JP2022505022A - 腫瘍内アルファ放射体放射と細胞内病原体に対する細胞質プラズマセンサーの活性化 - Google Patents

Abstract

腫瘍を有する患者を治療する方法、およびそのような治療のためのキット（２００）。この方法は、腫瘍内の細胞内病原体に対する細胞質センサーを活性化する物質（２０４）を患者に投与するステップと、腫瘍内の細胞内病原体に対する細胞質センサーを活性化する物質を投与してから２週間以内に腫瘍内アルファ放射体放射線療法で腫瘍を治療するステップと、を含む。
【選択図】図１

Description

本発明は、一般に、腫瘍治療、特に腫瘍内アルファ放射体放射と細胞内病原体に対する細胞質センサーの活性化（以下、「ＡＣＳＩＰ」）の組み合わせに関する。

がんは、世界中の多くの国で主な死因である。そのため、がんなどの腫瘍の治療に膨大なリソースが費やされており、そのような治療法は多種多様であることが示唆されている。

腫瘍治療の１つのクラスは、腫瘍細胞を生体内で殺すための腫瘍切除である。生体内で細胞を殺すことに加えて、場合によっては、切除は、残存する遠隔の腫瘍細胞を排除するための抗腫瘍免疫応答を誘導する。これは、腫瘍抗原の分散と、死んだおよび／または死にかけている腫瘍細胞から放出される危険信号が原因で発生する。腫瘍抗原は、抗原提示細胞によって捕捉され、次に抗原提示細胞は、例えば、中山正文氏著「ＭＨＣを纏った細胞による抗原提示」免疫学のフロンティア（Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）５（２０１５）：６７２（非特許文献１）に記載されているように、交差提示経路を介してそれらをＴ細胞に提示する。

熱、マイクロ波、レーザー、電気、光力学、化学的（例えば、反応性酸素種（ＲＯＳ）を使用）、および放射性切除などの複数の切除方法が提案されている。放射性切除は外部から（例えば、外部ビーム放射線療法）または内部的に（例えば、近接照射療法）適用でき、そしてアルファ線、ベータ線、ガンマ線などのさまざまな種類の放射線を含めうる。これらの方法の議論は、例えば、Ｋｅｉｓａｒｉ，Ｙｏｎａ氏著「物理化学的腫瘍切除による腫瘍の廃止と抗腫瘍免疫刺激」Ｆｒｏｎｔ Ｂｉｏｓｃｉ ２２（２０１７）：３１０ー３４７（非特許文献２）に記載されている。特定の患者に使用される切除方法は、一般に、腫瘍のタイプ、その位置、その病期、および／または腫瘍の他のパラメータに従って選択される。

免疫療法と呼ばれる別のクラスの腫瘍療法には、腫瘍細胞に対する患者の免疫応答の増強が含まれる。チェックポイント阻害剤、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニスト（ＣｐＧなど）、局所遺伝子治療、サイトカイン療法、特定のタンパク質標的に対する抗体、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法、樹状細胞ワクチン、腫瘍浸潤リンパ球の養子移入と腫瘍溶解性ウイルス療法など、多くの免疫療法法が提案されている。これらの方法は、例えば、Ｐａｐａｉｏａｎｎｏｕ，Ｎｉｋｏｓ Ｅ．氏他著「癌治療を改善するために免疫系を利用する」トランスレーショナル医療年報４．１４（２０１６）（非特許文献３）において議論されている。免疫療法戦略には、Ａｚｎａｒ，Ｍ．Ａｎｇｅｌａ氏他著「免疫療法の腫瘍内送達は局所的に作用し、グローバルに考える」 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １９８．１（２０１７）：３１－３９ （非特許文献４）に記載されている局所療法が含まれる場合がある。一般的に、各患者に使用される特定の方法は、腫瘍の種類またはその病期に応じて選択される。上記の治療法の種類の複数の組み合わせは、たとえば、上記のＡｚｎａｒ氏の文献の表１に記載されているように、前臨床試験と臨床試験でテストされた。

Ｓａｌａｚａｒ氏の米国特許出願公開２００９／００８８４０１（特許文献１）は、１つまたは複数の標的腫瘍部位での免疫原性細胞死の誘導とそれに続く同じ腫瘍部位でのｄｓＲＮＡの注射からなる自動ワクチン接種方法を記載している。

米国特許出願公開２００９／００８８４０１

中山正文氏著「ＭＨＣを纏った細胞による抗原提示」免疫学のフロンティア（Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）５（２０１５）：６７２ Ｋｅｉｓａｒｉ， Ｙｏｎａ氏著「物理化学的腫瘍切除による腫瘍の廃止と抗腫瘍免疫刺激」 Ｆｒｏｎｔ Ｂｉｏｓｃｉ ２２（２０１７）：３１０ー３４７ Ｐａｐａｉｏａｎｎｏｕ，Ｎｉｋｏｓ Ｅ．氏他著「癌治療を改善するために免疫系を利用する」トランスレーショナル医療年報４．１４（２０１６） Ａｚｎａｒ，Ｍ．Ａｎｇｅｌａ氏他著「免疫療法の腫瘍内送達は局所的に作用し、グローバルに考える」 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １９８．１（２０１７）：３１－３９

本発明のいくつかの実施形態の一態様は、細胞内病原体に対する細胞質センサーの活性化（ＡＣＳＩＰ）と腫瘍内アルファ放射体放射線療法との間の相乗効果に基づく腫瘍治療に関している。

本発明の実施形態によれば、腫瘍内の細胞内病原体に対する細胞質センサーを活性化する物質を患者に投与するステップと；そして腫瘍内の細胞内病原体に対する細胞質センサーを活性化する物質を投与してから２週間以内に腫瘍内アルファ放射体放射線療法で腫瘍を治療するステップと；を有することを特徴とする、腫瘍を有する患者を治療する方法が提供される。

選択肢として物質を投与するステップは、細胞内病原体に対する細胞質センサーを刺激する分子の細胞内での産生を誘導する薬剤を投与するステップを有する。選択肢として薬剤を投与するステップは、デシタビン、アザシチジン、および／またはグアデシタビンなどのＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＤＮＭＴ）阻害剤を投与するステップを有する。代替的または追加的に、薬剤を投与するステップは、例えばエンチノスタットおよび／またはボリノスタットなどのヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤を投与するステップを有する。選択肢として物質を投与するステップは、病原体模倣物の細胞質送達に適した送達剤と共に病原体模倣物を投与するステップを有する。選択肢として病原体模倣物を送達剤と一緒に投与するステップは、単一用量の細胞内病原体模倣物を単一のセッションまたは２回のセッションで投与するステップを有する。幾つかの実施形態では、病原体模倣物を送達剤と一緒に投与するステップは、それぞれの別個のセッションで少なくとも３用量の細胞内病原体模倣物を投与するステップを有する。選択肢として物質を投与するステップは、標的化送達に適した送達剤と共に物質を投与するステップを有する。選択肢として送達剤が脂質ベースの送達剤、ポリマーベースの送達剤、カチオン性ポリマー複合体またはカチオン性脂質、リポソームまたはリポプレックス、ポリマーミセルおよび／またはデンドリマーの送達剤を含む。代替的または追加的に、送達剤が固体ナノ粒子、例えば、固体脂質ナノ粒子または固体ポリマーナノ粒子を含む。さらに代替的または追加的に、送達剤が、金属ベースのナノ粒子システムを含む。幾つかの実施形態では、送達剤がポリエチレンイミン（ＰＥＩ）を含む。

幾つかの実施形態では、病原体模倣物を投与するステップは、細菌模倣物を投与するステップおよび／またはウイルス模倣物を投与するステップを有する。選択肢としてウイルス模倣物を投与するステップは、二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）を投与するステップを有する。選択肢としてｄｓＲＮＡを投与するステップは、ｐｏｌｙＩＣを投与するステップを有する。幾つかの実施形態では、ｐｏｌｙＩＣは例えばＢＯー１１２を投与することによりポリエチレンイミン（ＰＥＩ）で運ばれる。代替的または追加的に、ｄｓＲＮＡを投与するステップは、５´ｐｐｐ－ｄｓＲＮＡ、３ｐ－ｈｐＲＮＡ、ポリ（ｄＡ：ｄＴ）、ｐｏｌｙ－ＩＣＬＣ、ポリ（Ａ：Ｕ）および／またはＣｐＧリッチＲＮＡを投与するステップを有する。選択肢として病原体模倣物を投与するステップは、細胞内受容体によって非自己として認識される病原体模倣物を投与するステップを有する。選択肢として細胞内病原体に対する細胞質センサーを活性化する物質を投与するステップは、細胞内病原体に対する細胞質センサーを活性化する複数の異なる物質を投与するステップを有する。

選択肢として細胞内病原体に対する細胞質センサーを活性化する複数の異なる物質を投与するステップは、細胞内病原体に対する細胞質センサーを刺激する分子の細胞内での産生を誘導する第１の薬剤および、病原体模倣物の細胞質送達に適した送達剤を備える病原体模倣物を有する第２の薬剤を投与するステップを有する。選択肢として方法は、シクロホスファミドの支持的治療薬を患者に追加投与するステップをさらに有する。選択肢としてアルファ放射体放射線治療で腫瘍を治療するステップは、アルファ線放射性核種を運ぶ近接照射療法源を腫瘍に挿入するステップを有する。選択肢として小線源治療源が、腫瘍に挿入されたときに、１日あたり、線源上のアルファ放出放射性核種の２５％未満の速度でアルファ放出放射性核種を放出する。選択肢として小線源治療源がラジウム源を含む。選択肢としてアルファ放射体放射線療法による腫瘍の治療が、物質の投与を完了した後にのみ実行される。選択肢として物質を投与するステップは、物質を腫瘍に向けるナノゴーストと共に投与するステップを有する。選択肢として物質を投与するステップは、少なくとも１２時間互いに隔てられた少なくとも２つの別個のセッションで１つまたは複数の物質を投与するステップを有する。選択肢として１つまたは複数の物質を投与するステップは、少なくとも２０時間互いに隔てられた少なくとも３つの別個のセッションで投与するステップを有する。選択肢として方法は、患者の原発腫瘍を特定するステップを有し、物質を投与するステップは、特定された原発腫瘍に物質を投与するステップを有する。選択肢としてアルファ放射体放射線療法で腫瘍を治療するステップは、物質の最後の用量を投与してから８０時間以内にアルファ放射体放射線療法で治療するステップを有する。選択肢としてアルファ放射体放射線療法で腫瘍を治療するステップは、物質の最後の用量を投与してから６０時間以内にアルファ放射体放射線療法で治療するステップを有する。選択肢としてアルファ放射体放射線療法で腫瘍を治療するステップは、物質の最後の用量を投与してから少なくとも１２時間後にアルファ放射体放射線療法で治療するステップを有する。

選択肢として、方法はアルファ放射体放射線療法によって誘発された加速された組織修復に対抗する支持的治療薬を患者に追加投与するステップ、例えば、炎症をダウンレギュレートする支持的治療薬を患者に追加投与するステップおよび／またはチェックポイント発現をダウンレギュレートする支持的治療薬を患者に追加投与するステップ、をさらに有する。幾つかの実施形態では、支持的治療薬は、シクロホスファミド、ポマリドマイドおよび／またはベルゾセルチブを含む。代替的または追加的に、支持的治療はチェックポイント遮断を含む。選択肢として、支持的治療は、抗ＰＤ－１、抗ＰＤ－Ｌ１および／または抗ＣＴＬＡ４を含む。幾つかの実施形態では、支持的治療薬は、１つまたは複数のＴＬＲアゴニスト、１つまたは複数のＭＳＤＣ阻害剤、１つまたは複数のＴｒｅｇ阻害剤、１つまたは複数のＤＮＡ修復阻害剤および／または１つまたは複数の抗血管新生因子を含む。幾つかの実施形態では、方法はアルファ線放射療法による腫瘍の治療を開始してから少なくとも１週間後に、腫瘍を除去するための外科手術を実施するステップをさらに有する。選択肢として、腫瘍内アルファ放射体放射線療法で腫瘍を治療するステップは、腫瘍内の細胞内病原体に対する細胞質センサーを活性化する物質を投与してから１週間以内に腫瘍を腫瘍内アルファ放射体放射線療法で治療するステップを有する。

本発明の一実施形態によれば、対象の身体に少なくとも部分的に導入され、その上にアルファ放出原子が取り付けられている少なくとも１つの線源と；細胞内病原体に対する細胞質センサーを活性化する少なくとも１つの物質と；そして少なくとも１つの線源と少なくとも１つの物質を含む無菌パッケージと；を有することを特徴とする、患者の治療のためのキットが提供される。

選択肢としてアルファ放出原子またはそれらの娘放射性核種の線源からの制御可能な放出を可能にする態様で、アルファ放出原子が線源に取り付けられている。選択肢としてアルファ放出原子はラジウム原子を含む。選択肢として少なくとも１つの物質がＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＤＮＭＴ）阻害剤を含む。選択肢としてＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＤＮＭＴ）阻害剤がデシタビンを含む。選択肢として少なくとも１つの物質が、病原体模倣物の細胞質送達に適した送達剤を伴う病原体模倣物をさらに含む。選択肢として少なくとも１つの物質が、病原体模倣物の細胞質送達に適した送達剤を伴う病原体模倣物を含む。選択肢としてアルファ放射体放射線療法によって誘発される加速された組織修復に対抗する支持的治療薬をさらに無菌パッケージに含む。選択肢として支持的治療薬が、炎症をダウンレギュレートする薬剤を含む。

本発明の実施形態によれば、さらに、患者の腫瘍に投与するための薬剤の製造におけるｐｏｌｙＩＣ^ＰＥＩの使用であって、薬剤の投与パターンは、治療有効量のｐｏｌｙＩＣ^ＰＥＩを１回以上のセッションで腫瘍に投与し、続いてｐｏｌｙＩＣ^ＰＥＩ投与後１週間以内に腫瘍内アルファ放射体放射線療法を行って腫瘍を治療することを含むｐｏｌｙＩＣ^ＰＥＩの使用が提供される。

本発明の実施形態によれば、さらに患者の腫瘍に投与するための薬剤の製造におけるＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＤＮＭＴ）阻害剤の使用であって、薬剤の投与パターンは、治療有効量のＤＮＭＴ阻害剤を投与することを含むＤＮＭＴ阻害剤の使用が提供される。

上記のさまざまな選択肢および代替案は、選択肢が特に矛盾する場合を除いて、代替案で使用することも、任意の適切な組み合わせで一緒に使用することもできる。

本発明の一実施形態による治療方法のフローチャートである。 本発明の一実施形態による、アルファ放射とＡＣＳＩＰを組み合わせたキットの概略図である。 本発明の実施形態による、乳癌腫瘍発生に対するアルファ放射とＡＣＳＩＰの組み合わせ治療の効果を試験する実験の結果を示すグラフである。

本発明のいくつかの実施形態の一側面は、患者の腫瘍における細胞内病原体に対する細胞質センサーの活性化（ＡＣＳＩＰ）、およびＡＣＳＩＰを誘発する治療の１２～９０時間後に腫瘍にアルファ放射体放射線を適用することを含む、複合腫瘍治療に関する。出願人は、ＡＣＳＩＰを誘発する特定の免疫療法とそれに続くアルファ線放出体放射線を適用する特定の腫瘍切除との組み合わせが、それぞれの治療を別々に行うよりも実質的に大きな治療効果を有することを見出した。

本出願の出願人は、腫瘍細胞でのＭＨＣ１分子の発現を増加させるＡＣＳＩＰは、腫瘍内アルファ放射体放射線によって誘発される細胞死の前に、腫瘍細胞によるまだ提示されていない腫瘍抗原の提示の可能性も増加させると考えている。広範囲の腫瘍抗原の提示に続くアルファ放射体放射線による腫瘍細胞死の誘導は、ダメージ関連分子パターン（ＤＡＭＰ）シグナルを放出することにより、抗原提示細胞の動員と活性化を促進する。抗原提示細胞は特定のＴ細胞応答を活性化するため、より多くの抗原特異的Ｔ細胞が活性化されて、より広範囲の腫瘍抗原を認識し、より広範囲の腫瘍抗原に対するより強力で長期的な全身および特異的適応免疫応答をもたらす。さらに、ＡＣＳＩＰを誘発する因子を含む腫瘍細胞の死滅は、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）、および免疫応答の動員と活性化を促進するサイトカインの放出にもつながる。アルファ放射とＡＣＳＩＰ誘導は一緒に、腫瘍細胞の死滅を増加させる雪玉効果を生成する可能性があり、それは免疫応答を増加させ、さらに腫瘍細胞の死滅などを増加させる。アルファ線放射療法とＡＣＳＩＰを組み合わせた肯定的な結果は、アルファ線放射原子の放出が遅いためである可能性がある。これにより、放射線療法の効果が時間とともに分散され、ＡＣＳＩＰとの相乗効果が得られる。放射線療法の前に提供されたＡＣＳＩＰは、腫瘍細胞のＤＮＡを凝縮解除し、腫瘍細胞を放射線療法に対してより敏感にする可能性がある。したがって、アルファ放射体の放射線とＡＣＳＩＰの誘導を組み合わせることで、最小限の期間で、最小限の悪影響と効率の向上を伴って、局所的および全身的な重大な腫瘍の死滅がもたらされる。

いくつかの実施形態において、ＡＣＳＩＰの誘導は、細胞質送達に適した送達剤を使用して腫瘍細胞の細胞質に病原体模倣物を投与することによって実施される。病原体模倣物の細胞質内投与の代わりに、ＡＣＳＩＰ誘導は、内因性細胞内病原体を刺激することによって、および／または腫瘍の細胞の細胞質内病原体センサーのプロモーターを活性化することによって、例えば、デシタビンなどのＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＤＮＭＴ）阻害剤を投与することによって達成される。

（治療法）
図１は、本発明の実施形態による、治療方法１００のフローチャートである。患者の腫瘍を識別するステップ（１０２）に加えて、治療方法１００は、１つまたは複数のセッションで患者にＡＣＳＩＰを誘導するステップ（１０４）から始まる。ＡＣＳＩＰ誘導（１０４）後の限られた期間（１０６）で、腫瘍のアルファ放射体放射線治療（本明細書ではアルファ放射体放射線療法とも呼ばれる）が開始される（１０８）。

いくつかの実施形態では、アルファ放射体放射線治療が提供される間に、および／またはアルファ放射体放射線治療が完了した後に、１つまたは複数の支持的免疫調節治療が、ＡＣＳＩＰの誘導前および／または誘導中に提供され（１１４）る。いくつかの実施形態では、アルファ線放射治療が完了した後、治療の効果が評価される（１１０）。いくつかの実施形態では、評価に続いて、残存する原発腫瘍を除去するための手術（１１２）が実施される。いくつかの実施形態では、手術は、放射線治療の開始または完了後、少なくとも１週間、または少なくとも１４日でさえ経った後に実施される。癌性腫瘍を除去するための手術は一般にできるだけ早く行われるが、本願出願人は、ＡＣＳＩＰと放射線療法の併用治療を適用した後、治療が有効になるまで待ってから腫瘍を除去する方がよいことを発見した。あるいは、手術は他の適切な時期に行われるか、不必要または実行不可能と見なされた場合はまったく行われない。さらに代替的または追加的に、評価は実行されない。

（腫瘍の種類）
治療法１００は、癌性腫瘍、良性新生物、生体内新生物（前悪性）、悪性新生物（癌）、および不確実または未知の挙動の新生物を含む、任意の腫瘍タイプの治療に使用することができる。いくつかの実施形態では、図１の方法は、乳癌、腎臓癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、結腸癌、卵巣癌、膀胱癌、および前立腺癌などの比較的固形の腫瘍を治療するために使用される。他の実施形態では、図１の方法は、非固形腫瘍を治療するために使用される。図１の方法は、一次成長と二次成長の両方に使用できる。

図１の方法で治療できる例示的な腫瘍には以下が含まれる：消化管の腫瘍（結腸癌腫、直腸癌腫、結腸直腸癌腫、結腸直腸癌、結腸直腸腺腫、遺伝性非ポリポーシス１型、遺伝性非ポリポーシス２型、遺伝性非ポリポーシス３型、遺伝性非ポリポーシス６型；結腸直腸癌、遺伝性非ポリポーシス７型、小腸癌および／または大腸癌、食道癌、食道癌を伴うタイロシス、胃癌腫、膵臓癌腫、膵臓内分泌腫瘍）、子宮内膜癌、隆起皮膚線維肉腫、胆嚢癌、胆道腫瘍、前立腺癌、前立腺腺癌、腎癌（例、ウィルムス腫瘍２型または１型）、肝癌（例、肝芽細胞腫、肝細胞癌腫、肝細胞癌）、膀胱癌、胚性横紋筋肉腫、胚細胞腫瘍、栄養芽細胞腫瘍、精巣胚細胞腫瘍、卵巣の未熟な奇形腫、子宮、上皮性卵巣、仙尾骨腫瘍、絨毛癌、胎盤部位栄養芽細胞腫瘍、上皮性成人腫瘍、卵巣癌、漿液性卵巣癌、卵巣性索腫瘍、子宮頸癌、子宮頸癌、小細胞および非小細胞肺癌、鼻咽頭、乳癌腫（例、乳管がん、浸潤性乳管内がん；乳がん、乳がんへの感受性、４型乳がん、乳がんー１、乳がんー３；乳がん）、扁平上皮がん（例、頭頸部）、神経原性腫瘍、星状細胞腫、神経節芽細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、腺がん、副腎腫瘍、遺伝性副腎皮質がん、脳悪性腫瘍（腫瘍）、その他のさまざまながん（例、気管支原性大細胞、管、エーリッヒーレトル星状細胞腫、表皮、大細胞、ルイス肺、髄質、粘膜類表皮、オート麦細胞、小細胞、紡錘細胞、脊髄細胞、移行細胞、未分化、癌肉腫、絨毛癌、嚢胞腺癌）、表皮芽細胞腫、上皮赤白血病（例、フレンド、リンパ芽球）、線維肉腫、巨細胞腫瘍、グリア腫瘍、神経膠芽腫（例、多形、星状細胞腫）、神経膠腫肝腫、ヘテロハイブリッド腫、ヘテロ骨髄腫、組織球腫、ハイブリドーマ（例、Ｂ細胞）、高腎腫、インスリン腫、膵島腫瘍、角膜腫、平滑筋芽細胞腫、平滑筋肉腫、リンパ肉腫、黒色腫、乳腺腫瘍、星状細胞腫、髄芽細胞腫、中皮腫、転移性腫瘍、単球腫瘍、複数骨髄腫、骨髄異形成症候群、骨髄腫、腎芽細胞腫、神経組織グリア腫瘍、神経組織神経腫瘍、神経腫、神経芽細胞腫、乏突起膠腫、骨軟骨腫、骨髄腫、骨肉腫（例、ユーイング）、乳頭腫、移行細胞、フェオクロモサイトーマ、下垂体腫瘍（浸潤性）、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫（例、ユーイング、組織球細胞、ジェンセン、骨肉腫、網状細胞）、神経鞘腫、皮下腫瘍、奇形腫（例えば、多能性）、奇形腫、精巣腫瘍、胸腺腫および毛包上皮腫、胃癌、線維肉腫、多形性膠芽腫；多発性膠芽腫、Ｌｉ－Ｆｒａｕｍｅｎｉ症候群、脂肪肉腫、リンチ癌ファミリー症候群ＩＩ、男性生殖細胞腫瘍、甲状腺髄様癌、多発性髄膜腫、内分泌腫瘍性粘液肉腫、傍神経節腫、家族性非色素性、毛包腫、乳頭状、家族性および散発性、ラブドイド素因症候群、ラブドイド腫瘍、軟部肉腫、および膠芽腫を伴うターコット症候群。

いくつかの実施形態では、図１の方法は、それ自体がアルファ線放射によって実質的に影響を受けることが知られている腫瘍に適用される。他の実施形態では、図１の方法は、それ自体がアルファ線放射によって実質的に影響を受けない、例えば、サイズがまったく縮小しないか、またはサイズが５％または１０％以上縮小しないタイプの腫瘍に適用される。出願人が行った実験では、図１の方法に従って、ＡＣＳＩＰとアルファ線放射の組み合わせの標的となると、それ自体がアルファ線またはＡＣＳＩＰの影響をほとんど受けない腫瘍でも劇的にサイズが小さくなることが示されている。

（病原体模倣）
いくつかの実施形態において、ＡＣＳＩＰ（１０４）の誘導は、病原体模倣物を腫瘍細胞に送達することによって実施される。送達された病原体模倣物は、いくつかの実施形態において、ウイルス模倣物を含む。他の実施形態では、細胞内細菌模倣物は、ウイルス模倣物の代わりに、またはそれに加えて、腫瘍細胞に送達される。いくつかの実施形態において、病原体模倣物は、細胞内受容体によって非自己として認識される細胞内病原体模倣物を含む。

病原体模倣物がウイルス模倣物を含む実施形態において、ウイルス模倣物は、ＤＮＡウイルス模倣物またはＲＮＡウイルス模倣物、例えば、ｓｓＲＮＡウイルス模倣物またはｄｓＲＮＡウイルス模倣物を含み得る。ｄｓＲＮＡは、例えば、ＰＣＴ公開ＷＯ２０１７／０８５２２８、タイトル「二本鎖ポリリボヌクレオチドとポリアルキレンイミンの複合体を含む粒子を含む新医薬組成物」に記載されているように、ポリイノシン酸：ポリシチジル酸（ｐｏｌｙＩＣ）分子などのＲＩＧ－Ｉ様受容体（ＲＬＲ）アゴニストを任意に含む。

いくつかの実施形態において、ｐｏｌｙＩＣは、高分子量（ＨＭＷ）、例えば、１．２ｋｂを超える、１．５ｋｂを超える、２．５ｋｂを超える、または４ｋｂを超える分子量を有する。しかしながら、ｐｏｌｙＩＣウイルス模倣物はまた、１ｋｂ未満または０．８ｋｂ未満の分子量の低分子量（ＬＭＷ）ｐｏｌｙＩＣを含み得ることに留意されたい。選択肢として、ｐｏｌｙＩＣの分子量は腫瘍のタイプに従って選択される。

あるいは、参照により本明細書に組み込まれる、ＰＣＴ公開ＷＯ ２０１７／０８５２２８に記載されている他のウイルス模倣物のいずれかを使用することができる。他の実施形態では、送達されるウイルス模倣物は、５´三リン酸二本鎖ＲＮＡ（５´ｐｐｐ－ｄｓＲＮＡ）、５´三リン酸ヘアピンＲＮＡ（３ｐ－ｈｐＲＮＡ）および／またはポリ（３ｐーｈｐＲＮＡ）および／またはＰｏｌｙ（ｄＡ：ｄＴ）、ｐｏｌｙ－ＩＣＬＣ、ｐｏｌｙ（Ａ：Ｕ）、および／またはＣｐＧリッチＲＮＡのうちの１つ以上などの他の適切なウイルス模倣物を含む。

他の実施形態では、ＣＤＳまたはＳＴＩＮＧリガンドを含むＤＮＡウイルス模倣物、例えば、参照により本明細書に組み込まれる、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ．ｃｏｍ／ｄｓｄｎａおよび／またはｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ．ｃｏｍ／ｃｙｃｌｉｃ－ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅにリストされているもののいずれかが使用される。一実施形態では、ＣｐＧ ＯＤＮウイルス模倣物が使用される。

ＲＮＡ模倣物の使用には、ＡＣＳＩＰ誘導（１０４）が、一般に細胞のＤＮＡを標的とするアルファ放射体放射線療法とは異なる経路を介して機能するという利点がある。

病原体模倣物を使用してＡＣＳＩＰを誘導する代わりに、またはそれに加えて、腫瘍溶解性ウイルスをＡＣＳＩＰ誘導に使用する。

（投与経路）
いくつかの実施形態において、腫瘍の同定（１０２）は、１つ以上の主要な腫瘍、例えば、原発性癌性腫瘍および／または１つ以上の続発性および／または転移の同定を含む。送達（１０４）は、１つまたは複数の同定された腫瘍への直接腫瘍内注射によって、生体内で行われる。

他の実施形態では、腫瘍および／または転移への送達は、標的化送達の任意の適切な方法を使用して、例えば、米国特許出願公開第２０１７／０２２４６１８号、タイトル：「リポソーム組成物およびその使用」に記載されているようなナノゴーストによる送達を使用して、全身投与によって行われ、この文献は参照により本明細書に組み込まれる。選択肢として、病原体模倣物は、腫瘍を標的とする特定の腫瘍マーカーとともに送達され、その結果、腫瘍マーカーは、模倣物と共に、腫瘍細胞に付着する。標的化は、たとえば、米国特許出願公開２０１８／０３４６５９６、タイトル「ＤＳＲＮＡを標的化するためのキメラタンパク質」またはＡｌｅｘａｎｄｅｒ Ｌｅｖｉｔｚｋｉ氏著、「ポリイノシン／シトシン（ＰｏｌｙＩＣ ）を担持する化学受容体ホーミングベクターを使用して癌制圧のために免疫システムを標的化する」腫瘍学のフロンティア、２０１２年、に記載されるように実施され、それらの開示は参照により本明細書に組み込まれる。

選択肢として、病原体模倣物を患者に投与する前に、腫瘍および／または転移のサイズが推定され、それに応じて、投与されるべき病原体模倣物の量が選択される。

いくつかの実施形態において、病原体模倣物は、病原体模倣物を腫瘍の細胞に導く送達剤（例えば、試薬）と共に患者に投与される。選択肢として、送達剤は、エンドソーム／ＴＬ３受容体などの膜および／またはエンドソーム受容体をバイパスすることができるものである。選択肢として、病原体模倣物および送達剤は、単回投与として一緒に投与される。選択肢として、送達剤は、病原体模倣物をカプセル化および／または複合体化する。例えば、１つの特定の実施形態において、高分子量ｐｏｌｙＩＣ病原体模倣物は、６から８の間の核酸／ポリマーの比率でポリエチレンイミン（ＰＥＩ）と共にインキュベートされて、複合体（以下、ｐｏｌｙＩＣ^ＰＥＩと呼ばれる）を形成する。別の実施形態では、ＰＣＴ公開ＷＯ ２０１７／０８５２２８に記載されているＢＯ－１１２が使用される。この複合体は、（腫瘍の体積に応じて）２０～７０ ｍｇのｐｏｌｙＩＣの用量で腫瘍内に注射される

選択肢として、送達剤はポリエチレンイミン（ＰＥＩ）を含む。あるいは、送達剤は、脂質ベース、ポリマーベース、または例えば、Ｌｅｅ、Ｈｕｎｇ－Ｙｅｎ、Ｋａｍａｌ Ａ． Ｍｏｈａｍｍｅｄ、およびＮａｊｍｕｎｎｉｓａＮａｓｒｅｅｎ著「肺がんに対するナノ粒子ベースの標的遺伝子治療」Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ６．５（２０１６）：１１１８に記載の他の適切なナノ粒子に基づいており、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態において、送達剤は、カチオン性ポリマー複合体またはカチオン性脂質を含む。代替的または追加的に、送達剤は、リポソーム、リポプレックス、デンドリマー、またはポリマーミセルを含む。さらに代替的または追加的に、送達剤は、固体脂質ナノ粒子または固体ポリマーナノ粒子などの固体ナノ粒子を含む。いくつかの実施形態では、送達剤は、金属ベースのナノ粒子システムを含む。

送達は、Ｌａｎｇｕｔ、Ｙａｅｌ、氏他著「ＰＳＭＡホーミングｄｓＲＮＡキメラタンパク質ベクターは、前立腺癌細胞を殺し、抗腫瘍バイスタンダー応答を活性化する」 Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ８．１５（２０１７）：２４０４６および／またはＤｕｅｗｅｌｌ Ｐ氏他著「ＲＩＧーＩ様ヘリカーゼは膵臓癌細胞の免疫原性細胞死を誘発し、ＣＤ８＋Ｔ細胞による殺傷に対して腫瘍を感作する」細胞死および分化２１．１２（２０１４）：１８２５に記載されている方法のいずれかなど、当技術分野で知られている任意の適切な方法を使用して実行される。それらの開示は参照により本明細書に組み込まれる。

（内因性病原体の刺激）
いくつかの実施形態において、ＡＣＳＩＰは、腫瘍細胞においてエピジェネティックな変化を刺激することによって、例えば、内在性レトロウイルスなどの内因性病原体を刺激することによって、および／またはエピジェネティックな変化によってこれらのセンサーのプロモーターを活性化する細胞質病原体センサーの活性化を刺激することによって誘導される（１０４）。エピジェネティックな変化は、エピジェネティックな薬剤によって引き起こされる。いくつかの実施形態において、エピジェネティック剤は、デシタビン、アザシチジンおよび／またはグアデシタビンなどのＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＤＮＭＴ）阻害剤を含む。刺激は、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃｅｌｌ．ｃｏｍ／ｃｅｌｌ／ｆｕｌｌｔｅｘｔ／Ｓ００９２－８６７４（１５）００８４８－Ｘから入手可能な、Ｃｈｉａｐｐｉｎｅｌｌｉ氏他著「内在性レトロウイルスを含むｄｓＲＮＡを介して癌においてＤＮＡメチル化を阻害するとインターフェロン応答を引き起こす」、Ｃｅｌｌ、Ｖｏｌｕｍｅ １６２、Ｉｓｓｕｅ ５、２０１５年８月２７日に記載されている方法など、当技術分野で知られている任意の適切な方法を使用して実行される。その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。他の実施形態では、エピジェネティック剤は、エンチノスタットまたはボリノスタットなどのヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤を含む。

選択肢として、エピジェネティック剤は全身投与される。他の実施形態では、エピジェネティック剤は、標的化送達を使用して、例えば、エピジェネティック剤を腫瘍に、そしておそらく転移にも向けるナノゴーストを使用して投与される。さらに代替的に、エピジェネティック剤は、標的腫瘍への直接注射によって局所的に送達される

（複数の治療セッション）
いくつかの実施形態では、ＡＣＳＩＰ誘導（１０４）は、単一のセッションで、アルファ放射体放射線療法の前に１回実行される。あるいは、ＡＣＳＩＰ誘導（１０４）は、少なくとも２４時間離れて、複数のセッション、おそらく少なくとも２つ、少なくとも３つ、または少なくとも４つのセッションで実行される。ＡＣＳＩＰ誘導（１０４）後の限られた期間（１０６）は、この代替案に従って、最後のＡＣＳＩＰ誘導セッションからカウントされる。複数のセッションは、選択肢で同じＡＣＳＩＰ誘導方式を使用する。または、セッションが異なれば、ＡＣＳＩＰ誘導方法も異なる。さらに他の実施形態では、２つ以上のＡＣＳＩＰ誘導が、同じセッションで同時に、または互いに１時間未満以内に実行される。

特に有望な結果を提供することがわかった１つの実施形態には、腫瘍細胞のエピジェネティックな変化を刺激する最初のＡＣＳＩＰ誘導セッション、２４時間後の、腫瘍細胞のエピジェネティックな変化を刺激することと病原体模倣物を送達することの両方の２番目のセッション、腫瘍細胞のエピジェネティックな変化の刺激を含む２番目のセッションの２４時間後の３番目のセッション、および３番目のセッションの２４時間後の、腫瘍細胞のエピジェネティックな変化の刺激と病原体模倣物の送達の両方の４番目のセッションが含まれる。

この実施形態の１つの特定の実施において、ＡＣＳＩＰ誘導（１０４）は、アルファ放射の前に、２４時間ごとに、デシタビンに基づく４つのセッションと、ＰＥＩを伴うまたは伴わないアルファ放射の前７２時間および２４時間前の２回のｐｏｌｙＩＣの上記の送達剤の１つを使用した投与と、の組み合わせを含む。アルファ線放射は、選択肢で最後のセッションの１日後にアクティブ化される。

（アルファ線放射）
アルファ放射体放射線治療は、選択肢で、ラジウム－２２４またはラジウム－２２３などのアルファ放射原子を運ぶシードを腫瘍に挿入することによる近接照射療法を含む。選択肢として、アルファ放出原子は、原子がシードを離れないようにシードに付着するが、放射性核種が崩壊すると、娘の放射性核種がシードを離れる。小線源治療シードは、選択肢で、２４時間ごとに、シードに結合された放射性核種原子の数の少なくとも０．１％、０．５％、または少なくとも１％の割合で娘放射性核種原子を放出する。いくつかの実施形態では、娘放射性核種原子は、２４時間あたり、シードに結合された放射性核種原子の２５％未満、１０％未満、５％未満、または３％未満の割合で、シードからゆっくりと放出される。

放射性核種の崩壊なしに原子がシードを離れないようにアルファ放出原子をシードに付着させる代わりに、例えば、参照により本明細書に組み込まれる「放射性核種の制御放出」と題されたＰＣＴ公開ＷＯ ２０２０／１９３４６４に記載されているように、放射性核種崩壊以外の方法において、２４時間あたり少なくとも０．１％の速度で原子が制御可能にシードを離れる態様で、アルファ放出原子はシードに付着する。

いくつかの実施形態では、アルファ放射体放射線は、拡散アルファ放射体放射線療法（ＤａＲＴ）を含む。アルファ放射体放射線療法は、選択肢として、米国特許第８，８３４，８３７号、米国特許出願公開第２００９／０１３６４２２号、２０１９年１０月１０日出願の米国特許仮出願第６２／９１３，１８４号および／またはＰＣＴ公開ＷＯ２０１８／２０７１０５に記載されている方法および／または装置のいずれかを使用して実施される。これらは参照により本明細書に組み込まれる。

アルファ放射体放射線治療は、選択肢として、シードの外面にアルファ放出原子を含む１つまたは複数の短距離療法シードを腫瘍に挿入することによって開始される（１０８）。あるいは、アルファ放射体放射線療法は、アルファ放出原子を運ぶ、以前に挿入されたシードを活性化することによって開始される。選択肢として、この代替案に従って、シードは、アルファ線および／または娘放射性核種がシードを離れることを防ぐ生体吸収性コーティングで患者に挿入される。生体吸収性コーティングは、選択肢として、コーティングの所望の吸収速度を達成するように調整された、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、またはＰＬＡとＰＧＡのコポリマーを含む。代替的または追加的に、コーティングは、コポリ乳酸／グリコール酸（ＰＬＧＡ）を含む。コーティングのポリマーは、選択肢として、５，０００から１００，０００の範囲の分子量を有する。コーティングの材料は、超音波エネルギー、体温との反応、および／または体液との反応のうちの１つまたは複数など、当技術分野で知られている方法のいずれかによって患者に溶解する。所望の吸収速度を調整した後、本発明の実施形態に従って使用することができる生体吸収性ポリマーの追加の議論は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，８２１，３６４号および米国特許出願公開第２００２／５５５６６６号に記載されている。いくつかの実施形態では、開始（１０８）は、コーティングを溶解し、したがってアルファ線および／または娘放射性核種がシードを離れることを可能にする刺激を適用することを含む。他の実施形態では、開始（１０８）は、さらなる医師の開始なしに、腫瘍の組織との接触によるコーティングの溶解によって達成される。

アルファ放射体放射線療法は、選択肢で、少なくとも２４時間、少なくとも５日間、さらには少なくとも１０日間患者に適用される。いくつかの実施形態では、小線源治療シードは、指定された治療期間の後に患者から除去される。例えば、シードは、腫瘍の除去のための手術中に選択肢として除去される。または、シードは除去されない。いくつかの実施形態では、シードは生分解性材料を含む。

選択肢として、アルファ放射体放射線療法はＡＣＳＩＰの誘発が完了した後にのみ開始される。選択肢でアルファ放射体放射線療法の手術中、ＡＣＳＩＰを誘発する物質は患者に提供されない。いくつかの実施形態では、ＡＣＳＩＰを誘発する物質は、アルファ線源放射線療法の完了後、例えば、小線源治療源または使用される線源の除去後、少なくとも２４時間または少なくとも１週間患者に提供されない。他の実施形態では、１つまたは複数のＡＣＳＩＰ誘導物質が、アルファ放射体放射線療法が実施されている間に提供される。

ＡＣＳＩＰ誘導（１０４）とアルファ放射体放射線療法の開始（１０８）の間の限られた期間（１０６）は、ＡＣＳＩＰ誘導を有効にするために選択される。例えば、ＡＣＳＩＰが細胞内ウイルス模倣物によって誘導される場合、限られた期間（１０６）は、病原体模倣物のために、腫瘍細胞の膜上のＭＨＣ１発現のアップレギュレーションを可能にするのに適した緩衝期間として機能するように選択される。代替的または追加的に、期間の長さ（１０６）は、腫瘍細胞が送達された模倣物に応答するための時間を可能にするために十分であるように選択される。

期間（１０６）は、選択肢として、少なくとも６時間、少なくとも９時間、少なくとも１２時間、少なくとも２４時間、または少なくとも３６時間であり、その結果、細胞内病原体認識の活性化は、アルファ放射体放射線療法が適用される前に効力を発し始める。選択肢として、限られた期間（１０６）は、２週間より短く、１０日より短く、１週間より短く、１２０時間より短く、９６時間より短く、７２時間より短く、または４８時間よりさらに短く、その結果、細胞内病原体認識の活性化の効果は、アルファ放射体放射線療法が適用された場合でも有効である。いくつかの実施形態において、限定された期間（１０６）は、例えば、多数の血管を有する腫瘍において、またはさもなければＡＣＳＩＰに対してより迅速に反応する場合、３０時間より短いか、または２０時間よりさらに短い。ＡＣＳＩＰが複数の別個のセッションで提供される場合、期間（１０６）は、選択肢として、放射線療法中の患者に対するＡＣＳＩＰ治療の最大の効果を可能にするように選択される。選択肢として、ＡＣＳＩＰ治療の期間は、１０日未満、１週間未満、または５日以下でさえあり、その結果、最初のＡＣＳＩＰ治療セッションからの期間は、所望の最大待機時間より長くない（例えば、最初のＡＣＳＩＰ治療セッションと放射線療法の間の１０日）、および最後のＡＣＳＩＰ治療セッションと放射線療法の間の時間は、最小の望ましい待機時間（例えば、１２時間）より短くない。

上記の説明は、ＡＣＳＩＰ治療後のアルファ放射体放射線療法の適用に関するものであるが、本発明のいくつかの実施形態では、アルファ放射体放射線療法は、ＡＣＳＩＰ治療と実質的に同時に、またはＡＣＳＩＰ治療の前でさえも提供される。アルファ放射体放射線療法は、ＡＣＳＩＰ治療の前後の所与の時間（例えば、２週間）内に患者に提供され、所与の時間は、治療の予想される効果の時間枠に従って選択される。

いくつかの実施形態では、細胞内病原体認識の活性化後、アルファ放射体放射線療法を適用するのに最も適した時点を決定するために、腫瘍の１つまたは複数のパラメータが監視される。監視には、細胞内病原体認識の活性化により腫瘍がいつ変化し始めるかを特定するために、適切なモダリティ（Ｘ線、超音波、ＰＥＴ－ＣＴ、ＭＲＩ、ＣＴなど）を使用して腫瘍を画像化することが選択肢で含まれる。あるいは、モニタリングには、属性のレベルを特定するための血液検査の実行が含まれる。しかしながら、いくつかの実施形態では、ＡＣＳＩＰの影響が検出可能になる前に、ＤａＲＴ放射線が適用されることに留意されたい。

（追加治療）
支持的治療を提供すること（１１４）は、いくつかの実施形態において、放射線療法および／またはＡＣＳＩＰ誘導（１０４）の望ましくない副作用に対抗する１つ以上の治療を提供することを含む。選択肢として、支持的治療は、アルファ放射体放射線療法によって誘発される加速組織修復に対抗する１つまたは複数の治療を含む。そのような加速組織修復は、残存腫瘍細胞を支持し、腫瘍再発を促進するからである。代替的または追加的に、支持的治療は、放射線療法および／またはＡＣＳＩＰによって引き起こされる組織損傷後の炎症をダウンレギュレートする１つまたは複数の抗炎症治療を含む。さらに代替的または追加的に、支持的治療は、放射線療法および／またはＡＣＳＩＰによって引き起こされるチェックポイント発現（例えば、ＰＤ－Ｌ１発現）をダウンレギュレートする１つまたは複数の治療を含む。いくつかの実施形態において、支持的治療は、放射線療法によって損傷を受けた腫瘍細胞のＤＮＡを修復しようとする患者の体の試みを妨害するように、ＤＮＡ修復を防止する１つ以上の治療を含む。他の実施形態では、支持療法は、ＡＣＳＩＰのウイルス攻撃を刺激する１つまたは複数の治療を含む。

いくつかの実施形態では、支持療法は、上記の効果のうちの２つまたは３つさえも有する治療を含む。たとえば、ポマリドマイド投与の支持療法を提供することは、組織修復に対抗し、炎症をダウンレギュレートし、ＰＤ－Ｌ１発現をダウンレギュレートする効果がある。ベルゾセルチブは、ＤＮＡ修復の防止とＰＤ－Ｌ１発現のダウンレギュレーションの両方に使用できる薬剤のもう１つの例である。

他の実施形態では、支持療法は、複数の異なる治療、例えば、腫瘍細胞の外側からＡＣＳＩＰを刺激するＴＬＲ３アゴニストと一緒のチェックポイント遮断（例えば、抗ＰＤ－１および／またはＣＴＬＡ４）を含む。

いくつかの実施形態において、支持的治療は、支持的免疫調節、例えば、骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）および／またはＴｒｅｇ阻害剤（例えば、シクロホスファミド）および／またはＴＬＲ経路の活性化（ＴＬＲアゴニスト）を含む。ＭＤＳＣ阻害剤には、例えば、エパカドダットなどのインドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ１）阻害剤、ガルニセルチブなどのＴＧＦｂ阻害剤、シルデナフィルなどのＰＤＥ５阻害剤および／またはエトドラクなどのＣｏｘ２阻害剤を含む。

代替的または追加的に、追加の治療を提供すること（１１４）は、免疫療法治療を提供することを含む。免疫療法治療は、選択肢として、１つまたは複数の抗ＰＤ－１、抗ＰＤ－Ｌ１、抗ＣＴＬＡ４、抗ＴＩＧＩＴ、抗ＬＡＧ－３、抗ＴＩＭ－３、抗ＣＤ１３４および／または抗ＣＤ１３７などのチェックポイント遮断剤の投与を含む。代替的または追加的に、免疫療法治療は、ＴＬＲ７，８（例えば、ＭＥＤＩ９１９７、イミキモド）、ＴＬＲ９（例えば、ＭＧＮ１７０３、ＳＤ－１０１、ＴＬＲ４、ＧＳＫ１７９５０９１、Ｇ１００、ＧＬＡ－ＳＥ）、ＴＬＲ３（例、Ｐｏｌｙ－ＩＣＬＣ）および／またはＳＴＩＮＧ（例、ＭＩＷ８１５）などの１つまたは複数のパターン認識受容体および／またはアゴニストを投与することを含む。

代替的または追加的に、追加の治療は、アルファ放射性放射線療法によって誘発される免疫応答を増加させる、影響を与えない、または最小限にしか妨害しないことが見出されたタイプのＤＮＡ修復阻害剤を投与することを含む。いくつかの実施形態において、投与されるＤＮＡ修復阻害剤は、ＡＴＲ阻害剤、例えば、ベルゾセルチブ、ＡＺＤ６７３８、および／またはＮＵ６０２７を含む。代替的または追加的に、ＤＮＡ修復阻害剤には、ＫＵー５５９３３、ＫＵ－６００１９および／またはＥＰＴ－４６４６６４などのＡＴＭ／ＡＴＲ阻害剤、ＤＮＡーＰＫ阻害剤（例えば、６－ニトロベラトルアルデヒド、ＮＵ７４４１）、Ｗｅｅ１阻害剤（例えば、アダボセルチブ）、Ｈｓｐ９０阻害剤（例えば、タネスピマイシン）および／またはＰＡＲＰ阻害剤（例えば、オラパリブ、タラゾパリブ）を含む。

代替的または追加的に、追加の治療は、アルファ放射性放射線療法および／またはＡＣＳＩＰによって誘発される免疫応答に影響を及ぼさないか、または最小限にしか妨害しないことが見出されたタイプの抗血管新生因子を含む。いくつかの実施形態では、追加の治療は、ｉＭｉＤ、例えばポマリドマイド、サリドマイド、レナリドマイドおよび／またはアプレミラストを含む。

さらに代替的または追加的に、追加の治療は、アルファ線および／またはＡＣＳＩＰおよび／またはＤａＲＴ放射線に対する免疫応答を妨害しないことが見出されたタイプの局所または全身化学療法治療を含む。選択肢として、化学療法治療は、シクロホスファミド（ＣＰ）、ドキソルビシン、ミトキサントロン、ゲムシタビン、オキサリプラチンおよび／またはシスプラチンのうちの１つまたは複数を含む。

いくつかの実施形態では、追加の治療は、例えばポマリドマイド（ＩＭｉＤ）および／またはベルゾセルチブ（ＡＴＲ阻害剤）などの、チェックポイント分子の発現をダウンレギュレートする１つまたは複数の薬剤または薬物によるチェックポイント阻害を含む。

代替的または追加的に、いくつかの実施形態では、追加の治療はＮＳＡＩＤ、例えば、Ｃｏｘ２阻害剤などの抗炎症薬を含む。

さらに代替的または追加的に、追加の治療は、ＤＮＭＴ阻害剤（例えば、デシタビン、アザシチジン、グアデシタビン）および／またはＨＤＡＣ阻害剤（例えば、エンチノスタット、ボリノスタット）などの１つまたは複数のエピジェネティック薬物の投与を含む。

いくつかの実施形態では、アルファ線放射が提供されている間に、追加の治療が提供される（１１４）。他の実施形態では、追加の治療は、アルファ線源放射線療法が完了した後、例えば、近接照射療法シード中の放射性核種の大部分が核反応を受けた後、および／または近接照射療法シードが患者から除去された後に提供される（１１４）。さらに他の実施形態では、アルファ放射体放射線療法の前に追加の治療が提供される（１１４）。

いくつかの実施形態では、支持療法は、ＡＣＳＩＰセッションおよび／または放射線療法治療の１つから７２時間未満、４８時間未満、または３２時間未満でさえ提供される。

追加治療を提供するタイミングは、追加治療の特定のタイプに応じて任意に選択される。例えば、チェックポイント阻害剤は、提供される場合、アルファ放射体放射線療法中または後に、おそらくアルファ放射体放射線療法の開始後３日または１週間でさえ、および／またはアルファ放射体放射線療法の完了後に投与される。

選択肢として、腫瘍の種類に応じて追加の治療が提供される（１１４）。

（処置キット）
図２は、図１の方法に従って患者を治療するためのキット２００の概略図である。キット２００は、腫瘍に挿入するための１つまたは複数のアルファ放射体放射線療法シード２０４を含む無菌パッケージ２０２およびＡＣＳＩＰ誘導のための薬剤の１つ以上の用量２１６（２０４）を含む。

選択肢として、シード２０４は、放射線がケーシングから出るのを防ぐバイアルまたは他のケーシング２０６内に提供される。いくつかの実施形態では、ケーシングは、「放射線治療シードおよびアプリケータ」と題されたＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＩＢ２０１９／ ０５１８３４に記載されているように、放射線がケーシング２０６から逃げるのを防ぐグリセリンなどの粘性液体で満たされている。本文献は参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、キット２００は、ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＩＢ２０１９／ ０５１８３４に記載されているように、シード２０４を患者に導入するために使用されるシードアプリケータ２０８をさらに含む。選択肢として、アプリケータ２０８は、その中に１つまたは複数のシード２０４が事前に装填されて提供される。この選択肢に従って、ケーシング２０６内の別個のシード２０４は、事前に装填されたシードの数より多くが必要とされる場合のために供給される。あるいは、ケーシング２０６内のシード２０４はキット２００には提供されず、アプリケータ２０８内のシードのみがキット２００に含まれる。

示されるように、ＡＣＳＩＰの用量２１６は、１つまたは複数の針２１０に事前に装填されて提供される。他の実施形態では、用量２１６は、１つまたは複数の容器またはバイアルに提供され、針は、滅菌パッケージ２０２内に別々に提供されるか、またはキット２００では、まったく提供されない。

いくつかの実施形態では、キット２００は、支持的免疫調節治療（１１４）に必要な１つまたは複数の薬物２２０をさらに含む。

いくつかの実施形態では、キット２００は、異なる温度での保管を必要とする物質のために、適切な断熱材によって分離された複数の別個の区画を含む。例えば、第１の区画は、第１の区画内の物質を約－２０℃に保つドライアイスを含み得、一方、第２の区画は、第２の区画内の物質を約４℃に保つ氷を含み得る。

（実験）
図３は、図１の方法をテストするために出願人が実施した実験の結果を示している。実験では、高分子量（ＨＭＷ）ＰｏｌｙＩＣ ｄｓＲＮＡウイルス模倣物（２０μｇ／４０μｌ）が、約４０ｍｍ^３の体積の４Ｔ１トリプルネガティブ乳がん腫瘍を有するマウスにおいて、送達剤ＰＥＩを使用して生体内で原発腫瘍細胞の細胞質に送達された。 ＰｏｌｙＩＣは、核酸／ポリマー ＝６の比率でＰＥＩと複合体を形成した。ウイルス模倣送達は２回実行され、２回目の送達は最初の送達の４８時間後に実行された。２回目の模倣物の送達と近接照射療法によるアルファ放射体放射線治療の開始との間の待機時間（１０６）は２４時間であった。アルファ放射体放射線治療は、長さ８ｍｍのラジウム－２２４の７０ｋＢｑ（キロベクレル）シードによって実行された。マウスの対照群は、ラジウム－２２４を含まない不活性源を投与された。

図３は、Ｘ軸の治療後の日数の関数として、Ｙ軸の治療開始２９日後のマウスの平均腫瘍体積を示している。図３に見られるように、細胞内ウイルス模倣物の送達は、腫瘍サイズを最大約２０％縮小する。アルファ線放射治療は、それ自体で腫瘍のサイズを最大約３４％縮小する。アルファ放射体治療と送達試薬が提供されていない裸のウイルス模倣物との組み合わせは、腫瘍サイズを最大約６４％縮小させる。アルファ放射体放射線療法と細胞内ウイルス模倣送達の組み合わせにより、腫瘍サイズが８２％以上減少し、これは、各治療で個別に予想されるよりも大幅に大きい。

次の表は、肺転移を有するマウスのパーセントについて、２つの画像化法を使用して図１の方法の効果を示している。

この表は、最初のウイルス模倣物の送達から２９日後に、ＣＴまたはＭ－Ｃｈｅｒｒｙ蛍光画像化によって測定された図３に記載された実験に参加したマウスの結果をまとめたものである。表中の数値は、肺転移が陽性であったマウスの割合を示している。別々の治療を受けたグループ、またはＤａＲＴと組み合わせたＰＥＩなしのＰｏｌｙＩＣと比較して、アルファ放射と細胞内ウイルス模倣送達治療の組み合わせを受けたグループ（７７％の転移なし）では、有意に多くのマウスが肺転移に対して陰性であった。

長期免疫応答に対する図１の方法の効果をテストするために、別の実験が行われた。 ４Ｔ１腫瘍（３０ｍｍ^３）を有するマウスは、アルファ放射体放射線療法と細胞内ウイルス模倣送達治療の組み合わせで治療された（図３に記載されているのと同じ治療プロトコル、シードデータ：７ｍｍ、８０ ｋＢｑ；２０μｇ／４０μｌ ｐｏｌｙＩＣ^ＰＥＩ）。腫瘍細胞接種の２４日後に残存腫瘍を切除し、動物の長期生存（転移関連死）を観察し、長期免疫記憶について調べた。マウスの２５％（１６匹中４匹）が接種後９か月間生存し、転移の除去を示している。一方、不活性シードと腫瘍内ＰＢＳで処理したのと同じ数の腫瘍細胞を１００％接種したマウスは、この時点（１７日目）より前に腫瘍を切除し、すでに肺転移を発症していた。生存している（治癒した）マウスの脾臓を採取し、脾臓細胞を腫瘍細胞と１００：１の比率で混合した（脾臓細胞：腫瘍細胞）。混合懸濁液をナイーブマウスに接種した。ナイーブマウスの脾細胞は対照として役立った。ＤａＲＴおよびｐｏｌｙＩＣ^ＰＥＩで処理されたマウスの脾細胞は、ナイーブマウスの脾細胞と比較して腫瘍の発生を有意に遅らせた。脾細胞と腫瘍細胞の同時接種から最大４８％の腫瘍遅延が最大１９日間続き、この治療が９か月後でも効率的な長期免疫記憶を誘導したことを示している。

さらなる実験では、出願人は、低用量のシクロホスファミド（１００ ｍｇ／ｋｇ、治療開始の１日前、すなわち最初のｐｏｌｙＩＣ^ＰＥＩ注入）を使用して、Ｔ制御性細胞を阻害する追加の免疫調節治療と組み合わせた図１の方法をテストした。実験は、６．５ｍｍおよび６５ｋＢｑのＤａＲＴシードと３０μｇ／６０μｌ ｐｏｌｙＩＣ^ＰＥＩのＡＣＳＩＰを備えた４Ｔ１腫瘍（２５ ｍｍ^３）を持つマウスで実行された。Ｔ制御性細胞阻害を追加すると、ｐｏｌｙＩＣ^ＰＥＩ治療によるＤａＲＴと比較して腫瘍の発生がさらに最大４３％遅延する。さらに、腫瘍切除後（腫瘍接種の２４日後）、ＣＰによる追加治療は長期生存率を低下させなかった。これは実験終了時（ＤａＲＴ後１８０日）の両方のグループで７１％であった。しかし、それは生存期間を３０％延長し、たとえばＤａＲＴ後８５日から１４５日の期間中、ＤａＲＴ、ｐｏｌｙＩＣ^ＰＥＩ、およびＣＰで治療したグループでは１００％のマウスが生存していたのに対し、ＤａＲＴとｐｏｌｙＩＣ^ＰＥＩで治療されたグループでは７１％のマウスが生存した。さらに、ＤａＲＴ ＋ ｐｏｌｙＩＣ^ＰＥＩによる治療とＤａＲＴ ＋ ｐｏｌｙＩＣ^ＰＥＩにシクロホスファミドを追加投与した治療の両方共、ナイーブマウスと比較して、治療（治癒）マウスにおいて長期免疫記憶を誘導し、腫瘍再チャレンジの発生を遅らせた。さらに、出願人は、ネオアジュバント設定下でシクロホスファミドと組み合わせた図１の方法をテストするために追加の実験を行った。これにより、併用治療後の長期生存率を、その個別要素の長期生存率と比較できた：ＤａＲＴ単独およびＣＰによる免疫調節とｐｏｌｙＩＣ^ＰＥＩ単独。４Ｔ１腫瘍（２３ ｍｍ^３）を有するマウスをＣＰで治療した後、上記のように３０μｇ／６０ μｌのｐｏｌｙＩＣ^ＰＥＩを２回投与し、６．５ ｍｍ、８５ Ｋｂｑ ＤａＲＴシードを挿入した。ＤａＲＴの１４日後（腫瘍接種から２４日後）に残存腫瘍を切除した。不活性シードとビヒクル注射が対照として役立った。図１の治療は、ネオアジュバント治療として使用した場合、シクロホスファミドと組み合わせて、７５％のマウスで転移形成を防ぎ、マウスを治癒させたが、ＤａＲＴのみを使用して治癒したのは３３％のみで、ｐｏｌｙＩＣ^ＰＥＩ ＋ ＣＰ ＋不活性シードを使用して治癒したのは２５％であった。不活性シードとビヒクル注射を使用して１２％が治癒した。マウスの治癒は、接種から１５５日以上の生存と定義された。

さらに、出願人は、低用量デシタビンを使用した内因性病原体の刺激によるＡＣＳＩＰの誘導による図１の方法をテストし、腫瘍の発生に対するこの治療の効果をウイルス模倣送達ｐｏｌｙＩＣ^ＰＥＩの効果と比較した。ＳＱ２（扁平上皮癌）－ベアリングマウスは、ＤａＲＴまたはデシタビンの１ ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．の４日間、毎日の投与の７２時間前および２４時間前に、８５ Ｋｂｑ ＤａＲＴシードおよび２５μｇ／５０ μｌ ｐｏｌｙＩＣ^ＰＥＩで治療された。デシタビンと組み合わせたアルファ放射体放射線治療は、ｐｏｌｙＩＣ^ＰＥＩ送達と組み合わせたアルファ放射体放射線治療と同様に腫瘍の発生を遅らせた。どちらの治療も、ＤａＲＴ単独と比較して腫瘍の発生を約６６％遅らせた。さらに、同じ数の腫瘍細胞を接種したナイーブマウスと比較して、治療および腫瘍切除マウスにおいて約８２％の再チャレンジ腫瘍発生の遅延の改善で示されるように、治療は長期免疫記憶を誘導する能力を維持した。

４Ｔ１乳がんマウスモデル（大きな腫瘍）で低用量デシタビンを使用した内因性病原体の刺激によるＡＣＳＩＰの誘導による図１の方法をテストするために、出願人は２つの追加実験を実施した。マウスは、ＤａＲＴの７２時間前に７５ ｋＢｑ ＤａＲＴシードと３０μｇ／６０ μｌ ｐｏｌｙＩＣ^ＰＥＩで、ＤａＲＴまたはデシタビンの２４時間前に５０μｇ／１００ μｌ ｐｏｌｙＩＣ^ＰＥＩで１ｍｇ／ｋｇｉ．ｐ．の用量でＤａＲＴの４日前に毎日処理された。デシタビンと組み合わせたアルファ放射体放射線治療は、ＤａＲＴ単独と比較して、４Ｔ１乳房マウスモデルでもｐｏｌｙＩＣ^ＰＥＩと同様に腫瘍の発生を６４％遅らせる。さらに、ＤａＲＴをデシタビンとｐｏｌｙＩＣ^ＰＥＩの両方と組み合わせると、非放射性シードを使用した同じ処理と比較して効果が２倍になり、ＤａＲＴ単独と比較して４倍になることが示された。さらに、この癌モデルでは、デシタビンとＤａＲＴに加えて、ＴＬＲ３アゴニスト「裸の」ｐｏｌｙＩＣ（ＰＥＩなし）によってＴＬＲ３経路を活性化すると、同じＲＩＧー１経路をデシタビンとｐｏｌｙＩＣ^ＰＥＩとＤａＲＴを組み合わせて活性化する場合と比較して結果を４１％改善することが示されている。

最後に、図１の方法をマウス膵臓腫瘍モデルＰａｎｃ０２でテストする実験が出願人によって行われた。さらに、このモデルでは、ｉＭｉＤ薬のポマリドマイド（ＰＯＭ）と組み合わせて治療をテストした。

接種の１１日後、２２ ｍｍ^３の体積の腫瘍に、３０ μｇ／ ６０ μｌの用量でｐｏｌｙＩＣ^ＰＥＩの最初の腫瘍内注射を行い、４８時間後に２回目の投与を行った。最後のｐｏｌｙＩＣ^ＰＥＩ注射の２４時間後に、ＤａＲＴシード（６．５ ｍｍ ７５ ｋＢｑ）を腫瘍に挿入した。４日後、２５ｍｇ／ｋｇのＰＯＭをＤａＲＴ後４日目から始まって５日間、１日おきに３００ μｌの容量で腹腔内注射した。

ｐｏｌｙＩＣ^ＰＥＩと組み合わせたアルファ放射体放射線治療は、マウスの３０％で膵臓腫瘍を排除した。ｉＭｉＤ薬ポマリドマイドを追加すると拒絶率が５０％に増加したが、ＤａＲＴ単独またはＤａＲＴ ＋ポマリドマイドまたは不活性シード＋ポマリドマイド＋ ｐｏｌｙＩＣ^ＰＥＩで治療したグループでは腫瘍拒絶反応は観察されなかった。

（結論）
上記の方法および装置は、装置を使用する方法および方法を実行するための装置を含むものとして解釈されるべきであることが理解されよう。一実施形態に関して説明された特徴および／またはステップは、他の実施形態とともに使用され得る場合があり、本発明のすべての実施形態が、特定の実施形態の１つ、特定の図に示されている、または以下に関して説明されている特徴および／またはステップのすべてを有するわけではないことを理解されたい。タスクは、必ずしも説明されている正確な順序で実行されるとは限らない。

上記の実施形態のいくつかは、本発明に必須ではない可能性があり、例として記載されている構造、行為または構造および行為の詳細を含み得ることに留意されたい。本明細書に記載の構造および行為は、当技術分野で知られているように、構造または行為が異なっていても、同じ機能を実行する同等物と交換可能である。上記の実施形態は、例として引用されており、本発明は、上記で特に示され、説明されたものに限定されない。むしろ、本発明の範囲は、上記の様々な特徴の組み合わせおよびサブ組合せの両方、ならびに前述の説明を読んだときに当業者に想起される、先行技術に開示されていないその変形および修正を含む。したがって、本発明の範囲は、特許請求の範囲で使用される要素および制限によってのみ制限され、「含む」、「含む」、「有する」およびそれらのコンジュゲートという用語は、特許請求の範囲で使用される場合、「含む」を意味するものとする。しかし、必ずしもそれに限定されるわけではない。

Claims (79)

1. 腫瘍内の細胞内病原体に対する細胞質センサーを活性化する物質を患者に投与するステップと；そして
   前記腫瘍内の細胞内病原体に対する前記細胞質センサーを活性化する物質を投与してから２週間以内に腫瘍内アルファ放射体放射線療法で前記腫瘍を治療するステップと；
   を有することを特徴とする、腫瘍を有する患者を治療する方法。
2. 前記物質を投与するステップは、前記細胞内病原体に対する前記細胞質センサーを刺激する分子の細胞内での産生を誘導する薬剤を投与するステップを有する、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
3. 前記薬剤を投与するステップは、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＤＮＭＴ）阻害剤を投与するステップを有する、ことを特徴とする請求項２に記載の方法。
4. 前記ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＤＮＭＴ）阻害剤を投与するステップは、デシタビンを投与するステップを有する、ことを特徴とする請求項３に記載の方法。
5. 前記ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＤＮＭＴ）阻害剤を投与するステップは、アザシチジンを投与するステップを有する、ことを特徴とする請求項３に記載の方法。
6. 前記ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＤＮＭＴ）阻害剤を投与するステップは、グアデシタビンを投与するステップを有する、ことを特徴とする請求項３に記載の方法。
7. 前記薬剤を投与するステップは、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤を投与するステップを有する、ことを特徴とする請求項２に記載の方法。
8. 前記ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤を投与するステップは、エンチノスタットを投与するステップを有する、ことを特徴とする請求項７に記載の方法。
9. 前記ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤を投与することは、ボリノスタットを投与するステップを有する、ことを特徴とする請求項７に記載の方法。
10. 前記物質を投与するステップは、病原体模倣物の細胞質送達に適した送達剤と共に前記病原体模倣物を投与するステップを有する、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
11. 前記病原体模倣物を前記送達剤と共に投与するステップは、単一用量の細胞内病原体模倣物を単一のセッションで投与するステップを有する、ことを特徴とする請求項１０に記載の方法。
12. 前記病原体模倣物を送達剤と共に投与するステップは、それぞれの別個のセッションで少なくとも３用量の細胞内病原体模倣物を投与するステップを有する、ことを特徴とする請求項１０に記載の方法。
13. 前記物質を投与するステップは、標的化送達に適した送達剤と共に前記物質を投与するステップを有する、ことを特徴とする請求項１～１２のいずれかに記載の方法。
14. 前記送達剤が脂質ベースの送達剤を含む、ことを特徴とする請求項１３に記載の方法。
15. 前記送達剤が、ポリマーベースの送達剤を含む、ことを特徴とする請求項１３に記載の方法。
16. 前記送達剤が、カチオン性ポリマー複合体またはカチオン性脂質を含む、ことを特徴とする請求項１３に記載の方法。
17. 前記送達剤がリポソームまたはリポプレックスを含む、ことを特徴とする請求項１３に記載の方法。
18. 前記送達剤がポリマーミセルを含む、ことを特徴とする請求項１３に記載の方法。
19. 前記送達剤がデンドリマーを含む、ことを特徴とする請求項１３に記載の方法。
20. 前記送達剤が固体ナノ粒子を含む、ことを特徴とする請求項１３に記載の方法。
21. 前記送達剤が、固体脂質ナノ粒子または固体ポリマーナノ粒子を含む、ことを特徴とする請求項２０に記載の方法。
22. 前記送達剤が、金属ベースのナノ粒子システムを含む、ことを特徴とする請求項１３に記載の方法。
23. 前記送達剤がポリエチレンイミン（ＰＥＩ）を含む、ことを特徴とする請求項１３に記載の方法。
24. 前記病原体模倣物を投与するステップは、細菌模倣物を投与するステップを有する、ことを特徴とする請求項１３に記載の方法。
25. 前記病原体模倣物を投与するステップは、ウイルス模倣物を投与するステップを有する、ことを特徴とする請求項１３に記載の方法。
26. 前記ウイルス模倣物を投与するステップは、二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）を投与するステップを有する、ことを特徴とする請求項２５に記載の方法。
27. 前記ｄｓＲＮＡを投与するステップは、ｐｏｌｙＩＣを投与するステップを有する、ことを特徴とする請求項２６に記載の方法。
28. 前記送達剤がポリエチレンイミン（ＰＥＩ）を含む、ことを特徴とする請求項２７に記載の方法。
29. 前記ウイルス模倣物を投与するステップは、ＢＯー１１２を投与するステップを有する、ことを特徴とする請求項２８に記載の方法。
30. 前記ｄｓＲＮＡを投与するステップは、５´ｐｐｐ－ｄｓＲＮＡを投与するステップを有する、ことを特徴とする請求項２６に記載の方法。
31. 前記ｄｓＲＮＡを投与するステップは、３ｐ－ｈｐＲＮＡを投与するステップを有する、ことを特徴とする請求項２６に記載の方法。
32. 前記ｄｓＲＮＡを投与するステップは、ポリ（ｄＡ：ｄＴ）を投与するステップを有する、ことを特徴とする請求項２６に記載の方法。
33. 前記ｄｓＲＮＡを投与するステップは、ｐｏｌｙＩＣＬＣを投与するステップを有する、ことを特徴とする請求項２６に記載の方法。
34. 前記ｄｓＲＮＡを投与するステップは、ポリ（Ａ：Ｕ）を投与するステップを有する、ことを特徴とする請求項２６に記載の方法。
35. 前記ｄｓＲＮＡを投与するステップは、ＣｐＧリッチＲＮＡを投与するステップを有する、ことを特徴とする請求項２６に記載の方法。
36. 前記病原体模倣物を投与するステップは、細胞内受容体によって非自己として認識される病原体模倣物を投与するステップを有する、ことを特徴とする請求項１３に記載の方法。
37. 前記細胞内病原体に対する細胞質センサーを活性化する物質を投与するステップは、細胞内病原体に対する細胞質センサーを活性化する複数の異なる物質を投与するステップを有する、ことを特徴とする請求項１～１２のいずれかに記載の方法。
38. 前記細胞内病原体に対する細胞質センサーを活性化する複数の異なる物質を投与するステップは、前記細胞内病原体に対する細胞質センサーを刺激する分子の細胞内での産生を誘導する第１の薬剤および、病原体模倣物の細胞質送達に適した送達剤を備える前記病原体模倣物を有する第２の薬剤を投与するステップを有する、ことを特徴とする請求項３７に記載の方法。
39. シクロホスファミドの支持的治療薬を患者に追加投与するステップをさらに有する、ことを特徴とする請求項３８に記載の方法。
40. アルファ線放射性核種を運ぶ近接照射療法源を腫瘍に挿入するステップを有する、ことを特徴とする請求項１～１２のいずれかに記載の方法。
41. 小線源治療源が、腫瘍に挿入されたときに、１日あたり、前記線源上のアルファ放出放射性核種の２５％未満の速度でアルファ放出放射性核種を放出する、ことを特徴とする請求項４０に記載の方法。
42. 前記小線源治療源がラジウム源を含む、ことを特徴とする請求項４０に記載の方法。
43. アルファ放射体放射線療法による腫瘍の治療が、前記物質の投与を完了した後にのみ実行される、ことを特徴とする請求項１～１２のいずれかに記載の方法。
44. 前記物質を投与するステップは、前記物質を腫瘍に向けるナノゴーストと共に投与するステップを有する、ことを特徴とする請求項１～１２のいずれかに記載の方法。
45. 前記物質を投与するステップは、少なくとも１２時間互いに隔てられた少なくとも２つの別個のセッションで１つまたは複数の物質を投与するステップを有する、ことを特徴とする請求項１～１２のいずれかに記載の方法。
46. 前記１つまたは複数の物質を投与するステップは、少なくとも２０時間互いに隔てられた少なくとも３つの別個のセッションで投与するステップを有する、ことを特徴とする請求項４５に記載の方法。
47. 前記患者の原発腫瘍を特定するステップを有し、前記物質を投与するステップは、前記特定された原発腫瘍に前記物質を投与するステップを有する、ことを特徴とする請求項１～１２のいずれかに記載の方法。
48. 前記アルファ放射体放射線療法で腫瘍を治療するステップは、前記物質の最後の用量を投与してから８０時間以内にアルファ放射体放射線療法で治療するステップを有する、ことを特徴とする請求項１～１２のいずれかに記載の方法。
49. 前記アルファ放射体放射線療法で腫瘍を治療するステップは、前記物質の最後の用量を投与してから６０時間以内にアルファ放射体放射線療法で治療するステップを有する、ことを特徴とする請求項１～１２のいずれかに記載の方法。
50. 前記アルファ放射体放射線療法で腫瘍を治療するステップは、前記物質の最後の用量を投与してから少なくとも１２時間後にアルファ放射体放射線療法で治療するステップを有する、ことを特徴とする請求項１～１２のいずれかに記載の方法。
51. 前記アルファ放射体放射線療法で腫瘍を治療するステップは、前記物質の最後の用量を投与してから少なくとも２４時間後にアルファ放射体放射線療法で治療するステップを有する、ことを特徴とする請求項１～１２のいずれかに記載の方法。
52. 前記アルファ放射体放射線療法によって誘発された加速された組織修復に対抗する支持的治療薬を患者に追加投与するステップをさらに有する、ことを特徴とする請求項１～１２のいずれかに記載の方法。
53. 炎症をダウンレギュレートする支持的治療薬を患者に追加投与するステップをさらに有する、ことを特徴とする請求項１～１２のいずれかに記載の方法。
54. チェックポイント発現をダウンレギュレートする支持的治療薬を患者に追加投与するステップをさらに有する、ことを特徴とする請求項１～１２のいずれかに記載の方法。
55. シクロホスファミドの支持的治療薬を患者に追加投与するステップをさらに有する、ことを特徴とする請求項１～１２のいずれかに記載の方法。
56. ポマリドマイドの支持的治療薬を患者にさらに投与するステップをさらに有する、ことを特徴とする請求項１～１２のいずれかに記載の方法。
57. ベルゾセルチブの支持的治療薬を患者に追加投与するステップをさらに有する、ことを特徴とする請求項１～１２のいずれかに記載の方法。
58. チェックポイント遮断の支持的治療薬を患者に追加投与するステップをさらに有する、ことを特徴とする請求項１～１２のいずれかに記載の方法。
59. 抗ＰＤ－１の支持的治療薬を患者に追加投与するステップをさらに有する、ことを特徴とする請求項５８に記載の方法。
60. 抗ＰＤ－Ｌ１の支持的治療薬を患者に追加投与するステップをさらに有する、ことを特徴とする請求項５８に記載の方法。
61. 抗ＣＴＬＡ４の支持的治療薬を患者に追加投与するステップをさらに有する、ことを特徴とする請求項５８に記載の方法。
62. １つまたは複数のＴＬＲアゴニストの支持的治療薬を患者に追加投与するステップをさらに有する、ことを特徴とする請求項５８に記載の方法。
63. １つまたは複数のＭＳＤＣ阻害剤の支持的治療薬を患者に追加投与するステップをさらに有する、ことを特徴とする請求項５８に記載の方法。
64. １つまたは複数のＴｒｅｇ阻害剤の支持的治療薬を患者に追加投与するステップをさらに有する、ことを特徴とする請求項５８に記載の方法。
65. １つまたは複数のＤＮＡ修復阻害剤の支持的治療薬を患者に追加投与するステップをさらに有する、ことを特徴とする請求項５８に記載の方法。
66. １つまたは複数の抗血管新生因子の支持的治療薬を患者に追加投与するステップをさらに有する、ことを特徴とする請求項５８に記載の方法。
67. アルファ線放射療法による腫瘍の治療を開始してから少なくとも１週間後に、前記腫瘍を除去するための外科手術を実施するステップをさらに有する、ことを特徴とする請求項１～１２のいずれかに記載の方法。
68. 腫瘍内アルファ放射体放射線療法で腫瘍を治療するステップは、前記腫瘍内の細胞内病原体に対する細胞質センサーを活性化する物質を投与してから１週間以内に前記腫瘍を腫瘍内アルファ放射体放射線療法で治療するステップを有する、ことを特徴とする請求項１～１２のいずれかに記載の方法。
69. 対象の身体に少なくとも部分的に導入され、その上にアルファ放出原子が取り付けられている少なくとも１つの線源と；
    細胞内病原体に対する細胞質センサーを活性化する少なくとも１つの物質と；そして
    前記少なくとも１つの線源と前記少なくとも１つの物質を含む無菌パッケージと；
    を有することを特徴とする、患者の治療のためのキット。
70. アルファ放出原子またはそれらの娘放射性核種の線源からの制御可能な放出を可能にする態様で、アルファ放出原子が線源に取り付けられている、ことを特徴とする請求項６９に記載のキット。
71. 前記アルファ放出原子はラジウム原子を含む、ことを特徴とする請求項６９に記載のキット。
72. 前記少なくとも１つの物質がＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＤＮＭＴ）阻害剤を含む、ことを特徴とする請求項６９～７１のいずれかに記載のキット。
73. 前記ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＤＮＭＴ）阻害剤がデシタビンを含む、ことを特徴とする請求項７２に記載のキット。
74. 前記少なくとも１つの物質が、病原体模倣物の細胞質送達に適した送達剤を伴う病原体模倣物をさらに含む、ことを特徴とする請求項７２に記載のキット。
75. 前記少なくとも１つの物質が、病原体模倣物の細胞質送達に適した送達剤を伴う病原体模倣物を含む、請求項６９～７１のいずれかに記載のキット。
76. アルファ放射体放射線療法によって誘発される加速された組織修復に対抗する支持的治療薬をさらに前記無菌パッケージに含む、ことを特徴とする請求項６９～７１のいずれかに記載のキット。
77. 前記支持的治療薬が、炎症をダウンレギュレートする薬剤を含む、ことを特徴とする請求項７６に記載のキット。
78. 患者の腫瘍に投与するための薬剤の製造におけるｐｏｌｙＩＣ^ＰＥＩの使用であって、前記薬剤の投与パターンは、治療有効量のｐｏｌｙＩＣ^ＰＥＩを１回以上のセッションで腫瘍に投与し、続いてｐｏｌｙＩＣ^ＰＥＩ投与後１週間以内に腫瘍内アルファ放射体放射線療法を行って腫瘍を治療することを含むｐｏｌｙＩＣ^ＰＥＩの使用。
79. 患者の腫瘍に投与するための薬剤の製造におけるＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＤＮＭＴ）阻害剤の使用であって、薬剤の投与パターンは、治療有効量のＤＮＭＴ阻害剤を投与することを含むＤＮＭＴ阻害剤の使用。

Images