PL201482B1 - Sposoby wytwarzania kompozycji szczepionki oraz kompozycja szczepionki - Google Patents
Sposoby wytwarzania kompozycji szczepionki oraz kompozycja szczepionkiInfo
- Publication number
- PL201482B1 PL201482B1 PL348121A PL34812199A PL201482B1 PL 201482 B1 PL201482 B1 PL 201482B1 PL 348121 A PL348121 A PL 348121A PL 34812199 A PL34812199 A PL 34812199A PL 201482 B1 PL201482 B1 PL 201482B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- antigen
- adsorbed
- aluminum salt
- virus
- salt particle
- Prior art date
Links
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 title claims abstract description 73
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 title claims abstract description 17
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 217
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 217
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 217
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 102
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 84
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 claims abstract description 43
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 claims abstract description 43
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 claims abstract description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 93
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 65
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 claims description 41
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 claims description 29
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 26
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 20
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 claims description 16
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 14
- 229940035032 monophosphoryl lipid a Drugs 0.000 claims description 14
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 13
- 241000709721 Hepatovirus A Species 0.000 claims description 10
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 claims description 9
- 241000224016 Plasmodium Species 0.000 claims description 9
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 9
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 9
- 241000589968 Borrelia Species 0.000 claims description 8
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 claims description 8
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 claims description 8
- 101000874347 Streptococcus agalactiae IgA FC receptor Proteins 0.000 claims description 8
- 241000223996 Toxoplasma Species 0.000 claims description 8
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 claims description 8
- 102100035526 B melanoma antigen 1 Human genes 0.000 claims description 7
- 241000588807 Bordetella Species 0.000 claims description 7
- 101100314454 Caenorhabditis elegans tra-1 gene Proteins 0.000 claims description 7
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 claims description 7
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 claims description 7
- 241000725619 Dengue virus Species 0.000 claims description 7
- 101000874316 Homo sapiens B melanoma antigen 1 Proteins 0.000 claims description 7
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 claims description 7
- 102100034256 Mucin-1 Human genes 0.000 claims description 7
- 108010008707 Mucin-1 Proteins 0.000 claims description 7
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 claims description 7
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 claims description 7
- 238000012737 microarray-based gene expression Methods 0.000 claims description 7
- 238000012243 multiplex automated genomic engineering Methods 0.000 claims description 7
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 claims description 7
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims description 6
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 claims description 6
- 102000036673 PRAME Human genes 0.000 claims description 6
- 108060006580 PRAME Proteins 0.000 claims description 6
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 claims description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 6
- 241000341655 Human papillomavirus type 16 Species 0.000 claims description 5
- 208000035896 Twin-reversed arterial perfusion sequence Diseases 0.000 claims description 5
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical group [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 54
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 27
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 abstract description 26
- 239000002184 metal Substances 0.000 abstract description 26
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 22
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 19
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 9
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 9
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 9
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 8
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 8
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 8
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 8
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 7
- 102000000743 Interleukin-5 Human genes 0.000 description 7
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 7
- 108700006640 OspA Proteins 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 6
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 6
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 6
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 6
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 6
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 6
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 6
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 6
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 6
- 102100025475 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Human genes 0.000 description 5
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 5
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 5
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 5
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 5
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 5
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- 229910017119 AlPO Inorganic materials 0.000 description 4
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 4
- 102000000440 Melanoma-associated antigen Human genes 0.000 description 4
- 108050008953 Melanoma-associated antigen Proteins 0.000 description 4
- 108700023315 OspC Proteins 0.000 description 4
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 description 4
- 101100431670 Rattus norvegicus Ybx3 gene Proteins 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 4
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 4
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 108010084884 GDP-mannose transporter Proteins 0.000 description 3
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 3
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 3
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 3
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 3
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 3
- 206010048937 Vaginal lesion Diseases 0.000 description 3
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 3
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 229940001442 combination vaccine Drugs 0.000 description 3
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 3
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 3
- 238000011194 good manufacturing practice Methods 0.000 description 3
- 201000010284 hepatitis E Diseases 0.000 description 3
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 3
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 3
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 3
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 3
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 3
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 3
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 3
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108030001720 Bontoxilysin Proteins 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 2
- 102100031673 Corneodesmosin Human genes 0.000 description 2
- 101710139375 Corneodesmosin Proteins 0.000 description 2
- 102100037840 Dehydrogenase/reductase SDR family member 2, mitochondrial Human genes 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 2
- 229940124914 Havrix Drugs 0.000 description 2
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 description 2
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 2
- 241000701828 Human papillomavirus type 11 Species 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 2
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 101710105759 Major outer membrane porin Proteins 0.000 description 2
- 101710164702 Major outer membrane protein Proteins 0.000 description 2
- 241000588655 Moraxella catarrhalis Species 0.000 description 2
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 2
- 101710188053 Protein D Proteins 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 101710132893 Resolvase Proteins 0.000 description 2
- 101710137302 Surface antigen S Proteins 0.000 description 2
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 2
- 108010055044 Tetanus Toxin Proteins 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical class [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229940053031 botulinum toxin Drugs 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 102000022382 heparin binding proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091012216 heparin binding proteins Proteins 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 2
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229940029583 inactivated polio vaccine Drugs 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000022023 interleukin-5 production Effects 0.000 description 2
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000001589 lymphoproliferative effect Effects 0.000 description 2
- 229940124735 malaria vaccine Drugs 0.000 description 2
- 239000002923 metal particle Substances 0.000 description 2
- -1 nef Proteins 0.000 description 2
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 2
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 229940118376 tetanus toxin Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004906 thiomersal Drugs 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 2
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- UUKWKUSGGZNXGA-UHFFFAOYSA-N 3,5-dinitrobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 UUKWKUSGGZNXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001935 American trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 206010059313 Anogenital warts Diseases 0.000 description 1
- 101100162403 Arabidopsis thaliana ALEU gene Proteins 0.000 description 1
- 240000005528 Arctium lappa Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000223836 Babesia Species 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 1
- 102100021663 Baculoviral IAP repeat-containing protein 5 Human genes 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000588779 Bordetella bronchiseptica Species 0.000 description 1
- 241000588780 Bordetella parapertussis Species 0.000 description 1
- 241000589978 Borrelia hermsii Species 0.000 description 1
- 241000495356 Borrelia microti Species 0.000 description 1
- 241001148604 Borreliella afzelii Species 0.000 description 1
- 241000142472 Borreliella andersonii Species 0.000 description 1
- 241000589969 Borreliella burgdorferi Species 0.000 description 1
- 241001148605 Borreliella garinii Species 0.000 description 1
- 241000589893 Brachyspira hyodysenteriae Species 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589876 Campylobacter Species 0.000 description 1
- 241000589877 Campylobacter coli Species 0.000 description 1
- 241000589875 Campylobacter jejuni Species 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 108010022366 Carcinoembryonic Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102100035882 Catalase Human genes 0.000 description 1
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241001647372 Chlamydia pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241001647378 Chlamydia psittaci Species 0.000 description 1
- 241000606153 Chlamydia trachomatis Species 0.000 description 1
- 108010049048 Cholera Toxin Proteins 0.000 description 1
- 102000009016 Cholera Toxin Human genes 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193163 Clostridioides difficile Species 0.000 description 1
- 241000193155 Clostridium botulinum Species 0.000 description 1
- 241000193449 Clostridium tetani Species 0.000 description 1
- 208000000907 Condylomata Acuminata Diseases 0.000 description 1
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 description 1
- 241000186227 Corynebacterium diphtheriae Species 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 241001337994 Cryptococcus <scale insect> Species 0.000 description 1
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 1
- 101710095468 Cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102100031262 Deleted in malignant brain tumors 1 protein Human genes 0.000 description 1
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 1
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 1
- 241000605314 Ehrlichia Species 0.000 description 1
- 229940124884 Engerix-B Drugs 0.000 description 1
- 241000224431 Entamoeba Species 0.000 description 1
- 241001133638 Entamoeba equi Species 0.000 description 1
- 241000224432 Entamoeba histolytica Species 0.000 description 1
- 241000305071 Enterobacterales Species 0.000 description 1
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- 241000710831 Flavivirus Species 0.000 description 1
- 241000224466 Giardia Species 0.000 description 1
- 241000224467 Giardia intestinalis Species 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 1
- 101100406392 Haemophilus influenzae (strain ATCC 51907 / DSM 11121 / KW20 / Rd) omp26 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000589989 Helicobacter Species 0.000 description 1
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 description 1
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 1
- 208000005331 Hepatitis D Diseases 0.000 description 1
- 241000724675 Hepatitis E virus Species 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 101000844721 Homo sapiens Deleted in malignant brain tumors 1 protein Proteins 0.000 description 1
- 101001005728 Homo sapiens Melanoma-associated antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001005719 Homo sapiens Melanoma-associated antigen 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001057131 Homo sapiens Melanoma-associated antigen D4 Proteins 0.000 description 1
- 101001130441 Homo sapiens Ras-related protein Rap-2a Proteins 0.000 description 1
- 229940124915 Infanrix Drugs 0.000 description 1
- 108010029660 Intrinsically Disordered Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000710842 Japanese encephalitis virus Species 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 238000001276 Kolmogorov–Smirnov test Methods 0.000 description 1
- 102100032241 Lactotransferrin Human genes 0.000 description 1
- 101710084021 Large envelope protein Proteins 0.000 description 1
- 241000589248 Legionella Species 0.000 description 1
- 241000589242 Legionella pneumophila Species 0.000 description 1
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000589902 Leptospira Species 0.000 description 1
- 241000589929 Leptospira interrogans Species 0.000 description 1
- 241000186781 Listeria Species 0.000 description 1
- 241000186779 Listeria monocytogenes Species 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 241000701076 Macacine alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 101710085938 Matrix protein Proteins 0.000 description 1
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 description 1
- 102100025050 Melanoma-associated antigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100025082 Melanoma-associated antigen 3 Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101710127721 Membrane protein Proteins 0.000 description 1
- 241000588621 Moraxella Species 0.000 description 1
- 241000588622 Moraxella bovis Species 0.000 description 1
- 241000711386 Mumps virus Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 description 1
- 241000187482 Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis Species 0.000 description 1
- 241000186362 Mycobacterium leprae Species 0.000 description 1
- 241000187480 Mycobacterium smegmatis Species 0.000 description 1
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 1
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 description 1
- HCUVEUVIUAJXRB-UHFFFAOYSA-N OC1=C(C=C(CNC(CCCC=2SC=CC=2)=O)C=C1)OC Chemical compound OC1=C(C=C(CNC(CCCC=2SC=CC=2)=O)C=C1)OC HCUVEUVIUAJXRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 1
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 108010081690 Pertussis Toxin Proteins 0.000 description 1
- 101710099976 Photosystem I P700 chlorophyll a apoprotein A1 Proteins 0.000 description 1
- 241000223960 Plasmodium falciparum Species 0.000 description 1
- 101000983333 Plasmodium falciparum (isolate NF54) 25 kDa ookinete surface antigen Proteins 0.000 description 1
- 241000233870 Pneumocystis Species 0.000 description 1
- 241000233872 Pneumocystis carinii Species 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 102100022851 Rab5 GDP/GTP exchange factor Human genes 0.000 description 1
- 102100031420 Ras-related protein Rap-2a Human genes 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101710203837 Replication-associated protein Proteins 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 241000606701 Rickettsia Species 0.000 description 1
- 241000606695 Rickettsia rickettsii Species 0.000 description 1
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 description 1
- 101000999689 Saimiriine herpesvirus 2 (strain 11) Transcriptional regulator ICP22 homolog Proteins 0.000 description 1
- 241001138501 Salmonella enterica Species 0.000 description 1
- 241001354013 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Enteritidis Species 0.000 description 1
- 241000531795 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Paratyphi A Species 0.000 description 1
- 241000293871 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhi Species 0.000 description 1
- 241000242680 Schistosoma mansoni Species 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- 241000607764 Shigella dysenteriae Species 0.000 description 1
- 241000607760 Shigella sonnei Species 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 241000193985 Streptococcus agalactiae Species 0.000 description 1
- 241000194019 Streptococcus mutans Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 108010011834 Streptolysins Proteins 0.000 description 1
- 108010002687 Survivin Proteins 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 241000710771 Tick-borne encephalitis virus Species 0.000 description 1
- 241000223997 Toxoplasma gondii Species 0.000 description 1
- 101710134694 Transcriptional regulator ICP22 homolog Proteins 0.000 description 1
- 102000010912 Transferrin-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010062476 Transferrin-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000589886 Treponema Species 0.000 description 1
- 241000589884 Treponema pallidum Species 0.000 description 1
- 241000224526 Trichomonas Species 0.000 description 1
- 241000224527 Trichomonas vaginalis Species 0.000 description 1
- 241000223104 Trypanosoma Species 0.000 description 1
- 241000223109 Trypanosoma cruzi Species 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102100039094 Tyrosinase Human genes 0.000 description 1
- 108060008724 Tyrosinase Proteins 0.000 description 1
- 108010046334 Urease Proteins 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000607598 Vibrio Species 0.000 description 1
- 241000607626 Vibrio cholerae Species 0.000 description 1
- 241000710772 Yellow fever virus Species 0.000 description 1
- 241000607734 Yersinia <bacteria> Species 0.000 description 1
- 241000607447 Yersinia enterocolitica Species 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- 241000607477 Yersinia pseudotuberculosis Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000606834 [Haemophilus] ducreyi Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 101150078331 ama-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 208000025009 anogenital human papillomavirus infection Diseases 0.000 description 1
- 201000004201 anogenital venereal wart Diseases 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 229940031567 attenuated vaccine Drugs 0.000 description 1
- 201000008680 babesiosis Diseases 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 159000000004 beryllium salts Chemical class 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002352 blister Diseases 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N cerium Chemical compound [Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce] ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 108091016312 choline binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000011246 composite particle Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000000039 congener Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229940028617 conventional vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000013501 data transformation Methods 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 208000000292 ehrlichiosis Diseases 0.000 description 1
- 230000005684 electric field Effects 0.000 description 1
- 230000007689 endotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000000369 enteropathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000249 enterotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002242 enterotoxic effect Effects 0.000 description 1
- ZINJLDJMHCUBIP-UHFFFAOYSA-N ethametsulfuron-methyl Chemical compound CCOC1=NC(NC)=NC(NC(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC)=N1 ZINJLDJMHCUBIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 1
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 description 1
- 229960002520 hepatitis vaccine Drugs 0.000 description 1
- 244000052637 human pathogen Species 0.000 description 1
- 230000008348 humoral response Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000001759 immunoprophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002480 immunoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910001387 inorganic aluminate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000003866 lung sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 101710130522 mRNA export factor Proteins 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 229940099789 ospa protein Drugs 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 108010021711 pertactin Proteins 0.000 description 1
- 229940066827 pertussis vaccine Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 201000000317 pneumocystosis Diseases 0.000 description 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000009666 routine test Methods 0.000 description 1
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002477 vacuolizing effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940051021 yellow-fever virus Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/002—Protozoa antigens
- A61K39/015—Hemosporidia antigens, e.g. Plasmodium antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/245—Herpetoviridae, e.g. herpes simplex virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/29—Hepatitis virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55561—CpG containing adjuvants; Oligonucleotide containing adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55572—Lipopolysaccharides; Lipid A; Monophosphoryl lipid A
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55577—Saponins; Quil A; QS21; ISCOMS
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/70—Multivalent vaccine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
- C12N2710/00011—Details
- C12N2710/16011—Herpesviridae
- C12N2710/16611—Simplexvirus, e.g. human herpesvirus 1, 2
- C12N2710/16634—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
- C12N2710/00011—Details
- C12N2710/20011—Papillomaviridae
- C12N2710/20034—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2730/00—Reverse transcribing DNA viruses
- C12N2730/00011—Details
- C12N2730/10011—Hepadnaviridae
- C12N2730/10111—Orthohepadnavirus, e.g. hepatitis B virus
- C12N2730/10134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
- C12N2770/00011—Details
- C12N2770/32011—Picornaviridae
- C12N2770/32411—Hepatovirus, i.e. hepatitis A virus
- C12N2770/32434—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Przedstawiono sposób wytwarzania kompozycji szczepionki obejmuj acy zmieszanie (a) kompo- zycji adjuwanta zawieraj acej immunostymulant którym jest 3-de-O-acylowany monofosforylolipid A zaadsorbowany na cz astce soli glinu, przy czym nie wi ecej ni z 20% masy ca lego materia lu zdolnego do adsorbowania na cz astce soli glinu jest antygenem, z b) antygenem zaadsorbowanym na cz astce soli glinu. Przedstawiono tak ze sposób wytwarzania kompozycji szczepionki obejmuj acej immunosty- mulant, którym jest 3-de-O-acylowany monofosforylolipid A, antygen i cz astk e soli glinu, obejmuj acy: (a) adsorbowanie antygenu na pierwszej cz astce soli glinu; (b) adsorbowanie immunostymulanta na drugiej cz astce soli glinu; oraz (c) zmieszanie produktów z etapu (a) i (b). Przedstawiono równie z kompozycj e szczepionki obejmuj acej dwie podstawowe populacje kompleksów, pierwszy kompleks obejmuj acy (a) immunostymulant, którym jest 3-de-O-acylowany monofosforylolipid A zaadsorbowany na cz astce soli glinu, przy czym nie wi ecej ni z 20% masy ca lego materia lu zdolnego do adsorbowania na cz astce soli glinu jest antygenem, i drugi kompleks obejmuj acy (b) antygen zaadsorbowany na cz astce soli glinu. PL PL PL PL PL PL
Description
(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 201482 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 348121 (13) (22) Data zgłoszenia: 08.10.1999 (51) Int.Cl.
A61K 39/39 (2006.01) (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: A61P 39/12 (2006.01)
08.10.1999, PCT/EP99/07764 A61K 39/29 (2006.01) (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
27.04.2000, WO00/23105 PCT Gazette nr 17/00 (54) Sposoby wytwarzania kompozycji szczepionki oraz kompozycja szczepionki (30) Pierwszeństwo:
16.10.1998,GB,9822703.6
16.10.1998,GB,9822709.3
16.10.1998,GB,9822712.7 (43) Zgłoszenie ogłoszono:
06.05.2002 BUP 10/02 (73) Uprawniony z patentu:
SMITHKLINE BEECHAM BIOLOGICALS S.A., Rixensart,BE (72) Twórca(y) wynalazku:
Nathalie Garcon,Rixensart,BE (45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
(74)
30.04.2009 WUP 04/09
Pełnomocnik:
Jolanta Hawrylak, PATPOL Sp. z o.o.
(57) Przedstawiono sposób wytwarzania kompozycji szczepionki obejmujący zmieszanie (a) kompozycji adjuwanta zawierającej immunostymulant którym jest 3-de-O-acylowany monofosforylolipid A zaadsorbowany na cząstce soli glinu, przy czym nie więcej niż 20% masy całego materiału zdolnego do adsorbowania na cząstce soli glinu jest antygenem, z b) antygenem zaadsorbowanym na cząstce soli glinu. Przedstawiono także sposób wytwarzania kompozycji szczepionki obejmującej immunostymulant, którym jest 3-de-O-acylowany monofosforylolipid A, antygen i cząstkę soli glinu, obejmujący:
(a) adsorbowanie antygenu na pierwszej cząstce soli glinu; (b) adsorbowanie immunostymulanta na drugiej cząstce soli glinu; oraz (c) zmieszanie produktów z etapu (a) i (b). Przedstawiono również kompozycję szczepionki obejmującej dwie podstawowe populacje kompleksów, pierwszy kompleks obejmujący (a) immunostymulant, którym jest 3-de-O-acylowany monofosforylolipid A zaadsorbowany na cząstce soli glinu, przy czym nie więcej niż 20% masy całego materiału zdolnego do adsorbowania na cząstce soli glinu jest antygenem, i drugi kompleks obejmujący (b) antygen zaadsorbowany na cząstce soli glinu.
PL 201 482 B1
Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy sposobów wytwarzania kompozycji szczepionki oraz kompozycji szczepionki. W szczególności szczepionki obejmują sole glinu i immunostymulant którym jest 3-de-O-acylowany monofosforylolipid A zaadsorbowany na cząstce soli glinu.
Sole glinu są bardzo dobrze znane w stanie techniki jako bezpieczne środki pomocnicze o aktywności adjuwanta. Uważa się, że mechanizm działania takich adjuwantów obejmuje tworzenie antygenowego depotu tak że antygen może pozostawać w miejscu wstrzyknięcia aż do 3 tygodni po podaniu, a również tworzenie kompleksów antygen/sól metalu, które są znacznie łatwiej wchłaniane przez komórki przyjmujące antygen. Do adsorbowania antygenów obok glinu stosowano sole innych metali, w tym sole cynku, wapnia, ceru, chromu, żelaza i berylu. Najpowszechniej stosowane sole to wodorotlenek i fosforan glinu.
Formulacje szczepionek zawierające sole glinu, antygen i dodatkowo immunostymulant są znane w stanie techniki. Takie formulacje wywołują większą odpowiedź immunologiczną w porównaniu do odpowiedzi stymulowanej tylko przez sole glinu i antygen. Formulacje wcześniej znanych szczepionek wymagały specjalnej procedury wytwarzania, ponieważ uważano że aby wystąpiła optymalna odpowiedź immunologiczna to antygen musi być zaadsorbowany na tej samej cząsteczce soli glinu co i immunostymulant. Tym sposobem gdy antygen jest wchł aniany przez komórkę przyjmują cą antygen to współzaadsorbowany immunostymulant rozszerza swoją stymulującą aktywność bezpośrednio w tej samej komórce przyjmującej antygen.
Formulacje szczepionek na bazie glinu, w których antygen i immunostymulant będący 3-de-O-acylowanym monofosforylolipidem A (3D-MPL) są zaadsorbowane na tej samej cząsteczce są opisane w publikacjach EP-0576478B1, EP-0689454B1 i EP-0633784B1. W tych przypadkach najpierw adsorbuje się antygen na soli glinu, a następnie na tej samej cząstce soli glinu adsorbuje się immunostymulant 3D-MPL. Takie procesy wymagają najpierw zawieszenia 3D-MPL przez działanie ultradźwiękami w łaźni wodnej, aż cząstki osiągną wymiar między 80 a 500 nm. Antygen zazwyczaj adsorbuje się na soli glinu przez jedną godzinę w pokojowej temperaturze, z mieszaniem. Zawiesinę 3D-MPL następnie dodaje się do zaadsorbowanego antygenu i formulacje inkubuje się w pokojowej temperaturze przez 1 godzinę, a potem utrzymuje w temperaturze 4°C aż do użycia.
Znane ze stanu techniki sposoby wytwarzania dostarczają silnych pod względem z immunologicznym szczepionek, jednak mają wiele cech niekorzystnych z handlowego punktu widzenia. Aby szczepionka nadawała się do podawania ludziom sposób jej wytwarzania musi być ujednolicony i musi speł niać wymagania dobrej praktyki produkcyjnej (GMP), oraz kontroli jakoś ci (QC). W niektórych przypadkach sposoby znane ze stanu techniki dostarczają szczepionek, w których cały antygen albo lub antygeny są zaadsorbowane na tej samej cząstce soli metalu. Sposób jeszcze bardziej komplikuje się przez wymaganie aby 3D-MPL był zaadsorbowany na tej samej cząstce soli metalu. Może to być szczególnie problematyczne w przypadku szczepionek kombinowanych zawierających wiele antygenów (których adsorbowanie może być zależne od powinowactwa każdego antygenu do wybranej soli metalu przy danym pH). Sposoby znane ze stanu techniki mogą powodować problemy z powtarzalnością i jakością szczepionek w zależności od tego jakie stosuje się antygeny. Ponadto, jeśli stanie się coś niepożądanego z jakością danego antygenu, lub wystąpi zjawisko które może skutkować zanieczyszczeniem szczepionki, to może to spowodować utratę wszystkich pojedynczych komponentów, a nie tylko antygenu który problem spowodował. Ponadto, w niektórych okolicznościach kombinacja szczepionek może wymagać kolejnego dodawana antygenów, a taki sposób pochłania wyjątkowo dużo czasu i jest kosztowny. Zatem sposoby znane ze stanu techniki mogą być skomplikowane, trudne do kontrolowania i kosztowne.
Nieoczekiwanie twórcy niniejszego wynalazku stwierdzili, że nie jest konieczne adsorbowanie antygenu i immunostymulanta na tej samej cząstce. Przeciwnie do akceptowanej w stanie techniki teorii stwierdzono, że można wytworzyć dobre szczepionki gdy antygen adsorbuje się na konkretnych cząstkach soli metalu, które są odrębne od cząstek soli metalu związanych z immunostymulantem.
Ulepszony sposób obejmuje adsorbowanie immunostymulanta na cząstce soli metalu, następnie adsorbowanie antygenu na innej cząstce soli metalu, a potem mieszanie odrębnych cząstek metalicznych dla wytworzenia szczepionki.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kompozycji szczepionki obejmujący zmieszanie (a) kompozycji adjuwanta zawierającej immunostymulant, którym jest 3-de-O-acylowany monofosforylolipid A zaadsorbowany na cząstce soli glinu, przy czym nie więcej niż 20% masy całego
PL 201 482 B1 materiału zdolnego do adsorbowania na cząstce soli glinu jest antygenem, z b) antygenem zaadsorbowanym na cząstce soli glinu.
Korzystnie kompozycja adjuwanta zawiera immunostymulant, którym jest 3-de-O-acylowany monofosforylolipid A zaadsorbowany na cząstce soli glinu i nie więcej niż 5% masy całego materiału zdolnego do adsorbowania na cząstce soli glinu jest antygenem, a zwłaszcza cząstka soli glinu jest wolna od zadsorbowanego antygenu.
Korzystnie stosuje się antygen wybrany z grupy obejmującej: antygeny pochodzące z ludzkiego wirusa niedoboru immunologicznego, wirusa Varicella Zoster, wirusa opryszczki zwykłej typu 1, wirusa opryszczki zwykłej typu 2, wirusa cytomegalii, wirusa dengi, wirusa zapalenia wątroby typu A, B, C lub E, wirusa oddechowego, ludzkiego wirusa brodawczaka, wirusa grypy, Hib, wirusa zapalenia opon mózgowych, salmonelli, Neisseria, Borrelia, Chlamydia, Bordetella, Plasmodium lub Toxoplasma, peptydów IgE, Der p1, antygenów związanych z pyłkami kwiatowymi, lub antygenów związanych z rakiem(TMA), MAGE, BAGE, GAGE, MUC-1, Her-2 new, LnRH(GnRH), CEA, PSA, KSA lub PRAME, a szczególnie korzystnie ż e antygen jest kombinacją antygenu Hepatitis A i antygenu Hepatitis B.
Także korzystnie antygen jest antygenem powierzchniowym Hepatitis B.
Korzystnie antygen pochodzi z ludzkiego wirusa brodawczaka, zwłaszcza z ludzkiego wirusa brodawczaka HPV6, 11, 16 albo 18, a szczególnie z ludzkiego wirusa brodawczaka HPV16 albo 18.
Także korzystnie antygen ludzkiego wirusa brodawczaka jest cząstką L1 albo kapsomerem.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania kompozycji szczepionki obejmującej immunostymulant, którym jest 3-de-O-acylowany monofosforylolipid A, antygen i cząstkę soli glinu, który obejmuje:
(a) adsorbowanie antygenu na pierwszej cząstce soli glinu;
(b) adsorbowanie immunostymulanta na drugiej cząstce soli glinu; oraz (c) zmieszanie produktów z etapu (a) i (b).
Korzystnie antygen jest wybrany z grupy składającej się z antygenów pochodzących z ludzkiego wirusa niedoboru immunologicznego, wirusa Varicella Zoster, wirusa opryszczki zwykłej typu 1, wirusa opryszczki zwykłej typu 2, wirusa cytomegalii, wirusa dengi, wirusa zapalenia wątroby typu A, B, C lub E, wirusa oddechowego, ludzkiego wirusa brodawczaka, wirusa grypy, Hib, wirusa zapalenia opon mózgowych, salmonelli, Neisseria, Borrelia, Chlamydia, Bordetella, Plasmodium lub Toxoplasma, peptydów IgE, Der p1, antygenów związanych z pyłkami kwiatowymi, lub antygenów związanych z rakiem(TMA), MAGE, BAGE, GAGE, MUC-1, Her-2 new, LnRH(GnRH), CEA, PSA, KSA lub PRAME, zwłaszcza antygen jest kombinacją antygenu Hepatitis A i antygenu Hepatitis B.
Także korzystnie antygen jest antygenem powierzchniowym Hepatitis B.
Korzystnie antygen pochodzi z ludzkiego wirusa brodawczaka, zwłaszcza z ludzkiego wirusa brodawczaka HPV6, 11, 16 albo 18, a w szczególności z ludzkiego wirusa brodawczaka HPV16 albo 18.
Także korzystnie antygen ludzkiego wirusa brodawczaka jest cząstką L1 albo kapsomerem.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest kompozycja szczepionki obejmującej dwie podstawowe populacje kompleksów, pierwszy kompleks obejmujący (a) immunostymulant, którym jest 3-de-O-acylowany monofosforylolipid A zaadsorbowany na cząstce soli glinu, w której nie więcej niż 20% masy całego materiału zdolnego do adsorbowania na cząstce soli glinu jest antygenem, i drugi kompleks obejmujący (b) antygen zaadsorbowany na cząstce soli glinu.
Korzystnie drugi kompleks obejmuje (b) antygen zaadsorbowany na cząstce soli glinu i nie więcej niż 20% masy całego materiału zdolnego do adsorbowania na wspomnianej cząstce soli glinu jest immunostymulantem.
Także korzystnie drugi kompleks obejmuje (b) antygen zaadsorbowany na cząstce soli glinu, i nie wię cej niż 5% masy cał ego materiał u zdolnego do adsorbowania na wspomnianej czą stce soli glinu jest immunostymulantem.
W innym korzystnym wykonaniu drugi kompleks obejmuje (b) antygen zaadsorbowany na cząstce soli glinu, i wspomniana cząstka soli glinu jest wolna od zaadsorbowanego immunostymulanta, wtedy korzystnie pierwszy kompleks obejmuje (a) immuniostymulant zaadsorbowany na cząstce soli glinu, i nie więcej niż 5% masy całego materiału zdolnego do adsorbowania na tej cząstce soli glinu jest antygenem.
W innym korzystnym wykonaniu pierwszy kompleks obejmuje (a) immunostymulant zaadsorbowany na wspomnianej cząstce soli glinu, i wspomniana cząstka soli glinu jest wolna od zaadsorbowanego antygenu.
Korzystnie sól glinu występująca w pierwszym i drugim kompleksie są identyczne.
PL 201 482 B1
Także korzystnie drugi kompleks obejmuje wiele podkompleksów, a każdy podkompleks obejmuje różne antygeny zaadsorbowane na cząstce soli glinu, wtedy korzystnie solą glinu jest wodorotlenek glinu albo fosforan glinu.
Korzystnie w kompozycji według wynalazku antygen jest wybrany z grupy składającej się z antygenów pochodzących z ludzkiego wirusa niedoboru immunologicznego, wirusa Vricella Zoster, wirusa opryszczki zwykłej typu 1, wirusa opryszczki zwykłej typu 2, wirusa cytomegalii, wirusa dengi, wirusa zapalenia wątroby typu A, B, C lub E, wirusa oddechowego, ludzkiego wirusa brodawczaka, wirusa grypy, Hib, wirusa zapalenia opon mózgowych, salmonelli, Neisseria, Borrelia, Chlamydia, Bordetella, Plasmodium lub Toxoplasma, peptydów IgE, Der p1, antygenów związanych z pyłkami kwiatowymi, lub antygenów związanych z rakiem(TMA), MAGE, BAGE, GAGE, MUC-1, Her-2 new, LnRH(GnRH), CEA, PSA, KSA lub PRAME, w szczególności jest kombinacją antygenu Hepatitis A i antygenu Hepatitis B.
Korzystnie antygenem jest antygen powierzchniowy Hepatitis B.
Także korzystnie antygen pochodzi z ludzkiego wirusa brodawczaka, zwłaszcza ludzkiego wirusa brodawczaka HPV6, 11, 16 albo 18, a w szczególności ludzkiego wirusa brodawczaka HPY16 albo 18.
Także korzystnie antygenem ludzkiego wirusa brodawczaka jest cząstka L1 albo kapsomer.
Korzystnie w kompozycji według wynalazku antygen jest antygenem plazmodium, który jest jednym albo więcej niż jednym antygenem wybranym z poniższej grupy: RTS,S oraz TRAP.
W wynalazku wykorzystuje się kompozycję adjuwanta zawierającą immunostymulant zaadsorbowany na cząstce soli metalu. Ponadto taka kompozycja adjuwanta jest kompozycją pośrednią, wymaganą do wytworzenia szczepionki sposobem według wynalazku. Korzystnie antygen został wstępnie zaadsorbowany na soli metalu. Taka sól metalu może być identyczna lub podobna do soli metalu, na której zaadsorbowano immunostymulant.
Sole metalu występujące w dwóch głównych populacjach kompleksów mogą być identyczne lub różne. Ponadto w przypadku szczepionki połączonej, gdzie może występować wiele różnych antygenów, drugi kompleks (wyżej opisany) może zawierać wiele antygenów zaadsorbowanych na różnych cząstkach metalu.
Określenie zasadniczo nie zawiera innych antygenów w odniesieniu do niniejszego wynalazku oznacza, że nie więcej niż 20% masowych całego materiału zdolnego do zaadsorbowania na cząstce soli metalu jest innym antygenem, korzystnie nie więcej niż 10%, a najbardziej korzystnie nie więcej niż 5%. Alternatywnie, określenie zasadniczo nie zawiera immunostymulanta w odniesieniu do niniejszego wynalazku oznacza, że nie więcej niż 20% masowych całego materiału zdolnego do zaadsorbowania na cząstce soli metalu jest immunostymulantem, korzystnie nie więcej niż 10%, a najbardziej korzystnie nie więcej niż 5%. Znane fachowcom w tej dziedzinie rutynowe testy można stosować do określenia czy antygen i immunostymulant są zaadsorbowane na różnych odrębnych cząstkach w tym, ale nie ograniczająco, rozdzielenie szczepionki na wyraźne frakcje przez swobodny przepł yw formulacji w polu elektrycznym, albo techniki takie, jak analiza szybkości sedymentacji, która jest szczególnie odpowiednia do niespecyficznych, a następnie ocenę frakcji immunostymulanta lub antygenu.
Rozwiązanie według wynalazku może mieć zastosowanie w zestawie obejmującym jeden pojemnik zawierający immunostymulant zaadsorbowany na soli metalu; i drugi pojemnik zawierający antygen, korzystnie ten antygen jest zaadsorbowany na soli metalu.
Sposób według wynalazku jest szczególnie użyteczny, gdy wymagane jest wytwarzanie szczepionek łączonych na skalę przemysłową. Szczepionki łączone są pojedynczą dawką szczepionki, która zawiera więcej niż jeden antygen przeciw więcej niż jednemu patogenowi. Takie szczepionki mogą zmniejszać liczbę szczepień wymaganych do wywołania ochrony przeciw wielu patogenom i chorobom.
Na przykład, jeżeli szczepionka zawiera AlOH3, 3D-MPL i antygeny V, W, X, Y, Z, to wcześniej znane sposoby wytwarzania obejmowały formułowanie antygenów i 3D-MPL na tej samej cząstce AlOH3. Takie znane ze stanu techniki sposoby wymagały aby antygeny V, W, X, Y, Z adsorbować na AlOH3 a następnie dodawano wolny 3D-MPL na każdy wcześniej zaadsorbowany antygenowy kompleks.
W przeciwień stwie do tego, w sposobie według wynalazku antygeny V, W, X, Y, Z są indywidualnie adsorbowane na odrębnych cząstkach AlOH3 w odrębnych pojemnikach, 3D-MPL jest również adsorbowany na AlOH3 w innym pojemniku. Następnie szczepionkę wytwarza się przez zwykłe
PL 201 482 B1 zmieszanie materiału pobranego z każdego oddzielnego pojemnika. W tym przypadku cząstki AlOH3 związane z 3D-MPL mogą być odrębne od cząstek AlOH3 związanych z antygenami.
Niniejszy wynalazek dostarcza sposobu wytwarzania szczepionek pozwalającego unikać problemów występujących w stanie techniki. Każdy indywidualny kompleks antygen - sól metalu może być poddany kontroli GMP, i jakiegokolwiek zanieczyszczenia preparatu dany antygen - sól metalu nie powinno zakłócać integralności innych antygenów i adjuwanta immunostymulanta. Nieoczekiwanie, w przeciwieństwie do akceptowanego w stanie techniki sposobu myś lenia, szczepionki wytworzone sposobem według niniejszego wynalazku są tak silne jak szczepionki wytworzone sposobem znanym ze stanu techniki.
Monofosforylolipid A jest związkiem pochodzenia bakteryjnego o aktywności adjuwanta i jest immunostymulantem stosowanym w niniejszym wynalazku. Ten toksyczny związek zmieniono tak by tworzył mniej toksyczne pochodne, jedną z nich jest 3-de-O-acylowany monofosforylolipid A (określany jako 3D-MPL lub d3-MPL, dla wskazania że pozycja 3 redukującego końca glukozaminy jest de-O-acylowana). Wytwarzanie 3D-MPL opisano w publikacji GB-2220211A. Chemicznie jest to mieszanina 3-deacylowanego monofosforylolipidu A z łańcuchami acylowanymi w pozycjach 3, 4, 5 lub 6. Korzystnie, w kompozycjach według wynalazku stosuje się małe cząstki MPL. Małe cząstki MPL mają taki wymiar, że mogą być sterylizowane przez filtrację na filtrze 0,22 μm. Takie preparaty opisano w publikacji WO 94/21292. Dalsze ulepszenia opisano w publikacji GB-9807933.8, ujawniającej trwale preparaty 3D-MPL składające się z tri i tetraacylowanych kongenerów.
Publikacja patentowa GB-2220211A podaje, że endotoksyczność wcześniej stosowanych enterobakteryjnych lipopolisacharydów (LPS) jest zmniejszona podczas gdy zachowane zostały właściwości immunogeniczne. Jednak publikacja patentowa GB-2220211 podaje, że te odkrycia są jedynie powiązane z układami bakteryjnymi (Gram ujemne).
Niniejszy wynalazek może być stosowany w szerokim zakresie antygenów. Szczepionki według wynalazku mogą być stosowane w początkowych i przypominających dawkach, oraz stosowane do wywoływania immunologicznej odpowiedzi i ochrony przed zakażeniami, w których pośredniczy szeroka gama antygenów. Niektóre z patogenów i antygenów wymieniono poniżej.
Wirusowe zapalenie wątroby wywoływane przez wirusy zapalenia wątroby A, B, C, D i E jest bardzo powszechną chorobą wirusową. W szczególności wirusy B i C są w wielu przypadkach również odpowiedzialne za raka wątroby. Zatem rozwój skutecznych szczepionek jest krytyczny i mimo znacznych sukcesów ciągle jest potrzebny. Przegląd nowoczesnych szczepionek przeciw zapaleniu wątroby zawierający wiele kluczowych odnośników literaturowych można znaleźć w publikacji Lancet, 12 maja 1990 na stronie 1142 ff (Prof. A.L.W.F. Eddleston). Patrz również „Viral Hepatitis and Liver Disease” (Vyas, B.N., Dienstag, J.L. i Hoofnagle, J.H. eds, Grune i Stratton. Inc. (1984) oraz „Viral Hepatitis and Liver Disease” (Proceeding of the 1990 International Symposium, eds F. B. Hollinger, S.M. Lemon i H. Margolis, opublikowanej przez Williams and Wilkins).
Stosowane określenie „antygen hepatitis B” jest używane do określenia dowolnego antygenowego materiału pochodzącego z wirusa zapalenia wątroby B, który może być stosowany do wywoływania odporności na wirusa u ludzi.
Zakażenie wirusem zapalenia wątroby B (hepatitis B -HBV) jest rozprzestrzenionym problemem, ale obecnie dostępne są szczepionki, które mogą być stosowane na skalę masową, np. produkt o nazwie „Engerix-B (SmithKline Beecgham plc) otrzymywany technikami inżynierii genetycznej.
Wytwarzanie antygenu powierzchniowego Hepatitis B (HB-sAg) jest dobrze udokumentowane. Patrz np. publikacja Harford i in. Develop. Biol. Standard 54, strona 125 (1983), Gregg i in. W Biotechnology 5, strona 479 (1987), publikacje patentowe EP-A-0226846, EP-A-0299108, i tam podane odnośniki literaturowe.
Stosowane w opisie określenie „antygen powierzchniowy Hepatitis B lub „HBsAg obejmuje dowolny antygen HBsAg, lub jego fragment wykazujący antygeniczność antygenu powierzchniowego HBV. Należy rozumieć że obok sekwencji 226 aminokwasów antygenu HBsAg S (patrz Tiollais i in., Nature, 317, 489 (1985) i tam podane odnośniki literaturowe) HBsAg jak tu opisany może, jeżeli jest to pożądane, zawierać całość lub część sekwencji pre-S jak opisana w wyżej podanych odnośnikach literaturowych, i publikacji EP-A-0278940. W szczególności HBsAg może zawierać polipeptyd zawierający sekwencję aminokwasów zawierającą reszty 12-52 a następnie reszty 133-145, dalej reszty 175-400 L-proteiny HBsAg względem otwartego odczytującego regionu zębowego na wirusie Hepatitis B serotyp ad (ten polipeptyd jest określany jako L*; patrz EP-0414374). HBsAg w zakresie wynalazku może również zawierać polipedptyd preS1-preS2-S opisany w publikacji EP-0198474 (Endotronics), lub
PL 201 482 B1 jego analogi, jak opisane w EP-0304578 (Mc Cormick and Jones). HBsAg jak tutaj opisany może również odnosić się do mutantów, np. „escape mutant opisany w publikacji WO 91/14703 lub EP0511855A1, zwłaszcza HBsAg, gdy w sekwencji aminokwasów w pozycji 45 podstawiono argininę zamiast glicyny.
Normalnie HBsAg występuje w postaci cząstek. Cząstki mogą zawierać np. samą proteinę S, albo mogą to być cząstki kompozytowe, np. (L*,S) gdzie L* ma znaczenie wyżej podane a S oznacza proteinę S z HBsAg. Takie cząstki są korzystnie w postaci wydzielanej w drożdżach.
Składnikiem nadającym ochronę przeciw Hepatitis A korzystnie jest produkt znany jako „Havrix” (SmithKline Beecham Biologicals), który jest zabitą atenuowaną szczepionką pochodzącą ze szczepu
HM-175 HAV [patrz „Inactivated Candidiate Vaccines for Hepatitis A” F.E. Andre, A. Hepburn i E.D'Hondt (1980), Prog. Med. Virol. Tom 37, strony 72-95 i monografia produktu „Havrix” opublikowana przez SmithKline Beecham Biologicals (1991).
Zatem w korzystnym wykonaniu wynalazku dostarcza on szczepionki połączonej zawierającej antygen HBsAg i antygen Hepatitis A. Wynalazek dostarcza również sposobu wytwarzania połączonej szczepionki Hepatitis A i B, a także produktu wytworzonego tym sposobem.
Inne połączone szczepionki dostępne na rynku obejmują Infanrix™ wytwarzaną przez SmithKline Beecham Biologicals. Takie szczepionki są oparte na „rdzeniowym połączeniu toksyny Diptheria, toksyny Tetanus i antygenów B.pertussis. Taka szczepionka zawiera składnik pertussis (zarówno zabite całe komórki B.pertussis jak acelularne pertussis, które zazwyczaj składają się z dwóch antygenów -PT i FHA, a często 69kDa, ewentualnie z jednym lub dwoma, agglutinogenem 2 lub agglutinogenem 3). Takie szczepionki są często określane jako DTPw (całe komórki) lub DTPa (akomórkowe/acelularne).
Szczególne połączone szczepionki mieszczące się w zakresie wynalazku obejmują:
Diptheria-Tetanus-Pertusssis-Hepatitis B (DTP-HB)
Diptheria-Tetanus-Hepatitis B (DT-HB)
Hib-Hepatitis B
DTP-Hib-Hepatitis B
IPV (inaktywowana szczepionka polio)-DTP-Hepatitis B
Składnik pertussis korzystnie występuje jako szczepionka całych komórek pertussis, albo jako szczepionka acellularna pertussis zawierająca częściowo lub wysoko oczyszczone antygeny. Powyższe kombinacje mogą ewentualnie zawierać składnik chroniący przed Hepatitis A. Korzystnie składnik Hepatitis A jest inaktywowanym formaliną HM-175. Korzystnie HM-175 jest oczyszczony przez traktowanie hodowli HM-175 trypsyną, oddzielanie nienaruszonego wirusa od nadtrawionego proteazą białka przez chromatografię permeacyjną i inaktywowanie formaliną. Korzystnie połączona szczepionka Hepatitis B jest szczepionką dla dzieci.
Inne połączone szczepionki według wynalazku ujawniono w GB-9805105.5 (SmithKline Beecham Biologicals są.), takie połączone szczepionki są szczególnie korzystne jako szczepionki dla nastolatków. Korzystne połączenia opierają się na „rdzeniowej kombinacji antygenu Hepatitis B (Hep B) i antygenu Herpes Simplex (HSV). Ewentualnie do tego „rdzenia można dodać jeden lub więcej niż jeden antygen pochodzący z następującej grupy: antygen Epstein Barr Virus (EBV), antygen Hepatitis A (Hep A), antygen Human Papilloma Virus (HPV). Takie połączone szczepionki mogą dodatkowo zawierać antygen Varicella Zoster Virus (VZV), antygen Human Cytomegalovirus (HCMV) lub antygen toksoplazmy.
Korzystnie formulacje szczepionki według wynalazku zawierają antygen lub antygeniczną kompozycję zdolną do wywoływania odpowiedzi immunologicznej przeciw ludzkim patogenom, przy czym antygen lub antygeniczna kompozycja pochodzi z HIV-1 (tak jak, tat, nef, gp120 lub gp160), ludzkiego wirusa opryszczki, takiego jak gD lub jego pochodnych, albo wczesnego białka pośredniego (Immediate Early), tak jak ICP27 z HSV1 lub HSV2, cytomegalowirusa ((zwłaszcza ludzkiego) (tak jak gB lub jego pochodne), rotawirusa (w tym wirusy żywe/atenuowane), wirusa Epstein Barr (tak jak gp350 lub jego pochodne), wirusa Varicella Zoster (tak jak gpl, II i IE63) lub z wirusów hepatitis, tak jak wirus hepatitis B (np. antygen powierzchniowy Hepatitis B lub jego pochodna), wirus hepatitis A, wirus hepatitis C i wirus hepatitis E, albo z innych patogennych wirusów, takich jak paramykowirusy; wirus oddechowy (tak jak białka F i G lub ich pochodne), wirus paragrypy, wirus odry, wirus świnki, wirusy ludzkiego brodawczaka (np. HPV6, 11, 16 i 18), flawiwirusy (np. wirus żółtej gorączki, wirus Dengue, wirus kleszczowego zapalenia mózgu, wirus japoński zapalenia mózgu) lub wirus grypy, albo pochodzące z bakteryjnych patogenów, tak jak Neisseria spp, w tym N. gonorrhea i N. meningitidis (np. kapsularne
PL 201 482 B1 polisacharydy i ich koniugaty, białka wiążące transferynę, białka wiążące laktoferyznę, PilC, adhezyny); Streptococcus spp, w tym S. pneumoniae (np. kapsularne polisacharydy i ich koniugaty, PsaA, PspA, streptolizyna, białka wiążące cholinę), S. pyogenes (np. białka M lub ich fragmenty, proteaza C5A, kwasy lipoteichowe), S. agalactiae, S. mutans; Haemophilus spp. w tym H. influenzae typ B (np. PRP i jego koniugaty), nietypowe H. influenzae (np. OMP26, adhezyny o dużym ciężarze cząsteczkowym, P5, P6, lipoproteina D), H. ducreyi; Moraxella spp, w tym M. catarrhalis, znana również jako Branhamella catarrhalis (np. adhezyny i inwazyny o dużym i małym ciężarze cząsteczkowym); Bordetella spp. w tym B. pertussis (np. pertaktyna, toksyna pertussis lub jej pochodna, filamenteous hemagglutinin, adenylan cyklazy, fimbriae), B. parapertussis i B. bronchiseptica; Mycobacterium spp., w tym M. tuberculosis (np. ESAT6, antygen 85A, -B lub -C), M. bovis, M. leprae, M. avium, M. paratuberculosis, M. smegmatis; Legionella spp, w tym L. pneumophila; Escherichia spp. w tym enterotoksyczne E. coli (np. czynniki kolonizujące, toksyny nieodporne na temperaturę albo ich pochodne, toksyny odporne na temperaturę albo ich pochodne), enterohemorragiczne E. coli, enteropatogeniczne E. coli (np. toksyna podobna do toksyny shinga lub jej pochodne), Vibrio spp, w tym V. cholera (np. toksyna cholery lub jej pochodne); Shigella spp, w tym S. sonnei, S. dysenteriae, S. flexnerii; Yersinia spp, w tym Y. enterocolitica (np. białko Yop), Y. pestis, Y. pseudotuberculosis; campylobacter spp, w tym C. jejuni (np. toksyny, adhezymy i inwazyny) oraz C. coli; Salmonella spp w tym S. typhi, S. paratyphi, S. choleraesuis, S. enteritidis; Listeria spp. w tym L. monocytogenes; Helicobacter spp., w tym H. pylori (np. ureaza, katalaza, toksyna vacuolatująca); Pseudomonas spp., w tym P. aeruginosa; Staphylococcus spp., w tym S. aureus, S. epidermidis; Enterococcus spp. w tym E. faecalis, E. faecium; Clostridium spp. w tym C. tetani (np. toksyna tetanus i jej pochodne), C. botulinum (np. toksyna botulinum i jej pochodne), C. difficile (np. toksyny A i B clostridium oraz ich pochodne); Bacillus spp. w tym B. anthracis (np. toksyna botulinum i jej pochodne); Corynebacterium spp. w tym C. diphtheriae (np. toksyna diphtheria i jej pochodne); Borrelia spp. w tym B. burgdorferi (np. OsoA, OspC, DbpA, DbpB), B. garinii (np. OspA, OspC, DbpA, DbpB), B. afzelii (np. OspA, OspC, DbpA, DbpB), B. andersonii (np. OspA, OspC, DbpA, DbpB), B. hermsii; Ehrlichia spp. w tym E. equi i czynnik ludzkiego granulocytowego Ehrlichiosis; Rickettsia spp. w tym R. rickettsii; Chlamydia spp. w tym C. trachomatis (np. MOMP, białka wiążące heparynę), C. pneumoniae (np. MOMP, białka wiążące heparynę), C. psittaci; Leptospira spp. w tym L. interrogans; Treponema spp. w tym T. pallidum (np. rzadkie zewnątrz błonowe białka), T. dencitola, T. hyodysenteriae, albo pochodzące z pasożytów jak Plasmodium spp., w tym P. falcioparum; Toxoplasma spp, w tym T. gondii (np. SAG2, SAG3, Tg34); Entamoeba spp. w tym E. histolytica; Babesia spp. w tym B. microti; Trypanosoma spp., w tym T. cruzi; Giardia spp., w tym G. lamblia; Leshmania spp. w tym L. major; Pneumocystis spp. w tym P. carinii; Trichomonas spp., w tym T. vaginalis; Schisostoma spp., w tym S. mansoni, albo pochodzące z droży, jak Candida spp., w tym C. albicans; Cryptococcus spp., w tym C. neoformans.
W korzystnym aspekcie formulacje szczepionki wedł ug wynalazku zawierają antygen HIV-1, gp120, zwłaszcza wydzielony w komórkach CHO. W dalszym wykonaniu kompozycja szczepionki według wynalazku zawiera gD2t jak wyżej opisano.
W korzystnym wykonaniu szczepionki według wynalazku zawierają adjuwant zawierający wirusy HPV uważane za odpowiedzialne za brodawki narządów płciowych, (HPV 6 lub HPV 11 i inne) oraz wirusy HPV odpowiedzialne za raka szyjki macicy (HPV 16, HPV 18 i inne). Szczególnie korzystne postacie szczepionki zawierają cząstki Li lub kapsomery i białka fuzyjne zawierające jeden lub więcej niż jeden antygen wybrany z HPV 6 i HPV 11 białek E6, E7, L1 i L2. Najbardziej korzystnymi postaciami białka fuzyjnego są: L2E7 jak ujawniony w publikacji GB-9515478.7, oraz białko D (1/3)-E7 ujawnione w publikacji GB-9717953.5 (WO 99/10375).
Szczepionki według wynalazku ponadto zawierają antygeny pochodzące z pasożytów powodujących malarię. Na przykład, korzystne są antygeny z Palsmodia falciparum obejmujące RTS,S i TRAP. RTS jest hybrydowym białkiem zawierającym zasadniczo wszystkie C-terminalne części białka circumsporozoitowego (CS) z P. falciparum przyłączone przez cztery aminokwasy części preS2 antygenu powierzchniowego Hepatitis B do powierzchni (S) antygenu wirusa hepatitis B. Jego pełna budowa została ujawniona w zgłoszeniu PCT/EP92/02591, opublikowanym jako WO 93/10152 zastrzegającym pierwszeństwo z UK o numerze 9124390.7. Gdy wydzielany w drożdżach RTS jest produkowany jako cząsteczka lipoproteiny i gdy jest współwydzielana z antygenem S z HBV to tworzą się mieszane cząsteczki znane jako RTS,S. Antygeny TRAP zostały opisane w zgłoszeniu PCT/GB98/00895 opublikowanym jako WO 90/01496. Korzystnym wykonaniem wynalazku jest szczepionka przeciw malarii, w której antygeniczny preparat zawiera połączenie antygenów RTS,S i TRAP. Inne antygeny
PL 201 482 B1 palsmodia, które są potencjalnymi kandydatami jako składniki wieloetapowej szczepionki przeciw malarii to P. faciparum MSP1, AMA1, MSP3, EBA, GLURP, RAP1, RAP2, sekwestryn, PfEMP1, Pf332, LSA1, LSA3, STARP, SALSA, PfEXP1, Pfs25, Pfs28, PFS27/25, Pfs16, Pfs48/45, Pfs230, oraz ich analogi w Palsmodium spp.
Kompozycje mogą również zawierać antygen przeciwrakowy i mogą być użyteczne do immunoterapeutycznego leczenia raka. Na przykład, kompozycja adjuwanta znajduje zastosowanie z antygenami odrzucającymi raka, takiego jak rak prostaty, piersi, okrężnicy, odbytu, płuc, trzustki, nerek i czerniak. Przykładowe antygeny obejmują MAGE1 i MAGE3 oraz inne antygeny MAGE do leczenia czerniaka, PRAME, BAGE lub GAGE (Robbins i Kawakami, 1996, Current Opinions w Immunology 8, strony 628-636; Van den Eynde i in., International Journal of Clinical & Laboratory Research (dostarczone w 1997); Correale i in. (1997), Journal of the National Cancer Institute 89, strona 293. W rzeczywistości takie antygeny są wydzielane w szerokiej gamie raków, takich jak czerniak, rak płuc, mięsak i rak pęcherza. Inne specyficzne wobec raka antygeny są odpowiednie do stosowania z kompozycja adjuwanta jak tutaj opisana i obejmują, ale nie są do nich ograniczone, specyficzne antygeny prostaty (PSA) lub Her-2/neu, KSA (GA733), MUC-1 i antygen karcinoembriotyczny (CEA). Inne antygeny uznane za terapeutyczne antygeny para-rakowe obejmują Tyrosinase i Survivin. Zgodnie z jednym z aspektów wynalazek dostarcza szczepionki zawierającej kompozycję adjuwanta jak tutaj opisana i antygen odrzucają cy raka.
Przewiduje się że kompozycje według wynalazku będą stosowane do formułowania szczepionek zawierających antygeny pochodzące z Borrelia spp. Na przykład, antygeny mogą zawierać kwas nukleinowy, patogen pochodzący z antygenu lub preparaty antygeniczne, białka lub peptydy wytwarzane przez rekombinacje i chimeryczne białka fuzyjne. Szczególnym antygenem jest OspA. OspA może być całkowicie dojrzałym białkiem w postaci zlipidowanej z komórki gospodarza (E. Coli) zakończonym (Lipo-OspA), albo nielipidiowaną pochodną. Takie nielipidowane pochodne obejmują nielipidowane białko fuzyjne NS1-OspA, które ma pierwszych 81 N-terminalnych aminokwasów niestrukturowanego białka (NS1) wirusa grypy, i pełne białko OspA oraz inne, MDP-OspA jest nielipidowaną postacią OspA niosącą 3 dodatkowe N-terminalne aminokwasy.
Szczepionki według wynalazku mogą być stosowane w profilaktyce lub do leczenia alergii. Takie szczepionki powinny zawierać specyficzne alergeny (np. Der p1, i antygeny związane z pyłkami) oraz antygeny nie-specyficznego alergenu (np. dekapeptyd stanworth).
Ilość antygenu w każdej dawce szczepionki jest dobierana jako ilość powodująca immunoochronną odpowiedź bez znacznych szkodliwych efektów ubocznych w typowych szczepieniach. Ilość zmienia się w zależności od specyficznego zastosowanego immunogenu, oraz postaci w jakiej występuje. Na ogół oczekuje się, że każda dawka będzie zawierać 1-1000 μg antygenu, korzystnie 1-500 μg, korzystniej 1-100 μg, bardziej korzystnie 1 do 50 μg. Optymalna ilość dla konkretnej szczepionki może być określana w standardowych badaniach obejmujących obserwację odpowiedniej odpowiedzi immunologicznej u pacjenta. Po początkowym szczepieniu obiekty mogą otrzymać jedną lub kilka immunizacji przypominających (wzmacniających) odpowiednio umiejscowionych. Zazwyczaj dla podawania ludziom immunostymulant powinien występować w ilości 1-1000 μg, korzystnie 10-500 μg, bardziej korzystnie 20-200 μg na dawkę, bardziej korzystnie 20-100 μg na dawkę, a najbardziej korzystnie 10-50 μg na dawkę.
Niniejszy wynalazek ma zastosowanie w medycynie, zwłaszcza w sposobie leczenia ssaków cierpiących lub podatnych na zakażenie patogenami, lub rakiem lub alergenami.
Również ma zastosowanie do wytwarzania immunoprofilaktycznego i immunoleczniczego leku dla zakażeń wirusowych, bakteryjnych, pasożytniczych, alergii lub raka. Kompozycje według wynalazku mogą być stosowane zarówno w celach profilaktycznych jak i terapeutycznych.
Wytwarzanie szczepionek jest ogólnie opisane w publikacji „Vaccine Design - the subunit and adjuvant approach” wydanej przez Powell, M.F. i Newman, M.J.; 1995, Pharmaceutical Biotechnology (Plenum Press, New York and London, ISBN 0-306-44867-X).
Niniejszy wynalazek zostanie zilustrowany, ale nie ograniczony, za pomocą poniższych przykładów.
P r z y k ł a d 1
Materiały i metody
Serologia
Oznaczanie ilościowe przeciwciała anty-HBs prowadzono testem ELISA stosując HBs (Hep 286) jako antygen pokrywający. Stosowano roztwory antygenu i przeciwciała w ilości 50 μl na dołek.
PL 201 482 B1
Antygen rozcieńczano do końcowego stężenia 1 μg/ml w PBS i adsorbowano przez noc w temperaturze 4 C w dołkach w 96 dołkowych płytach do mikromiareczkowania (Maxisorb Immuno-plate, Nunc. Dania). Płyty inkubowano przez 1 godzinę w temperaturze 37oC z PBS zawierającym 1% albuminy serum bydlęcego i 0,1% TWEEN 20 (nasycony bufor: 100 μl/dołek). Dwukrotne rozcieńczenia serum (rozpoczynając od rozcieńczenia 1/100) w nasyconym buforze dodawano do płyt pokrytych HBs i inkubowano przez 1 godzinę 30 minut w temperaturze 37oC. Płyty przemywano czterokrotnie PBS 0,1% TWEEN 20 i do każdego dołka dodawano skoniugowanego z biotyną mysiego przeciwciała IgG1, IgG2a, IgG2b lub Ig (Amersham, UK) rozcieńczonego 1/1000 w nasyconym buforze, i inkubowano przez 1 godzinę 30 minut w temperaturze 37°C. Po etapie mycia dodawano kompleks streptavidin biotynylowana peroksydaza (Amersham, UK) rozcieńczony 1/5000 w nasyconym buforze na dodatkowe 30 minut w temperaturze 37oC. Płyty przemywano jak wyżej opisano i inkubowano przez 20 minut z roztworem o-fenylenodiaminy (Sigma) 0,04% H2O2, 0,03% w 0,1% TWEEN 20, 0,05M bufor cytrynianowy pH 4,5. Reakcję zatrzymywano 2N H2SO4 i odczytywano przy 490/630 nm. Miana ELISA obliczano z odnośników SoftmaxPro (stosując czteroparametrowe równanie) i wyrażono w EU/ml.
Proliferacja komórek T tygodnie po drugim szczepieniu myszy zabijano, aseptycznie w basenie usuwano śledzony. Przygotowano zawiesiny komórek w medium RPMI 1640 (GIBCO) zawierającym 2 mM L-glutaminy, antybiotyki, 5x10-5 M 2-merkaptoetanol i 1% syngenicznego normalnego mysiego serum. Komórki śledziony hodowano do końcowego stężenia 2x106 komórek/ml w 200 μI w okrągło dennych 96 dołkowych płytach z różnymi stężeniami (10-0,03 μg/ml) antygenu HBs. Każdy test prowadzono czterokrotnie. Po 96 godzinach hodowania w temperaturze 37°C w 5% CO2 komórki pulsowano przez 18 godzin 3H-tymidyną (Amersham, UK, 5 Ci/mmol) przy 0,5% μCi/dołek a następnie zbierano na płytkach Unifilter (Packard) za pomocą zbieracza komórek. Wprowadzoną radioaktywność mierzono licznikiem scyntylacyjnym (Topcount, Packard). Wyniki wyrażano w cpm (średnia cpm z czterech dołków) albo jako wskaźnik stymulacji (średnia cpm w hodowli komórek z antygenem/średnia cpm w hodowli komórek bez antygenu).
Wytwarzanie cytokin tygodnie po drugim szczepieniu myszy zabijano, aseptycznie w basenie usuwano śledzony (3 baseny na grupę). Przygotowywano zawiesiny komórek w medium RPMI 1640 (GIBCO) zawierającym 2 mM L-glutaminy, antybiotyki, 5x10-5 M 2-merkaptoetanol i 5% bydlęcego serum płodowego. Komórki hodowano do końcowego stężenia 5x106 komórek/ml w 1 ml w płaskodennych 24 dołkowych płytach z różnymi stężeniami (10-0,1 μg/ml) antygenu HBs. Supernatanty zbierano 96 godzin później i zamrażano do testowania w obecności IFNy i IL-5 w teście ELISA.
Wytwarzanie IFNy
Ilościowe oznaczenie IFNy przeprowadzano za pomocą testu ELISA stosując reagenty z firmy Genzyme. Stosowano roztwory próbek i przeciwciał w ilości 50 μl/dołek. 96 dołkowe płyty do mikromiareczkowania (Maxisorb Immuno-plate, Nunc, Dania) przykryto przez noc w temperaturze 4°C 50 μl chomiczego przeciwciała przeciwko mysiemu IFNy rozcieńczonego 1,5 μg/ml buforem węglanowym pH 9,5. Płyty następnie inkubowano przez 1 godzinę w temperaturze 37°C z 100 μl PBS zawierającego 1% albuminy bydlęcego serum i 0,1% TWEEN 20 (bufor nasycony). Dwukrotne rozcieńczenie supernatanta ze stymulacji in vitro (rozpoczynając od 1/2) w nasyconym buforze dodawano do płytek pokrytych przeciwciałem IFNy i inkubowano przez 1 godzinę 30 minut w temperaturze 37oC. Płyty przemyto 4 krotnie PBS TWEEN 0,1% (bufor myjący) i kozim przeciwciałem przeciw mysiemu IFNy skoniugowanym z biotyną rozcieńczonym nasyconym buforem do końcowego stężenia 0,5 μg/ml dodawano do każdego dołka i inkubowano przez 1 godzinę w temperaturze 37°C. Po etapie mycia, dodawano koniugat AMDEX (Amersham) rozcieńczony 1/10000 nasyconym buforem na 30 minut w temperaturze 37°C. Płyty przemyto jak powyżej i inkubowano z 50 μl TMB (Biorad) przez 10 minut. Reakcję zatrzymywano 0,4N H2SO4 i odczytywano przy 450/630 nm. Stężenia obliczano stosując standardowe krzywe (z mysim przeciwciałem IFNy jako standardem) z firmy SoftmaxPro (równanie czteroparametrowe) i wyrażano w pg/ml.
Wytwarzanie IL-5
Ilościowe oznaczanie IL-5 prowadzono testem ELISA stosując reagenty z firmy Pharmingen. Stosowano roztwory próbek i przeciwciał w ilości 50 μl na dołek. 96 dołkowe płyty do mikromiareczkowania (Maxisorb Immuno-plate, Nunc, Dania) pokryto przez noc w temperaturze 4°C 50 μl szczurzego przeciwciała przeciw mysiemu IL-5 rozcieńczonego do 1 μg/ml w buforze węglanowym pH 9,5.
PL 201 482 B1
Płyty następnie inkubowano przez 1 godzinę w temperaturze 37 C z 100 μΐ PBS zawierającym 1% albuminy serum bydlęcego i 0,1% TWEEN (bufor nasycony). Dwukrotne rozcieńczenia supernatanta ze stymulacji in vitro (rozpoczynając od 1/2) w nasyconym buforze dodawano do płyt pokrytych przeciwciałem IFNy i inkubowano przez 1 godzinę w temperaturze 37oC. Płyty przemyto czterokrotnie PBS TWEEN 0,1% (bufor myjący) i do każdego dołka dano skoniugowane z biotyną szczurze przeciwciała przeciw mysim IL-5 i inkubowano przez 1 godzinę w temperaturze 37oC. Po etapie mycia dodawano koniugat AMDEK (Amersham) rozcieńczony 1/10000 nasyconym buforem na 30 minut w temperaturze 37oC. Płyty przemyto jak powyżej i inkubowano z 50 μl TMB (Biorad) przez 15 minut. Reakcję zatrzymywano 0,4N H2SO4 i odczytywano przy 450/630 nm. Stężenia obliczano stosując krzywe standardowe (rekombinant mysiego IL-5) z firmy SoftmaxPro (równanie czteroparametrowe) i wyrażano w pg/ml.
P r z y k ł a d 2
Badania immunogeniczności na myszach
W celu zbadania konceptu MPL na stałym rozdrobnionym nośniku nie zawierającym antygenu przeprowadzono badanie immunogeniczności na myszach Balb/C stosując różne sekwencje formulacji szczepionek HABMPL:
T a b e l a 1 Formulacje szczepionek
Grupa | Formulacja |
1 | (HB-AlPO4) - 3D-MPL + (HA-Al(OH)s) |
2 | (3D-MPL-Al(OH)3) + (HA-Al(OH)s) + (HB-AlPO4) |
3 | (3D-MPL-AlPO4) + (HA-AU(OH)q) + HB-AlPO4) |
Opis sposobu formulacji:
Grupa 1, sposób formulacji znany ze stanu techniki. Antygen jest najpierw adsorbowany na soli metalu a następnie przez dodanie wolnego 3D-MPL uzyskano adsorpcje 3D-MPL na tej samej cząsteczce soli metalu co antygen.
Grupa 2 i 3. Sposób formulacji według wynalazku. 3D-MPL adsorbuje się na jednej cząsteczce soli metalu, antygeny adsorbuje się na odrębnych cząsteczkach soli metalu, następnie miesza się wstępnie zaadsorbowane kompleksy.
Schemat immunizacji
Grupy 10 myszy immunizowano podskórnie dwukrotnie z odstępem 4 tygodni formulacjami na bazie HAB. (1/10 dawka dla ludzi, tj . HAV 72 ELU, HBs 2 μg, MPL 5 μg). Na 14 dzień po II szczepieniu analizowano odpowiedź limfoproliferatywną i wytwarzanie cytokin (IL5/IFNy) po restymulacji in vitro komórek śledziony z HBs i HAV. Krew pobierano ze splotu zagałkowego w dniu 35 i za pomocą testu ELISA monitorowano odpowiedź przeciwciała na HBs i HAV jak również indukowany profil izotypowy (tylko HBs).
Wyniki
Humoralne odpowiedzi (Ig i izotypy) mierzono testem ELISA stosując HBs jako pokrywający antygen dla HBV i stosowano zestaw Behring dla HAV. Tylko 14 dni po II analizowano krew.
Figura 1 przedstawia odpowiedzi przeciwciała Ig anty-HBs indywidualnych surowic wyrażone jako GMT.
Figura 2 przedstawia izotypowy rozdział (IgG1, IgG2a i IgG2b) obliczony z analizy zbieranej surowicy.
Nie zaobserwowano różnic w mianach przeciwciał między grupą 1 a nową formulacją (grupa 2 i 3). Ponadto nowe formulacje (grupa 2 i 3) stymulowały podobne proporcje izotypów IgG1 i IgG2a/b jak stymulowane przez formulacje znane ze stanu techniki (grupa 1).
Odpowiedź immunologiczna komórek pośredniczących
Odpowiedzi komórek pośredniczących (limfoproliferacja i wytwarzanie IFNy/IL5) mierzono w 14 dni po II po restymulacji komórek śledziony antygenami HBs lub HA. W każdej grupie myszy poświęcano 5 zwierząt i zbierano śledziony do badań in vitro.
Figura 3 przedstawia monitorowaną limfoproliferację komórek śledziony restymulowanych HBs.
Figura 4 przedstawia monitorowanie wytwarzania cytokiny w komórkach śledziony restymulowanych HBs.
Nie zaobserwowano różnic w odpowiedziach limfoproliferatywnych między formulacjami.
PL 201 482 B1
Zaobserwowano silne odpowiedzi IFNy (+/- 1000 pg/mi; dla wszystkich grup, co więcej nie stwierdzono różnic w wytwarzaniu IL5 (poniżej 60 pg/ml) między grupami.
Wnioski
Nie zaobserwowano znacznych różnic w odpowiedziach humoralnych i komórek pośredniczących między sekwencjami formulacji HABMPL.
P r z y k ł a d 3
Szczepienie HSV na świnkach morskich
Poprzedni przykład przedstawia skuteczność nowych formulacji i sposobów w odniesieniu do antygenów Hepatitis. Ten przykład bada immunogeniczność i skuteczność ochronną szczepionek wirusa Herpes Simplex gD formułowanych z alumem i 3D-MPL sposobem klasycznym w porównaniu do sposobu według wynalazku. Dwie szczepionki porównywano w wewnątrzpochwowym modelu ochronnym HSV na świnkach morskich.
Grupa | ||
4 | gD2t (20 pg) + 3D-MPL (50 pg) + AlOH(500 pg) | |
5 | gD2t (20 pg) + AlOH (400 pg) | 3D-MPL (50 pg) + AlOH (100 pg) |
6 | Nietraktowano |
Protokół doświadczalny
Grupy 12 samic świnek morskich Hartley immunizowano dwukrotnie w dniach 0 i 28. W dniu 57 zwierzęta prowokowano wewnątrz pochwowo 105 pfu szczepu HSV2 MS (100 pl). Po prowokacji zwierzęta obserwowano codziennie oczekując klinicznych symptomów choroby głównej od dnia 4 do 12. Pobierano krew ze splotu zagałkowego w 14 dniu i 28 dniu po drugiej immunizacji i monitorowano odpowiedź przeciwciał anty-gD (IgG) testem ELISA.
Sposób formułowania
Wytworzono gD2t z HSV2 według techniki opisanej w publikacji patentowej WO 92/16231. 3D-MPL otrzymano z firmy Ribi ImmunoChem Inc., Montana, USA, A1(OH)3 otrzymano z firmy Superfos. Formulacje przygotowywano 15 dni przed pierwszym szczepieniem. Wszystkie inkubacje prowadzono w pokojowej temperaturze z mieszaniem.
Grupa 4 formulacje na bazie Al (OH)3 (250 pl/dawkę) metoda klasyczna gD2t (5 pg) adsorbowano na 125 μg Al(OH)3 przez 15 minut przed dodaniem MPL (12,5 μg).
Trzy minuty później formulacje buforowano 10 krotnie ze stężonym roztworem PBS pH 7,4. Po 15 minutach dodawano 500 μg/ml fenoksyetanolu jako konserwanta.
H2O + Al(OH)3 + Ag-15m-MPL-30m-10xPBS pH 7,4-15m-2-fenoksy
Grupa 5, formulacje na bazie Al (OH)3 (250 μ/dawkę) nowa metoda gD2t (5 pg) adsorbowano na 100 pg Al(OH)3 przez 15 minut i przechowywano jako stężony roztwór macierzysty Oddzielnie, MPL (12,5 pg) adsorbowano na 25 pg Al(OH)3 przez 30 minut i przechowywano jako drugi stężony roztwór macierzysty. Dla wytworzenia końcowej formulacji zaadsorbowany gD2t rozcieńczano H2O i 10 krotnie ze stężonym PBS pH 7,4. Piętnaście minut później dodawano zaadsorbowany MPL przed dodaniem fenoksyetanolu jako konserwanta.
Al (OH)3 + Ag
Al (OH)3 + MPL
H2O + 10xPBS pH 7,4 + Ads gD2t-15m-Ads MPL-15m-2-fenoksy
Ocena ilościowa próbki
Ocenę ilościową przeciwciał anty-gD prowadzono za pomocą testu ELISA stosując gD 43B318 jako antygen pokrywający. Stosowano roztwory antygenu i przeciwciała stosowano w ilości 50 pl ma dołek. Antygen rozcieńczano do końcowego stężenia 1 pg/ml w PBS i adsorbowano przez noc w temperaturze 4oC w 96 dołkowych płytach do mikromiareczkowania (maxisorb Immuno-plate, Nunc, Dania). Płyty następnie inkubowano przez 1 godzinę w temperaturze 37oC z PBS zawierającym 1% albuminę serum bydlęcego i 0,1% TWEEN 20 (bufor nasycony). Dwukrotne rozcieńczenia serum w nasyconym buforze dodawano do pokrytych gD płyt i inkubowano przez 1 godzinę 30 minut w temperaturze 37°C. Płyty przemyto czterokrotnie PBS 0,1% TWEEN 20 i skoniugowanie z biotyną przeciwciała świnki morskiej IgG (Amersham, UK) rozcieńczone 1/10000 nasyconym buforem dodawano do każdego dołka i inkubowano przez 1 godzinę 30 minut w temperaturze 37oC. Po etapie przemycia
PL 201 482 B1 dodawano kompleks streptavidyna - biotynowana peroksydaza (Amersham, UK) rozcieńczony 1/1000 nasyconym buforem na dodatkowe 30 minut w temperaturze 37oC. Płyty przemyto jak powyżej i inkubowano przez 20 minut roztworem o-fenylenoaminy (Sigma) 0,04% H2O2 0,03% w 0,1% TWEEN 20 0,05 M buforze cytrynianowym pH 4,5. Reakcję zatrzymywano 2N H2SO4 i odczytywano przy 490/630 nm. Miana ELISA obliczano z odnośników z firmy SoftmaxPro (stosując czteroparametrowe równanie) i wyrażano w EU/ml.
Analiza statystyczna
Analizę statystyczną prowadzono na danych serologicznych stosując UNISTAT:
Protokół stosowany do analizy jednotorowej wariancji może być krótko opisany następująco:
1. przekształcenie danych w log.
2. Test Kolmogorov Smirnov na każdej populacji (grupie) w celu weryfikacji normalności.
3. Testy Hartley i Cochran w celu weryfikowania jednorodności wariancji między różnymi populacjami (grupami).
4. Analiza wariancji na wybranych danych: 14 dni po II lub danych 28 dni po II.
Wyniki
Serologia
Figura 5 przedstawia odpowiedzi przeciwciał anty gD IgD mierzone po II na pojedynczym serum. Nie zaobserwowano znacznych różnic w mianach przeciwciał między zarówno formulacjami w dniu 14 po II (17090-18508 EU/ml dla GMT) lub 28 dni po II (10227-11965 EU/ml dla GMT). Jednotorowa analiza wariancji została przeprowadzona oddzielnie dla mian IgG przeciw-gD zwiększonych dla formulacji szczepionki od dwóch punktów czasowych po przekształceniu danych w log. Nie stwierdzono znacznych różnic między zarówno formulacjami wykrytymi (wartości p = 0,7397 i 0,5078 odpowiednio dla dnia 14 po II i dnia 28 po II).
Ochrona przed chorobą
Ochrona przeciw chorobie głównej była oceniana między 4 a 12 dniem po prowokowaniu, przez porównanie kilku parametrów u szczepionych i nie traktowanych zwierząt:
• Procent zwierząt z lub bez uszkodzeń (pochwy lub zewnętrznych).
• Podstawowy indeks zakażenia (primary infection - PI) Σ(wartość maksymalna x zasięg w %) • Suma wartości uszkodzeń (dzień 4 do 12) wyrażona jako średnia i liczba zwierząt wykazujących uszkodzenia (N).
• Średnia wartość skumulowana obliczona dla każdej grupy między dniem 4 a 12
T a b e l a 2
Podsumowanie parametrów uszkodzeń
Grupa | Zwierzęta bez uszkodzeń (%) | Uszkodzenia pochwy (%) | Uszkodzenia zewnętrzne (%) | Podstawowy indeks zakażenia* | Ciężkość uszkodzenia (n) ** |
4 | 66,7 | 25 | 8,3 | 29,2 - 97% | 1(4) |
5 | 83,3 | 16,7 | 0 | 8,3 - 99% | 0,5(2) |
6 | 11,1 | 0 | 88,9 | 844,4 | 28,3(8) |
* suma uszkodzeń dla dnia 4 do 12 po zakażeniu (zwierzęta bez uszkodzeń nie były brane pod uwagę). Wartoś ci uszkodzeń: bez uszkodzeń (0), uszkodzenia pochwy (0,5 lub 1), zewnętrzne pęcherzyki na skórze (2, 4, 8 lub 16).
** podstawowy indeks zakażenia = (maksymalna wartość I) x (zasięg %); z I = 0, 0,5, 1, 2, 4, 8 lub 16.
Figura 6 przedstawia krzywe kumulacyjnych wartości uszkodzeń po prowokowaniu HSV.
Wysoki procent zaszczepionych zwierząt nie rozwinął żadnych uszkodzeń (66% do 83%) lub rozwinął uszkodzenia pochwy. Porównawczo 89% zwierząt z grupy kontrolnej wykazywał zewnętrzne uszkodzenia.
Silne zmniejszenie podstawowego indeksu zakażeń zaobserwowano u zwierząt szczepionych (97% do 99%). Było to związane z bardzo małą ciężkością uszkodzeń zanotowaną dla szczepionych grup (średnia = 0,5 lub 1) w porównaniu z grupą nietraktowaną (średnia = 28).
Jak przedstawiają krzywe wartości skumulowanych obu grup (4 i 5) dały bardzo dobry i porównywalny poziom ochrony przeciw chorobie podstawowej.
Wnioski końcowe
Porównywano stary i nowy sposób wytwarzania szczepionek HSV. Nie zaobserwowano statystycznie znaczących różnic między dwoma sposobami zarówno pod względem miana IgG jak i ochrony przeciw podstawowej chorobie.
PL 201 482 B1
P r z y k ł a d 4
Szczepienie HPV myszy
Różne sekwencje formulacji (na bazie AlOH lub AlPO4) antygenu ludzkiego wirusa brodawczaka E7 i 3D-MPL porównywano w odniesieniu do ich zdolności do wywoływania humoralnych odpowiedzi specyficznego przeciwciała. Otrzymano porównywalne miana Ig dla formulacji z mieszaniną 3D-MPL i białka D1/3-E7 zaadsorbowanych na tym samym nośniku (sposób 1) i formulacji gdzie 3D-MPL był oddzielnie adsorbowany na nośniku nie zawierającym antygenu (sposób 2). Białko D 1/3 E7 przygotowywano zgodnie z procedurą opisaną w publikacji patentowej WO 99/10375. Formulacje antygenu i MPL były na bazie AlOH lub na bazie AlPO4.
Antygen i 3D-MPL adsorbowano kolejno na tych samych cząsteczkach soli glinu (sposób 1) lub prowadzono oddzielne adsorbowania przed zmieszaniem (sposób 2).
Grupy 10 myszy immunizowano stosując następujące formulacje (opis w części zatytułowanej Materiały i sposoby):
Grupa | Opis | Formulacja |
7 | ProtD 1/3 E7-AlOH | 5 pg ProtD 1/3 E7 zaadsorbowany na AlOH |
8 | ProtD 1/3 E7-AlOH/MPL | 5 pg ProtD 1/3 E7 zaadsorbowany na AlOH z MPL (sposób 1) |
9 | ProtD 1/3 E7-AlOH/(AlO4/MPL) | 5 pg ProtD 1/3 E7 zaadsorbowany na AlOH połączonym z MPL zaadsorbowanym na AlPO4 (sposób 2) |
10 | ProtD 1/3 E7-AlPO4 | 5 pg ProtD 1/3 E7 zaadsorbowany na AlPO4 |
11 | ProtD 1/3 E7-AlPO4/MPL | 5 pg ProtD 1/3 E7 zaadsorbowany na AlPO4 z MPL (sposób 1) |
12 | ProtD 1/3 E7-AlPO4/(AIOH/MPL) | 5 pg ProtD 1/3 E7 zaadsorbowany na AlPO4 połączony z MPL zaadsorbowanym na AlOH (sposób 2) |
13 | ProtD 1/3 E7 o/w | 5 pg ProtD 1/3 E7 sformułowane w emulsji olej w wodzie 3D-MPL/QS21 |
Myszy immunizowano dwukrotnie z 21 dniowym odstępem drogą domięśniową. Serum zbierano w dniu 35 (14 dni po II) i analizowano na obecność specyficznych przeciwciał E7 (patrz materiały i metody). Formulacje przygotowywano 5 dni przed pierwszym szczepieniem. Wszystkie inkubacje prowadzono w temperaturze pokojowej z mieszaniem.
I formulacje na bazie Al (50 μl/dawkę): metoda klasyczna (sposób 1)
PD1/3E7 (5 pg) adsorbowano na 50 μg Al(OH)3 lub AlPO4 przez 30 minut przed dodaniem MPL (5 pg). Trzydzieści minut później formulacje buforowano 10-krotnie zatężonym PO4, NaCl pH 6,8. Po 15 minutach dodawano 50 μg/ml tiomersalu jako konserwanta.
H2O + Al + Ag-30m-MPL-30m-10xPNpH6,8-15m-Tio
II Formulacje na bazie Al (50 μl/dawkę) : nowa metoda (sposób 2)
PD1/3E7 (5 pg) adsorbowano na Al(OH)3 lub AlPO4 przez 30 minut i przechowywano jako stężony roztwór macierzysty. Oddzielnie, MPL (5 μg) adsorbowano na 20 μg Al(OH)3 lub Al-PO4 przez 30 minut i przechowywano jako inny stężony roztwór macierzysty. Końcowe formulacje zaadsorbowanego antygenu rozcieńczano H2O i 10 krotnie stężonym roztworem PO4, NaCl pH 6,8 przed dodaniem zaadsorbowanego MPL i reszty Al (20 μg). Trzynaście minut później dodawano 50 μg/ml tiomersalu jako konserwanta.
Al + Ag
Al + MPL
H2O + 10xPN pH6,8 + Ads PD1/3E7 + Ads MPL + Al-30m-tio
Serologia
Oznaczanie ilościowe przeciwciała anti-E7 prowadzono za pomocą testu ELISA stosując E7 (Bollen) jako antygen pokrywający. Stosowano roztwory antygenu i przeciwciała w ilości 50 μl na dołek. Antygen rozcieńczano do końcowego stężenia 3 μg/ml buforem węglanowym pH 9,5 i adsorbowano przez noc w temperaturze 4°C w 96 dołkowej płycie do mikromiareczkowania (Maxisorb Immuno-plate, Nunc, Dania). Następnie płyty inkubowano przez 1 godzinę w temperaturze 37°C z PBS zawierającym 1% albuminy surowicy bydlęcej i 0,1% TWEEN 20 (bufor nasycony). Dwukrotne rozcieńczenia serum (rozpoczynając od rozcieńczenia 1/100) nasyconym buforem dodawano do płyt
PL 201 482 B1 pokrytych E7 i inkubowano przez 1 godzinę i 30 minut w temperaturze 37°C. Płyty przemyto 3 razy PBS 0,1% TWEEN 20 i dodawano do każdego dołka skoniugowane z biotyną (IgG1, IgG2a lub IgG2b lub IgGtot) (Amersham, UK) rozcieńczone 1/5000 nasyconym buforem i inkubowano przez 1 godzinę 30 minut w temperaturze 37°C. Po etapie mycia dodawano kompleks streptavidyna - biotynowana peroksydaza (Amersham, UK) rozcieńczony 1/5000 nasyconym buforem przez nadatkowe 30 minut w temperaturze 37° C. P ł yty przemyto jak powyż ej i inkubowano przez 10 minut TMB (tetra-metylobenzydyna). Reakcję zatrzymywano 4N H2SO4 i odczytywano przy 450 nm. Punkt średni rozcieńczeń obliczano stosując SoftmaxPro (stosując czteroparametrowe równanie).
Wyniki
Miana Ig anty-E7 zmierzone na zebranym serum określone testem ELISA wyrażone w EU/ml są następujące:
Formulacje na bazie E7-A1OH | Formulacje na bazie E7-AlPO4 | |
Alum | 4434 | 1651 |
Alum/MPL | 10780 | 12666 |
Alum/ (Alum/MPL) | 13390 | 15495 |
Otrzymano porównywalne miana gdy porównywano formulacje na bazie AlOH lub formulacje na bazie AlPO4. Gdy dodano MPL do formulacji na bazie AlOH lub AlPO4 osiągnięto miana powyżej 10000 EU/ml jako porównanie do mniej niż 5000 EU/ml dla formulacji Al. Otrzymano porównywalne miana dla obu sekwencji formulacji.
Porównywano różne sekwencje formulacji (na bazie AlOH lub AlPO4), antygenu i MPL w odniesieniu do ich zdolności do wywoływania wytwarzania specyficznych przeciwciał antygenów.
Wszystkie formulacje zawierające MPL wywołują większe poziomy Ig specyficznego E7 niż formulacje z alumem. Otrzymano porównywalne miana Ig dla formulacji ze zmieszanym zaadsorbowanym MPL i pD1/3-E7 na tym samym nośniku (sposób 1) i formulacji gdzie MPL był zaadsorbowany oddzielnie na nośniku nie zawierającym antygenu (sposób 2).
Claims (35)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania kompozycji szczepionki obejmujący zmieszanie (a) kompozycji adjuwanta zawierającej immunostymulant, którym jest 3-de-O-acylowany monofosforylolipid A zaadsorbowany na cząstce soli glinu, znamienny tym, że nie więcej niż 20% masy całego materiału zdolnego do adsorbowania na cząstce soli glinu jest antygenem, z b) antygenem zaadsorbowanym na cząstce soli glinu.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że kompozycja adjuwanta zawiera immunostymulant którym jest 3-de-O-acylowany monofosforylolipid A zaadsorbowany na cząstce soli glinu i nie więcej niż 5% masy całego materiału zdolnego do adsorbowania na cząstce soli glinu jest antygenem.
- 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że cząstka soli glinu jest wolna od zadsorbowanego antygenu.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że antygen jest wybrany z grupy obejmującej: antygeny pochodzące z ludzkiego wirusa niedoboru immunologicznego, wirusa Varicella Zoster, wirusa opryszczki zwykłej typu 1, wirusa opryszczki zwykłej typu 2, wirusa cytomegalii, wirusa dengi, wirusa zapalenia wątroby typu A, B, C lub E, wirusa oddechowego, ludzkiego wirusa brodawczaka, wirusa grypy, Hib, wirusa zapalenia opon mózgowych, salmonelli, Neisseria, Borrelia, Chlamydia, Bordetella, Plasmodium lub Toxoplasma, peptydów IgE, Der p1, antygenów związanych z pyłkami kwiatowymi, lub antygenów związanych z rakiem(TMA), MAGE, BAGE, GAGE, MUC-1, Her-2 new, LnRH(GnRH), CEA, PSA, KSA lub PRAME.
- 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że antygen jest kombinacją antygenu Hepatitis A i antygenu Hepatitis B.
- 6. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że antygen jest antygenem powierzchniowym Hepatitis B.
- 7. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że antygen pochodzi z ludzkiego wirusa brodawczaka.PL 201 482 B1
- 8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że antygen ludzkiego wirusa brodawczaka pochodzi z HPV6, 11, 16 albo 18.
- 9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że antygen ludzkiego wirusa brodawczaka pochodzi z HPV16 albo 18.
- 10. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że antygen ludzkiego wirusa brodawczaka jest cząstką L1 albo kapsomerem.
- 11. Sposób wytwarzania kompozycji szczepionki obejmującej immunostymulant, którym jest 3-de-O-acylowany monofosforylolipid A, antygen i cząstkę soli glinu, znamienny tym, że obejmuje:(a) adsorbowanie antygenu na pierwszej cząstce soli glinu;(b) adsorbowanie immunostymulanta na drugiej cząstce soli glinu; oraz (c) zmieszanie produktów z etapu (a) i (b).
- 12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że antygen jest wybrany z grupy składającej się z antygenów pochodzących z ludzkiego wirusa niedoboru immunologicznego, wirusa Varicella Zoster, wirusa opryszczki zwykłej typu 1, wirusa opryszczki zwykłej typu 2, wirusa cytomegalii, wirusa dengi, wirusa zapalenia wątroby typu A, B, C lub E, wirusa oddechowego, ludzkiego wirusa brodawczaka, wirusa grypy, Hib, wirusa zapalenia opon mózgowych, salmonelli, Neisseria, Borrelia, Chlamydia, Bordetella, Plasmodium lub Toxoplasma, peptydów IgE, Der p1, antygenów związanych z pyłkami kwiatowymi, lub antygenów związanych z rakiem(TMA), MAGE, BAGE, GAGE, MUC-1, Her-2 new, LnRH(GnRH), CEA, PSA, KSA lub PRANE.
- 13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że antygen jest kombinacją antygenu Hepatitis A i antygenu Hepatitis B.
- 14. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że antygen jest antygenem powierzchniowym Hepatitis B.
- 15. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że antygen pochodzi z ludzkiego wirusa brodawczaka.
- 16. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że antygen ludzkiego wirusa brodawczaka pochodzi z HPV6, 11, 16 albo 18.
- 17. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że antygen ludzkiego wirusa brodawczaka pochodzi z HPV16 albo 18.
- 18. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że antygen ludzkiego wirusa brodawczaka jest cząstką L1 albo kapsomerem.
- 19. Kompozycja szczepionki obejmującej dwie podstawowe populacje kompleksów, pierwszy kompleks obejmujący (a) immunostymulant, którym jest 3-de-O-acylowany monofosforylolipid A zaadsorbowany na cząstce soli glinu, znamienna tym, że nie więcej niż 20% masy całego materiału zdolnego do adsorbowania na cząstce soli glinu jest antygenem, i drugi kompleks obejmujący (b) antygen zaadsorbowany na cząstce soli glinu.
- 20. Kompozycja według zastrz. 19, znamienna tym, że drugi kompleks obejmuje (b) antygen zaadsorbowany na cząstce soli glinu i nie więcej niż 20% masy całego materiału zdolnego do adsorbowania na wspomnianej cząstce soli glinu jest immunostymulantem.
- 21. Kompozycja według zastrz. 19, znamienna tym, że drugi kompleks obejmuje (b) antygen zaadsorbowany na cząstce soli glinu, i nie więcej niż 5% masy całego materiału zdolnego do adsorbowania na wspomnianej cząstce soli glinu jest immunostymulantem.
- 22. Kompozycja według zastrz. 21, znamienna tym, że drugi kompleks obejmuje (b) antygen zaadsorbowany na cząstce soli glinu, i wspomniana cząstka soli glinu jest wolna od zaadsorbowanego immunostymulanta.
- 23. Kompozycja według zastrz. 22, znamienna tym, że pierwszy kompleks obejmuje (a) immuniostymulant zaadsorbowany na cząstce soli glinu, i nie więcej niż 5% masy całego materiału zdolnego do adsorbowania na tej cząstce soli glinu jest antygenem.
- 24. Kompozycja według zastrz. 19, znamienna tym, że pierwszy kompleks obejmuje (a) immunostymulant zaadsorbowany na wspomnianej cząstce soli glinu, i wspomniana cząstka soli glinu jest wolna od zaadsorbowanego antygenu.
- 25. Kompozycja według zastrz. 19, znamienna tym, że sól glinu występująca w pierwszym i drugim kompleksie są identyczne.
- 26. Kompozycja według zastrz. 19, znamienna tym, że drugi kompleks obejmuje wiele podkompleksów, a każdy podkompleks obejmuje różne antygeny zaadsorbowane na cząstce soli glinu.PL 201 482 B1
- 27. Kompozycja według zastrz. 26, znamienna tym, że solą glinu jest wodorotlenek glinu albo fosforan glinu.
- 28. Kompozycja według zastrz. 19, znamienna tym, że antygen jest wybrany z grupy składającej się z antygenów pochodzących z ludzkiego wirusa niedoboru immunologicznego, wirusa Varicella Zoster, wirusa opryszczki zwykłej typu 1, wirusa opryszczki zwykłej typu 2, wirusa cytomegalii, wirusa dengi, wirusa zapalenia wątroby typu A, B, C lub E, wirusa oddechowego, ludzkiego wirusa brodawczaka, wirusa grypy, Hib, wirusa zapalenia opon mózgowych, salmonelli, Neisseria, Borrelia, Chlamydia, Bordetella, Plasmodium lub Toxoplasma, peptydów IgE, Der pl, antygenów związanych z pyłkami kwiatowymi, lub antygenów związanych z rakiem(TMA), MAGE, BAGE, GAGE, MUC-1, Her-2 new, LnRH(GnRH), CEA, PSA, KSA lub PRAME.
- 29. Kompozycja według zastrz. 28, znamienna tym, że antygen jest kombinacją antygenu Hepatitis A i antygenu Hepatitis B.
- 30. Kompozycja według zastrz. 28, znamienna tym, że antygenem jest antygen powierzchniowy Hepatitis B.
- 31. Kompozycja według zastrz. 28, znamienna tym, że antygen pochodzi z ludzkiego wirusa brodawczaka.
- 32. Kompozycja według zastrz. 31, znamienna tym, że antygen ludzkiego wirusa brodawczaka pochodzi z HPV6, 11, 16 albo 18.
- 33. Kompozycja według zastrz. 32, znamienna tym, że antygen ludzkiego wirusa brodawczaka pochodzi z HPV16 albo 18.
- 34. Kompozycja według zastrz. 32, znamienna tym, że antygenem ludzkiego wirusa brodawczaka jest cząstka L1 albo kapsomer.
- 35. Kompozycja według zastrz. 28, znamienna tym, że antygen jest antygenem plasmodium który jest jednym albo więcej niż jednym antygenem wybranym z poniższej grupy: RTS,S oraz TRAP.PL 201 482 B1RysunkiFIG. 1 Odpowiedzi przeciwciała Ig anty-HBs mierzona na indywidualnych surowicach i przedstawione jako GMT
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9822709.3A GB9822709D0 (en) | 1998-10-16 | 1998-10-16 | Vaccine |
GBGB9822703.6A GB9822703D0 (en) | 1998-10-16 | 1998-10-16 | Vaccine |
GBGB9822712.7A GB9822712D0 (en) | 1998-10-16 | 1998-10-16 | Vaccine |
PCT/EP1999/007764 WO2000023105A2 (en) | 1998-10-16 | 1999-10-08 | Adjuvant systems and vaccines |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL348121A1 PL348121A1 (en) | 2002-05-06 |
PL201482B1 true PL201482B1 (pl) | 2009-04-30 |
Family
ID=27269522
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL348121A PL201482B1 (pl) | 1998-10-16 | 1999-10-08 | Sposoby wytwarzania kompozycji szczepionki oraz kompozycja szczepionki |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US7357936B1 (pl) |
EP (5) | EP1666060A1 (pl) |
JP (3) | JP2003519084A (pl) |
KR (1) | KR100629028B1 (pl) |
CN (3) | CN100406060C (pl) |
AR (1) | AR020836A1 (pl) |
AT (1) | ATE357252T1 (pl) |
AU (1) | AU750587B2 (pl) |
BR (1) | BRPI9915545B8 (pl) |
CA (2) | CA2773698C (pl) |
CO (1) | CO5210894A1 (pl) |
CY (2) | CY1106596T1 (pl) |
CZ (1) | CZ301212B6 (pl) |
DE (2) | DE122007000087I1 (pl) |
DK (1) | DK1126876T3 (pl) |
ES (1) | ES2284287T3 (pl) |
FR (1) | FR07C0064I1 (pl) |
HK (1) | HK1038695B (pl) |
HU (2) | HU228473B1 (pl) |
IL (2) | IL142395A0 (pl) |
LU (1) | LU91389I2 (pl) |
MY (1) | MY124689A (pl) |
NL (1) | NL300311I2 (pl) |
NO (1) | NO336250B1 (pl) |
NZ (1) | NZ511113A (pl) |
PL (1) | PL201482B1 (pl) |
PT (1) | PT1126876E (pl) |
SI (1) | SI1126876T1 (pl) |
TR (1) | TR200101055T2 (pl) |
TW (1) | TW586936B (pl) |
WO (1) | WO2000023105A2 (pl) |
Families Citing this family (247)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6207646B1 (en) | 1994-07-15 | 2001-03-27 | University Of Iowa Research Foundation | Immunostimulatory nucleic acid molecules |
WO1997025429A1 (en) | 1996-01-04 | 1997-07-17 | Rican Limited | Helicobacter pylori bacterioferritin |
US6406705B1 (en) | 1997-03-10 | 2002-06-18 | University Of Iowa Research Foundation | Use of nucleic acids containing unmethylated CpG dinucleotide as an adjuvant |
EP1733735B1 (en) | 1998-05-22 | 2017-03-22 | Ottawa Hospital Research Institute | Methods and products for inducing mucosal immunity |
ES2284287T3 (es) * | 1998-10-16 | 2007-11-01 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Sistemas adyuvantes y vacunas. |
US20020061848A1 (en) * | 2000-07-20 | 2002-05-23 | Ajay Bhatia | Compounds and methods for treatment and diagnosis of chlamydial infection |
US20050002958A1 (en) * | 1999-06-29 | 2005-01-06 | Smithkline Beecham Biologicals Sa | Vaccines |
GB9915204D0 (en) * | 1999-06-29 | 1999-09-01 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine |
EP1198249B1 (en) * | 1999-06-29 | 2005-10-19 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Use of cpg as an adjuvant for hiv vaccine |
GB9921146D0 (en) | 1999-09-07 | 1999-11-10 | Smithkline Beecham Biolog | Novel composition |
GB0025170D0 (en) * | 2000-10-13 | 2000-11-29 | Smithkline Beecham Biolog | Novel compounds |
AU2002214127B2 (en) | 2000-10-27 | 2007-06-07 | J. Craig Venter Institute, Inc. | Nucleic acids and proteins from streptococcus groups A and B |
EP1415005B1 (en) | 2000-12-07 | 2012-11-21 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Endogenous retroviruses up-regulated in prostate cancer |
US7306806B2 (en) | 2001-01-26 | 2007-12-11 | United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Recombinant P. falciparum merozoite protein-142 vaccine |
AU2002248392A1 (en) * | 2001-01-26 | 2002-08-06 | Walter Reed Army Institute Of Research | Recombinant plasmodium falciparum merozoite protein-1/42 vaccine |
GB0115176D0 (en) | 2001-06-20 | 2001-08-15 | Chiron Spa | Capular polysaccharide solubilisation and combination vaccines |
US8481043B2 (en) | 2001-06-22 | 2013-07-09 | Cpex Pharmaceuticals, Inc. | Nasal immunization |
CN1931365A (zh) | 2001-06-29 | 2007-03-21 | 希龙公司 | Hcv e1e2疫苗组合物 |
GB0118249D0 (en) | 2001-07-26 | 2001-09-19 | Chiron Spa | Histidine vaccines |
GB0121591D0 (en) | 2001-09-06 | 2001-10-24 | Chiron Spa | Hybrid and tandem expression of neisserial proteins |
AR045702A1 (es) | 2001-10-03 | 2005-11-09 | Chiron Corp | Composiciones de adyuvantes. |
EP1531796B1 (en) | 2002-02-20 | 2016-09-28 | GlaxoSmithKline Biologicals SA | Microparticles with adsorbed polypeptide-containing molecules |
GB0206360D0 (en) | 2002-03-18 | 2002-05-01 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Viral antigens |
US8518694B2 (en) | 2002-06-13 | 2013-08-27 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Nucleic acid vector comprising a promoter and a sequence encoding a polypeptide from the endogenous retrovirus PCAV |
JP2005533855A (ja) | 2002-07-24 | 2005-11-10 | インターツェル・アクチェンゲゼルシャフト | 病原性ウイルスからの別のリーディングフレームによりコードされる抗原 |
GB0220194D0 (en) | 2002-08-30 | 2002-10-09 | Chiron Spa | Improved vesicles |
CA2484339A1 (en) | 2002-09-13 | 2004-03-25 | Intercell Ag | Method for isolating hepatitis c virus peptides |
HUE031886T2 (en) | 2002-10-11 | 2017-08-28 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Polypeptide vaccines for extensive protection against hypervirulent meningococcal lines |
CA2506318C (en) | 2002-11-15 | 2011-07-12 | Chiron Srl | Unexpected surface proteins in neisseria meningitidis |
GB0227346D0 (en) | 2002-11-22 | 2002-12-31 | Chiron Spa | 741 |
EP1578954A4 (en) | 2002-12-11 | 2010-08-11 | Coley Pharm Group Inc | 5'-CPG NUCLEIC ACIDS AND USE METHOD |
US7858098B2 (en) | 2002-12-20 | 2010-12-28 | Glaxosmithkline Biologicals, S.A. | Vaccine |
CA2511512C (en) * | 2002-12-27 | 2013-10-29 | Chiron Corporation | Immunogenic compositions containing phospholipid |
KR100692203B1 (ko) * | 2003-01-23 | 2007-03-09 | 제일모직주식회사 | 도광판, 이의 제조 방법, 이를 이용한 백라이트 어셈블리및 이를 이용한 액정표시장치 |
CA3042073C (en) | 2003-01-30 | 2022-09-13 | Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. | Injectable vaccines against multiple meningococcal serogroups |
CN1764473A (zh) * | 2003-03-24 | 2006-04-26 | 英特塞尔股份公司 | 矾与Th1免疫应答诱导佐剂用于增强免疫应答的用途 |
EP2345420B1 (en) | 2003-03-24 | 2016-01-06 | Valneva Austria GmbH | Use of a TH1 immune response inducing adjuvant for enhancing immune responses |
EP1608369B1 (en) | 2003-03-28 | 2013-06-26 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Use of organic compounds for immunopotentiation |
GB0308198D0 (en) | 2003-04-09 | 2003-05-14 | Chiron Srl | ADP-ribosylating bacterial toxin |
FR2854803B1 (fr) * | 2003-05-16 | 2005-06-24 | Aventis Pasteur | Composition vaccinale comprenant du phosphate de fer a titre d'adjuvent vaccinal. |
JP5557415B2 (ja) | 2003-06-02 | 2014-07-23 | ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス,インコーポレーテッド | 吸着させたトキソイドおよび多糖類含有抗原を含む微粒子に基づく免疫原性組成物 |
US7709009B2 (en) | 2003-07-31 | 2010-05-04 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Srl | Immunogenic compositions for streptococcus pyogenes |
US20060035242A1 (en) | 2004-08-13 | 2006-02-16 | Michelitsch Melissa D | Prion-specific peptide reagents |
US20080254065A1 (en) | 2004-03-09 | 2008-10-16 | Chiron Corporation | Influenza Virus Vaccines |
GB0500787D0 (en) | 2005-01-14 | 2005-02-23 | Chiron Srl | Integration of meningococcal conjugate vaccination |
RU2379052C2 (ru) | 2004-04-30 | 2010-01-20 | Чирон С.Р.Л. | Вакцинация менингококковыми конъюгатами |
GB0409745D0 (en) | 2004-04-30 | 2004-06-09 | Chiron Srl | Compositions including unconjugated carrier proteins |
GB0410866D0 (en) | 2004-05-14 | 2004-06-16 | Chiron Srl | Haemophilius influenzae |
EP2811027A1 (en) | 2004-05-21 | 2014-12-10 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Alphavirus vectors for RSV and PIV vaccines |
US7758866B2 (en) * | 2004-06-16 | 2010-07-20 | Glaxosmithkline Biologicals, S.A. | Vaccine against HPV16 and HPV18 and at least another HPV type selected from HPV 31, 45 or 52 |
WO2006002422A2 (en) | 2004-06-24 | 2006-01-05 | Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. | Compounds for immunopotentiation |
WO2006078318A2 (en) | 2004-07-29 | 2006-07-27 | Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. | Immunogenic compositions for gram positive bacteria such as streptococcus agalactiae |
GB0424092D0 (en) | 2004-10-29 | 2004-12-01 | Chiron Srl | Immunogenic bacterial vesicles with outer membrane proteins |
EP2682126B1 (en) | 2005-01-27 | 2016-11-23 | Children's Hospital & Research Center at Oakland | GNA1870-based vesicle vaccines for broad spectrum protection against diseases caused by Neisseria meningitidis |
GB0502095D0 (en) | 2005-02-01 | 2005-03-09 | Chiron Srl | Conjugation of streptococcal capsular saccharides |
US20090214592A1 (en) * | 2005-02-16 | 2009-08-27 | O'hagan Derek | Adjuvant composition comprising aluminium phosphate and 3D-MPL |
EP2351772B1 (en) | 2005-02-18 | 2016-07-13 | GlaxoSmithKline Biologicals SA | Proteins and nucleic acids from meningitis/sepsis-associated Escherichia coli |
CA2598488A1 (en) | 2005-02-18 | 2006-08-31 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Immunogens from uropathogenic escherichia coli |
EP1909830B1 (en) * | 2005-08-02 | 2011-09-28 | Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. | Reducing interference between oil-containing adjuvants and surfactant-containing antigens |
JP2009511636A (ja) | 2005-10-18 | 2009-03-19 | ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス, インコーポレイテッド | アルファウイルスレプリコン粒子による粘膜免疫および全身免疫 |
US11707520B2 (en) | 2005-11-03 | 2023-07-25 | Seqirus UK Limited | Adjuvanted vaccines with non-virion antigens prepared from influenza viruses grown in cell culture |
PT2368572T (pt) | 2005-11-04 | 2020-06-16 | Seqirus Uk Ltd | Vacinas com adjuvante dotadas de antigénios não-virião preparados a partir de vírus da gripe cultivado em cultura celular |
AU2006310246B2 (en) * | 2005-11-04 | 2010-12-23 | Seqirus UK Limited | Emulsions with free aqueous-phase surfactant as adjuvants for split influenza vaccines |
WO2007081447A2 (en) | 2005-11-22 | 2007-07-19 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Norovirus and sapovirus antigens |
GB0524066D0 (en) | 2005-11-25 | 2006-01-04 | Chiron Srl | 741 ii |
JP5539649B2 (ja) | 2005-12-13 | 2014-07-02 | プレジデント・アンド・フェロウズ・オブ・ハーバード・カレッジ | 細胞移植のための足場 |
DK3017827T3 (en) | 2005-12-22 | 2019-02-18 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Pneumococcal polysaccharide conjugate VACCINE |
GB0607088D0 (en) | 2006-04-07 | 2006-05-17 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine |
PL2478916T3 (pl) | 2006-01-27 | 2020-11-16 | Seqirus UK Limited | Szczepionki przeciw grypie zawierające hemaglutyninę i białka macierzy |
EP2010537B1 (en) | 2006-03-23 | 2011-12-28 | Novartis AG | Imidazoquinoxaline compounds as immunomodulators |
CN101448523A (zh) | 2006-03-24 | 2009-06-03 | 诺华疫苗和诊断有限两合公司 | 无需冷藏储存流感疫苗 |
EA015833B1 (ru) | 2006-03-30 | 2011-12-30 | Глаксосмитклайн Байолоджикалс С.А. | Иммуногенная композиция |
EP2019686B1 (en) | 2006-03-31 | 2012-07-11 | Novartis AG | Combined mucosal and parenteral immunization against hiv |
CN1864749B (zh) * | 2006-04-12 | 2010-10-06 | 成都夸常医学工业有限公司 | 一种药物组合物及制备方法 |
US9839685B2 (en) * | 2006-04-13 | 2017-12-12 | The Regents Of The University Of Michigan | Methods of inducing human immunodeficiency virus-specific immune responses in a host comprising nasally administering compositions comprising a naonemulsion and recombinant GP120 immunogen |
US8039007B2 (en) | 2006-06-29 | 2011-10-18 | J. Craig Venter Institute, Inc. | Polypeptides from Neisseria meningitidis |
GB0614460D0 (en) | 2006-07-20 | 2006-08-30 | Novartis Ag | Vaccines |
WO2008020330A2 (en) | 2006-08-16 | 2008-02-21 | Novartis Ag | Immunogens from uropathogenic escherichia coli |
EA200970271A1 (ru) | 2006-09-11 | 2010-02-26 | Новартис Аг | Получение вакцин против вируса гриппа без использования куриных эмбрионов |
US9481912B2 (en) | 2006-09-12 | 2016-11-01 | Longhorn Vaccines And Diagnostics, Llc | Compositions and methods for detecting and identifying nucleic acid sequences in biological samples |
US8080645B2 (en) | 2007-10-01 | 2011-12-20 | Longhorn Vaccines & Diagnostics Llc | Biological specimen collection/transport compositions and methods |
US8097419B2 (en) | 2006-09-12 | 2012-01-17 | Longhorn Vaccines & Diagnostics Llc | Compositions and method for rapid, real-time detection of influenza A virus (H1N1) swine 2009 |
US8652782B2 (en) | 2006-09-12 | 2014-02-18 | Longhorn Vaccines & Diagnostics, Llc | Compositions and methods for detecting, identifying and quantitating mycobacterial-specific nucleic acids |
US20090181078A1 (en) | 2006-09-26 | 2009-07-16 | Infectious Disease Research Institute | Vaccine composition containing synthetic adjuvant |
ES2673046T3 (es) | 2006-09-26 | 2018-06-19 | Infectious Disease Research Institute | Composición de vacuna que contiene un adyuvante sintético |
NZ577405A (en) | 2006-12-06 | 2012-08-31 | Novartis Ag | Vaccines including antigen from four strains of influenza virus |
GB0700562D0 (en) | 2007-01-11 | 2007-02-21 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Modified Saccharides |
WO2009000826A1 (en) | 2007-06-26 | 2008-12-31 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Vaccine comprising streptococcus pneumoniae capsular polysaccharide conjugates |
WO2009001217A2 (en) | 2007-06-27 | 2008-12-31 | Novartis Ag | Low-additive influenza vaccines |
GB0713880D0 (en) | 2007-07-17 | 2007-08-29 | Novartis Ag | Conjugate purification |
GB0714963D0 (en) | 2007-08-01 | 2007-09-12 | Novartis Ag | Compositions comprising antigens |
US11041215B2 (en) | 2007-08-24 | 2021-06-22 | Longhorn Vaccines And Diagnostics, Llc | PCR ready compositions and methods for detecting and identifying nucleic acid sequences |
US9683256B2 (en) | 2007-10-01 | 2017-06-20 | Longhorn Vaccines And Diagnostics, Llc | Biological specimen collection and transport system |
US10004799B2 (en) | 2007-08-27 | 2018-06-26 | Longhorn Vaccines And Diagnostics, Llc | Composite antigenic sequences and vaccines |
US8821885B2 (en) | 2007-08-27 | 2014-09-02 | Longhorn Vaccines & Diagnostics, Llc | Immunogenic compositions and methods |
EP2535428B1 (en) | 2007-10-01 | 2015-09-09 | Longhorn Vaccines and Diagnostics, LLC | Biological specimen collection and transport system and methods of use |
US11041216B2 (en) | 2007-10-01 | 2021-06-22 | Longhorn Vaccines And Diagnostics, Llc | Compositions and methods for detecting and quantifying nucleic acid sequences in blood samples |
GB0810305D0 (en) | 2008-06-05 | 2008-07-09 | Novartis Ag | Influenza vaccination |
GB0818453D0 (en) | 2008-10-08 | 2008-11-12 | Novartis Ag | Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom |
WO2009081274A2 (en) | 2007-12-21 | 2009-07-02 | Novartis Ag | Mutant forms of streptolysin o |
EP3508505A1 (en) * | 2007-12-24 | 2019-07-10 | ID Biomedical Corporation of Quebec | Recombinant rsv antigens |
ES2532946T3 (es) | 2008-02-21 | 2015-04-06 | Novartis Ag | Polipéptidos PUfH meningocócicos |
ES2557282T3 (es) | 2008-03-10 | 2016-01-25 | Children's Hospital & Research Center At Oakland | Proteínas quiméricas de unión al factor H (fHBP) que contienen un dominio B heterólogo, y métodos de uso |
EP2889042A3 (en) | 2008-03-18 | 2015-10-14 | Novartis AG | Improvements in preparation of influenza virus vaccine antigens |
US9415006B2 (en) * | 2008-05-23 | 2016-08-16 | The Regents Of The University Of Michigan | Immunogenic compositions comprising nanoemulsion and hepatitis B virus immunogen and methods of using the same |
EA027784B1 (ru) * | 2008-05-26 | 2017-09-29 | Кадила Хелзкэр Лимитед | Комбинированная вакцина против кори и вируса папилломы человека |
US9114098B2 (en) | 2008-06-04 | 2015-08-25 | The Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute | Method for using inactivated Japanese encephalitis virus particles as adjuvant |
EP2324062A4 (en) * | 2008-07-18 | 2012-06-06 | Id Biomedical Corp Quebec | CHIMERIC RSV POLYPEPTIDE ANTIGEN |
GB0815872D0 (en) | 2008-09-01 | 2008-10-08 | Pasteur Institut | Novel method and compositions |
KR101634058B1 (ko) | 2008-12-09 | 2016-06-27 | 화이자 백신스 엘엘씨 | IgE CH3 펩티드 백신 |
KR101825697B1 (ko) | 2009-02-10 | 2018-02-05 | 노파르티스 아게 | 감소된 양의 스쿠알렌을 포함하는 인플루엔자 백신 |
CA2752809A1 (en) * | 2009-02-17 | 2010-08-26 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Inactivated dengue virus vaccine with aluminium-free adjuvant |
EP2403507B1 (en) | 2009-03-05 | 2018-02-21 | McCloskey, Jenny Colleen | Treatment of infection |
CN102438650A (zh) | 2009-03-06 | 2012-05-02 | 诺华有限公司 | 衣原体抗原 |
WO2010119343A2 (en) | 2009-04-14 | 2010-10-21 | Novartis Ag | Compositions for immunising against staphylococcus aureus |
US8574589B2 (en) | 2009-05-11 | 2013-11-05 | Novartis Ag | Antigen purification process for pertactin antigen |
CN102481312B (zh) | 2009-06-05 | 2015-07-15 | 传染性疾病研究院 | 合成的吡喃葡萄糖脂佐剂 |
WO2010146414A1 (en) | 2009-06-15 | 2010-12-23 | National University Of Singapore | Influenza vaccine, composition, and methods of use |
WO2010148111A1 (en) * | 2009-06-16 | 2010-12-23 | The Regents Of The University Of Michigan | Nanoemulsion vaccines |
US8889146B2 (en) | 2009-06-24 | 2014-11-18 | Glaxosmithkline Biologicals, Sa | Vaccine |
PE20121541A1 (es) | 2009-06-24 | 2012-12-21 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Antigenos de virus de sincicio respiratorio recombinantes |
EA022213B1 (ru) | 2009-06-25 | 2015-11-30 | Глаксосмитклайн Байолоджикалс С.А. | Новые конструкции белка вируса папилломы человека (hpv) и их применение в предупреждении заболевания, вызываемого hpv |
JP2012532600A (ja) | 2009-07-07 | 2012-12-20 | ノバルティス アーゲー | 保存された大腸菌免疫原 |
SG178026A1 (en) | 2009-07-15 | 2012-03-29 | Novartis Ag | Rsv f protein compositions and methods for making same |
CN102770443A (zh) | 2009-07-16 | 2012-11-07 | 诺华有限公司 | 脱毒大肠杆菌免疫原 |
CN102596236B (zh) | 2009-07-30 | 2015-06-24 | 辉瑞疫苗有限责任公司 | 抗原性Tau肽及其用途 |
GB0913680D0 (en) | 2009-08-05 | 2009-09-16 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Immunogenic composition |
EP3311833A3 (en) * | 2009-08-26 | 2018-07-25 | Selecta Biosciences, Inc. | Compositions that induce t cell help |
CN102596240B (zh) | 2009-08-27 | 2015-02-04 | 诺华股份有限公司 | 包括脑膜炎球菌fHBP序列的杂交多肽 |
PE20121544A1 (es) | 2009-09-03 | 2012-12-02 | Pfizer Vaccines Llc | Vacuna de pcsk9 |
US8974799B2 (en) | 2009-09-30 | 2015-03-10 | Novartis Ag | Conjugation of Staphylococcus aureus type 5 and type 8 capsular polysaccharides |
GB0918392D0 (en) | 2009-10-20 | 2009-12-02 | Novartis Ag | Diagnostic and therapeutic methods |
EP2493499A1 (en) | 2009-10-27 | 2012-09-05 | Novartis AG | Modified meningococcal fhbp polypeptides |
GB0919690D0 (en) | 2009-11-10 | 2009-12-23 | Guy S And St Thomas S Nhs Foun | compositions for immunising against staphylococcus aureus |
US20130034573A1 (en) | 2009-12-22 | 2013-02-07 | Celldex Therapeutics, Inc. | Vaccine compositions |
EP2528621B1 (en) | 2010-01-27 | 2016-09-21 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Modified tuberculosis antigens |
EP4036104B1 (en) | 2010-03-30 | 2024-02-21 | Children's Hospital & Research Center at Oakland | Factor h binding proteins (fhbp) with altered properties and methods of use thereof |
EP2558069A1 (en) | 2010-04-13 | 2013-02-20 | Novartis AG | Benzonapthyridine compositions and uses thereof |
EP3388081A1 (en) | 2010-05-26 | 2018-10-17 | Selecta Biosciences, Inc. | Multivalent synthetic nanocarrier vaccines |
JP2013532008A (ja) | 2010-05-28 | 2013-08-15 | テトリス オンライン インコーポレイテッド | 対話式ハイブリッド非同期コンピュータ・ゲーム・インフラストラクチャ |
WO2011148382A1 (en) | 2010-05-28 | 2011-12-01 | Biological E Limited | An improved process for the purification of capsular polysaccharides of haemophilus influenza - b, neisseria meningitis such as serotypes a, c, y and w-135, and other similar related capsular polysaccharides produced from both gram negative and gram positive microorganisms using aluminium phosphate with alcohol. |
EP2942061A3 (en) | 2010-06-07 | 2016-01-13 | Pfizer Vaccines LLC | Ige ch3 peptide vaccine |
CA2798837A1 (en) | 2010-06-07 | 2011-12-15 | Pfizer Inc. | Her-2 peptides and vaccines |
GB201009861D0 (en) | 2010-06-11 | 2010-07-21 | Novartis Ag | OMV vaccines |
WO2012006293A1 (en) | 2010-07-06 | 2012-01-12 | Novartis Ag | Norovirus derived immunogenic compositions and methods |
US9192661B2 (en) | 2010-07-06 | 2015-11-24 | Novartis Ag | Delivery of self-replicating RNA using biodegradable polymer particles |
GB201101665D0 (en) | 2011-01-31 | 2011-03-16 | Novartis Ag | Immunogenic compositions |
CN102441162B (zh) * | 2010-10-04 | 2018-07-24 | 免疫产品美国股份有限公司 | 结核病的治疗和预防 |
US9994443B2 (en) | 2010-11-05 | 2018-06-12 | Selecta Biosciences, Inc. | Modified nicotinic compounds and related methods |
US20130315959A1 (en) | 2010-12-24 | 2013-11-28 | Novartis Ag | Compounds |
WO2012103361A1 (en) | 2011-01-26 | 2012-08-02 | Novartis Ag | Rsv immunization regimen |
US20140004142A1 (en) | 2011-03-02 | 2014-01-02 | Pfizer Inc. | Pcsk9 vaccine |
JP5798356B2 (ja) * | 2011-04-06 | 2015-10-21 | 一般財団法人化学及血清療法研究所 | 新規インフルエンザワクチン安定化剤 |
CA2832307A1 (en) | 2011-04-08 | 2012-10-18 | Immune Design Corp. | Immunogenic compositions and methods of using the compositions for inducing humoral and cellular immune responses |
ES2651143T3 (es) | 2011-05-13 | 2018-01-24 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Antígenos de F de prefusión del VRS |
EP2726097A4 (en) | 2011-07-01 | 2015-03-11 | Univ California | HERPES VIRUS VACCINE AND METHOD OF USE |
EP2729165B1 (en) | 2011-07-06 | 2017-11-08 | GlaxoSmithKline Biologicals SA | Immunogenic combination compositions and uses thereof |
WO2013006842A2 (en) | 2011-07-06 | 2013-01-10 | Novartis Ag | Immunogenic compositions and uses thereof |
FR2977800B1 (fr) * | 2011-07-13 | 2014-03-14 | Sanofi Pasteur | Composition vaccinale avec des nanoparticules d'hydroxyde d'aluminium |
KR20140050698A (ko) | 2011-07-29 | 2014-04-29 | 셀렉타 바이오사이언시즈, 인크. | 체액성 및 세포독성 t 림프구(ctl) 면역 반응을 발생시키는 합성 나노운반체 |
CA2845872C (en) | 2011-08-22 | 2023-03-28 | Nanobio Corporation | Herpes simplex virus nanoemulsion vaccine |
EP2753354A4 (en) | 2011-09-09 | 2015-04-15 | Nanobio Corp | SUBUNIT VACCINE AGAINST NANOEMULSION SYNCYTIAL RESPIRATORY VIRUS (RSV) |
US20150190501A1 (en) | 2011-09-12 | 2015-07-09 | Imperial Innovations Limited | Methods and compositions for raising an immune response to hiv |
JP2015500864A (ja) | 2011-12-23 | 2015-01-08 | ノバルティス アーゲー | 黄色ブドウ球菌(Staphylococcusaureus)に対して免疫するための安定な組成物 |
WO2013112916A1 (en) | 2012-01-26 | 2013-08-01 | Longhorn Vaccines And Diagnostics, Llc | Composite antigenic sequences and vaccines |
JP2015514696A (ja) | 2012-03-18 | 2015-05-21 | グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム | ヒト・パピローマウイルスに対するワクチン接種方法 |
AU2013249366B2 (en) * | 2012-04-16 | 2018-02-01 | President And Fellows Of Harvard College | Mesoporous silica compositions for modulating immune responses |
EP2659907A1 (en) * | 2012-05-01 | 2013-11-06 | Affiris AG | Compositions |
EP2659906A1 (en) * | 2012-05-01 | 2013-11-06 | Affiris AG | Compositions |
US9555099B2 (en) | 2012-05-16 | 2017-01-31 | Immune Design Corp. | Vaccines for HSV-2 |
AU2013265336A1 (en) | 2012-05-22 | 2014-12-04 | Novartis Ag | Meningococcus serogroup X conjugate |
US20150140068A1 (en) | 2012-07-06 | 2015-05-21 | Novartis Ag | Immunogenic compositions and uses thereof |
SI2890394T1 (sl) | 2012-08-31 | 2019-06-28 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Stabilizirani proteini za imunizacijo proti staphylococcusu aureusu |
EP2890395A1 (en) | 2012-08-31 | 2015-07-08 | Novartis AG | Stabilised proteins for immunising against staphylococcus aureus |
CN105307684A (zh) | 2012-10-02 | 2016-02-03 | 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 | 非直链糖缀合物 |
SG11201500979RA (en) | 2012-10-03 | 2015-07-30 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Immunogenic composition |
PT2908857T (pt) * | 2012-10-19 | 2017-09-11 | Hal Allergy Holding B V | Composições para imunoterapia |
CN111249455A (zh) | 2012-11-30 | 2020-06-09 | 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 | 假单胞菌抗原和抗原组合 |
KR102039520B1 (ko) | 2013-04-18 | 2019-11-01 | 이뮨 디자인 코포레이션 | 암 치료에 이용하기 위한 gla 단일요법 |
EP3689375A1 (en) | 2013-05-15 | 2020-08-05 | The Governors Of The University Of Alberta | E1e2 hcv vaccines and methods of use |
US9463198B2 (en) | 2013-06-04 | 2016-10-11 | Infectious Disease Research Institute | Compositions and methods for reducing or preventing metastasis |
EP2870974A1 (en) | 2013-11-08 | 2015-05-13 | Novartis AG | Salmonella conjugate vaccines |
US11160855B2 (en) | 2014-01-21 | 2021-11-02 | Pfizer Inc. | Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof |
CA3206112A1 (en) | 2014-01-21 | 2015-07-30 | Pfizer Inc. | Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof |
WO2015123291A1 (en) | 2014-02-11 | 2015-08-20 | The Usa, As Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services | Pcsk9 vaccine and methods of using the same |
CA2942450A1 (en) | 2014-03-26 | 2015-10-01 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Mutant staphylococcal antigens |
CN107073090A (zh) | 2014-04-30 | 2017-08-18 | 哈佛学院董事会 | 结合的疫苗装置和杀死癌细胞的方法 |
NZ766444A (en) | 2014-07-23 | 2024-01-26 | Children’S Hospital & Res Center At Oakland | Factor h binding protein variants and methods of use thereof |
FI3244917T3 (fi) | 2015-01-15 | 2023-05-25 | Pfizer | Immunogeenisiä koostumuksia pneumokokkirokotteissa käytettäväksi |
WO2016123573A1 (en) | 2015-01-30 | 2016-08-04 | President And Fellows Of Harvard College | Peritumoral and intratumoral materials for cancer therapy |
WO2016183292A1 (en) | 2015-05-14 | 2016-11-17 | Longhorn Vaccines And Diagnostics, Llc | Rapid methods for the extraction of nucleic acids from biological samples |
US10576131B2 (en) | 2015-06-03 | 2020-03-03 | Affiris Ag | IL-23-p19 vaccines |
RU2018104362A (ru) | 2015-07-07 | 2019-08-08 | Аффирис Аг | ВАКЦИНЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ОПОСРЕДОВАННЫХ IgE |
WO2017013548A1 (en) | 2015-07-21 | 2017-01-26 | Pfizer Inc. | Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens, kits comprising the same and uses thereof |
JP6884145B2 (ja) | 2015-11-20 | 2021-06-09 | ファイザー・インク | 肺炎連鎖球菌ワクチンにおいて用いるための免疫原性組成物 |
CN115487351A (zh) | 2016-02-06 | 2022-12-20 | 哈佛学院校长同事会 | 重塑造血巢以重建免疫 |
CN115404196A (zh) | 2016-07-13 | 2022-11-29 | 哈佛学院院长等 | 抗原呈递细胞模拟支架及其制备和使用方法 |
BE1024774B1 (fr) | 2016-09-29 | 2018-07-02 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Compositions et procedes de traitement |
KR102028463B1 (ko) | 2016-11-25 | 2019-10-04 | 재단법인 목암생명과학연구소 | 바리셀라 조스터 바이러스 백신 |
WO2018097642A1 (ko) * | 2016-11-25 | 2018-05-31 | 재단법인 목암생명과학연구소 | 바리셀라 조스터 바이러스 백신 |
GB201620968D0 (en) | 2016-12-09 | 2017-01-25 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Adenovirus polynucleotides and polypeptides |
PL3570879T3 (pl) | 2017-01-20 | 2022-06-20 | Pfizer Inc. | Kompozycje immunogenne do zastosowania w szczepionkach przeciw pneumokokom |
CN107537035A (zh) * | 2017-08-30 | 2018-01-05 | 北京恩元华生物科技有限公司 | 复合佐剂及含复合佐剂的狂犬疫苗及其制备方法和应用 |
GB201721068D0 (en) | 2017-12-15 | 2018-01-31 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Hepatitis B immunisation regimen and compositions |
GB201721069D0 (en) | 2017-12-15 | 2018-01-31 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Hepatitis B Immunisation regimen and compositions |
WO2019175147A1 (en) | 2018-03-12 | 2019-09-19 | Janssen Vaccines & Prevention B.V. | Vaccines against intra-abdominal infections |
MX2020013553A (es) | 2018-06-12 | 2021-02-26 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Polinucleotidos y polipeptidos de adenovirus. |
BR112021000965A2 (pt) | 2018-08-07 | 2021-04-27 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | processos e vacinas |
US11260119B2 (en) | 2018-08-24 | 2022-03-01 | Pfizer Inc. | Escherichia coli compositions and methods thereof |
US20230201325A1 (en) | 2018-11-06 | 2023-06-29 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Immunogenic compositions |
JP2022512345A (ja) | 2018-12-12 | 2022-02-03 | ファイザー・インク | 免疫原性多重ヘテロ抗原多糖-タンパク質コンジュゲートおよびその使用 |
US20220184158A1 (en) | 2018-12-21 | 2022-06-16 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Methods of inducing an immune response |
JP7239509B6 (ja) | 2019-02-22 | 2023-03-28 | ファイザー・インク | 細菌多糖類を精製するための方法 |
BR112021017584A2 (pt) | 2019-03-05 | 2021-11-09 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Regime e composições de imunização contra hepatite b |
JP2022525773A (ja) | 2019-03-18 | 2022-05-19 | ヤンセン ファーマシューティカルズ,インコーポレーテッド | 大腸菌o抗原多糖のバイオコンジュゲートを製造する方法、その組成物およびその使用方法 |
CR20210522A (es) | 2019-03-18 | 2021-12-17 | Janssen Pharmaceuticals Inc | Bioconjugados de antígenos–polisacáridos de e. coli, métodos de producción y métodos de utilización de los mismos |
CA3136278A1 (en) | 2019-04-10 | 2020-10-15 | Pfizer Inc. | Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens, kits comprising the same and uses thereof |
CN112138155B (zh) * | 2019-06-28 | 2022-04-12 | 怡道生物科技(苏州)有限公司 | 一种复合佐剂系统及制备该佐剂的方法 |
KR20220107166A (ko) | 2019-10-02 | 2022-08-02 | 얀센 백신스 앤드 프리벤션 비.브이. | 스타필로코커스 펩티드 및 사용 방법 |
KR20220092572A (ko) | 2019-11-01 | 2022-07-01 | 화이자 인코포레이티드 | 에스케리키아 콜라이 조성물 및 그 방법 |
KR20220128372A (ko) | 2020-01-16 | 2022-09-20 | 얀센 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 | Fimh 돌연변이체, 이를 갖는 조성물 및 이의 용도 |
WO2021151100A1 (en) | 2020-01-24 | 2021-07-29 | Aim Immunotech Inc. | Methods, compositions, and vaccines for treating a virus infection |
CA3171864A1 (en) | 2020-02-21 | 2021-08-26 | Pfizer Inc. | Purification of saccharides |
EP4107170A2 (en) | 2020-02-23 | 2022-12-28 | Pfizer Inc. | Escherichia coli compositions and methods thereof |
CN111920946B (zh) * | 2020-08-07 | 2021-05-28 | 合肥诺为尔基因科技服务有限公司 | 环二核苷酸修饰铝纳米粒疫苗佐剂-传递系统及基于其的SARS-CoV-2亚单位疫苗 |
EP4213870A1 (en) | 2020-09-17 | 2023-07-26 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Multivalent vaccine compositions and uses thereof |
IL302362A (en) | 2020-10-27 | 2023-06-01 | Pfizer | ESCHERICHIA COLI preparations and their methods |
US20240000912A1 (en) | 2020-11-04 | 2024-01-04 | Pfizer Inc. | Immunogenic compositions for use in pneumococcal vaccines |
CA3200968A1 (en) | 2020-11-10 | 2022-05-19 | Pfizer Inc. | Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof |
US20220202923A1 (en) | 2020-12-23 | 2022-06-30 | Pfizer Inc. | E. coli fimh mutants and uses thereof |
MX2023008251A (es) | 2021-01-12 | 2023-07-26 | Janssen Pharmaceuticals Inc | Mutantes de fimh, composiciones con estos y uso de estos. |
WO2022171681A1 (en) | 2021-02-11 | 2022-08-18 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Hpv vaccine manufacture |
IT202100003470A1 (it) | 2021-02-16 | 2022-08-16 | Fond Toscana Life Sciences | Vaccines against sars-cov-2 |
MX2023009728A (es) | 2021-02-19 | 2023-08-30 | Sanofi Pasteur Inc | Vacuna recombinante meningococica b. |
CN115120713A (zh) * | 2021-03-25 | 2022-09-30 | 四川大学 | 氢氧化铝-CpG寡核苷酸-多肽复合佐剂、疫苗及制备方法和用途 |
JP2024514074A (ja) | 2021-04-01 | 2024-03-28 | ヤンセン ファーマシューティカルズ,インコーポレーテッド | E.coli o18バイオコンジュゲートの産生 |
WO2022234483A1 (en) | 2021-05-04 | 2022-11-10 | King Abdullah University Of Science And Technology | Immuogenic compositions of mutant sars-cov-2 n protein and gene and methods of use thereof |
KR20230175284A (ko) | 2021-05-28 | 2023-12-29 | 화이자 인코포레이티드 | 접합된 피막 사카라이드 항원을 포함하는 면역원성 조성물 및 그의 용도 |
CA3221075A1 (en) | 2021-05-28 | 2022-12-01 | Pfizer Inc. | Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof |
CA3237496A1 (en) | 2021-11-18 | 2023-05-25 | Matrivax, Inc. | Immunogenic fusion protein compositions and methods of use thereof |
WO2023135515A1 (en) | 2022-01-13 | 2023-07-20 | Pfizer Inc. | Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof |
WO2023161817A1 (en) | 2022-02-25 | 2023-08-31 | Pfizer Inc. | Methods for incorporating azido groups in bacterial capsular polysaccharides |
WO2023218322A1 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Pfizer Inc. | Process for producing of vaccine formulations with preservatives |
WO2024018061A1 (en) | 2022-07-22 | 2024-01-25 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Use of bordetella strains for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease |
WO2024110827A1 (en) | 2022-11-21 | 2024-05-30 | Pfizer Inc. | Methods for preparing conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof |
WO2024110839A2 (en) | 2022-11-22 | 2024-05-30 | Pfizer Inc. | Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof |
WO2024116096A1 (en) | 2022-12-01 | 2024-06-06 | Pfizer Inc. | Pneumococcal conjugate vaccine formulations |
Family Cites Families (64)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0002920B1 (en) | 1977-12-20 | 1982-01-13 | The Secretary of State for Defence in Her Britannic Majesty's Government of the United Kingdom of Great Britain and | Liquid crystal displays |
DE2837342A1 (de) | 1978-08-26 | 1980-03-06 | Henkel Kgaa | Verfahren zur herstellung von hefeautolysat |
DE3380307D1 (en) | 1982-12-23 | 1989-09-07 | Procter & Gamble | Ethoxylated amine polymers having clay soil removal/anti-redeposition properties useful in detergent compositions |
FI861417A0 (fi) | 1985-04-15 | 1986-04-01 | Endotronics Inc | Hepatitis b ytantigen framstaelld med rekombinant-dna-teknik, vaccin, diagnostiskt medel och cellinjer samt foerfaranden foer framstaellning daerav. |
US4895800A (en) | 1985-11-26 | 1990-01-23 | Phillips Petroleum Company | Yeast production of hepatitis B surface antigen |
ZA88488B (en) | 1987-01-30 | 1988-10-26 | Smith Kline Rit | Hepatitis b virus surface antigens and hybrid antigens containing them |
WO1988009797A1 (en) | 1987-06-05 | 1988-12-15 | The United States Of America, As Represented By Th | Autocrine motility factors in cancer diagnosis and management |
EP1088830A3 (en) | 1987-06-22 | 2004-04-07 | Medeva Holdings B.V. | Hepatitis b surface antigen particles |
EP0299108B1 (en) | 1987-07-17 | 1994-05-18 | Rhein Biotech Gesellschaft für biotechnologische Prozesse und Produkte mbH | DNA-molecules coding for FMDH control regions and structured gene for a protein having FMDH-activity and their uses |
JPH085804B2 (ja) | 1988-04-28 | 1996-01-24 | 財団法人化学及血清療法研究所 | A型及びb型肝炎混合アジュバントワクチン |
US4912094B1 (en) | 1988-06-29 | 1994-02-15 | Ribi Immunochem Research Inc. | Modified lipopolysaccharides and process of preparation |
GB8819209D0 (en) | 1988-08-12 | 1988-09-14 | Research Corp Ltd | Polypeptide & dna encoding same |
DE3834729A1 (de) * | 1988-10-12 | 1990-04-19 | Behringwerke Ag | Verwendung von zink-oder eisenhydroxid zur adjuvierung von antigenloesungen und auf diese weise adjuvierte antigenloesungen |
EP0414374B1 (en) | 1989-07-25 | 1997-10-08 | Smithkline Biologicals S.A. | Novel antigens and methods for their preparation |
GB9007024D0 (en) | 1990-03-29 | 1990-05-30 | Imperial College | Novel vaccine |
GB9105992D0 (en) * | 1991-03-21 | 1991-05-08 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine |
CA2067003A1 (en) | 1991-04-29 | 1992-10-30 | Peter J. Kniskern | Hbsag escape mutant vaccine |
WO1993010152A1 (en) | 1991-11-16 | 1993-05-27 | Smithkline Beecham Biologicals S.A. | HYBRID PROTEIN BETWEEN CS FROM PLASMODIUM AND HBsAG |
US6620414B2 (en) | 1992-03-27 | 2003-09-16 | Smithkline Beecham Biologicals (S.A.) | Hepatitis vaccines containing 3-0-deacylated monophoshoryl lipid A |
MA22842A1 (fr) | 1992-03-27 | 1993-10-01 | Smithkline Beecham Biolog | Procede de preparation de compositions de vaccin. |
JP3626996B2 (ja) | 1992-05-23 | 2005-03-09 | グラクソスミスクライン・バイオロジカルス・ソシエテ・アノニム | B型肝炎表面抗原および他の抗原からなる複合ワクチン |
DE122007000094I1 (de) * | 1992-06-25 | 2008-03-27 | Papillomavirus vakzine | |
SK279188B6 (sk) * | 1992-06-25 | 1998-07-08 | Smithkline Beecham Biologicals S.A. | Vakcínová kompozícia spôsob jej prípravy a použiti |
US5618536A (en) | 1992-09-03 | 1997-04-08 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Chimeric papillomavirus-like particles |
WO1994021292A1 (en) * | 1993-03-23 | 1994-09-29 | Smithkline Beecham Biologicals (S.A.) | Vaccine compositions containing 3-o deacylated monophosphoryl lipid a |
JP3734263B2 (ja) * | 1993-05-25 | 2006-01-11 | ワイス・ホールディングズ・コーポレイション | 呼吸器シンシチウムウイルスに対するワクチンのためのアジュバント |
DE4322107A1 (de) | 1993-07-02 | 1995-01-12 | Siemens Ag | Einrichtung zum Auffangen und Kühlen von Kernschmelze |
GB9326253D0 (en) | 1993-12-23 | 1994-02-23 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccines |
HUT76354A (en) | 1994-05-16 | 1997-08-28 | Merck & Co Inc | Papillomavirus vaccines |
ATE328890T1 (de) | 1994-07-15 | 2006-06-15 | Univ Iowa Res Found | Immunomodulatorische oligonukleotide |
US6080408A (en) * | 1994-08-22 | 2000-06-27 | Connaught Laboratories Limited | Human immunodeficiency virus type 1 nucleic acids devoid of long terminal repeats capable of encoding for non-infectious, immunogenic, retrovirus-like particles |
US5698679A (en) * | 1994-09-19 | 1997-12-16 | National Jewish Center For Immunology And Respiratory Medicine | Product and process for targeting an immune response |
DE122007000093I1 (de) | 1994-10-07 | 2008-03-27 | Univ Loyola Chicago | Papillomavirusähnliche partikel, fusionsproteine sowie verfahren zu deren herstellung |
AU4727296A (en) * | 1995-02-24 | 1996-09-11 | Cantab Pharmaceuticals Research Limited | Polypeptides useful as immunotherapeutic agents and methods of polypeptide preparation |
US6488934B1 (en) * | 1995-02-25 | 2002-12-03 | Smithkline Beecham Biologicals S.A. | Hepatitis B vaccine |
GB9503863D0 (en) * | 1995-02-25 | 1995-04-19 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine compositions |
KR0184779B1 (ko) * | 1995-04-13 | 1999-04-01 | 성재갑 | 퀼라야 사포나리아 몰리나로부터 분리정제된 사포닌 변이체, 이의 분리정제 방법 및 이를 함유하는 백신 제형 |
UA56132C2 (uk) | 1995-04-25 | 2003-05-15 | Смітклайн Бічем Байолоджікалс С.А. | Композиція вакцини (варіанти), спосіб стабілізації qs21 відносно гідролізу (варіанти), спосіб приготування композиції вакцини |
GB9620795D0 (en) * | 1996-10-05 | 1996-11-20 | Smithkline Beecham Plc | Vaccines |
US6251405B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-06-26 | Connaught Laboratories, Inc. | Immunological combination compositions and methods |
AP812A (en) * | 1995-06-23 | 2000-02-24 | Smithkline Biologicals S A | A vaccine composition comprising a polysaccharide conjugate antigen adsorbed onto aluminium phosphate. |
GB9513261D0 (en) * | 1995-06-29 | 1995-09-06 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccines |
US5733011A (en) * | 1997-02-06 | 1998-03-31 | Richard A. Young | Multiple position tool caddy seat |
GB9717953D0 (en) | 1997-08-22 | 1997-10-29 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine |
IL137998A0 (en) | 1998-03-09 | 2001-10-31 | Smithkline Beecham Biolog | Combined vaccine compositions |
GB9806456D0 (en) | 1998-03-25 | 1998-05-27 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine composition |
GB9806666D0 (en) | 1998-03-27 | 1998-05-27 | Stanley Margaret | Antigen preparation and use |
US6025468A (en) * | 1998-06-20 | 2000-02-15 | United Biomedical, Inc. | Artificial T helper cell epitopes as immune stimulators for synthetic peptide immunogens including immunogenic LHRH peptides |
US6306404B1 (en) * | 1998-07-14 | 2001-10-23 | American Cyanamid Company | Adjuvant and vaccine compositions containing monophosphoryl lipid A |
ATE324436T1 (de) * | 1998-08-14 | 2006-05-15 | Merck & Co Inc | Verfahren zur reinigung von menschlichen, dem papillomavirus ähnlichen partikeln. |
GB9819898D0 (en) | 1998-09-11 | 1998-11-04 | Smithkline Beecham Plc | New vaccine and method of use |
US6692752B1 (en) | 1999-09-08 | 2004-02-17 | Smithkline Beecham Biologicals S.A. | Methods of treating human females susceptible to HSV infection |
ES2284287T3 (es) | 1998-10-16 | 2007-11-01 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Sistemas adyuvantes y vacunas. |
AUPP765398A0 (en) * | 1998-12-11 | 1999-01-14 | University Of Queensland, The | Treatment of papillomavirus infections |
JP2003506081A (ja) | 1999-08-06 | 2003-02-18 | グラクソ ウェルカム,ソシエダッド アノニマ | NF−κB活性化に関与するプロテインキナーゼC相互作用性タンパク質 |
GB9921147D0 (en) | 1999-09-07 | 1999-11-10 | Smithkline Beecham Biolog | Novel composition |
GB9921146D0 (en) | 1999-09-07 | 1999-11-10 | Smithkline Beecham Biolog | Novel composition |
US6908613B2 (en) | 2000-06-21 | 2005-06-21 | Medimmune, Inc. | Chimeric human papillomavirus (HPV) L1 molecules and uses therefor |
GB0110431D0 (en) | 2001-04-27 | 2001-06-20 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Novel compounds |
GB0206360D0 (en) | 2002-03-18 | 2002-05-01 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Viral antigens |
EP1572233B1 (en) * | 2002-12-20 | 2011-03-30 | GlaxoSmithKline Biologicals s.a. | Use of HPV16 and HPV18 as vaccine against one or more of oncogenic HPV type 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68 |
US7858098B2 (en) | 2002-12-20 | 2010-12-28 | Glaxosmithkline Biologicals, S.A. | Vaccine |
WO2005025594A1 (en) | 2003-09-10 | 2005-03-24 | S-Cell Biosciences, Inc. | Method to enhance hematopoiesis |
US7758866B2 (en) * | 2004-06-16 | 2010-07-20 | Glaxosmithkline Biologicals, S.A. | Vaccine against HPV16 and HPV18 and at least another HPV type selected from HPV 31, 45 or 52 |
-
1999
- 1999-10-08 ES ES99970607T patent/ES2284287T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-08 CN CNB2004100694428A patent/CN100406060C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-08 EP EP05077501A patent/EP1666060A1/en not_active Withdrawn
- 1999-10-08 BR BRPI9915545A patent/BRPI9915545B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-10-08 TR TR2001/01055T patent/TR200101055T2/xx unknown
- 1999-10-08 CN CNB998143413A patent/CN100558401C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-08 PT PT99970607T patent/PT1126876E/pt unknown
- 1999-10-08 WO PCT/EP1999/007764 patent/WO2000023105A2/en active IP Right Grant
- 1999-10-08 NZ NZ511113A patent/NZ511113A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-10-08 EP EP05076368A patent/EP1588714A2/en not_active Withdrawn
- 1999-10-08 PL PL348121A patent/PL201482B1/pl unknown
- 1999-10-08 DK DK99970607T patent/DK1126876T3/da active
- 1999-10-08 SI SI9930966T patent/SI1126876T1/sl unknown
- 1999-10-08 DE DE122007000087C patent/DE122007000087I1/de active Pending
- 1999-10-08 US US09/807,657 patent/US7357936B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-08 AT AT99970607T patent/ATE357252T1/de active
- 1999-10-08 CZ CZ20011341A patent/CZ301212B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-10-08 AU AU11518/00A patent/AU750587B2/en not_active Expired
- 1999-10-08 DE DE69935606.7T patent/DE69935606T9/de active Active
- 1999-10-08 CN CN2009101731658A patent/CN101926993B/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-08 CA CA2773698A patent/CA2773698C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-08 EP EP10176856A patent/EP2266604A3/en not_active Withdrawn
- 1999-10-08 KR KR1020017004793A patent/KR100629028B1/ko active IP Right Review Request
- 1999-10-08 EP EP07100777A patent/EP1797896A1/en not_active Withdrawn
- 1999-10-08 CA CA2347099A patent/CA2347099C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-08 JP JP2000576878A patent/JP2003519084A/ja not_active Withdrawn
- 1999-10-08 EP EP99970607A patent/EP1126876B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-08 IL IL14239599A patent/IL142395A0/xx active IP Right Grant
- 1999-10-08 HU HU0203091A patent/HU228473B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1999-10-14 MY MYPI99004448A patent/MY124689A/en unknown
- 1999-10-15 AR ARP990105237A patent/AR020836A1/es active IP Right Grant
- 1999-10-15 CO CO99065652A patent/CO5210894A1/es active IP Right Grant
- 1999-10-15 TW TW088117873A patent/TW586936B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-04-03 IL IL142395A patent/IL142395A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-04-09 NO NO20011801A patent/NO336250B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-01-09 HK HK02100151.3A patent/HK1038695B/zh not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-05-16 CY CY20071100661T patent/CY1106596T1/el unknown
- 2007-07-18 JP JP2007187001A patent/JP5563189B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2007-11-26 CY CY200700032C patent/CY2007032I1/el unknown
- 2007-12-14 NL NL300311C patent/NL300311I2/nl unknown
- 2007-12-14 FR FR07C0064C patent/FR07C0064I1/fr active Active
- 2007-12-14 LU LU91389C patent/LU91389I2/fr unknown
-
2008
- 2008-02-28 US US11/945,493 patent/US8628784B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-03-08 JP JP2012051129A patent/JP5667107B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2013
- 2013-09-09 HU HUS1300050C patent/HUS1300050I1/hu unknown
- 2013-12-19 US US14/134,388 patent/US9623114B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US9623114B2 (en) | Vaccine | |
CA2217178C (en) | Vaccines containing a saponin and a sterol | |
US20020058047A1 (en) | Vaccines | |
US20080160047A1 (en) | Oil in water emulsions containing saponins | |
US20110243971A1 (en) | Vaccines | |
ZA200102954B (en) | Adjuvant systems and vaccines. | |
MXPA01003737A (en) | Adjuvant systems and vaccines |