JP2012219048A - 新規インフルエンザワクチン安定化剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 インフルエンザウイルス抗原および亜鉛化合物を含有するインフルエンザワクチンならびにその原液、亜鉛化合物を含有するインフルザウイルス抗原用の安定化剤、インフルエンザウイルス抗原および亜鉛化合物を混合する抗原の安定化方法を提供する。
【選択図】 図1
Description
α−トコフェロールコハク酸と界面活性剤を用いたミセル形成により、不活化インフルエンザウイルスワクチンのHA抗原を安定化させる報告がある(特許文献1:特表2004-527264)。
疎水性アミノ酸、アルギニン及びその酸付加塩を含む水溶液を用いて、インフルエンザウイルスの凍結乾燥製剤を安定化させる報告がある(特許文献2:WO2008/111532)。
ゼラチンを含むインフルエンザワクチンが報告されている(特許文献3:特表2003-513988)。
安定なオイル・イン・ウォーターエマルションを含むアジュバント組成物であって、組成物に安定化剤(例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート)およびインフルエンザウイルス抗原をさらに含ませる点が報告されている(特許文献4:特表2002-504106)。
バルク免疫活性剤を提供するステップと、前記バルク免疫活性剤を接線流入濾過に供して免疫活性剤溶液を提供するステップと、少なくとも1つの賦形剤を前記免疫活性剤溶液に加えるステップと、前記免疫活性剤溶液を噴霧乾燥して免疫活性剤生成物を形成するステップとを含む、免疫活性剤の配合方法が報告されている(特許文献5:特表2008-507590)。該特許文献には、免疫活性剤はインフルエンザワクチンを含む点、免疫活性剤溶液は、非還元糖、多糖類、還元糖、及びシクロデキストリンからなる群から選択された安定化剤をさらに含む点が開示されている。
インフルエンザウイルスのような弱毒生ウイルス、および安定化剤を含む組成物であって、安定化剤として、アミノ酸、二糖類、多価アルコールならびに緩衝液が報告されている(特許文献6:特表2000-502672)。
金属塩粒子上に吸着された免疫活性剤を含むアジュバント組成物へ抗原(インフルエンザウイルス抗原など)を混同したワクチン組成物が報告されている。(特許文献9:特表2003-519084)。該特許文献において、金属塩粒子はアルミニウムや亜鉛等の塩を含み、免疫刺激剤が金属塩粒子上に吸着された状態とある。しかしながら、該特許文献では、金属塩として水酸化アルミニウムまたはリン酸アルミニウムしか実施されておらず、亜鉛塩のアジュバント効果は示されていない。
また、生物適合性の親水性ポリマー、薬剤、及びワクチンを含む微小球、ならびに前記微小球と生物適合担体との懸濁液が報告されている(特許文献10:特表2003-528130)。該特許文献では、生物適合担体はナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、およびアンモニウムからなる群より選択される陽イオンの塩であって、懸濁液に約0.01M〜約5Mで含ませる点が開示されている。
さらに、生理活性物質、陰イオン性のカルボキシル基または硫酸基を有する多糖類、および二価または多価の金属カチオンの塩を含む固体薬学的組成物が報告されている(特許文献11:特表2007-504129)。該特許文献において固体薬学的組成物はワクチンを含み、金属カチオンが亜鉛を含む点が開示されている。当該文献において、非常に低い溶解性の金属イオンの塩を用いることで、処方物粒子の表面上のポリマーを架橋またはゲル化させ、薬物送達に効果的なインサイチュゲルを形成させている。実施例では、0.0019%から0.5%の範囲の濃度で塩化亜鉛を使用し、ゲルを形成する濃度として0.0156%以上である点が開示されている。
[1]インフルエンザウイルス抗原、及び亜鉛化合物を含むインフルエンザウイルスワクチン。
[2]前記亜鉛化合物が、水溶性の亜鉛化合物である、[1]に記載のインフルエンザウイルスワクチン。
[3]前記亜鉛化合物が、酢酸亜鉛、塩化亜鉛、硫酸亜鉛からなる群より選ばれた1ないし2以上の化合物を含む、[1]又は[2]に記載のインフルエンザウイルスワクチン。
[4]前記ワクチンが、液状のワクチンである、[1]から[3]のいずれか一項に記載のインフルエンザウイルスワクチン。
[5]前記亜鉛化合物が、1ppm〜200ppmの濃度である、[1]から[4]のいずれか一項に記載のインフルエンザウイルスワクチン。
[6]前記ワクチンが、チメロサールを実質的に含有しない[1]から[5]のいずれか一項に記載のインフルエンザウイルスワクチン。
[7]さらに、ホルマリン、フェノキシエタノール、塩化ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、及びリン酸2水素ナトリウムからなる群から選ばれた1ないし2以上の化合物を含む[1]から[6]のいずれか一項に記載のインフルエンザウイルスワクチン。
[8][1]から[7]のいずれか一項に記載のインフルエンザウイルスワクチンの製造方法。
[9]インフルエンザウイルス抗原、及び亜鉛化合物を含むワクチン原液。
[10]前記亜鉛化合物が、水溶性の亜鉛化合物である、[9]に記載のワクチン原液。
[11]前記亜鉛化合物が、酢酸亜鉛、塩化亜鉛、硫酸亜鉛からなる群より選ばれた1ないし2以上の化合物を含む、[9]又は[10]に記載のワクチン原液。
[12]前記ワクチン原液が、液状のワクチン原液である、[9]から[11]のいずれか一項に記載のワクチン原液。
[13]前記亜鉛化合物が、1ppm〜200ppmの濃度である、[9]から[12]のいずれか一項に記載のワクチン原液。
[14]前記ワクチン原液が、チメロサールを実質的に含有しない[9]から[13]のいずれか一項に記載のワクチン原液。
[15]さらに、ホルマリン、フェノキシエタノール、塩化ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、及びリン酸2水素ナトリウムからなる群から選ばれた1ないし2以上の化合物を含む[9]から[14]のいずれか一項に記載のワクチン原液。
[16][9]から[15]のいずれか一項に記載のワクチン原液の製造方法。
[17]亜鉛化合物を含むインフルエンザウイルス抗原用の安定化剤。
[18]前記亜鉛化合物が水溶性の亜鉛化合物である、[17]に記載の安定化剤。
[19]前記亜鉛化合物が、酢酸亜鉛、塩化亜鉛、硫酸亜鉛からなる群より選ばれた1ないし2以上の化合物を含む、[17]又は[18]に記載の安定化剤。
[20]前記亜鉛化合物が、1ppm〜200ppmの濃度である、[17]から[19]のいずれか一項に記載の安定化剤。
[21]さらに、ホルマリン、フェノキシエタノール、塩化ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、及びリン酸2水素ナトリウムからなる群から選ばれた1ないし2以上の化合物を含む[17]から[20]のいずれか一項に記載の安定化剤。
[22][17]から[21]のいずれか一項に記載の安定化剤の製造方法。
[23]インフルエンザウイルス抗原、及び亜鉛化合物を混合するインフルエンザウイルス抗原の安定化方法。
[24]前記亜鉛化合物が水溶性の亜鉛化合物である、[23]に記載の安定化方法。
[25]前記亜鉛化合物が、酢酸亜鉛、塩化亜鉛、硫酸亜鉛からなる群より選ばれた1ないし2以上の化合物を含む、[23]又は[24]に記載の安定化方法。
[26]前記亜鉛化合物が、1ppm〜200ppmの濃度である、[23]から[25]のいずれか一項に記載の安定化方法。
[27]さらに、ホルマリン、フェノキシエタノール、塩化ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、及びリン酸2水素ナトリウムからなる群から選ばれた1ないし2以上の化合物を混合する[23]から[26]のいずれか一項に記載の安定化方法。
インフルエンザHAワクチン原液として、約10日齢の発育鶏卵しょう尿膜腔にA型インフルエンザウイルスH1N1、A型インフルエンザウイルスH3N2、ないしB型インフルエンザウイルスを接種し、32-36℃で2日間培養する。発育鶏卵からしょう尿液を回収し、遠心して不純物を除去した上清からウイルス粒子を集め、ショ糖密度勾配遠心法で精製後、エーテル及びTween80を用いて脂質を除去し部分分解後、ホルマリンで不活化した。
「3価ワクチンの調製」
上記方法で製造されたA型インフルエンザ2種(H1N1、H3N2)及びB型1種をそれぞれ30μg/mL/株になるように混合する。この時点でのワクチン1mL当たりの組成は、各HA抗原30μg、ホルムアルデヒド0.01w/v%、フェノキシエタノール 0.0045mL、塩化ナトリウム8.1mg、リン酸水素ナトリウム水和物 2.5mg、リン酸二水素カリウム 0.4mgとなる。また、3価ワクチンの総タンパク質量は240μg以下となる。
「酢酸亜鉛の添加」
3価ワクチンに終濃度1もしくは10ppmにて酢酸亜鉛2水和物(Wako 263-00232)を添加する。比較対照として、酢酸亜鉛を添加しない群を作成した。
「加速試験」
3価ワクチンを37℃で4日間または7日間加温することで、模擬的に10℃以下で約6ヶ月(37℃で4日間)または約1年(37℃で7日間)保存した状態にして、HA含量を後述のSRD法で検出した。
「SRD試験」
調製した3価ワクチンのHA含量は以下の方法(SRD試験法)を用いて解析した。
アガロース(Lonza 50011)を1w/v%になるようにPBS(GIBCO 10010-023)に添加し、加熱により完全に可溶化する。60℃程度まで温度が低下してきたら、SPFヒツジ由来の抗インフルエンザHA抗血清を適量添加し、直径10cmのガラス製シャーレに15mL程度添加し、室温で冷却して固形化する。専用のパンチでアガロースゲルに抗原添加用の穴(直径4mm)を開け、SRD解析用のアガロースゲルを作製する。
HA抗原が30μg/mLになるように標準抗原を注射用水で完全に溶解する。適当な界面活性剤を用いてワクチン抗原を可溶化し、標準抗原及びワクチン抗原を0.75、0.5、0.25倍になるようにPBSで希釈しSRD試験用検体を調製する。
調製した検体を20μLずつアプライし、ゲルに吸収させる。25℃インキュベーターで18時間以上反応させる。超純水でゲル表面を洗い、ろ紙を用いて水分を吸い取る。このとき、約500gの重りにてプレスする。2〜3回ろ紙を交換し、約20分プレス後、重りと紙を取り外し、50℃の恒温乾燥機に入れ、乾燥させる。乾燥させたゲルプレートにCBB染色液(0.25w/v% Coomassie Brilliant Blue R-250 (Biorad 161-0400)、5v/v% 酢酸(Wako 017-00256)、50% メタノール(Wako 137-01823))を約10mL入れ、約10分間振とうする。CBB脱色液(25v/v% メタノール(Wako 137-01823)、7.5% 酢酸(Wako 017-00256))を入れ適宜交換しながら、沈降リングが明瞭でバックグラウンドが綺麗になるまで脱色を繰り返し、最後に蒸留水で約10分間振とうする。その後、プレートを乾燥させて沈降リングの大きさを測定する。SRD試験は、沈降リングのサイズが小さくなるに従い、抗原性が低下しているといえ、沈降サイズの±10%未満は誤差範囲となる。酢酸亜鉛を未添加時の沈降サイズを100%とし、酢酸亜鉛添加時の沈降サイズと比較した。
その結果、酢酸亜鉛を添加した場合、未添加の場合と比較して、HA抗原の安定性が1ppm添加で146%、10ppm添加で144%、50ppm添加で190%、100ppm添加で172%、及び200ppm添加で206%へ向上した(図2)すなわち、酢酸亜鉛添加によるHA抗原の安定性改善効果は、1ppmから200ppmまである程度の濃度依存的な効果として確認された。
Claims (27)
- インフルエンザウイルス抗原、及び亜鉛化合物を含むインフルエンザウイルスワクチン。
- 前記亜鉛化合物が、水溶性の亜鉛化合物である、請求項1に記載のインフルエンザウイルスワクチン。
- 前記亜鉛化合物が、酢酸亜鉛、塩化亜鉛、硫酸亜鉛からなる群より選ばれた1ないし2以上の化合物を含む、請求項1又は2に記載のインフルエンザウイルスワクチン。
- 前記ワクチンが、液状のワクチンである、請求項1から3のいずれか一項に記載のインフルエンザウイルスワクチン。
- 前記亜鉛化合物が、1ppm〜200ppmの濃度である、請求項1から4のいずれか一項に記載のインフルエンザウイルスワクチン。
- 前記ワクチンが、チメロサールを実質的に含有しない請求項1から5のいずれか一項に記載のインフルエンザウイルスワクチン。
- さらに、ホルマリン、フェノキシエタノール、塩化ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、及びリン酸2水素ナトリウムからなる群から選ばれた1ないし2以上の化合物を含む請求項1から6のいずれか一項に記載のインフルエンザウイルスワクチン。
- 請求項1から7のいずれか一項に記載のインフルエンザウイルスワクチンの製造方法。
- インフルエンザウイルス抗原、及び亜鉛化合物を含むワクチン原液。
- 前記亜鉛化合物が、水溶性の亜鉛化合物である、請求項9に記載のワクチン原液。
- 前記亜鉛化合物が、酢酸亜鉛、塩化亜鉛、硫酸亜鉛からなる群より選ばれた1ないし2以上の化合物を含む、請求項9又は10に記載のワクチン原液。
- 前記ワクチン原液が、液状のワクチン原液である、請求項9から11のいずれか一項に記載のワクチン原液。
- 前記亜鉛化合物が、1ppm〜200ppmの濃度である、請求項9から12のいずれか一項に記載のワクチン原液。
- 前記ワクチン原液が、チメロサールを実質的に含有しない請求項9から13のいずれか一項に記載のワクチン原液。
- さらに、ホルマリン、フェノキシエタノール、塩化ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、及びリン酸2水素ナトリウムからなる群から選ばれた1ないし2以上の化合物を含む請求項9から14のいずれか一項に記載のワクチン原液。
- 請求項9から15のいずれか一項に記載のワクチン原液の製造方法。
- 亜鉛化合物を含むインフルエンザウイルス抗原用の安定化剤。
- 前記亜鉛化合物が水溶性の亜鉛化合物である、請求項17に記載の安定化剤。
- 前記亜鉛化合物が、酢酸亜鉛、塩化亜鉛、硫酸亜鉛からなる群より選ばれた1ないし2以上の化合物を含む、請求項17又は18に記載の安定化剤。
- 前記亜鉛化合物が、1ppm〜200ppmの濃度である、請求項17から19のいずれか一項に記載の安定化剤。
- さらに、ホルマリン、フェノキシエタノール、塩化ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、及びリン酸2水素ナトリウムからなる群から選ばれた1ないし2以上の化合物を含む請求項17から20のいずれか一項に記載の安定化剤。
- 請求項17から21のいずれか一項に記載の安定化剤の製造方法。
- インフルエンザウイルス抗原、及び亜鉛化合物を混合するインフルエンザウイルス抗原の安定化方法。
- 前記亜鉛化合物が水溶性の亜鉛化合物である、請求項23に記載の安定化方法。
- 前記亜鉛化合物が、酢酸亜鉛、塩化亜鉛、硫酸亜鉛からなる群より選ばれた1ないし2以上の化合物を含む、請求項23又は24に記載の安定化方法。
- 前記亜鉛化合物が、1ppm〜200ppmの濃度である、請求項23から25のいずれか一項に記載の安定化方法。
- さらに、ホルマリン、フェノキシエタノール、塩化ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、及びリン酸2水素ナトリウムからなる群から選ばれた1ないし2以上の化合物を混合する請求項23から26のいずれか一項に記載の安定化方法。
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