JP7274214B2 - 免疫応答を調節するための生体材料 - Google Patents
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Description
本出願は、2017年3月20日に出願された米国仮出願番号第62/473,699号、2017年2月17日に出願された米国仮出願番号第62/460,652号、および2016年8月2日に出願された米国仮出願番号第62/370,211号への米国特許法第119条(e)項の下での優先権の利益を主張しており、これら出願の各々の全体の内容は、それらの全体が参考として本明細書中に援用される。
本発明は、国立衛生研究所によって授与された認可番号R01EB015498の下、政府支援でなされた。政府は、本発明において特定の権利を有する。
2017年8月2日に作成された名称「29297-132001WO_SEQUENCE_LISTING_ST25.txt」のテキストファイルの内容は、サイズが292キロバイトであり、本出願の一部として提出され、その全体がこれにより本明細書に組み込まれる。
樹状細胞(DC)は、T細胞への提示のために抗原を収集およびプロセシングする。DCは、抗原提示細胞の中で最も強力な、免疫系の活性化因子である。樹状細胞はまれであり、単離が困難であるので、治療利益のために樹状細胞を使用することに焦点を当てた研究は、緩慢なものであった。
本発明の主題は、免疫応答をモジュレートするためのデバイス、生体材料、組成物および方法を提供する。
アルファ,非赤血球1(アルファ-フォドリン)(SPTAN1)、SLIT-ROBO Rho GTPase活性化タンパク質1(SRGAP1)、腫瘍形成性の抑制5(ST5)、チューブリン,ガンマ複合体関連タンパク質2(TUBGCP2)、UTP6,小サブユニット(SSU)プロセソーム(processome)成分ホモログ(酵母)(UTP6)、前立腺酸性ホスファターゼ(ACPP)、デホスホ-CoAキナーゼドメイン含有(DCAKD)、DEADボックスヘリカーゼ3,X連鎖(DDX3X)、カスパーゼ1(CASP1)、カスパーゼ5(CASP5)、プロリンリッチコイルドコイル2C(PRRC2C)、ルミカン(LUM)、RUNおよびSH3ドメイン含有2(RUSC2)、アドレノメデュリン2(ADM2)、サイクリン依存的キナーゼ13(CDK13)、プロトカドヘリン1(PCDH1)、ジャンクトフィリン1(JPH1)、Toll様受容体3(TLR3)、膜貫通タンパク質260(C14orf101)、シトロンRho相互作用性セリン/スレオニンキナーゼ(CIT)、DEAHボックスヘリカーゼ40(DHX40)、配列類似性を有するファミリー200メンバーA(FAM200A)、イオンチャネル型グルタミン酸受容体NMDA型サブユニット2B(GRIN2B)、XXII型コラーゲンアルファ1鎖(COL22A1)、RALGAPB(Ral GTPase活性化タンパク質非触媒性ベータサブユニット)、配列類似性を有するファミリー50メンバーB(FAM50B)、配列類似性を有するファミリー190,メンバーA(FAM190A)、プロトゲニン(Protogenin)(PRTG)、NLRファミリーCARDドメイン含有4(NLRC4)、アデノシンデアミナーゼ,RNA特異的B1(ADARB1)、基本転写因子IIICサブユニット2(GTF3C2)、カリウム電位開口型チャネルサブファミリーCメンバー3(KCNC3)、液胞型タンパク質選別タンパク質16(VPS16)、クリプトクロム概日時計1(CRY1)、トロンボスポンジン1型モチーフを有するADAMメタロペプチダーゼ7(ADAMTS7)、Rho GTPase活性化タンパク質29(ARHGAP29)、MAPキナーゼ相互作用性セリン/スレオニンキナーゼ1(MKNK1)、ミトコンドリア転写終結因子4(MTERFD2)、MAX遺伝子関連タンパク質(MGA)、シェーグレン症候群抗原B(SSB)、染色体の構造的維持可撓性ヒンジドメイン含有1(SMCHD1)、テネイシンR(TNR)、活性化転写因子7相互作用タンパク質(ATF7IP)、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ(NADP(+))2ミトコンドリア(IDH2)、マトリックスメタロペプチダーゼ17(MMP17)、RNF40(リングフィンガータンパク質40)、Tボックス4(TBX4)、ムチン5Bオリゴマー粘液/ゲル形成性(MUC5B)、フィジェチン(Fidgetin)、微小管切断因子(FIGN)、ジンクフィンガーFYVE型含有26(ZFYVE26)、ジンクフィンガータンパク質281(ZNF281)、ホスホイノシチド-3-キナーゼ調節サブユニット2(PIK3R2)、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼファミリーAメンバー6(PDIA6)、染色体の構造的維持4(SMC4)、甲状腺刺激ホルモン受容体(TSHR)、Krev相互作用トラップ1(KRIT1)、マンノシル(アルファ-1,3-)-糖タンパク質ベータ-1,4-N-アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼアイソザイムB(MGAT4B)、SET結合タンパク質1(SETBP1)、核受容体コアクチベーター6(NCOA6)、テンシン1(TNS1)、カリンNEDD化における欠損1ドメイン含有4(DCUN1D4)、Her2、Trp2、Myc、Ras、血管内皮増殖因子(VEGF)、真核生物翻訳伸長因子2(EEF2)、DEADボックスヘリカーゼ23(DDX23)、GNAS複合体遺伝子座(GNAS)、トランスポーチン3(TNPO3)、チューブリンベータ3クラスIII(Tubb3)、ATPaseリン脂質輸送11A(ATP11A)、抗サイレンシング機能1Bヒストンシャペロン(ASF1B)、ジストログリカン1(DAG1)、プロコラーゲン-リシン,2-オキソグルタル酸5-ジオキシゲナーゼ1(PLOD1)、オブスキュリン(Obscurin)様1(OBSL1)、タンパク質ホスファターゼ1調節サブユニット7(PPP1R7)、メチレンテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ(NADP+依存的)1様(MTHFD1L)、キネシンファミリーメンバー18B(KIF18B)、PDZ結合キナーゼ(PBK)、膜貫通9スーパーファミリーメンバー3(TM9SF3)、切断およびポリアデニル化特異的因子3(CPSF3L)、マコリン(Makorin)リングフィンガータンパク質1(MKRN1)、アクチニンアルファ4(ACTN4)、リボソームタンパク質L13a(RPL13A)、FDCPにおいて差示的に発現8ホモログ(DEF8)、セマフォリン3B(SEMA3B)、溶質輸送体ファミリー20メンバー1(SLC20A1)、グリピカン1(GPC1)、ネフロシスチン(Nephrocystin)3(NPHP3)、膜貫通タンパク質87A(TMEM87A)、溶質輸送体ファミリー4メンバー3(SLC4A3)、ケモカイン(C-X-Cモチーフ)受容体7(CXCR7)、E2F転写因子8(E2F8)、アラニン-グリオキシル酸アミノトランスフェラーゼ2様2(AGXT2L2)、ヌクレオソームアセンブリタンパク質1様4(NAP1L4)、DEAHボックスヘリカーゼ35(DHX35)、筋萎縮性側索硬化症2染色体領域候補遺伝子6タンパク質(ALS2)、DEPドメイン含有MTOR相互作用タンパク質(DEPTOR)、チミンDNAグリコシラーゼ(TDG)、ディコフ(Dickkopf)WNTシグナル伝達経路阻害剤2(DKK2)、RNAポリメラーゼII関連タンパク質2(RPAP2)、STEAP2メタロレダクターゼ(Metalloreductase)(STEAP2)、ユビキチン特異的ペプチダーゼ26(USP26)、ニューロビーチン(NBEA)、アルデヒドデヒドロゲナーゼ18ファミリーメンバーA1(ALDH18A1)、ジンクフィンガーCCCH型含有14(ZC3H14)、ドローシャ(Drosha)リボヌクレアーゼIII(DROSHA)、Genエンドヌクレアーゼホモログ1(GEN1)、RNAポリメラーゼIIサブユニットA(POLR2A)、膜貫通およびテトラトリコペプチドリピート含有2(TMTC2)、ジンクフィンガーRNA結合タンパク質(ZFR)、中心体タンパク質120(CEP120)、粘膜関連リンパ組織リンパ腫転座遺伝子1(MALT1)、WDリピートドメイン11(WDR11)、ケルチリピートおよびBTBドメイン含有2(KBTBD2)、トロンボスポンジン1型モチーフを有するADAMメタロペプチダーゼ9(ADAMTS9)、妊娠ゾーン(Pregnancy-Zone)タンパク質(PZP)、Gタンパク質共役受容体クラスC群5メンバーA(GPRC5A)、エネルギー恒常性関連(ENHO)、ダブルセックス(Doublesex)-およびMab-3関連転写因子5(DMRTA2)、Ras関連GTP結合D(RRAGD)、ジンクフィンガーZZ型含有3(ZZZ3)、ILK関連セリン/スレオニンホスファターゼ(ILKAP)、またはこの遺伝子によってコードおよび発現されるタンパク質中に突然変異体アミノ酸配列(例えば、置換または挿入)を生じるセントロメアタンパク質F(CENPF)遺伝子中にある。ネオ抗原配列、およびネオ抗原がそこから生じ得る遺伝子のさらなる非限定的な例、ならびにネオ抗原配列を同定するための例示的な方法は、その各々の全内容が参照により本明細書に組み込まれる、Kreiterら(2015年)Nature 520巻(7549号):692~696頁、Ottら(2017年)Nature 547巻:217~221頁およびSahinら(2017年)Nature 547巻:222~226頁に記載されている。
本発明の主題の態様は、ポリエチレンイミン(polyethyleinemine)(PEI)が、細胞傷害性Tリンパ球応答を増強し、腫瘍に対する強力な免疫を誘導するために、生体材料足場ワクチン中のアジュバントとして有用であるという発見に関する。例えば、PEIを含む注射可能なクリオゲルおよび注射可能なメソ多孔性シリカロッドは、PEIを欠くクリオゲルまたはメソ多孔性シリカロッドよりも、抗腫瘍免疫を顕著に(例えば、約10%、20%、25%、50%、75%、100%、2倍、5倍、10倍またはそれよりも高く)増加させる。驚くべきことに、PEIに付着した抗原を含むメソ多孔性シリカロッドは、PEIに付着したCpG-ODNを含む対応するメソ多孔性シリカロッドよりも、実質的に免疫原性がより高かった(例えば、図4Bを参照のこと)。さらに、PEIに付着した抗原を含むメソ多孔性シリカロッドは、PEIを欠く対応するメソ多孔性シリカロッドよりも、in vivoで腫瘍サイズを低減させるのにより有効であった(例えば、図5Gを参照のこと)。
免疫療法は、がん処置の有効なモダリティとして確立されてきた。がん免疫療法とは、悪性腫瘍を攻撃、低減または排除するために免疫系を利用する任意の介入を指す。免疫系を利用することは、過去5年間でヒトのがんを処置するための実行可能な戦略になっている。免疫系の理解における最近の進歩-例えば、免疫応答の生成における重要な分子プレーヤー、例えば、Toll様受容体(TLR)およびそれらのリガンドの発見-は、抗がん免疫を促進するように免疫応答を正確に調整するためのプラットフォームの開発を可能にした。首尾よい免疫療法の顕著な例には、いくつかの進行期がんの処置のための免疫チェックポイント阻害剤、ならびにある特定の血液悪性腫瘍のための養子細胞治療(ACT)が含まれる。
ポリエチレンイミン
ポリエチレンイミン(PEI)またはポリアジリジンは、アミン基および2炭素脂肪族CH2CH2スペーサーから構成される反復単位を有するポリマーである。直鎖ポリエチレンイミンは、1級、2級および3級アミノ基を含む分岐鎖PEIとは対照的に、全て2級アミンを含む。全体的に分岐鎖のデンドリマー形態が入手可能である。PEIは、様々な分子量、例えば、1~60kDaで入手可能である。
本発明の主題の態様には、免疫原性細胞死を誘導する化合物が含まれる。かかる化学療法剤には、アントラサイクリンクラスの化合物のメンバー、例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびバルルビシン、ならびにミトキサントロン、アントラサイクリンアナログが含まれる。
R1は、-H、-OHまたは-O(C=O)(C1~C6アルキル)であり;
R2は、-Hまたは-OCH3であり;
R3は、アミノ糖である。例示的なアントラサイクリンであるドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびバルルビシンは、表1に記載される。なおさらなる例示的なアントラサイクリンには、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第9,107,962号の式IおよびIIとして記載されるものが含まれる。
腫瘍により生成された免疫抑制微小環境の阻害剤は、腫瘍部位において免疫抑制を下方調節して、上に列挙した薬剤の作用を高めるために使用される。阻害剤は、例えば、タンパク質、ペプチド、抗体、小分子、または標的タンパク質の発現を低減させるRNA干渉(RNAi)分子を含み得る。
TGF-β阻害剤の非限定的な例には、LY2157299、GW788388、LY364947、R268712、RepSox、SB525334およびSD208が含まれる。
STAT3阻害剤の非限定的な例には、BP-1-102、S3I-M2001、STA-21、S3I-201、Stattic、Galiellalactone、配列PY*LKTK(配列番号1)(式中、Y*はホスホチロシンを示す)を有するポリペプチドおよび配列Y*LPQTV(配列番号2)(式中、Y*はホスホチロシンを示す)を有するポリペプチドが含まれる。STAT3阻害剤のさらなる非限定的な例は、その全内容が参照により本明細書に組み込まれる、YueおよびTurkson Expert Opin Investig Drugs. 2009年1月;18巻(1号):45~56頁に記載されている。
IDOは、様々な腫瘍型中のがん細胞によって発現される。高いIDO発現は、いくつかのがん、例えば、卵巣がん、子宮内膜がん、結腸がんおよび黒色腫における転帰不良と相関する。IDO阻害剤の非限定的な例には、INCB24360、INCB24360アナログ、NLG919(GDC-0919としても公知)、Norharmane、ロスマリン酸、1-メチルトリプトファンおよびインドキシモドが含まれる。
INCB24360、上に示したそのアナログおよびNLG919は、IDO1阻害剤である。IDO1の選択的阻害は、抗腫瘍免疫のメディエーターを効果的に調節する(参照により本明細書に組み込まれる、Liuら、Blood、2010年、115巻:3520~3530頁)。これらの薬物は、腫瘍媒介性免疫回避または抑制を阻害するのに有用であり、免疫チェックポイントブロッカー、例えば、抗体ベースの阻害剤、例えば、抗PD1と任意選択で組み合わされる(参照により本明細書に組み込まれるclinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02327078)。
PD-1は、感染症に対する炎症性応答の時点で、末梢組織中のT細胞の活性を制限し、自己免疫PD-1遮断をin vitroで制限することは、特異的抗原標的によるまたは混合リンパ球反応における同種細胞によるチャレンジに応答して、T細胞増殖およびサイトカイン産生を増強する。PD-1発現と応答との間の強い相関が、PD-1の遮断を用いて示された(Pardoll、Nature Reviews Cancer、12巻:252~264頁、2012年)。PD-1遮断は、PD-1またはそのリガンドであるPD-L1を結合する抗体を含む様々な機構によって達成され得る。PD-1およびPD-L1ブロッカーの例は、その各々の全内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第7,488,802号;同第7,943,743号;同第8,008,449号;同第8,168,757号;同第8,217,149号ならびにPCT公開特許出願番号WO03042402、WO2008156712、WO2010077634、WO2010089411、WO2010036959、WO2011066342、WO2011159877、WO2011082400、WO2011161699およびWO2013181452に記載されている。ある特定の実施形態では、このPD-1ブロッカーには、抗PD-L1抗体が含まれる。
CTLA-4阻害剤の非限定的な例には、トレメリムマブおよびイピリムマブが含まれる。例えば、その全内容が参照により本明細書に組み込まれる、Pardoll DM(2012年4月).「The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy」. Nat. Rev. Cancer 12巻(4号):252~64頁を参照のこと。
LAG-3阻害剤の非限定的な例は、IMP321である。IMP321は、腫瘍に対する免疫応答を増加させるために使用される、可溶性バージョンの免疫チェックポイント分子LAG-3である。IMP321は、その全内容が参照により本明細書に組み込まれる、Brignoneら(2007年)「IMP321 (sLAG-3), an immunopotentiator for T cell responses against a HBsAg antigen in healthy adults: a single blind randomised controlled phase I study」 J Immune Based Ther Vaccines 5巻(1号):5頁に記載されている。
B7-H3阻害剤の非限定的な例は、MGA271として公知の抗体である。MGA271は、その全内容が参照により本明細書に組み込まれる、Looら(2012年)Cancer Res. 2012年7月15日;18巻(14号):3834~45頁に記載されている。
TIM3阻害剤の非限定的な例には、その各々の全内容が参照により本明細書に組み込まれる、2014年9月23日に発行された米国特許第8,841,418号;および2013年10月8日に発行された米国特許第8,552,156号に記載された抗体が含まれる。
本明細書で使用される場合、さらに文脈によって、用語「免疫賦活性化合物」は、抗原に対する対象の免疫応答を増加させる化合物を含む。免疫賦活性化合物の例には、免疫賦活薬および免疫細胞活性化化合物が含まれる。本発明の主題のデバイスは、リガンドを認識し抗原提示を増強するように免疫細胞をプログラムするのを助ける免疫賦活性化合物を含み得る。
CpGオリゴデオキシヌクレオチド(即ち、CpG ODN)は、シトシン三リン酸デオキシヌクレオチド(「C」)とその後ろのグアニン三リン酸デオキシヌクレオチド(「G」)とを含む短い一本鎖合成デオキシリボ核酸(DNA)分子である。「p」とは、連続ヌクレオチド間のホスホジエステル連結を指すが、一部のODNは、その代わりに、修飾されたホスホロチオエート(PS)骨格を有する。一部の実施形態では、このCpGオリゴデオキシヌクレオチドは、少なくとも約15、16、17、18、19、20、25、26、27、28、29、30、15~30、20~30、20~25またはそれよりも多くのヌクレオチド長である。
さらなる非限定的な免疫賦活性化合物には、免疫賦活性抗体が含まれる。本発明の主題の態様は、免疫系の細胞を刺激または活性化するための免疫賦活性抗体の使用に関する。腫瘍微小環境内の免疫細胞、例えば、T細胞および樹状細胞に刺激を提供することは、抗腫瘍免疫応答を改善する。一部の実施形態では、刺激は、T細胞または樹状細胞上の表面受容体を結合しそれをアゴナイズする免疫賦活性抗体を使用して提供される。ある特定の実施形態では、T細胞機能は、1種または複数の共刺激細胞表面分子、例えば、4-1BB(CD137)およびOX40(CD134)に標的化された1種または複数の抗体を使用して増強され、増強されたT細胞増殖および生存をもたらす。一部の実施形態では、樹状細胞活性化は、1種または複数のアゴニスト性CD40抗体を用いて容易になされる。それらの免疫賦活性の性質に一般に起因して、これらの抗体は、全身適用された場合には的外れの免疫関連毒性をもたらし得る。本発明の主題のデバイスまたは足場を使用した、作用の部位におけるこれらの抗体の適用は、作用の所望の部位における用量に焦点を当てることによって、この問題を回避する。さらに、免疫賦活性抗体の臨床活性は、本明細書に開示されているデバイスまたは足場を使用して、腫瘍部位においてその用量を濃縮することによって改善される。
CD137は、これらの細胞に共刺激を提供する、活性化されたT細胞上で見出される表面分子である。CD137の刺激は、増加したT細胞増殖を生じ、活性化誘導される細胞死からT細胞を保護する。CD137は抗腫瘍活性をもたらすことが、いくつかの前臨床モデルにおいて示されている。抗CD137抗体の非限定的な一例であるBMS-66513(ウレルマブ)は、いくつかの臨床試験で試験されており、疾患における部分的寛解をもたらすが、他の自己免疫性後遺症の中で、肝臓毒性を伴うことが示されている(Asciertoら、2010年、Seminars in Oncology)。PF-05082566は、臨床開発中のCD137抗体の別の例である。PF-05082566は、その全内容が参照により本明細書に組み込まれる、Fisherら(2012年)Cancer Immunol Immunother. 61巻(10号):1721~33頁に記載されている。上に示したように、全身送達には適切でないものを含む様々な抗CD137抗体が、本発明の主題のデバイスおよび足場において使用され得る。
CD134は、活性化されたCD4+およびCD8+T細胞上で主に発現され、結合した場合に共刺激を提供する。CD134とリガンド、例えば抗CD134抗体との結合は、T細胞の生存および増大を促進する。CD134抗体の非限定的な例には、9B12およびMEDI6469が含まれる。9B12は、その全内容が参照により組み込まれる、Curtiら(2013年)Cancer Res 73巻:7189頁に記載されている。MEDI6469は、その全内容が参照により本明細書に組み込まれる、Leidnerら Journal of Clinical Oncology、2015 ASCO Annual Meeting(2015年5月29日~6月2日).33巻、15号_補遺(5月20日に補足)、2015年:TPS6083に記載されている。
CD40は、樹状細胞などの抗原提示細胞上で見出される表面受容体である。CD40の結合は、それらの機能にとって重要なプロセスである抗原提示細胞の活性化を生じる。樹状細胞のこの活性化は、共刺激受容体の上方調節および炎症促進性サイトカインの産生をもたらし、T細胞をプライミングする能力の増強をもたらす。アゴニスト抗CD40抗体は、クリニックにおいて限定的な活性を示している(VonderheideおよびGlennie、2013年、Clinical Cancer Research)。CD40抗体の非限定的な例には、HCD122(ルカツムマブ(Lucatumumab))、CP-870,893、SGN-40 huS2C6(ダセツズマブ)およびChi Lob 7/4が含まれる。これらの抗体は、臨床開発中である。上で説明したように、全身使用に適切でない抗体であっても、有害な副作用をほとんどまたは全く伴わずに、本発明の主題の実施形態において利用され得る。ルカツムマブは、その全内容が参照により本明細書に組み込まれる、Fanaleら(2014年)Br J Haematol. 164巻(2号):258~65頁に記載されている。CP-870,893は、その全内容が参照により本明細書に組み込まれる、Glaudeら(2011年)Cancer Immunol. Immunother. 60巻、1009~1017頁(2011年)に記載されている。ダセツズマブは、その全内容が参照により本明細書に組み込まれる、de Vosら(2014年)Journal of Hematology & Oncology 2014年、7巻:44頁に記載されている。Chi Lob 7/4は、その全内容が参照により本明細書に組み込まれる、VonderheideおよびGlennie(2013年)Clin Cancer Res. 19巻(5号):1035~1043頁に記載されている。
本発明の主題の様々なインプリメンテーションは、T細胞または樹状細胞抑制の阻害剤、およびT細胞または樹状細胞抑制の阻害剤を含む足場またはデバイスの投与に関する。かかる阻害剤の非限定的な例には、TGF-β経路阻害剤、STAT3経路阻害剤およびIDO経路阻害剤、ならびに免疫チェックポイント阻害剤、例えば、PD-1経路阻害剤、CTLA-4経路阻害剤、LAG-3経路阻害剤、CD276(B7-H3としても公知)経路阻害剤およびTIM3経路阻害剤が含まれる。
顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)は、マクロファージ、T細胞、肥満細胞、内皮細胞および線維芽細胞によって分泌されるタンパク質である。具体的には、GM-CSFは、白血球増殖因子として機能するサイトカインである。GM-CSFは、幹細胞を刺激し、顆粒細胞および単球を生成する。単球は、血流を出て、組織内に遊走し、その後、マクロファージへと成熟する。
本発明の組成物、方法、およびデバイスは、そのようなデバイスを投与された対象にワクチン接種するおよび/または保護免疫を与える手段と共にがん抗原を含む。一部の実施形態では、がん/腫瘍抗原は、本明細書で提供されるデバイスを投与される対象由来のものである。ある特定の実施形態では、がん/腫瘍抗原は、異なる対象由来のものである。様々な実施形態では、腫瘍抗原は、腫瘍細胞溶解物に存在する。例えば、腫瘍細胞溶解物は、生検からの1つまたは複数の溶解された細胞を含んでいてもよい。一部の実施形態では、腫瘍抗原は、弱毒化された生がん細胞に存在する。例えば、弱毒化された生がん細胞は、照射されたがん細胞でありうる。
一部の実施形態では、抗原は、細菌、ウイルス、原生動物、古細菌、または真菌などの微生物に由来する。様々な実施形態は、細菌、ウイルス、または真菌感染に対する、またはそれらを処置するワクチン接種に関する。様々な実施形態では、送達ビヒクルは、病原体からの抗原を含む。例えば、病原体には、真菌、細菌(例えば、Staphylococcus種、Staphylococcus aureus、Streptococcus種、Streptococcus pyogenes、Pseudomonas aeruginosa、Burkholderia cenocepacia、Mycobacterium種、Mycobacterium tuberculosis、Mycobacterium avium、Salmonella種、Salmonella typhi、Salmonella typhimurium、Neisseria種、Brucella種、Bordetella種、Borrelia種、Campylobacter種、Chlamydia種、Chlamydophila種、Clostrium種、Clostrium botulinum、Clostridium difficile、Clostridium tetani、Helicobacter種、Helicobacter pylori、Mycoplasma pneumonia、Corynebacterium種、Neisseria gonorrhoeae、Neisseria meningitidis、Enterococcus種、Escherichia種、Escherichia coli、Listeria種、Francisella種、Vibrio種、Vibrio cholera、Legionella種、またはYersinia pestis)、ウイルス(例えば、アデノウイルス、エプスタイン-バー・ウイルス、A型肝炎ウイルス、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、単純ヘルペスウイルス1、2もしくは8型、ヒト免疫不全ウイルス、インフルエンザウイルス、麻疹、おたふく風邪、ヒトパピローマウイルス、ポリオウイルス、狂犬病、呼吸器合胞体ウイルス、風疹ウイルス、または水痘帯状疱疹ウイルス)、寄生虫または原生動物(例えば、Entamoeba histolytica、Plasmodium、Giardia lamblia、Trypanosoma brucei、または寄生原虫、例えば、マラリアを引き起こすPlasmodium)が含まれるが、これらに限定されない。例えば、病原体抗原は、本明細書に記載されている病原体細胞または粒子に由来する。
「抗体」という用語は最も広い意味で使用され、具体的には、モノクローナル抗体(全長モノクローナル抗体を含む)、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体(例えば、二重特異性抗体)、一価抗体、多価抗体、および所望の生物活性を示す限りでの抗体断片(例えば、Fabおよび/または単腕抗体)が含まれる。
本明細書で使用される場合、「RNA干渉誘導化合物」または「RNAi化合物」とは、状況に応じてタンパク質発現のRNA干渉または「RNAi」を誘導することができる化合物を指す。RNAiは、mRNA分解を伴うが、この干渉の根底にある生化学的機構の大部分は未知である。RNAiの使用は、参照によりその内容が本明細書に組み込まれるFireら、1998年、Carthewら、2001年およびElbashirら、2001年に記載されている。
樹状細胞(DC)は、哺乳動物免疫系内の免疫細胞であり、造血骨髄前駆細胞に由来する。より詳細には、樹状細胞は、リンパ系(または形質細胞様)または骨髄前駆体細胞からそれぞれ生じるリンパ系(または形質細胞様)樹状細胞(pDC)および骨髄樹状細胞(mDC)区分に分類することができる。前駆細胞から、前駆細胞の種類にかかわらず、未成熟樹状細胞が生じる。未成熟樹状細胞は、高いエンドサイトーシス活性および低いT細胞活性化電位によって特徴付けられる。したがって、未成熟樹状細胞は、構成的に、病原体に対してすぐ傍の周囲環境をサンプリングする。例示的な病原体には、ウイルスまたは細菌が含まれるが、これらに限定されない。サンプリングは、toll様受容体(TLR)などのパターン認識受容体(PRR)によって達成される。病原体が、toll様受容体などのパターン認識受容体によって認識されると、樹状細胞は活性化し、成熟する。
足場組成物は、生分解性および/または非生分解性材料を含むことができる。例示的な非生分解性材料には、金属、プラスチックポリマー、またはシルクポリマーが含まれるが、これらに限定されない。様々な実施形態では、足場組成物は、非毒性または非免疫原性である生体適合性材料を含む。一部の実施形態では、足場組成物は、炎症性材料、例えば、メソ多孔性シリカを含む。ある特定の実施形態では、足場組成物は、温度、pH、水和状態および多孔度からなる群から選択される物理的パラメーター、架橋密度、タイプならびに主鎖連結の分解に対する化学性もしくは感受性に基づく所定の速度で分解し、または化学ポリマーの比率に基づく所定の速度で分解する。例えば、ラクチドのみで構成される高分子量ポリマーは、典型的に数年の期間にわたって、例えば、1~2年間で分解し、一方、ラクチドとグリコリドとの50:50混合物で構成される低分子量ポリマーは、典型的に数週間のうちに、例えば、1、2、3、4、6、10週間で分解する。高分子量の高グルロン酸アルギネートで構成されるカルシウム架橋ゲルは、典型的には、数ヶ月(1、2、4、6、8、10、12ヶ月)から数年(1、2、5年)にわたってin vivoで分解し、一方で、低分子量アルギネートおよび/または部分的に酸化されたアルギネートで構成されるゲルは、数週間のうちに分解する。
結合
R1は、-C0~C6アルキル-NR2N-、-C0~C6アルキル-O-、または-C0~C3アルキル-C(O)-であり;
R2は、結合、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールおよびヘテロアリールは、任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシ、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、(C1~C6アルキル)アミノ、またはジ(C1~C6アルキル)アミノで置換されており;
R3は、-C0~C6アルキル-NR2N-、-C0~C6アルキル-O-、または-C0~C3アルキル-C(O)-であり;R4は、水素、C1~C6アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールおよびヘテロアリールは、任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシ、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、(C1~C6アルキル)アミノ、またはジ(C1~C6アルキル)アミノで置換されている)
のリンカーによって第2のポリマーに接続されている。
R2Nは、独立して、水素、C1~C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、R2N、またはR2であり、ここでC1~C6アルキル、アリールおよびヘテロアリールは、任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシ、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、(C1~C6アルキル)アミノ、またはジ(C1~C6アルキル)アミノで置換されている。一実施形態では、本開示のヒドロゲルは、式(A)のリンカーが、
式(I):
ここで、式(I)、(II)、または(III)のリンカーは、任意選択で、任意の適切な位置で置換されている。
a. -NR2N-、-C1~C6アルキル-NR2N-、-O-、-C1~C6アルキル-O-、-C(O)-、または-C1~C3アルキル-C(O)-;
b. -C0~C6アルキル-NR2N-;
c. -C1~C6アルキル-NR2N-;
d. -C1~C3アルキル-NR2N-;
e. -メチル-NH-または-ペンチル-NH-;
f. -C0~C6アルキル-O-;
g. -C1~C6アルキル-O-;
h. -C1~C3アルキル-O-;
i. -メチル-O-または-ペンチル-O-;
j. -C0~C3アルキル-C(O)-;
k. -C(O)-;
l. -メチル-C(O)-;
m. R3と同じ
である、リンカーを提供する。
R2Nは、独立して、水素、C1~C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、R2N、またはR2であり、ここでC1~C6アルキル、アリールおよびヘテロアリールは、任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシ、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、(C1~C6アルキル)アミノ、またはジ(C1~C6アルキル)アミノで置換されている。
a. それぞれ任意選択で置換されているアリールもしくはヘテロアリール;
b. 任意選択で置換されているアリール;
c. フェニル;
d. 任意選択で置換されているヘテロアリール;または
e. ピリジル、ピリミジル、もしくはピラジニル
である、リンカーである。
a. -NR2N-、-C1~C6アルキル-NR2N-、-O-、-C1~C6アルキル-O-、-C(O)-、または-C1~C3アルキル-C(O)-;
b. -C0~C6アルキル-NR2N-;
c. -C1~C6アルキル-NR2N-;
d. -C1~C3アルキル-NR2N-;
e. -メチル-NH-または-ペンチル-NH-;
f. -C0~C6アルキル-O-;
g. -C1~C6アルキル-O-;
h. -C1~C3アルキル-O-;
i. -メチル-O-または-ペンチル-O-;
j. -C0~C3アルキル-C(O)-;
k. -C(O)-;
l. -メチル-C(O)-;または
m. R1と同じ
である、リンカーを提供する。
a. C1~C6アルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり、ここでアリールおよびヘテロアリールは、任意選択で置換されており;
b. アリールもしくはヘテロアリールであり、ここでアリールおよびヘテロアリールは、任意選択で置換されており;
c. 任意選択で置換されているアリール;
d. フェニル;
e. 任意選択で置換されているヘテロアリール;または
f. ピリジル、ピリミジル、もしくはピラジニル
である、リンカーである。
a)メタクリル化ゼラチンクリオゲル(CryoGelMA)-例示的なクリオゲル利用メタクリル化ゼラチンであり、その成果は、参照によりその内容全体が本明細書に組み込まれる2014年8月14日に公開された米国特許出願公開第2014-0227327号に詳細に記載されている。
b)メタクリル化アルギネートクリオゲル(CryoMAAlginate)-例示的なクリオゲル利用メタクリル化アルギネートであり、その成果は、参照によりその内容全体が本明細書に組み込まれる2014年8月14日に公開された米国特許出願公開第2014-0227327号に詳細に記載されている。
c)ラポナイトナノ小板を有するクリックアルギネートクリオゲル(CryoClick)-基材がクリックアルギネート(参照によりその全体が本明細書に組み込まれる2015年10月8日に公開されたPCT国際特許出願公開番号WO2015/154078)である。一部の例では、基材はラポナイト(化粧品などの多くの消費者製品で使用される市販のシリケートクレー)を含有する。ラポナイトは、大きな表面積および高い負電荷密度を有し、これにより静電相互作用によって、様々なタンパク質および他の生物学的に活性な分子の正に荷電した部分に吸着することが可能であり、薬物装填が可能である。薬物が低濃度の環境に置かれたとき、吸着された薬物が、持続的な様式でラポナイトから放出される。このシステムは、基材単独と比較して、より柔軟な配列の免疫調節剤の放出を可能にする。
ペプチド/タンパク質をポリマーに共有結合によりカップリングするための方法
本発明の主題の様々な実施形態は、メソ多孔性シリカロッドを含む送達ビヒクルの使用を含む。注射用メソ多孔性シリカロッドはランダムにin vivoで自発構築して3D足場構造を形成する。3D足場構造は、免疫細胞(例えば、樹状細胞)の浸潤および/またはトラフィッキングを可能にする微小空間を含む。本明細書に開示される他の足場組成物と同様に、メソ多孔性シリカロッドは、例えば、PEIを単独で、あるいは免疫賦活性化合物;送達ビヒクルにもしくは送達ビヒクル中に免疫細胞を誘引する化合物;腫瘍細胞の免疫原性細胞死を誘導する化合物;T細胞もしくは樹状細胞抑制を阻害する化合物;免疫阻害性タンパク質を阻害する化合物;または抗原、あるいはそれらの任意の組合せと共に含むことができる。一部の実施形態では、メソ多孔性シリカロッド自体が、免疫賦活性化合物として機能する。
様々な実施形態では、PEIは、抗原および/または別の免疫賦活剤などの別の化合物と、共有結合により連結される。共有結合またはリンカーによる共有結合的コンジュゲーションは、両方の分子(例えば、PEIおよび抗原)を同じ細胞に送達させることを容易にする。リンカーの非限定的な例には、例えば、1~10またはそれより多くのアミノ酸のペプチドリンカー、クリックケミストリーリンカーおよび当技術分野で公知の様々な他のリンカーが含まれる。他の例には、カルバメート、マレイミド、トリアゾール環、ジスルフィド、チオエステル、アミド、エステル結合、またはカルボジイミド連結(数個の原子から所望する限り多数の原子)が含まれる。追加のカップリング反応ケミストリー、例えば、NHS-エステル(アミン-アミン)、イミドエステル(アミン-アミン)、ヒドラジド(アルデヒド-ヒドラジド)、マレイミド(スルフヒドリル-スルフヒドリル)、アジド・アルキン・ヒュスゲン付加環化、およびストレプトアビジン-ビオチンコンジュゲーション、ならびにクリックケミストリーを利用して、PEIを抗原に連結することができる。一部の場合では、リンカーは切断可能である。例えば、リンカーは、酵素、求核/塩基性試薬、還元/酸化剤(例えば、細胞内)、光照射、熱、求電子/酸性試薬、または有機金属/金属試薬によって切断可能である。一部の実施形態では、PEIは、リンカーおよび/またはクリック反応によって形成された結合を介して別の化合物と連結される。共有結合カップリングは、PEIを取り込む細胞が抗原も取り込む可能性を増加させる。
他に特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、当技術分野(例えば、細胞培養、分子遺伝学、および生化学)の当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有するものとする。
抗腫瘍免疫を増強するメソ多孔性シリカ(MPS)ワクチン
生体材料は、現行のがんワクチン戦略と相乗的に統合され、それらの有効性を増強する大きな可能性を示している。我々は最近、メソ多孔性シリカ(MPS)微粒子の3D足場へのin vivo自発構築を介する注射用の生体材料ワクチンを開発した。MPSワクチンは、GM-CSFおよびCpGと共に製剤化されるとき、宿主の樹状細胞(DC)の活性化およびトラフィッキングをモジュレートする。ここでは、MPSワクチンの単回注射が、持続的な胚中心活性を、例えば、流入領域リンパ節において、30日間を超えて誘導することを実証する。結果として、トラスツズマブ結合ドメイン内で小さな直鎖Her2/neuペプチドで免疫化した場合、MPSワクチンは、ボーラスワクチンと比較して2桁を超えて高いIgG1およびIgG2a抗体力価を誘発し、抗体は、乳がん細胞の天然のHer2構造に対して反応性を示した。腫瘍抗原に対するCTL応答をさらに増強するために、我々は、MPSワクチンにおいて、抗原とポリエチレンイミン(PEI)とを共提示した。PEIは、ネズミDCにおける抗原交差提示、ならびにin vitroでのネズミおよびヒトDCの両方におけるTNF-aおよびIL-6産生を増加させた。MPSワクチンと比較して、MPS-PEIワクチンは、ワクチンおよびワクチンdLNにおける活性化DCを約2倍増強させた。全身的に、MPS-PEIワクチンは、IFN-y産生抗原特異的循環CD8+T細胞を、MPSワクチンと比較して約2.5倍高く誘導した。印象的なことに、HPV-E7発現腫瘍モデルを使用して、我々は、MPS-PEIワクチンの単回注射が、80%を上回るマウスで、大きな樹立された腫瘍を完全に根絶することを実証した。最後に、最近配列決定されたB16黒色腫ネオ抗原ペプチドのプールで免疫化したとき、MPS-PEIワクチンは、治療的腫瘍成長制御、および抗CTLA4治療との相乗効果を誘導した。これらの知見は、MPSワクチンが、宿主の免疫細胞機能をモジュレートし、パーソナライズされた抗腫瘍免疫を強化するための、容易な多機能およびマルチエピトーププラットフォームとして機能することを示している。
PEIを含むD,L-ラクチドおよびグリコリド(PLG)足場
ポリエチレンイミン(PEI)でPLG足場をコーティングすることは、樹状細胞(DC)の活性化を増強する。抗原吸着の前にPLGシステムにPEIを適用することは、がんワクチンモデルにおける抗腫瘍応答を増強させる。
細胞株
B16-F10黒色腫細胞は、American Type Culture Collection(カタログ:ATCC CRL-6475):2010年および2012年から取得した。取得してすぐに、細胞を3回継代培養し、等分し、液体窒素で冷凍した。腫瘍実験のために、B16-F10細胞を解凍し、10%のウシ胎児血清(Life Technologies,Inc.)、100単位/mlのペニシリン、および100μg/mlのストレプトマイシンを含有するDMEM(Life Technologies,Inc.)中で培養した。細胞を、加湿した5%CO2/95%空気雰囲気中37℃で維持し、早期継代細胞(4~9の間)を実験に利用した。
公知の方法、例えば、Lutzらによって開発されたプロトコールを使用して、一次骨髄由来樹状細胞(BMDC)を生成した(Lutz、1999年、J Immunol Methods、223巻(1号):77~92頁)。簡潔に述べると、骨髄細胞を、C57BL/6マウスの大腿骨からフラッシュし、100mmの細菌学的ペトリ皿(Falcon number 1029/Becton Dickinson)で培養した。細胞培養培地RPMI-1640(R10)(Sigma)を、1%のペニシリン-ストレプトマイシン(Invitrogen)、2mMのl-グルタミン(Invitrogen)、50μMの2-メルカプトエタノール(Sigma)および10%の熱不活性化ウシ胎児血清(FBS、Invitrogen)で補足した。0日目に、骨髄白血球を、20ng/mlの顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)(Peprotech)を含有する10mlのR10培地中に、100mmの皿1つあたり2×106個の細胞で播種した。3日目に、20ng/mLのGM-CSFを含有する別の10mlのR10培地をプレートに加えた。6日目および8日目に、培養上清の半分を回収し、遠心分離し、細胞ペレットを、20ng/mLのGM-CSFを含有する10mlの新鮮なR10に再懸濁し、そして元のプレートに戻した。全ての実験のために、8日目~12日目の間の培養上清からの非接着性細胞集団を使用した。
D,L-ラクチドおよびグリコリドの85:15の120kDaコポリマー(PLG)(Alkermes、Cambridge、MA)をガス発泡プロセスで利用して多孔性PLGマトリックス(Harrisら、1998年、J. Biomed. Mater. Res.、42巻、396~402頁)を形成した。PLGポリマーをPEIでコーティングするために、40μMのPLGマイクロスフェア(phosphorex)を、分岐鎖60Kおよび直鎖25KのポリエチレンイミンのddH2O溶液と共に、最終重量%が4%PEIとなるまでインキュベートした。PEI-PLGマイクロスフェアを凍結および凍結乾燥し、抗原吸着まで4℃で保存した。抗原または抗原を含有する腫瘍溶解物を、PEI-PLGスフェアに組み込むために、タンパク質抗原をボルテックスし、ddH20中で室温で15分間インキュベートして、吸着および凍結乾燥を可能にした。黒色腫抗原を作製するために、C57BL/6Jマウス(Jackson Laboratory、Bar Harbor Maine)の背で皮下的に成長したB16-F10腫瘍の生検を、コラゲナーゼ(250U/ml)(Worthington、Lakewood、NJ)で消化し、40μmのセルストレーナーに通して濾過した後、1mlあたり107個の細胞に相当する濃度で懸濁した。GM-CSFは、標準的な二重エマルジョンプロセスを使用してPLGマイクロスフェアに組み込まれる。腫瘍細胞懸濁液を、液体窒素での急速凍結および解凍(37℃)の4サイクルに付し、次いで400rpmで10分間遠心分離した。腫瘍溶解物を含有する上清(1ml)を回収し、凍結乾燥した。CpG-ODNまたはポリ(I:C)をPLG足場に組み込むために、CpG-ODN1826(マウス試験のため)、HMW P(I:C)およびCpG-ODN2216(ヒトDC試験のため)(Invivogen、San Diego、CA)を、最初にポリ(エチレンイミン)(PEI、Mn約60,000、Sigma Aldrich)で、CpG-ODN1826溶液をPEI溶液に滴下しながら混合物をボルテックスすることによって濃縮した。PEIのCpG-ODNに対する電荷比(NH3+:PO4-)は、濃縮の間、7で一定に保った。濃縮液を、次いで60μlの50%(重量/体積)スクロース溶液でボルテックスし、凍結乾燥し、150mgの最終重量となるまで乾燥スクロースと混合した。
予防的ワクチン接種のために、動物に、PEI-コーティングありまたはなしのB16溶解物装填PLGワクチンでワクチン接種し、14日後、105個のB16-F10黒色腫細胞(ATCC、Manassas、NJ)で腫瘍チャレンジした。治療的ワクチン接種のために、動物に、105個のB16-F10黒色腫細胞(ATCC、Manassas、NJ)を首の後ろに皮下注射してチャレンジした。腫瘍チャレンジ後9日目に、PEIコーティングありまたはなしのPLGワクチンを使用して黒色腫腫瘍溶解物抗原を組み込んだ。動物を、腫瘍成長の開始(およそ1mm3)についてモニタリングし、腫瘍が20~25mm(最長直径)に成長したとき、人道的理由のために屠殺した。
PLGワクチンを、示される5×106個のヒトPBMCまたはネズミ細胞に播種し、10%のFBSを補足したRPMI培地に直接入れた。示された時点で、足場を機械的にかき混ぜ、細胞表面マーカーの分析のために細胞を放出させ、培地を回収してサイトカイン産生を調査した。フローサイトメトリー染色および分析を、FITC-MHCIIに結合されたAPC-CD11c抗体とAPC-CD86とを使用して行い、ネズミDC活性化を決定した。ヒト細胞活性化は、FITC-HLA-DRおよびAPC-CD83染色を使用して分析した。全ての抗体は、eBioscience、San Diego、CAから入手した。細胞を、アイソタイプ対照を使用して、単一の陽性FITC、APCおよびPE染色に従ってゲートした。各表面抗原について染色陽性細胞のパーセンテージを記録した。炎症性サイトカインの産生を、ネズミIL12もしくはIFN-aに対するELISAを使用して、またはヒトIL-2、TNF-aおよびIl-6 ELISAを使用して分析した。
PLGワクチンを、示された時点で除去し、中に食い込んだ組織を、37℃で45分間かき混ぜたコラゲナーゼ溶液(Worthington、250U/ml)を使用して、単一の細胞懸濁液に消化した。次いで、細胞懸濁液を、足場粒子から細胞を単離するために40μmのセルストレーナーを通して注ぎ、細胞をペレット化し、冷PBSで洗浄し、Z2コールターカウンター(Beckman Coulter)を使用して計数した。示された日に、B16-F10腫瘍もマウスから取り出し、1mg/mLのコラゲナーゼII(250U/ml)(Worthington、Lakewood、NJ)および0.1mg/mLのDNaseを用いて1時間37℃で消化し、解離した細胞を40μmフィルターで濾過した。陰性T細胞の分離は、主に懸濁液から残屑および壊死細胞と共に自然免疫細胞およびAPCを除去する、ネズミ汎T細胞分離キット(Miltenyi Biotec、San Diego、CA)を使用して行った。
本研究では全ての値は平均±S.D.として表した。群間の差の統計的有意性は、両側スチューデントt検定によって分析し、0.05未満のP値を有意とみなした。
本発明を、その詳細な説明と併せて記載してきたが、上記の説明は例証を意図するものであり、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を限定するものではない。他の態様、利点、および修飾も、以下の特許請求の範囲内にある。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
(a)足場組成物を含む送達ビヒクル、ならびに
(b)(i)ポリエチレンイミン(PEI);(ii)遊離PEI;(iii)PEIおよび抗原;または(iv)抗原に付着したPEI
を含む、デバイス。
(項目2)
抗原に付着したPEIを含み、前記抗原は腫瘍抗原を含む、項目1に記載のデバイス。
(項目3)
前記PEIが、前記抗原に、静電相互作用を介して付着している、項目2に記載のデバイス。
(項目4)
前記PEIが、前記抗原に共有結合している、項目2に記載のデバイス。
(項目5)
前記PEIが、分岐鎖または直鎖である、項目1に記載のデバイス。
(項目6)
分岐鎖PEIおよび直鎖PEIの両方を含む、項目1に記載のデバイス。
(項目7)
前記PEIが、分岐鎖デンドリマーPEIを含む、項目1に記載のデバイス。
(項目8)
前記PEIが、少なくとも約2、3、4、5、6、7、8、9、10、20または30個の1級、2級および/または3級アミノ基を含む、項目1に記載のデバイス。
(項目9)
前記PEIが、(a)少なくとも約1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、100、125、150、175もしくは200キロダルトン(kDa);(b)約200、175、150、125、100、75、70、65、60、55、50、45、35、25、20、15、10、5、4、3、2もしくは1kDa未満;または(c)約1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、1~10、2~25、25~60、25~75、50~100もしくは100~200kDaの分子量を含む、項目1に記載のデバイス。
(項目10)
前記PEIが、約25kDaの分子量を有する直鎖PEIまたは約60kDaの分子量を有する分岐鎖PEIを含む、項目1に記載のデバイス。
(項目11)
前記送達ビヒクルが、少なくとも約0.1、0.5、1、10、20、30、40、50、60、70、80、90または100mm 3 の体積を含む、項目1に記載のデバイス。
(項目12)
前記足場組成物が、(i)開放型の相互接続されたマクロ細孔を含むか;または(ii)細孔形成性足場組成物である、項目1に記載のデバイス。
(項目13)
前記足場組成物が、ヒドロゲルまたはクリオゲルを含む、項目1に記載のデバイス。
(項目14)
前記足場組成物が、アニオン性またはカチオン性である、項目1に記載のデバイス。
(項目15)
前記足場組成物が、メタクリル化されたポリマーまたはコポリマーを含む、項目1に記載のデバイス。
(項目16)
前記足場組成物が、(i)がん細胞の化学誘引物質および細胞傷害誘導性組成物を含む第1のゾーン、ならびに(ii)免疫細胞動員組成物を含む第2のゾーンを含む、項目1に記載のデバイス。
(項目17)
前記足場組成物が、メソ多孔性シリカロッドを含む、項目1に記載のデバイス。
(項目18)
(a)免疫賦活性化合物;
(b)前記送達ビヒクルに、または前記送達ビヒクル中に、免疫細胞を誘引する化合物;
(c)腫瘍細胞の免疫原性細胞死を誘導する化合物;
(d)T細胞または樹状細胞抑制を阻害する化合物;
(e)免疫阻害性タンパク質を阻害する化合物
またはそれらの任意の組合せ
をさらに含む、項目1に記載のデバイス。
(項目19)
前記免疫賦活性化合物が、toll様受容体(TLR)アゴニスト、インターフェロン遺伝子の刺激因子(STING)アゴニストおよび/またはメソ多孔性シリカを含む、項目18に記載のデバイス。
(項目20)
抗原を含む、項目1に記載のデバイス。
(項目21)
前記抗原が、腫瘍抗原または非腫瘍抗原を含む、項目20に記載のデバイス。
(項目22)
前記抗原が腫瘍抗原ペプチドを含む、項目1に記載のデバイス。
(項目23)
それを必要とする対象においてがんを処置する方法であって、項目1から22のいずれかに記載のデバイスを前記対象に投与するステップを含む、方法。
(項目24)
前記デバイスが、樹状細胞の活性化を刺激する、項目22に記載の方法。
(項目25)
前記デバイスが、前記腫瘍抗原に対する細胞傷害性T細胞媒介性免疫応答を惹起する、項目22に記載の方法。
(項目26)
抗原の免疫原性を増加させる方法であって、前記抗原をPEIと組み合わせるステップを含む、方法。
(項目27)
前記抗原がネオ抗原を含む、項目26に記載の方法。
(項目28)
前記抗原がポリペプチドを含む、項目26に記載の方法。
(項目29)
前記ポリペプチドが、腫瘍抗原または病原体関連抗原の少なくとも約10アミノ酸のストレッチと同一な配列中のアミノ酸を含む、項目28に記載の方法。
(項目30)
複数のメソ多孔性シリカロッドを含むメソ多孔性シリカロッドのライブラリーであって、前記複数のメソ多孔性シリカロッドは、別々のメソ多孔性シリカロッドを含み、各別々のメソ多孔性シリカロッドは、抗原を含み、各別々のメソ多孔性シリカロッドは、他の別々のメソ多孔性シリカロッドのそれぞれの抗原と異なる抗原を含む、ライブラリー。
(項目31)
前記複数のメソ多孔性シリカロッドが、少なくとも約10個の別々のメソ多孔性シリカロッドを含む、項目30に記載のライブラリー。
(項目32)
2つまたはそれよりも多くのメソ多孔性シリカロッドの混合物であって、前記混合物中の各メソ多孔性シリカロッドは異なる抗原を含む、混合物。
(項目33)
前記メソ多孔性シリカロッドの各々が、ほぼ同じ長さを含む、項目32に記載の混合物。
(項目34)
前記メソ多孔性シリカロッドの各々が、異なる長さを含む、項目32に記載の混合物。
(項目35)
前記混合物中の各メソ多孔性シリカロッドが、異なる腫瘍抗原を含む、項目32に記載の混合物。
(項目36)
前記混合物中の各メソ多孔性シリカロッドが、異なる病原体関連抗原を含む、項目32に記載の混合物。
(項目37)
前記メソ多孔性シリカロッドが、PEIで表面修飾されている、項目30から36のいずれかに記載のライブラリーまたは混合物。
(項目38)
前記メソ多孔性シリカロッドが、PEIで表面修飾されている、項目17に記載のデバイス。
(項目39)
前記足場組成物が、D,L-ラクチドおよびグリコリド(PLG)を含む、項目1に記載のデバイス。
(項目40)
前記PLGが、PEIで表面修飾されている、項目39に記載のデバイス。
(項目41)
PEIで表面修飾されたデバイスを作製する方法であって、ポリマー組成物をPEIでコーティングするステップ、それに続き、前記コーティングされたポリマー組成物に抗原を吸着させて、PEIで表面修飾されたMPSデバイスを作製するステップを含む、方法。
(項目42)
PEIで表面修飾されたMPSデバイスを作製する方法であって、複数のMPSロッドをPEIでコーティングするステップ、それに続き、前記コーティングされたMPSロッドに抗原を吸着させて、PEIで表面修飾されたMPSデバイスを作製するステップ、方法。
(項目43)
前記コーティングされたMPSロッドを、
(a)免疫賦活性化合物;
(b)前記送達ビヒクルに、または前記送達ビヒクル中に、免疫細胞を誘引する化合物;
(c)腫瘍細胞の免疫原性細胞死を誘導する化合物;
(d)T細胞または樹状細胞抑制を阻害する化合物;
(e)免疫阻害性タンパク質を阻害する化合物
またはそれらの任意の組合せ
と接触させるステップをさらに含む、項目42に記載の方法。
(項目44)
PEIで表面修飾されたPLGデバイスを作製する方法であって、複数のPLGスフェアをPEIでコーティングするステップ、それに続き、前記コーティングされたPLGスフェアに抗原を吸着させるステップを含み、それによって、PEIで表面修飾されたPLGデバイスを作製する、方法。
(項目45)
前記コーティングされたPLGスフェアを、
(f)免疫賦活性化合物;
(g)前記送達ビヒクルに、または前記送達ビヒクル中に、免疫細胞を誘引する化合物;
(h)腫瘍細胞の免疫原性細胞死を誘導する化合物;
(i)T細胞または樹状細胞抑制を阻害する化合物;
(j)免疫阻害性タンパク質を阻害する化合物
またはそれらの任意の組合せ
と接触させるステップをさらに含む、項目44に記載の方法。
(項目46)
がんを処置するための、本明細書に実質的に記載された通りのデバイス、ライブラリーまたは混合物の使用。
(項目47)
対象において腫瘍負荷を低減させるための、本明細書に実質的に記載された通りのデバイス、ライブラリーまたは混合物の使用。
(項目48)
感染症を処置するための、本明細書に実質的に記載された通りのデバイス、ライブラリーまたは混合物の使用。
(項目49)
腫瘍抗原または腫瘍ネオ抗原に対する免疫応答を惹起するための、本明細書に実質的に記載された通りのデバイス、ライブラリーまたは混合物の使用。
(項目50)
抗原の免疫原性を増強するための、本明細書に実質的に記載された通りのデバイス、ライブラリーまたは混合物の使用。
Claims (17)
- 足場組成物を含むデバイスであって、
前記足場組成物は、メソ多孔性シリカロッド、および、ポリエチレンイミン(PEI)に付着した腫瘍抗原を、含み、
前記足場組成物は、前記PEIで表面修飾されており、
前記足場組成物は、開放型の相互接続されたマクロ細孔を含むか、または細孔形成性足場組成物である、デバイス。 - 前記腫瘍抗原は腫瘍ネオ抗原を含む、請求項1に記載のデバイス。
- 前記腫瘍抗原が、前記PEIに、静電相互作用または共有結合を介して付着している、請求項1に記載のデバイス。
- (i)前記PEIが、分岐鎖または直鎖である;
(ii)前記デバイスが、分岐鎖PEIおよび直鎖PEIの両方を含む;
(iii)前記PEIが、分岐鎖デンドリマーPEIを含む;
(iv)前記PEIが、少なくとも約2、3、4、5、6、7、8、9、10、20または30個の1級、2級および/または3級アミノ基を含む;
(v)前記PEIが、(a)少なくとも約1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、100、125、150、175もしくは200キロダルトン(kDa);(b)約200、175、150、125、100、75、70、65、60、55、50、45、35、25、20、15、10、5、4、3、2もしくは1kDa未満;または(c)約1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、1~10、2~25、25~60、25~75、50~100もしくは100~200kDaの分子量を含む;かつ/または
(vi)前記PEIが、約25kDaの分子量を有する直鎖PEIまたは約60kDaの分子量を有する分岐鎖PEIを含む、
請求項1から3のいずれか一項に記載のデバイス。 - 前記デバイスが、少なくとも約0.1、0.5、1、10、20、30、40、50、60、70、80、90または100mm3の体積を含む、請求項1から4のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記足場組成物が、ヒドロゲルまたはクリオゲルを含む;あるいはアニオン性またはカチオン性である;かつ/あるいはメタクリル化されたポリマーまたはコポリマーを含む、請求項1から5のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記足場組成物が、(i)がん細胞の化学誘引物質および細胞傷害誘導性組成物を含む第1のゾーン、ならびに(ii)免疫細胞動員組成物を含む第2のゾーンを含む、請求項1から6のいずれか一項に記載のデバイス。
- (a)免疫賦活性化合物;
(b)前記デバイスに、または前記デバイス中に、免疫細胞を誘引する化合物;
(c)腫瘍細胞の免疫原性細胞死を誘導する化合物;
(d)T細胞または樹状細胞抑制を阻害する化合物;
(e)免疫阻害性タンパク質を阻害する化合物
またはそれらの任意の組合せ
をさらに含む、請求項1から7のいずれか一項に記載のデバイス。 - 前記腫瘍抗原が腫瘍抗原ペプチドを含む、請求項2から8のいずれか一項に記載のデバイス。
- 請求項1から9のいずれか一項に記載のデバイスを含む、それを必要とする対象においてがんを処置する方法において使用するための組成物であって、前記方法は、請求項1から9のいずれかに記載のデバイスを前記対象に投与するステップを含む、組成物。
- 前記デバイスが、樹状細胞の活性化を刺激する、または前記腫瘍抗原に対する細胞傷害性T細胞媒介性免疫応答を惹起する、請求項10に記載の使用のための組成物。
- PEIで表面修飾されたデバイスを作製する方法であって、複数のメソ多孔性シリカ(MPS)ロッドをPEIでコーティングするステップ、それに続き、前記PEIに腫瘍抗原を付着させることによって、前記コーティングされたMPSロッドに腫瘍抗原を吸着させて、PEIで表面修飾されたMPSデバイスを作製するステップを含む、方法。
- 前記コーティングされたMPSロッドを、
(a)免疫賦活性化合物;
(b)前記デバイスに、または前記デバイス中に、免疫細胞を誘引する化合物;
(c)腫瘍細胞の免疫原性細胞死を誘導する化合物;
(d)T細胞または樹状細胞抑制を阻害する化合物;
(e)免疫阻害性タンパク質を阻害する化合物
またはそれらの任意の組合せ
と接触させるステップをさらに含む、請求項12に記載の方法。 - 前記デバイスが、対象において腫瘍負荷を低減させる、または腫瘍抗原または腫瘍ネオ抗原に対する免疫応答を惹起させる、請求項10に記載の使用のための組成物。
- 請求項1から9のいずれか一項に記載のデバイスを含む、感染症の処置において使用するための組成物。
- 請求項1から9のいずれか一項に記載のデバイスを含む、腫瘍抗原の免疫原性の増強において使用するための組成物。
- 足場組成物を含むデバイスであって、前記足場組成物は、ポリエチレンイミン(PEI)で表面修飾された複数のメソ多孔性シリカロッドおよび前記PEIに付着した腫瘍抗原を含み、前記足場組成物は、開放型の相互接続されたマクロ細孔を含む、デバイス。
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