JP2019031540A - がん処置で使用するためのgla単剤療法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】下式のグルコピラノシル脂質A(GLA)、及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含み、抗原を含まない組成物。
(式中、R1、R3、R5及びR6はC11〜C20アルキルであり、R2及びR4はC12〜C20アルキルである)
【選択図】なし
Description
組成物および方法に関する。
進化的に古いシステムである(Beutler、MoI.Immunol.2004年、
40巻、845〜859頁)。先天性免疫系は、宿主により危険シグナルとして認識され
る病原体の必須部分である化合物に迅速に応答する。これらの分子パターンの認識は、高
度に保存された一連の受容体によって仲介されており(van Amersfoortら
、J.Clin.Microbiol.Rev.2003年、16巻、379頁)、その
活性化により急性炎症性応答が起こる。これらの応答には、多様なサイトカインおよびケ
モカインの産生、侵入する病原体に対する局所的攻撃の指示、および免疫系の適応性要素
を活性化し調節する応答の開始が含まれる(DabbaghおよびLewis、Curr
.Opin.Infect.Dis.2003年、16巻、199〜204頁;Beva
n、Nat.Rev.Immunol.2004年、4巻、595〜602頁;Pasa
reおよびMedzhitov、Seminars Immunol.2004年、16
巻、23〜26頁;FinlayおよびHancock、Nat.Rev.Microb
iol.2004年、2巻、497〜504頁;Akiraら、Nat.Immunol
.2001年、2巻、675〜680頁;PasareおよびMedzhitov、Im
munity 2004年、21巻、733〜741頁)。
の様々な疾患の処置などの治療目的で利用される可能性があるということが立証されつつ
ある。しかしながら、このような治療の重要な懸念は、先天性免疫の過剰な活性化によっ
て敗血症性ショックの臨床症状が引き起こされる可能性があることである(Pittet
ら、J.Am.Med.Assoc.1994年、271巻、1598〜1601頁;R
iceおよびBernard、Anna.Rev.Med.2005年、56巻、225
〜248頁)。
肢を改善することが、がん免疫学の目標であり続けている。がん処置として使用するため
の、抗腫瘍性免疫応答を強化する改善された組成物および方法が必要であることは明らか
である。本発明は、この利点と他の関連する利点を提供する。
る哺乳動物の処置方法であって、前記組成物は、
(a)式:
(式中、R1、R3、R5およびR6は、C11〜C20アルキルであり、R2および
R4は、C12〜C20アルキルである)
のGLAと、
(b)薬学的に許容される担体または賦形剤と
を含み、抗原を含まない、処置方法を提供する。本明細書に記載される方法の一実施形態
において、R1、R3、R5およびR6は、ウンデシルであり、R2およびR4は、トリ
デシルである。本明細書に記載される方法の別の実施形態において、哺乳動物は、ヒトで
ある。さらなる追加の実施形態において、本組成物は、水性製剤であり、所定の実施形態
において、本組成物は、水中油型エマルジョン、油中水型エマルジョン、リポソーム、ミ
セル製剤、または微粒子の形態である。
、肉腫またはリンパ腫であってもよい。別の実施形態において、固形腫瘍は、原発性固形
腫瘍であるか、または二次性固形腫瘍であってもよい。本発明の方法は、これらに限定さ
れないが、黒色腫、メルケル細胞癌、非ホジキンリンパ腫(NHL)、肺がん、子宮頸が
ん、卵巣がん、子宮がん、乳がん、肝臓がん、胃がん、前立腺がん、結腸がん、腎臓がん
、膀胱がん、脳がん、および膵臓がんなどの様々ながんの処置のために使用され得る。
によって投与される。追加の実施形態において、本組成物は、鼻腔内または肺内に投与さ
れる。
加の治療剤または治療的処置と併用して投与される。これに関して、所定の実施形態にお
いて、治療剤は、抗がん剤である。追加の治療剤または治療的処置は、化学療法剤、免疫
チェックポイント阻害剤、または共刺激経路を活性化する抗体、例えば、これらに限定さ
れないが、抗CD40抗体などであってもよい。これらに限定されないが、タキソテール
、カルボプラチン、トラスツズマブ、エピルビシン、シクロホスファミド、カルボプラチ
ン、シスプラチン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、5−FU、ゲムシタビ
ン、メトトレキセート、およびパクリタキセルなどの多数の治療剤のいずれもが、本明細
書における使用に関して考慮される。所定の実施形態において、1種または複数の追加の
治療的処置は、放射線療法である。
モデルにおけるマウスの生存率の増加がもたらされたという驚くべき観察に部分的に関す
る。GLAは、種々の抗原に対する免疫応答を増強するワクチンアジュバントとして使用
されてきた。しかしながら、本出願前には、GLAは、がんの処置のための単剤療法とし
ては使用されていなかった。
”、“an”および“the”は、文脈で明確に別途の指示がされていない限り、複数の
指示対象を含む。したがって、例えば、“an antigen”への言及は、そのよう
な抗原の複数を含み、“a cell”または“the cell”への言及は、当業者
に知られる1つ以上の細胞およびその同等物(例えば、複数の細胞)への言及を含む、な
どである。同様に、“a compound”または“a composition”へ
の言及は、そのような化合物または組成物の複数を含み、そして、文脈で明確に別途の指
示がされていない限り、それぞれ1つ以上の化合物または組成物を指す。方法の工程が記
載され、またはクレームされ、そして、それらの工程が特定の順序で起こるものとして記
載されている場合には、第二工程「より前に」(すなわち、「の前で」)起こる(または
実施される)第一工程の記載は、第一工程に「続いて」第二工程が起こる(または実施さ
れる)ことを記述するために記載し直されていれば、同じ意味を有する。用語「約」は、
数値または数値範囲に言及するとき、言及される数値または数値範囲は、実験的な変動内
(または統計的実験誤差の範囲内)で近似であることを意味し、したがって、数値または
数値範囲は、記述された数値または数値範囲の1%と15%との間で変動し得る。用語「
含む」(そして、「含む(comprise)」または「含む(comprises)」
または「有する(having)」または「含む(including)」などの関連用
語)は、他の特定の実施形態では、例えば、本明細書に記載された任意の合成物、組成物
、方法またはプロセスなどの実施形態が、記載された特徴「からなる」または「本質的に
からなる」でもよいことを除外することを意図されてはいない。
哺乳動物としては、小さな家畜、特に、これらに限定されないが、マウス、ラット、ハム
スター、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌおよび霊長類動物を含む愛玩動物およびペット
が挙げられる。処置することができる哺乳動物としては、例えば、非ヒト霊長類動物(例
えば、サル、チンパンジー、ゴリラなど)、齧歯動物(例えば、ラット、マウス、アレチ
ネズミ、ハムスター、フェレット、ウサギ)、ウサギ目の哺乳類、ブタ(swine)(
例えば、ブタ、ミニブタ)、ウマ、イヌ、ネコ、ウシ、および他の家庭内、農場および動
物園の動物が挙げられる。本明細書に記載の処置を必要とする対象は、がんと診断された
、またはがんを発症するリスクのある対象とする過剰増殖性疾患の兆候を有し得るもので
ある。例示的ながんの条件は、本明細書でさらに詳細に記載される。
る。本発明の理論に拘束されることなく、本明細書に記載のGLAの化合物は、TLR4
を標的とすると信じられる。TLR4は、下流のシグナル伝達がMyD88−およびTR
IF−依存性経路の両方を介して起こる点で、TLRファミリーの中でユニークである。
全体的に、これらの経路は、DC成熟、抗原プロセシング/提示、T細胞プライミング、
およびサイトカイン(例えば、IL−12、IFNα/βおよびTNFα)の産生を促進
する(例えば、Iwasakiら、Nat.Immunol.5:987頁(2004年
)を参照)。
(式中、R1、R3、R5およびR6はC11〜C20アルキルであり;R2およびR4
はC12〜C20アルキルである。)
のグルコピラノシルリピドA(GLA)化合物またはその薬学的に許容される塩;より具
体的な実施形態では、GLAは、R1、R3、R5およびR6がC11〜C14アルキル
であり;R2およびR4がC12〜C15アルキルである上記式(Ia)を有し;さらに
より具体的な実施形態では、GLAは、R1、R3、R5およびR6がC11アルキルま
たはウンデシルであり;R2およびR4がC13アルキルまたはトリデシルである上記式
(Ia)を有し;
あるいは、式(Ib):
(式中、L1、L2、L3、L4、L5およびL6は、同一または異なり、独立して、O
、NHおよび(CH2)から選択され;L7、L8、L9およびL10は、同一または異
なり、任意の出現位置において存在しないか、またはC(=O)のいずれかであることが
でき;Y1は酸官能基であり;Y2およびY3は、同一または異なり、それぞれ独立して
、OH、SHおよび酸官能基から選択され;Y4はOHまたはSHであり;R1、R3、
R5およびR6は、同一または異なり、それぞれ独立して、C8〜C13アルキルの群か
ら選択され;そして、R2およびR4は、同一または異なり、それぞれ独立して、C6〜
Cl1アルキルの群から選択される。)
のグルコピラノシルリピドA(GLA)化合物またはその薬学的に許容される塩。
一緒になることにより形成された二糖(DS)基を含むGLAの一種であり、その二糖は
、ホスフェート(P)基と複数の脂質(L)基の両方に化学的に結合している。より具体
的には、二糖は、それぞれが6個の炭素を有する2つの単糖単位から形成されているもの
として視覚化することができる。二糖では、単糖の1つは還元末端を形成し、他の単糖は
非還元末端を形成するであろう。便宜上、従来の炭化水素番号命名法に従って、還元末端
を形成する単糖の炭素は、1、2、3、4、5および6位に位置するとして表記され、他
方、非還元末端を形成する単糖の対応する炭素は、1’、2’、3’、4’、5’および
6’位に位置するとして表記されるであろう。DSLPでは、非還元末端の1位の炭素は
、還元末端の6’位の炭素に、エーテル(−0−)またはアミノ(−NH−)基のいずれ
かを介して、連結されている。ホスフェート基は、好ましくは非還元末端の4’の炭素を
介して、二糖に連結されるであろう。脂質基の各々が、アミド(−NH−C(O)−)ま
たはエステル(−O−C(O)−)結合を介して、カルボニル基が脂質基に結合して、二
糖へ結合されるであろう。二糖は、アミドまたはエステル基に連結することができる7個
の位置、すなわち、非還元末端の2’、3’および6’位、および還元末端の1、2、3
および4位を有している。
少なくとも8個の炭素、そして、より好ましくは少なくとも10個の炭素を有し、それぞ
れの場合において、脂質基は、24個以下の炭素、22個以下の炭素、または20個以下
の炭素を有する。一実施形態では、脂質基は一緒になって、60〜100個の炭素、好ま
しくは70〜90個の炭素を提供する。脂質基は炭素原子および水素原子のみから構成さ
れてもよく、すなわち、脂質基はヒドロカルビル脂質基であってもよく、または、脂質基
は1つのヒドロキシル基を含んでもよく、すなわち、脂質基はヒドロキシル置換された脂
質基でもよく、または、脂質基は、エステル基のカルボニル(−C(O)−)を介してヒ
ドロカルビル脂質基またはヒドロキシル置換された脂質基に順に結合したエステル基、す
なわち、エステル置換脂質を含んでもよい。ヒドロカルビル脂質基は飽和または不飽和で
もよく、不飽和ヒドロカルビル脂質基は隣接する炭素原子間に1つの二重結合を有するで
あろう。
SLPは3〜7個の脂質基を含み、別の態様では、DSLPは4〜6個の脂質を含む。一
態様では、脂質基は、独立して、ヒドロカルビル脂質、ヒドロキシル置換された脂質およ
びエステル置換脂質から選択される。一態様では、1、4’および6’位はヒドロキシル
で置換される。一態様では、単糖単位はそれぞれグルコサミンである。DSLPは、遊離
酸の形態、または塩の形態、例えば、アンモニウム塩であってもよい。
−CH2−CH(Ra)(−O−C(O)−Rb)で置換され;2’位が−NH−(CO
)−CH2−CH(Ra)(−O−C(O)−Rb)で置換され;3位が−O−(CO)
−CH2−CH(OH)(Ra)で置換され;2位が−NH−(CO)−CH2−CH(
OH)(Ra)で置換され;RaおよびRbのそれぞれは、デシル、ウンデシル、ドデシ
ル、トリデシル、テトラデシルから選択され、これらの用語のそれぞれは、飽和ヒドロカ
ルビル基を指す。一実施形態において、RaはウンデシルでRbはトリデシルであり、こ
の化合物は、例えば、米国特許出願公開第2008/0131466号に「GLA」とし
て記載されている。RaがウンデシルでRbがトリデシルである化合物は、例えば、PH
AD(商標)アジュバントとしてAvanti Polar Lipidから入手可能な
ように、立体化学的に規定された形で使用することができる。
る。3D−MPLアジュバントは、MPL(商標)アジュバントとしてグラクソスミスク
ライン社により医薬品グレードの形態で商業的に生産されている。3D−MPLは、広範
囲に、科学文献および特許文献に記載されており、例えば、ワクチンデザイン:サブユニ
ットおよびアジュバントアプローチ、Powell M.F.とNewman、M.J.
編、第21章 アジュバントとしてのモノホスホリル脂質A:Ulrich、J.T.と
Myers、K.R.による過去の経験と新しい方向性、Plenum Press、ニ
ューヨーク(1995)および米国特許第4,912,094号を参照。
と還元末端グルコサミンのヘキソサミン6位との間のエーテル結合を介して、非還元末端
グルコサミンに連結された還元末端グルコサミンを有するジグルコサミンバックボーン;
(ii)非還元末端グルコサミンのヘキソサミン4位に結合したO−ホスホリル基;およ
び(iii)6個までの脂肪アシル鎖を含み;脂肪アシル鎖の1つがエステル結合を介し
て還元末端グルコサミンの3−ヒドロキシに結合し;脂肪アシル鎖の1つがアミド結合を
介して非還元末端グルコサミンの2−アミノに結合し、そしてエステル結合を介して12
個より多い炭素原子のアルカノイル鎖に連結したテトラデカノイル鎖を含み;そして、脂
肪アシル鎖の1つがエステル結合を介して非還元末端グルコサミンの3−ヒドロキシに結
合し、そしてエステル結合を介して12個より多い炭素原子のアルカノイル鎖に連結した
テトラデカノイル鎖を含むものとして記載することができる。例えば、米国特許出願公開
第2008/0131466号を参照。
記載されているように6個の脂質基を有する合成二糖であってもよい。
(式中、部分A1およびA2は、独立して、水素、ホスフェートおよびリン酸塩からなる
群から選択される。)
で記載される。ナトリウムとカリウムは、リン酸塩の例示的な対イオンである。部分R1
、R2、R3、R4、R5およびR6は、独立して、C3〜C23で表される3〜23個
の炭素を有するヒドロカルビルの群から選択される。追加的に明確にするために、部分が
複数のメンバーを有する特定された群「から、独立して、選択される」場合には、最初の
部分のために選択されたメンバーは、第二の部分のために選択されるメンバーの選択に、
いかなる方法においても、影響を与えまたは制限するものではないと理解すべきであるこ
とが、説明されるであろう。R1、R3、R5およびR6が結合する炭素原子は、非対称
であり、したがって、RまたはS立体化学のいずれかで存在してもよい。一実施形態では
、これらの炭素原子のすべてがR立体化学であり、別の実施形態では、これらの炭素原子
のすべてが、S立体化学である。
て、特定の好ましい実施形態では11〜20個の炭素原子を含む、直鎖状または分枝状、
非環状または環状、不飽和または飽和の脂肪族炭化水素を意味する。代表的な飽和直鎖状
アルキルとしては、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、n−ペンチル、n−ヘ
キシル、そして、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘ
キサデシル、ヘプタデシル、オクタデシルなどが挙げられ;飽和分枝状アルキルとしては
、イソプロピル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、イソペンチルなどが
挙げられる。代表的な飽和環状アルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられ;不飽和環状アルキルとしては、シクロペン
テニルおよびシクロヘキセニルなどが挙げられる。環状アルキルは、本明細書では、「ホ
モサイクル(homocycles)」または「ホモ環状リング(homocylcic
ring)」とも呼ばれる。不飽和アルキルは、隣接する炭素原子間に少なくとも1つ
の二重結合または三重結合を含む(それぞれ「アルケニル」または「アルキニル」と呼ば
れる)。代表的な直鎖状および分枝状アルケニルとしては、エチレニル、プロピレニル、
1−ブテニル、2−ブテニル、イソブチレニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−
メチル−1−ブテニル、2−メチル−2−ブテニル、2,3−ジメチル−2−ブテニルな
どが挙げられ;代表的な直鎖状および分枝アルキニルとしては、アセチレニル、プロピニ
ル、1−ブチニル、2−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−メチル−1−
ブチニルなどが挙げられる。例えば、「C18〜13アルキル」および「C6〜11アル
キル」は、それぞれ、8〜13または6〜11個の炭素原子を含有する、上記で定義され
たアルキルを意味する。
とができる官能基(すなわち、ブローンステッド−ローリー酸)を意味する。プロトンを
供与した後、酸官能基は、負に帯電した種(すなわち、酸官能基の共役塩基)となる。酸
官能基の例としては、これらに限定されないが、−OP(=O)(OH)2(ホスフェー
ト)、−OS(=O)(OH)2(スルフェート)、−OS(OH)2(スルファイト)
、−OC(OH)2(カルボキシレート)、−OC(=O)CH(NH2)CH2C(=
O)OH(アスパルテート)、−OC(=O)CH2CH2C(=O)OH(スクシネー
ト)および−OC(=O)CH2OP(=O)(OH)2(カルボキシメチルホスフェー
ト)が挙げられる。
された化学部分であって、炭素原子の配置は、直鎖状または分枝状、非環状または環状で
あってもよく、そして、隣接する炭素原子間の結合は恐らくもっぱら単結合であり、すな
わち、飽和炭化水素を提供するためであり、または任意の2個の隣接する炭素原子間に存
在する二重結合または三重結合があってもよく、すなわち、不飽和炭化水素を提供するた
めであり、およびヒドロカルビル基の炭素原子の数が3〜24個の炭素原子の間である、
化学部分を指す。ヒドロカルビルはアルキルでもよく、代表的な直鎖状アルキルとしては
、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、そして、
ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプ
タデシル、オクタデシルなどが挙げられ;分枝状アルキルとしては、イソプロピル、se
c−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、イソペンチルなどが挙げられる。代表的な
飽和環状ヒドロカルビルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシルなどが挙げられ;不飽和環状ヒドロカルビルとしては、シクロペンテニルお
よびシクロヘキセニルなどが挙げられる。不飽和ヒドロカルビルは、隣接する炭素原子と
の間に少なくとも1つの二重結合または三重結合を含む(ヒドロカルビルが非環状の場合
には、それぞれ「アルケニル」または「アルキニル」と呼ばれ、ヒドロカルビルが少なく
とも部分的に環状の場合には、それぞれシクロアルケニルおよびシクロアルキニルと呼ば
れる)。代表的な直鎖状および分枝状アルケニルとしては、エチレニル、プロピレニル、
1−ブテニル、2−ブテニル、イソブチレニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−
メチル−1−ブテニル、2−メチル−2−ブテニル、2,3−ジメチル−2−ブテニルな
どが挙げられ;代表的な直鎖状および分枝状アルキニルとしては、アセチレニル、プロピ
ニル、1−ブチニル、2−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−メチル−1
−ブチニルなどが挙げられる。
照により組み込まれるPCT国際公開第WO2009/035528号、ならびにWO2
009/035528中に同定されていて、それらのそれぞれも本明細書に参照により組
み込まれる刊行物に開示されている合成方法によって、得ることができる。これらの化合
物のあるものはまた、商業的に入手することができる。
より組み込まれるPCT国際公開第WO2009/035528号、ならびにWO200
9/035528中に同定されていて、それらのそれぞれも本明細書に参照により組み込
まれる刊行物に開示されている合成方法によって、得ることができる。化学的に合成され
るDSLP化合物、例えば、式(II)の化合物は、存在するDSLP分子、例えば、式
(II)の化合物に関して少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少
なくとも95%、または少なくとも96%、97%、98%もしくは99%純粋な調製物
を指す実質的に均一な形態で調製することができる。所定の調製物の純度の決定は、ガス
クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、質量分析および/または核磁気共鳴分析
などにより、適切な分析化学手法に精通したものによって容易に行うことができる。天然
源から得られるDSLP化合物は、典型的には、容易に化学的に純粋な形態で製造されて
おらず、したがって、合成的に調製された化合物は、本明細書に記載のがんを処置するた
めの組成物および方法における使用に好ましい。前述したように、DSLP化合物のある
ものは、商業的に入手することができる。1つのそのようなDSLP化合物は、Avan
ti Polar Lipidsのカタログに同定される製品番号699800のAla
baster ALであり、以下のE10と組み合わせてEIを参照されたい。
、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は、以前にこれらの部分のために提供された
選択肢のサブセットから選択され、それらのサブセットはE1、E2などによって以下に
同定される。
E2:R1、R3、R5およびR6はC3〜C21アルキルであり、R2およびR4は
C5〜C23ヒドロカルビルである。
E3:R1、R3、R5およびR6はC5〜C17アルキルであり、R2およびR4は
C7〜C19ヒドロカルビルである。
E4:R1、R3、R5およびR6はC7〜C15アルキルであり、R2およびR4は
C9〜C17ヒドロカルビルである。
E5:R1、R3、R5およびR6はC9〜C13アルキルであり、R2およびR4は
C11〜C15ヒドロカルビルである。
E6:R1、R3、R5およびR6はC9〜C15アルキルであり、R2およびR4は
C11〜C17ヒドロカルビルである。
E7:R1、R3、R5およびR6はC7〜C13アルキルであり、R2およびR4は
C9〜C15ヒドロカルビルである。
E8:R1、R3、R5およびR6はC11〜C20アルキルであり、R2およびR4
はC12〜C20ヒドロカルビルである。
E9:R1、R3、R5およびR6はC11アルキルであり、R2およびR4はC13
ヒドロカルビルである。
E10:R1、R3、R5およびR6はウンデシルであり、R2およびR4はトリデシ
ルである。
び/または、E2からE9のヒドロカルビル基はアルキル基、好ましくは直鎖状アルキル
基である。
)および安定なエマルジョン製剤(SE)などの製剤を提供するものであり、これらの製
剤は、式(I)の化合物のいずれかのために使用することができる。
、免疫応答は、これらに限定されないが、可溶性免疫グロブリンまたは抗体;サイトカイ
ン、リンホカイン、ケモカイン、ホルモン、成長因子および同種のものなどの可溶性の媒
介物質、加えて他の可溶性の低分子ペプチド、炭水化物、ヌクレオチドおよび/または脂
質媒介物質;免疫系細胞の機能的または構造的特性の変更、例えば細胞の増殖、運動性の
変更、特異的遺伝子発現などの特殊化した活性の誘導または細胞溶解性の挙動によって決
定されるような細胞の活性化状態の変化;表面抗原発現プロファイルの変更またはアポト
ーシス(プログラム細胞死)の開始などの、免疫系細胞による細胞分化;細胞傷害性T細
胞、活性化されたマクロファージまたはナチュラルキラー細胞の増加;または免疫応答の
存在を検出することができる他のあらゆる基準のインビボもしくはインビトロでの決定な
どの様々な周知のパラメーターのいずれかによって検出することができる。
、Lefkovits(Immunology Methods Manual:The
Comprehensive Sourcebook of Techniques、
1998年;Current Protocols in Immunologyも参照
;例えば、Weir、Handbook of Experimental Immun
ology、1986年 Blackwell Scientific、Boston、
MA;MishellおよびShigii(編)Selected Methods i
n Cellular Immunology、1979年 Freeman Publ
ishing、San Francisco、CA;GreenおよびReed、199
8年 Science 281巻:1309頁ならびにそれらにおいて引用された文献も
参照。)で見出すこともできる。
例えば、T細胞の増殖は、DNA合成速度を測定することによって検出することができ、
腫瘍特異性は、候補の腫瘍反応性T細胞が晒される刺激(例えば、特異的な望ましい腫瘍
または対照抗原をパルスした抗原提示細胞など)を制御することによって決定することが
できる。増殖するように刺激されたT細胞は、DNA合成速度の増加を示す。DNA合成
速度の典型的な測定方法は、例えば、新たに合成されたDNAに取り込まれるヌクレオシ
ド前駆体であるトリチウム化チミジンを用いたT細胞のパルス標識培養(pulse−l
abeling culture)によるものである。取り込まれたトリチウム化チミジ
ンの量は、液体シンチレーション分光光度計を使用して決定できる。T細胞の増殖を検出
する他の方法としては、インターロイキン−2(IL−2)産生、Ca2+フラックス、
または色素の摂取、例えば3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジ
フェニル−テトラゾリウムの増加を測定することが挙げられる。その代わりに、リンホカ
イン(例えばインターフェロン−ガンマ)の合成を測定してもよいし、または特定の抗原
に応答する可能性があるT細胞の相対数を定量してもよい。
(RIA)、酵素結合免疫吸着検査法(ELISA)、平衡透析またはウェスタンブロッ
ティングを含む固相免疫ブロッティングなどのインビトロの方法論を使用して、本発明に
係るGLA組成物で処置された宿主からのサンプル(例えば、血清、血漿または血液など
の免疫グロブリンを含有するサンプル)をアッセイすることによって達成することができ
る。好ましい実施形態において、ELISAアッセイはさらに、例えばアッセイの感受性
を強化するために、標的腫瘍抗原に特異的な固相モノクローナル抗体を用いた標的腫瘍抗
原の腫瘍抗原捕捉固定を包含していてもよい。また可溶性媒介物質(例えば、サイトカイ
ン、ケモカイン、リンホカイン、プロスタグランジンなど)の詳細は、例えば、商業的な
供給源(例えば、Sigma、St.Louis、MO;R&D Systemsの20
06年カタログ、R&D Systems、Minneapolis、MNも参照)から
容易に入手できる方法、器具および試薬を使用した酵素結合免疫吸着検査法(ELISA
)によっても容易に決定することができる。
つでもモニターすることが可能である。このようなアッセイとしては、例えば、抗体依存
性細胞媒介性細胞傷害(ADCC)アッセイ、インビトロでの二次抗体応答、十分に確立
されたマーカー抗原系を使用した様々な末梢血液またはリンパ系単核細胞の亜集団のフロ
ー免疫細胞蛍光分析(flow immunocytofluorimetric an
alysis)、免疫組織化学または他の関連アッセイが挙げられる。これらのアッセイ
および他のアッセイは、例えば、Roseら(編)、Manual of Clinic
al Laboratory Immunology、第5版、1997年 Ameri
can Society of Microbiology、Washington、D
Cで見出すことができる。
リンパ球応答、TH2型Tリンパ球応答、細胞傷害性Tリンパ球(CTL)応答、抗体応
答、サイトカイン応答、リンホカイン応答、ケモカイン応答、および炎症性応答から選択
される少なくとも1種の免疫応答を惹起または強化することができるものと考えられる。
所定の実施形態において、免疫応答としては、CD4+FoxP3+T調節性細胞の数の
減少などの調節性T細胞の抑制を挙げることができる。別の実施形態において、免疫応答
は、腫瘍内のCD8+Tエフェクター細胞の数の増加を含む。所定の実施形態において、
免疫応答は、インターフェロン−ガンマ(IFN−γ)、腫瘍壊死因子−アルファ(TN
F−α)から選択される1種または複数のサイトカインの産生、IL−1、IL−2、I
L−3、IL−4、IL−6、IL−8、IL−10、IL−12、IL−13、IL−
16、IL−18およびIL−23から選択される1種または複数のインターロイキンの
産生、MIP−1α、MIP−1β、RANTES、CCL4およびCCL5から選択さ
れる1種または複数のケモカインの産生、ならびにメモリーT細胞応答、メモリーB細胞
応答、エフェクターT細胞応答、細胞傷害性T細胞応答およびエフェクターB細胞応答か
ら選択されるリンパ球応答の少なくとも1つを含んでいてもよい。例えば、WO94/0
0153;WO95/17209;WO96/02555;U.S.6,692,752
;U.S.7,084,256;U.S.6,977,073;U.S.6,749,8
56;U.S.6,733,763;U.S.6,797,276;U.S.6,752
,995;U.S.6,057,427;U.S.6,472,515;U.S.6,3
09,847;U.S.6,969,704;U.S.6,120,769;U.S.5
,993,800;U.S.5,595,888;Smithら、1987年 J Bi
ol Chem.262巻:6951頁;Krieglerら、1988年 Cell
53巻:45 53頁;Beutlerら、1986年 Nature 320巻:58
4頁;U.S.6,991,791;U.S.6,654,462;U.S.6,375
,944を参照されたい。
実施形態の例では、本明細書に記載のGLA化合物は、0.1〜10μg/用量、もし
くは0.1〜20μg/用量、0.1〜30μg/用量、0.1〜40μg/用量、もし
くは0.1〜50μg/用量、もしくは1〜20μg/用量、1〜30μg/用量、もし
くは1〜40μg/用量、もしくは1〜50μg/用量、もしくは0.2〜5μg/用量
の量で、または0.5〜2.5μg/用量の量で、または0.5〜8μg/用量、もしく
は0.5〜15μg/用量の量で、組成物中に存在している。用量は、例えば0.5μg
/用量、0.6μg/用量、0.7μg/用量、0.8μg/用量、0.9μg/用量、
1.0μg/用量、2.0μg/用量、3.0μg/用量、3.5μg/用量、4.0μ
g/用量、4.5μg/用量、5.0μg/用量、5.5μg/用量、6.0μg/用量
、6.5μg/用量、7.0μg/用量、7.5μg/用量、8.0μg/用量、9.0
μg/用量、10.0μg/用量、11.0μg/用量、12.0μg/用量、13.0
μg/用量、14.0μg/用量、または15.0μg/用量でもよい。用量は、対象の
体質量、体面積、重量、血液量、または送達経路に応じて調節し得る。一実施形態では、
1ml中GLA2μg、3μg、4μg、5μg、6μg、7μg、8μg、9μg、1
0μg、11μg、または12μgが腫瘍内に投与される。これに関して、GLAの1m
l用量は、腫瘍の複数のゾーン中に同量を注射してもよい。ある種の実施形態では、体重
に対してGLAが約0.01μg/kgから約100mg/kg、通常は皮内、腫瘍内、
皮下、筋肉内もしくは静脈内経路で、または他の経路により投与されよう。ある種の実施
形態では、GLAの投与量は、約0.1μg/kgから約1mg/kgであり、ある種の
実施形態では、約0.1μg/kg、0.2μg/kg、0.3μg/kg、0.4μg
/kg、0.5μg/kg、0.6μg/kg、0.7μg/kg、0.8μg/kg、
0.9μg/kg、1μg/kg、2μg/kg、3μg/kg、4μg/kg、5μg
/kg、6μg/kg、7μg/kg、8μg/kg、9μg/kg、10μg/kgか
ら約200μg/kgの範囲にある。投与の回数および頻度がホストの反応に依存するこ
とは、当業者には明白であろう。本明細書に記載するように、適正な用量は、患者(例え
ばヒト)の状態、すなわち病期、全体的健康状態、ならびに年齢、性別および重量、さら
に医療当事者になじみの他の要因にも依存し得る。本明細書のどこかで触れたように、本
明細書に記載のGLA組成物は抗原を含まない。
内、経直腸、経膣、眼内、結膜下、頬側、舌下、肺内、皮内、結節内、腫瘍内、経皮性、
または皮下、経皮、静脈内、筋肉内、胸骨内、海綿体内、外尿道口内、腫瘍内、頭蓋内、
脊髄内もしくは尿道内の注射もしくは注入を含む非経口的投与を含めた、任意の適正な投
与方式のために製剤化し得る。投与方法は、本明細書により詳細に記載されている。
さらに含む組成物は、GLAまたは1種もしくは複数の追加の治療剤の有効用量を与える
任意の経路による送達のために、製剤化し得る。このような投与方法は、経口投与または
注射による送達を包含し、液体形態でもよい。液体医薬組成物は、例えば以下のものの1
種または複数:注射水、食塩水、好ましくは生理食塩水、リンゲル液、等張塩化ナトリウ
ムなどの滅菌希釈剤、溶媒もしくは懸濁媒体として働き得る不揮発性油、ポリエチレング
リコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の溶媒;抗細菌剤;抗酸化剤;
キレート剤;緩衝剤、および浸透圧調節用の塩化ナトリウムもしくはデキストロースなど
の作用剤、を含んでもよい。非経口製剤は、ガラス製またはプラスチック製のアンプル、
使い捨てシリンジまたは多回用量バイアルに封入することができる。生理食塩水の使用が
好ましく、注射用医薬組成物は、好ましくは滅菌されている。
切な賦形剤をさらに含み得る。当業者に公知で、医薬組成物に使用するための生理学的ま
たは薬学的に適切な任意の賦形剤または担体(すなわち、有効成分の活性を妨害しない非
毒性物質)が、本明細書に記載の組成物中に使用できる。例示的な賦形剤には、タンパク
質の安定性および完全性を維持する希釈剤および担体が挙げられる。治療用途の賦形剤は
周知であり、例えば、Remington:The Science and Prac
tice of Pharmacy(Gennaro、21st Ed.Mack Pu
b.Co.、Easton、PA(2005))に記載されており、本明細書により詳細
に記載されている。
gtons Pharmaceutical Sciences、Mack Publi
shing Co.(A.R.Gennaro edit,1985)に記載されている
。例えば、生理的pHの滅菌した塩水およびリン酸緩衝塩水を使用してもよい。医薬組成
物中には、保存剤、安定剤、色素および香味剤でさえ供給され得る。例えば、安息香酸ナ
トリウム、ソルビン酸、およびp−ヒドロキシ安息香酸のエステルを、保存剤として添加
してもよい。同書の1449頁。その上、抗酸化剤および懸濁剤を使用してもよい。同書
。
)または有機塩基もしくは無機塩基(塩基付加塩)の組合せから誘導される、本発明の化
合物の塩を指す。本発明の組成物は、遊離塩基または塩のいずれの形態でも使用でき、両
形態とも本発明の範囲に入ると見なされる。
例えば、組成物は、固体、液体または気体(エアロゾル)の形態でもよい。医薬組成物は
、任意の経路により投与してもよい。典型的な投与経路には、限定せずに、経口、舌下、
頬側、局所、非経口、経直腸、経膣、鼻腔内(例えばスプレーとして)、および肺内投与
が挙げられる。本明細書で使用する場合の非経口という用語は、イオン泳動(例えば、米
国特許第7033598号、第7018345号、第6970739号)、音波泳動(例
えば、米国特許第4780212号、第4767402号、第4948587号、第56
18275号、第5656016号、第5722397号、第6322532号、第60
18678号)、熱的(例えば、米国特許第5885211号、第6685699号)、
受動経皮(例えば、米国特許第3598122号、第3598123号、第428659
2号、第4314557号、第4379454号、第4568343号、第546438
7号、英国特許明細書第2232892号、米国特許第6871477号、第69745
88号、第6676961号)、マイクロニードル(例えば、米国特許第6908453
号、第5457041号、第5591139号、第6033928号)による投与が含ま
れ、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内、海綿体内、くも膜下腔内、結節内、外尿道口内
、尿道内、腫瘍内の注射または注入技法も含まれる。特定の実施形態では、本明細書に記
載するような組成物は、イオン泳動、マイクロキャビテーション、音波泳動またはマイク
ロニードルから選択される技法によって、皮内投与される。
用可能となるように製剤化される。患者に投与することになる組成物は、1つまたは複数
の投与単位の形態を取っており、例えば、一錠が単一の投与単位でもよく、エアロゾル形
態の本発明の1種または複数の化合物の容器は、複数の投与単位を保持してもよい。
ース、カオリン、グリセリン、澱粉デキストリン、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメ
チルセルロース、およびエチルセルロースがある。着色剤および/または香味剤が存在し
てもよい。被膜の殻を使用してもよい。
態でもよい。液体は、2例として、経口投与または注射による送達のためでもよい。経口
投与を意図している場合、好ましい組成物は、甘味剤、保存剤、色素/着色剤および香味
増強剤のうち1種または複数を含有する。注射により投与することを意図した組成物では
、界面活性剤、保存剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、緩衝剤、安定剤および等張剤のうち、
1種または複数を含んでもよい。
うが、以下の担体または賦形剤:滅菌希釈剤として、注射水、食塩水、好ましくは生理食
塩水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム、溶媒もしくは懸濁媒体として働き得る不揮発性
油として、スクワレン、スクワラン、鉱油、モノオレイン酸マンニド、コレステロールお
よび/または合成モノもしくはジグリセリド、ポリエチレングリコール、グリセリン、プ
ロピレングリコール、または他の溶媒など;ベンジルアルコールまたはメチルパラベンな
どの抗細菌剤;アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤;エチレンジ
アミン四酢酸などのキレート剤;酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩などの緩衝剤、およ
び浸透圧調節用の塩化ナトリウムもしくはデキストロースなどの作用剤のうち、1種また
は複数を含んでもよい。非経口製剤は、ガラス製またはプラスチック製のアンプル、使い
捨てシリンジまたは多回用量バイアルに封入することができる。注射用医薬組成物は、好
ましくは滅菌済みである。
リン脂質、脂肪酸、界面活性剤、洗浄剤、サポニン、フッ素化脂質などからなる群から選
択される少なくとも1つの成分をさらに含む。このような安定な水性製剤は、ミセル製剤
でもよい。
ゾル化できる方法で製剤化される。
ジョン、生分解性オイル媒体、水中油エマルジョン、リポソーム、ミセル成分、微粒子、
生分解性マイクロカプセル、およびリポソームを含めることも、望ましいことがある。
12号に記載のように、または国際公開出願のWO第2008/153541号、WO第
2009/143457号に記載のように製剤化されるが、例外は、本発明においては抗
原が含まれないことである。他の適切な製剤化は、WO第2013/119856号に記
載されているが、やはり抗原は全く含まれない。
エマルジョンおよび代謝性オイルを含む。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、
GLAが油相に取り込まれた水中油のエマルジョンを含む。ある種の実施形態では、エマ
ルジョンの油相が代謝性オイルを含む。代謝性オイルという用語の意味は、当技術分野で
周知である。代謝性とは、「代謝によって変換できる」と定義することができる(Dor
land’s illustrated Medical Dictionary、W.
B.Saunders Company、25th edition(1974))。こ
のオイルは、任意の、植物体の油、植物油、魚油、動物油または合成油でもよく、レシピ
エントに毒性がなく、代謝によって変換できる。木の実(ピーナッツ油など)、種子およ
び穀粒が、植物油の一般的供給源である。合成油を使用してもよい。
れてもよく、それにはN−アセチルムラミル−L−アラニン−D−イソグルタミン(MD
P)、グルカン、IL12、GM CSF、インターフェロン−γおよびIL12を挙げ
ることができる。
は、投与方式および持続放出を望むか否かに応じて変化するであろう。皮下注射などの非
経口的投与の場合、担体は、好ましくは水、食塩水、アルコール、脂肪、ワックスまたは
緩衝剤を含む。経口的投与の場合、上記担体のいずれも、またはマンニトール、ラクトー
ス、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グ
ルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどの固体担体を使用してもよい。生分解性ミ
クロスフィア(例えば、ポリ乳酸ガラクチド)も、本発明の医薬組成物用担体として使用
し得る。適切な生分解性ミクロスフィアは、例えば米国特許第4897268号および第
5075109号に開示されている。これに関して、ミクロスフィアはほぼ25ミクロン
より大きいことが好ましい。
ース、スクロースまたはデキストリンを含む炭水化物、EDTAなどのキレート剤、グル
タチオン、ならびに他の安定剤および賦形剤も、含有してもよい。中性の緩衝食塩水また
は非特異的血清アルブミンと混合した食塩水は、例示的な適正希釈剤である。好ましくは
、製品は、希釈剤として適正な賦形剤溶液(例えばスクロース)を用いて凍結乾燥物とし
て製剤化し得る。
ジョン、軟膏またはゲルの基剤を含み得る。基剤は、例えば以下のもの:ワセリン、ラノ
リン、ポリエチレングリコール、蜜蝋、鉱油、水およびアルコールなどの希釈剤、ならび
に乳化剤および安定剤のうち、1種または複数を含み得る。増粘剤が、局所投与用医薬組
成物中に存在してもよい。経皮投与を意図するならば、該組成物は経皮パッチまたはイオ
ン泳動用具を含み得る。
形態を取ることができる。
と同時、その前、またはその後に投与されてもよい。これに関して、1種または複数の追
加の治療剤は、抗原、例えば腫瘍抗原を含まない。したがって、本明細書に記載のGLA
組成物は、他の治療剤および/または許容される担体もしくは賦形剤を含み得るが、該組
成物は、抗原を含まず、抗原と共に投与されることはない。本明細書に記載するようなG
LA組成物は、1種または複数の治療剤、担体または賦形剤と共に製剤化する限り、この
ような製剤化組成物は抗原を含んでいない(例えば、抗原は製剤の成分として添加されな
い)。
医薬投与剤形の投与、ならびに本発明のGLAおよび各活性剤を独自の個別な医薬投与剤
形中に含む各組成物の投与を包含し得る。例えば、GLAおよび他の活性剤を含む組成物
は、錠剤もしくはカプセルなどの単一の経腸的(例えば、経口)投与組成物中で一緒に患
者に投与でき、または各薬剤は、個別の経腸的(例えば、経口)投与剤形中で投与できる
。同様に、GLAおよび他の活性剤を含む組成物は、食塩水中もしくは他の生理学的に許
容される溶液中などの単一の非経口的(例えば、既知であり、本明細書に記載されている
、皮下、皮内、結節内、腫瘍内または筋肉内などの非経口経路のいずれか)投与組成物中
で一緒に患者に投与でき、または各薬剤は、個別の非経口投与剤形中で投与できる。本明
細書に記載するような併用療法は、同じ経路により投与でき、または異なる経路を用いて
投与してもよい(例えば、腫瘍内GLA注射と、1種または複数の他の治療剤の腫瘍内注
射との組合せ、または腫瘍内GLA注射と、1種または複数の他の治療剤の筋肉内、静脈
内、皮下もしくは他経路の投与との組合せ。本明細書に記載の併用療法で使用するために
、投与経路の任意の組合せを想定している)。個別の投与剤形を使用する場合、GLAお
よび1種または複数の追加の活性剤を含む各組成物は、本質的に同じ時刻に、すなわち同
時に、または別々にずらした時刻に、すなわち逐次に任意の順序で投与することができる
。併用療法は、以上のこれらすべての投与計画を含むと理解される。
剤、または他の緩和もしくは補助療法)と組み合わせた本開示のGLAを含む組成物の投
与も想定されている。ある種の実施形態では、このような治療剤は、本明細書に記載する
ような特定の癌に対する標準治療として、当技術分野で許容し得る。想定される例示的な
治療剤には、サイトカイン、成長因子、ステロイド、NSAIDs、DMARDs、抗炎
症剤、免疫チェックポイント阻害剤、化学療法剤、放射線治療薬、または他の活性剤およ
び補助剤が挙げられる。
たは複数の癌治療剤と組み合わせて投与される。癌治療剤の例には、チオテパおよびシク
ロホスファミド(CYTOXAN(商標))などのアルキル化剤;ブスルファン、インプ
ロスルファンおよびピポスルファンなどのアルキルスルホン酸塩;ベンゾドーパ、カルボ
コン、メツレドーパおよびウレドーパなどのアジリジン;エチレンイミンとアルトレート
アミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラ
ミドおよびトリメチローロメラミンを含むメチルアメラミン;クロランブシル、クロルナ
ファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メ
クロレタミンオキシドヒドロクロリド、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、
プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタ
ード;カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニム
スチンなどのニトロソウレア;アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシ
ン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、
カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビ
シン、デトルビシン、6−ジアゾ−5−オキソ−L−ノルロイシン、ドキソルビシン、エ
ピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフ
ェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、
ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシ
ン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなどの抗生物質;メソトレ
キセートおよび5−フルオロウラシル(5−FU)などの抗代謝物質;デノプテリン、メ
ソトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセートなどの葉酸類縁体;フルダラビン
、6−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類縁体;アンシタビ
ン、アザシチジン、6−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン
、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、5−FUなどのピリミジン類縁
体;カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタ
ン、テストラクトンなどのアンドロゲン;アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン
などの抗副腎剤;フロリン酸などの葉酸補充剤;アセグラトン、アルドホスファミドグリ
コシド、アミノレブリン酸、アムサクリン、ベストラブシル、ビサントレン、エダトラキ
セート、デホファミン、デメコルシン、ジアジコン、エルホルミチン、酢酸エリプチニウ
ム、エトグルシド、硝酸ガリウム、ヒドロキシウレア、レンチナン、ロニダミン、ミトグ
アゾン、ミトキサントロン、モピダモール、ニトラクリン、ペントスタチン、フェナメッ
ト、ピラルビシン、ポドフィリン酸、2−エチルヒドラジド、プロカルバジン、PSK(
登録商標)、ラゾキサン、シゾフィラン、スピロゲルマニウム、テニュアゾン酸、トリア
ジコン、2,2’,2’’−トリクロロトリエチルアミン、ウレタン、ビンデシン、ダカ
ルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマン、ガシト
シン、アラビノシド(「Ara−C」)、シクロホスファミド、チオテパ;タキソイド、
例えばパクリタキセル(TAXOL(登録商標)、Bristol−Myers Squ
ibb Oncology、Priceton、N.J.)およびドキセタキセル(TA
XOTERE(登録商標)、Rhne−Poulenc Rorer、Antony、フ
ランス);クロランブシル、ゲムシタビン、6−チオグアニン、メルカプトプリン、メソ
トレキセート;シスプラチンおよびカルボプラチンなどの白金類縁体;ビンブラスチン、
トラスツズマブ、ドセタキセル、白金、エトポシド(VP−16)、イホスファミド、マ
イトマイシンC、ミトキサントロン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ナベルビン、ノバ
ントロン、テニポシド、ダウノマイシン、アミノプテリン、キセローダ、イバンドロネー
ト、CPT−11、トポイソメラーゼ阻害剤RFS2000、ジフルオロメチロミチン(
DMFO);Targretin(商標)(ベキサロテン)、Panretin(商標)
(アリトレチノイン)などのレチノイン酸誘導体;ONTAK(商標)(デニリュウキン
ジフチトックス)、エスペラマイシン、カペシタビン、ならびに上記いずれかの薬学的
に許容される塩、酸または誘導体が挙げられる。また、この定義には、腫瘍に対するホル
モン作用を調節または阻害するように作用する抗ホルモン剤として、例えば、タモキシフ
ェン、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害性4(5)−イミダゾール、4−ヒドロキシタ
モキシフェン、トリオキシフェン、ケトキシフェン、LY117018、オナプリストン
およびトレミフェン(ファレストン)を含む抗エストロゲン、ならびにフルタミド、ニル
タミド、ビカルタミド、リュウプロリドおよびゴセレリンなどの抗アンドロゲン、ならび
に上記いずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体も含まれる。さらなる癌治療剤
には、ソラフェニブと、アファチニブ、アキシチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、ク
リゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ホスタマチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、
ラパチニブ、レンバチニブ、ムブリチニブ、ニロチニブ、パニツムマブ、パゾパニブ、ペ
ガプタニブ、ラニビズマブ、ルキソリチニブ、トラスツズマブ、バンデタニブ、ベムラフ
ェニブおよびスニチニブなどの他のプロテインキナーゼ阻害剤;シロリムス(ラパマイシ
ン)、エベロリムスならびに他のmTOR阻害剤が挙げられる。
投与される。このような免疫刺激剤には、それだけに限らないが、N−アセチルムラミル
−L−アラニン−D−イソグルタミン(MDP)、グルカン、IL−12、GM−CSF
、インターフェロン−γおよび抗CD40抗体、または副刺激経路(例えば、CD28、
ICOS、OX40、CD27など)に結合し、これを活性化する他の抗体が含まれる。
イント阻害剤と組み合わせて投与される。免疫チェックポイントとは、自己寛容の維持な
らびに免疫反応の期間および大きさの調節に決定的である、免疫系の様々な阻害経路を指
す。腫瘍は、特に、腫瘍抗原に特異的なT細胞に対して、主要な免疫耐性機構としてある
種の免疫チェックポイント経路を使用する(例えば、Pardoll、2012 Nat
ure 12:252;Chen and Mellman 2013 Immunit
y 39:1を参照されたい)。本開示は、抗原なしにGLA組成物と組み合わせて投与
できる免疫チェックポイント阻害剤を提供する。このような併用療法は、抗癌免疫反応を
強化するために協奏的に働く。ある種のウイルスも、免疫チェックポイント経路を選択す
る機構を開発した。したがって、ある種の実施形態では、このような併用療法は、抗ウイ
ルス免疫反応を強化するために使用し得る。
は阻害する任意の作用剤が含まれる。このような阻害剤は、低分子を含んでもよく、ある
いは免疫チェックポイント受容体に結合し、これを遮断もしくは阻害する抗体もしくはそ
の抗原結合断片、または免疫チェックポイント受容体リガンドに結合し、これを遮断もし
くは阻害する抗体を含んでもよい。遮断または阻害の標的となり得る例示的な免疫チェッ
クポイント分子には、それだけに限らないが、CTLA−4、4−1BB(CD137)
、4−1BBL(CD137L)、PDL1、PDL2、PD1、B7−H3、B7−H
4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、TIM3、B7H3、B7H
4、VISTA、KIR、2B4(CD2分子ファミリーに属し、すべてのNK,γδお
よび記憶CD8+(αβ)T細胞上に発現する)、CD160(別名BY55)およびC
GEN−15049が挙げられる。免疫チェックポイント阻害剤には、CTLA−4、P
DL1、PDL2、PD1、B7−H3、B7−H4、BTLA、HVEM、TIM3、
GAL9、LAG3、TIM3、B7H3、B7H4、VISTA、KIR、2B4、C
D160およびCGEN−15049のうち1種または複数に結合し、その活性を遮断ま
たは阻害する、抗体またはその抗原結合断片、または他の結合タンパク質が含まれる。例
示的な免疫チェックポイント阻害剤には、Tremelimumab(CTLA−4遮断
抗体)、抗OX40、PD−L1モノクローナル抗体(抗B7−H1、MEDI4736
)、MK−3475(PD−1遮断剤)、Nivolumab(抗PD1抗体)、CT−
011(抗PD1抗体)、BY55モノクローナル抗体、AMP224(抗PDL1抗体
)、BMS−936559(抗PDL1抗体)、MPLDL3280A(抗PDL1抗体
)、MSB0010718C(抗PDL1抗体)およびYervoy/イピリムマブ(抗
CTLA−4チェックポイント阻害剤)が挙げられる。
またはTLR8アゴニスト、またはTLR9アゴニストと組み合わせて投与される。この
ようなアゴニストは、ペプチドグリカン、ポリI:C、CpG、3M003、フラジェリ
ン、および真核細胞リボソーム伸長および開始因子4aのリーシュマニア相同体(LeI
F)から選択し得る。
投与される。「サイトカイン」とは、細胞内メディエーターとして別の細胞に作用する、
1つの細胞集団が放出するタンパク質の総称を意味する。このようなサイトカインの例は
、リンホカイン、モノカイン、および従来からのポリペプチドホルモンである。サイトカ
インの中に含まれるものには、ヒト成長ホルモン、N−メチオニルヒト成長ホルモンおよ
びウシ成長ホルモンなどの成長ホルモン;副甲状腺ホルモン、チロキシン、インスリン、
プロインスリン、レラキシン、プロレラキシン;卵胞刺激ホルモン(FSH)、甲状腺刺
激ホルモン(TSH)および黄体形成ホルモン(LH)などの糖タンパクホルモン;肝成
長因子、線維芽細胞成長因子、プロラクチン、胎盤性ラクトゲン、腫瘍壊死因子−αおよ
び−β、ミュラー管抑制物質、マウスゴナドトロピン関連ペプチド、インヒビン、アクチ
ビン、血管内皮成長因子、インテグリン、トロンボポエチン(TPO)、NGF−βなど
の神経成長因子、血小板成長因子、TGF−αおよびTGF−βなどの形質転換成長因子
(TGF)、インスリン様成長因子IおよびII、エリスロポエチン(EPO)、骨誘導
因子,インターフェロン−α、βおよび−γなどのインターフェロン;マクロファージC
SF(M−CSF)、顆粒球−マクロファージCSF(GM−CSF)および顆粒球CS
F(G−CSF)などのコロニー刺激因子(CSF);IL−1、IL−1α、IL−2
、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−8、IL−9、IL−1
0、IL−11、IL−12、IL−15などのインターロイキン(IL);TNF−α
またはTNF−βなどの腫瘍壊死因子;ならびにLIFおよびキットリガンド(KL)を
含む他のポリペプチド因子がある。本明細書で使用する場合、サイトカインという用語に
は、天然源または組換え細胞培養からのタンパク質、および自然配列サイトカインの生物
活性な同等物が包含される。
ムの酸性化を妨げ、かつ腫瘍細胞が、促進された細胞増殖および栄養素の枯渇から生き延
びるために引き起こす自食作用を阻害する、リソソーム指向性物質であるクロロキンと組
み合わせて投与し得る。より一般的には、本明細書に記載するようなGLAを含む組成物
は、自食作用阻害剤、放射線増感剤または化学物質増感剤として作用する、クロロキン、
ミソニダゾール、メトロニダゾール、およびチラパザミンなどの低酸素性細胞毒素のよう
な治療剤と組み合わせて投与し得る。これに関して、クロロキンまたは他の放射線もしく
は化学物質増感剤、または自食作用阻害剤とのGLAのこのような組合せは、他の癌治療
剤または放射線療法とさらに組み合わせて使用することができる。
死」と称する腫瘍細胞の死滅と同時の免疫反応の活性化を起こすことが知られている、シ
クロホスファミド、ドキソルビシン、オキサリプラチンおよびミトキサントロンなどの低
分子薬物と組み合わせて投与し得る。さらに、腫瘍細胞の免疫原性を増強することが知ら
れている、パツピロン(エポチロンB)、上皮成長因子受容体(EGFR)ターゲティン
グモノクローナル抗体7A7.27、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤(例えば、ボリノス
タット、ロミデプシン、パノビノスタット、ベリノスタットおよびエンチノスタット)、
n3−多価不飽和脂肪酸のドコサヘキサエノン酸、さらにプロテアソーム阻害剤(例えば
、ボルテゾミブ)、シコニン(紫根の主成分)、およびTVec(タリモジーン・ラハー
パレプベック(talimogene laherparepvec))などの腫瘍溶解
性ウイルスなどの薬物との組合せ。他の実施形態では、本明細書に記載するようなGLA
を含む組成物は、局所的または全身的に投与し得る、DNAメチルトランスフェラーゼ阻
害剤(例えば、デシタビン、5−アザ−2’−デオキシシチジン)などのエピジェネティ
ック療法薬と組み合わせて投与し得る。
のADCC取込みを増加させる1種または複数の抗体と組み合わせて投与し得る。したが
って、本発明は、抗原提示細胞による腫瘍細胞またはその断片の摂取、続く免疫系への腫
瘍抗原の提示を誘起または増強する任意の分子と、GLAを含む組成物を組み合わせるこ
とを想定する。こうした分子には、受容体結合(Fcまたはマンノース受容体)を誘起し
、抗原提示細胞に輸送する、抗体、抗体様分子、多重特異性多価分子および高分子などの
作用剤が含まれる。このような分子は、GLAを含む組成物と共に腫瘍内に投与するか、
または異なる経路により投与してもよい。例えば、本明細書に記載するようなGLAを含
む組成物は、リツキシマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、カンパス、パニツムマブ、
オファツムマブ、ブレンツキシマブ、ペルツズマブ、アド−トラスツズマブエムタンシン
、オビヌツズマブ、抗HER1、抗HER2、または抗HER3抗体(例えば、MEHD
7945A、MM−111、MM−151、MM−121、AMG888)、抗EGFR
抗体(例えば、ニモツズマブ、ABT−806)、または他の類似抗体の腫瘍内注射と共
に、腫瘍内に投与してもよい。Fc受容体、および細胞内取込みを誘起できる他の受容体
と係合可能な任意の多価足場、例えば、Fc断片に、または受容体と係合可能な高分子に
連結した標的に結合可能なペプチドおよび/またはタンパク質は、本明細書に記載する併
用療法に使用し得る。
する、抗CTLA−4など、または副刺激経路を活性化する、抗CD40、抗CD28、
抗ICOS、抗OX40、抗CD27各抗体などの抗体と、さらに組み合わせてもよい。
学療法もしくは他の癌治療剤、移植、免疫療法、ホルモン療法、光線力学療法などの他の
公知の癌治療と組み合わせて投与してもよい。該組成物はまた、抗生物質と組み合わせて
投与してもよい。
トとしてではなく)使用することができるという発見に関する。したがって、本開示は、
癌に罹った哺乳動物を治療する方法であって、GLAを含む組成物の有効量を投与するこ
とを含み、該組成物が抗原を含まない(例えば、腫瘍抗原を含まない)方法を提供する。
本開示によれば、「ある抗原を含まない」または「抗原を含まない」という語句は、抗原
特異的免疫反応を引き出す目的ための抗原を含んでいない組成物を指す。その目的のため
に、抗原を実質的に欠いている組成物、または微量の抗原を含む組成物が、本開示によっ
て想定されており、但し、抗原の存在量は、その抗原に特異的な免疫反応を引き出すのに
不十分である。
は、本明細書に記載するようなGLAを含み、抗原を含まない組成物は、多様な固形腫瘍
、すなわち癌腫、肉腫およびリンパ腫の治療に有用になり得る。ある種の実施形態では、
癌が原発性固形腫瘍であり、他のある種の実施形態では、癌が転移性または続発性固形腫
瘍である。関連するある種の実施形態では、癌は、黒色腫、肺癌、子宮頚癌、卵巣癌、子
宮癌、乳癌、肝臓癌、胃癌、大腸癌、前立腺癌、膵臓癌、腎臓癌、膀胱癌、脳腫瘍、線維
肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リン
パ管肉腫、腹膜偽粘液腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋
肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、へん平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、メルケル細胞癌
、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、
肝臓癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌およびウィルムス腫瘍から選択される。関
連する他のある種の実施形態では、癌細胞は、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上
皮癌、神経膠腫、多形性膠芽腫、星状細胞腫、形質細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣細
胞腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細
胞腫、網膜芽細胞腫、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデン
ストレームマクログロブリン血症または他の癌から選択される癌に由来する。したがって
、本明細書に記載の方法は、癌の治療、症状の改善、および転移の抑制をするための方法
であって、本明細書に記載するようなGLAを含む組成物の有効量を投与することを含み
、該組成物が抗原を含まない方法を包含する。本明細書に記載するように、本明細書に記
載の方法は、癌の治療、症状の改善、および転移の抑制をするための方法であって、本明
細書に記載するようにGLAを含み、抗原を含まない組成物の有効量を、1種または複数
の他の治療剤の有効量と組み合わせて投与することを含む方法を包含する。一実施形態で
は、本明細書における方法は、GLAを含む組成物であり、抗原を含まない組成物と、チ
ェックポイント阻害剤または副刺激経路を刺激する抗体を含む組成物とを投与することを
含む、癌を治療する方法を含む。一実施形態では、該方法は、GLAを含む組成物であり
、抗原を含まない組成物の腫瘍内注射と、チェックポイント阻害剤または副刺激経路を刺
激する抗体(例えば、抗CD40抗体)などの1種または複数の他の治療剤を腫瘍内に併
用投与することを伴う。該方法の一実施形態では、GLA組成物および治療剤、例えばチ
ェックポイント阻害剤は、同時に投与される。該方法の他の実施形態では、GLA組成物
および治療剤、例えばチェックポイント阻害剤、副刺激経路を刺激する抗体、サイトカイ
ンまたは他の治療剤は、別々の時刻に腫瘍内に投与され、例えば、チェックポイント阻害
剤は、GLA組成物の注射の前または後のいずれかに投与される。さらなる実施形態では
、該方法は、GLAを含み、抗原を含まない組成物の腫瘍内注射と、それだけに限らない
がチェックポイント阻害剤または抗CD40抗体などの治療剤をほぼ同時であるが、異な
る経路(例えば、腹腔内、i.v.、i.m.)によって投与することを伴う。したがっ
て、本発明のある種の実施形態では、GLA組成物、およびそれだけに限らないがチェッ
クポイント阻害剤または抗CD40抗体などの他の治療剤組成物は、同時または逐次に任
意の順序で投与されてもよく、しかも同じ経路により同じ部位に投与されてもよく、また
は異なる経路により異なる部位に投与されてもよい。
リンジなどの容器中にある、GLA組成物の1用量または複数用量と、場合により、1種
または複数の他の治療剤を収容し得る。キットは、説明書も収容し得る。説明書は、対象
の適正状態を判定する方法、適正な投与量、および組成物を投与するための適正な投与法
を含めた投与の方法を通常記載している。説明書は、治療期間に亘り対象をモニターする
ための指針も含むことができる。
含むことができる。薬剤を投与するための当技術分野で公知の各種用具のいずれでも、本
明細書に提供されるキット中に含めることができる。例示的な用具には、それだけに限ら
ないが、皮下注射針、静脈内注射針、マイクロニードル、カテーテル、無針注射用具、エ
アロゾル散布器、吸入器またはネブライザーまたはアトマイザーまたはマイクロスプレー
器具、および点眼具などの液体ディスペンサーが挙げられる。通常、組成物を投与するた
めの用具は、キットの有効成分に適合している。
1.有効量のGLA含有組成物を投与することを含む、がんに罹っている哺乳動物の処
置方法であって、前記組成物は、
(a)式:
(式中、
R1、R3、R5およびR6は、C11〜C20アルキルであり、
R2およびR4は、C12〜C20アルキルである)
のGLAと、
(b)薬学的に許容される担体または賦形剤と
を含み、抗原を含まない、処置方法。
、
(a)式:
(式中、
R1、R3、R5およびR6は、C11〜C20アルキルであり、
R2およびR4は、C12〜C20アルキルである)
のGLAと、
(b)薬学的に許容される担体または賦形剤と
を含み、抗原を含まない、組成物。
組成物の使用であって、前記組成物は、
(a)式:
(式中、
R1、R3、R5およびR6は、C11〜C20アルキルであり、
R2およびR4は、C12〜C20アルキルである)
のGLAと、
(b)薬学的に許容される担体または賦形剤と
を含み、抗原を含まない、使用。
ルである、前述の実施形態のいずれか。
剤、または微粒子の形態である、前述の実施形態のいずれか。
形態のいずれかにおいて、固形腫瘍は、癌腫、肉腫またはリンパ腫である。本明細書に記
載される実施形態のいずれかにおいて、固形腫瘍は、原発性または二次性固形腫瘍である
。
がん、肝臓がん、胃がん、前立腺がん、結腸がん、腎臓がん、膀胱がん、脳がん、および
膵臓がんからなる群より選択される、前述の実施形態のいずれか。
前述の実施形態のいずれか。
る、前述の実施形態のいずれか。
ような抗体の典型例は、抗CD40抗体である。
、シクロホスファミド、シスプラチン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、5
−FU、ゲムシタビン、メトトレキセート、およびパクリタキセル、ミトキサントロン、
パツピロン(patupilone)(エポチロンB)、上皮成長因子受容体(EGFR
)を標的とするモノクローナル抗体7A7.27、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤(ボリ
ノスタットおよびロミデプシン)、n3−多価不飽和脂肪酸であるドコサヘキサエン酸、
プロテアソーム阻害剤(例えばボルテゾミブ)、シコニン(紫草(Lithosperm
um erythrorhizon)の根の主成分)、および腫瘍溶解性ウイルス、例え
ばTVec(タリモゲンラハーパレプベック(talimogene laherpar
epvec))からなる群より選択される、実施形態15。
腫瘍を含み、前記方法は、有効量のGLA含有組成物を腫瘍内に投与することを含み、前
記組成物は、
(a)式:
(式中、
R1、R3、R5およびR6は、ウンデシルであり、R2およびR4は、トリデシルで
ある)
のGLAと、
(b)薬学的に許容される担体または賦形剤と
を含み、抗原を含まない、処置方法を含む。
。以下の実施例は単に様々な実施形態の例証として提供されたにすぎず、決して本発明を
限定すると解釈されないものとする。
本実施例は、マウスB16黒色腫腫瘍モデルにおいて、GLAが生理食塩水処置に比べ
て、腫瘍の大きさを縮小させ、生存率を高めることに有効であることを示す。
いる動物モデルである(例えば、Curr Protoc Immunol. 2001
May; CHAPTER 20: Unit−20.1. doi:10.1002
/0471142735.im2001s39を参照)。本試験において、マウスは第−
9日に3×105個のB16細胞を皮下に接種された(1群あたりのn=10)。マウス
は、第0日、第9日および第14日に生理食塩水または5μgのGLA−SEのいずれか
の筋肉内投与で処置された。
る腫瘍の大きさを縮小させた。図2に示されているように、GLA−SE処置は生理食塩
水単独に比べ、マウスにおける生存率を増加させた。
確立された後に、単独で用いられたGLAがin vivoで制がん作用を有することを
示しており、GLAががんの治療のための単剤療法として用いられ得るという概念を支持
している。
GLA−SE投与がC57BL/6マウスにおけるB16F10腫瘍の増殖を減弱させ
るかどうかをさらに確認するために、以下に詳細を述べるようなB16モデルを用いて確
証実験が行われる。B16足蹠黒色腫モデルは、この分野において定着している。B16
黒色腫細胞は黒色であるため、足蹠における腫瘍の増殖が容易に観察される。このモデル
は図3に示されているように確立された。簡単に言えば、高用量(1E6)または低用量
(1E5)のB16F10細胞が、以下にさらに詳しく述べるようにして、8週齢のC5
7BL/6J雌マウスの足蹠に注入される。(腫瘍面積が100mm2に達して)マウス
が屠殺されるまで、GLA−SE(5μg/2%oil)が3日毎に様々な経路で注射さ
れる。
(第−4日):B16F10細胞を培養する;37℃のウォーターバス中で凍結保存さ
れた細胞を解凍する;B16F10ストック、1バイアル:B16−F10 ATCC
Lot #59123188;細胞を計数し、T225フラスコあたり2〜3E6個の細
胞を播種する→37℃、5%CO2でインキュベートする。
ト:T225フラスコあたり10〜12E6個の細胞);細胞をトリプシン処理し、表1
にまとめられている用量に適した量のHBSS中に再懸濁する(一般的に50μlの体積
を超えない);回収された氷上の細胞を育生器に移す。
週齢)。マウスに麻酔をする;識別のためにマウスを耳パンチする;表1にまとめられて
いる量の細胞をマウスの左足蹠に皮下注入する;マウスをケージに戻す。
に麻酔をする;GLA−SE(5μg/2%オイル)または溶媒対照をマウスの左足蹠(
腫瘍細胞が接種されたのと同じ足蹠)中に皮下注射するか、大腿に筋肉内注射するか、尾
の基部に皮下注射する;マウスをケージに戻す。
りマウスを屠殺する。
および/または製剤は変更されてもよい。
徴付けが、当業者に知られている種々の異なる腫瘍モデル系を用いて実施される。種々の
皮下異種移植腫瘍モデル、同所性腫瘍モデル、転移性腫瘍モデルおよび同系マウス腫瘍モ
デルが、がんにおける単剤療法薬としてのGLAのさらなる特徴付けのために用いられる
。非限定的な例としては、H22、Hepa1−6、P388D1またはS180を用い
たマウス同系モデル系が、肝臓、白血病、および肉腫腫瘍モデルにおいてGLA単剤療法
を評価するために使用される。また、様々な転移モデルもGLA単剤療法を評価するため
に使用され、非限定的な例は、HCCLM3(肝臓がん;胃およびリンパ節転移)、MK
N−45(胃がん;肝臓およびリンパ節転移)、HT−29(直腸がん;肝臓およびリン
パ節転移)、HCT−116(直腸がん;肝臓およびリンパ節転移)、およびPC−3(
前立腺がん;骨転移)を含む。そのような種々の動物モデルは、例えば、GenScri
pt(ニュージャージー州ピスキャタウェイ)またはCharles River La
boratories(マサチューセッツ州ウィルミントン)から市販されている。試験
に適したさらなるモデルは、黒色腫、肺がん、子宮頸がん、卵巣がん、子宮がん、乳がん
、肝臓がん、胃がん、前立腺がん、直腸がん、腎臓がん、膀胱がん、脳がん、膵臓がん、
白血病、およびリンパ腫のモデルを含むが、これらに限定はされない。
ば、皮下、静脈内またはモデルにおいて一般に認められている他の経路)で接種される。
GLA−SEは、毎日、隔日、3日毎、週1回または隔週で筋肉内に接種される。生理食
塩水が対照として使用され得る。ある場合には、追加の対照としてSEを使用することが
望ましいことがある。腫瘍の増殖と局所的なリンパ節への転移が評価される。PBMCに
対するGLA−SEの効果は、CD26、CD27、CD30、CDw137(4−1B
B)、CD152(CTLA−4)、CD154(gp39)、CD134(OX−40
)、CD95L(Fasリガンド)、CD45R/B220、およびLy−6E(TSA
、sca−2)などのリンパ球上の細胞表面マーカー、ならびに/またはIL−2、IF
N−γ、IL−17、IL−4、IL−13、IL−10などのサイトカイン発現レベル
を測定することによって、活性化状態に関して評価される。
マウスB16黒色腫モデルにおけるGLAの制がん作用を確認し、さらに特徴付けるた
めに追加の実験が実施された。
6F10細胞が脇腹内に接種された。マウスは次に、GLA−SEまたはプラセボ(生理
食塩水)のどちらかが第0日、第5日、第15日、および第24日に接種された。個々の
マウスの腫瘍の大きさが3日毎に測定された。また、腫瘍の大きさが400mm2に達し
た場合、つまり腫瘍が病変に発展した場合の安楽死によって測定されるマウスの生存期間
も比較された。この試験の結果は、第10日に観察された群間の明確な差異と共に、GL
A−SEで治療処置されたマウスが腫瘍の大きさを有意(p>0.008)に縮小させた
ことを示している(図4)。また、第17日の後に観察された群間の明確な差異と共に、
GLA−SEで処置されたマウスは有意(p>0.03)に延長した生存期間も有してい
た(図5)。
本実施例は、特定のマウス腫瘍モデルにおいて、GLAが溶媒処置に比べ、腫瘍増殖を
遅延させることに有効であることを示す。試験された腫瘍モデルは、B16黒色腫、CT
26直腸がん、4T1乳がん、およびP815肥満細胞腫であった。
第0日に接種された:C57BL/6、5×105個のB16F10細胞、右足蹠に皮下
;BALB/c、5×105個のCT26細胞、右足蹠に皮下;BALB/c、4番目の
右の乳房脂肪体に1×105個の4T1細胞;DBA/2、1×104個のP815細胞
、右脇腹に皮下。マウスは、第4日に開始し、その後、試験の終了まで3〜4日毎に、溶
媒対照(2%SE)または5μgのGLA−SE/2%SEの筋肉内(i.m.)または
腫瘍内(i.t.)投与を与えられた。
おいて、筋肉内投与よりも効果的にマウスにおける腫瘍増殖を遅延させた。GLA−SE
の腫瘍内投与は溶媒単独に比べて、統計的に有意な形でB16F10およびP815腫瘍
増殖を遅延させた。統計的に有意ではなかったものの、GLA−SEの腫瘍内投与は4T
1腫瘍増殖も遅延させた。腫瘍内注入は、これらの3つの腫瘍モデルにおいて、筋肉内注
入よりも効果的であった。GLA−SEの筋肉内投与は、B16F10腫瘍増殖への効果
を全く示さなかった一方、それは4T1とP815腫瘍増殖の両者をわずかに遅らせてい
た。腫瘍内または筋肉内に投与されたGLA−SEは、CT26腫瘍増殖には効果を全く
示さなかった。
て、がんが確立された後に、統計的に有意な制がん作用をin vivoで有することを
示しており、がんの治療のための単剤療法としてGLAが使用され得るという概念を支持
している。
IN VIVO制がん作用
本実施例は、GLAの存在下における特定の免疫チェックポイント阻害剤(CPI)の
添加が、溶媒処置に比べて、腫瘍の増殖をさらに遅延させることを示す。
ス(1群あたりのn=5)に5×105個のB16F10細胞が右足蹠の皮下に接種され
た。マウスは第4日、第9日、または第14日に、およびその後は試験の終了まで3〜4
日毎に5μgのGLA−SE/2%SE(または2%SE溶媒対照)の腫瘍内(i.t.
)投与が与えられた。腫瘍注入後(9日または14日ではなく)4日以内にGLA投与が
開始された場合、それは、マウスにおけるB16F10腫瘍の増殖を遅延させた(図7A
)。
のC57BL/6マウス(1群あたりのn=5)に5×105個のB16F10細胞が右
足蹠の皮下に接種された。マウスは、第4日に開始して、その後、試験の終了まで3〜4
日毎に、5μgのGLA−SE/2%SE(または2%SE溶媒対照)の腫瘍内投与に加
えて、CPI[抗PDL1、抗PD1、抗CTLA4(クローン9H10)、抗CTLA
4(クローン9D9)、またはLTF2対照抗体]の腹膜内(i.p.)投与を100μ
gで与えられた。GLA単独は、マウスにおいてB16F10腫瘍増殖を遅延させた(図
7B)。GLAの存在下における抗PDL1、抗PD1(p=0.03)、または抗CT
LA4(クローン9D9;p=0.005)の添加は、SE溶媒のみに比べて、腫瘍の増
殖をさらに遅延させた。抗CTLA4(クローン9H10)は、B16F10腫瘍増殖に
対して相加効果を全く示さなかった一方で、クローン9D9はそれ自体で治療効果を示し
、異なる抗体クローン間で治療効力が異なることを示唆している。
vivoにおける全体的な抗腫瘍効果を統計的に有意に増強することを示している。
N VIVO制がん作用
本実施例は、GLAの存在下における抗CD40の添加が、溶媒処置に比べて、腫瘍の
増殖をさらに遅延させることを示す。
クロファージの活性化のために重要な共刺激分子である。抗CD40は以前に、マクロフ
ァージを動員するなどの自然免疫反応の活性化を通して、抗腫瘍効果を表すことが示され
ている(Buhtoiarov INら J Immunother 2005;174
:6013〜6022頁)。
に、雌のC57Bl/6マウス(1群あたりのn=5)に5×105個のB16F10細
胞が右足蹠の皮下に接種された。マウスは、第4日に開始して、その後、試験の終了まで
3〜4日毎に、5μgのGLA−SE/2%SE(または2%SE溶媒対照)の腫瘍内投
与に加えて、抗CD40(または2A3対照抗体)の腹膜内投与を100μgで与えられ
た(図8A)。GLAまたは抗CD40単独のどちらも、マウスにおけるB16F10腫
瘍増殖を遅延させた。GLAと抗CD40の組合せはさらに腫瘍増殖を遅らせ、そして、
この遅延は対照抗体とGLA−SEに比べて、また、SE対照に比べて、統計的に有意で
あった。
、担がんマウスは、腫瘍注入後第8日と第15日に2μgのGLA−SE/2%SE(ま
たは2%SE溶媒対照)の腫瘍内投与と、腫瘍注入後第5日および第12日に50μgの
抗CD40(または2A3対照抗体)の腫瘍内投与を与えられた(図8B)。組合せの可
能な相乗効果がマスクされるのを避けるために、最適以下の用量のGLAと抗CD40が
与えられた。GLAまたは抗CD40単独のどちらも腫瘍増殖を遅延させたものの、GL
Aと抗CD40の組合せは、腫瘍内に局所的に注射された場合、増殖をさらに遅らせはし
なかった。抗CD40の腹膜内と腫瘍内投与の間で観察された治療効果の違いは、1)治
療レジメンまたは2)自然免疫反応の全身的または局所的な活性化のターゲティングが、
抗腫瘍効果を引き出すための重要な因子となり得ることを示唆している。
のin vivo抗腫瘍効果を統計的に有意に増強することを示している。
この実施例は、腫瘍内GLA−SEを投薬した最初のヒト患者からの予備的な所見を記
述している。
る、非常に悪性度の高い皮膚がんである。局所領域的なMCCを有する患者に対する外科
手術または放射線の使用にもかかわらず、再発率は高く、確立されたアジュバント療法は
ない。メルケル細胞ポリオーマウイルス(MCPyV)は、10例のMCCのうち8例に
存在する一般的なウイルスであり、疾患の病因にかかわると考えられている。
ntratumoral Injection of GLA−SE in Patie
nts with Merkel Cell Carcinoma」と題された第I相臨
床試験の一部として、3例のMCC患者が治療された。この試験に含められた患者は、転
移性または局所領域的な疾患を伴う、生検で確認されたメルケル細胞癌を有していた。患
者は、正確に限局化でき、触診で安定化でき、腫瘍内(i.t.)注射を可能にするのに
十分に表層性である、容易に触診可能な表層病変(皮膚性、皮下性またはリンパ節性)と
定義される、少なくとも1つの注射可能な病変を有さなければならなかった。登録後、プ
ロトコールに述べられているように、患者は、腫瘍内に直接的に5μgのGLA−SE(
1mL)が2〜3回注射された。
投薬のGLA−SEを受けた。驚いたことに、第21日の外科切除において、患者は、切
除した病変の病理検査でがんの証拠を全く示さず、処置した腫瘍において完全に反応した
ことが見出された。初期の観察は、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)の集積を示している。標
準治療の一部として、患者は、手術後のアジュバント放射線療法を受けることになる。
、最初のサイクル中に疾患が進行した。この患者は現在、試験から離脱している。もう一
方の患者もまた、転移性の疾患を示し、3回目の投薬後に2つの注射部位において炎症を
呈した。注射していない病変に関する情報は提供されておらず、この患者に関する追加の
情報はまだ利用可能でない。
からのヒトにおける結果を初めて記述するものである。歴史的に治療に対して非常に抵抗
性であったこの種のがんにおいて完全な反応を認めることは完全に予想外であった。これ
らの結果は予備的なものであり、主要な反応は単一の患者における観察ではあるものの、
それらは、腫瘍内に注射されたGLA−SEが制がん作用を有することを示唆しており、
GLAががんの治療のために抗原を伴わずに使用され得るという概念をさらに支持してい
る。
この実施例は、がんの治療のための抗CTLA4およびリツキシマブ抗体と組み合わせ
たGLAの効果の調査について記述する。
TLA−4およびリツキシマブの腫瘍内注入によって治療される。2つの異なる投与量レ
ベルが試験される。第II相試験は、固定された用量の抗CTLA4とリツキシマブとを
用いて、低用量のGLA対高用量のGLAで無作為化された調査について行われる。ベー
スラインにおいておよび8週間、週に一度、病期決定試験が行われる。エンドポイントは
、注入部位の直接的反応、遠位のアブスコパル反応、全体的な反応(完全な反応/部分的
な反応)、進行までの時間/無増悪生存期間、および次の治療までの時間を含む。
腫瘍抗原のADCC取り込みを増進する抗体(例えば、リツキシマブ)とGLAとの組合
せが、抗腫瘍免疫反応を高め、がん患者に治療効果をもたらすかどうかを試験することに
なる。
。本明細書中で言及されている、および/または、出願データシートに列挙されている、
すべての米国特許、米国特許出願公開公報、米国特許出願、外国特許、外国特許出願およ
び非特許文献は、参照によってその全体が本明細書に取り込まれる。実施形態の態様は、
必要であれば、さらなる実施形態を提供するために、様々な特許、出願、および文献の概
念を利用するように修正され得る。
一般に、以下の特許請求の範囲においては、使用されている用語は、明細書および特許請
求の範囲に開示された特定の実施形態に請求の範囲を限定するものと解釈されるべきでは
なく、そのような特許請求が権利を有する等価物の全範囲と共に、あらゆる可能な実施形
態を含むように解釈されるべきものである。したがって、特許請求の範囲は、開示により
限定されない。
Claims (19)
- 哺乳動物におけるがんの処置で使用するための有効量のGLA含有組成物であって、
(a)式:
R1、R3、R5およびR6は、C11〜C20アルキルであり、
R2およびR4は、C12〜C20アルキルである)
のGLAと、
(b)薬学的に許容される担体または賦形剤と
を含み、抗原を含まない、組成物。 - R1、R3、R5およびR6が、ウンデシルであり、R2およびR4が、トリデシルで
ある、請求項1に記載の組成物。 - 哺乳動物が、ヒトである、請求項1または2のいずれかに記載の組成物。
- 水性製剤である、請求項1から3のいずれかに記載の組成物。
- 水中油型エマルジョン、油中水型エマルジョン、リポソーム、ミセル製剤、または微粒
子の形態である、請求項1から3のいずれかに記載の組成物。 - がんが、固形腫瘍を含む、請求項1から5のいずれかに記載の組成物。
- 固形腫瘍が、癌腫、肉腫またはリンパ腫である、請求項6に記載の組成物。
- 固形腫瘍が、原発性固形腫瘍である、請求項6に記載の組成物。
- 固形腫瘍が、二次性固形腫瘍である、請求項6に記載の組成物。
- がんが、黒色腫、メルケル細胞癌、肺がん、子宮頸がん、卵巣がん、子宮がん、乳がん
、肝臓がん、胃がん、前立腺がん、結腸がん、腎臓がん、膀胱がん、脳がん、および膵臓
がんからなる群より選択される、請求項1から5のいずれかに記載の組成物。 - 皮下、皮内、筋肉内、腫瘍内、または静脈注射によって投与される、請求項1から10
のいずれかに記載の組成物。 - 鼻腔内または肺内に投与される、請求項1から10のいずれかに記載の組成物。
- 1種または複数の追加の治療剤または治療的処置と併用して投与される、請求項1から
12のいずれかに記載の組成物。 - 治療剤が、免疫チェックポイント阻害剤である、請求項13に記載の組成物。
- 治療剤が、共刺激経路を活性化する抗体である、請求項13に記載の組成物。
- 抗体が、抗CD40抗体である、請求項15に記載の組成物。
- 治療剤が、がん治療剤である、請求項13に記載の組成物。
- がん治療剤が、タキソテール、カルボプラチン、トラスツズマブ、エピルビシン、シク
ロホスファミド、シスプラチン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、5−FU
、ゲムシタビン、メトトレキセート、およびパクリタキセル、ミトキサントロン、エポチ
ロンB、上皮成長因子受容体(EGFR)を標的とするモノクローナル抗体7A7.27
、ボリノスタット、ロミデプシン、ドコサヘキサエン酸、ボルテゾミブ、シコニンおよび
腫瘍溶解性ウイルスからなる群より選択される、請求項17に記載の組成物。 - 1種または複数の追加の治療的処置が、放射線療法である、請求項13に記載の組成物
。
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