR112020001255A2 (pt) | 2017-07-21 | 2020-07-28 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | composições imunogênicas de neisseria meningitidis |
| EP3607967A1 (en) | 2018-08-09 | 2020-02-12 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Modified meningococcal fhbp polypeptides |
Family Cites Families (82)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH652145A5 (de) | 1982-01-22 | 1985-10-31 | Sandoz Ag | Verfahren zur in vitro-herstellung von hybridomen welche humane monoklonale antikoerper erzeugen. |
| US4634666A (en) | 1984-01-06 | 1987-01-06 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Human-murine hybridoma fusion partner |
| US4601903A (en) | 1985-05-01 | 1986-07-22 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Vaccine against Neisseria meningitidis Group B serotype 2 invasive disease |
| US5169939A (en) | 1985-05-21 | 1992-12-08 | Massachusetts Institute Of Technology & Pres. & Fellows Of Harvard College | Chimeric antibodies |
| US4727136A (en) | 1985-10-01 | 1988-02-23 | Canadian Patents And Development Ltd. | Modified meningococcal group B polysaccharide for conjugate vaccine |
| IL84285A (en) | 1986-10-27 | 1993-03-15 | Int Genetic Engineering | Chimeric antibody with specificity to human tumor antigen |
| IL85035A0 (en) | 1987-01-08 | 1988-06-30 | Int Genetic Eng | Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same |
| US5001065A (en) | 1987-05-27 | 1991-03-19 | Cetus Corporation | Human cell line and triomas, antibodies, and transformants derived therefrom |
| RU2023448C1 (ru) | 1987-07-30 | 1994-11-30 | Сентро Насьональ Де Биопрепарадос | Способ получения вакцины против различных патогенных серотипов менингита нейссера группы в |
| US5204244A (en) | 1987-10-27 | 1993-04-20 | Oncogen | Production of chimeric antibodies by homologous recombination |
| US5202238A (en) | 1987-10-27 | 1993-04-13 | Oncogen | Production of chimeric antibodies by homologous recombination |
| US5231026A (en) | 1987-12-31 | 1993-07-27 | Tanox Biosystems, Inc. | DNA encoding murine-human chimeric antibodies specific for antigenic epitopes of IgE present on the extracellular segment of the membrane domain of membrane-bound IgE |
| US4975369A (en) | 1988-04-21 | 1990-12-04 | Eli Lilly And Company | Recombinant and chimeric KS1/4 antibodies directed against a human adenocarcinoma antigen |
| GB8815795D0 (en) | 1988-07-02 | 1988-08-10 | Bkl Extrusions Ltd | Glazing bead |
| US5292867A (en) | 1988-11-16 | 1994-03-08 | Tanox Biosystems, Inc. | Chimeric monoclonal antibodies which bind to the extracellular segment of the membrane-bound domain of a human membrane-bound immunoglobulin |
| EP0449958B9 (en) | 1988-12-19 | 2003-05-28 | American Cyanamid Company | Meningococcal class 1 outer-membrane protein vaccine |
| IL162181A (en) | 1988-12-28 | 2006-04-10 | Pdl Biopharma Inc | A method of producing humanized immunoglubulin, and polynucleotides encoding the same |
| CA2017507C (en) | 1989-05-25 | 1996-11-12 | Gary Van Nest | Adjuvant formulation comprising a submicron oil droplet emulsion |
| IL94872A (en) | 1989-06-30 | 1995-03-30 | Oncogen | Monoclonal or chimeric antibodies that react with human carcinoma, recombinant proteins that contain their anti-binding site, pharmaceutical preparations and kits that contain the |
| US5075431A (en) | 1989-07-26 | 1991-12-24 | City Of Hope | Chimeric anti-CEA antibody |
| US5081235A (en) | 1989-07-26 | 1992-01-14 | City Of Hope | Chimeric anti-cea antibody |
| GB9125979D0 (en) | 1991-12-06 | 1992-02-05 | Wellcome Found | Antibody |
| ATE188613T1 (de) | 1992-06-25 | 2000-01-15 | Smithkline Beecham Biolog | Adjuvantien enthaltende impfstoffzusammensetzung |
| NL9201716A (nl) | 1992-10-02 | 1994-05-02 | Nederlanden Staat | Buitenmembraanvesikel dat voorzien is van een groep polypeptiden welke ten minste de immuunwerking van aan membraan gebonden buitenmembraaneiwitten (OMP's) hebben, werkwijze ter bereiding ervan alsmede een vaccin dat een dergelijk buitenmembraanvesikel omvat. |
| US5472693A (en) | 1993-02-16 | 1995-12-05 | The Dow Chemical Company | Family of anti-carcinoembryonic antigen chimeric antibodies |
| HU219056B (hu) | 1993-03-23 | 2001-02-28 | Smithkline Beecham Biologicals Sa | 3-O-Dezacilezett monofoszforil-lipid A-t tartalmazó vakcinakészítmény |
| US5439808A (en) | 1993-07-23 | 1995-08-08 | North American Vaccine, Inc. | Method for the high level expression, purification and refolding of the outer membrane group B porin proteins from Neisseria meningitidis |
| GB9326253D0 (en) | 1993-12-23 | 1994-02-23 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccines |
| US6207646B1 (en) | 1994-07-15 | 2001-03-27 | University Of Iowa Research Foundation | Immunostimulatory nucleic acid molecules |
| ATE420171T1 (de) | 1994-07-15 | 2009-01-15 | Univ Iowa Res Found | Immunomodulatorische oligonukleotide |
| IL117483A (en) | 1995-03-17 | 2008-03-20 | Bernard Brodeur | MENINGITIDIS NEISSERIA shell protein is resistant to proteinase K. |
| US6180111B1 (en) | 1995-05-18 | 2001-01-30 | University Of Maryland | Vaccine delivery system |
| GB9513261D0 (en) | 1995-06-29 | 1995-09-06 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccines |
| FR2751000B1 (fr) | 1996-07-12 | 1998-10-30 | Inst Nat Sante Rech Med | Adn specifiques des bacteries de l'espece neisseria meningitidis, leurs procedes d'obtention et leurs applications biologiques |
| ATE292980T1 (de) | 1996-10-11 | 2005-04-15 | Univ California | Immunostimulierende oligonucleotidekonjugate |
| WO1998037919A1 (en) | 1997-02-28 | 1998-09-03 | University Of Iowa Research Foundation | USE OF NUCLEIC ACIDS CONTAINING UNMETHYLATED CpG DINUCLEOTIDE IN THE TREATMENT OF LPS-ASSOCIATED DISORDERS |
| DK1005368T3 (da) | 1997-03-10 | 2010-01-04 | Ottawa Hospital Res Inst | Anvendelse af nukleinsyrer, der indeholder ikke-metyleret CpG dinukleotid i kombination med alun som hjælpestoffer |
| EP1003531B1 (en) | 1997-05-20 | 2007-08-22 | Ottawa Health Research Institute | Processes for preparing nucleic acid constructs |
| JP4101888B2 (ja) | 1997-06-06 | 2008-06-18 | ダイナバックス テクノロジーズ コーポレイション | 免疫刺激オリゴヌクレオチド、その組成物およびその使用方法 |
| GB9711964D0 (en) | 1997-06-09 | 1997-08-06 | Medical Res Council | Live attenuated vaccines |
| GB9712347D0 (en) | 1997-06-14 | 1997-08-13 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine |
| DE69838992T2 (de) | 1997-09-05 | 2008-12-24 | Glaxosmithkline Biologicals S.A., Rixensart | Öl-in-Wasser Emulsionen mit Saponinen |
| CA2308606A1 (en) | 1997-11-06 | 1999-05-20 | Chiron S.P.A. | Neisserial antigens |
| AU1979599A (en) | 1998-01-14 | 1999-08-02 | Chiron S.P.A. | (neisseria meningitidis) antigens |
| US6303114B1 (en) | 1998-03-05 | 2001-10-16 | The Medical College Of Ohio | IL-12 enhancement of immune responses to T-independent antigens |
| PL354714A1 (en) | 1998-04-09 | 2004-02-09 | Smithkline Beecham Biologicals S.A. | Adjuvant compositions |
| BR9910089A (pt) | 1998-05-01 | 2004-06-08 | Chiron Corp | Composições e antìgenos de neisseria meningitidis |
| BR9910749A (pt) | 1998-05-29 | 2001-02-13 | Chiron Corp | Composições e vacinas imunogênicas combinadas para meningites b e c e método de induzir uma resposta imune por administração da mesma |
| JP2004511201A (ja) | 1998-10-09 | 2004-04-15 | カイロン コーポレイション | ナイセリアゲノム配列およびそれらの使用方法 |
| DE69935606T9 (de) | 1998-10-16 | 2021-03-11 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Adjuvanzsysteme und impfstoffe |
| US20030215469A1 (en) | 1998-11-02 | 2003-11-20 | Microbiological Research Authority | Multicomponent meningococcal vaccine |
| GB9823978D0 (en) | 1998-11-02 | 1998-12-30 | Microbiological Res Authority | Multicomponent meningococcal vaccine |
| CA2348928C (en) | 1998-11-03 | 2010-01-26 | De Staat Der Nederlanden, Vertegenwoordigd Door De Minister Van Welzijn,Volksgezondheid En Cultuur | Lps with reduced toxicity from genetically modified gram negative bacteria |
| US7081244B2 (en) | 1999-02-22 | 2006-07-25 | Health Protection Agency | Neisserial vaccine compositions and methods |
| CZ303653B6 (cs) | 1999-03-19 | 2013-01-30 | Smithkline Beecham Biologicals S. A. | Imunogenní prostredek |
| WO2000062800A2 (en) | 1999-04-19 | 2000-10-26 | Smithkline Beecham Biologicals Sa | Adjuvant composition comprising saponin and an immunostimulatory oligonucleotide |
| DK1185691T3 (da) | 1999-04-30 | 2009-06-22 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Genomiske neisseriasekvenser og fremgangmåder til anvendelse deraf |
| GB9918319D0 (en) | 1999-08-03 | 1999-10-06 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine composition |
| JP2003509452A (ja) | 1999-09-24 | 2003-03-11 | スミスクライン ビーチャム バイオロジカルズ ソシエテ アノニム | ポリオキシエチレンアルキルエーテル又はエステル及び少なくとも一つのノニオン界面活性剤を含有するアジュバント |
| EP1221971A2 (en) | 1999-09-24 | 2002-07-17 | SmithKline Beecham Biologics SA | Use of the combination of polyoxyethylene sorbitan ester and octoxynol as adjuvant and its use in vaccines |
| WO2001034642A2 (en) | 1999-11-12 | 2001-05-17 | University Of Iowa Research Foundation | Control of neisserial membrane synthesis |
| GB9928196D0 (en) | 1999-11-29 | 2000-01-26 | Chiron Spa | Combinations of B, C and other antigens |
| PT2289545T (pt) | 2000-01-17 | 2016-09-06 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Vacina de omv suplementada contra meningococos |
| NO20002828D0 (no) | 2000-06-02 | 2000-06-02 | Statens Inst For Folkehelse | Proteinholdig vaksine mot Neisseria meningtidis serogruppe samt fremgangsmÕte ved fremstilling derav |
| MXPA03000822A (es) * | 2000-07-27 | 2004-11-01 | Childrens Hosp & Res Ct Oak | Vacunas para proteccion de espectro amplio contra enfermedades causadas por neisseria meningitidis. |
| GB0103170D0 (en) | 2001-02-08 | 2001-03-28 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine composition |
| GB0024200D0 (en) | 2000-10-03 | 2000-11-15 | Smithkline Beecham Sa | Component vaccine |
| GB0103169D0 (en) | 2001-02-08 | 2001-03-28 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine composition |
| GB0103171D0 (en) | 2001-02-08 | 2001-03-28 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine composition |
| US6839862B2 (en) | 2001-05-31 | 2005-01-04 | Koninklijke Philips Electronics N.V. | Parallel data communication having skew intolerant data groups |
| WO2003010194A2 (en) | 2001-07-27 | 2003-02-06 | Chiron Srl. | Meningococcus adhesins nada, app and orf 40 |
| GB0130123D0 (en) | 2001-12-17 | 2002-02-06 | Microbiological Res Agency | Outer membrane vesicle vaccine and its preparation |
| GB0213622D0 (en) | 2002-06-13 | 2002-07-24 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine Corporation |
| EP1374892A1 (en) | 2002-06-28 | 2004-01-02 | Braun, Jan Matthias, Dr. | Medicament for the treatment of diseases due to infection by Neisseria Meningitidis |
| KR101239242B1 (ko) | 2002-08-02 | 2013-03-11 | 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. | 항원 조합물을 포함하는 나이세리아 백신 조성물 |
| GB0220194D0 (en) | 2002-08-30 | 2002-10-09 | Chiron Spa | Improved vesicles |
| US7785608B2 (en) * | 2002-08-30 | 2010-08-31 | Wyeth Holdings Corporation | Immunogenic compositions for the prevention and treatment of meningococcal disease |
| WO2004032958A1 (en) | 2002-10-11 | 2004-04-22 | Chiron Srl | Polypeptide-vaccines for broad protection against hypervirulent meningococcal lineages |
| GB0227346D0 (en) | 2002-11-22 | 2002-12-31 | Chiron Spa | 741 |
| NZ555937A (en) * | 2005-01-27 | 2009-05-31 | Childrens Hosp & Res Ct Oak | GNA1870-based vesicle vaccines for broad spectrum protection against diseases caused by Neisseria meningitidis |
| EP2185576A4 (en) | 2007-08-02 | 2011-01-12 | Childrens Hosp & Res Ct Oak | FHBP- AND LPXL1-BASED VESICIUM VACCINES FOR BROADBAND PROTECTION AGAINST NEISSERIA MENINGITIDIS-RELATED DISEASES |
| WO2010027872A1 (en) * | 2008-08-27 | 2010-03-11 | Children's Hospital & Research Center At Oakland | Complement factor h-based assays for serum bactericidal activity against neisseria meningitidis |
-
2006
- 2006-01-23 NZ NZ555937A patent/NZ555937A/en unknown
- 2006-01-23 JP JP2007553181A patent/JP4993750B2/ja active Active
- 2006-01-23 DK DK13172134.2T patent/DK2682126T3/en active
- 2006-01-23 WO PCT/US2006/002523 patent/WO2006081259A2/en active Application Filing
- 2006-01-23 MX MX2007008785A patent/MX2007008785A/es active IP Right Grant
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