JP2015534955A - 免疫療法のための組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
アルミニウムとアレルゲンの複合体化は、安全性を著しく増加させる。
[導入]
この実施例は、アレルゲンとのアルミニウムの複合体化が、免疫療法に使用される組成物の安全性を著しく増加させることを実証する。これは、種々の濃度の水酸化アルミニウムに結合した抗原性ラッカセイ抽出物を使用して実証された。ラッカセイアレルギーに関するインビボでのマウスモデルにおいて、これらの種々の試験製剤の安全性に関して分析した。
(マウス)
5週齢の特定病原体除去のメスのC3H/HeOuJマウスを、Charles River(フランス)から購入した。全てのマウスを、Utrecht大学(オランダ)の動物ケア施設内で、特定病原体除去の条件下で収容した。実験は、Utrecht大学の動物実験委員会によって承認された。使用した食餌は、植物性タンパク質(ダイズを含む)を含有したが、ラッカセイタンパク質を含まなかった。
以前の研究において、アルミニウムに結合していない、マウス当り0.6mgのラッカセイ抽出物(peanut extract:PE)の接種は、重度のアナフィラキシー応答をもたらすことを実証した。感作したマウスにおける、0.1mgのPEの接種は、体温および症状スコアにおける重度の変化を誘発する能力があることも知られている。
マウス(n=6)を、0、1、2、7、14、21、28日目に、マウス当り400μlのPBSにおける6mgのラッカセイ抽出物(PE)および15μgのコレラ毒素(CT,List Biological Laboratories,Inc.)を胃内(intragastric:i.g.)投与することによって感作した。対照マウスには、マウス当り400μl PBSにおける15μg CT/マウスを有するPBSを与えた。42日目に、全ての群のマウスに、200μlの種々の試験製剤またはそれらのそれぞれの対照を、頸部において皮下(subcutaneously:s.c)接種した。
アナフィラキシーショックの客観的なパラメーターとして、体温を、s.c.接種後、10〜20分毎に90分間、直腸検温を用いて測定した。加えて、臨床症状を、0(症状無し)から5(死亡)までにスコア化するシステムを使用して、スコア化した。
アルミニウムが複合体化したラッカセイ抽出物の百分率を決定し、結果を以下の表1において要約する。
感作されかつPEの類似した量だが水酸化アルミニウムの異なる量を含有する製剤を接種したマウスは、接種に対して異なって応答した。アルミニウムへのPEの完全な(100%)結合は、ラッカセイ抽出物の効力を抑えたが、部分的な結合は、やはりアナフィラキシー応答をもたらした。本実施例は、マウスがアナフィラキシーショックを患うことを防ぐためのアルミニウムの効力を明確に示している。
アルミニウムとアレルゲンの複合体化は、増加した有効性プロファイルをもたらす免疫系の応答を著しく増加させる。
[導入]
この実施例は、アレルゲンとのアルミニウムの複合体化が、増加した有効性プロファイルをもたらす免疫系の応答を著しく増加させることを実証する。これは、水酸化アルミニウムに結合した抗原性ラッカセイ抽出物を使用して実証された。ラッカセイアレルギーの免疫療法に関するインビボでのマウスモデルにおいて、試験製剤の有効性に関して分析した。
(マウス)
5週齢の特定病原体除去のメスのC3H/HeOuJマウスを、Charles River(フランス)から購入した。全てのマウスを、Utrecht大学(オランダ)の動物ケア施設内で、特定病原体除去の条件下で収容した。実験は、Utrecht大学の動物実験委員会によって承認された。使用した食餌は、植物性タンパク質(ダイズを含む)を含有したが、ラッカセイタンパク質を含まなかった。
マウス(群当りn=6)を、0、1、2、7、14、21、28日目に、マウス当り400μlのPBSにおける6mgのラッカセイ抽出物(PE)および15μgのコレラ毒素(CT,List Biological Laboratories,Inc.)を胃内(i.g.)投与することによって感作した。対照マウスには、マウス当り400μl PBSにおける15μg CT/マウスを有するPBSを与えた。42日目から、全ての群のマウスを、1週間に2回、6週間の間、頸部において皮下に(s.c.)、200μlの種々の試験製剤またはそれらのそれぞれの対照で、脱感作した(図3)。試験製剤を、注射当り0.1mg/マウスの濃度で試験し、それらは、1.82mg/mlのアルミニウムに吸着していないかまたは吸着していた。
アナフィラキシーショックの客観的なパラメーターとして、体温を、i.p.(胃内)接種後、10〜20分毎で90分間、直腸検温を用いて測定した。接種1日後、血液を、抗体およびmMCP−1(マスト細胞プロテアーゼ1)の測定のために採取した。98日目および112日目に、マウスにi.p.接種し、それらの体温を接種後90分間追跡した。
i.p.接種を、98日目および112日目に与えた。データは、112日目に、両方の免疫療法製剤(ラッカセイ抽出物単独および水酸化アルミニウムに吸着したラッカセイ抽出物)は、接種後の体温の下降によって測定されるように、アナフィラキシー応答を効果的に減少させたことを示している(図5)。
ラッカセイ抽出物への水酸化アルミニウムの吸着は、より早い時点での有効な処置につながる免疫系の促進をもたらす。いかなる理論にも結びつけられることを望まず、これは、これらのマウスの血清における、IgG2a(ヒトにおけるIgG4と比較可能)の上昇した値による。
ラッカセイ抽出物への水酸化アルミニウムの吸着は、より早い時点での有効な処置につながる免疫系の促進をもたらす。いかなる理論にも結びつけられることを望まず、これは、これらのマウスの血清における、IgG2a(ヒトにおけるIgG4と比較可能)の上昇した値による。
以下に、本願(特願2015−537154号)の出願当初の特許請求の範囲を示す。
[請求項1]
アレルゲンを含む免疫療法に適した組成物であって、前記組成物における前記アレルゲンの実質的に100%がアルミニウムと複合体化しているまたはコンジュゲートしている、組成物。
[請求項2]
前記アレルゲンが、ラッカセイ種子タンパク質抽出物である、請求項1に記載の組成物。
[請求項3]
前記ラッカセイ種子タンパク質抽出物が、還元およびそれに続くアルキル化によって改変されている、請求項2に記載の組成物。
[請求項4]
前記ラッカセイ種子タンパク質抽出物が、少なくともAra h1、Ara h2およびAra h6またはAra h2およびAra h6を含む、請求項2または請求項3に記載の組成物。
[請求項5]
前記アレルゲンが、アレルゲン性タンパク質である、請求項1に記載の組成物。
[請求項6]
前記アレルゲン性タンパク質が、食物タンパク質または毒性タンパク質からなる群から選択される、請求項5に記載の組成物。
[請求項7]
前記組成物が、薬学的に許容される担体、希釈剤および/または賦形剤をさらに含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物。
[請求項8]
免疫療法による、アレルギーを患っている哺乳類の処置における使用のための、アレルゲンを含む組成物であって、前記組成物における前記アレルゲンの実質的に100%がアルミニウムと複合体化しているまたはコンジュゲートしている、組成物。
[請求項9]
前記哺乳類が、ヒト哺乳類である、請求項8に記載の使用。
[請求項10]
前記アレルゲンが、ラッカセイ種子タンパク質抽出物であり、前記アレルギーが、ラッカセイアレルギーである、請求項8または請求項9に記載の使用。
[請求項11]
前記ラッカセイ種子タンパク質抽出物が、還元およびそれに続くアルキル化によって改変されている、請求項10に記載の使用。
[請求項12]
アレルゲンについて哺乳類の免疫系を脱感作するための治療的処置における使用のための、または、前記アレルゲンに接触するとアレルギーになる高い素因を有する哺乳類の予防的処置における使用のための、前記アレルゲンを含む組成物であって、前記組成物における前記アレルゲンの実質的に100%がアルミニウムと複合体化しているまたはコンジュゲートしている、組成物。
[請求項13]
前記哺乳類が、ヒト哺乳類である、請求項12に記載の使用。
[請求項14]
前記アレルゲンが、ラッカセイ種子タンパク質抽出物であり、前記免疫系が、ラッカセイへの曝露について脱感作される、請求項12または請求項13に記載の使用。
[請求項15]
前記ラッカセイ種子タンパク質抽出物が、還元およびそれに続くアルキル化によって改変されている、請求項14に記載の使用。
[請求項16]
医薬における使用のための、アレルゲンを含む組成物であって、前記組成物における前記アレルゲンの実質的に100%がアルミニウムと複合体化しているまたはコンジュゲートしている、組成物。
[請求項17]
アレルギーを患っている哺乳類またはアレルギーになるリスクのある哺乳類に、アレルゲンを含む組成物であって、前記組成物における前記アレルゲンの実質的に100%がアルミニウムと複合体化しているまたはコンジュゲートしている組成物を、前記アレルゲンに対する前記哺乳類のアレルギー応答を減少させるまたは消失させるために十分な量および十分な時間で投与することを含む、免疫療法のための方法。
[請求項18]
前記哺乳類が、ヒト哺乳類である、請求項17に記載の方法。
[請求項19]
前記アレルゲンが、ラッカセイ種子タンパク質抽出物であり、前記アレルギー応答が、ラッカセイ曝露に対するアレルギー応答である、請求項17または請求項18に記載の方法。
[請求項20]
前記ラッカセイ種子タンパク質抽出物が、還元およびそれに続くアルキル化によって改変されている、請求項19に記載の方法。
Claims (20)
- アレルゲンを含む免疫療法に適した組成物であって、前記組成物における前記アレルゲンの実質的に100%がアルミニウムと複合体化しているまたはコンジュゲートしている、組成物。
- 前記アレルゲンが、ラッカセイ種子タンパク質抽出物である、請求項1に記載の組成物。
- 前記ラッカセイ種子タンパク質抽出物が、還元およびそれに続くアルキル化によって改変されている、請求項2に記載の組成物。
- 前記ラッカセイ種子タンパク質抽出物が、少なくともAra h1、Ara h2およびAra h6またはAra h2およびAra h6を含む、請求項2または請求項3に記載の組成物。
- 前記アレルゲンが、アレルゲン性タンパク質である、請求項1に記載の組成物。
- 前記アレルゲン性タンパク質が、食物タンパク質または毒性タンパク質からなる群から選択される、請求項5に記載の組成物。
- 前記組成物が、薬学的に許容される担体、希釈剤および/または賦形剤をさらに含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物。
- 免疫療法による、アレルギーを患っている哺乳類の処置における使用のための、アレルゲンを含む組成物であって、前記組成物における前記アレルゲンの実質的に100%がアルミニウムと複合体化しているまたはコンジュゲートしている、組成物。
- 前記哺乳類が、ヒト哺乳類である、請求項8に記載の使用。
- 前記アレルゲンが、ラッカセイ種子タンパク質抽出物であり、前記アレルギーが、ラッカセイアレルギーである、請求項8または請求項9に記載の使用。
- 前記ラッカセイ種子タンパク質抽出物が、還元およびそれに続くアルキル化によって改変されている、請求項10に記載の使用。
- アレルゲンについて哺乳類の免疫系を脱感作するための治療的処置における使用のための、または、前記アレルゲンに接触するとアレルギーになる高い素因を有する哺乳類の予防的処置における使用のための、前記アレルゲンを含む組成物であって、前記組成物における前記アレルゲンの実質的に100%がアルミニウムと複合体化しているまたはコンジュゲートしている、組成物。
- 前記哺乳類が、ヒト哺乳類である、請求項12に記載の使用。
- 前記アレルゲンが、ラッカセイ種子タンパク質抽出物であり、前記免疫系が、ラッカセイへの曝露について脱感作される、請求項12または請求項13に記載の使用。
- 前記ラッカセイ種子タンパク質抽出物が、還元およびそれに続くアルキル化によって改変されている、請求項14に記載の使用。
- 医薬における使用のための、アレルゲンを含む組成物であって、前記組成物における前記アレルゲンの実質的に100%がアルミニウムと複合体化しているまたはコンジュゲートしている、組成物。
- アレルギーを患っている哺乳類またはアレルギーになるリスクのある哺乳類に、アレルゲンを含む組成物であって、前記組成物における前記アレルゲンの実質的に100%がアルミニウムと複合体化しているまたはコンジュゲートしている組成物を、前記アレルゲンに対する前記哺乳類のアレルギー応答を減少させるまたは消失させるために十分な量および十分な時間で投与することを含む、免疫療法のための方法。
- 前記哺乳類が、ヒト哺乳類である、請求項17に記載の方法。
- 前記アレルゲンが、ラッカセイ種子タンパク質抽出物であり、前記アレルギー応答が、ラッカセイ曝露に対するアレルギー応答である、請求項17または請求項18に記載の方法。
- 前記ラッカセイ種子タンパク質抽出物が、還元およびそれに続くアルキル化によって改変されている、請求項19に記載の方法。
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