KR102039520B1 - 암 치료에 이용하기 위한 gla 단일요법 - Google Patents

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Abstract

본 개시내용은 통상적으로 항원의 부재하에 글루코피라노실 지질 A (GLA)를 포함하는 암을 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.

Description

암 치료에 이용하기 위한 GLA 단일요법{GLA monotherapy for use in cancer treatment}
본 개시내용은 통상적으로 글루코피라노실 지질 A (GLA)에 의해 암을 치료하는 조성물 및 방법에 관한 것이다.
선천성 면역 시스템은 미생물 침입자의 존재를 검출하고 보호 반응을 활성화하도록 설계된 진화적으로 매우 오래된 시스템이다 (Beutler, MoI. Immunol. 2004, 40, 845-859). 그것은 숙주에 의해 위험 신호로 인식되는 병원균의 일체 부분(integral part)인 화합물에 신속하게 반응한다. 이들 분자 패턴의 인식은 매우 보존된 수용체의 세트에 의해 매개되고 (van Amersfoort et al., J. Clin. Microbiol. Rev. 2003, 16, 379), 그의 활성화는 급성 염증 반응을 야기한다. 이들 반응은 침입하는 병원균에 대한 국소 공격을 지시하는, 시토킨 및 케모킨의 다양한 세트의 생성, 및 면역 시스템의 적응 요소를 활성화하고 조절하는 반응의 개시를 포함한다 (Dabbagh and Lewis, Curr. Opin. Infect. Dis. 2003, 16, 199-204; Bevan, Nat. Rev. Immunol. 2004, 4, 595-602; Pasare and Medzhitov, Seminars Immunol. 2004, 16, 23-26; Finlay and Hancock, Nat. Rev. Microbiol. 2004, 2, 497- 504; Akira et al., Nat. Immunol. 2001 , 2, 675-680; Pasare and Medzhitov, Immunity 2004, 21 , 733-741).
선천성 면역 반응이 치료적 목적, 예를 들면, 백신을 위한 보조제의 개발 및 천식, 감염, 및 암을 포함하는 광범위한 질환의 치료를 위해 활용될 수 있다는 증거가 생성되고 있다. 그러나, 그와 같은 치료의 중요한 우려는, 선천성 면역력의 과다-활성화가 패혈성 쇼크의 임상적 증상을 초래할 수 있다는 것이다 (Pittet et al., J. Am. Med. Assoc. 1994, 271 , 1598-1601 ; Rice and Bernard, Anna. Rev. Med. 2005, 56, 225-248).
면역-매개성 항종양 활성을 향상시키는 암 면역학에서, 종양 퇴행을 달성하고 암 치료 옵션을 개선하는 것이 장기간 목표가 되어왔다. 명백하게, 암 치료로서 이용하기 위한 항종양 면역 반응을 향상시키는 개선된 조성물 및 방법에 대한 요구가 존재한다. 본 발명은 이것과 기타 관련된 이점을 제공한다.
발명의 요약
본 발명의 일 양태는 GLA를 포함하는 유효량의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 암을 앓는 포유동물을 치료하는 방법으로서, 상기 조성물이:
(a) 하기 식의 GLA:
Figure 112015099682981-pct00001
식 중에서: R1, R3, R5 및 R6은 C11-C20 알킬이고; R2 및 R4는 C12-C20 알킬이며; 및
(b) 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하고; 상기 조성물이 항원을 포함하지 않는 것인 방법을 제공한다. 본 명세서에 기술된 방법의 일 구체예에서, R1, R3, R5 및 R6은 운데실이고 R2 및 R4는 트리데실이다. 본 명세서에 기술된 방법의 다른 구체예에서, 포유동물은 사람이다. 또한 추가의 구체예에서, 조성물은 수성 제제이고, 일부 구체예에서, 조성물은 수중유 에멀전, 유중수 에멀전, 리포좀, 마이셀 제제(micellar formulation), 또는 미세입자의 형태로 존재한다.
본 명세서에 기술된 방법의 일부 구체예에서, 암은 고형 종양을 포함하고, 암종, 육종 또는 림프종일 수 있다. 다른 구체예에서, 고형 종양이 1차 고형 종양이거나 2차 고형 종양일 수 있다. 본 방법은, 흑색종, 메르켈 세포 암종(Merkel cell carcinoma), 비호지킨 림프종 (non-Hodgkin's lymphoma: NHL), 폐암, 자궁경부암, 난소암, 자궁암, 유방암, 간암, 위암, 전립선암, 대장암, 신장암, 방광암, 뇌암, 및 췌장암을 포함하나 이에 한정되지 않는, 여러 암의 치료를 위해 이용될 수 있다.
일부 구체예에서, 조성물이 피하, 피내, 근내, 종양내(intratumoral), 또는 정맥내 주사에 의해 투여된다. 추가의 구체예에서, 조성물이 비강내로(intranasally) 또는 폐내로 투여된다.
본 명세서에 기술된 방법의 다른 구체예에서, 조성물이 하나 이상의 추가의 치료제 또는 치료법과 함께 투여된다. 이와 관련하여, 일부 구체예에서, 이 치료제가 항암제이다. 추가의 치료제 또는 치료법은 화학치료제, 면역 체크포인트 억제제, 또는 예를 들면, 항-CD40 항체에 제한되지 않는 공동-자극 경로를 활성화하는 항체일 수 있다. 다수의 치료제가 본 명세서에서 이용하기 위해 고려되고, 탁소텔(taxotere), 카르보플라틴, 트라스투주맙, 에피루비신, 시클로포스파미드, 카르보플라틴, 시스플라틴, 도세탁셀, 독소루비신, 에토포시드, 5-FU, 젬시타빈, 메토트렉세이트, 및 파클리탁셀을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 추가의 치료법은 방사선 요법이다.
본 개시내용은 부분적으로 단독의 GLA 투여가, 암이 확립된 후 제공될 경우, B16 흑색종 마우스 모델에서 마우스의 생존에서의 증가를 제공한다는 놀라운 관찰에 대한 것이다. GLA는 여러 항원에 대한 면역 반응을 향상시키는 백신 보조제로 이용되어 왔다. 그러나, 본 출원 이전에, GLA는 암의 치료를 위한 단일요법으로 이용된 적이 없었다.
본 명세서 및 첨부된 청구항에서 사용된, 단수형 “a,” “and,” 및 “the”는, 문맥이 명백히 다르게 지시하지 않을 경우, 복수의 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들면, "항원(an antigen)"에 대한 언급은 복수 개의 그와 같은 항원을 포함하고, "세포(a cell)" 또는 "세포(the cell)"에 대한 언급은 통상의 기술자에게 알려진 하나 이상의 세포 및 그의 등가물 (예: 복수 개의 세포) 등을 포함한다. 유사하게, "화합물(a compound)" 또는 "조성물(a composition)"에 대한 언급은, 문맥이 명백히 다르게 지시하지 않을 경우, 각각 복수 개의 그와 같은 화합물 또는 조성물을 포함하고, 하나 이상의 화합물 또는 조성물을 의미한다. 방법의 단계가 기술되거나 청구될 경우, 및 단계가 특정한 순서로 일어나는 것으로 기술될 경우, 제2 단계에 "앞서" (즉, 이전) 일어나는 (또는 수행되는) 제1 단계의 기술은, 제2 단계가 제1 단계 "다음에" 일어나는 (또는 수행되는) 것울 서술하도록 다시 기재될 경우 동일한 의미를 갖는다. 숫자 또는 수치 범위를 언급할 경우 용어 "약(about)"은 언급된 숫자 또는 수치 범위가 실험 가변성(experimental variability) 이내 (또는 통계상 실험 오차) 이내의 근사치이고, 따라서 이 숫자 또는 수치 범위가 서술된 숫자 또는 수치 범위의 1% 내지 15%에서 변할 수 있다는 것을 의미한다. 용어 "포함하는(comprising)" (및 "포함하다(comprise)" 또는 "포함하다 (comprises)" 또는 "갖는(having)" 또는 "포함하는(including)"과 같은 관련 용어)은 기타 일부 구체예, 예를 들면, 본 명세서에 기술된 물질, 조성물, 방법, 또는 공정 등의 구체예가 기술된 특징"으로 이루어지거나(consist of)" "필수적으로 이루어질(consist essentially of)" 수 있다는 것을 배제하는 것으로 의도되지 않는다.
본 명세서의 방법 및 조성물은 사람을 포함하는 포유동물의 치료에 적용된다. 기타 포유동물은, 마우스, 랫트, 햄스터, 기니아-피그, 토끼, 고양이, 개, 및 영장류를 포함하나 이에 한정되지 않는, 작은 가축, 특히 반려동물 및 애완동물을 포함한다. 치료될 수 있는 포유동물은, 예를 들면, 사람이 아닌 영장류 (예: 원숭이, 침팬지, 고릴라 등), 설치류 (예: 랫트, 마우스, 게르빌(gerbil), 햄스터, 페럿(ferret), 토끼), 토끼류(lagomorphs), 돼지 (예: 피그, 미니어쳐 피그), 말, 개(canine), 고양이(feline), 소(bovine), 및 기타 가축, 농장, 및 동물원의 동물을 포함한다. 본 명세서에 기술된 치료를 필요로 하는 대상은 암으로 진단되었거나, 대상을 암이 발생할 위험이 있도록 만드는 과다증식 장애의 징후를 갖는 것일 수 있다. 예시적인 암 상태가 본 명세서에 추가로 상세하게 기술된다.
본 개시내용에 따른 이용에 적합한 GLA 화합물은 하기를 포함한다. 본 발명의 이론에 구속됨이 없이, 본 명세서에 기술된 GLA 화합물은 TLR4를 표적화한다고 여겨진다. TLR4는 하위 신호전달이 MyD88- 및 TRIF-의존성 경로를 통해 일어난다는 점에서 TLP 패밀리 중 독특하다. 총괄적으로, 이들 경로는 DC 성숙, 항원 가공/제시, T 세포 프라이밍, 및 사이토킨 (예: IL-12, IFNα/β, 및 TNFα)의 생성을 자극한다 (예를 들면, Iwasaki et al., Nat. Immunol. 5:987 (2004)를 참조한다).
식 (Ia)의 글루코피라노실 지질 A (GLA) 화합물:
Figure 112015099682981-pct00002
또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염에 있어서: R1, R3, R5 및 R6은 C11-C20 알킬이고; R2 및 R4는 C12-C20 알킬이며; 보다 특정한 구체예에서, GLA는 R1, R3, R5 및 R6이 C11-C14 알킬이고; R2 및 R4가 C12-C15 알킬인 상기 기재된 식 (Ia)를 갖고; 보다 더 특정한 구체예에서, GLA는 R1, R3, R5 및 R6이 C11 알킬, 또는 운데실이고; R2 및 R4가 C13 알킬, 또는 트리데실인 상기 기재된 식 (Ia)를 가지며;
또는 식 (Ib)의 GLA 화합물:
Figure 112015099682981-pct00003
또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염에 있어서: L1, L2, L3, L4, L5 및 L6이 동일하거나 상이하고 O, NH, 및 (CH2)로부터 독립적으로 선택되고; L7, L8, L9 및 L10이 동일하거나 상이하고, 임의의 상황에(at any occurrence) 결여되거나 C(=O)이며; Y1은 산 작용기이고; Y2 및 Y3이 동일하거나 상이하고, OH, SH, 및 산 작용기로부터 각각 독립적으로 선택되며; Y4가 OH 또는 SH이고; R1, R3, R5 및 R6이 동일하거나 상이하고 각각 C8-C13 알킬의 군으로부터 독립적으로 선택되며; 및 R2 및 R4가 동일하거나 상이하고 각각 C6-C11 알킬의 군으로부터 독립적으로 선택된다.
DSLP 화합물은 글루코스 및 아미노 치환된 글루코스로부터 선택되는 2개의 단당류 기가 함께 연결됨에 의해 형성되는 이당류 (DS) 기를 함유하고 이 이당류가 인산 (P) 기 및 복수 개의 지질 (L) 기에 화학적으로 결합된 GLA의 타입이다. 보다 구체적으로, 이 이당류는 각각 6개의 탄소를 갖는 2개의 단당류 단위로부터 형성된 것으로 시각화될 수 있다. 이 이당류에서, 단당류 중 하나는 환원성 말단을 형성하고, 나머지 하나의 단당류는 비-환원성 말단을 형성할 것이다. 편의상, 종래의 탄수화물 넘버링 명명법에 따라, 환원성 말단을 형성하는 단당류의 탄소는 1, 2, 3, 4, 5 및 6 위치에 위치하는 것으로 표시되고, 비-환원성 말단을 형성하는 단당류의 해당 탄소는 1', 2', 3', 4', 5' 및 6' 위치에 위치하는 것으로 표시될 것이다. DSLP에서, 비-환원성 말단의 1 위치에 있는 탄소가, 에테르 (-O-) 또는 아미노 (-NH-) 기를 통해, 환원성 말단의 6' 위치에 있는 탄소에 결합된다. 인산기는 바람직하게는 비-환원성 말단의 4' 탄소를 통해 이당류에 결합될 것이다. 각 지질 기는, 카르보닐 기가 지질 기에 연결된, 아미드 (-NH-C(O)-) 또는 에스테르 (-O-C(O)-) 결합을 통해 이당류에 연결될 것이다. 이당류는 아미드 또는 에스테르 기에 결합될 수 있는 7개의 위치, 즉, 비-환원성 말단의 2', 3', 및 6' 위치, 및 환원성 말단의 1, 2, 3 및 4 위치를 갖는다.
예를 들면, 지질 기는 3개 이상의 탄소, 또는 6개 이상의 탄소, 바람직하게는 8개 이상의 탄소, 및 보다 바람직하게는 10개 이상의 탄소를 갖는 것으로, 각 경우 지질 기가 24개 이하의 탄소, 22개 이하의 탄소, 또는 20개 이하의 탄소를 갖는다. 일 구체예에서, 지질 기는 함께 고려할 경우 (taken together) 60-100개의 탄소, 바람직하게는 70 내지 90개의 탄소를 제공한다. 지질 기는 탄소 및 수소 원자로만 이루어질 수 있고, 즉, 히드로카르빌(hydrocarbyl) 지질 기일 수 있고, 또는 하나의 히드록실 기를 포함할 수 있고, 즉, 히드록실-치환된 지질 기일 수 있고, 또는 에스테르 기를 포함할 수 있고, 이는 결국 에스테르기의 카르보닐 (-C(O)-)을 통해 히드로카르빌 지질 또는 히드록실-치환된 지질 기에 연결되고, 즉, 에스테르 치환된 지질일 수 있다. 히드로카르빌 지질 기는 포화되거나 포화되지 않을 수 있고, 포화되지 않은 히드로카르빌 지질 기는 인접한 탄소 원자 간 하나의 이중 결합을 가질 수 있다.
DSLP는 3, 또는 4, 또는 5, 또는 6 또는 7개의 지질 기를 포함한다. 일 양태에서, DSLP는 3 내지 7개의 지질 기를 포함하고, 다른 양태에서 DSLP는 4-6개의 지질를 포함한다. 일 양태에서, 지질 기는 히드로카르빌 지질, 히드록실-치환된 지질, 및 에스테르 치환된 지질로부터 독립적으로 선택된다. 일 양태에서, 1, 4' 및 6' 위치가 히드록실에 의해 치환된다. 일 양태에서, 단당류 유닛이 각각 글루코사민이다. DSLP가 유리 산 형태, 또는 염 형태, 예를 들면, 암모늄 염일 수 있다.
일부 구체예에서, DSLP 상의 지질은 하기에 의해 기술된다: 3' 위치가 -O-(CO)-CH2-CH(Ra)(-O-C(O)-Rb)에 의해 치환되고; 2' 위치가 -NH-(CO)-CH2-CH(Ra)(-O-C(O)-Rb)에 의해 치환되며; 3 위치가 -O-(CO)-CH2-CH(OH)(Ra)에 의해 치환되고; 2 위치가 -NH-(CO)-CH2-CH(OH)(Ra)에 의해 치환되며; 여기서 각 Ra 및 Rb가 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실로부터 선택되고, 이들 각 용어는 포화된 히드로카르빌 기를 의미한다. 일 구체예에서, Ra가 운데실이고 Rb가 트리데실이며, 이 화합물은 예를 들면, 미국 특허공보 제2008/0131466호에 "GLA"로 기술된다. Ra가 운데실이고 Rb가 트리데실인 화합물은, 입체화학적으로 정의된 형태로, 예를 들면, Avanti Polar Lipid로부터 PHAD™ 보조제로서 이용가능한 바와 같이, 이용될 수 있다.
일 양태에서, DSLP는 3D-MPL로 알려진 천연-유래 화합물의 혼합물이다. 3D-MPL 보조제는 GlaxoSmithKline Company에 의해 그들의 MPL™ 보조제로서 약제학적 등급 형태로 상업적으로 생산된다. 3D-MPL는 과학 문헌 및 특허 문헌에서 광범위하게 기술되었고, 예를 들면, Vaccine Design: the subunit and adjuvant approach, Powell M.F. and Newman, M.J. eds., Chapter 21 Monophosphoryl Lipid A as an adjuvant: past experiences and new directions by Ulrich, J.T. and Myers, K. R., Plenum Press, New York (1995) 및 미국 특허 제4,912,094호를 참조한다.
다른 양태에서, DSLP 화합물은 (i) 비-환원성 말단 글루코사민의 헥소사민 1 위치와 환원성 말단 글루코사민의 헥소사민 6 위치 간 에테르 결합을 통해 비-환원성 말단 글루코사민에 결합된 환원성 말단 글루코사민을 갖는 디글루코사민 골격; 및 (ii) 비-환원성 말단 글루코사민의 헥소사민 4에 부착된 O-포스포릴 기; 및 (iii) 6개 이하의 지방산 사슬을 포함하는 것으로서; 지방산 사슬 중 하나가 에스테르 결합을 통해 환원성 말단 글루코사민의 3-히드록시에 부착되어 있고, 지방산 사슬 중 하나가 아미드 결합을 통해 비-환원성 말단 글루코사민의 2-아미노에 부착되어 있고 에스테르 결합을 통해 12개를 초과하는 탄소 원자의 알카노일 사슬에 결합된 테트라데카노일 사슬을 포함하며, 지방산 사슬 중 하나가 에스테르 결합을 통해 비-환원성 말단 글루코사민의 3-히드록시에 부착되어 있고 에스테르 결합을 통해 12개를 초과하는 탄소 원자의 알카노일 사슬에 결합된 테트라데카노일 사슬을 포함하는 것으로 기술될 수 있다. 예를 들면, 미국 특허공보 제2008/0131466호를 참조한다.
다른 양태에서, GLA 화합물은 미국 특허공보 제2010/0310602호에 기술된 바와 같은, 6개 지질 기를 갖는 합성 이당류일 수 있다.
다른 양태에서, DSLP는 화학식 (II)에 의해 기술되며:
Figure 112015099682981-pct00004
식 중에서 모이어티 A1 및 A2가 수소, 포스페이트, 및 인산염의 군으로부터 독립적으로 선택된다. 나트륨 및 칼륨은 인산염에 대해 예시적인 반대이온이다. 모이어티 R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 C3-C23에 의해 나타내어지는, 3 내지 23개의 탄소를 갖는 히드로카르빌의 군으로부터 독립적으로 선택된다. 부가된 명료성을 위해, 모이어티가 다수의 구성원(member)을 갖는 특정한 기"로부터 독립적으로 선택될" 경우, 제1 모이어티에 대해 선택된 구성원이 제2 모이어티에 대해 선택된 구성원의 선택에 어떤 방식으로든 영향을 미치거나 제한하지 않는다는 것이 이해되어야 한다는 것이 설명될 것이다. R1, R3, R5 및 R6이 연결된 탄소 원자가 비대칭이므로, R 또는 S 입체화학으로 존재할 수 있다. 일 구체예에서, 이들 탄소 원자 모두 R 입체화학으로 존재하고, 다른 구체예에서 이들 탄소 원자 모두 S 입체화학으로 존재한다.
본 명세서에 사용된, "알킬(alkyl)"은 1 내지 20개의 탄소 원자를 함유하고 일부 바람직한 구체예에서 11 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지형, 비시클릭(noncyclic) 또는 시클릭, 포화되지 않은 또는 포화된 지방족 탄화수소를 의미한다. 대표적인 포화된 직쇄 알킬은, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 옥타데실 등을 포함하는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실 등을 포함하고; 포화된 분지형 알킬은 이소프로필, sec-부틸, 이소부틸, 터트-부틸, 이소펜틸 등을 포함한다. 대표적인 포화된 시클릭 알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함하고; 포화되지 않은 시클릭 알킬은 시클로펜테닐 및 시클로헥세닐 등을 포함한다. 시클릭 알킬은 본 명세서에서 "호모시클(homocycle)" 또는 "호모시클릭 링(homocyclic ring)"으로도 언급된다. 포화되지 않은 알킬은 인접한 탄소 원자 간 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 포함한다 (각각 "알케닐(alkenyl)" 또는 "알키닐(alkynyl)"로 언급됨). 대표적인 직쇄 및 분지형 알케닐은 에틸레닐, 프로필레닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 이소부틸레닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-메틸-1-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐 등을 포함하고; 대표적인 직쇄 및 분지형 알키닐은 아세틸레닐, 프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-메틸-1-부티닐 등을 포함한다. 예를 들면, "C18-13 알킬" 및 "C6-11 알킬"은 각각 8-13 또는 6-11개의 탄소 원자를 함유하는, 상기 정의된 바와 같은 알킬을 의미한다.
본 명세서에 사용된, "산 작용기(acid functional group)"는 수성 매질 중 양성자를 공여할 수 있는 (즉, 브뢴스테드-로우리 산) 작용기를 의미한다. 양성자를 공여한 후, 산 작용기는 음으로 하전된 종 (즉, 산 작용기의 컨쥬게이트 염기)이 된다. 산 작용기의 예는: -OP(=O)(OH)2 (포스페이트), -OS(=O)(OH)2 (술페이트), -OS(OH)2 (술피트), -OC(OH)2 (카르복실레이트), -OC(=O)CH(NH2)CH2C(=O)OH (아스파르테이트), -OC(=O)CH2CH2C(=O)OH (숙시네이트), 및 -OC(=O)CH2OP(=O)(OH)2 (카르복시메틸포스페이트)를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용된, "히드로카르빌(hydrocarbyl)"은 전적으로 수소와 탄소로부터 형성된 화학적 모이어티로서, 탄소 원자의 배열이 직쇄 또는 분지형, 비시클릭 또는 시클릭일 수 있고, 인접한 탄소 원자 간 결합이 완전히 단일 결합이어서, 즉, 포화된 히드로카르빌을 제공할 수 있고, 또는 2개의 인접한 탄소 원자 간 존재하는 이중 또는 삼중 결합이 존재하여, 즉, 포화되지 않은 히드로카르빌을 제공할 수 있으며, 히드로카르빌 기의 탄소 원자의 수는 3 내지 24개의 탄소 원자인 것을 의미한다. 히드로카르빌은 알킬일 수 있고, 대표적인 직쇄 알킬은 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 옥타데실 등을 포함하는, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실 등을 포함하고; 분지형 알킬은 이소프로필, sec-부틸, 이소부틸, 터트-부틸, 이소펜틸 등을 포함한다. 대표적인 포화된 시클릭 히드로카르빌은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함하고; 포화되지 않은 시클릭 히드로카르빌은 시클로펜테닐 및 시클로헥세닐 등을 포함한다. 포화되지 않은 히드로카르빌은 인접한 탄소 원자 간 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 함유한다 (히드로카르빌이 비시클릭일 경우 각각 "알케닐" 또는 "알키닐"로 언급되고, 히드로카르빌이 적어도 부분적으로 시클릭인 경우, 각각 시클로알케닐 및 시클로알키닐로 언급됨). 애표적인 직쇄 및 분지형 알케닐은 에틸레닐, 프로필레닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 이소부틸레닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-메틸-1-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 2,3-디케틸-2-부테닐 등을 포함하고; 대표적인 직쇄 및 분지형 알키닐은 아세틸레닐, 프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-메틸-1-부티닐 등을 포함한다.
식 (II)의 화합물은 당해 분야에 알려진 합성 방법, 예를 들면, 본 명세서에 참조에 의해 포함되는 PCT 국제공보 WO 2009/035528, 및 또한 각 문헌이 참조에 의해 본 명세서에 포함되는 WO 2009/035528에서 확인되는 문헌에 개시된 합성 방법론에 의해 수득될 수 있다. 또한, 이들 화합물 중 일부는 상업적으로 수득될 수 있다.
DSLP 화합물은 당해 분야에 알려진 합성 방법, 예를 들면, 본 명세서에 참조에 의해 포함되는 PCT 국제공보 WO 2009/035528, 및 또한 각 문헌이 참조에 의해 본 명세서에 포함되는 WO 2009/035528에서 확인되는 문헌에 개시된 합성 방법론에 의해 수득될 수 있다. 화학적으로 합성되는 DSLP 화합물, 예를 들면, 식 (II)의 화합물은 실질적으로 균질한 형태로 제조될 수 있고, 이는 존재하는 DSLP 분자, 예를 들면, 식 (II)의 화합물에 대하여 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상 또는 96%, 97%, 98% 또는 99% 이상 순수한 제제를 의미한다. 주어진 제제에 대한 순도의 결정은 적절한 분석화학 방법론, 예를 들면, 가스 크로마토그래피, 액체 크로마토그래피, 질량 분광법 및/또는 핵자기 공명 분석과 친숙한 이들에 의해 즉시 제공될 수 있다. 천연 공급원으로부터 수득되는 DSLP 화합물은 일반적으로 화학적으로 순수한 형태로 용이하게 제조되지 않으므로, 본 명세서에 기술된 암을 치료하기 위한 조성물 및 방법에서의 이용을 위해 합성으로 제조된 화합물이 바람직하다. 전술된 바와 같이, DSLP 화합물 중 일부는 상업적으로 수득될 수 있다. 그와 같은 하나의 DSLP 화합물은 Avanti Polar Lipids, Alabaster AL의 카달로그에서 확인되는 제품 제699800호이며, 하기 E10과 조합된 E1을 참조한다.
여러 구체예에서, 화합물은 식 (II)의 화학 구조를 가지나, 모이어티 A1, A2, R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 이들 모이어티에 대해 이전에 제공된 옵션의 서브세트로부터 선택되고, 이 서브세트는 하기에서 E1, E2 등에 의해 확인된다.
E1: A1은 포스페이트 또는 인산염이고 A2는 수소이다.
E2: R1, R3, R5 및 R6은 C3-C21 알킬이고; R2 및 R4는 C5-C23 히드로카르빌이다.
E3: R1, R3, R5 및 R6은 C5-C17 알킬이고; R2 및 R4는 C7-C19 히드로카르빌이다.
E4: R1, R3, R5 및 R6은 C7-C15 알킬이고; R2 및 R4는 C9-C17 히드로카르빌이다.
E5: R1, R3, R5 및 R6은 C9-C13 알킬이고; R2 및 R4는 C11-C15 히드로카르빌이다.
E6: R1, R3, R5 및 R6은 C9-C15 알킬이고; R2 및 R4는 C11-C17 히드로카르빌이다.
E7: R1, R3, R5 및 R6은 C7-C13 알킬이고; R2 및 R4는 C9-C15 히드로카르빌이다.
E8: R1, R3, R5 및 R6은 C11-C20 알킬이고; R2 및 R4는 C12-C20 히드로카르빌이다.
E9: R1, R3, R5 및 R6은 C11 알킬이고; R2 및 R4는 C13 히드로카르빌이다.
E10: R1, R3, R5 및 R6은 운데실이고 R2 및 R4는 트리데실이다.
일부 구체예에서, E2 내지 E10의 각각이 구체예 E1와 조합되고, 및/또는 E2 내지 E9의의 히드로카르빌 기는 알킬기, 바람직하게는 직쇄 알킬기이다.
GLA 화합물에 대하여 수성 제제 (AF) 및 안정한 에멀전 제제 (SE)와 같은 제제를 제공하는 미국 특허공보 제2008/0131466호에 있어서, 이들 제제는 식 (I)의 화합물에 대하여 이용될 수 있다.
본 발명은 암 환자의 면역 반응을 자극하기 위한 조성물을 제공한다. 일반적으로, 면역 반응은 하기의 인 비보 또는 인 비트로 결정인자를 포함하나 이에 한정되지 않는, 여러 잘-알려진 파라미터에 의해 검출될 수 있다: 가용성 면역글로불린 또는 항체; 가용성 매개자(mediator), 예를 들면, 시토킨, 림포킨, 케모킨, 호르몬, 성장 인자 등 및 기타 가용성 작은 펩티드, 탄수화물, 뉴클레오티드 및/또는 지질 매개자; 면역 시스템의 세포의 변형된 기능상 또는 구조상 특성에 의해 결정된 바와 같은 세포 활성화 상태의 변화 예를 들면, 세포 증식, 변형된 운동성, 전문화된 활성의 유도, 예를 들면, 특이적 유전자 발현 또는 세포용해(cytolytic) 행동; 변형된 표면 항원 발현 프로파일 또는 아폽토시스 (프로그램된 세포 사멸)의 발생을 포함하는 면역 시스템의 세포에 의한 세포 분화; 세포독성 T-세포, 활성화된 대식세포 또는 자연 살해 세포에서의 증가; 또는 면역 반응의 존제가 검출될 수 있는 기타 기준.
이들 분석 및 유사한 분석을 수행하기 위한 과정이 널리 알려져있고, 예를 들면, Lefkovits (Immunology Methods Manual : The Comprehensive Sourcebook of Techniques, 1998; 또한, Current Protocols in Immunology를 참조한다; 또한, 예를 들면, Weir, Handbook of Experimental Immunology, 1986 Blackwell Scientific, Boston, MA; Mishell and Shigii (eds.) Selected Methods in Cellular Immunology, 1979 Freeman Publishing, San Francisco, CA; Green and Reed, 1998 Science 281:1309 및 그에 인용된 참고문헌을 참조한다)에서 발견될 수 있다.
종양-반응성 T 세포의 증식에 대한 검출이 여러 알려진 기법에 의해 달성될 수 있다. 예를 들면, T 세포 증식이 DNA 합성 속도를 측정하는 것에 의해 검출될 수 있고, 종양 특이성이 후보 종양-반응성 T-세포가 노출되는 자극을 제어하는 것 (예를 들면, 특정의 원하는 종양- 또는 대조군 항원-펄스화 항원 제시 세포와 같이)에 의해 결정될 수 있다. 증식하도록 자극된 T 세포는 DNA 합성의 증가된 속도를 나타낸다. DNA 합성 속도를 측정하는 일반적인 방식은, 예를 들면, 신규하게 합성되는 DNA로 포함되는 뉴클레오시드 전구체인 삼중수소 티미딘에 의한 T 세포의 펄스-표지화 배양에 의한 것이다. 포함되는 삼중수소 티미딘의 양이 액체 섬광 분광광도계를 이용하여 결정될 수 있다. T 세포 증식을 검출하는 기타 방식은 인터루킨-2 (IL-2) 생성, Ca2 + 플럭스(flux), 또는 염료 흡수, 예를 들면, 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐-테트라졸리움에서의 증가를 측정하는 것을 포함한다. 대안적으로, (인터페론-감마와 같은) 림포킨의 합성이 측정될 수 있거나 특정한 항원에 응답할 수 있는 T 세포의 상대적 개수가 정량될 수 있다.
항체 생성 (예: 종양 특이적 항체 생성)의 검출이, 예를 들면, 본 발명에 따른 GLA 조성물에 의해 처리된 숙주로부터 얻은 시료 (예: 혈청, 혈장 또는 혈액과 같은 면역글로불린 함유 시료)를 인 비트로 방법론, 예를 들면, 방사선면역분석법 (RIA), 효소 결합 면역흡착 분석법 (ELISA), 평형투석법 또는 웨스턴 블롯팅을 포함한 고체상 면역블롯팅을 이용하여 분석함으로써 달성될 수 있다. 바람직한 구체예에서, ELISA 분석이 그 항원에 특이적인 고체상 단일클론 항체에 의한 표적 종양 항원의 종양 항원-포획 고정화를 더 포함하여, 예를 들면, 분석의 민감도를 향상시킬 수 있다. 또한, 가용성 매개자 (예: 시토킨, 케모킨, 림포킨, 프로스타글란딘 등)의 정교화(elaboration)가 효소-결합 면역흡착 분석 (ELISA)에 의해, 예를 들면, 상업적 공급원으로부터 즉시 이용가능한 방법, 장치 및 시약을 이용하여 (예: Sigma, St. Louis, MO; 또한, R & D Systems 2006 Catalog, R & D Systems, Minneapolis, MN을 참조한다) 즉시 결정될 수 있다.
기타 면역학적 파라미터의 수치가 당해 분야에 잘 알려진 일상적인 분석법을 이용하여 모니터링될 수 있다. 이들은, 예를 들면, 항체 의존성 세포-매개 세포독성 (ADCC) 분석법, 2차 인 비트로 항체 반응, 잘 확립된 마커 항원 시스템을 이용하는 여러 말초 혈액 또는 림프성 단핵 세포 서브집단의 유동 면역세포형광측정 분석(flow immunocytofluorimetric analysis), 면역조직화학 또는 기타 관련 분석을 포함할 수 있다. 이들 및 기타 분석이 예를 들면, Rose et al. (Eds.), Manual of Clinical Laboratory Immunology, 5th Ed., 1997 American Society of Microbiology, Washington, DC에서 확인될 수 있다.
따라서, 본 명세서에서 제공되는 GLA 조성물이 암 환자에서 TH1-타입 T 림프구 반응, TH2-타입 T 림프구 반응, 세포독성 T 림프구 (CTL) 반응, 항체 반응, 시토킨 반응, 림포킨 반응, 케모킨 반응, 및 염증 반응으로부터 선택되는 하나 이상의 면역 반응을 유발하거나 향상시킬 수 있을 것이라는 점이 고려된다. 일부 구체예에서, 면역 반응은 조절성 T 세포의 억제, 예를 들면, CD4+FoxP3+ T 조절성 세포의 수에서의 감소를 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 면역 반응은 종양내 CD8+ T 효과기 세포의 수에서의 증가를 포함한다. 일부 구체예에서, 면역 반응은 인터페론-감마 (IFN-γ), 종양 괴사 인자-알파 (TNF-α)로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 시토킨의 생성, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-13, IL-16, IL-18 및 IL-23로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 인터루킨의 생성, MIP-1α, MIP-1β, RANTES, CCL4 및 CCL5로부터 선택되는 하나 또는 복수 개의 케모킨의 생성, 및 기억 T 세포 반응, 기억 B 세포 반응, 효과기 T 세포 반응, 세포독성 T 세포 반응 및 효과기 B 세포 반응으로부터 선택되는 림프구 반응 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 예를 들면, WO 94/00153; WO 95/17209; WO 96/02555; U.S. 6,692,752; U.S. 7,084,256; U.S. 6,977,073; U.S. 6,749,856; U.S. 6,733,763; U.S. 6,797,276; U.S. 6,752,995; U.S. 6,057,427; U.S. 6,472,515; U.S. 6,309,847; U.S. 6,969,704; U.S. 6,120,769; U.S. 5,993,800; U.S. 5,595,888; Smith et al., 1987 J Biol Chem. 262:6951; Kriegler et al., 1988 Cell 53:45 53;Beutler et al., 1986 Nature 320:584; U.S. 6,991,791; U.S. 6,654,462; U.S. 6,375,944를 참조한다.
약제학적 조성물, 전달 및 이용 방법
구체예의 예에서, 본 명세서에 기술되는 GLA 화합물은 0.1-10 μg/투여, 또는 0.1-20 μg/투여, 0.1-30 μg/투여, 0.1-40 μg/투여, 또는 0.1-50 μg/투여, 또는 1-20 μg/투여, 또는 1-30 μg/투여, 또는 1-40 μg/투여, 또는 1-50 μg/투여, 또는 0.2-5 μg/투여의 양으로, 또는 0.5-2.5 μg/투여의 양으로, 또는 0.5-8 μg/투여 또는 0.5-15 μg/투여의 양으로 조성물 중에 존재한다. 투여량은 예를 들면, 0.5 μg/투여, 0.6 μg/투여, 0.7 μg/투여, 0.8 μg/투여, 0.9 μg/투여, 1.0 μg/투여, 2.0 μg/투여, 3.0 μg/투여, 3.5 μg/투여, 4.0 μg/투여, 4.5 μg/투여, 5.0 μg/투여, 5.5 μg/투여, 6.0 μg/투여, 6.5 μg/투여, 7.0 μg/투여, 7.5 μg/투여, 8.0 μg/투여, 9.0 μg/투여, 10.0 μg/투여, 11.0 μg/투여, 12.0 μg/투여, 13.0 μg/투여, 14.0 μg/투여, 또는 15.0 μg/투여일 수 있다. 투여량이 대상의 체질량, 신체 면적(body area), 체중, 혈액 부피, 또는 전달 경로에 의존하여 조정될 수 있다. 일 구체예에서, 1 ml 중 GLA의 2 μg, 3 μg, 4 μg, 5 μg, 6 μg, 7 μg¸ 8 μg¸ 9 μg, 10 μg, 11 μg, 또는 12 μg이 종양 내로 투여된다. 이와 관련하여, GLA의 1 mL 투여량이 종양의 다수 영역에 동일한 양으로 주사될 수 있다. 일부 구체예에서, GLA의 약 0.01 μg/kg 내지 약 100 mg/kg 체중이, 일반적으로 피내, 종양내, 피하, 근내, 또는 정맥내 경로에 의해, 또는 기타 경로에 의해 투여될 것이다. 일부 구체예에서, GLA의 투여량이 약 0.1 μg/kg 내지 약 1 mg/kg이고, 일부 구체예에서, 약 0.1 μg/kg, 0.2 μg/kg, 0.3 μg/kg, 0.4 μg/kg, 0.5 μg/kg, 0.6 μg/kg, 0.7 μg/kg, 0.8 μg/kg, 0.9 μg/kg, 1 μg/kg, 2 μg/kg, 3 μg/kg, 4 μg/kg, 5 μg/kg, 6 μg/kg, 7 μg/kg, 8 μg/kg, 9 μg/kg, 10 μg/kg 내지 약 200 μg/kg의 범위에 있다. 투여 횟수 및 빈도가 숙주의 반응에 의존적일 것이라는 점이 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 본 명세서에 기술된 바와 같이, 적절한 투여량은 또한 환자 (예를 들면, 사람)의 상태, 즉, 질환의 단계, 일반적인 건강 상태, 및 연령, 성별, 및 체중, 및 의료 분야의 통상의 기술자에게 친숙한 기타 인자에 의존적일 수 있다. 본 명세서의 다른 곳에서 주지된 바와 같이, 본 명세서에 기술되는 GLA 조성물은 항원을 포함하지 않는다.
약제학적 조성물은, 예를 들면, 국소, 경구, 장관, 비강 (즉, 비강 내), 흡입, 척추강내(intrathecal), 직장, 질, 안내, 결막하, 구강의, 설하, 폐내, 피내, 결절내(intranodal), 종양내, 경피를 포함하는 투여, 또는 피하, 경피(percutaneous), 정맥내, 근내, 흉골내, 해면내(intracavernous), 관내(intrameatal), 종양내, 두개내(intracranial), 척추내 또는 요도내 주사 또는 주입을 포함하는 비경구 투여의 적절한 투여 방식을 위해 제제화될 수 있다. 투여 방법이 본 명세서에 보다 상세하게 기술된다.
본 명세서에 기술된 바와 같이 GLA를 포함하고 선택적으로 하나 이상의 추가적인 치료제를 더 포함하는 조성물은 이 GLA 또는 하나 이상의 추가적인 치료제의 유효한 투여량을 제공하는 경로에 의한 전달을 위해 제제화될 수 있다. 그와 같은 투여 방법은 경구 투여 또는 주사에 의한 전달을 포함하고 액체 형태로 존재할 수 있다. 액체 약제학적 조성물은, 예를 들면, 하기 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 주사를 위한 물과 같은 멸균 희석액, 염류 용액, 바람직하게는 생리적 염류용액, 링거용액, 등장성 소듐 클로리드, 용매 또는 현탁 매질로 제공될 수 있는 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 용매; 항박테리아제; 항산화제; 킬레이트제; 소듐 클로리드 또는 덱스트로스와 같은 긴장성(tonicity)의 조정을 위한 완충액 및 제제. 비경구 제제는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 앰플, 일회용 주사기 또는 다회 투여량 바이알 중에 동봉될 수 있다. 생리적 염류용액의 사용이 바람직하고, 주사가능한 약제학적 조성물은 바람직하게는 멸균된 것이다.
GLA 조성물은 하나 이상의 생리적으로 (또는 약제학적으로) 허용가능한 또는 적합한 부형제를 더 포함할 수 있다. 약제학적 조성물에서의 이용을 위해 통상의 기술자에게 알려진 생리적으로 또는 약제학적으로 적합한 부형제 또는 담체 (즉, 활성 성분의 활성을 방해하지 않는 비-독성 물질)이 본 명세서에 기술된 조성물에서 이용될 수 있다. 예시적인 부형제는 단백질의 안정성 및 온전성(integrity)을 유지하는 희석제 및 담체를 포함한다. 치료적 용도를 위한 부형제가 잘 알려져 있고, 예를 들면, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005))에 기술되어 있으며, 본 명세서에서 보다 상세하게 기술된다.
치료적 용도를 위한 "약제학적으로 허용가능한 담체(pharmaceutically acceptable carrier)"가 약제학 분야에 잘 알려져 있고, 예를 들면, Remingtons Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A.R. Gennaro edit. 1985)에 기술되어 있다. 예를 들면, 생리적 pH의 멸균 염류용액 및 인산 완충 염류용액이 이용될 수 있다. 보존제, 안정화제, 염료 및 착향제도 약제학적 조성물 중에 제공될 수 있다. 예를 들면, 소듐 벤조에이트, 소르브산 및 p 히드록시벤조산의 에스테르가 보존제로 첨가될 수 있다. Id. at 1449. 또한, 항산화제 및 현탁제가 이용될 수 있다. Id.
"약제학적으로 허용가능한 염(pharmaceutically acceptable salt)"은 본 발명의 화합물과 유기 또는 무기산 (산 부가염) 또는 유기 또는 무기 염기 (염기 부가염)의 조합으로부터 유래된 본 발명의 화합물의 염을 의미한다. 본 발명의 조성물은 유리 염기 또는 염 형태로 이용될 수 있고, 두 형태가 본 발명의 범위 내에 존재하는 것으로 고려된다.
약제학적 조성물은 조성물이 환자에게 투여되는 것을 가능하게 하는 형태로 존재할 수 있다. 예를 들면, 조성물은 고체, 액체 또는 기체 (에어로졸)의 형태로 존재할 수 있다. 약제학적 조성물은 임의의 경로에 의해 투여될 수 있다. 투여의 일반적인 경로는, 한정 없이, 경구, 설하, 구강, 국소, 비경구, 직장, 질, 비강내 (예: 스프레이로서) 및 폐내 투여를 포함한다. 본 명세서에서 사용된 용어 비경구는 이온영동적(iontophoretic) (예: U.S. 7,033,598; 7,018,345; 6,970,739), 소노포레틱(sonophoretic) (예: U.S. 4,780,212; 4,767,402; 4,948,587; 5,618,275; 5,656,016; 5,722,397; 6,322,532; 6,018,678), 열적 (예: U.S. 5,885,211; 6,685,699), 수동 경피 (예: U.S. 3,598,122; 3,598,123; 4,286,592; 4,314,557; 4,379,454; 4,568,343; 5,464,387; UK Pat. Spec. No. 2232892; U.S. 6,871,477; 6,974,588; 6,676,961), 마이크로니들(microneedle) (예: U.S. 6,908,453; 5,457,041; 5,591,139; 6,033,928) 투여를 포함하고, 피하 주사, 정맥내, 근내, 흉골내, 해면내, 척추강내(intrathecal), 결절내, 관내, 요도내, 종양내 주사 또는 주입 기법도 포함한다. 특정한 구체예에서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 조성물은 이온영동, 마이크로캐비테이션(microcavitation), 소노포레시스 또는 마이크로니들로부터 선택되는 기법에 의해 피내로 투여된다.
약제학적 조성물은 이 조성물 중에 함유된 활성 성분이 환자에게의 조성물의 투여에 있어서 생체이용가능하도록 제제화된다. 환자에게 투여될 조성물은 하나 이상의 투여 단위의 형태를 갖고, 예를 들면, 정제가 단일 투여 단위이고, 본 발명의 하나 이상의 화합물의 에어로졸 형태의 컨테이너가 복수 개의 투여 단위를 보유할 수 있다.
경구 투여를 위하여, 부형제 및/또는 결합제가 존재할 수 있다. 예시는 수크로스, 카올린(kaolin), 글리세린, 전분 덱스트린, 소듐 알기네이트, 카르복시메틸셀룰로스 및 에틸 셀룰로스이다. 착색제 및/또는 착향제가 존재할 수 있다. 코팅 쉘(shell)이 이용될 수 있다.
조성물은 액체 형태, 예를 들면, 엘릭서(elixir), 시럽, 용액, 에멀전 또는 현탁액으로 존재할 수 있다. 액체는 두 예시로서 경구 투여를 위해 또는 주사에 의한 전달을 위해 존재할 수 있다. 경구 투여가 의도될 경우, 바람직한 조성물은 하나 이상의 감미제, 보존제, 염료/착색제 및 향미 증진제를 함유한다. 주사에 의해 투여되는 것으로 의도되는 조성물에서, 하나 이상의 계면 활성제, 보존제, 습윤제, 분산제, 현탁제, 완충액, 안정화제 및 등장화제가 포함될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 액체 약제학적 조성물은, 용액, 현탁액 또는 기타 유사 형태에 무관하게, 하나 이상의 하기 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다: 주사용 물과 같은 멸균 희석액, 염류 용액, 바람직하게는 생리적 염류용액, 링거 용액, 등장성 소듐 클로리드, 고정유, 예를 들면, 스쿠알렌, 스쿠알란, 미네랄 오일, 만니드 모노올레에이트, 콜레스테롤, 및/또는 용매 또는 현탁 매질로 제공될 수 있는 합성의 모노 또는 디글리세리드, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 용매; 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤과 같은 항박테리아제; 아스코르브산 또는 소듐 비술피트와 같은 항산화제; 에틸렌디아민테트라아세트산과 같은 킬레이트제; 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트와 같은 완충액 및 소듐 클로리드 또는 덱스트로스와 같은 등장성의 조정을 위한 제제. 비경구 제제는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 앰플, 일회용 주사기 또는 다회 투여량 바이알 중에 동봉될 수 있다. 주사가능한 약제학적 조성물은 바람직하게는 멸균된 것이다.
특정한 구체예에서, 본 발명의 조성물은 0.2um 미만의 안정한 수성 현탁액을 포함하고 인지질, 지방산, 계면활성제, 세제, 사포닌, 플루오로처리된(fluorodated) 지질 등으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 더 포함한다. 그와 같은 안정한 수성 제제는 마이셀 제제일 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명의 조성물은 에어로졸화 될 수 있는 방식으로, 분말 또는 액체 제제로 제제화된다.
또한, 예를 들면, 유중수 에멀전, 생분해성 오일 비히클, 수중유 에멀전, 리포좀, 마이셀 성분, 미세입자, 생분해성 마이크로캡슐 및 리포좀을 포함하나 이에 한정되지 않는 기타 성분을 약제학적 조성물에 포함하는 것이 바람직할 수도 있다.
일부 구체예에서, GLA 조성물은 본 발명에서 항원이 포함되지 않는다는 것을 제외하고는 미국 특허 제8,273,361호; 제8343,512호에 기술된 바와 같이; 또는 공개된 국제출원 WO2008/153541; WO2009/143457에 기술된 바와 같이 제제화된다. 기타 적합한 제제가 또한 항원을 포함함이 없이 WO2013/119856에 기술되어 있다.
특정의 구체예에서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 GLA를 포함하는 조성물은 안정한 수중유 에멀전 및 대사가능한(metabolizable) 오일을 포함한다. 특정한 구체예에서, 본 발명의 조성물은, GLA가 오일상에 포함되는 수중유 에멀전을 포함한다. 일부 구체예에서, 에멀전 중 오일상은 대사가능한 오일을 포함한다. 용어 대사가능한 오일의 의미는 당해 분야에 잘 알려져 있다. 대사가능한은 "대사에 의해 전환될 수 있는(being capable of being transformed by metabolism)"으로 정의될 수 있다 (Dorland's illustrated Medical Dictionary, W. B. Saunders Company, 25th edition (1974)). 오일은 식물유, 식물성 오일, 어유, 동물유 또는 합성유이고, 이는 수령자에게 독성을 갖지 않으며 대사에 의해 전환될 수 있다. (피넛유와 같은) 넛트, 씨앗, 및 곡물이 식물성 오일의 일반적인 공급원이다. 합성유도 이용될 수 있다.
일부 구체예에서, 추가의 면역자극성 물질이 본 명세서에 기술된 조성물 중에 포함될 수 있고 N-아세틸무라밀-L-알라닌-D-이소글루타민 (MDP), 글루칸, IL 12, GM CSF, 인터페론-γ 및 IL 12를 포함할 수 있다.
통상의 기술자에게 알려진 적합한 담체가 본 발명의 약제학적 조성물에 이용될 수 있고, 담체의 타입은 투여 방식 및 지연 방출의 필요 여부에 따라 달라질 것이다. 비경구 투여, 예를 들면, 피하 주사에 있어서, 담체는 바람직하게는 물, 염류용액, 알코올, 지방, 왁스 또는 완충액을 포함한다. 경구 투여에 있어서, 상기 담체 또는 고체 담체, 예를 들면, 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 사카린, 탈쿰(talcum), 셀룰로스, 글루코스, 수크로스 및 탄산마그네슘 중 임의의 담체가 이용될 수 있다. 생분해성 마이크로구(microsphere)(예: 폴리락틱 갈락티드)도 본 발명의 약제학적 조성물용 담체로서 이용될 수 있다. 적합한 생분해성 마이크로구가 예를 들면, 미국 특허 제4,897,268호 및 제5,075,109호에 개시되어 있다. 이와 관련하여, 마이크로구는 약 25 마이크론보다 큰 것이 바람직하다.
또한, GLA를 포함하는 조성물은 완충액과 같은 희석제, 아스코르브산과 같은 항산화제, 글루코스, 수크로스 또는 덱스트린과 같은 탄수화물, EDTA와 같은 킬레이트제, 글루타치온 및 기타 안정화제 및 부형제를 함유할 수 있다. 중성의 완충 염류용액 또는 비특이적 혈청 알부민과 혼합된 염류용액이 예시적인 적절한 희석제이다. 바람직하게는, 산물이 적절한 부형제 용액 (예: 수크로스)을 희석제로 이용하여 동결건조물로서 제제화될 수 있다.
GLA 조성물은 국소 투여를 위해 의도될 수 있고, 이 경우 담체가 적합하게는 용액, 에멀전, 연고 또는 겔 베이스를 포함할 수 있다. 베이스는 예를 들면, 하기 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 페트롤라툼, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 밀랍, 미네랄 오일, 물 및 알코올과 같은 희석제, 및 유화제 및 안정화제. 증점제가 국소 투여용 약제학적 조성물 중에 존재할 수 있다. 경피 투여용으로 의도될 경우, 조성물은 경피 패치 또는 이온영동 장치를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 제공되는 조성물은 여러 형태, 예를 들면, 고체, 액체, 분말, 수성, 또는 동결건조 형태로 존재할 수 있다.
또한, 본 명세서에 기술된 바와 같은 GLA를 포함하는 조성물은 하나 이상의 기타 치료제의 투여와 동시에, 그 이전에, 또는 그 후에 투여될 수 있다. 이와 관련하여, 하나 이상의 추가의 치료제는 항원, 예를 들면, 종양 항원을 포함하지 않는다. 따라서, 본 명세서에 기술된 GLA 조성물은 기타 치료제 및/또는 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함할 수 있으나, 이 조성물은 항원을 포함하지 않고 항원과 함께 투여되지 않는다. 본 명세서에 기술된 바와 같은 GLA 조성물이 하나 이상의 치료제, 담체 또는 부형제와 함께 제제화되는 점에서, 그와 같은 제제화된 조성물은 항원을 포함하지 않는다 (예를 들면, 항원이 제제 중 성분으로 첨가되지 않는다).
그와 같은 조합 치료는 GLA 및 하나 이상의 추가적인 활성제를 함유하는 단일 약제학적 투여 제제의 투여, 및 그의 각 별개의 약제학적 투여 제제 중에 본 발명의 GLA 및 각 활성제를 포함하는 조성물의 투여를 포함할 수 있다. 예를 들면, GLA 및 기타 활성제를 포함하는 조성물이 정제 또는 캡슐과 같은 단일 장관 (예: 경구) 투여 조성물, 또는 별개의 장관 (예: 경구) 투여 제제로 투여되는 각 제제로 환자에게 함께 투여될 수 있다. 유사하게, GLA 및 기타 활성제를 포함하는 조성물이 염류 용액 또는 기타 생리적으로 허용가능한 용액과 같은 단일 비경구 (예: 알려지고 본 명세서에 기술된 비경구 경로 중 임의의 것, 예를 들면, 피하, 피내, 결절내, 종양내 또는 근내) 투여 조성물, 또는 별개의 비경구 투여 제제로 투여되는 각 제제로 환자에게 함께 투여될 수 있다. 본 명세서에 기술된 바와 같은 조합 치료는 동일 경로에 의해 투여될 수 있거나 상이한 경로 (예: 하나 이상의 기타 치료제의 종양내 주사와 조합된 종양내 GLA 주사; 또는 하나 이상의 기타 치료제의 투여의 근내, 정맥내, 피하 또는 기타 투여 경로와 조합된 종양내 GLA 주사; 임의의 투여 경로의 조합이 본 명세서에 기술된 조합 치료에 의한 이용을 위해 고려된다)를 이용하여 투여될 수 있다. 별개의 투여 제제가 이용될 경우, GLA 및 하나 이상의 추가적인 활성제를 포함하는 조성물이 필수적으로 동시에, 즉, 함께(concurrently), 또는 별개의 시차를 두고, 즉, 순차적으로 및 임의의 순서로 투여될 수 있다; 조합 치료가 모든 이 요법을 포함하는 것으로 이해된다.
따라서, 일부 구체예에서, 하나 이상의 기타 치료제와 조합된 (예: 기타 항암제, 또는 기타 일시적인 처방의(palliative) 또는 보조적인 치료) 본 개시내용의 GLA를 포함하는 조성물의 투여가 또한 고려된다. 일부 구체예에서, 그와 같은 치료제가 본 명세서에 기술된 바와 같은 특정한 암에 대한 표준 치료법으로 당해 분야에서 수용될 수 있다. 고려되는 예시적인 치료제는 시토킨, 성장 인자, 스테로이드, NSAID, DMARD, 항-염증제, 면역 체크포인트 억제제, 화학치료제, 방사선치료제, 또는 기타 활성제 및 보조제(ancillary agents)를 포함한다.
일 구체예에서, GLA를 포함하는 조성물은 하나 이상의 화학치료제를 포함하는 하나 이상의 암 치료제와 조합으로 투여된다. 암 치료제의 예는 알킬화제 예를 들면, 티오테파 및 시클로포스파미드 (CYTOXANTM); 알킬 술포네이트 예를 들면, 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지리딘 예를 들면, 벤조도파, 카르보쿠온(carboquone), 메투레도파, 및 우레도파; 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포라미드, 트리에틸렌티오포스포라미드 및 트리메틸롤로멜라민(trimethylolomelamine)을 포함하는 에틸렌이민 및 메틸아멜라민; 질소 머스타드(nitrogen mustard) 예를 들면, 클로람부실, 클로르나파진, 콜로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥시드 히드로클로리드, 멜팔란, 노벰비킨, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스터드; 니트로스우레아(nitrosurea) 예를 들면, 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 라니무스틴; 항생제 예를 들면, 아클라시노미신(aclacinomysin), 악티노미신, 아우트라미신(authramycin), 아자세린, 블레오미신, 칵티노미신(cactinomycin), 칼리케아미신, 카라비신, 카르미노미신, 카르지노필린, 크로모미신, 닥티노미신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르루신, 독소루비신, 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로미신(marcellomycin), 미토미신, 미코페놀산, 노갈라미신, 올리보미신, 페플로미신, 포트피로미신, 푸로미신, 켈라미신(quelamycin), 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항-대사물질 예를 들면, 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 엽산 유사체 예를 들면, 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 푸린 유사체 예를 들면, 플루다라빈, 6-메르캅토푸린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체 예를 들면, 안시타빈(ancitabine), 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록스우리딘(floxuridine), 5-FU; 안드로겐 예를 들면, 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항-부신제(anti-adrenals) 예를 들면, 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 엽산 보충제(replenisher) 예를 들면, 프로리닌산(frolinic acid); 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산(aminolevulinic acid); 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트랙세이트; 디포파민; 데메콜신(demecolcine); 디아지쿠온; 엘포르미틴; 엘립티늄 아세테이트; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 히드록시우레아; 렌티난; 로니다민; 미토구아존; 미톡산트론; 모피다몰; 니트라크린; 펜토스타틴; 페나메트(phenamet); 피라루비신; 포도필리닌산(podophyllinic acid); 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; PSK®; 라족산; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산(tenuazonic acid); 트리아지쿠온; 2, 2',2"-트리클로로트리에틸아민; 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미톨락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 ("Ara-C"); 시클로포스파미드; 티오테파; 탁소이드, 예를 들면, 파클리탁셀 (TAXOL®, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.) 및 도세탁셀 (TAXOTERE®., Rhne-Poulenc Rorer, Antony, France); 클로람부실; 젬시타빈; 6-티오구아닌; 메르캅토푸린; 메토트렉세이트; 플래티눔 유사체 예를 들면, 시스플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴; 트라스투주맙, 도세탁셀, 플래티눔; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미토미신 C; 미톡산트론; 빈크리스틴; 비노렐빈; 나벨빈(navelbine); 노반트론; 테니포시드; 다우노미신; 아미노프테린; 젤로다; 이반드로네이트; CPT-11; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸로미틴 (DMFO); 레티노산 유도체 예를 들면, Targretin™ (벡사로텐), Panretin™ (알리트레티노인; ONTAK™ (데닐루킨 디프티톡스 (denileukin diftitox)); 에스페라미신; 카페시타빈; 및 상기 중 어느 것의 약제학적으로 허용가능한 염, 산 또는 유도체를 포함한다. 또한 이 정의에 포함되는 것은 종양에 대해 호르몬 작용을 조절하거나 억제하기 위하여 작용하는, 예를 들면, 타목시펜, 랄록시펜, 아로마타제 억제 4(5)-이미다졸, 4-히드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤, 및 토레미펜 (Fareston)을 포함하는 항-에스트로겐; 및 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 루프롤리드, 및 고세렐린과 같은 항-안드로겐; 및 상기 중 어느 것의 약제학적으로 허용가능한 염, 산 또는 유도체와 같은 항-호르몬제이다. 추가의 암 치료제는 소라페닙 및 기타 단백질 키나아제 억제제, 예를 들면, 아파티닙, 악시티닙, 베바시주맙, 세툭시맙, 크리조티닙, 다사티닙, 엘로티닙(erlotinib), 포스타마티닙, 제피티닙, 이마티닙, 라파티닙, 렌바티닙, 무브리티닙, 닐로티닙, 파니투무맙, 파조파닙, 페갑타닙, 라니비주맙, 룩소리티닙, 트라스투주맙, 반데타닙, 베무라페닙, 및 수니티닙; 시롤리무스 (라파미신), 에베로리무스 및 기타 mTOR 억제제를 포함한다.
다른 구체예에서, 본 명세서의 GLA 조성물은 다른 면역자극성 제제와 조합으로 투여된다. 그와 같은 면역자극성 제제는 N-아세틸무라밀-L-알라닌-D-이소글루타민 (MDP), 글루칸, IL-12, GM-CSF, 인터페론-γ 및 항-CD40 항체 또는 공동-자극 경로에 결합하고 이를 활성화하는 기타 항체 (예: CD28, ICOS, OX40, CD27 등)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 본 명세서의 GLA 조성물은 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제와 조합으로 투여된다. 면역 체크포인트는 자기-관용을 유지하고 면역 반응의 기간 및 진폭을 조절하는데 핵심적인 면역 시스템의 여러 억제성 경로를 의미한다. 종양은 일부 면역-체크포인트 경로를, 특히 종양 항원에 특이적인 T 세포에 대하여, 면역 저항성의 주요 기전으로 이용한다. (예를 들면, Pardoll, 2012 Nature 12:252; Chen and Mellman 2013 Immunity 39:1를 참조한다.) 본 개시내용은 항원 없이 GLA 조성물과 조합으로 투여될 수 있는 면역 체크포인트 억제제를 제공한다. 그와 같은 조합 치료는 항암 면역 반응을 향상시키기 위하여 함께 작용한다. 또한, 일부 바이러스는 면역 체크포인트 경로를 끌어들이기 위한 기전을 발달시켜왔다. 그러므로, 일부 구체예에서, 그와 같은 조합 치료는 항바이러스성 면역 반응을 향상시키는데 이용될 수 있다.
면역 체크포인트 억제제는 통계적으로 유의한 방식으로 면역 시스템의 억제성 경로를 차단하거나 억제하는 제제를 포함한다. 그와 같은 억제제는 소분자 억제제를 포함할 수 있거나, 또는 면역 체크포인트 수용체 리간드에 결합하고 이를 차단하거나 억제하는 면역 체크포인트 수용체 또는 항체에 결합하고 이를 차단하거나 억제하는 항체, 또는 그의 항원 결합 단편을 포함할 수 있다. 차단 또는 억제를 위한 표적이 될 수 있는 설명적인 면역 체크포인트 분자는, CTLA-4, 4-1BB (CD137), 4-1BBL (CD137L), PDL1, PDL2, PD1, B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, TIM3, B7H3, B7H4, VISTA, KIR, 2B4 (CD2 패밀리의 분자에 속하고 모든 NK, γδ, 및 기억 CD8+ (αβ) T 세포에서 발현함), CD160 (BY55로도 언급됨) 및 CGEN-15049을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 면역 체크포인트 억제제는, CTLA-4, PDL1, PDL2, PD1, B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, TIM3, B7H3, B7H4, VISTA, KIR, 2B4, CD160 및 CGEN-15049 중 하나 이상에 결합하고 그의 활성을 차단하거나 억제하는, 항체, 또는 그의 항원 결합 단편, 또는 기타 결합 단백질을 포함한다. 설명적인 면역 체크포인트 억제제는 Tremelimumab (CTLA-4 차단 항체), 항-OX40, PD-L1 단일클론 항체 (항-B7-H1; MEDI4736), MK-3475 (PD-1 차단제), Nivolumab (항-PD1 항체), CT-011 (항-PD1 항체), BY55 단일클론 항체, AMP224 (항-PDL1 항체), BMS-936559 (항-PDL1 항체), MPLDL3280A (항-PDL1 항체), MSB0010718C (항-PDL1 항체) 및 Yervoy/ipilimumab (항-CTLA-4 체크포인트 억제제)를 포함한다.
추가의 구체예에서, 본 명세서의 GLA 조성물은 기타 TLR4 효능제, 또는 TLR8 효능제, 또는 TLR9 효능제와 조합으로 투여된다. 그와 같은 효능제는 펩티도글리칸, 폴리I:C, CpG, 3M003, 플라겔린, 및 진핵 리보솜 신장 및 개시 인자 4a의 레이슈마니아(Leishmania) 동족체 (LeIF)로부터 선택될 수 있다.
추가의 구체예에서, 본 명세서의 GLA 조성물은 시토킨과 조합으로 투여된다. "시토킨(cytokine)"에 의해 세포 간 매개자로서 다른 세포에 작용하는 하나의 세포 집단에 의해 방출되는 단백질의 일반적인 용어를 의미한다. 그와 같은 시토킨의 예는 림포킨, 모노킨, 및 전통적인 폴리펩티드 호르몬이다. 시토킨 중 포함되는 것은 성장 호르몬, 예를 들면, 사람 성장 호르몬, N-메티오닐 사람 성장 호르몬, 및 소 성장 호르몬; 부갑상선 호르몬; 티록신; 인슐린; 프로인슐린; 릴락신; 프로릴락신; 글리코단백질 호르몬, 예를 들면, 여포 자극 호르몬 (FSH), 티로이드 자극 호르몬 (TSH), 및 황체형성 호르몬 (LH); 간 성장 인자; 섬유아세포 성장 인자; 프로락틴; 태반성 락토겐; 종양 괴사 인자-알파 및 -베타; 뮐러관-억제(mullerian-inhibiting) 물질; 마우스 고나도트로핀-연관(gonadotropin-associated) 펩티드; 인히빈; 악티빈; 혈관 내피 성장 인자; 인테그린; 트롬보포이에틴 (TPO); NGF-베타와 같은 신경 성장 인자; 혈소판-성장 인자; TGF-알파 및 TGF-베타와 같은 형질전환 성장 인자 (TGF); 인슐린-유사 성장 인자-I 및 -II; 에리트로포이에틴 (EPO); 골유도 인자; 인터페론-알파, 베타, 및 -감마와 같은 인터페론; 대식세포-CSF (M-CSF)와 같은 콜로니 자극 인자 (CSF); 과립구-대식세포-CSF (GM-CSF); 및 과립구-CSF (G-CSF); IL-1, IL-1알파, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12; IL-15와 같은 인터루킨 (IL), TNF-알파 또는 TNF-베타와 같은 종양 괴사 인자; 및 LIF 및 키트 리간드 (KL)를 포함하는 기타 폴리펩티드 인자이다. 본 명세서에서 사용된 용어 시토킨은 천연 공급원으로부터 또는 재조합 세포 배양물로부터 얻은 단백질, 및 자연 서열 시토킨의 생물학적으로 활성인 등가물을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 GLA를 포함하는 조성물은, 엔도솜 산성화를 방지하고 종양 세포에 의해 유도되는 자식작용을 억제하여 가속화된 세포 성장 및 영양 고갈을 견뎌내는 리소모트로픽(lysosomotropic) 작용제인 클로로퀴닌과 조합으로 투여될 수 있다. 보다 일반적으로, 본 명세서에 기술된 바와 같은 GLA를 포함하는 조성물은, 자식작용 억제제, 방사선증감제 또는 화학증감제, 예를 들면, 클로로퀴닌, 미소니다졸, 메트로니다졸, 및 저산소 세포독소, 예를 들면, 티라파자민으로 작용하는 치료제와 조합으로 투여될 수 있다. 이와 관련하여, 클로로퀴닌 또는 기타 방사선 또는 화학 증감제, 또는 자식작용 억제제와 GLA의 그와 같은 조합이 기타 암 치료제 또는 방사선 치료와의 추가의 조합으로 이용될 수 있다.
다른 구체예에서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 GLA를 포함하는 조성물은, "면역원성 세포 사멸(immunogenic cell death)"로 명명되는, 면역 반응의 공존하는(concomitant) 활성화에 의해 종양 세포의 사멸을 야기하는 것으로 알려진 소분자 약물, 예를 들면, 시클로포스파미드, 독소루비신, 옥살리플라틴 및 미톡산트론과 조합으로 투여될 수 있다. 또한, 종양 세포의 면역원성을 향상시키는 것으로 알려진 약물, 예를 들면, 파투필론 (에포틸론 B), 상피-성장 인자 수용체 (EGFR)-표적화 단일클론 항체 7A7.27, 히스톤 탈아세틸효소 억제제 (예: 보리노스탯, 로미뎁신, 파노비노스탯, 벨리노스탯, 및 엔티노스탯), n3-다중불포화 지방산 도코사헥사엔산, 또한 프로테아좀 억제제 (예: 보르테조밉), 시코닌 (Lithospermum erythrorhizon의 뿌리의 주요 성분), 및 온콜리틱 바이러스, 예를 들면, TVec (talimogene laherparepvec)과의 조합. 기타 구체예에서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 GLA를 포함하는 조성물은, 후성적 치료제, 예를 들면, 국소적으로 또는 전신적으로 투여될 수 있는 DNA 메틸트란스퍼라제 억제제 (예: 덱시타빈, 5-아자-2'-데옥시시티딘)와 조합으로 투여될 수 있다.
다른 구체예에서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 GLA를 포함하는 조성물은, DC에 의한 종양의 ADCC 흡수를 증가시키는 하나 이상의 항체와 조합으로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 항원 제시 세포 및 그 후 면역 시스템에 대한 종양 항원의 제시에 의해 종양 세포 또는 그의 단편의 섭취(ingestion)를 유도하거나 향상시키는 임의의 분자와 GLA를 포함하는 조성물을 조합하는 것을 고려한다. 이들 분자는 (Fc 또는 만노스 수용체와 같은) 수용체 결합 및 항원 제시 세포로의 수송을 유도하는 작용제, 예를 들면, 항체, 항체-유사 분자, 다중-특이성 다면 분자(multivalent molecule) 및 중합체를 포함한다. 그와 같은 분자는 GLA를 포함하는 조성물과 함께 종양내로 투여되거나 상이한 경로에 의해 투여될 수 있다. 예를 들면, 본 명세서에 기술된 바와 같은 GLA를 포함하는 조성물은, 리툭시맙, 세툭시맙, 트라스투주맙, 캄파트, 파니투무맙, 오파투무맙, 브렌툭시맙, 퍼투주맙, 아도-트라스투주맙 엠탄신, 오비누투주맙, 항-HER1, -HER2, 또는 -HER3 항체 (예: MEHD7945A; MM-111; MM-151; MM-121; AMG888), 항-EGFR 항체 (예: 니모투주맙, ABT-806), 또는 기타 유사 항체의 종양내 주사와 함께 종양내로 투여될 수 있다. 내부화(internalization)를 유도할 수 있는 Fc 수용체 및 기타 수용체를 참여시킬 수 있는 다면성 스캐폴드가 본 명세서에 기술된 조합 치료에서 이용될 수 있다- 예: 수용체를 참여시킬 수 있는 Fc 단편 또는 중합체에 결합된 표적에 결합할 수 있는 펩티드 및/또는 단백질.
일부 구체예에서, 그와 같은 항체와 GLA의 조합이 공동-자극 신호 (예를 들면, 억제성 경로를 차단함으로써)를 촉진하는 항체, 예를 들면, 항-CTLA-4, 또는 공동-자극 경로를 활성화하는 항체, 예를 들면, 항-CD40, 항-CD28, 항-ICOS, 항-OX40, 항-CD27 항체 등과 추가로 조합될 수 있다.
GLA를 포함하는 조성물이 단독으로 또는 기타 알려진 암 치료, 예를 들면, 방사선 치료, 면역 체크포인트 억제제, 화학치료 또는 기타 암 치료제, 이식, 면역치료, 호르몬 치료, 광역동 치료(photodynamic therapy) 등과의 조합으로 투여될 수 있다. 또한 조성물이 항생제와 조합으로 투여될 수 있다.
본 개시내용은 GLA가 암 치료를 위한 단일요법으로 (예를 들면, 백신 보조제로서가 아닌) 이용될 수 있다는 발견에 관한 것이다. 따라서, 본 개시내용은 GLA를 포함하는 유효량의 조성물로서, 상기 조성물이 항원을 포함하지 않는 (예를 들면, 종양 항원을 포함하지 않는) 것인 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 암을 앓는 포유동물을 치료하는 방법을 제공한다. 본 개시내용에 따라, 어구 "항원을 포함하지 않는(does not comprise an antigen)" 또는 "항원을 포함하지 않는(does not comprise antigen)"은 항원-특이적 면역 반응을 유발할 목적으로 항원을 포함하지 않는 조성물을 의미한다. 그 목적을 위해, 실질적으로 항원이 없는 조성물 또는 소량의 항원을 포함하는 조성물이, 존재하는 항원의 양이 그 항원에 대한 특이적 면역 반응을 유발하는데 불충분한 이상 본 개시내용에 따라 고려된다.
본 명세서에 기술된 GLA 조성물은 여러 암의 치료에 있어서 유용할 수 있다. 일 구체예에서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 GLA를 포함하는 조성물로서 항원을 포함하지 않는 조성물은, 여러 고형 종양, 즉, 암종, 육종, 및 림프종의 치료에 있어서 유용할 수 있다. 일부 구체예에서, 암은 1차 고형 종양이고, 일부 기타 구체예에서, 암은 전이성 또는 2차 고형 종양이다. 일부 관련된 구체예에서, 암은 흑색종, 폐암, 자궁경부암, 난소암, 자궁암, 유방암, 간암, 위암, 대장암, 전립선암, 췌장암, 신장암, 방광암, 뇌암, 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골육종, 척색종, 혈관육종, 내피육종(endotheliosarcoma), 림프관 육종, 가성점액종(pseudomyxoma petitonei), 림프관내피육종(lymphangioendotheliosarcoma), 활막종, 중피종, 유윙 종양(Ewing's tumor), 평활근육종, 횡문근육종, 결장암(colon carcinoma), 췌장암, 편평 세포 암종(squamous cell carcinoma), 기저 세포 암종, 선암종, 메르켈 세포 암종, 한선암종, 피지선 암종, 유두 암종, 유두상선암, 낭선암, 수질 암종, 기관지원성 암종, 신장 세포 암종, 간암(hepatoma), 담관 암종, 융모막 암종, 정상피종, 배아 암종 및 윌름 종양(Wilms' tumor)으로부터 선택된다. 일부 기타 관련된 구체예에서, 암 세포는 고환 종양, 폐 암종, 소세포 폐 암종(small cell lung carcinoma), 방광 암종, 상피 암종, 신경교종, 다형성 교모세포종(glioblastoma multiforme), 성상세포종, 형질세포종, 수모세포종, 두개인두종, 상의세포종, 송과체종양(pinealoma), 혈관아세포종(hemangioblastoma), 청신경종, 올리오덴드로글리오마(oliodendroglioma), 뇌수막종, 흑색종, 신경아세포종, 망막아세포종, 백혈병, 림프종, 비호지킨 림프종, 다발성 골수종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(Waldenstrom's macroglobulinemia) 또는 기타 암으로부터 선택되는 암에서 유래한다. 따라서, 본 명세서에 기술된 방법은 본 명세서에 기술된 바와 같은 GLA를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료를 위한, 암의 증상을 경감시키는, 및 암의 전이를 억제하는 방법으로서, 상기 조성물이 항원을 포함하지 않는 것인 방법을 포함한다. 본 명세서에 기술된 바와 같이, 본 명세서에 기술된 방법은 본 명세서에 기술된 바와 같은 GLA를 포함하는 조성물로서 항원을 포함하지 않는 조성물의 유효량을, 하나 이상의 기타 치료제의 치료적 유효량과 조합으로 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료를 위한, 암의 증상을 경감시키는, 및 암의 전이를 억제하는 방법을 포함한다. 일 구체예에서, 본 명세서의 방법은 항원을 포함하지 않는, GLA를 포함하는 조성물, 및 공동-자극 경로를 자극하는 체크포인트 억제제 또는 항체를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 암을 치료하는 방법을 포함한다. 일 구체예에서, 이 방법은 GLA를 포함하고 항원을 포함하지 않는 조성물의 종양내 주사, 및 하나 이상의 기타 치료제, 예를 들면, 공동-자극 경로를 자극하는 체크포인트 억제제 또는 항체 (예: 항-CD40 항체)를 종양내로 공동-투여하는 것을 포함한다. 이 방법의 일 구체예에서, GLA 조성물 및 치료제, 예를 들면, 체크포인트 억제제가 동시에 투여된다. 이 방법의 다른 구체예에서, GLA 조성물 및 치료제, 예를 들면, 체크포인트 억제제, 공동-자극 경로를 자극하는 항체, 시토킨, 또는 기타 치료제가 별개의 시간에 종양내로 투여되고, 여기서 예를 들면, 체크포인트 억제제가 GLA 조성물의 주사 전 또는 후에 투여된다. 추가의 구체예에서, 이 발명은 항원 없이 GLA를 포함하는 조성물의 종양내 주사, 및 예를 들면, 체크포인트 억제제 또는 항-CD40 항체에 한정되지 않는 치료제를 거의 동시에, 그러나 상이한 경로에 의해 (예를 들면, 복강내로, i.v., i.m.) 투여하는 것을 포함한다. 따라서, 본 발명의 일부 구체예에서, GLA 조성물 및 예를 들면, 체크포인트 억제제 또는 항-CD40 항체에 한정되지 않는 기타 치료제가 동시에 또는 순차적으로 임의의 순서로 투여될 수 있고 동일 부위에서 동일 경로에 의해 투여될 수 있거나 상이한 부위에서 상이한 경로로 투여될 수 있다.
키트는 선택적으로 컨테이너, 예를 들면, 바이알, 블리스터 또는 캡슐 또는 프리필드 시린지(pre-filled syringe) 중에, GLA 조성물의 하나 이상의 투여분 및 선택적으로 하나 이상의 기타 치료제를 포함할 수 있다. 또한, 키트는 설명서를 포함할 수 있다. 설명서는 일반적으로, 대상의 적절한 상태를 결정하는 방법, 적절한 투여량, 및 적절한 투여 방법을 포함하는, 조성물을 투여하기 위한 투여 방법을 기술한다. 또한, 설명서는 치료 기간 동안 대상을 모니터링하기 위한 가이드를 포함할 수 있다.
또한, 본 명세서에서 제공되는 키트는 대상에게 본 명세서에 기술된 각 조성물의 투여를 위한 장치를 포함할 수 있다. 약제를 투여하기 위하여 당해 분야에 알려진 여러 장치가 본 명세서에서 제공되는 키트 중에 포함될 수 있다. 예시적인 장치는, 피하 주사바늘, 정맥 주사바늘, 마이크로니들, 카테터, 바늘-없는(needle-less) 주사 장치, 에어로졸화기(aerosolizer), 흡입기 또는 네뷸라이저 또는 분무기(atomizer) 또는 미세분사 장치, 및 액체 분배기, 예를 들면, 점안기(eyedropper)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일반적으로, 조성물을 투여하기 위한 장치는 키트의 활성 성분과 양립가능하다.
본 발명의 구체예가 하기를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
1. GLA를 포함하는 유효량의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 암을 앓는 포유동물을 치료하는 방법으로서, 상기 조성물이:
(a) 하기 식의 GLA:
Figure 112015099682981-pct00005
식 중에서:
R1, R3, R5 및 R6은 C11-C20 알킬이고;
R2 및 R4는 C12-C20 알킬이며; 및
(b) 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하고;
상기 조성물이 항원을 포함하지 않는 것인 방법.
2. GLA를 포함하는 유효량의 조성물로서, 상기 조성물이:
(a) 하기 식의 GLA:
Figure 112015099682981-pct00006
식 중에서:
R1, R3, R5 및 R6은 C11-C20 알킬이고;
R2 및 R4는 C12-C20 알킬이며; 및
(b) 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하고;
상기 조성물이 항원을 포함하지 않으며; 포유동물에서 암의 치료에 이용하기 위한 것인 조성물.
3. GLA를 포함하는 유효량의 조성물의 용도로서, 상기 조성물이:
(a) 하기 식의 GLA:
Figure 112015099682981-pct00007
식 중에서:
R1, R3, R5 및 R6은 C11-C20 알킬이고;
R2 및 R4는 C12-C20 알킬이며; 및
(b) 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하고;
상기 조성물이 항원을 포함하지 않으며; 포유동물에서 암의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 것인 용도.
4. 선행하는 구체예에 있어서, R1, R3, R5 및 R6은 운데실이고 R2 및 R4는 트리데실이다.
5. 선행하는 구체예에 있어서, 상기 포유동물이 사람이다.
6. 선행하는 구체예에 있어서, 상기 조성물이 수성 제제이다.
7. 선행하는 구체예에 있어서, 상기 조성물이 수중유 에멀전, 유중수 에멀전, 리포좀, 마이셀 제제, 또는 미세입자의 형태로 존재한다.
8. 선행하는 구체예에 있어서, 상기 암이 고형 종양을 포함한다. 본 명세서에 기술된 구체예에 있어서, 상기 고형 종양이 암종, 육종 또는 림프종이다. 본 명세서에 기술된 구체예에 있어서, 상기 고형 종양이 1차 또는 2차 고형 종양이다.
9. 선행하는 구체예에 있어서, 상기 암이 흑색종, 메르켈 세포 암종(Merkel cell carcinoma), 폐암, 자궁경부암, 난소암, 자궁암, 유방암, 간암, 위암, 전립선암, 대장암, 신장암, 방광암, 뇌암, 및 췌장암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
10. 선행하는 구체예에 있어서, 상기 조성물이 피하, 피내, 근내, 종양내, 또는 정맥내 주사에 의해 투여된다.
11. 선행하는 구체예에 있어서, 상기 조성물이 비강내로 또는 폐내로 투여된다.
12. 선행하는 구체예에 있어서, 상기 조성물이 하나 이상의 추가의 치료제 또는 치료법과 함께 투여된다.
13. 구체예 12에 있어서, 상기 치료제가 면역 체크포인트 억제제(immune checkpoint inhibitor)이다.
14. 구체예 12 또는 13에 있어서, 상기 치료제가 공동-자극 경로(co-stimulatory pathway)를 활성화하는 항체이다. 예시적인 그와 같은 항체는 항-CD40 항체이다.
15. 구체예 12 또는 13에 있어서, 상기 치료제가 화학치료제와 같은 암 치료제이다.
16. 구체예 15에 있어서, 상기 암 치료제가 탁소텔(taxotere), 카르보플라틴(carboplatin), 트라스투주맙(trastuzumab), 에피루비신(epirubicin), 시클로포스파미드, 시스플라틴, 도세탁셀, 독소루비신, 에토포시드(etoposide), 5-FU, 젬시타빈, 메토트렉세이트(methotrexate), 및 파클리탁셀, 미톡산트론(mitoxantrone), 파투필론 (에포틸론(epothilone) B), 상피-성장 인자 수용체 (EGFR)-표적화 단일클론 항체 7A7.27, 히스톤 탈아세틸효소 억제제 (보리노스텟(vorinostat) 및 로미뎁신(romidepsin)), n3-다중불포화 지방산 도코사헥사엔산, 프로테아좀 억제제 (예: 보르테조밉(bortezomib)), 시코닌(shikonin) (Lithospermum erythrorhizon의 뿌리의 주요 성분), 및 온콜리틱 바이러스, 예를 들면, TVec (talimogene laherparepvec)로 구성된 군으로부터 선택된다.
17. 선행하는 구체예에 있어서, 방사선 요법을 더 포함한다.
18. 구체예 12에 있어서, 상기 하나 이상의 추가의 치료법이 방사선 요법이다.
19. 구체예 19는, GLA를 포함하는 조성물의 유효량을 종양내로 투여하는 단계를 포함하는, 고형 종양을 포함하는 암을 앓는 포유동물을 치료하는 방법으로서, 상기 조성물이:
(a) 하기 식의 GLA:
Figure 112015099682981-pct00008
식 중에서:
R1, R3, R5 및 R6은 운데실이고 R2 및 R4는 트리데실이며
(b) 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하고;
상기 조성물이 항원을 포함하지 않는 것인 방법을 포함한다.
20. 구체예 19에 있어서, 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 단계를 더 포함한다.
21. 구체예 19에 있어서, 항-CD40 항체를 투여하는 단계를 더 포함한다.
22. 구체예 19-21에 있어서, 방사선 치료제(radiation therapy)를 투여하는 단계를 더 포함한다.
기타 구체예 및 용도가 본 개시내용의 관점에서 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 하기 예는 단지 여러 구체예를 설명하는 것으로 제공되고 어떤 방식으로든 본 발명을 한정하는 것으로 해석되지 않을 것이다.
도 1은 B16 흑색종 세포에 의한 주사 후 염류용액 또는 GLA가 투여된 마우스에서 시간에 따른 종양 크기의 그래프이다.
도 2는 단독의 염류용액을 받은 마우스에 비해 GLA를 받은 마우스가 개선된 생존율을 보여주었다는 것을 나타내는 생존 곡선이다.
도 3: 뮤린 B16F10 마우스 발바닥 흑색종의 발달. B16F10 마우스 발바닥 흑색종은 유연한 치료적 종양 모델이다. B16F10 종양은 즉시 관찰가능하고, 치료적 종점은 종양 부피 < 100 mm2 및 동물 건강에 설정되어 있으며, 0.3E5 B16F10 세포는 권고되는 최소 종양 투여량이며, 주사되는 세포의 수에 따라, 치료적 창(therapeutic window)이 14-40일의 범위에 있을 수 있다 - 종양 투여량이 이론적으로 치료적 창을 14일 미만으로 단축시키도록 증가될 수 있다.
도 4: BALB/c 마우스에서 근내 투여 경로에 의해 투여된 GLA-SE가 유의하게 (p>0.008) B16F10 종양 세포의 성장 역학(growth kinetic)을 변화시킨다. Wilcoxon signed rank 시험을 이용하여 통계적 평가가 수행되었다.
도 5: 근내 투여 경로에 의해 투여된 GLA-SE가 유의하게 (p>0.03) B16F10 종양의 존재(tumor burden)를 갖는 BALB/c 마우스의 생존 기간을 증가시킨다. Gehan-Breslow Wilcoxon 시험을 이용하여 통계적 평가가 수행되었다.
도 6a 및 6b는 종양 세포의 접종 후 비히클 (2% SE) 또는 GLA-SE이 근내로 (i.m.) 또는 종양내로 (i.t.) 투여된 마우스에서 시간에 따른 종양 크기의 그래프이다. 군 간 비교를 위해 스튜던트 t-검정이 이용되었다: * p < 0.05.
도 7: B16F10 마우스 흑색종 모델에서 GLA +/- 체크포인트 억제제의 치료적 효능. A는 종양 주사 후 4일차, 9일차, 또는 14일차에 시작하는 GLA-SE (i.t.) 또는 2% SE 비히클 대조군이 투여된 종양을 갖는 마우스에서 시간에 따른 종양 크기의 그래프이다. B는 종양 주사 후 4일차에 시작하는 GLA-SE (i.t.) 또는 2% SE 비히클 대조군 플러스 면역 체크포인트 억제제 (항-PDL1, 항-PD1, 항-CTLA4, 또는 LTF2 대조군 항체; i.p.)가 투여된 종양을 갖는 마우스에서 시간에 따른 종양 크기의 그래프이다. 군 간 비교를 위해 스튜던트 t-검정이 이용되었다: * p = 0.03; ** p = 0.005.
도 8a 및 8b: B16F10 마우스 흑색종 모델에서 GLA +/- 항-CD40의 치료적 효능. A는 종양 주사 후 4일차에 시작하는 GLA-SE (i.t.) 또는 2% SE 비히클 대조군 플러스 항-CD40 항체 (i.p.)가 투여된 종양을 갖는 마우스에서 시간에 따른 종양 크기의 그래프이다. B는 종양 주사 후 8일차 및 15일차에 GLA-SE (i.t.) 또는 2% SE 비히클 대조군, 플러스 종양 주사 후 5일차 및 12일차에 항-CD40 (i.t.)가 투여된 종양을 갖는 마우스에서 시간에 따른 종양 크기의 그래프이다. 군 간 비교를 위해 스튜던트 t-검정이 이용되었다: * p = 0.03; ns = 유의하지 않음.
실시예 1
뮤린(murine) B16 흑색종 모델에서 GLA의 인 비보 항암 효과
이 실시예는, 뮤린 B16 흑색종 종양 모델에서 GLA가 염류용액의 처리에 비해 종양 크기를 감소시키고 퍼센트 생존율을 증가시키는데 효과적이었다는 것을 입증한다.
B16 뮤린 흑색종 모델은 고형 종양 형성 및 전이에 있어서 수용되는 동물 모델이다 (예를 들면, Curr Protoc Immunol. 2001 May; CHAPTER 20: Unit-20.1. doi:10.1002/0471142735.im2001s39를 참조한다). 이 연구에서, 마우스를 마이너스 9일차(Day minus 9)에 3 X 105 B16 세포에 의해 피하로 접종시켰다 (군 당 n=10). 마우스를 0일차, 9일차, 및 14일차에 염류용액 또는 5 μg GLA-SE에 의해 i.m. 처리하였다.
도 1에 나타낸 바와 같이, GLA-SE 처리가 단독의 염류용액에 비해 마우스에서 종양 크기를 감소시켰다. 도 2에 나타낸 바와 같이, GLA-SE 처리가 단독의 염류용액에 비해 마우스에서 퍼센트 생존율을 증가시켰다.
따라서, 이 실험은 암이 확립된 후, 수용되는 동물 종양 모델에서 단독으로 사용되는 GLA가 인 비보 항암 효과를 갖는다는 것을 입증하고, GLA가 암 치료를 위한 단일요법으로 이용될 수 있다는 개념을 지지한다.
실시예 2
뮤린 B16 흑색종 모델에서 GLA의 인 비보 항암 효과
하기 상술되는 바와 같이, GLA-SE 투여가 C57BL/6 마우스에서 B16F10 종양 성장을 감소시키는지 여부를 더 확인하기 위하여, 확증 실험이 수행된다. B16 발바닥(footpad) 흑색종 모델은 당해 분야에서 잘 확립되어 있다. B16 흑색종 세포가 흑색이므로 발바닥에서의 종양 성장이 용이하게 모니터링된다. 이 모델은 도 3에 나타낸 바와 같이 확립되었다. 요약하면, 하기 추가로 상술되는 바와 같이, B16F10 세포의 높은 (1E6) 또는 낮은 (1E5) 투여량을 8 주/령 C57BL/6J 암컷 마우스의 발바닥으로 주사한다. 마우스가 희생될 때까지 (종양 면적이 100 mm2에 도달할 때) 3일마다 여러 경로에 의해 GLA-SE (5 μg/2% 오일)를 주사한다.
방법:
(-4일차): B16F10 세포를 배양한다; 37℃ 수조 중에 동결보존된 세포를 해동한다; B16F10 스톡(stock), 1 바이알: B16-F10 ATCC Lot #59123188; 세포를 계수하고 2-3E6 세포/T225 플라스크를 파종한다 → 37℃, 5% CO2에서 인큐베이션한다.
(0일차): 세포를 수확한다; 대수 성장기 중의 세포를 사용한다 (~50% 컨플루언트(confluent): 10-12E6 세포/T225 플라스크); 표 1에 개괄된 투여량에 대하여 적절한 부피의 HBSS 중에 세포를 트립신화하고 재현탁한다 (통상적으로 50ul 부피를 초과하지 않음); 얼음 상의 수확된 세포를 사육장(vivarium)으로 수송한다.
(0일차): 마우스를 접종한다; 마우스: C57BL/6J 암컷 (주사시 8 ½ 주/령). 마우스를 마취시킨다; 식별을 위해 마우스를 이어 펀치(ear punch)한다; 마우스의 왼쪽 발바닥 당, 표 1에 개괄된 바와 같은 세포의 투여량을 s.c. 주사한다; 마우스를 케이지로 되돌린다.
(0 + 3일차, 전방으로): GLA-SE 또는 비히클 대조군 (2% 오일)을 투여한다; 마우스를 마취시킨다; GLA-SE (5 ?g/2% 오일) 또는 비히클 대조군을 마우스의 왼쪽 발바닥 (종양 세포가 접종되는 동일 발바닥)으로 s.c. 또는 넓적다리에 i.m. 또는 꼬리의 기부에 s.c. 주사한다; 마우스를 케이지로 되돌린다.
주 당 2-3회 종양의 성장을 기록한다. 종양이 100 mm2에 도달할 경우 CO2 질식을 통해 마우스를 희생시킨다.
이 실험의 처리군이 하기 표 1에 개괄되어 있다:
Figure 112015099682981-pct00009
격일마다 또는 매일 GLA 주사에 의해 추가 실험을 수행한다. 또한, GLA-SE 투여량 및/또는 제제가 변형될 수 있다.
상기 실험 이외에, 통상의 기술자에게 알려진 여러 상이한 종양 모델 시스템을 이용하여 종양 모델에서 GLA 단일요법에 대한 추가의 확증 실험 및 규명을 수행한다. 암에서의 단일 치료제로서 GLA를 추가로 규명하기 위하여 여러 피하 이종이식(subcutaneous xenograft) 종양 모델, 동소이식(orthotopic) 종양 모델, 전이성 종양 모델 및 동계(syngeneic) 마우스 종양 모델을 이용한다. 비-한정적인 예로서, 간, 백혈병 및 육종 종양 모델에서 GLA 단일요법을 평가하기 위하여 H22, Hepa1-6, P388D1 또는 S180을 이용하는 뮤린 동계 모델 시스템을 이용한다. 또한, GLA 단일요법을 평가하기 위하여 여러 전이성 모델을 이용하고 비-한정적인 예는 HCCLM3 (간암; 위 및 림프절 전이), MKN-45 (위암; 간 및 림프절 전이), HT-29 (대장암; 메트(met) 간 및 림프절), HCT-116 (대장암; 메트 간 및 림프절), 및 PC-3 (전립선암; 메트 골)을 포함한다. 그와 같은 여러 동물 모델이, 예를 들면, GenScript (Piscataway, NJ) 또는 Charles River Laboratories (Wilmington, MA)로부터 상업적으로 이용가능하다. 시험에 적합한 추가의 모델은, 흑색종, 폐암, 자궁경부암, 난소암, 자궁암, 유방암, 간암, 위암, 전립선암, 대장암, 신장암, 방광암, 뇌암, 췌장암, 백혈병 및 림프종의 모델을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
그와 같은 모델에서, 세포의 확립된 투여량과 함께 적절한 경로 (예: 이 모델에서 통상적으로 수용되는 s.c, i.v. 또는 기타 경로)에 의해 종양 세포가 접종된다. GLA-SE가 매일, 격일마다, 3일마다, 1주 1회 또는 격주로 i.m. 접종된다. 염류용액이 대조군으로 사용될 수 있다. 일부의 경우, SE를 추가의 대조군으로 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 종양의 성장 및 국소 림프절로의 번짐(spread)이 평가된다. 림프구 상의 세포 표면 마커, 예를 들면, CD26, CD27, CD30, CDw137 (4-1BB), CD152 (CTLA-4), CD154 (gp39), CD134 (OX-40), CD95L (Fas 리간드), CD45R/B220, 및 Ly-6E (TSA, sca-2) 및/또는 IL-2, IFN-γ, IL-17, IL-4, IL-13, IL-10와 같은 시토킨 발현 수준을 측정함으로써 활성화 상태에 있어서 PBMC에 대한 GLA-SE의 효과를 평가한다.
실시예 3
뮤린 B16 흑색종 모델에서 GLA의 인 비보 항암 효과
뮤린 B16 흑색종 모델에서 GLA의 항암 효과를 확인하고 추가로 규명하기 위하여 추가의 실험을 수행하였다.
마우스 (군 당 n=10)를 마이너스 6일차 (-6일차) 연구에서 5x106 B16F10 세포를 포함하는 플랭크(flank)로 접종시켰다. 그 후, 0일차, 5일차, 15일차, 및 24일차에 GLA-SE 또는 플라세보 (염류용액)에 의해 마우스를 접종시켰다. 개별 마우스의 종양 크기를 3일마다 측정하였다. 또한, 종양 크기가 400 mm2에 도달할 경우 또는 종양이 병소를 발달시킬 경우 안락사에 의해 측정되는, 마우스의 생존율을 비교하였다. 이 연구의 결과는, GLA-SE에 의해 치료적으로 처리된 마우스가 유의하게 감소된 종양 크기를 가졌고 (p>0.008) 10일차에 관찰된 군들 간 명확한 차이를 갖는다는 것을 입증한다 (도 4). 또한, GLA-SE에 의해 처리된 마우스가 유의하게 (p>0.03) 증가된 생존 시간을 가졌고 17일차에 관찰된 군들 간 명확한 차이를 갖는다 (도 5).
실시예 4
뮤린 종양 모델에서 GLA의 인 비보 항암 효과
이 실시예는 일부 뮤린 종양 모델에서 비히클 처리에 비해 GLA가 종양의 성장을 지연시키는데 효과적이라는 것을 입증한다. 시험된 종양 모델은 B16 흑색종, CT26 대장암, 4T1 유방암, 및 P815 비만세포종이었다.
이 연구에서, 0일차에, 하기 군의 마우스 (군 당 n=5)를 해당 개수의 종양 세포에 의해 접종시켰다: C57BL/6, 우측 발바닥에 피하로 5 X 105 B16F10 세포; BALB/c, 우측 발바닥에 피하로 5 X 105 CT26 세포; BALB/c, 4번째 우측 유방 지방(fat pad)에 1 X 105 4T1 세포; DBA/2, 우측 플랭크에 피하로 1 X 104 P815 세포. 4일차에 시작하여 연구의 종점까지 3-4일마다 비히클 대조군 (2% SE) 또는 5 μg GLA-SE/2% SE의 근내 (i.m.) 또는 종양내 (i.t.) 투여가 마우스에게 제공되었다.
도 6a 및 6b에 나타낸 바와 같이, GLA-SE의 i.t. 투여가 i.m. 투여에 비해 다수의 뮤린 암 모델에서 보다 효과적으로 마우스에서의 종양의 성장을 지연시켰다. GLA-SE의 종양내 투여가 단독의 비히클에 비해 통계적으로 유의한 방식으로 B16F10 및 P815 종양의 성장을 지연시켰다. 또한, GLA-SE의 종양내 투여가 통계적으로 유의하지 않았음에도 불구하고 4T1 종양의 성장을 지연시켰다. 이들 3개 종양 모델에서 종양내 주사가 i.m.보다 더 효과적이었다. GLA-SE의 i.m. 투여가 B16F10 종양의 성장에 대해 효과를 나타내지 않은 반면, 4T1 및 P815 종양의 성장을 약간 지연시켰다. i.t. 또는 i.m. 투여된 GLA-SE는 CT26 종양의 성장에 대해 효과를 나타내지 않았다.
상기 데이터는 암이 확립된 후 허용되는 동물 종양 모델에서 단일 제제로서의 GLA가 통계적으로 유의하게 인 비보 항암 효과를 갖는다는 것을 입증하고, GLA가 암 치료를 위한 단일요법으로 이용될 수 있다는 개념을 지지한다.
실시예 5
B16F10 뮤린 종양 모델에서 체크포인트 억제제와 조합된 GLA의 인 비보 항암 효과
이 실시예는 GLA의 존재하에 일부 면역 체크포인트 억제제 (CPI)의 첨가가 비히클 처리에 비해 종양의 성장을 더 지연시켰다는 것을 입증한다.
GLA 투여를 시작하는 최적 시간을 결정하기 위하여, 암컷 C57BL/6 마우스 (군 당 n = 5)를 0일차에 우측 발바닥에 피하로 5 x 105 B16F10 세포에 의해 접종시켰다. 마우스에게 4일차, 9일차, 또는 14일차, 및 그 후 3-4일마다 연구의 종점까지 5 μg GLA-SE/2% SE (또는 2% SE 비히클 대조군)의 종양내 (i.t.) 투여를 제공하였다. GLA 투여가 종양 주사 후 4일 이내 (9 또는 14일이 아님)에 시작될 경우, 마우스에서 B16F10 종양의 성장을 지연시켰다 (도 7A).
CPI의 첨가가 종양의 성장을 추가로 지연시키는지 여부를 결정하기 위하여, 암컷 C57Bl/6 마우스 (군 당 n = 5)를 0일차에 우측 발바닥에 피하로 5 x 105 B16F10 세포에 의해 접종시켰다. 마우스에게 4일차에 시작하여 그 후 연구의 종점까지 3-4일마다 5 μg GLA-SE/2% SE (또는 2% SE 비히클 대조군)의 i.t. 투여 플러스(plus) 100 μg의 CPI [항-PDL1, 항-PD1, 항-CTLA4 (클론 9H10), 항-CTLA4 (클론 9D9), 또는 LTF2 대조군 항체]의 복강내 (i.p.) 투여를 제공하였다. 단독의 GLA가 마우스에서 B16F10 종양의 성장을 지연시켰다 (도 7B). GLA의 존재하에 항-PDL1, 항-PD1 (p = 0.03), 또는 항-CTLA4 (클론 9D9; p = 0.005)의 첨가가 단독의 SE 비히클에 비해 종양의 성장을 추가로 지연시켰다. 항-CTLA4 (클론 9H10)가 B16F10 종양의 성장에 추가적인 영향을 나타내지 않은 반면, 클론 9D9가 그 자체로 치료 효과를 나타내어, 치료 효능이 상이한 항체 클론 간에 변한다는 것을 시사한다.
상기 데이터는, GLA의 존재하에 면역 체크포인트 억제제의 첨가가 전체적으로 인 비보 항종양 효과를 통계적으로 유의하게 향상시킨다는 것을 입증한다.
실시예 6
B16F10 뮤린 종양 모델에서 항-CD40 공동-자극 항체와 조합된 GLA의 인 비보 항암 효과
이 실시예는 GLA의 존재하에 항-CD40의 첨가가 비히클 처리에 비해 종양의 성장을 추가로 지연시켰다는 것을 입증한다.
CD40은 항원-제시 세포 상에서 발현되고 T 세포, B 세포, 수지상 세포, 및 대식세포의 활성화에 있어서 중요한 공동-자극 분자이다. 이전에 항-CD40은 대식세포를 모빌라이징(mobilizing)하는 것과 같은 선천성 면역 반응의 활성화를 통해 항종양 효과를 나타내는 것으로 보여졌다 (Buhtoiarov IN, et al. J Immunother 2005; 174:6013-6022).
항-CD40의 첨가가 종양의 성장을 추가로 지연시키는지 여부를 결정하기 위하여, 암컷 C57Bl/6 마우스 (군 당 n = 5)를 0일차에 우측 발바닥에 피하로 5 x 105 B16F10 세포에 의해 접종시켰다. 마우스에게 4일차에 시작하여 그 후 연구의 종점까지 3-4일마다 5 μg GLA-SE/2% SE (또는 2% SE 비히클 대조군)의 i.t. 투여 플러스 100 μg의 항-CD40 (또는 2A3 대조군 항체)의 i.p. 투여를 제공하였다 (도 8A). 단독의 GLA 또는 항-CD40이 마우스에서 B16F10 종양의 성장을 지연시켰다. GLA와 항-CD40의 조합이 종양의 성장을 추가로 지연시키고 그 지연은 대조군 항체를 갖는 GLA-SE에 비해 및 SE 대조군에 비해 통계적으로 유의하였다.
항-CD40이 종양의 미세환경에서 항종양 효과를 발휘하는지 여부를 결정하기 위하여, 종양을 갖는(tumor-bearing) 마우스에게 종양 주사 후 8일 및 15일차에 2 μg GLA-SE/2% SE (또는 2% SE 비히클 대조군)의 i.t. 투여 및 종양 주사 후 5일차 및 12일차에 50 μg 항-CD40 (또는 2A3 대조군 항체)의 i.t. 투여를 제공하였다 (도 8B). 이 조합의 가능한 상승 효과의 가리움(masking)을 회피하기 위하여 GLA 및 항-CD40의 서브최적(suboptimal) 투여량이 제공되었다. 단독의 GLA 또는 항-CD40이 종양의 성장을 지연시켰음에도 불구하고, GLA와 항-CD40의 조합은, 종양으로 국소적으로 주사될 경우, 성장을 추가로 지연시키지 않았다. 항-CD40의 i.p. 및 i.t. 투여 간 관찰된 치료 효능에서의 차이가 1) 치료적 요법 또는 2) 선천성 면역 반응의 전신적 또는 국소적 활성화의 표적화가 항종양 효과를 유도하는 핵심 인자일 수 있다는 것을 시사한다.
상기 데이터는, 항-CD40의 전신적 첨가가 (i.p.) 인 비보에서 종양내로 적용되는 GLA의 항종양 효과를 통계적으로 유의하게 향상시킨다는 것을 입증한다.
실시예 7
사람 환자의 메르켈 세포 암종에서 GLA-SE의 종양내 주사의 인 비보 항암 효과
이 실시예는 종양내 GLA-SE에 의해 투여된 제1 사람 환자로부터의 예비적인 관찰을 기술한다.
메르켈 세포 암종 (MCC)은 드물지만 악성 흑색종보다 훨씬 높은 사망률을 갖는 매우 공격적인 피부암이다. 국소 영역(loco-regional) MCC를 갖는 환자에 대한 수술 또는 방사선의 이용에도 불구하고, 재발률이 높고 확립된 보조 요법이 존재하지 않는다. 메르켈 세포 폴리마바이러스 (MCPyV)는 10개의 MCC 중 8개에 존재하는 일반적인 바이러스이고 질환의 병인에 관련되어 있는 것으로 고려된다.
"메르켈 세포 암종을 갖는 환자에서 GLA-SE의 종양내 주사의 개념 증명 임상시험(A Proof of Concept Clinical Trial of Intratumoral Injection of GLA-SE in Patients with Merkel Cell Carcinoma.)"으로 표제된 제I 상 임상시험의 일부로서 3명의 MCC 환자가 치료되었다. 이 연구에 포함된 환자는 전이성 또는 국소 영역 질환을 갖는 생검-확인된 메르켈 세포 암종을 가졌다. 환자는, 정확히 위치하고, 촉진에 의해 안정화될 수 있으며, 종양내 (i.t.) 주사가 가능할 정도로 충분히 표면상에 있는, 용이하게 감지할 수 있는 표면상의(superficial) 병소 (피부의, 피하의 또는 림프절의)로 정의되는, 하나 이상의 주사가능한 병소를 가져야 했다. 등록 후, 프로토콜에 상술되는 바와 같이, 종양(들)에 직접적으로 5 ug GLA-SE (1 mL)를 환자에게 2 내지 3회 주사하였다.
국소 영역 질환을 갖는 한 명의 환자가 1일차에 GLA-SE의 2회 투여분 및 대퇴부 림프절에서 8회 i.t.를 받았다. 놀랍게도, 21일차의 수술적 절제에서, 환자가 처리된 종양에서 완전하게 반응했고 절제된 병소의 병리적 검토에 의해 환자가 암의 증거를 갖지 않는다는 것이 밝혀졌다. 초기 관찰은 종양 침윤 림프구 (tumor infiltrating lymphocyte: TIL)의 풍부함을 나타낸다. 치료 기준(standard of care)의 일부로서, 환자는 수술 후 보조 방사선 요법을 받고 있을 것이다.
또한, 전이성 질환을 나타내는 2명의 다른 환자가 치료되었다. 한 명은 명백한 반응을 갖지 않았고 질환이 제1 사이클 동안 진행되었다. 이 환자는 현재 연구에서 배제되어 있다. 또한, 나머지 환자는 전이성 질환을 나타내고 제3 투여 후 2개의 주사 부위에서 염증을 가졌다. 주사되지 않은 병소에 대한 정보가 제공되지 않았고 이 환자에 대한 추가의 정보도 이용가능하지 않다.
이 실시예는, 처음으로, 외인성 항원의 부재하에 GLA의 i.t. 주사를 조사하는 제I상 임상시험으로부터 얻은 사람에서의 결과를 기술한다. 병력상 치료에 대해 매우 저항성을 갖는 이 타입의 암에서 완전한 반응이 확인된 것은 완전히 예상치못한 것이었다. 이들 결과가 예비적이고 1차 반응이 단일 환자에서 관찰된 것이기는 하나, 그것은 i.t. 주사된 GLA-SE가 항암 효과를 갖는다는 것을 암시하고 GLA가 암 치료에 있어서 항원 없이 이용될 수 있다는 개념을 추가로 지지한다.
실시예 8
난포의(follicular) 낮은 등급 NHL의 치료를 위한 종양내 GLA, 항-CTLA-4 및 리툭시맙
이 실시예는 암 치료를 위해 항-CTLA4 및 리툭시맙과 조합된 GLA의 효과에 대한 조사를 기술한다.
환자는 8-10주 동안 매주 반복된 투여에서 GLA, 항-CTLA-4 및 리툭시맙의 종양내 주사에 의해 단일 종양 부위에서 치료되었다. 2개의 상이한 투여 수준이 검사된다. 항-CTLA-4 및 리툭시맙의 고정된 투여량과 함께 GLA의 낮은 투여량 대 높은 투여량의 무작위 조사를 위하여 임상 II상 시험이 수행된다. 기저선 및 8주간 매주 단계 연구(staging study)가 수행된다. 종점은 주사 부위에서의 직접 반응, 원위로의 앱스코팔(abscopal) 반응, 전체 반응 (완전한 반응/부분적인 반응), 진행/무진행 생존율까지의 시간 및 다음 치료까지의 시간을 포함한다.
이들 연구는 항-CTLA4 항체 및 수지상 세포 또는 기타 항원 제시 세포에서 종양 항원의 ADCC 흡수를 증가시키는 항체 (예: 리툭시맙)와 GLA의 조합이 항종양 면역 반응을 향상시키고 암 환자를 위한 치료적 이득을 제공하는지 여부를 시험할 것이다.
전술된 여러 구체예가 추가의 구체예를 제공하기 위하여 조합될 수 있다. 본 명세서에 언급된 및/또는 출원 데이터 시트(Application Data Sheet)에 열거된 모든 미국 특허, 미국 특허공개공보, 미국 특허출원, 외국 특허, 외국 특허출원 및 비-특허 문헌이 그의 전체로서 참조에 의해 본 명세서에 포함된다. 추가의 구체예를 제공하기 위해 여러 특허, 출원, 및 문헌의 개념을 이용하는데 필요할 경우, 구체예의 양태가 변형될 수 있다.
전술된 기술의 관점에서 구체예에 대하여 이들 및 기타 변화가 가해질 수 있다. 통상적으로, 하기 청구항에서, 사용된 용어는 청구항을 명세서 및 청구항에 개시된 특정 구체예로 한정하는 것으로 해석되어서는 안 되고, 그와 같은 청구항에 부여되는 등가물의 완전한 범위와 함께 모든 가능한 구체예를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 따라서, 청구항은 개시내용에 의해 한정되지 않는다.

Claims (19)

  1. 약제학적 조성물로서, 상기 조성물이:
    (a) 하기 식의 GLA:
    Figure 112018002343218-pct00010

    식 중에서:
    R1, R3, R5 및 R6은 C11-C20 알킬이고; 및
    R2 및 R4는 C12-C20 알킬이며; 및
    (b) 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하고;
    상기 조성물이 항원을 포함하지 않으며; 포유동물에서 암의 치료에 이용하기 위한 것인 약제학적 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서, R1, R3, R5 및 R6은 운데실이고 R2 및 R4는 트리데실인 것인 약제학적 조성물.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 포유동물이 사람인 것인 약제학적 조성물.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 조성물이 수성 제제인 것인 약제학적 조성물.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 조성물이 수중유 에멀전, 유중수 에멀전, 리포좀, 마이셀 제제(micellar formulation), 또는 미세입자의 형태로 존재하는 것인 약제학적 조성물.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 암이 고형 종양을 포함하는 것인 약제학적 조성물.
  7. 청구항 6에 있어서, 상기 고형 종양이 암종, 육종 또는 림프종인 것인 약제학적 조성물.
  8. 청구항 6에 있어서, 상기 고형 종양이 1차 고형 종양인 것인 약제학적 조성물.
  9. 청구항 6에 있어서, 상기 고형 종양이 2차 고형 종양인 것인 약제학적 조성물.
  10. 청구항 1에 있어서, 상기 암이 흑색종, 메르켈 세포 암종(Merkel cell carcinoma), 폐암, 자궁경부암, 난소암, 자궁암, 유방암, 간암, 위암, 전립선암, 대장암, 신장암, 방광암, 뇌암, 및 췌장암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약제학적 조성물.
  11. 청구항 1에 있어서, 상기 조성물이 피하, 피내, 근내, 종양내(intratumoral), 또는 정맥내 주사에 의해 투여되는 것인 약제학적 조성물.
  12. 청구항 1에 있어서, 상기 조성물이 비강내로 또는 폐내로 투여되는 것인 약제학적 조성물.
  13. 청구항 1에 있어서, 상기 조성물이 항-PD1 항체, 항-PDL1 항체, 항-CTLA4 항체, 항-CD40 항체, 및 이들의 항원 결합 단편으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 치료제와 함께 투여되는 것인 약제학적 조성물.
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 청구항 1에 있어서, 상기 조성물이 탁소텔(taxotere), 카르보플라틴, 트라스투주맙, 에피루비신, 시클로포스파미드, 시스플라틴, 도세탁셀, 독소루비신, 에토포시드, 5-FU, 젬시타빈, 메토트렉세이트, 파클리탁셀, 미톡산트론(mitoxantrone), 에포틸론(epothilone) B, 상피-성장 인자 수용체 (EGFR)-표적화 단일클론 항체 7A7.27, 보리노스텟(vorinostat), 로미뎁신(romidepsin), 도코사헥사엔산, 보르테조밉(bortezomib), 시코닌(shikonin) 및 온콜리틱(oncolytic) 바이러스로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가적인 암 치료제와 함께 투여되는 것인 약제학적 조성물.
  18. 삭제
  19. 청구항 1에 있어서, 상기 조성물은 방사선 요법과 함께 투여되는 것인 약제학적 조성물.
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