JP2003519084A - ワクチン - Google Patents

ワクチン

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、免疫刺激剤と金属塩を含むワクチン及びアジュバント配合物を提供する。上記免疫刺激剤は、金属塩の粒子上に吸着され、そして得られた粒子は本質的に抗原を欠く。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、改良されたワクチン、アジュバント系、並びに上記ワクチン及びア
ジュバント系の製法に関する。特に、本発明のワクチン及びアジュバント系は、
金属塩及び追加の免疫刺激剤、例えば、モノホスホリル・リピドＡ又はその誘導
体、ＱｕｉｌＡ又はその誘導体、又はＣｐＧの如き免疫刺激性オリゴヌクレオチ
ドを含む。 アルミニウム塩は、安全な賦形剤にアジュバント活性を提供するものとして本
分野において周知である。これらのアジュバントの作用機構は、投与後３週間ま
での間注射部位に抗原が留ることができるような抗原貯蔵庫の形成、そしてまた
抗原提示細胞によりより容易に取り込まれる抗原／金属塩複合体の形成を含むと
考えられる。アルミニウムに加えて、亜鉛、カルシウム、セリウム、クロム、鉄
、及びベリリウムを含む他の金属塩が、抗原を吸着するために使用されてきた。
アルミニウムの水酸化物及びリン酸塩は最も一般的である。
【０００２】 アルミニウム塩、抗原、及び追加の免疫刺激剤を含むワクチン配合物は、本分
野において知られている。このような配合物は、アルミニウム塩単独及び抗原単
独により刺激されるものに比較してより高い免疫応答を導発した。これらのワク
チン調製物の配合は、特別な製造手順を従来含んでいた。なぜなら、最適な免疫
応答が生じるためには、上記抗原は、上記免疫刺激剤と同じアルミニウム塩粒子
上に吸着されなければならないと信じられているからである。この方法において
は、抗原が抗原提示細胞により取り込まれるとき、同時吸着された免疫刺激剤は
、同一抗原提示細胞上に直接その刺激活性を発揮する。
【０００３】 アルミニウム・ベースのワクチン配合物であって、上記抗原及び上記免疫刺激
剤３−脱−Ｏ−アシル化モノホスホリル・リピドＡ（３Ｄ−ＭＰＬ）が同一粒子
上に吸着されているものは、ＥＰ０５７６４７８Ｂ１，ＥＰ０６８９４５４Ｂ１
、及びＥＰ０６３３７８４Ｂ１中に記載されている。上記の場合には、次いで抗
原が、上記アルミニウム塩上にまず吸着され、その後、同一アルミニウム塩粒子
上に免疫刺激剤３Ｄ−ＭＰＬの吸着が行われる。このようなプロセスは、第１に
、粒子が８０〜５００nmの間のサイズに到達するまでの水浴内での音波処理によ
る３Ｄ−ＭＰＬの懸濁を含む。上記抗原は、典型的には、撹拌下室温において１
時間アルミニウム塩上に吸着される。次に３Ｄ−ＭＰＬ懸濁液は、上記吸着され
た抗原に添加され、そして上記配合物は、１時間室温においてインキュベートさ
れ、そして次に使用まで４℃において保たれる。
【０００４】 従来技術の配合プロセスは、免疫学的観点から強力なワクチンを規定する。し
かしながら、それらは、いくつかの商業的な欠点を含む。ワクチンがヒト投与の
ために好適であるためには、上記プロセスは、直一的であり、かつ、Ｇｏｏｄ
Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｐｒａｃｔｉｃｅ（ＧＭＰ）管理及びＱｕａｌｉ
ｔｙ Ｃｏｎｔｒｏｌ（ＱＣ）に供されなければならない。いくつかの場合、従
来技術のプロセスは、上記抗原（単数又は複数）の全てが金属塩の同一粒子上に
吸着されているワクチンを提供する。上記プロセスは、３Ｄ−ＭＰＬが同一金属
粒子上に吸着されなければならないという要求により複雑となる。これは、多抗
原を含有する併合ワクチンの場合特にやっかいである（その吸着は、所定のｐＨ
において特定の金属塩への各抗原のアフィニティーに依存することができる）。
従来技術のプロセスは、再現性及びワクチンのＱＣにおいて、どの抗原が存在す
るかに依存して、問題をもつことができる。さらに、望ましくないことが、１の
特定抗原のＱＣとともに生じ、又は上記ワクチンの汚染をもたらすことができる
事件がある場合、これは、その問題が生じたところの特定の抗原だけでなく、個
々の成分の全ての無駄をもたらすことができる。その上、いくつかの状況におい
ては、併合ワクチンは上記抗原の逐次的添加を要求することができ、このような
プロセスはかなり時間がかかり、そして高価である。それ故、従来技術のプロセ
スは、複雑であり、制御（管理）が難しく、そして費用がかかる。
【０００５】 驚くべきことに、本発明者らは、同一粒子上に抗原及び免疫刺激剤を吸着させ
る必要がないことを発見した。本分野において認められた考えに反し、上記免疫
刺激剤と会合した上記金属塩粒子とは別個の特定の金属塩粒子上に抗原が吸着さ
れるときに、良好なワクチンを製造することができるということを発見した。 上記の改良されたプロセスは、金属塩粒子上への、免疫刺激剤の吸着、その後
の他金属塩粒子上への上記抗原の吸着、その後は、上記別個の粒子を混合してワ
クチンを作ることを含む。本発明は、金属塩粒子上に吸着された免疫刺激剤を含
むアジュバント組成物であって、上記金属塩粒子が他の抗原を実質的に含有しな
いことを特徴とするものをも提供する。さらに、本発明によりワクチンが提供さ
れ、そしてそれは、上記免疫刺激剤が、他の抗原を実質的に含有しない金属塩の
粒子上に吸着され、そして上記抗原上に吸着された金属塩の粒子が他の免疫刺激
剤を実質的に含有しないことを特徴とする。
【０００６】 したがって、本発明は、金属塩の粒子上に吸着されている免疫刺激剤を含むア
ジュバント配合物であって、上記組成物が他の抗原を実質的に含有しないものを
提供する。その上、上記アジュバント配合物は、ワクチンの製造の間、本発明の
プロセスの間に要求される中間体である。従って、本発明のアジュバント組成物
を抗原と混合することを含むワクチンの製造方法が提供される。好ましくは、上
記抗原は、金属塩上に前もって吸着されている。上記金属塩は、上記免疫刺激剤
上に吸着されている金属塩と同一又は類似であることができる。
【０００７】 本発明は、さらに、金属塩の第１粒子上に吸着されている免疫刺激剤、及び金
属塩上に吸着されている抗原を含むワクチン組成物であって、上記金属塩の第１
粒子と第２粒子が相違することを特徴とするものを規定する。 あるいは、本発明の一部を形成するワクチンは、２つの主要複合体集団、１の
複合体であって（ａ）金属塩粒子上に吸着された免疫刺激剤を含み、上記金属塩
粒子が抗原を実質的に含有しないもの；及び第２複合体であって、（ｂ）金属塩
粒子上に吸着された抗原を含むもの、を含む、また、上記ワクチン組成物は、２
つの主要な複合体集団；第１複合体であって、（ａ）金属塩粒子上に吸着された
免疫刺激剤を含み、上記金属塩粒子が抗原を実質的に含有しないもの；及び第２
複合体であって、（ｂ）金属塩粒子上に吸着された抗原を含み、上記金属塩粒子
が免疫刺激剤を実質的に含有しないもの、を含むことができる。
【０００８】 上記２つの主要な複合体集団中に存在する金属塩は、同一でも異なっていても
よい。さらに、複数の異なる抗原がその中に存在している併合ワクチンの場合に
は、（上記の）第２複合体は、異なる金属粒子上に吸着された複数の抗原を含む
ことができる。 本発明に関して、他の抗原を実質に含有しないという定義は、金属塩の粒子に
吸着することができる全ての物質の２０重量％以下が、好ましくは１０％以下が
、そして最も好ましくは５％以下が、他の抗原である場合をいう。あるいは、本
発明に関して、免疫刺激剤を実質的に含有しないということは、金属塩の粒子に
吸着することができる全ての物質の２０重量％以下、好ましくは１０％以下、そ
して最も好ましくは５％以下が、免疫刺激剤である場合をいう。定常アッセイは
、当業者には自明であるが、上記抗原及び免疫刺激剤が、異なる別個の粒子上に
吸着されているかどうかを決定するために使用されることができるであろう。そ
して上記アッセイは、非限定的に、電場内での上記配合物の自由な流れにより上
記ワクチンを別々のフラクションに分離すること、又は非粒状抗原に特に適した
沈降速度分析の如き技術、その後の、上記フラクション中の上記免疫刺激剤又は
抗原についてのアッセイを含む。
【０００９】 本発明においては、第１の容器であって金属塩上に吸着された免疫刺激剤をも
つもの；及び第２の容器であって、抗原、好ましくは、金属塩上に吸着されてい
るものをもつもの、を含むキットも供給される。 本発明の方法は、商業的規模の量の併合ワクチンが要求されるときに、特に有
用である。併合ワクチンは、２以上の病原体からの２以上の抗原を含む、１投与
ワクチンである。このようなワクチンは、多くの病原体及び疾患に対して保護を
誘導するために要求されるワクチン接種の数を減少させることができる。
【００１０】 例えば、１のワクチンが ＡｌＯＨ3，３Ｄ−ＭＰＬ、及び抗原Ｖ，Ｗ，Ｘ，Ｙ
，Ｚを含む場合、従来の方法は、ＡｌＯＨ3 の同一粒子上に、上記抗原と３Ｄ−
ＭＰＬを配合することを含む。このような従来技術の方法は、Ｖ，Ｗ，Ｘ，Ｙ，
ＺがＡｌＯＨ上に吸着され、その後に、前もって吸着された抗原複合体の各々の
上に遊離の３Ｄ−ＭＰＬを添加することを要求する。
【００１１】 これに対して、本発明の配合方法においては、抗原Ｖ，Ｗ，Ｘ，Ｙ，Ｚは、そ
れぞれ、別々の容器内のＡｌＯＨ3 の別々の粒子上に個々に吸着される。３Ｄ−
ＭＰＬも、他の容器内のＡｌＯＨ3 上に吸着される。次に、上記ワクチンは、上
記別々の容器のそれぞれから採取された材料を単に混合することにより形成され
る。この場合、３Ｄ−ＭＰＬと会合したＡｌＯＨ3 の粒子は、上記抗原を会合し
たＡｌＯＨ3 の粒子とは別個のものであることができる。
【００１２】 あるいは、本発明は、免疫刺激剤、抗原、及び金属塩を含むワクチンの製法で
あって： １．金属塩の第１粒子に上記抗原を吸着させ、 ２．金属塩の第２粒子に上記免疫刺激剤を吸着させ、 そして ３．上記ステップ１からの生成物とステップ２からの生成物を混合する、を含
む前記製法を提供する。
【００１３】 本発明は、従来技術に存在する問題を克服するワクチンの製法を提供する。各
個々の抗原−金属塩複合体は、ＧＭＰ管理に従うことができ、そして特定の抗原
−金属塩調製物の不都合な汚染がある場合、他の抗原及び免疫刺激剤アジュバン
トの完全性が傷つけられることはないであろう。驚くべきことに、そして本分野
において認められた考えに反して、本発明の方法により製造されたワクチンは、
従来技術の方法を用いて製造されたワクチンと同程度に強力である。
【００１４】 本発明の意味における免疫刺激剤の定義は、知られたアジュバント活性をもつ
天然又は合成化合物として記載されることができ、このアジュバント活性は、免
疫系自体の細胞に対する上記化合物の直接又は間接的刺激効果から派生し、そし
て上記免疫系に対する他の非刺激効果、例えば貯蔵効果又は上記免疫系への標的
化を介するものではない。このような免疫刺激剤の例は、“Ｖａｃｃｉｎｅ Ｄ
ｅｓｉｇｎ−ｔｈｅ ｓｕｂｕｎｉｔ ａｎｄ ａｄｊｕｖａｎｔ ａｐｐｒｏ
ａｃｈ”（編集 Ｐｏｗｅｌｌ，Ｍ．Ｆ．ａｎｄ Ｎｅｗｍａｎ，Ｍ．Ｊ．，１
９９５，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｐｌｅ
ｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ａｎｄ Ｌｏｎｄｏｎ，ＩＳＢＮ ０
−３０６−４４８６７−Ｘ）表題“Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ ｖａｃｃｉｎ
ｅ ａｄｊｕｖａｎｔｓ ａｎｄ ｅｘｃｉｐｉｅｕｔｓ”著者 Ｐｏｗｅｌｌ
，Ｍ．Ｆ．ａｎｄ Ｎｅｗｍａｎ Ｍ．中のある章中に記載されている。本発明
内にある上記免疫刺激剤は：バクテリア由来化合物、例えば、モノホスホリル・
リピドＡ又はその誘導体；植物由来サポニン又はその誘導体、例えば、Ｑｕｉｌ
Ａ；又は免疫刺激性オリゴヌクレチオド、例えば、ＣｐＧ、ブロック・コポリマ
ー、コレラ毒素、免疫刺激性サイトカイン、例えば、ＧＭ−ＣＳＦ及びＩＬ−１
、ポリリボＡ（ｐｏｌｙｒｉｂｏＡ）及びポリリボＵ、及びムラミル・トリペプ
チド（Ｍｕｒａｍｙｌ ｔｒｉｐｅｐｔｉｄｅ（ＭＴＰ））を含む。
【００１５】 モノホスホリル・リピドＡはアジュバント活性をもつバクテリア由来の化合物
であり、そして本発明における使用のために好ましい免疫刺激剤である。この毒
性化合物は、毒性のより近い誘導体に変更されており、このような誘導体の中の
１は、３脱−Ｏ−アシル化モノホスホリル・リピドＡ（３Ｄ−ＭＰＬ又はｄ３−
ＭＰＬといわれる。それは、グルコサミンの還元性末端の３位が脱−Ｏ−アシル
化されていることを示している）。３Ｄ−ＭＰＬの製造に関しては、ＧＢ２２２
０２１１Ａを参照のこと。化学的には、それは、３−脱アシル化されたモノホス
ホリル・リピドＡと、３，４，５又は６アシル化鎖との混合物である。好ましく
は、本発明の組成物においては、小粒子ＭＰＬが使用される。小粒子ＭＰＬは、
それが０．２２μｍフィルターを通して滅菌濾過されることができるような粒子
サイズをもつ。このような調製物は、国際特許出願第ＷＯ９４／２１２９２号中
に記載されている。さらなる改良がＧＢ９８０７９３３、８中に記載されており
、これは、トリ及びテトラ・アシル・コンジナー（ｃｏｎｇｅｎｅｒ）から成る
３Ｄ−ＭＰＬの安定製造を開示する。
【００１６】 ＧＢ２２２０２１１Ａは、従来使用された腸内細菌のリポポリサッカライド（
ＬＰＳ）の内毒性が、その免疫原性特性を保存しながら、低下されることを言及
している。しかしながら、ＧＢ２２２０２１１は、バクテリア（グラム陰性）系
に関してのみ、上記発見を引用した。 本発明における使用のための他の好ましい免疫刺激剤は、クイルＡ（Ｑｕｉｌ
Ａ）及びその誘導体である。ＱｕｉｌＡは南米の木キラヤ・サポナリア・モノナ
（Ｑｕｉｌａｊａ Ｓａｐｏｎａｒｉａ Ｍｏｌｉｎａ）から単離されたサポニ
ン調製物であり、そしてアジュバント活性をもつと、Ｄａｌｓｇａａｒｄ ｅｔ
ａｌ．により１９７４年に最初に記載された（“Ｓａｐｏｎｉｎ ａｄｊｕｖ
ａｎｔｓ”、Ａｒｃｈｉｖ．ｆｕｅｒ ｄｉｅ ｇｅｓａｍｔｅ Ｖｉｒｕｓｆ
ｏｒｓ ｃｈｕｎｇ，Ｖｏｌ．４４，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒ
ｌｉｎ，ｐ２４３−２５４）。ＱｕｉｌＡの精製された断片は、ＨＰＬＣにより
単離されており、これは、ＱｕｉｌＡに係わる毒性を伴わずにアジュバント活性
を保持する（ＥＰ０３６２２７８）。例えば、これらの断片には、ＱＳ７やＱＳ
２１（ＱＡ７とＱＡ２１としても知られる）がある。特に好ましいＱＳ２１の特
定の配合物が記載されており、これらの配合物は、さらに、ステロールを含む（
ＷＯ９６／３３７３９）。
【００１７】 ＣｐＧは、知られたアジュバント特性をもつ免疫刺激性オリゴヌクレオチドで
ある（ＷＯ９６／０２５５５）本発明の文脈において好ましいＣｐＧ配列は：（
ＴＣＣ ＡＴＧ ＡＧＣ ＴＴＣ ＣＴＧ ＡＣＧ ＴＴ，Ｋｒｉｅｇ １８２
６）、（ＴＣＴ ＣＣＣ ＡＧＣ ＧＴＧ ＣＧＣ ＣＡＴ，Ｋｒｅｉｇ １７
５８）、及びＴＣＧ ＴＣＧ ＴＴＴ ＴＧＴ ＣＧＴ ＴＴＴ ＧＴＣ ＧＴ
Ｔである。
【００１８】 本発明は、上記アジュバントの特定の配合方法及び特徴に関し、そしてそれ故
、多種多様な抗原とともに使用されることができる。本発明のワクチンは、プラ
イミング投与及びブースティング投与のために使用されることができ、そして多
種多様な抗原に対する免疫応答の誘発、及びそれにより仲介される感染からの保
護のために使用されることができる。また、本発明は、抗原に対する免疫応答を
顕出する方法であって、金属塩、免疫刺激剤、及び抗原を含むワクチンの使用を
含み、ここで、上記免疫刺激剤が、上記抗原に吸着された上記金属塩粒子とは別
個の金属塩の粒子上に吸着されている、前記方法を規定する。上記病原体及び抗
原の中のいくつかを以下に列記する。
【００１９】 Ａ，Ｂ，Ｃ、及びＤ型肝炎ウイルスにより引き起こされるウイルス性肝炎は、
ひじょうに一般的なウイルス性疾患である。特に、Ｂ型及びＣ型ウイルスを介し
て、それは、肝臓癌の多くのケースの原因でもある。従って、有効なワクチンの
開発は重要であり、そして顕著な成功にも拘らず、未だ進行中の研究である。多
数の主要な文献を含む、最近の肝炎ワクチンについてのレビューは、Ｌａｎｃｅ
ｔ，Ｍａｙ １２ｔｈ １９９０ ａｔ ｐａｇｅ １１４２ ｆｆ（Ｐｒｏｆ
Ａ．Ｌ．Ｗ．Ｆ．Ｅｄｄｌｅｓｔｏｎ）中に見ることができる。また、“Ｖｉ
ｒａｌ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ ａｎｄ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ”（Ｖｙａ
ｓ，Ｂ．Ｎ．，Ｄｉｅｎｓｔａｇ，Ｊ．Ｌ．，ａｎｄ Ｈｏｏｆｎａｇｌｅ，Ｊ
．Ｈ．，ｅｄｓ，Ｇｒｕｎｅ ａｎｄ Ｓｔｒａｔｔｏｎ，Ｉｎｃ．（１９８４
）及び“Ｖｉｒａｌ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ ａｎｄ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓｅａｓ
ｅ”（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ １９９０ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉ
ｏｎａｌ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ，ｅｄｓ Ｆ．Ｂ．Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ，Ｓ．Ｍ
．Ｌｅｍｏｎ ａｎｄ Ｈ．Ｍａｒｇｏｌｉｓ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ｗ
ｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ）を参照のこと。
【００２０】 本明細書中に使用するとき、表現“Ｂ型肝炎抗原”は、ヒトにおいて上記ウイ
ルスに対する免疫を誘導するために使用されることができるＢ型肝炎ウイルスか
ら得られるいずれかの抗原性材料を指すために使用される。 Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）による感染は広い問題であるが、大量免疫感作の
ために使用されることができるワクチン、例えば、遺伝子工学技術により得られ
る製品“Ｅｎｇｅｒｉｘ−Ｂ”（Ｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ ｐｌ
ｃ）が現在利用可能である。
【００２１】 Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）の製造はよく記載されている。例えば、Ｈａ
ｒｆｏｒｄ ｅｔ ａｌ ｉｎ Ｄｅｖｅｌｏｐ．Ｂｉｏｌ．Ｓｔａｎｆｏｒｄ
５４，ｐａｇｅ １２５（１９８３）、Ｇｒｅｇｇ ｅｔ ａｌ ｉｎ Ｂｉ
ｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，５，ｐａｇｅ ４７９（１９８７），ＥＰ−Ａ−０２
２６８４６，ＥＰ−Ａ−０２９９１０８、及び上記文献中の引用文献を参照のこ
と。
【００２２】 本明細書中に使用するとき、表現“Ｂ型肝炎表面抗原”“ＨＢｓＡｇ”は、Ｈ
ＢＶ表面抗原の抗原性を示すいずれかのＨＢｓＡｇ抗原又はその断片を含む。Ｈ
ＢｓＡｇ Ｓ抗原の２２６アミノ酸配列に加えて（Ｔｉｏｌｌａｉｓ ｅｔ ａ
ｌ，Ｎａｔｕｒｅ，３１７，４８９（１９８５）及びその中の引用文献を参照の
こと）、本明細書中に記載するＨＢｓＡｇは、適宜、上記文献及びＥＰ−Ａ−０
２７８９４０中に記載されるようなプレーＳ配列の全部又は一部を含むことが
できる。特に、ＨＢｓＡｇは、ａｄ血清型のＢ型肝炎ウイルス上のオープン・リ
ーディングフレームに対して残基１２〜５２、その後の残基１３３〜１４５、そ
の後の残基１７５〜４００を含むアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む（この
ポリペプチドを、Ｌ* という；ＥＰ０４１４３７４を参照のこと）。本発明の範
囲内のＨＢｓＡｇは、ＥＰ０１９８４７４（Ｅｎｄｏｔｒｏｎｉｃｓ）中に記載
されたプレＳ１−プレＳ２−Ｓ ポリペプチド又はそのアナログ、例えば、ＥＰ
０３０４５７８（Ｍｃ Ｃｏｒｍｉｃｋ ａｎｄ Ｊｏｎｅｓ）中に記載された
ものを含むこともできる。ＨＢｓＡｇは、本明細書中に記載するとき、突然変異
体、例えば、ＷＯ９１／１４７０３又はヨーロッパ特許出願公開第０５１１８５
５Ａ１号中に記載された“エスケープ突然変異体”、特に、１４５位におけるア
ミノ酸置換がグリシンからアルギニンであるＨＢｓＡｇをいうこともできる。
【００２３】 通常、ＨＢｓＡｇは粒子形態にあるであろう。これらの粒子は、例えば、Ｓタ
ンパク質を単独で含むことができ、又は複合粒子、例えば、(Ｌ*，Ｓ）｛ここで
、Ｌ* は先に定義したものであり、そしてＳはＨＢｓＡｇのＳ−タンパク質を表
す。｝であることができる。上記粒子は、有利には、それが酵母内で発現される
ところの形態にある。
【００２４】 Ａ型肝炎に対する保護を与える成分は、好ましくは、ＨＡＶのＨＭ−１７５株
由来の死菌減弱ワクチンである“Ｈａｖｒｉｘ”（Ｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｂｅ
ｅｃｈａｍ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ）として知られた製品である〔“Ｉｎａｃ
ｔｉｖａｔｅｄ Ｃａｎｄｉｄａｔｅ Ｖａｃｃｉｎｅｓ ｆｏｒ Ｈｅｐａｔ
ｉｔｉｓ Ａ”ｂｙ Ｆ．Ｅ．Ａｎｄｒｅ，Ａ．Ｈｅｐｂｕｒｎ ａｎｄ Ｅ．
Ｄ′Ｈｏｎｄｔ（１９８０）、Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．Ｖｉｒｏｌ． Ｖｏｌ ３７ ，ｐａｇｅｓ ７２−９５及び製品モノグラフ“Ｈａｖｒｉｘ”ｐｕｂｌｉｓｈ
ｅｄ ｂｙ Ｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ
（１９９１）を参照のこと。〕。
【００２５】 従って、本発明の好ましい態様においては、ＨＢｓＡｇとＡ型肝炎抗原を含む
併合ワクチンが提供される。また、本発明により、Ａ型肝炎とＢ型肝炎併（混）
合ワクチンの製法、及び上記製法から得られた製品が提供される。 Ｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓにより製造
されたＩｎｆａｎｒｉｘ（商標）レンジを含む他の併合ワクチンも市販されてい
る。このようなワクチンは、ジフテリア毒素、破傷風毒素、及びＢ．ｐｅｒｔｕ
ｓｓｉｓ抗原の“コア（ｃｏｒｅ）”の併合に基づく。このワクチンは、百日咳
成分（死菌全細胞Ｂ．ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ又は無細胞百日咳であって、典型的に
は２つの抗原−ＰＴとＦＨＡから成り、そしてしばしば、６９kDa であり、場合
により１又は両者のアグルチノゲン２又はアグルチノゲン３を含むもの）を含む
。このようなワクチンは、しばしば、ＤＴＰｗ（全細胞）又はＤＴＰａ（無細胞
）といわれる。
【００２６】 本発明の範囲内の特定の併（混）合ワクチンは： ・ジフテリア−破傷風−百日咳−Ｂ型肝炎（ＤＴＰ−ＨＢ） ・ジフテリア−破傷風−Ｂ型肝炎（ＤＴ−ＨＢ） ・Ｈｉｂ−Ｂ型肝炎 ・ＤＴＰ−Ｈｉｂ−Ｂ型肝炎 ・ＩＰＶ（不活性ポリオ・ワクチン）−ＤＴＰ−Ｈｉｂ−Ｂ型肝炎 百日咳成分は、好適には、全細胞百日咳ワクチン又は無細胞百日咳ワクチンで
あって部分精製又は高精製された抗原を含むものである。上記の併合物は場合に
よりＡ型肝炎に対して保護する成分を含むことができる。好ましくは、Ａ型肝炎
成分は、ホルマリンＨＭ−１７５不活性である。有利には、ＨＭ−１７５は、培
養したＨＭ−１７５をトリプシンで処理し、パーミエーション・クロマトグラフ
ィーにより小さなプロテアーゼ消化タンパク質から無傷のウイルスを分離し、そ
してホルマリンで不活化することにより、精製される。有利には、Ｂ型肝炎併合
ワクチンは小児ワクチンである。
【００２７】 本発明の他の併合ワクチンは、ＧＢ９８０５１０５．５（Ｓｍｉｔｈｋｌｉｎ
ｅ Ｂｅｅｃｈａｍ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ ｓ．ａ．）中に開示されている
。このような併合ワクチンは、青年期のためのワクチンにとって特に有益である
。好ましい併合物は、Ｂ型肝炎抗原（ＨｅｐＢ）と単純ヘルペス（ＨＳＶ）抗原
の“コア”併合に基づく。場合により、この“コア”に、以下の群由来の１以上
の抗原：エプスタインバール・ウイルス（ＥＢＶ）抗原、Ａ型肝炎抗原（Ｈｅｐ
Ａ）、ヒト・パピローマ・ウイルス（ＨＰＶ）抗原、が添加されることができる
。これらの併合ワクチンは、さらに、水疱瘡ウイルス（ＶＺＶ）、ヒト・サイト
メガロウイルス（ＨＣＭＶ）又はトキソプラズマ抗原を含むことができる。
【００２８】 好ましくは、本発明のワクチン配合物は、ヒト病原体に対する免疫応答を顕出
することができる抗原又は抗原組成物を含み、この抗原又は抗原組成物は、ＨＩ
Ｖ−１、（例えば、ｔａｔ，ｎｅｆ，ｇｐ１２０又はｇｐ１６０）、ヒト・ヘル
ペス・ウイルス、例えば、ｇＤ又はその誘導体又は直初期タンパク質、例えばＨ
ＳＶ１又はＨＳＶ２からのＩＣＰ２７、サイトメガロウイルス（（特にヒト）（
例えば、ｇＢ又はその誘導体））、ロタウイルス（生弱毒化ウイルスを含む）、
エプスタイン・バール・ウイルス（例えば、ｇｐ３５０又はその誘導体）、水疱
瘡ウイルス（例えば、ｇｐＩ，II及びＩＥ６３）、又は肝炎ウイルス、例えば、
Ｂ型肝炎ウイルス（例えば、Ｂ型肝炎表面抗原又はその誘導体）、Ａ型肝炎ウイ
ルス、Ｃ型肝炎ウイルス及びＥ型肝炎ウイルス、又は他のウイルス性病原体、例
えば、パラミクソウイルス：呼吸器合胞体ウイルス（例えば、Ｆ及びＧタンパク
質又はその誘導体）、パラインフルエンザ・ウイルス、風疹ウイルス、流行性耳
下腺炎ウイルス、ヒト・パピローマ・ウイルス（例えば、ＨＰＶ６，１１，１６
、及び１８）、フラビウイルス（例えば、黄熱ウイルス、デング熱ウイルス、ダ
ニ伝染脳炎ウイルス、日本脳炎ウイルス）又はインフルエンザ・ウイルス、又は
バクテリア病原体、例えば、ナイセリア（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）種、例えば、ナ
イセリア・ゴノレア（Ｎ．ｇｏｎｏｒｒｈｅａ）及びナイセリア・メニンギティ
ディス（Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）（例えば、莢膜多糖類及びその抱合体
、トランスフェリン結合性タンパク質、ラクトフェリン結合性タンパク質、Ｐｉ
ｌＣ、アドヘシン）；ストレプトコッカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）種、
例えば、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）（例
えば、莢膜多糖類及びその抱合体、ＰｓａＡ，ＰｓｐＡ、ストレプトリジン、コ
リン結合性タンパク質）、ストレプトコッカス・ピオジェンス（Ｓ．ｐｙｏｇｅ
ｎｅｓ）（例えば、Ｍプロテイン又はその断片、Ｃ５Ａプロアテーゼ、リポテイ
コ酸）、ストレプトコッカス・アガラクチエ（Ｓ．ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、ス
トレプトコッカス・ムュータンス（Ｓ．ｍｕｔａｎｓ）；ヘモフィラス（Ｈａｅ
ｍｏｐｈｉｌｕｓ）種、例えば、ヘモフィラス・インフルエンザＢ型（Ｈ．ｉｎ
ｆｌｕｅｎｚａｅ ｔｙｐｅＢ）（例えば、ＰＲＰ及びその抱合体）、未分類ヘ
モフィラス・インフルエンザ（例えば、ＯＭＰ２６、高分子量アドヘシン、Ｐ５
，Ｐ６、リポプロテインＤ）、ヘモフィラス・デュクレイ（Ｈ．ｄｕｃｒｅｙｉ
）；モラキセラ（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ）種、例えば、モラキセラ・カタラリス（
Ｍ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）であってブランハメラ・カタラリス（Ｂｒａｎｈ
ａｍｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）としても知られるもの（例えば、高及
び低分子量アドヘシン及びインバシン）；ボルデテラ（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ）
種、例えば、ボルデテラ・ペルタシス（Ｂ．ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）（例えば、パ
ータクチン、百日咳毒素又はその誘導体）、繊維状赤血球凝集素、アデニレート
・シワラーゼ・フィムブリエ）、ボルデテラ・パラペルタシス（Ｂ．ｐａｒａｐ
ｅｒｔｕｓｓｉｓ）及びボルデテラ・ブロンキセプティカ（Ｂ．ｂｒｏｎｃｈｉ
ｓｅｐｔｉｃａ）；マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）種、例
えば、マイコバクテリウム・チューバーキュローシス（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏ
ｓｉｓ）（例えば、ＥＳＡＴ６、抗原８５Ａ、−Ｂ又は−Ｃ）、マイコバクテリ
ウム・ボビス（Ｍ．ｂｏｖｉｓ）、マイコバクテリウム・レプラエ（Ｍ．ｌｅｐ
ｒａｅ）、マイコバクテリウム・アビウム（Ｍ．ａｖｉｕｍ）、マイコバクテリ
ウム・パラチューバーキュローシス（Ｍ．ｐａｒａｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）
、マイコバクテリウム・スメグマティス（Ｍ．ｓｍｅｇｍａｔｉｓ）；レジオネ
ラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ）種、例えば、レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌ．ｐ
ｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）；エシェリキア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）種、例えば
、腸内毒性エキュリキア・コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）（例えば、コロニー形成因子、
熱不安定性毒素又はその誘導体、熱安定性毒素又はその誘導体）、腸管出血性Ｅ
．ｃｏｌｉ、腸管病原性Ｅ．ｃｏｌｉ（例えば、赤痢菌毒素様毒素又はその誘導
体）；ビブリオ（ｖｉｂｒｉｏ）種、例えば、ビブリオ・コレラ（Ｖ．ｃｈｏｌ
ｅｒａ）（例えば、コレラ毒素又はその誘導体）；シゲラ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）
種、例えば、シゲラ・ソネイ（Ｓ．ｓｏｎｎｅｉ）、ジゲラ・ジセンテリエ（Ｓ
．ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ）、シゲラ・フレキシネリ（Ｓ．ｆｌｅｘｎｅｒｉｉ
）；エルシニア（Ｙｅｒｓｉｎｉａ）種、例えば、エルシニア・エンテロコリテ
ィカ（Ｙ．ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）（例えば、Ｙｏｐタンパク質）、エ
ルシニア・ペスティス（Ｙ．ｐｅｓｔｉｓ）、エルシニア・シュードチューバー
キュローシス（Ｙ．ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）；カンピロバクタ
ー（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）種、例えば、カンピロバクター・ジェジュニ
（Ｃ．ｊｅｊｕｎｉ）（例えば、毒素、アドヘシン、及びインバシン）及びカン
ピロバクター・コリ（Ｃ．ｃｏｌｉ）；サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）種
、例えば、サルモネラ・チフィ（Ｓ．ｔｙｐｈｉ）、サルモネラ・パラチフィ（
Ｓ．ｐａｒａｔｙｐｈｉ）、サルモネラ・コレレスイ（Ｓ．ｃｈｏｌｅｒａｅｓ
ｕｉｓ）、サルモネラ・エンテリティディス（Ｓ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ）；
リステリア（Ｌｉｓｔｅｒｉａ）種、例えば、リステリア・モノサイトジェン（
Ｌ．ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）；ヘリコバクター（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅ
ｒ）種、例えば、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）（例えば、ウレ
アーゼ、カタラーゼ、空胞形成毒素）；シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａ
ｓ）種、シュードモナス・エルギノーサ（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）；スタフ
ィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）種、例えば、スタフィロコッカ
ス・アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、スタフィロコッカス・エピダーミディス
（Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）；エンテロコッカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕ
ｓ）種、例えば、エンテロコッカス・ファエカリス（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）、
エンテロコッカス・ファエシウム（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）；クロストリジウム（
Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）種、例えば、クロストリジウム・テタニ（Ｃ．ｔｅｔ
ａｎｉ）（例えば、破傷風毒素及びその誘導体）、クロストリジウム・ボツリナ
ム（Ｃ・ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）（例えば、ボツリヌス毒素及びその誘導体）、ク
ロストリジウム・ディフィシル（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）（例えば、クロスト
リジウム毒素Ａ又はＢ及びその誘導体）；バシルス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）種、例
えば、バシルス・アンスラシス（Ｂ．ａｎｔｈｒａｃｉｓ）（例えば、ボツリヌ
ス毒素及びその誘導体）；コリネバクテリウム（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕ
ｍ）種、例えば、コリネバクテリウム・ジフテリエ（Ｃ．ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａ
ｅ）（例えば、ジフテリア毒素及びその誘導体）；ボレリア（Ｂｏｒｒｅｒｉａ
）種、例えば、ボレリア・ブルグドルフェリ（Ｂ．ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）（
例えば、ＯｓｐＡ，ＯｓｐＣ，ＤｂｐＡ，ＤｂｐＢ）、ボレリア・ガリニ（Ｂ．
ｇａｒｉｎｉｉ）（例えば、ＯｓｐＡ，ＯｓｐＣ，ＤｂｐＡ，ＤｂｐＢ）、ボレ
リア・アフゼリ（Ｂ．ａｆｚｅｌｉｉ）（例えば、ＯｓｐＡ，ＯｓｐＣ，Ｄｂｐ
Ａ，ＤｂｐＢ）、ボレリア・アンダーソニイ（Ｂｉａｎｄｅｒｓｏｎｉｉ）（例
えば、ＯｓｐＡ，ＯｓｐＣ，ＤｂｐＡ，ＤｂｐＢ）、ボレリア・ヘルムシ（Ｂ．
ｈｅｒｍｓｉｉ）；エールリヒア（Ｅｈｒｌｉｃｈｉａ）種、例えば、エールリ
ヒア・エクイ（Ｅ．ｅｑｕｉ）及びヒト顆粒球エールリヒア症；リケッチア（Ｒ
ｉｃｋｅｔｔｓｉａ）種、例えば、リケッチア・リケッチイ（Ｒ．ｒｉｃｋｅｔ
ｔｓｉｉ）；クラミジア（ｃｈｌａｍｙｄｉａ）種、例えば、クラミジア・トラ
コマティス（Ｃ．ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）（例えば、ＭＯＭＰ、ヘパリン結合
性タンパク質）、クラミジア・ニューモニエ（Ｃ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）（例
えば、ＭＯＭＰ、ヘパリン結合性タンパク質）、クラミジア・ピタチ（Ｃ．ｐｓ
ｉｔｔａｃｉ）；レプトスピラ（Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ）種、例えば、レプトス
ピラ・インテロガンス（Ｌ．ｉｎｔｅｒｏｇａｎｓ）；トレポネマ（Ｔｒｅｐｏ
ｎｅｍａ）種、例えば、トレポネマ・パリダム（Ｔ．ｐａｌｌｉｄｕｍ）（例え
ば、稀な外膜タンパク質）、トレポネマ・デンティコーラ（Ｔ．ｄｅｎｔｉｃｏ
ｌａ）、トレポネマ・ヒオディセンテリエ（Ｔ．ｈｙｏｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ
）；又は寄生生物、例えば、プラスモディウム（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）種、例
えば、プラスモディウム・ファルシパラム（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）；トキ
ソプラズマ（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ）種、例えば、トキソプラズマ・ゴンジイ（
Ｔ．ｇｏｎｄｉｉ）（例えば、ＳＡＧ２，ＳＡＧ３，Ｔｇ３４）；エンタモエバ
（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ）種、例えば、エンタモエバ・ヒストリティカ（Ｅ．ｈｉ
ｓｔｏｌｙｔｉｃａ）；バベシア（Ｂａｂｅｓｉａ）種、例えば、バベシア・ミ
クロチ（Ｂ．ｍｉｃｒｏｔｉ）；トリパノソーマ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ）種
、例えば、トリパノソーマ・クルジ（Ｔ．ｃｒｕｚｉ）；ジアルジア（Ｇｉａｒ
ｄｉａ）種、例えば、ジアルジア・ランブリア（Ｇ．ｌａｍｂｌｉａ）；レシュ
マニア（Ｌｅｓｈｍａｎｉａ）種、例えば、レシュマニア・メージャー（Ｌ．ｍ
ａｊｏｒ）；ニューモシスティス（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ）種、例えば、ニ
ューモシスティス・カリニ（Ｐ．ｃａｒｉｎｉｉ）；トリコモナス（Ｔｒｉｃｈ
ｏｍｏｎａｓ）種、例えば、トリコモナス・バギナリス（Ｔ．ｖａｇｉｎａｌｉ
ｓ）；スキゾストーマ（Ｓｃｈｉｓｏｓｔｏｍａ）種、例えば、スキゾストーマ
・マンソニ（Ｓ．ｍａｎｓｏｎｉ）、又は酵母、例えば、キャンディダ（Ｃａｎ
ｄｉｄａ）種、例えば、キャンディダ・アルビカンス（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ）
；クリプトコッカス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）種、例えば、クリプトコッカ
ス・ネオフォルマンス（Ｃ．ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）由来である。
【００２９】 １の好ましい局面においては、本発明のワクチン配合物は、特にＣＨＯ細胞内
で発現されるとき、ＨＩＶ−１抗原、ｇｐ１２０を含む。さらなる態様において
は、本発明のワクチン配合物は、先に定義したようなｇＤ２ｔを含む。 本発明の好ましい態様においては、請求に係るアジュバントを含有するワクチ
ンは、生殖器いぼの原因であると考えられるＨＰＶウイルス（ＨＰＶ６又はＨＰ
Ｖ１１その他）、及び子宮頚癌の原因であるＨＰＶウイルス（ＨＰＶ１６，ＨＰ
Ｖ１８その他）を含む。特に好ましいワクチン形態は、Ｌ１粒子又はキャプソメ
ア、並びに融合タンパク質であってＨＰＶ６及びＨＰＶ１１タンパク質Ｅ６，Ｅ
７，Ｌ１及びＬ２から選ばれた１以上の抗原を含むものを含む。最も好ましい、
融合タンパク質の形態は：ＧＢ９５１５４７８．７中に開示されたＬ２Ｅ７、及
びＧＢ９７１７９５３．５（ＷＯ９９／１０３７５）中に開示されたプロテイン
Ｄ（１／３）−Ｅ７である。
【００３０】 本発明のワクチンは、さらに、マラリアを引き起こす寄生生物由来の抗原を含
む。例えば、プラスモディア・ファルシパラム（Ｐｌａｓｍｏｄｉａ ｆａｌｃ
ｉｐａｒｕｍ）からの好ましい抗原は、ＲＴＳ，Ｓ、及びＴＲＡＰを含む。ＲＴ
Ｓは、Ｂ型肝炎表面抗原のプレＳ２部分の４アミノ酸を介して、Ｂ型肝炎ウイル
スの表面（Ｓ）抗原に結合されたプラスモディア・ファルシパラム（Ｐｌａｓｍ
ｏｄｉａ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）のサーカムスポロゾイト（ＣＳ）タンパク質
のＣ末端部分の実質的に全てを含むハイブリッド・タンパク質である。その全体
構造は、ＵＫ特許出願第９１２４３９０．７号に基づく優先権を主張し、公開番
号ＷＯ９３／１０１５２の下で公開された、国際特許出願第ＰＣＴ／ＥＰ９２／
０２５９１号中に開示されている。酵母内で発現されるとき、ＲＴＳは、リポプ
ロテイン粒子として製造され、そしてそれがＨＢＶからのＳ−抗原とともに同時
発現されるとき、それはＲＴＳ，Ｓとして知られる混合粒子を製造する。ＴＲＡ
Ｐ抗原は、ＷＯ９０／０１４９６下で公開された、国際特許出願第ＰＣＴ／ＧＢ
８９／００８９５号中に記載されている。本発明の好ましい態様は、マラリアワ
クチンであり、ここでは上記抗原性調製物は、上記ＲＴＳ，Ｓ抗原とＴＲＡＰ抗
原の併合を含む。他のプラスディウム抗原であって、マルチステージ・マラリア
・ワクチンの成分の候補であろうものは、プラスモディウム・ファシパラム（Ｐ
．ｆａｃｉｐａｒｕｍ）ＭＳＰ１，ＡＭＡ１，ＭＳＰ３，ＥＢＡ，ＧＬＵＲＰ，
ＲＡＰ１，ＲＡＰ２、セクエストリン（Ｓｅｑｕｅｓｔｒｉｎ）、ＰｆＥＭＰ１
，Ｐｆ３３２，ＬＳＡ１，ＬＳＡ３，ＳＴＡＲＰ，ＳＡＬＳＡ，ＰｆＥＸＰ１，
Ｐｆｓ２５，Ｐｆｓ２８，ＰＦＳ２７／２５，Ｐｆｓ１６，Ｐｆｓ４８／４５Ｐ
ｆｓ２３０、及びプラスモディウム種におけるそれらのアナログである。
【００３１】 上記配合物は、抗腫瘍抗原を含むこともでき、そして免疫療法治療癌のために
有用であることができる。例えば、上記アジュバント配合物は、腫瘍拒絶抗原、
例えば、前立腺、乳、結直腸、肺、膵臓、腎臓又はメラノーマ癌のためのものと
ともに有用である。例示的抗原は、ＭＡＧＥ１及びＭＡＧＥ２又は他のＭＡＧＥ
抗原であってメラノーマの治療のためのもの、ＰＲＡＭＥ，ＢＡＧＥ又はＧＡＧ
Ｅを含む（Ｒｏｂｂｉｎｓ ａｎｄ Ｋａｗａｋａｍｉ，１９９６，Ｃｕｒｒｅ
ｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ８，ｐｐｓ ６２８−６
３６；Ｖａｎ ｄｅｎ Ｅｙｎｄｅ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａ
ｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ＆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｒ
ｅｓｅａｒｃｈ（Ｓｕｂｍｉｔｔｅｄ １９９７）；Ｃｏｒｒｅａｌｅ ｅｔ
ａｌ．（１９９７），Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａ
ｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ８９，ｐ２９３）。もちろん上記抗原は、広い
レンジの腫瘍タイプ、例えば、メラノーマ、肺癌腫、肉腫、及び膀胱癌腫内で発
現される。他の腫瘍特異的抗原は、本発明のアジュバントとの併用に好適であり
、そして非限定的に、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）又はＨｅｒ−２／ｎｅｕ，Ｋ
ＳＡ（ＧＡ７３３）、ＭＵＣ−１、及び癌胎児性抗原（ＣＥＡ）を含む。他の抗
原は、チロシナーゼ（Ｔｙｒｏｓｉｎａｓｅ）及びスルビビン（Ｓｕｒｖｉｖｉ
ｎ）を含む他の抗原が汎−癌治療剤として出されてきた。従って、本発明の１の
局面においては、本発に係るアジュバント組成物及び腫瘍拒絶抗原を含むワクチ
ンが提供される。
【００３２】 本発明の組成物はボレリア種由来の抗原を含むワクチンを配合するために使用
されるであろうと予想される。例えば、抗原は、核酸、病原体由来抗原又は抗原
調製物、組換え製造タンパク質又はペプチド、及びキメラ融合タンパク質を含む
ことができる。特に、上記抗原はＯｓｐＡである。このＯｓｐＡは、（Ｌｉｐｏ
−ＯｓｐＡ）といわれる宿主細胞（Ｅ．ｃｏｌｉ）のおかげで脂質化された形態
にある完全成熟タンパク質又は非脂質化タンパク質であることができる。このよ
うな非脂質化誘導体は、非脂質化ＮＳ１−ＯｓｐＡ融合タンパク質であってイン
フルエンザ・ウイルスの非構造タンパク質の最初の８１Ｎ−末端アミノ酸（ＭＳ
１）をもつもの、及び完全ＯｓｐＡタンパク質を含み、そして他の、ＭＤＰ−Ｏ
ｓｐＡは、３つの追加のＮ−末端アミノ酸を担持するＯｓｐＡの非脂質形態であ
る。
【００３３】 本発明のワクチンは、アレルギーの予防又は治療のために使用されることがで
きる。このようなワクチンは、アレルゲン特異的抗原（例えば、Ｄｅｒ ｐ１、
及び花粉関連抗原）及びアレルゲン非特異的抗原（例えば、スタンワース（ｓｔ
ａｎｗｏｒｔｈ）デカペプチド）を含むであろう。 各ワクチン投与における抗原の量は、典型的なワクチン接種を受けた者におい
て有意な有害副作用を伴わずに免疫保護応答を誘導する量として、選択される。
このような量は、どの特異的免疫原が使用されるか及びそれがどのように提示さ
れるかに依存して変化するであろう。一般的には、各投与量は、１〜１０００μ
ｇの、好ましくは１〜５００μｇの、好ましくは１〜１００μｇの、最も好まし
くは、１〜５０μｇの抗原を含むであろうと予想される。特定のワクチンの最適
量は、被験体における適当な免疫応答の観察を含む標準的な試験により確められ
ることができる。一次ワクチン接種の後、被験体は、適当に間隔をあけて１又は
数回の追加免疫感作を受容することができる。典型的には、ヒト投与のためには
、上記免疫刺激剤は、１投与当り１〜１００μｇ、好ましくは１０〜５００μｇ
、より好ましくは２０〜２００μｇ、より好ましくは２０〜１００μｇ、そして
最も好ましくは１０〜５０μｇの範囲内で存在するであろう。
【００３４】 本発明は、さらに、医療における、特に病原体感染、又は癌、又はアレルギー
を患った又はこれに罹り易い哺乳動物の治療方法としての使用のための、本発明
のアジュバント及びワクチンを規定する。 また、ウイルス、バクテリア、寄生生物感染、アレルギー、又は癌の免疫予防
及び免疫治療剤の製造における本発明のアジュバント及びワクチンの使用も規定
される。本発明の配合物は、予防目的と治療目的の両者のために使用されうる。
【００３５】 ワクチンの調製は、一般に、“Ｖａｃｃｉｎｅ Ｄｅｓｉｇｎ−ｔｈｅ ｓｕ
ｂｕｎｉｔ ａｎｄ ａｄｊｕｖａｎｔ ａｐｐｒｏａｃｈ”Ｅｄｉｔｅｄ ｂ
ｙ Ｐｏｗｅｌｌ，Ｍ．Ｆ．ａｎｄ Ｎｅｗｍａｎ，Ｍ．Ｊ．；１９９５，Ｐｈ
ａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒ
ｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ａｎｄ Ｌｏｎｄｏｎ，ＩＳＢＮ ０−３０６−４
４８６７−Ｘ）中に記載されている。
【００３６】 本発明は、以下の実施例により説明されるが、これに限定されるものではない
。 実施例１、材料及び方法
【００３７】 血清学 抗−ＨＢｓ抗体の定量を、コーティング抗原としてＨＢｓ（Ｈｅｐ２８６）を
用いたＥＬＩＳＡにより行った。抗原及び抗体溶液をウェル当り５０μｌにおい
て使用した。抗原をＰＢＳ中１μｇ／mlの最終濃度において希釈し、そして９６
ウェル・マイクロタイター・プレート（Ｍａｘｉｓｏｒｂ Ｉｍｍｕｎｏｐｌａ
ｔｅ，Ｎｕｎｃ，Ｄｅｎｍａｒｋ）のウェルに４℃で一夜吸着させた。次に上記
プレートを、１％ウシ血清アルブミン及び０．１％ＴＷＥＥＮ２０を含むＰＢＳ
とともに３７℃で１時間インキュベートした（飽和バッファー；１００μｌ／ウ
ェル）。上記飽和バッファー中の（１／１００希釈から出発する）血清の２倍希
釈物を、上記ＨＢｓ被覆されたプレートに添加し、そして３７℃で１時間インキ
ュベートした。上記プレートを、ＰＢＳ０．１％ＴＷＥＥＮ２０で４回洗浄し、
そして飽和バッファー中で１／１０００希釈されたビオチン結合抗−マウスＩｇ
Ｇ１，ＩｇＧ２ａ，ＩｇＧ２ｂ又はＩｇ（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＫ）を各ウェル
に添加し、そして３７℃で１時間インキュベートした。洗浄ステップの後、飽和
バッファー中で１／５０００希釈されたストレプトアビジン−ビオチニル化ペル
オキシダーゼ複合体（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＫ）を、３７℃でさらに３０分間添
加した。プレートを上述のように洗浄し、そして０．１％ＴＷＥＥＮ２０，０．
０５Ｍクエン酸バッファーｐＨ４．５中Ｏ−フェニレンジアミン（Ｓｉｇｍａ）
０．０４％Ｈ2Ｏ2０．０３％の溶液とともに２０分間インキュベートした。この
溶液をＨ2ＳＯ4２Ｎで停止させ、そして４９０／６３０nmで読んだ。ＥＬＩＳＡ
力価を（４変数等式を用いて）ＳｏｆｔｍａｘＰｒｏによる参考資料から計算し
、そしてＥＵ／mlで表した。
【００３８】 Ｔ細胞増殖 ２次免疫感作から２週間後、マウスを殺し、脾臓を無菌的にプールに取り出し
た。２mMＬ−グルタミン、抗生物質、５×１０-5Ｍ ２−メルカプトエタノール
、及び１％同一遺伝子型の正常マウス血清を含むＲＰＭＩ１６４０培地（ＧＩＢ
ＣＯ）中で、細胞懸濁液を調製した。脾臓細胞を、ＨＢｓ抗原の異なる濃度（１
０〜０．０３μｇ／ml）を含んだ丸底９６ウェル−プレート内で２００μｌにお
いて２×１０6細胞／ml の最終濃度で培養した。各テストを４連で行った。５％
ＣＯ2 の下３７℃における９６時間の培養後、上記細胞を、０．５μＣｉ／ウェ
ルにおいて 3Ｈ−チミジン（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＫ，５Ｃｉ／mmol）で１８時
間パルスし、そして次に、細胞ハーベスターを用いてＵｎｉｆｉｌｔｅｒプレー
ト（Ｐａｃｋａｒｄ）上に収穫した。取り込まれた放射能を、シンチレーション
・カウンター（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ，Ｐａｃｋａｒｄ）内で計測した。結果を、cp
m（４連ウェル内の平均cpm）において、又は刺激係数（抗原を含む細胞培養物に
おける平均cpm／抗原を含まない細胞培養物における平均cpm）として表す。
【００３９】 サイトカイン産生 ２次免疫感作から２週間後、マウスを殺し、脾臓を、プール内に無菌的に取り
出した（群当り３プール）。２mMＬ−グルタミン、抗生物質、５×１０-5Ｍ ２
−メルカプトエタノール、及び５％胎児ウシ血清を含むＲＰＭＩ１６４０培地（
ＧＩＢＣＯ）中で細胞懸濁液を調製した。ＨＢｓ抗原の異なる濃度（１０〜０．
１μｇ／ml）をもつ平底２４ウェル−プレート内で１mlにおいて、５×１０6 細
胞／mlの最終濃度において細胞を培養した。上清を９６時間後に収穫し、そして
ＥＬＩＳＡによりＩＦＮγ及びＩＬ−５の存在についてテストするまで冷凍した
。
【００４０】 ＩＦＮγ産生 ＩＦＮγの定量を、Ｇｅｎｚｙｍｅからの試薬を用いてＥＬＩＳＡにより行っ
た。サンプル及び抗体溶液をウェル当り５０μｌにおいて用いた。９６ウェル・
マイクロタイター・プレート（Ｍａｘｉｓｏｒｂ Ｉｍｍｏ−ｐｌａｔｅ，Ｎｕ
ｎｃ，Ｄｅｎｍａｒｋ）を、炭酸塩バッファーｐＨ９．５中１．５μｇ／mlに希
釈した５０μｌのハムスター抗−マウスＩＦＮγを用いて４℃で一夜コートした
。次に、プレートを、１％ウシ血清アルブミン及び０．１％ＴＷＥＥＮ２０を含
むＰＢＳ１００μｌ（飽和バッファー）とともに３７℃で１時間インキュベート
した。飽和バッファー中の（１／２から出発する）インビトロ刺激物からの上清
の２倍希釈物を抗−ＩＦＮγ−コートされたプレートに添加し、そして３７℃で
１時間３０分の間インキュベートした。上記プレートを、ＰＢＳ ＴＷＥＥＮ０
．１％（洗浄バッファー）で４回洗浄し、そして０．５μｇ／mlの最終濃度にお
ける飽和バッファー中で希釈されたビオチン結合ヤギ抗−マウスＩＦＮγを各ウ
ェルに添加し、そして３７℃で１時間インキュベートした。洗浄ステップの後、
飽和バッファー中で１／１００００に希釈されたＡＭＤＥＸ抱合体（Ａｍｅｒｓ
ｈａｍ）を３７℃で３０分間添加する。プレートを上述のように洗浄し、そして
１０分間５０μｌのＴＭＢ（Ｂｉｏｒａｄ）とともにインキュベートした。反応
をＨ2ＳＯ4０．４Ｎを用いて停止させ、そして４５０／６３０nmで読んだ。濃度
を、（４変数等式を用いた）ＳｏｆｔｍａｘＰｒｏによる標準曲線（マウスＩＦ
Ｎγ標準）を用いて計算し、そしてpg／mlで表した。
【００４１】 ＩＬ−５産生 ＩＬ−５の定量を、Ｇｅｎｚｙｍｅからの試薬を用いてＥＬＩＳＡにより行っ
た。サンプル及び抗体溶液をウェル当り５０μｌにおいて用いた。９６ウェル・
マイクロタイター・プレート（Ｍａｘｉｓｏｒｂ Ｉｍｍｏ−ｐｌａｔｅ，Ｎｕ
ｎｃ，Ｄｅｎｍａｒｋ）を、炭酸塩バッファーｐＨ９．５中１μｇ／mlに希釈し
た５０μｌのラット抗−マウスＩＬ−５を用いて４℃で一夜コートした。次に、
プレートを、１％ウシ血清アルブミン及び０．１％ＴＷＥＥＮ２０を含むＰＢＳ
１００μｌ（飽和バッファー）とともに３７℃で１時間インキュベートした。飽
和バッファー中の（１／２から出発する）インビトロ刺激物からの上清の２倍希
釈物を抗−ＩＦＮγ−コートされたプレートに添加し、そして３７℃で１時間３
０分の間インキュベートした。上記プレートを、ＰＢＳ ＴＷＥＥＮ０．１％（
洗浄バッファー）で４回洗浄し、そして１μｇ／mlの最終濃度における飽和バッ
ファー中で希釈されたビオチン結合ラット抗−マウスＩＬ−５を各ウェルに添加
し、そして３７℃で１時間インキュベートした。洗浄ステップの後、飽和バッフ
ァー中で１／１００００に希釈されたＡＭＤＥＸ抱合体（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を
３７℃で３０分間添加する。プレートを上述のように洗浄し、そして１５分間５
０μｌのＴＭＢ（Ｂｉｏｒａｄ）とともにインキュベートした。反応を Ｈ2ＳＯ 4 ０．４Ｎを用いて停止させ、そして４５０／６３０nmで読んだ。濃度を、（４
変数等式を用いた）ＳｏｆｔｍａｘＰｒｏによる標準曲線（組換えマウスＩＬ−
５）を用いて計算し、そしてpg／mlで表した。
【００４２】 実施例２、マウスにおける免疫原性試験 抗原を含まない固体粒状担体上のＭＰＬのコンセプトをテストするために、免
疫原性試験を、ＨＡＢＭＰＬワクチンの配合物の各種シーケンスを用いてＢａｌ
ｂ／Ｃマウスにおいて行った：
【００４３】
【表１】
【００４４】 配合方法の説明： グループ１、従来技術の配合方法。抗原をまず金属塩上に吸着させ、その後、
遊離３Ｄ−ＭＰＬを添加する。これは、抗原と同一粒子の金属塩上の３Ｄ−ＭＰ
Ｌの吸着をもたらす。 グループ２と３、本発明の配合方法。３Ｄ−ＭＰＬを金属塩の１の粒子上に吸
着させ、抗原を、金属塩の別の粒子上に吸着させ、その後、上記の前もって吸着
させた複合体を混合する。 免疫感作スキーム １０匹のマウスから成る群を、ＨＡＢベースの配合物（１／１０ヒト投与量、
すなわち、ＨＡＶ７２ＥＬＵ、ＨＢｓ２μｇ，ＭＰＬ５μｇ）を用いて４週間間
隔で２回皮下に免疫感作させた。IIから１４日後に（ｄａy １４ ｐｏｓｔ I
I，２次免疫感作から１４日後に）、リンパ球増殖性応答及びサイトカイン産生
（ＩＬ５／ＩＦＮγ）を、ＨＢｓ及びＨＡＶによる脾臓細胞のインビトロ刺激後
に分析した。血液を３５日目に眼窩後洞から（ｒｅｔｒｏｏｒｂｉｔａｌｓｉｎ
ｕｓ）から採取し、そしてＨＢｓ及びＨＡＶに対する抗体応答並びに誘導された
アイソタイプ特性（ＨＢｓだけ）をＥＬＩＳＡによりモニターした。 結果 体液応答（Ｉｇ及びアイソタイプ）を、ＨＢＶに関してコーティング抗原とし
てＨＢｓを使用して、そしてＨＡＶに関してＢｅｈｒｉｎｇキットを使用して、
ＥＬＩＳＡにより計測した。IIから１４日後にだけ、血液を分析した。
【００４５】 図１は、個々の血清について計測され、そしてＧＭＴと表された抗−ＨＢｓＩ
ｇ抗体応答を示す。 図２は、プールされた血清についての分析から計算されたアイソタイプの再分
配（ＩｇＧ１，ＩｇＧ２ａ、及びＩｇＧ２ｂ）を示す。 グループ１と新規配合物（グループ２とグループ３）の間に抗体力価における
差は全く観察されなかった。さらに、新規配合物（グループ２とグループ３）は
、従来技術の配合物（グループ１）により刺激されたものと類似の、ＩｇＧ１対
ＩｇＧ２ａ／ｂアイソタイプ比を刺激する。 細胞仲介免疫応答 細胞仲介免疫応答（リンパ球増殖及びＩＦＮγ／ＩＬ−５産生）を、ＨＢｓ又
はＨＡ抗原による脾臓細胞のインビトロ再刺激後に、IIの後１４日目に計測した
。マウスの各グループに関して、５匹の動物を殺し、そしてインビトロ試験のた
めに脾臓をプールした。
【００４６】 図３は、ＨＢｓにより再刺激された脾臓細胞内でモニターされたリンパ球増殖
を示す。 図４は、ＨＢｓにより再刺激された脾臓細胞内でモニターされたサイトカイン
産生を示す。 上記配合物の間に、リンパ球増殖性応答における差は全く観察されなかった。
【００４７】 強いＩＦＮ−γ（＋／−１０００pg／ml）応答が、全てのグループにおいて観
察された。その上、上記グループの間には、（６０pg／ml未満の）ＩＬ−５産生
における差は全く観察されなかった。 結論 ＨＢｓＡｇに対する体液性及び細胞仲介免疫応答における有意差は、ＨＡＢＭ
ＰＬ配合配列間には、観察されなかった。 実施例３、モルモット（Ｇｕｉｎｅａ Ｐｉｇｓ）のＨＳＶワクチン接種 その実施例は、肝炎抗原に関する、上記新規配合物及び方法の効果を証明した
。本実施例は、本発明の方法に比較して古典的な方法におけるアルミニウム（ａ
ｌｕｍ）と３Ｄ−ＭＰＬで配合された単純ヘルペス・ウイルスｇＤワクチンの免
疫原性及び保護効果を調べた。上記２つのワクチンを、ＨＳＶモルモット膣内保
護モデルにおいて比較した。
【００４８】
【表２】
【００４９】 実験プロトコール １２匹の雌Ｈａｒｔｌｅｙモルモットのグループを、０日目と２８日目に２回
免疫感作させた。５７日目に、上記動物を、１０5PfuのＨＳＶ２ ＭＳ株（１０
０μｌ）で膣内接種した。接種後、動物を、４日目から１２日目まで一次疾患の
臨床兆候について毎日モニターした。二次免疫感作後１４日目と２８日目に、眼
窩後洞から血液を採取し、そして抗−ｇＤ抗体応答（ＩｇＧ）をＥＬＩＳＡによ
りモニターした。 配合方法 ＨＳＶ２からのｇＤ２ｔを、ＷＯ９２／１６２３１中に記載された技術に従っ
て調製した。３Ｄ−ＭＰＬを、Ｒｉｂｉ Ｉｍｍｕｎｏ Ｃｈｅｍ Ｉｎｃ．，
Ｍｏｎｔａｎａ，ＵＳＡから購入した。ＡｌＯＨ3 をＳｕｐｅｒｆｏｓから購入
した。配合物を、一次注射の１５日前に調製した。全インキュベーションを撹拌
しながら室温で行った。 グループ４ Ａｌ（ＯＨ)3ベースの配合物（２５０μｌ／投与）：古典的方法 ｇＤ２ｔ（５μｇ）を、ＭＰＬ添加（１２．５μｇ）前１５分間１２５μｇの
Ａｌ（ＯＨ)3上に吸着させた。３０分後、上記配合物を１０倍に濃縮したＰＢＳ
ｐＨ７．４溶液を用いて緩衝液化した。１５分後、５００μｇ／mlのフェノキ
シエタノール保存料として添加した。
【００５０】 Ｈ2Ｏ＋Ａｌ（ＯＨ）3＋Ａｇ−１５ｍ−ＭＰＬ−３０ｍ−１０×ＰＢＳ ｐＨ
７．４−１５ｍ−２フェノキシ グループ５ Ａｌ（ＯＨ)3ベースの配合物（２５０μｌ／投与）：新規方法 ｇＤ２ｔ（５μｇ）を１５分間１００μｇのＡｌ（ＯＨ)3上に吸着させ、そし
て濃縮モノバルクとして保存した。他方において、ＭＰＬ（１２．５μｇ）を３
０分間２５μｇのＡｌ（ＯＨ)3上に吸着させ、そして他の濃縮モノバルクとして
保存した。最終配合物のために、上記の吸着されたｇＤ２ｔを Ｈ2Ｏ及び１０倍
濃縮ＰＢＳ ｐＨ７．４中で希釈した。１５分後、吸着されたＭＰＬを、保存料
としてフェノキシエタノールを添加する前に、添加した。
【００５１】 Ａｌ（ＯＨ)3＋Ａｇ Ａｌ（ＯＨ)3＋ＭＰＬ Ｈ2Ｏ＋１０×ＰＢＳ ｐＨ７．４＋Ａｄｓ ｇＤ２ｔ−１５ｍ−Ａｄｓ ＭＰＬ
−１５ｍ−２フェノキシ サンプル定量 抗−ｇＤ抗体の定量を、コーティング抗原としてｇＤ４３Ｄ３１８を用いてＥ
ｌｉｓａにより行った。抗原及び抗体溶液を、ウェル当り５０μｌにおいて使用
した。抗原を、ＰＢＳ中１μｇ／mlの最終濃度において希釈し、そして９６ウェ
ル・マイクロタイター・プレート（Ｍａｘｉｓｏｒｂ Ｉｍｍｕｎｏ−ｐｌａｔ
ｅ，Ｎｕｎｃ，Ｄｅｎｍａｒｋ）に４℃で一夜吸着させた。次に上記プレートを
、１％ウシ血清アルブミンと０．１％Ｔｗｅｅｎ２０（飽和バッファー）を含む
ＰＢＳとともに３７℃で１時間インキュベートした。上記飽和バッファー中の血
清の２倍希釈物を、上記ｇＤ−被覆プレートに添加し、そして３７℃で１時間３
０分間インキュベートした。上記プレートを、ＰＢＳ０．１ｙ％Ｔｗｅｅｎ２０
で４回洗浄し、そして飽和バッファー中で１／１００００希釈されたビオチン抱
合抗−モルモットＩｇＧ（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＫ）を各ウェルに添加し、そし
て３７℃で１時間３０分間インキュベートした。洗浄ステップ後、飽和バッファ
ー中、１／１０００希釈したストレプトアビジン−ビオチニル化ペルオキシダー
ゼ複合体（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＫ）を３７℃でさらに３０分間添加した。プレ
ートを上述のように洗浄し、０．１％Ｔｗｅｅｎ２０ ０．０５Ｍクエン酸塩バ
ッファーｐＨ４．５中Ｏ−フェニレンジアミン（Ｓｉｇｍａ）０．０４％ Ｈ2
Ｏ2 ０．０３％の溶液とともに２０分間インキュベートした。この反応をＨ2Ｓ
Ｏ4 ２Ｎで停止させ、そして４９０／６３０nmで読んだ。ＥＬＩＳＡ力価を（４
変数等式を用いて）ＳｏｆｔｍａｘＰｒｏによる参考資料から計算し、そしてＥ
Ｕ／mlにおいて表した。
【００５２】 統計学的分析 統計学的分析を、ＵＮＩＳＴＡＴを用いて血清データについて行った。バラツ
キの一方向分析のために適用されたプロトコールは以下のように簡単に説明され
ることができる： １）データのＬｏｇ変換確認 ２）正規性を確認するための各集団（グループ）についてのＫｏｌｍｏｇｏｒ
ｏｖ Ｓｍｉｒｎｏｖテスト ３）異なる集団（グループ）の間のバラツキの同質性を確認するためのＨａｒ
ｔｌｅｙ ａｎｄ Ｃｏｃｈｒａｎテスト ４）選択されたデータについてのバラツキの分析：II後１４日目又はII後２８
日目のデータ
【００５３】 結果 血清学 図５は、個々の血清に対するII後に計測された抗−ｇＤＩｇＧ抗体応答を示す
。II後１４日目の配合物（ＧＭＴについて１７０９０−１８５０８ＥＵ／ml）又
はII後２８日目の配合物（ＧＭＴについて１０２２７−１１９６５ＥＵ／ml）の
間に抗体力価における顕著な差は観察されていない。バラツキの１方向分析を、
データのＬｏｇ変換後の両時間的からの、ワクチン配合物により生じた抗−ｇＤ
ＩｇＧ力価について別々に行った。いずれの配合物の間にも統計的に有意な差は
全く検出されなかった。（ｐ−値＝II後１４日目とII後２８日目のデータについ
てそれぞれ０．７３９７と０．５０７８）。
【００５４】 疾患からの保護 ワクチン接種された動物と接種されなかった動物におけるいくつかのパラメー
タを比較することにより、接種後４日目と１２日目の間に一次疾患に対する保護
を評価した。
【００５５】 ・病変を伴う及び伴わない動物のパーセンテージ（膣又は外部） ・以下のように各グループから計算された一次感染率（ＰＩ）：Σ（最大等級
×％において表す発生率） ・平均として表す病変等級の合計（４日目〜１２日目）及び病変を示す動物の
数 ・４日目と１２日目の間の各グループについて計算された平均累積等級
【００５６】
【表３】
【００５７】 図６は、ＨＳＶ接種後の累積病変等級曲線を示す。 ワクチン接種された動物の高パーセンテージは、いずれの病変を顕出せず（６
６％〜８３％）又は膣病変を顕出した。比較において、対照グループの動物の８
９％が外部病変を示した。 一次感染率の強い低下が、ワクチン接種された動物において観察された（９７
％〜９９％）。これはひじょうに低い病変重度をもち、これは、処理されなかっ
たグループに比較して（平均（ｍｅｄｉａｎ）＝２８）ワクチン接種されたグル
ープ（平均＝０．５又は１）について記録された。
【００５８】 累積等級の曲線により示されるように、両グループ（４と５）は、一次疾患に
対してひじょうに良い及びかなりのレベルの保護を与えた。 結論 ＨＳＶワクチン配合物のための旧方法と新規方法を比較した。ＩｇＧ力価又は
一次疾患に対する保護において上記２つの方法の間に、統計的に有意な差は全く
観察されなかった。 実施例４、マウスのＨＰＶワクチン接種 ヒト・パピローマ・ウイルス Ｅ７抗原と３Ｄ−ＭＰＬの（ＡｌＯＨ又はＡｌ
ＰＯ4ベースの)配合物のさまざまなシーケンスを、抗原特異的体液性応答を誘導
するそれらの能力に関して比較した。比較に値するＩｇ力価を、同一担体上の３
Ｄ−ＭＰＬとプロテインＤ１／３−Ｅ７の混合吸着による配合物（方法１）、及
び抗原を含まない担体上に別々に３Ｄ−ＭＰＬが吸着されているところの配合物
（方法２）を用いて得た。プロテインＤ１／３Ｅ７を、ＷＯ９９／１０３７５の
手順に従って調製した。上記抗原とＭＰＬ配合物は、ＡｌＯＨベースか又はＡｌ
ＰＯ4 ベースかのいずれかであった。抗原と３Ｄ−ＭＰＬを、アルミニウム塩の
同一粒子に順番に吸着させ（方法１）、又は別々の吸着を混合前に行った（方法
２）。
【００５９】
【表４】
【００６０】 マウスを、筋中経路により２１日間隔で２回免疫感作させた。血清を３５日目
（II後１４日目）に採取し、そしてＥ７特異的抗体の存在について分析した（材
料及び方法参照）。配合物を、一回目の注射の５日前に調製した。全インキュベ
ーションを撹拌しながら室温で行った。 Ｉ．Ａｌベースの配合物（５０μｌ／投与）：古典的方法（方法１） ＰＤ１／３Ｅ７（５μｇ）を、ＭＰＬ添加の３０分前（５μｇ）に、５０μｇ
のＡｌ（ＯＨ）3又はＡｌＰＯ4上に吸着させた。３０分後、上記配合物を、１０
倍に濃縮したＰＯ４，ＮａＣｌ ｐＨ６．３溶液を用いて緩衝液化した。１５分
後、５０μｇ／mlのチオメルサールを保存料として添加した。
【００６１】 Ｈ2Ｏ＋Ａｌ＋Ａｇ−３０ｍ−ＭＰＬ−３０ｍ−１０×ＰＮｐＨ ６．８−１５
ｍ−Ｔｈｉｏ II．Ａｌベースの配合物（５０μｌ／投与）：新規方法（方法２） ＰＤ１／３Ｅ７（５μｇ）を、３０分間１０μｇのＡｌ（ＯＨ)3又はＡｌＰＯ 4 上に吸着させ、そして濃縮モノバルクとして保存した。他方、ＭＰＬ（５μｇ
）を３０分間２０μｇのＡｌ（ＯＨ）3又はＡｌＰＯ4上に吸着させ、そして他の
濃縮モノバルクとして保存した。最終配合物のために、上記の吸着された抗原を
、上記の吸着されたＭＰＬ及びＡＬの残り（２０μｇ）の添加前に、Ｈ2Ｏ 及び
１０倍に濃縮されたＰＯ４，ＮａＣｌ ｐＨ６．８溶液中で希釈した。１３分後
、５０μｇ／mlのチオメルサールを保存料として添加した。
【００６２】 Ａｌ＋Ａｇ Ａｌ＋ＭＰＬ Ｈ2Ｏ＋１０×ＰＮ ｐＨ６．８＋Ａｄｓ ＰＤ１／３Ｅ７＋Ａｄｓ ＭＰＬ＋Ａ
ｌ−３０ｍ−Ｔｈｉｏ 血清学 抗−Ｅ７抗体の定量を、コーティング抗原としてＥ７（Ｂｏｌｌｅｎ）を用い
てＥｌｉｓａにより行った。抗原及び抗体溶液を、ウェル当り５０μｌにおいて
使用した。抗原を、炭酸塩バッファーｐＨ９．５中で３μｇ／mlの最終濃度にお
いて希釈し、そして９６ウェル・マイクロタイター・プレート（Ｍａｘｉｓｏｒ
ｂ ｉｍｍｕｎｏ−ｐｌａｔｅ，Ｎｕｎｃ，Ｄｅｎｍａｒｋ）に４℃において一
夜吸着させた。次にこのプレートを、１％ウシ血清アルブミンと０．１％Ｔｗｅ
ｅｎ２０（飽和バッファー）を含有するＰＢＳとともに３７℃で１時間インキュ
ベートした。飽和バッファー中の（１／１００希釈から出発する）血清の２倍希
釈物をＥ７被覆されたプレートに添加し、そして３７℃において１時間３０分の
間インキュベートした。上記プレートを、ＰＢＳ０．１％Ｔｗｅｅｎ２０で３回
洗浄し、そして飽和バッファー中で１／５０００希釈されたビオチン抱合抗マウ
ス（ＩｇＧ１，ＩｇＧ２ａ又はＩｇＧ２ｂ又は）ＩｇＧｔｏｔ（Ａｍｅｒｓｈａ
ｍ，ＵＫ）を各ウェルに添加し、そして３７℃で１時間３０分の間インキュベー
トした。洗浄ステップ後、飽和バッファー中で１／５０００希釈されたストレプ
トアビジン−ビオチニル化ペルオキシダーゼ複合体（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＫ）
を３７℃でさらに３０分間添加した。プレートを上記のように洗浄し、そしてＴ
ＭＢ（テトラ−メチル−ベンジジン）とともに１０分間インキュベートした。こ
の反応をＨ2ＳＯ4で停止させ、そして４５０nmで読んだ。中間希釈を、（４変数
等式を用いた）ＳｏｆｔｍａｘＰｒｏにより計算した。 結果 ＥＵ／mlで表されるＥＬＩＳＡによるプールされた血清について計測された抗
−Ｅ７Ｉｇ力価は、以下のようである：
【００６３】
【表５】
【００６４】 上記ＡｌＯＨベースの配合物又は上記ＡｌＰＯ4 ベースの配合物を比較すると
き、比較に値する力価が得られる。ＭＰＬがＡｌＯＨ又はＡｌＰＯ4 配合物に添
加されるとき、到達した力価は、Ａｌ配合物についての５，０００ＥＵ／ml未満
に比較して、１０，０００ＥＵ／mlを上廻るものである。両配合シーケンスを用
いて、比較に値する力価が得られる。
【００６５】 抗原及びＭＰＬの（ＡｌＯＨ又はＡｌＰＯ4ベースの)配合物のさまざまなシー
ケンスを、抗原特異的抗体の産生を誘導するそれらの能力に関して比較した： ＭＰＬを含有する配合物の全てがＡｌｕｍ配合物よりも高いレベルのＥ７−特
異的Ｉｇを誘導する。同一担体上のＭＰＬ及びｐＤ１／３−Ｅ７の混合吸着によ
る配合物（方法１）、及び抗原を含有しない担体上に別々にＭＰＬが吸着される
ところの配合物（方法２）を用いて、比較に値する（ｃｏｍｐａｒａｂｌｅ同程
度の）Ｉｇ力価が得られる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 39/118 Ａ６１Ｋ 39/118 39/12 39/12 39/125 39/125 39/145 39/145 39/245 39/245 39/25 39/25 39/36 39/36 (31)優先権主張番号 ９８２２７１２．７ (32)優先日 平成10年10月16日(1998．10．16) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C085 AA03 BA16 BA24 BA51 BA69 BA78 BA79 BA83 BA87 BA88 BA89 BB01 BB04 BB35 CC07 CC08 CC21 CC22 FF01 FF02 FF11 FF18

Claims (28)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 金属塩粒子上に吸着された免疫刺激剤を含むアジュバント組
    成物であって、上記金属塩粒子が実質的に他の抗原を含有しない、前記アジュバ
    ント組成物。
  2. 【請求項２】 前記金属塩粒子が、アルミニウム、亜鉛、カルシウム、セリ
    ウム、クロム、鉄、又はベリリウムの塩である、請求項１に記載のアジュバント
    組成物。
  3. 【請求項３】 前記金属塩が、ホスフェート又はヒドロキシドである、請求
    項１又は２に記載のアジュバント組成物。
  4. 【請求項４】 前記金属塩が、水酸化アルミニウム又はリン酸アルミニウム
    である、請求項１〜３のいずれか１項に記載のアジュバント組成物。
  5. 【請求項５】 前記免疫刺激剤がモノホスホリル・リピドＡである、請求項
    １〜４のいずれか１項に記載のアジュバント組成物。
  6. 【請求項６】 前記モノホスホリル・リピドＡの誘導体が、３−脱−Ｏ−ア
    シル化モノホスポリル・リピドＡである、請求項５に記載のアジュバント組成物
    。
  7. 【請求項７】 前記免疫刺激剤がＱＳ２１である、請求項１〜４のいずれか
    １項に記載のアジュバント組成物。
  8. 【請求項８】 前記免疫刺激剤がＣｐＧを含むオリゴヌクレオチドである、
    請求項１〜４のいずれか１項に記載のアジュバント組成物。
  9. 【請求項９】 請求項１に記載のアジュバント組成物を、抗原と混合するこ
    とを含む、ワクチン組成物の製造方法。
  10. 【請求項１０】 前記抗原が金属塩粒子に吸着さる、請求項９に記載のワク
    チン組成物の製造方法。
  11. 【請求項１１】 前記抗原がヒト免疫不全ウイルス、水疱瘡ウイルス、単純
    ヘルペス１型ウイルス、単純ヘルペス２型ウイルス、ヒト・サイトメガロウイル
    ス、デング熱ウイルス、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎又はＥ型肝炎ウイルス、
    呼吸器合胞体ウイルス、ヒト・パピローマ・ウイルス、インフルエンザ・ウイル
    ス、Ｈｉｂ、髄膜炎ウイルス、サルモネラ、ナイセリア、ボレリア、クラミジア
    、ボルデテラ、プラスモディウム又はトキソプラズマ、ＩｇＥペプチド、Ｄｅｒ
    ｐ１、花粉関連抗原；又は腫瘍関連抗原（ＴＭＡ）、ＭＡＧＥ，ＢＡＧＥ，ＧＡ
    ＧＥ，ＭＵＣ−１，Ｈｅｒ−２ｎｅｕ，ＬｎＲＨ（ＧｎＲＨ）、ＣＥＡ，ＰＳＡ
    ，ＫＳＡ、又はＰＲＡＭＥを含む群から選ばれる、請求項９又は１０に記載の方
    法。
  12. 【請求項１２】 ２つの主要な複合体集団、第１複合体であって（ａ）金属
    塩粒子上に吸着された免疫刺激剤を含み、上記金属塩粒子が抗原を実質的に含有
    しないことを特徴とするもの；及び第２複合体であって、（ｂ）金属塩粒子上に
    吸着された抗原を含むもの、 を含むワクチン組成物。
  13. 【請求項１３】 ２つの主要な複合体集団、第１複合体であって、（ａ）金
    属塩粒子上に吸着された免疫刺激剤を含み、上記金属塩粒子が抗原を実質的に含
    有しないことを特徴とするもの；及び第２複合体であって、（ｂ）金属塩粒子上
    に吸着された抗原を含み、上記金属塩粒子がモノホスホリル・リピドＡ又はその
    誘導体を実質的に含有しないことを特徴とするもの、を含むワクチン組成物。
  14. 【請求項１４】 前記第１複合体及び第２複合体中に存在する金属塩が同一
    である、請求項１２又は１３に記載のワクチン組成物。
  15. 【請求項１５】 前記第２複合体が、複数のサブ複合体を含み、各サブ複合
    体が、金属粒子上に吸着された異なる抗原を含む、請求項１２〜１４のいずれか
    １項に記載のワクチン組成物。
  16. 【請求項１６】 前記金属塩が、アルミニウム、亜鉛、カルシウム、セリウ
    ム、クロム、鉄、又はベリリウムの塩である、請求項１２〜１５のいずれか１項
    に記載のワクチン組成物。
  17. 【請求項１７】 前記金属塩が、ホスフェート又はヒドロキシドである、請
    求項１６に記載のワクチン組成物。
  18. 【請求項１８】 前記金属塩が、水酸化アルミニウム又はリン酸アルミニウ
    ムである、請求項１７に記載のワクチン組成物。
  19. 【請求項１９】 前記免疫刺激剤が３−脱−Ｏ−アシル化モノホスホリル・
    リピドＡである、請求項１２〜１８のいずれか１項に記載のワクチン組成物。
  20. 【請求項２０】 前記免疫刺激剤がＱＳ２１である、請求項１２〜１８のい
    ずれか１項に記載のワクチン組成物。
  21. 【請求項２１】 前記免疫刺激剤がＣｐＧである、請求項１２〜１８のいず
    れか１項に記載のワクチン組成物。
  22. 【請求項２２】 前記抗原がヒト免疫不全ウイルス、水疱瘡ウイルス、単純
    ヘルペス１型ウイルス、単純ヘルペス２型ウイルス、ヒト・サイトメガロウイル
    ス、デング熱ウイルス、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎又はＥ型肝炎ウイルス、
    呼吸器合胞体ウイルス、ヒト・パピローマ・ウイルス、インフルエンザ・ウイル
    ス、Ｈｉｂ、髄膜炎ウイルス、サルモネラ、ナイセリア、ボレリア、クラミジア
    、ボルデテラ、プラスモディウム又はトキソプラズマ、ｓｔａｎｗｏｒｔｈ デ
    カペプチド、Ｄｅｒ ｐ１、花粉関連抗原；又は癌関連抗原、ＭＡＧＥ，ＢＡＧ
    Ｅ，ＧＡＧＥ，ＭＵＣ−１，Ｈｅｒ−２ｎｅｕ，ＬｎＲＨ（ＧｎＲＨ）、ＣＥＡ
    ，ＰＳＡ，チロシナーゼ、Ｓｕｒｖｉｖｉｎ，ＫＳＡ、又はＰＲＡＭＥを含む群
    から選ばれる、請求項１２又は２１のいずれか１項に記載の方法。
  23. 【請求項２３】 前記抗原が、Ａ型肝炎抗原とＢ型肝炎抗原の併合物である
    、請求項２２に記載のワクチン組成物。
  24. 【請求項２４】 前記プラスモディウム抗原が、以下の群：ＲＴＳ，Ｓ、及
    びＴＲＡＰから選ばれる１以上の抗原である、請求項２２に記載のワクチン組成
    物。
  25. 【請求項２５】 医療における使用のための、請求項２２に記載のワクチン
    組成物。
  26. 【請求項２６】 ウイルス、バクテリア、寄生虫感染、アレルギー、又は癌
    の免疫療法剤の製造のための、請求項２２に記載のワクチン組成物の使用。
  27. 【請求項２７】 安全かつ有効な量の、請求項２２に記載のワクチンを投与
    することを含む、病原体感染、又は癌、又はアレルギーを患った又はこれに罹り
    易い哺乳動物の治療方法。
  28. 【請求項２８】 ２つの容器、第１の容器であって、金属塩上に吸着された
    モノホスホリル・リピドＡ、又はその誘導体をもつもの；及び第２の容器であっ
    て金属塩上に吸着された抗原をもつもの、を含むキット。
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