RU2819734C2 - Излучение внутриопухолевого альфа-излучателя и активация цитоплазматических рецепторов к внутриклеточному патогену - Google Patents
Излучение внутриопухолевого альфа-излучателя и активация цитоплазматических рецепторов к внутриклеточному патогену Download PDFInfo
- Publication number
- RU2819734C2 RU2819734C2 RU2021106341A RU2021106341A RU2819734C2 RU 2819734 C2 RU2819734 C2 RU 2819734C2 RU 2021106341 A RU2021106341 A RU 2021106341A RU 2021106341 A RU2021106341 A RU 2021106341A RU 2819734 C2 RU2819734 C2 RU 2819734C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- tumor
- patient
- radiotherapy
- treatment
- substance
- Prior art date
Links
- 244000052769 pathogen Species 0.000 title claims abstract description 64
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 title claims abstract description 60
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 title claims abstract description 32
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 title claims abstract description 13
- 108091007930 cytoplasmic receptors Proteins 0.000 title claims abstract description 13
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 title claims description 13
- 230000004913 activation Effects 0.000 title abstract description 16
- 230000005855 radiation Effects 0.000 title description 44
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 148
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 104
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 81
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims abstract description 74
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 57
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 claims abstract description 46
- 229940124447 delivery agent Drugs 0.000 claims abstract description 28
- 108091036414 Polyinosinic:polycytidylic acid Proteins 0.000 claims description 45
- 229940115272 polyinosinic:polycytidylic acid Drugs 0.000 claims description 45
- 238000011418 maintenance treatment Methods 0.000 claims description 34
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 28
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 27
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims description 15
- 229960000688 pomalidomide Drugs 0.000 claims description 11
- UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N pomalidomide Chemical compound O=C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 8
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 claims description 7
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 claims description 7
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 claims description 7
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 7
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 5
- 230000005746 immune checkpoint blockade Effects 0.000 claims description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 5
- 210000004985 myeloid-derived suppressor cell Anatomy 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 claims description 4
- JZCWLJDSIRUGIN-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-(methylaminomethyl)phenyl]-5-isoxazolyl]-5-(4-propan-2-ylsulfonylphenyl)-2-pyrazinamine Chemical compound C1=CC(CNC)=CC=C1C1=NOC(C=2C(=NC=C(N=2)C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)C(C)C)N)=C1 JZCWLJDSIRUGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229950009676 berzosertib Drugs 0.000 claims description 3
- HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N radium atom Chemical compound [Ra] HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 15
- 230000009044 synergistic interaction Effects 0.000 abstract description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 58
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 36
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 28
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 23
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 15
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 15
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 14
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 14
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 12
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 12
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 12
- 238000002725 brachytherapy Methods 0.000 description 12
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 10
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 9
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 9
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 9
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 9
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 9
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 8
- 230000001973 epigenetic effect Effects 0.000 description 8
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 8
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 8
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 7
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 7
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 7
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 7
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 7
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 7
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 7
- 230000008995 epigenetic change Effects 0.000 description 7
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 7
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 7
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 7
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 6
- 102000016397 Methyltransferase Human genes 0.000 description 6
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 6
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 6
- 229940046168 CpG oligodeoxynucleotide Drugs 0.000 description 5
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 5
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 5
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 5
- -1 cationic lipid Chemical class 0.000 description 5
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 5
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 5
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 5
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 5
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 5
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 4
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 description 4
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 description 4
- 101000831496 Homo sapiens Toll-like receptor 3 Proteins 0.000 description 4
- 206010027458 Metastases to lung Diseases 0.000 description 4
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 102100024324 Toll-like receptor 3 Human genes 0.000 description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- 230000006054 immunological memory Effects 0.000 description 4
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 description 3
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 3
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 3
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000012648 POLY-ICLC Substances 0.000 description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 208000007660 Residual Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- GUWXKKAWLCENJA-WGWHJZDNSA-N [(2r,3s,5r)-5-(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methyl [(2r,3s,5r)-5-(4-amino-2-oxo-1,3,5-triazin-1-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(N=C(N)N3)=O)N=C2)O)C1 GUWXKKAWLCENJA-WGWHJZDNSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 3
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 3
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 3
- INVTYAOGFAGBOE-UHFFFAOYSA-N entinostat Chemical compound NC1=CC=CC=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1CNC(=O)OCC1=CC=CN=C1 INVTYAOGFAGBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950005837 entinostat Drugs 0.000 description 3
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 3
- 229950001546 guadecitabine Drugs 0.000 description 3
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 3
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 108700002563 poly ICLC Proteins 0.000 description 3
- 229940115270 poly iclc Drugs 0.000 description 3
- HCWPIIXVSYCSAN-YPZZEJLDSA-N radium-224 Chemical compound [224Ra] HCWPIIXVSYCSAN-YPZZEJLDSA-N 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 3
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 description 3
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 108010006124 DNA-Activated Protein Kinase Proteins 0.000 description 2
- 102000005768 DNA-Activated Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 108020004437 Endogenous Retroviruses Proteins 0.000 description 2
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000021309 Germ cell tumor Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019043 Hair follicle tumour benign Diseases 0.000 description 2
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102100040061 Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710120843 Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 Proteins 0.000 description 2
- 208000034176 Neoplasms, Germ Cell and Embryonal Diseases 0.000 description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 108091005685 RIG-I-like receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000035415 Reinfection Diseases 0.000 description 2
- 208000008938 Rhabdoid tumor Diseases 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 229920006317 cationic polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 2
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 description 2
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 2
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 2
- 102000027411 intracellular receptors Human genes 0.000 description 2
- 108091008582 intracellular receptors Proteins 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002479 lipoplex Substances 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 2
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 2
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 2
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002047 solid lipid nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 2
- 239000000439 tumor marker Substances 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 2
- ICLAYQQKWJGHBV-XJZMHMBSSA-N (2s)-2-[[(3r)-3-decoxytetradecanoyl]amino]-3-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-[[(3r)-3-decoxytetradecanoyl]amino]-4-[(3r)-3-decoxytetradecanoyl]oxy-6-(hydroxymethyl)-5-phosphonooxyoxan-2-yl]oxypropanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@@H](OCCCCCCCCCC)CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OCCCCCCCCCC)[C@H]1NC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OCCCCCCCCCC ICLAYQQKWJGHBV-XJZMHMBSSA-N 0.000 description 1
- YPBKTZBXSBLTDK-PKNBQFBNSA-N (3e)-3-[(3-bromo-4-fluoroanilino)-nitrosomethylidene]-4-[2-(sulfamoylamino)ethylamino]-1,2,5-oxadiazole Chemical compound NS(=O)(=O)NCCNC1=NON\C1=C(N=O)/NC1=CC=C(F)C(Br)=C1 YPBKTZBXSBLTDK-PKNBQFBNSA-N 0.000 description 1
- BKWJAKQVGHWELA-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-pyridinyl]-6-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)anilino]-2-prop-2-enyl-3-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C2C(=O)N(CC=C)N(C=3N=C(C=CC=3)C(C)(C)O)C2=N1 BKWJAKQVGHWELA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOZCHTFDGMSKNK-UHFFFAOYSA-N 6-methylspiro[4.5]dec-9-ene-10-carboxylic acid Chemical compound CC1CCC=C(C(O)=O)C11CCCC1 HOZCHTFDGMSKNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126253 ADU-S100 Drugs 0.000 description 1
- 102100037435 Antiviral innate immune response receptor RIG-I Human genes 0.000 description 1
- 101710127675 Antiviral innate immune response receptor RIG-I Proteins 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 102000036365 BRCA1 Human genes 0.000 description 1
- 108700020463 BRCA1 Proteins 0.000 description 1
- 206010060999 Benign neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000011357 CAR T-cell therapy Methods 0.000 description 1
- 210000001266 CD8-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 description 1
- 201000000274 Carcinosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- JJLJMEJHUUYSSY-UHFFFAOYSA-L Copper hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Cu+2] JJLJMEJHUUYSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 230000007067 DNA methylation Effects 0.000 description 1
- 208000008334 Dermatofibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010057070 Dermatofibrosarcoma protuberans Diseases 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000002519 Epithelioid Leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 208000031637 Erythroblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036566 Erythroleukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010053717 Fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032320 Germ cell tumor of testis Diseases 0.000 description 1
- 208000007569 Giant Cell Tumors Diseases 0.000 description 1
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 1
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000669447 Homo sapiens Toll-like receptor 4 Proteins 0.000 description 1
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 1
- 208000009164 Islet Cell Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- IVRXNBXKWIJUQB-UHFFFAOYSA-N LY-2157299 Chemical compound CC1=CC=CC(C=2C(=C3CCCN3N=2)C=2C3=CC(=CC=C3N=CC=2)C(N)=O)=N1 IVRXNBXKWIJUQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000011062 Li-Fraumeni syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000037196 Medullary thyroid carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000005890 Neuroma Diseases 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 1
- 208000000035 Osteochondroma Diseases 0.000 description 1
- 208000007571 Ovarian Epithelial Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012661 PARP inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000034530 PLAA-associated neurodevelopmental disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031463 Palmoplantar Diffuse Keratoderma Diseases 0.000 description 1
- 206010061332 Paraganglion neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101100182935 Penicillium citrinum MSDC gene Proteins 0.000 description 1
- 229940123333 Phosphodiesterase 5 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000007131 Placental site trophoblastic tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 1
- 229940121906 Poly ADP ribose polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 108091027967 Small hairpin RNA Proteins 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 1
- 229940126547 T-cell immunoglobulin mucin-3 Drugs 0.000 description 1
- 206010043276 Teratoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010060818 Toll-Like Receptor 9 Proteins 0.000 description 1
- 102100039360 Toll-like receptor 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100033117 Toll-like receptor 9 Human genes 0.000 description 1
- 208000003721 Triple Negative Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101150040313 Wee1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000026448 Wilms tumor 1 Diseases 0.000 description 1
- 208000026767 Wilms tumor 2 Diseases 0.000 description 1
- 208000021841 acute erythroid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 1
- 229950009557 adavosertib Drugs 0.000 description 1
- 201000005179 adrenal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000002870 angiogenesis inducing agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 1
- 230000014102 antigen processing and presentation of exogenous peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 1
- 230000005975 antitumor immune response Effects 0.000 description 1
- IMOZEMNVLZVGJZ-QGZVFWFLSA-N apremilast Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC([C@@H](CS(C)(=O)=O)N2C(C3=C(NC(C)=O)C=CC=C3C2=O)=O)=C1 IMOZEMNVLZVGJZ-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 229960001164 apremilast Drugs 0.000 description 1
- UPAZUDUZKTYFBG-HNPUZVNISA-N azane [(2S,3R,4R,5S,6R)-2,5-dihydroxy-6-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-6-(hydroxymethyl)-5-phosphonooxy-3-[[(3R)-3-tetradecanoyloxytetradecanoyl]amino]-4-[(3R)-3-tetradecanoyloxytetradecanoyl]oxyoxan-2-yl]oxymethyl]-3-[[(3R)-3-hydroxytetradecanoyl]amino]oxan-4-yl] (3R)-3-hydroxytetradecanoate Chemical compound [NH4+].CCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@H](CCCCCCCCCCC)CC(=O)N[C@H]1[C@H](OC[C@H]2O[C@H](O)[C@H](NC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](OC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H]2O)O[C@H](CO)[C@@H](OP(O)([O-])=O)[C@@H]1OC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC UPAZUDUZKTYFBG-HNPUZVNISA-N 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000981 bystander Effects 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- OHUHVTCQTUDPIJ-JYCIKRDWSA-N ceralasertib Chemical compound C[C@@H]1COCCN1C1=CC(C2(CC2)[S@](C)(=N)=O)=NC(C=2C=3C=CNC=3N=CC=2)=N1 OHUHVTCQTUDPIJ-JYCIKRDWSA-N 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- HWGQMRYQVZSGDQ-HZPDHXFCSA-N chembl3137320 Chemical compound CN1N=CN=C1[C@H]([C@H](N1)C=2C=CC(F)=CC=2)C2=NNC(=O)C3=C2C1=CC(F)=C3 HWGQMRYQVZSGDQ-HZPDHXFCSA-N 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000002758 colorectal adenoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002445 cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 201000009409 embryonal rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229950006370 epacadostat Drugs 0.000 description 1
- 208000010932 epithelial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000005619 esophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002710 external beam radiation therapy Methods 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000007487 gallbladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229950000456 galunisertib Drugs 0.000 description 1
- 208000010749 gastric carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 208000030377 glomuvenous malformation Diseases 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003481 heat shock protein 90 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000006359 hepatoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 201000000284 histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 1
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030027 immature ovarian teratoma Diseases 0.000 description 1
- 229940124622 immune-modulator drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000037449 immunogenic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 210000005008 immunosuppressive cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 206010022498 insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000010468 interferon response Effects 0.000 description 1
- 201000002529 islet cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000022013 kidney Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 1
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000025036 lymphosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003794 male germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 description 1
- 201000006512 mast cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000006971 mastocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000001565 modulated differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000001611 myxosarcoma Diseases 0.000 description 1
- RRTPWQXEERTRRK-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-2-butylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)oxybutyl]octadecanamide Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(OCCCCNC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)C(CCCC)=NC3=C(N)N=C21 RRTPWQXEERTRRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009099 neoadjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 208000025189 neoplasm of testis Diseases 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 description 1
- 208000014500 neuronal tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000006079 nonepidermolytic palmoplantar keratoderma Diseases 0.000 description 1
- FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N olaparib Chemical compound FC1=CC=C(CC2=C3[CH]C=CC=C3C(=O)N=N2)C=C1C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1CC1 FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000572 olaparib Drugs 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 238000012379 oncolytic virotherapy Methods 0.000 description 1
- 244000309459 oncolytic virus Species 0.000 description 1
- 230000002188 osteogenic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 208000021255 pancreatic insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000022102 pancreatic neuroendocrine neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 description 1
- 208000007312 paraganglioma Diseases 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 102000007863 pattern recognition receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010089193 pattern recognition receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000001095 pilomatrixoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010916 pituitary tumor Diseases 0.000 description 1
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 201000005825 prostate adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- HCWPIIXVSYCSAN-OIOBTWANSA-N radium-223 Chemical compound [223Ra] HCWPIIXVSYCSAN-OIOBTWANSA-N 0.000 description 1
- 229960005562 radium-223 Drugs 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020615 rectal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039667 schwannoma Diseases 0.000 description 1
- 208000011581 secondary neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 1
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 241000114864 ssRNA viruses Species 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 229950004550 talazoparib Drugs 0.000 description 1
- 229950007866 tanespimycin Drugs 0.000 description 1
- AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N tanespimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(NCC=C)C(=O)C=C1C2=O AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N 0.000 description 1
- 208000001608 teratocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000002918 testicular germ cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 208000008732 thymoma Diseases 0.000 description 1
- 208000013818 thyroid gland medullary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 208000016811 trichoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000022679 triple-negative breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029387 trophoblastic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000005909 tumor killing Effects 0.000 description 1
- 210000003171 tumor-infiltrating lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Images
Abstract
Изобретение относится к области медицины, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения опухоли. Способ по изобретению включает введение пациенту вещества, включающего имитатор патогена - полиинозиновую:полицитидиловую кислоту (полиIC) с агентом для доставки - полиэтиленимином (PEI), и лечение опухоли с помощью радиотерапии внутриопухолевым альфа-излучателем в течение 72 часов после введения указанного вещества. Использование изобретения позволяет уменьшить размер опухоли за счет синергического взаимодействия между активацией цитоплазматических рецепторов к внутриклеточным патогенам (ACSIP) и радиотерапией внутриопухолевым альфа-излучателем. 33 з.п. ф-лы, 1 табл., 3 ил.
Description
Область техники
Настоящее изобретение в целом относится к терапии опухолей и, в частности, к комбинации излучения внутриопухолевого альфа-излучателя и активации цитоплазматических рецепторов к внутриклеточному патогену (далее «ACSIP»).
уровень техники
Рак является основной причиной смерти во многих странах мира. Соответственно, огромное количество ресурсов было потрачено на лечение рака и других опухолей, и было предложено большое количество вариантов такого лечения.
Одним из классов терапии опухолей является абляция опухоли для уничтожения опухолевых клеток in situ (непосредственно в месте их локализации). Помимо уничтожения клеток in situ, в некоторых случаях абляция индуцирует противоопухолевый иммунный ответ для устранения остаточных и отдаленных опухолевых клеток. Это происходит из-за рассеивания опухолевых антигенов и сигналов опасности, которые высвобождаются погибшими и/или погибающими опухолевыми клетками. Опухолевые антигены захватываются антигенпрезентирующими клетками, которые, в свою очередь, презентируют их Т-клеткам, например, с помощью пути перекрестной презентации, как описано в Nakayama, Masafumi. "Antigen presentation by MHC-dressed cells." Frontiers in immunology 5 (2015): 672.
Было предложено несколько методов абляции, таких как тепловая, микроволновая, лазерная, электрическая, фотодинамическая, химическая (например, с использованием активных форм кислорода (АФК)) и радиоактивная абляция, которые могут применяться извне (например, радиационная терапия с использованием внешнего луча) или изнутри (например, брахитерапия) и могут включать различные типы излучения, такие как альфа-излучение, бета-излучение и гамма-излучение. Обсуждение этих методов приведено, например, в Keisari, Yona. "Tumor abolition and antitumor immunostimulation by physico-chemical tumor ablation." Front Biosci 22 (2017): 310-347. Метод абляции, используемый для любого конкретного пациента, обычно выбирают в зависимости от типа опухоли, ее местоположения, стадии и/или других параметров опухоли.
Другой класс терапии опухолей, называемый иммунотерапией, включает усиление иммунного ответа пациента, направленного против опухолевых клеток. Было предложено множество методов иммунотерапии, такие как: ингибиторы контрольных точек, агонисты толл-подобных рецепторов (TLR) (например, CpG), местная генная терапия, цитокиновая терапия, антитела против определенных белковых мишеней, CAR-T-клеточная терапия, вакцина на основе дендритных клеток, адоптивный перенос опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов и онколитическая виротерапия. Эти методы обсуждаются, например, в Papaioannou, Nikos E., et al. "Harnessing the immune system to improve cancer therapy." Annals of translational medicine 4.14 (2016). Стратегии иммунотерапии могут включать местные методы лечения, как описано в Aznar, M. Angela, et al. "Intratumoral delivery of immunotherapy act locally, think globally." The Journal of Immunology 198.1 (2017): 31-39. Как правило, конкретный метод, используемый для каждого отдельного пациента, выбирают в зависимости от типа опухоли или ее стадии. Множество комбинаций обсуждаемых выше видов терапии было протестировано в доклинических и клинических исследованиях, как описано, например, в таблице 1 вышеупомянутой статьи Aznar.
В публикации заявки на патент США № 2009/0088401 на имя Salazar описан способ аутовакцинации, состоящий из индукции гибели иммуногенных клеток в одном или более целевых опухолевых очагах с последующей инъекцией дцРНК в тот же самый опухолевый очаг.
Краткое описание изобретения
Один из аспектов некоторых вариантов осуществления изобретения относится к лечению опухолей на основе синергического взаимодействия между активацией цитоплазматических рецепторов к внутриклеточным патогенам (ACSIP) и радиотерапией внутриопухолевым альфа-излучателем.
В соответствии с вариантами осуществления изобретения предложен способ лечения пациента с опухолью, включающий введение указанному пациенту вещества, активирующего цитоплазматические рецепторы к внутриклеточному патогену в опухоли, и лечение опухоли с помощью радиотерапии внутриопухолевым альфа-излучателем в течение двух недель после введения указанного вещества, активирующего цитоплазматические рецепторы к внутриклеточному патогену в опухоли.
Необязательно, введение указанного вещества включает введение агента, который индуцирует продукцию внутри клетки молекул, стимулирующих цитоплазматические рецепторы к внутриклеточному патогену. Необязательно, указанный агент включает ингибитор ДНК-метилтрансферазы (DNMT), такой как децитабин, азацитидин и/или гвадецитабин. В качестве альтернативы или дополнительно, введение указанного агента включает введение ингибитора гистондеацетилазы (HDAC), такого как энтиностат и/или вориностат. Необязательно, введение указанного вещества включает введение имитатора патогена с агентом для доставки, подходящим для цитоплазматической доставки имитатора патогена. Необязательно, введение имитатора патогена вместе с агентом для доставки включает введение разовой дозы имитатора внутриклеточного патогена за один сеанс, или двух доз. В некоторых вариантах осуществления введение имитатора патогена вместе с агентом для доставки включает введение по меньшей мере трех доз имитатора внутриклеточного патогена на соответствующих отдельных сеансах. Необязательно, введение указанного вещества включает введение указанного вещества с агентом для доставки, подходящим для направленной доставки. Необязательно, агент для доставки включает агент для доставки на основе липида, агент для доставки на основе полимера, комплекс катионного полимера, катионный липид, липосому, липоплекс, полимерные мицеллы и/или дендример. В качестве альтернативы или дополнительно, агент для доставки включает твердую наночастицу, такую как твердая липидная наночастица и/или твердая полимерная наночастица. В качестве еще одной альтернативы или дополнительно, агент для доставки включает систему наночастиц на основе металла. В некоторых вариантах осуществления агент для доставки включает полиэтиленимин (PEI).
В некоторых вариантах осуществления введение имитатора патогена включает введение имитатора бактерии и/или имитатора вируса. Необязательно, введение имитатора вируса включает введение двухцепочечной РНК (дцРНК). Необязательно, введение дцРНК включает введение полиIC. В некоторых вариантах осуществления полиIC доставляют с полиэтиленимином (PEI), например, путем введения BO-112. В качестве альтернативы или дополнительно, дцРНК включает 5’-ppp-дцРНК, 3p-шпРНК, поли(dA:dT), поли-ICLC, поли(A:U) и/или CpG-богатую РНК. Необязательно, введение имитатора патогена включает введение имитатора патогена, который распознается внутриклеточными рецепторами как чужеродный. Необязательно, введение указанного вещества, активирующего цитоплазматические рецепторы к внутриклеточному патогену, включает введение множества различных веществ, активирующих цитоплазматические рецепторы к внутриклеточному патогену.
Необязательно, введение множества различных веществ, активирующих цитоплазматические рецепторы к внутриклеточному патогену, включают введение первого агента, который индуцирует продукцию внутри клетки молекул, стимулирующих цитоплазматические рецепторы к внутриклеточному патогену, и второго агента, содержащего имитатор патогена с агентом для доставки, подходящим для цитоплазматической доставки имитатора патогена. Необязательно, способ включает дополнительное проведение у указанного пациента поддерживающего лечения циклофосфамидом. Необязательно, лечение опухоли с помощью радиотерапии альфа-излучателем включает внедрение в опухоль источника для брахитерапии, несущего альфа-излучающие радионуклиды. Необязательно, источник для брахитерапии высвобождает альфа-излучающие радионуклиды со скоростью менее 25% от альфа-излучающих радионуклидов на источнике при внедрении в опухоль, в сутки. Необязательно, источник для брахитерапии включает источник радия. Необязательно, лечение опухоли с помощью радиотерапии альфа-излучателем осуществляют только после завершения введения указанного вещества. Необязательно, введение указанного вещества включает введение с помощью «нанопризраков», которые направляют указанное вещество в опухоль. Необязательно, введение указанного вещества включает введение одного или более веществ по меньшей мере за два отдельных сеанса с интервалом по меньшей мере 12 часов между ними. Необязательно, введение одного или более веществ включает введение по меньшей мере за три отдельных сеанса с интервалом по меньшей мере 20 часов между ними. Необязательно, способ включает идентификацию первичной опухоли у указанного пациента, где введение указанного вещества включает введение указанного вещества в идентифицированную первичную опухоль. Необязательно, лечение опухоли с помощью радиотерапии альфа-излучателем включает лечение с помощью радиотерапии альфа-излучателем менее чем через 80 часов после введения последней дозы указанного вещества. Необязательно, лечение опухоли с помощью радиотерапии альфа-излучателем включает лечение с помощью радиотерапии альфа-излучателем менее чем через 60 часов после введения последней дозы указанного вещества. Необязательно, лечение опухоли с помощью радиотерапии альфа-излучателем включает лечение с помощью радиотерапии альфа-излучателем по меньшей мере через 12 часов или через 24 часа после введения последней дозы указанного вещества.
Необязательно, способ дополнительно включает дополнительное проведение у указанного пациента поддерживающего лечения, которое противодействует ускоренному восстановлению тканей, вызванному радиотерапией альфа-излучателем, такого как поддерживающее лечение, которое подавляет воспаление, и/или поддерживающее лечение, которое подавляет экспрессию контрольных точек. В некоторых вариантах осуществления поддерживающее лечение включает циклофосфамид, помалидомид и/или берзозертиб. В качестве альтернативы или дополнительно, поддерживающее лечение включает блокаду контрольной точки. Необязательно, поддерживающее лечение включает средство против PD-1, средство против PD-L1 и/или средство против CTLA4. В некоторых вариантах осуществления поддерживающее лечение включает один или более агонистов TLR, один или более ингибиторов MSDC, один или более ингибиторов Treg (Т-регуляторные клетки), один или более ингибиторов репарации ДНК и/или один или более антиангиогенных факторов. В некоторых вариантах осуществления способ включает проведение хирургической операции по удалению опухоли по меньшей мере через неделю после начала лечения опухоли с помощью радиотерапии альфа-излучателем. Необязательно, лечение опухоли с помощью радиотерапии внутриопухолевым альфа-излучателем включает лечение опухоли с помощью радиотерапии внутриопухолевым альфа-излучателем менее чем через неделю после введения указанного вещества, активирующего цитоплазматические рецепторы к внутриклеточному патогену в опухоли.
В соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения также предложен набор для лечения пациента, содержащий по меньшей мере один источник для по меньшей мере частичного введения в тело субъекта, имеющий закрепленные на нем альфа-излучающие атомы, по меньшей мере одно вещество, активирующее цитоплазматические рецепторы к внутриклеточному патогену; и стерильную упаковку, содержащую по меньшей мере один указанный источник и по меньшей мере одно указанное вещество.
Необязательно, альфа-излучающие атомы закреплены на указанном источнике так, чтобы было возможным контролируемое высвобождение альфа-излучающих атомов или их дочерних радионуклидов из указанного источника. Необязательно, альфа-излучающие атомы включают атомы радия. Необязательно, по меньшей мере одно указанное вещество включает ингибитор ДНК-метилтрансферазы (DNMT). Необязательно, ингибитор ДНК-метилтрансферазы (DNMT) включает децитабин. Необязательно, по меньшей мере одно указанное вещество дополнительно включает имитатор патогена с агентом для доставки, подходящим для цитоплазматической доставки имитатора патогена. Необязательно, по меньшей мере одно указанное вещество включает имитатор патогена с агентом для доставки, подходящим для цитоплазматической доставки имитатора патогена. Необязательно, набор включает в указанной стерильной упаковке препарат для поддерживающего лечения, который противодействует ускоренному восстановлению тканей, вызванному радиотерапией альфа-излучателем. Необязательно, препарат для поддерживающего лечения включает препарат, который подавляет воспаление.
В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения также предложено применение полиICPEI для производства лекарственного средства для введения в опухоль пациента, где схема введения указанного лекарственного средства включает введение терапевтически эффективного количества полиICPEI в опухоль за один или более сеансов с последующим лечением опухоли с помощью радиотерапии внутриопухолевым альфа-излучателем менее чем через неделю после введения полиICPEI.
В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения также предложено применение ингибитора ДНК-метилтрансферазы (DNMT) для производства лекарственного средства для введения в опухоль пациента, где схема введения указанного лекарственного средства включает введение терапевтически эффективного количества ингибитора DNMT.
Различные варианты и альтернативы, перечисленные выше, могут использоваться в качестве альтернативы или вместе в любой подходящей комбинации, за исключением случаев, когда варианты явно противоречат друг другу.
Краткое описание графических материалов
Фиг. 1 представляет собой блок-схему способа терапии в соответствии с вариантом осуществления изобретения;
Фиг. 2 представляет собой схематическое изображение набора для комбинации излучения альфа-излучателя и ACSIP в соответствии с вариантом осуществления изобретения; и
Фиг. 3 представляет собой график, демонстрирующий результаты эксперимента по тестированию эффекта лечения комбинацией излучения альфа-излучателя и ACSIP на развитие опухоли молочной железы, в соответствии с вариантом осуществления изобретения.
подробное описание вариантов осуществления
Один из аспектов некоторых вариантов осуществления изобретения относится к комбинированному лечению опухоли, включающему активацию цитоплазматических рецепторов к внутриклеточным патогенам (ACSIP) в опухоли у пациента и применение излучения альфа-излучателя к опухоли через 12-90 часов после лечения, индуцирующего ACSIP. Заявитель обнаружил, что комбинация специфической иммунотерапии, индуцирующей ACSIP, с последующей специфической абляцией опухоли с применением излучения альфа-излучателя оказывает значительно больший терапевтический эффект, чем каждый из этих видов лечения по отдельности.
Заявитель полагает, что ACSIP, которая увеличивает экспрессию молекул MHC1 на опухолевых клетках, также увеличивает вероятность презентации еще не презентированных опухолевых антигенов опухолевыми клетками до гибели клеток, вызванной излучением внутриопухолевого альфа-излучателя. Индукция гибели опухолевых клеток посредством излучения альфа-излучателя после презентации более широкого спектра опухолевых антигенов, в свою очередь, будет способствовать рекрутингу и активации антигенпрезентирующих клеток путем высвобождения сигналов дистресс-ассоциированных молекулярных паттернов (DAMP). Поскольку антигенпрезентирующие клетки активируют специфические Т-клеточные ответы, большее количество антигенспецифических Т-клеток будет активировано для распознавания более широкого спектра опухолевых антигенов, что приведет к более сильному и длительному системно- и специфически-адаптивному иммунному ответу против более широкого спектра опухолевых антигенов. Кроме того, уничтожение опухолевых клеток, содержащих факторы, которые индуцируют ACSIP, также приведет к высвобождению патоген-ассоциированных молекулярных паттернов (PAMP) и цитокинов для усиления рекрутинга и активации иммунного ответа. Вместе излучение альфа-излучателя и индукция ACSIP могут вызывать лавинообразный эффект, который увеличивает уничтожение опухолевых клеток, что увеличивает иммунный ответ, что еще больше увеличивает уничтожение опухолевых клеток и так далее. Возможно, положительные результаты комбинирования радиотерапии альфа-излучателем и ACSIP обусловлены медленным высвобождением альфа-излучающих атомов, что распределяет эффект радиотерапии во времени и обеспечивает синергетическое взаимодействие с ACSIP. ACSIP, осуществленная перед радиотерапией, может деконденсировать ДНК опухолевых клеток и делать опухолевые клетки более чувствительными к радиотерапии. Таким образом, комбинирование излучения альфа-излучателя и индукции ACSIP приводит к значительному местному и системному уничтожению опухолевых клеток через минимальный промежуток времени с минимальными побочными действиями и повышенной эффективностью.
Индукция ACSIP осуществляется, в некоторых вариантах осуществления, путем введения имитатора патогена в цитоплазму опухолевых клеток с использованием агента для доставки, подходящего для цитоплазматической доставки. В качестве альтернативы цитоплазматическому введению имитатора патогена индукция ACSIP достигается путем стимуляции эндогенного внутриклеточного патогена и/или путем активации стимуляторов цитоплазматических рецепторов к патогену клеток опухоли, например, путем введения ингибитора ДНК-метилтрансферазы (DNMT), такого как децитабин.
Способ лечения
Фиг. 1 представляет собой блок-схему способа 100 терапии в соответствии с вариантом осуществления изобретения. Помимо идентификации (102) опухоли у пациента, способ 100 терапии начинается с индукции (104) ACSIP у пациента за один или более сеансов. Через ограниченный период времени (106) после индукции (104) ACSIP инициируют (108) лечение опухоли излучением альфа-излучателя (также называемое в настоящем документе радиотерапией альфа-излучателем).
В некоторых вариантах осуществления предоставляют (114) один или более вариантов поддерживающего иммуномодулирующего лечения, до и/или во время индукции ACSIP, во время предоставления лечения излучением альфа-излучателя и/или после завершения лечения излучением альфа-излучателя. В некоторых вариантах осуществления изобретения после завершения лечения излучением альфа-излучателя оценивают (110) эффект лечения. В некоторых вариантах осуществления после оценки используют хирургическую операцию (112) для удаления остаточной первичной опухоли. В некоторых вариантах осуществления хирургическую операцию проводят по меньшей мере через неделю или даже по меньшей мере через 14 дней после начала или завершения лечения излучением. Хотя хирургическую операцию по удалению раковой опухоли обычно проводят как можно скорее, заявитель обнаружил, что после применения комбинированного лечения ACSIP и радиотерапией лучше подождать, чтобы лечение подействовало, и только затем удалять опухоль. В качестве альтернативы, хирургическую операцию проводят в любое другое подходящее время или не проводят вообще, если она признана ненужной или невыполнимой. В качестве еще одной альтернативы или дополнительно, оценку не проводят.
Типы опухолей
Способ 100 терапии может применяться в лечении любого типа опухоли, в том числе раковых опухолей, доброкачественных новообразований, новообразований in situ (предзлокачественных), злокачественных новообразований (рака) и новообразований неопределенного или неизвестного поведения.https://en.wikipedia.org/wiki/Benign_tumorhttps://en.wikipedia.org/wiki/In_situ_neoplasmshttps://en.wikipedia.org/wiki/Malignant_neoplasms В некоторых вариантах осуществления изобретения способ, показанный на фиг. 1, применяют для лечения относительно солидных опухолей, например, рака молочной железы, почки, поджелудочной железы, кожи, головы и шеи, ободочной кишки, яичника, мочевого пузыря и предстательной железы. В других вариантах осуществления способ, показанный на фиг. 1, применяют для лечения несолидных опухолей. Способ, показанный на фиг. 1, может применяться как для первичных, так и для вторичных новообразований.
Примеры опухолей, которые можно лечить способом, показанным на фиг. 1, включают опухоли желудочно-кишечного тракта (карциному ободочной кишки, карциному прямой кишки, колоректальную карциному, колоректальный рак, колоректальную аденому, наследственный неполипоз 1 типа, наследственный неполипоз 2 типа, наследственный неполипоз 3 типа, наследственный неполипоз типа 6; колоректальный рак, наследственный неполипоз 7 типа, карциному тонкой и/или толстой кишки, карциному пищевода, тилоз с раком пищевода, карциному желудка, карциному поджелудочной железы, эндокринные опухоли поджелудочной железы), карциному эндометрия, возвышающуюся дерматофибросаркому, карциному жёлчного пузыря, опухоли жёлчных протоков, рак предстательной железы, аденокарциному предстательной железы, рак почки (например, опухоль Вильмса 2 типа или 1 типа), рак печени (например, гепатобластому, гепатоцеллюлярную карциному, гепатоцеллюлярный рак), рак мочевого пузыря, эмбриональную рабдомиосаркому, герминогенную опухоль, трофобластическую опухоль, герминогенную опухоль яичка, незрелую тератому яичника, матки, эпителиальный рак яичника, крестцово-копчиковую опухоль, хориокарциному, трофобластическую опухоль плацентарной площадки, эпителиальную опухоль взрослых, карциному яичника, серозный рак яичника, опухоли зародышевых тяжей яичника, карциному шейки матки, рак шейки матки, мелкоклеточную и немелкоклеточную карциному легкого, рак носоглотки, карциному молочной железы (например, протоковый рак молочной железы, инвазивный внутрипротоковый рак молочной железы; рак молочной железы, предрасположенность к раку молочной железы, рак молочной железы 4 типа, рак молочной железы-1, рак молочной железы-3; рак молочной железы и яичников), плоскоклеточный рак (например, в области головы и шеи), нейрогенную опухоль, астроцитому, ганглиобластому, нейробластому, глиомы, аденокарциному, опухоль надпочечников, наследственную карциному коры надпочечников, злокачественное новообразование (опухоль) головного мозга, различные другие карциномы (например, бронхогенную крупноклеточную, протоковую, асцитную Эрлиха-Леттра, эпидермоидную, крупноклеточную, легкого Льюис, медуллярную, мукоэпидермоидную, овсяно-клеточную, мелкоклеточную, веретеноклеточную, спиноцеллюлярную, переходно-клеточную, недифференцированную, карциносаркому, хориокарциному, цистаденокарциному), эпендимобластому, эпителиому, эритролейкоз (например, Фрейнда, лимфобластный), фибросаркому, гигантоклеточную опухоль, глиальную опухоль, глиобластому (например, мультиформную, астроцитому), глиому, гепатому, гетерогибридому, гетеромиелому, гистиоцитому, гибридому (например, B-клеточную), гипернефрому, инсулиному, опухоль островковых клеток, кератому, лейомиобластому, лейомиосаркому, лимфосаркому, меланому, опухоль молочной железы, мастоцитому, медуллобластому, мезотелиому, метастатическую опухоль, моноцитарную опухоль, множественную миелому, миелодиспластический синдром, миелому, нефробластому, глиальную опухоль нервной ткани, опухоль из нейронов нервной ткани, невриному, нейробластому, олигодендроглиому, остеохондрому, остеомиелому, остеосаркому (например, Юинга), папиллому, переходно-клеточную, феохромоцитому, опухоль гипофиза (инвазивную), плазмацитому, ретинобластому, рабдомиосаркому, саркому (например, Юинга, гистиоцитарную, Йенсена, остеогенную, ретикулярноклеточную), шванному, подкожную опухоль, тератокарциному (например, плюрипотентную), тератому, опухоль яичка, тимому и трихоэпителиому, рак желудка, фибросаркому, мультиформную глиобластому; множественные гломусные опухоли, синдром Ли-Фраумени, липосаркому, семейный раковый синдром Линча II, опухоль мужских половых клеток, медуллярную карциному щитовидной железы, множественную менингиому, эндокринную неоплазию, миксосаркому, параганглиому, семейную нехромаффинную, пиломатрикому, папиллярную, семейную и спорадическую, синдром предрасположенности к рабдоидным опухолям, семейный, рабдоидные опухоли, саркому мягких тканей и синдром Турко с глиобластомой.
В некоторых вариантах осуществления изобретения способ, показанный на фиг. 1, применяют к опухоли, о которой известно, что на нее оказывает значительное воздействие излучение альфа-излучателя само по себе. В других вариантах осуществления изобретения способ, показанный на фиг. 1, применяют к опухоли такого типа, на который по существу не оказывает воздействия излучение альфа-излучателя само по себе, например, ее размер не уменьшается вообще или ее размер не уменьшается более чем на 5% или 10%. Эксперименты, проведенные заявителем, показывают, что даже опухоли, на которые не оказывают значительного воздействия излучение альфа-излучателя или ACSIP сами по себе, значительно уменьшаются в размерах при направленном воздействии комбинации ACSIP и излучения альфа-излучателя в соответствии со способом, показанным на фиг. 1.
Имитатор патогена
В некоторых вариантах осуществления индукцию ACSIP (104) осуществляют путем доставки имитатора патогена в опухолевые клетки. Доставляемый имитатор патогена включает, в некоторых вариантах осуществления, имитатор вируса. В других вариантах осуществления в опухолевые клетки вместо или в дополнение к имитатору вируса доставляют имитатор внутриклеточной бактерии. В некоторых вариантах осуществления имитатор патогена включает имитатор внутриклеточного патогена, который распознается внутриклеточными рецепторами как чужеродный.
В вариантах осуществления, в которых имитатор патогена включает имитатор вируса, имитатор вируса может включать имитатор ДНК-вируса или имитатор РНК-вируса, такой как имитатор оцРНК-вируса или имитатор дцРНК-вируса. ДцРНК необязательно включает агонисты RIG-I-подобного рецептора (RLR), такие как молекула полиинозиновой:полицитидиловой кислоты (полиIC), например, как описано в публикации заявки РСТ WO 2017/085228 под названием «Novel Pharmaceutical Composition Comprising Particles Comprising A Complex Of A Double-Stranded Polyribonucleotide And A Polyalkyleneimine» («Новая фармацевтическая композиция, содержащая частицы, содержащие комплекс двухцепочечного полирибонуклеотида и полиалкиленимина».
В некоторых вариантах осуществления полиIC имеет высокую молекулярную массу (HMW), например, молекулярную массу более 1,2 т.п.н., более 1,5 т.п.н., более 2,5 т.п.н. или даже более 4 т.п.н. Однако следует отметить, что имитатор вируса полиIC может также включать низкомолекулярную (LMW), имеющую молекулярную массу менее 1 т.п.н. или даже менее 0,8 т.п.н. Необязательно, молекулярную массу полиIC выбирают в соответствии с типом опухоли.
В качестве альтернативы, могут быть использованы любые другие имитаторы вирусов, описанные в публикации заявки РСТ WO 2017/085228, которая включена в настоящий документ посредством ссылки. В других вариантах осуществления доставляемый имитатор вируса включает любой другой подходящий имитатор вируса, такой как одна или более из 5’-трифосфатной двухцепочечной РНК (5’-ppp-дцРНК), 5’-трифосфатной шпилечной РНК (3p-шпРНК) и/или поли(dA:dT), поли-ICLC, поли(A:U) и/или CpG-богатой РНК.
В других вариантах осуществления используют имитатор ДНК-вируса, содержащий лиганды CDS или STING, например, любой из перечисленных в https://www.invivogen.com/dsdna и/или https://www.invivogen.com/cyclic-dinucleotide, которые включены в настоящий документ посредством ссылки. В одном из вариантов осуществления используют имитатор вируса CpG-ODN (CpG-олигодезоксинуклеотид).
Использование РНК-имитатора имеет преимущество, состоящее в том, что индукция (104) ACSIP осуществляется по другому пути, чем радиотерапия альфа-излучателем, которая обычно направлена на ДНК клеток.
В качестве альтернативы или дополнительно к использованию имитатора патогена для индукции ACSIP, для индукции ACSIP используют онколитический вирус.
Способ введения
В некоторых вариантах осуществления идентификация (102) опухоли включает идентификацию одной или более основных опухолей, например, первичной раковой опухоли и/или одной или более вторичных и/или метастазов. Доставку (104) осуществляют in situ путем прямой внутриопухолевой инъекции в одну или более идентифицированных опухолей.
В других вариантах осуществления доставку в опухоль и/или метастазы осуществляют путем системного введения, с использованием любого подходящего способа направленной доставки, например, с использованием доставки «нанопризраками», как, например, описано в публикации заявки на патент США № 2017/0224618 на имя Machluf et al., под названием «Liposomal Compositions and uses of same», которая включена в настоящий документ посредством ссылки. Необязательно, имитатор патогена доставляют со специфическим опухолевым маркером, который нацелен на опухоль, так что опухолевый маркер вместе с имитатором прикрепляется к опухолевым клеткам. Нацеливание осуществляют, например, как описано в публикации заявки на патент США № 2018/0346596 под названием «Chimeric Proteins for targeting DSRNA», или в Alexander Levitzki, “Targeting The Immune System To Fight Cancer Using Chemical Receptor Homing Vectors Carrying Polyinosine/Cytosine (PolyIC)”, frontiers in Oncology, 2012, содержания которых включены в настоящий документ посредством ссылки.
Необязательно, перед введением имитатора патогена пациенту оценивают размер опухоли, опухолей и/или метастазов и в соответствии с ним выбирают количество имитатора патогена, которое должно быть введено.
Доставка
В некоторых вариантах осуществления имитатор патогена вводят пациенту вместе с агентом для доставки (например, реагентом), который направляет имитатор патогена в клетки опухоли. Необязательно, агент для доставки представляет собой агент, способный обходить мембранные и/или эндосомальные рецепторы, такие как эндосомальный рецептор TL3. Необязательно, имитатор патогена и агент для доставки вводят вместе в виде разовой дозы. Необязательно, агент для доставки инкапсулирует имитатор патогена и/или образует комплекс с ним. Например, в одном конкретном варианте осуществления имитатор патогена, представляющий собой высокомолекулярную полиIC, инкубируют с полиэтиленимином (PEI) в соотношении нуклеиновая кислота/полимер от 6 до 8 с образованием комплекса, далее называемого полиICPEI. В еще одном варианте осуществления используют BO-112, как описано в публикации заявки РСТ WO 2017/085228. Этот комплекс вводят внутриопухолево в дозе 20-70 мг полиIC (в зависимости от объема опухоли).
Необязательно, агент для доставки включает полиэтиленимин (PEI). В качестве альтернативы, агент для доставки представляет собой агент на основе липидов, на основе полимеров или любых других подходящих наночастиц, например, как описано в Lee, Hung-Yen, Kamal A. Mohammed, and Najmunnisa Nasreen. "Nanoparticle-based targeted gene therapy for lung cancer." American journal of cancer research 6.5 (2016): 1118, содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки. В некоторых вариантах осуществления агент для доставки включает комплекс катионного полимера или катионный липид. В качестве альтернативы или дополнительно, агент для доставки включает липосому, липоплекс, дендример или полимерные мицеллы. В качестве еще одной альтернативы или дополнительно, агент для доставки включает твердую наночастицу, такую как твердая липидная наночастица или твердая полимерная наночастица. В некоторых вариантах осуществления агент для доставки включает систему наночастиц на основе металла.
Доставку осуществляют с использованием любого подходящего способа, известного в данной области техники, такого как любой из способов, описанных в Langut, Yael, et al. "PSMA-homing dsRNA chimeric protein vector kills prostate cancer cells and activates anti-tumor bystander responses." Oncotarget 8.15 (2017): 24046 и/или в Duewell, P., et al. "RIG-I-like helicases induce immunogenic cell death of pancreatic cancer cells and sensitize tumors toward killing by CD8+ T cells." Cell death and differentiation 21.12 (2014): 1825, содержания которых включены в настоящий документ посредством ссылки.
Стимуляция эндогенных патогенов
В некоторых вариантах осуществления ACSIP индуцируют (104) путем стимуляции в опухолевых клетках эпигенетических изменений, например, путем стимуляции эндогенного патогена, такого как эндогенные ретровирусы, и/или путем стимуляции активации цитоплазматических рецепторов к патогену эпигенетическими изменениями, что приводит к активации стимуляторов этих рецепторов. Эпигенетические изменения индуцируют эпигенетическим агентом. В некоторых вариантах осуществления эпигенетический агент включает ингибитор ДНК-метилтрансферазы (DNMT), такой как децитабин, азацитидин и/или гвадецитабин. Стимуляцию осуществляют любым подходящим способом, известным в данной области техники, таким как любой из способов, описанных в Chiappinelli et al., “Inhibiting DNA Methylation Causes an Interferon Response in Cancer via dsRNA Including Endogenous Retroviruses”, Cell, Volume 162, Issue 5, August 27, 2015, доступно по ссылке https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(15)00848-X, содержание которого полностью включено в настоящий документ посредством ссылки. В других вариантах осуществления эпигенетический агент включает ингибитор гистондезацетилазы (HDAC), такой как энтиностат и/или вориностат.
Необязательно, эпигенетический агент вводят системно. В других вариантах осуществления эпигенетический агент вводят с использованием направленной доставки, например, с использованием «нанопризраков», которые направляют эпигенетический агент в опухоль и, необязательно, также в метастазы. В качестве еще одной альтернативы, эпигенетический агент доставляют местно путем прямой инъекции в опухоль-мишень.
Несколько сеансов лечения
В некоторых вариантах осуществления индукцию (104) ACSIP осуществляют один раз до радиотерапии альфа-излучателем, за один сеанс. В качестве альтернативы, индукцию (104) ACSIP осуществляют за несколько сеансов, возможно, по меньшей мере два, по меньшей мере три или даже по меньшей мере четыре сеанса с интервалом по меньшей мере 24 часа. Ограниченный период времени (106) после индукции (104) ACSIP в соответствии с этой альтернативой отсчитывается от последнего сеанса индукции ACSIP. В нескольких сеансах необязательно может быть использован один и тот же способ индукции ACSIP. В качестве альтернативы, на разных сеансах используют разные способы индукции ACSIP. В других вариантах осуществления две или более индукций ACSIP осуществляют за один сеанс одновременно или с промежутком менее часа между ними.
Один из вариантов осуществления, который, как было установлено, обеспечивают особенно многообещающие результаты, включал первый сеанс индукции ACSIP, на котором осуществляли стимуляцию эпигенетических изменений в опухолевых клетках, второй сеанс, через 24 часа, на котором осуществляли как стимуляцию эпигенетических изменений в опухолевых клетках, так и доставку имитатора патогена, третий сеанс, через 24 часа после второго сеанса, который включал стимуляцию эпигенетических изменений в опухолевых клетках, и четвертый сеанс, через 24 часа после третьего сеанса, на котором осуществляли как стимуляцию эпигенетических изменений в опухолевых клетках, так и доставку имитатора патогена.
В одном частном осуществлении этого варианта осуществления индукция (104) ACSIP включает 4 сеанса на основе децитабина, раз в 24 часа, до воздействия излучения альфа-излучателя, в комбинации с 2 дозами полиIC с PEI или без него, за 72 и 24 часа до воздействия излучения альфа-излучателя, с одним из перечисленных выше агентов для доставки. Излучение альфа-излучателя необязательно активируют через 1 день после последнего сеанса.
Излучение альфа-излучателя
Лечение излучением альфа-излучателя необязательно включает брахитерапию путем внедрения в опухоль зерен, несущих альфа-излучающие атомы, такие как радий-224 или радий-223. Необязательно, альфа-излучающие атомы присоединены к зерну таким образом, что атомы не покидают зерно, но при распаде радионуклидов образующиеся дочерние радионуклиды покидают зерно. Зерно для брахитерапии необязательно испускает атомы дочерних радионуклидов со скоростью по меньшей мере 0,1%, 0,5% или даже по меньшей мере 1% от количества атомов радионуклидов, связанных с зерном при его первоначальном использовании, за 24 часа. В некоторых вариантах осуществления атомы дочерних радионуклидов медленно высвобождаются из зерна со скоростью менее 25%, менее 10%, менее 5% или даже менее 3% атомов радионуклидов, связанных с зерном, за 24 часа.
В качестве альтернативы присоединению альфа-излучающих атомов к зерну таким образом, что атомы не покидают зерно в отсутствие распада радионуклидов, альфа-излучающие атомы присоединяют к зернам таким образом, что атомы контролируемо покидают зерно со скоростью по меньшей мере 0,1% за 24 часа, методами, отличными от распада радионуклидов, как описано, например, в публикации заявки РСТ WO 2019/193464 под названием «Controlled release of radionuclides», которая включена в настоящий документ посредством ссылки.
В некоторых вариантах осуществления излучение альфа-излучателя включает радиотерапию с рассеивающими альфа-излучателями (DaRT). Радиотерапию альфа-излучателем необязательно проводят с использованием любого из способов и/или устройств, описанных в патенте США № 8834837, публикации заявки на патент США № 2009/0136422, предварительной заявке на патент США № 62/913184, поданной 10 октября 2019 г., и/или публикации заявки PCT WO 2018/207105, которые включены в настоящий документ посредством ссылки.
Лечение излучением альфа-излучателя необязательно инициируют (108) путем внедрения в опухоль одного или более зерен для брахитерапии, содержащих альфа-излучающие атомы на внешней поверхности зерен. В качестве альтернативы, радиотерапию альфа-излучателем инициируют путем активации ранее внедренных зерен, несущих альфа-излучающие атомы. Необязательно, в соответствии с этой альтернативой пациенту внедряют зерна с биоабсорбируемым покрытием, которое предотвращает покидание зерен альфа-излучением и/или дочерними радионуклидами. Биоабсорбируемое покрытие необязательно содержит полилактид (PLA), полигликолид (PGA) или сополимеры PLA и PGA, адаптированные для достижения желаемой скорости резорбции покрытия. В качестве альтернативы или дополнительно, покрытие содержит сополимер молочной и гликолевой кислот (PLGA). Полимеры в составе покрытия необязательно имеют молекулярные массы от 5000 до 100000. Материал покрытия растворяется в организме пациента с помощью любого из способов, известных в данной области техники, таких как одно или более из ультразвуковой энергии, реакции с температурой тела и/или реакции с физиологическими жидкостями. Дополнительное обсуждение биоабсорбируемых полимеров, которые могут быть использованы в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения после корректировки для достижения желаемой скорости резорбции, приведено в патенте США № 8821364 и публикации заявки на патент США № 2002/0055667, которые включены в настоящий документ посредством ссылки. В некоторых вариантах осуществления инициирование (108) включает применение стимула, который растворяет покрытие и, таким образом, позволяет альфа-излучению и/или дочерним радионуклидам покинуть зерно. В других вариантах осуществления инициирование (108) достигается растворением покрытия из-за контакта с тканью опухоли без дополнительного вмешательства врача.
Радиотерапию альфа-излучателем необязательно применяют к пациенту в течение по меньшей мере 24 часов, по меньшей мере 5 дней или даже по меньшей мере 10 дней. В некоторых вариантах осуществления зерно для брахитерапии удаляют из тела пациента после назначенной продолжительности лечения. Например, зерно необязательно удаляют во время хирургической операции для удаления опухоли. В качестве альтернативы, зерно не удаляют. В некоторых вариантах осуществления зерно содержит биоразлагаемый материал.
Радиотерапию альфа-излучателем необязательно инициируют только после завершения индукции ACSIP. Во время проведения радиотерапии альфа-излучателем пациенту необязательно не предоставляют вещества, индуцирующие ACSIP. В некоторых вариантах осуществления вещества, индуцирующие ACSIP, не предоставляют пациенту в течение по меньшей мере 24 часов или даже по меньшей мере недели после завершения радиотерапии альфа-излучателем, например, после удаления используемого источника или источников для брахитерапии. В других вариантах осуществления одно или более веществ, индуцирующих ACSIP, предоставляют во время проведения радиотерапии альфа-излучателем.
Ограниченный период времени (106) между индукцией (104) ACSIP и инициированием (108) радиотерапии альфа-излучателем выбирают так, чтобы позволить индукции ACSIP начать действие. Например, когда ACSIP индуцируют имитатором внутриклеточного вируса, ограниченный период времени (106) выбирают так, чтобы он служил в качестве буферного периода, подходящего для того, чтобы обеспечить активацию экспрессии MHC1 на мембране опухолевых клеток из-за имитации патогена. В качестве альтернативы или дополнительно, продолжительность периода времени (106) выбирают достаточной, чтобы дать время опухолевым клеткам ответить на доставленный имитатор.
Период времени (106) необязательно составляет по меньшей мере 6 часов, по меньшей мере 9 часов, по меньшей мере 12 часов, по меньшей мере 24 часа или даже по меньшей мере 36 часов, так что активация распознавания внутриклеточного патогена начинает действовать до применения радиотерапии альфа-излучателем. Необязательно, ограниченный период времени (106) короче, чем две недели, короче, чем 10 дней, короче, чем неделя, короче, чем 120 часов, короче, чем 96 часов, короче, чем 72 часа или даже короче, чем 48 часов, так что эффекты активации распознавания внутриклеточного патогена все еще действуют, когда применяется радиотерапия альфа-излучателем. В некоторых вариантах осуществления ограниченный период времени (106) короче, чем 30 часов, или даже короче, чем 20 часов, например, в опухолях, имеющих большое количество кровеносных сосудов или по иным причинам более быстро реагирующих на ACSIP. Когда ACSIP предоставляется за множество отдельных сеансов, период времени (106) необязательно выбирают для обеспечения максимального эффекта лечения ACSIP на пациента во время радиотерапии. Необязательно, продолжительность лечения ACSIP составляет менее 10 дней, менее недели или даже не более пяти дней, так что промежуток времени от первого сеанса лечения ACSIP не превышает желаемое максимальное время ожидания (например, 10 дней) между первым сеансом лечения ACSIP и радиотерапией, а время между последним сеансом лечения ACSIP и радиотерапией составляет не меньше минимального желаемого времени ожидания (например, 12 часов).
Хотя вышеприведенное описание относится к применению радиотерапии альфа-излучателем после лечения ACSIP, в некоторых вариантах осуществления изобретения радиотерапию альфа-излучателем предоставляют по существу одновременно с лечением ACSIP или даже до лечения ACSIP. Радиотерапию альфа-излучателем предоставляют пациенту в течение заданного времени (например, двух недель) до или после лечения ACSIP, где заданное время выбирают в соответствии с ожидаемыми временными рамками достижения эффекта для этих видов лечения.
В некоторых вариантах осуществления после активации распознавания внутриклеточного патогена один или более параметров опухоли контролируют для того, чтобы определить момент времени, наиболее подходящий для применения радиотерапии альфа-излучателем. Контроль необязательно включает визуализацию опухоли с использованием подходящего метода (например, рентгеновского излучения, ультразвука, ПЭТ-КТ (позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией), МРТ (магнитно-резонансная томография), КТ (компьютерная томография)) для определения того, когда опухоль начинает изменяться из-за активации распознавания внутриклеточного патогена. В качестве альтернативы, контроль включает проведение анализа крови для определения уровней определенного показателя. Однако следует отметить, что в некоторых вариантах осуществления излучение DaRT применяют до того, как влияние ACSIP будет обнаружимым.
Дополнительное лечение
Предоставление (114) поддерживающего лечения включает, в некоторых вариантах осуществления, предоставление одного или более вариантов лечения, которые противодействуют нежелательным побочным действиям радиотерапии и/или индукции (104) ACSIP. Необязательно, поддерживающее лечение включает один или более вариантов лечения, которые противодействуют ускоренному восстановлению тканей, вызванному радиотерапией альфа-излучателем, поскольку такое ускоренное восстановление тканей будет поддерживать остаточные опухолевые клетки и способствовать рецидиву опухоли. В качестве альтернативы или дополнительно, поддерживающее лечение включает один или более вариантов противовоспалительного лечения, которые подавляют воспаление после повреждения тканей, вызванного радиотерапией и/или ACSIP. В качестве еще одной альтернативы или дополнительно, поддерживающее лечение включает один или более вариантов лечения, которые подавляют экспрессию контрольных точек (например, экспрессию PD-L1), вызванную радиотерапией и/или ACSIP. В некоторых вариантах осуществления поддерживающее лечение включает один или более вариантов лечения, которые предотвращают репарацию ДНК, чтобы помешать попыткам организма пациента осуществить репарацию ДНК опухолевых клеток, поврежденных радиотерапией. В других вариантах осуществления изобретения поддерживающее лечение включает один или более вариантов лечения, которые стимулируют вирусную атаку ACSIP.
В некоторых вариантах осуществления поддерживающее лечение включает лечение, оказывающее два или даже три из вышеперечисленных эффектов. Например, предоставление поддерживающего лечения введением помалидомида оказывает эффект противодействия восстановлению тканей, подавления воспаления и подавления экспрессии PD-L1. Берзозертиб представляет собой еще один пример препарата, который можно применять как для предотвращения репарации ДНК, так и для подавления экспрессии PD-L1.
В других вариантах осуществления поддерживающее лечение включает множество различных вариантов лечения, например, блокаду контрольной точки (например, средство против PD-1 и/или CTLA4) вместе с агонистом TLR3, который стимулирует ACSIP извне опухолевых клеток.
В некоторых вариантах осуществления поддерживающее лечение включает поддерживающую иммуномодуляцию, например, любой из вариантов лечения, известных в данной области техники, для ингибирования иммуносупрессорных клеток, таких как супрессорные клетки миелоидного происхождения (MDSC), и/или ингибиторы Treg (например, циклофосфамид), и/или активацию пути TLR (агонисты TLR). Ингибиторы MDSC включают, например, ингибиторы индоламин-2,3-диоксигеназы 1 (IDO1), такие как эпакадостат, ингибиторы TGFb, такие как галунисертиб, ингибиторы PDE5, такие как силденафил, и/или ингибиторы ЦОГ-2, такие как этодолак.
В качестве альтернативы или дополнительно, предоставление (114) дополнительного лечения включает предоставление иммунотерапевтического лечения. Иммунотерапевтическое лечение необязательно включает введение блокады контрольной точки, например, одного или более средств против PD-1, против PD-L1, против CTLA4, против TIGIT, против LAG-3, против TIM-3, против CD134 и/или против CD137. В качестве альтернативы или дополнительно, иммунотерапевтическое лечение включает введение одного или более паттерн-распознающих рецепторов и/или агонистов, таких как TLR7,8 (например, MEDI9197, имиквимод), TLR9 (например, MGN1703, SD-101, TLR4, GSK1795091, G100, GLA-SE), TLR3 (например, поли-ICLC) и/или STING (например, MIW815).
В качестве альтернативы или дополнительно, дополнительное лечение включает введение ингибиторов репарации ДНК такого типа, который, как было установлено, усиливает, не влияет на или лишь минимально препятствует иммунным ответам, индуцированным радиотерапией альфа-излучателем. В некоторых вариантах осуществления вводимые ингибиторы репарации ДНК включают ингибиторы ATR, например, берзозертиб, AZD6738 и/или NU6027. В качестве альтернативы или дополнительно, ингибиторы репарации ДНК включают ингибиторы ATM/ATR, такие как KU-55933, KU-60019 и/или EPT-46464, ингибиторы ДНК-зависимой протеинкиназы (ДНК-ПК) (например, 6-нитровератральдегид, NU7441), ингибиторы Wee1 (например, адавосертиб), ингибиторы Hsp90 (например, танеспимицин) и/или ингибиторы PARP (например, олапариб, талазопариб).
В качестве альтернативы или дополнительно, дополнительное лечение включает антиангиогенные факторы такого типа, который, как было установлено, усиливает, не влияет на или лишь минимально препятствует иммунным ответам, индуцированным радиотерапией альфа-излучателем, и/или ACSIP. В некоторых вариантах осуществления дополнительное лечение включает iMiD (иммуномодулирующие препараты), например, помалидомид, талидомид, леналидомид и/или апремиласт.
В качестве еще одной альтернативы или дополнительно, дополнительное лечение включает местное или системное химиотерапевтическое лечение такого типа, который, как было установлено, не препятствует альфа-излучению, и/или иммунным ответам на ACSIP, и/или DaRT-излучению. Необязательно, химиотерапевтическое лечение включает один или более из циклофосфамида (ЦФ), доксорубицина, митоксантрона, гемцитабина, оксалиплатина и/или цисплатина.
В некоторых вариантах осуществления дополнительное лечение включает ингибирование контрольных точек одним или более агентами или препаратами, которые подавляют экспрессию молекул контрольных точек, например, помалидомидом (IMiD) и/или берзозертибом (ингибитор ATR).
В некоторых вариантах осуществления изобретения дополнительное лечение включает, в качестве альтернативы или дополнительно, противовоспалительные препараты, такие как НПВП (нестероидные противовоспалительные препараты), например, ингибиторы ЦОГ-2.
В качестве еще одной альтернативы или дополнительно, дополнительное лечение включает введение одного или более эпигенетических препаратов, таких как ингибиторы DNMT (например, децитабин, азацитидин, гвадецитабин) и/или ингибиторы HDAC (например, энтиностат, вориностат).
В некоторых вариантах осуществления дополнительное лечение (114) предоставляют во время предоставления излучения альфа-излучателя. В других вариантах осуществления дополнительное лечение предоставляют (114) после завершения радиотерапии альфа-излучателем, например, после того как большая часть радионуклидов в зернах для брахитерапии подверглась ядерной реакции, и/или после того, как зерна для брахитерапии были удалены из тела пациента. В других вариантах осуществления дополнительное лечение предоставляют (114) перед радиотерапией альфа-излучателем.
В некоторых вариантах осуществления поддерживающее лечение предоставляют в течение менее чем 72 часов, менее чем 48 часов или даже менее чем 32 часов после одного из сеансов ACSIP и/или радиотерапии.
Сроки предоставления дополнительного лечения необязательно выбирают в соответствии с конкретным типом дополнительного лечения. Например, ингибиторы контрольных точек при их предоставлении вводят во время или после радиотерапии альфа-излучателем, возможно, даже через 3 дня или даже через неделю после начала радиотерапии альфа-излучателем, и/или после завершения радиотерапии альфа-излучателем.
Необязательно, дополнительное лечение предоставляют (114) в зависимости от типа опухоли.
Набор для лечения
Фиг. 2 представляет собой схематическое изображение набора 200 для лечения пациента в соответствии со способом, показанным на фиг. 1. Набор 200 содержит стерильную упаковку 202, включающую одно или более зерен 204 для радиотерапии альфа-излучателем для внедрения в опухоль и одну или более доз 216 агента для индукции (204) ACSIP.
Необязательно, зерна 204 представлены в ампуле или другом кожухе 206, который предотвращает выход излучения из кожуха. В некоторых вариантах осуществления кожух заполнен вязкой жидкостью, такой как глицерин, которая предотвращает выход излучения из кожуха 206, например, как описано в заявке РСТ PCT/IB2019/051834 под названием «Radiotherapy Seeds and Applicators», содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки. В некоторых вариантах осуществления набор 200 дополнительно включает аппликатор 208 для зерен, который используется для введения 204 зерен в тело пациента, как описано в заявке РСТ PCT/IB2019/051834. Необязательно, аппликатор 208 предоставляется с предварительно загруженными в него одним или более зернами 204. В соответствии с этим вариантом отдельные зерна 204 в кожухах 206 поставляются для случаев, когда требуется больше зерен, чем предварительно загруженное количество. В качестве альтернативы, зерна 204 в кожухах 206 не входят в набор 200, и только зерна в аппликаторе 208 входят в набор 200.
Как показано, дозы 216 ACSIP предоставляются предварительно загруженными в одну или более игл 210. В других вариантах осуществления дозы 216 предоставляются в одном или более контейнерах или ампулах, а иглы предоставляются отдельно в стерильной упаковке 202 или вообще не входят в набор 200.
В некоторых вариантах осуществления набор 200 дополнительно включает один или более препаратов 220, необходимых для поддерживающего иммуномодулирующего лечения (114).
В некоторых вариантах осуществления набор 200 включает множество отдельных отделений, разделенных подходящей изоляцией, для веществ, которые требуют хранения при разных температурах. Например, первое отделение может содержать сухой лед, который поддерживает вещества в первом отделении при температуре около -20°C, тогда как второе отделение включает лед, который поддерживает вещества во втором отделении при температуре около 4°C.
Эксперименты
На фиг. 3 показаны результаты осуществления эксперимента, проведенного заявителем для тестирования способа, показанного на фиг. 1. В этом эксперименте имитатор дцРНК-вируса, представляющий собой высокомолекулярную (HMW) полиIC (20 мкг/40 мкл), был доставлен в цитоплазму первичных опухолевых клеток in situ с использованием агента для доставки PEI у мышей с опухолями трижды негативного рака молочной железы 4T1, имеющими объем приблизительно 40 мм3. ПолиIC находилась в комплексе с PEI при соотношении нуклеиновая кислота/полимер, равном 6. Доставку имитатора вируса осуществляли дважды, причем вторую доставку осуществляли через 48 часов после первой доставки. Время ожидания (106) между второй доставкой имитатора и началом лечения излучением альфа-излучателя посредством брахитерапии составило 24 часа. Лечение излучением альфа-излучателя осуществляли с помощью зерна радия-224 на 70 кБк (килобеккерель), имеющего длину 8 мм. Контрольная группа мышей получала инертный источник без радия-224.
На фиг. 3 по оси y показан средний объем опухоли у мышей через 29 дней после начала лечения в зависимости от количества дней после лечения по оси x. Как можно видеть на фиг. 3, внутриклеточная доставка имитатора вируса уменьшает размер опухоли на вплоть до приблизительно 20%. Лечение излучением альфа-излучателя по отдельности уменьшает размер опухоли на вплоть до приблизительно 34%. Комбинация лечения альфа-излучателем с голым имитатором вируса, не снабженным реагентом для доставки, уменьшает размер опухоли на вплоть до приблизительно 64%. Комбинация радиотерапии альфа-излучателем и доставки имитатора внутриклеточного вируса уменьшает размер опухоли более чем на 82%, что значительно больше, чем ожидалось для каждого из этих видов лечения по отдельности.
В следующей таблице показан эффект способа, показанного на фиг. 1, на процент мышей с метастазами в легких с использованием двух методов визуализации.
DaRT+ PBS | DaRT+ полиIC | Инертные+ PBS | DaRT+ полиICPEI | Инертные+ полиICPEI | |
КТ | 62 | 55 | 75 | 23 | 57 |
Флуоресцентная визуализация | 77 | 55 | 75 | 23 | 57 |
В таблице приведены сводные результаты у мышей, участвовавших в эксперименте, описанном на фиг. 3, измеренные с помощью КТ или флуоресцентной визуализации с M-Cherry, через 29 дней после первой доставки имитатора вируса. Числа в таблице обозначают процент мышей, положительных на предмет метастазов в легких. Значительно большее количество мышей было отрицательным на предмет метастазов в легких в группе, получавшей комбинированное лечение излучением альфа-излучателя и доставкой имитатора внутриклеточного вируса (77% без метастазов), по сравнению с мышами, получавшими эти виды лечения по отдельности, или полиIC без PEI в комбинации с DaRT.
Для тестирования эффекта способа, показанного на фиг. 1, на долгосрочный иммунный ответ, был проведен еще один эксперимент. Мышей с опухолями 4T1 (30 мм3) лечили комбинацией радиотерапии альфа-излучателем и доставки имитатора внутриклеточного вируса (такой же протокол лечения, как описано на фиг. 3, параметры зерен: 7 мм, 80 кБк; 20 мкг/40 мкл полиICPEI). Остаточные опухоли резецировали через 24 дня после инокуляции опухолевых клеток, и животных наблюдали на предмет долгосрочной выживаемости (смерти, связанной с метастазами) и исследовали на предмет долгосрочной иммунологической памяти. Двадцать пять процентов (4 из 16) мышей выжили в течение 9 месяцев с момента инокуляции, что указывает на исчезновение метастазов. При этом у 100% мышей, инокулированных таким же количеством опухолевых клеток, которые получили инертные зерна и внутриопухолевый PBS, их опухоли были резецированы до этого момента времени (день 17) с уже развившимися метастазами в легких. Селезенки выживших (вылеченных) мышей собирали и смешивали спленоциты с опухолевыми клетками в соотношении 100:1 (спленоциты:опухолевые клетки). Смешанную суспензию инокулировали наивным мышам. Спленоциты наивных мышей служили в качестве контроля. Спленоциты мышей, получавших DaRT и полиICPEI, значительно замедляли развитие опухоли по сравнению со спленоцитами наивных мышей. Замедление роста опухоли до 48% продолжалась до 19 дней с момента совместной инокуляции спленоцитов с опухолевыми клетками, что демонстрирует, что лечение индуцировало долгосрочную иммунологическую память, которая эффективна даже через 9 месяцев.
В дополнительном эксперименте заявитель протестировал способ, показанный на фиг. 1, в комбинации с дополнительным иммуномодулирующим лечением, которое ингибирует Т-регуляторные клетки, с использованием низкой дозы циклофосфамида (100 мг/кг за один день до начала лечения, т. е. первой инъекции полиICPEI). Эксперимент проводили на мышах с опухолями 4T1 (25 мм3) с зернами для DaRT на 6,5 мм и 65 кБк и ACSIP с 30 мкг/60 мкл полиICPEI. Добавление ингибирования Т-регуляторных клеток дополнительно замедляло развитие опухоли по сравнению с лечением DaRT с полиICPEI на вплоть до 43%. Более того, после резекции опухоли (через 24 дня после инокуляции опухоли) дополнительное лечение ЦФ не снизило показатели долгосрочной выживаемости, которые составили 71% в обеих группах в конце эксперимента (180 дней после DaRT). Однако оно увеличило длительность выживания на 30%, так что, например, в период между 85 и 145 днями после DaRT в группе, получавшей DaRT, полиICPEI и ЦФ, были живы 100% мышей по сравнению с 71% в группе, получавшей DaRT и полиICPEI. Кроме того, как лечение DaRT+полиICPEI, так и лечение DaRT+полиICPEI в комбинации с дополнительной дозой циклофосфамида индуцировало долгосрочную иммунологическую память и вызывало отсрочку развития опухоли при повторном заражении у подвергшихся лечению (вылеченных) мышей по сравнению с наивными мышами. Кроме того, заявитель провел дополнительный эксперимент для тестирования способа, показанного на фиг. 1, в комбинации с циклофосфамидом в неоадъювантных условиях, что позволяет сравнить показатели долгосрочной выживаемости после комбинированного лечения с показателями его отдельных компонентов: DaRT по отдельности и иммуномодуляция с помощью ЦФ и полиICPEI по отдельности. Мышам с опухолями 4T1 (23 мм3) вводили ЦФ с последующим введением двух доз 30 мкг/60 мкл полиICPEI, как описано выше, и внедрением зерен для DaRT на 6,5 мм, 85 кБк. Остаточные опухоли иссекали через 14 дней после DaRT (24 дня после инокуляции опухоли). Инертные зерна и инъекции носителя служили в качестве контролей. Лечение, показанное на фиг. 1, при применении в качестве неоадъювантной терапии в комбинации с циклофосфамидом предотвращало образование метастазов и обеспечивало излечение у 75% мышей, тогда как только 33% было вылечено с использованием DaRT по отдельности, 25% было вылечено с использованием полиICPEI+ЦФ+инертные зерна, и 12% - с использованием инертных зерен и инъекций носителя. Излечение мышей определяли как выживаемость в течение более 155 дней после инокуляции.
Кроме того, заявителем был проведен эксперимент для тестирования способа, показанного на фиг. 1, путем индукции ACSIP посредством стимуляции эндогенного патогена с использованием децитабина в низких дозах, и для сравнения эффекта этого лечения на развитие опухоли с эффектом доставки имитатора вируса полиICPEI. Мышам с SQ2 (плоскоклеточная карцинома) вводили 85 кБк зерен для DaRT и 25 мкг/50 мкл полиICPEI за 72 и 24 часа до DaRT или децитабина в дозе 1 мг/кг в/б в течение 4 дней до DaRT, ежедневно. Лечение излучением альфа-излучателя в комбинации с децитабином замедляло развитие опухоли аналогично лечению излучением альфа-излучателя в комбинации с доставкой полиICPEI, причем оба варианта лечения замедляли развитие опухоли приблизительно на 66% по сравнению с DaRT по отдельности. Кроме того, лечение сохранило способность индуцировать долгосрочную иммунологическую память, что было продемонстрировано улучшенным замедлением развития опухоли при повторном заражении приблизительно на 82% у получивших лечение мышей, подвергшихся резекции опухоли, по сравнению с наивными мышами, инокулированными таким же количеством опухолевых клеток.
Заявителем были проведены два дополнительных эксперимента для тестирования способа, показанного на фиг. 1, путем индукции ACSIP посредством стимуляции эндогенного патогена с использованием децитабина в низких дозах на модели рака молочной железы 4T1 (большие опухоли). Мышей лечили 75 кБк зерен для DaRT и 30 мкг/60 мкл полиICPEI за 72 часа до DaRT и 50 мкг/100 мкл полиICPEI за 24 часа до DaRT, или децитабином в дозе 1 мг/кг внутрибрюшинно (в/б) за 4 дня до DaRT, ежедневно. На мышиной модели опухоли молочной железы 4T1 лечение излучением альфа-излучателя в комбинации с децитабином замедляет развитие опухоли аналогично полиICPEI на 64% по сравнению с DaRT по отдельности. Более того, было показано, что, когда DaRT применяли в комбинации как с децитабином, так и с полиCPEI, эффект был удвоен по сравнению с таким же лечением нерадиоактивным зерном, и в 4 раза по сравнению с DaRT по отдельности. Кроме того, было показано, что в этой модели рака активация пути TLR3 агонистом TLR3 - «голой» полиIC (без PEI), в дополнение к децитабину и DaRT, улучшает исход на 41% по сравнению с активацией того же пути RIG-1 путем комбинирования децитабина и полиICPEI и DaRT.
Наконец, заявителем был проведен эксперимент по тестированию способа, показанного на фиг. 1, на мышиной модели опухоли поджелудочной железы Panc02. Кроме того, на этой модели лечение было протестировано в комбинации с iMiD-препаратом помалидомидом (ПОМ).
Через одиннадцать дней после инокуляции опухоли объемом 22 мм3 получали первую внутриопухолевую инъекцию полиICPEI в дозе 30 мкг/60 мкл, а затем вторую дозу через 48 часов. Зерно для DaRT (6,5 мм, 75 кБк) внедряли в опухоль через 24 часа после последней инъекции полиICPEI. Четыре дня спустя 25 мг/кг ПОМ вводили в/б в объеме 300 мкл раз в два дня в течение 5 дней, начиная с 4-го дня после DaRT.
Лечение излучением альфа-излучателя в комбинации с полиICPEI устранило опухоли поджелудочной железы у 30% мышей. Добавление iMiD-препарата помалидомида увеличивало частоту отторжения до 50%, тогда как отторжения опухоли не наблюдалось в группах, получавших только DaRT, или DaRT + помалидомид, или инертные зерна + помалидомид + полиICPEI.
Заключение
Следует понимать, что описанные выше способы и устройство следует интерпретировать как включающие в себя устройство для осуществления способов и способы применения устройства. Следует понимать, что признаки и/или стадии, описанные в отношении одного варианта осуществления, могут иногда использоваться с другими вариантами осуществления, и что не все варианты осуществления изобретения имеют все признаки и/или стадии, показанные на конкретной фигуре или описанные в отношении одного из конкретных вариантов осуществления. Задачи не обязательно должны выполнятся точно в таком порядке, как описано.
Следует отметить, что некоторые из описанных выше вариантов осуществления могут включать в себя структуру, действия или детали структур и действий, которые могут не быть существенными для изобретения и которые описаны в качестве примеров. Структура и действия, описанные в настоящем документе, могут быть заменены эквивалентами, которые выполняют ту же функцию, даже если структура или действия отличаются, как известно в данной области техники. Описанные выше варианты осуществления приведены в качестве примера, и настоящее изобретение не ограничивается тем, что конкретно было показано и описано выше в настоящем документе. Скорее, объем настоящего изобретения включает в себя как комбинации, так и подкомбинации различных признаков, описанных выше в настоящем документе, а также их вариации и модификации, которые могут прийти в голову специалистам в данной области техники после прочтения изложенного выше описания и которые не раскрыты в уровне техники. Следовательно, объем изобретения ограничен только элементами и ограничениями, используемыми в формуле изобретения, где термины «содержать», «включать», «иметь» и их производные означают, при использовании в формуле изобретения, «включая, но не обязательно ограничиваясь перечисленным».
Claims (36)
1. Способ лечения пациента с опухолью, включающий:
введение указанному пациенту вещества, включающего имитатор патогена - полиинозиновую:полицитидиловую кислоту (полиIC) с агентом для доставки - полиэтиленимином (PEI); и
лечение опухоли с помощью радиотерапии внутриопухолевым альфа-излучателем в течение 72 часов после введения указанного вещества.
2. Способ по п. 1, где введение вещества включает введение разовой дозы вещества за один сеанс.
3. Способ по п. 1, где введение вещества включает введение по меньшей мере трех доз вещества на соответствующих отдельных сеансах.
4. Способ по любому из пп. 1-3, где лечение опухоли с помощью радиотерапии альфа-излучателем выполняют с использованием аппликатора отдельно от иглы, используемой для введения вещества.
5. Способ по любому из пп. 1-4, дополнительно включающий введение агента, который индуцирует продукцию внутри клетки молекул, стимулирующих цитоплазматические рецепторы к внутриклеточному патогену.
6. Способ по п. 5, дополнительно включающий дополнительное проведение у указанного пациента поддерживающего лечения циклофосфамидом.
7. Способ по любому из пп. 1-6, где лечение опухоли с помощью радиотерапии альфа-излучателем включает внедрение в опухоль источника, несущего альфа-излучающие радионуклиды.
8. Способ по п. 7, где источник высвобождает альфа-излучающие радионуклиды со скоростью менее 25% от альфа-излучающих радионуклидов на источнике при внедрении в опухоль, в сутки.
9. Способ по п. 7, где источник включает источник радия.
10. Способ по любому из пп. 1-9, где лечение опухоли с помощью радиотерапии альфа-излучателем не осуществляют одновременно с введением указанного вещества.
11. Способ по п. 10, где лечение опухоли с помощью радиотерапии альфа-излучателем осуществляют только после завершения введения указанного вещества.
12. Способ по любому из пп. 1-11, где введение указанного вещества включает введение с помощью «нанопризраков», которые направляют указанное вещество в опухоль.
13. Способ по п. 1, где введение указанного вещества включает введение одного или более веществ по меньшей мере за два отдельных сеанса с интервалом по меньшей мере 12 часов между ними.
14. Способ по п. 13, где введение одного или более веществ включает введение по меньшей мере за три отдельных сеанса с интервалом по меньшей мере 20 часов между ними.
15. Способ по п. 1, включающий идентификацию первичной опухоли у указанного пациента, где введение указанного вещества включает введение указанного вещества в идентифицированную первичную опухоль.
16. Способ по любому из пп. 1-15, где лечение опухоли с помощью радиотерапии альфа-излучателем включает лечение с помощью радиотерапии альфа-излучателем менее чем через 30 часов после введения последней дозы указанного вещества.
17. Способ по п. 1, где лечение опухоли с помощью радиотерапии альфа-излучателем включает лечение с помощью радиотерапии альфа-излучателем менее чем через 60 часов после введения последней дозы указанного вещества.
18. Способ по любому из пп. 1-17, где лечение опухоли с помощью радиотерапии альфа-излучателем включает лечение с помощью радиотерапии альфа-излучателем по меньшей мере через 12 часов после введения последней дозы указанного вещества.
19. Способ по п. 18, где лечение опухоли с помощью радиотерапии альфа-излучателем включает лечение с помощью радиотерапии альфа-излучателем по меньшей мере через 24 часа после введения последней дозы указанного вещества.
20. Способ по любому из пп. 1-19, дополнительно включающий дополнительное проведение у указанного пациента поддерживающего лечения, которое подавляет воспаление.
21. Способ по любому из пп. 1-20, дополнительно включающий дополнительное проведение у указанного пациента поддерживающего лечения, которое подавляет экспрессию контрольных точек.
22. Способ по любому из пп. 1-21, дополнительно включающий дополнительное проведение у указанного пациента поддерживающего лечения циклофосфамидом.
23. Способ по любому из пп. 1-22, дополнительно включающий дополнительное проведение у указанного пациента поддерживающего лечения помалидомидом.
24. Способ по п. 1, дополнительно включающий дополнительное проведение у указанного пациента поддерживающего лечения берзозертибом.
25. Способ по п. 1, дополнительно включающий дополнительное проведение у указанного пациента поддерживающего лечения блокадой контрольной точки.
26. Способ по п. 25, дополнительно включающий дополнительное проведение у указанного пациента поддерживающего лечения средством против PD-1.
27. Способ по п. 25, дополнительно включающий дополнительное проведение у указанного пациента поддерживающего лечения средством против PD-L1.
28. Способ по п. 25, дополнительно включающий дополнительное проведение у указанного пациента поддерживающего лечения средством против CTLA4.
29. Способ по п. 25, дополнительно включающий дополнительное проведение у указанного пациента поддерживающего лечения одним или более агонистами TLR (толл-подобный рецептор).
30. Способ по п. 25, дополнительно включающий дополнительное проведение у указанного пациента поддерживающего лечения одним или более ингибиторами MSDC (супрессорные клетки миелоидного происхождения).
31. Способ по п. 25, дополнительно включающий дополнительное проведение у указанного пациента поддерживающего лечения одним или более ингибиторами Treg (Т-регуляторные клетки).
32. Способ по п. 25, дополнительно включающий дополнительное проведение у указанного пациента поддерживающего лечения одним или более ингибиторами репарации ДНК.
33. Способ по п. 25, дополнительно включающий дополнительное проведение у указанного пациента поддерживающего лечения одним или более антиангиогенными факторами.
34. Способ по п. 1, дополнительно включающий проведение хирургической операции по удалению опухоли по меньшей мере через неделю после начала лечения опухоли с помощью радиотерапии альфа-излучателем.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US62/753,930 | 2018-11-01 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2021106341A RU2021106341A (ru) | 2022-12-01 |
RU2819734C2 true RU2819734C2 (ru) | 2024-05-23 |
Family
ID=
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2284818C2 (ru) * | 2001-05-10 | 2006-10-10 | Анормед, Инк. | Комбинированная химиотерапия |
RU2429838C2 (ru) * | 2000-05-18 | 2011-09-27 | Джензим Корпор | Комбинированная химиотерапия |
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2429838C2 (ru) * | 2000-05-18 | 2011-09-27 | Джензим Корпор | Комбинированная химиотерапия |
RU2587013C2 (ru) * | 2000-05-18 | 2016-06-10 | Анормед, Инк. | Комбинированная химиотерапия |
RU2284818C2 (ru) * | 2001-05-10 | 2006-10-10 | Анормед, Инк. | Комбинированная химиотерапия |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
KEISARI Y. Tumor abolition and antitumor immunostimulation by physico-chemical tumor nbsp ablation//FRONTIERS IN BIOSCIENCE, US, (20170101), vol. 22, no. 2. CHAO-YI W. et al. Intraperitoneal administration of poly(I:C) with polyethylenimine leads to significant antitumor immunity against murine ovarian tumors//CANCER IMMUNOLOGY, IMMUNOTHERAPY, SPRINGER, BERLIN, DE, (20110428), vol. 60, no. 8. KEISARI Y. et al. Activation of specific anti-tumor immunity by alpha radiation based brachytherapy and immunotherapy//EMBASE, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, AMSTERDAM, NL, (20180401). * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2019370892B2 (en) | Intratumoral alpha-emitter radiation and activation of cytoplasmatic sensors for intracellular pathogen | |
Phuengkham et al. | A designer scaffold with immune nanoconverters for reverting immunosuppression and enhancing immune checkpoint blockade therapy | |
Zhou et al. | Engineering polymeric prodrug nanoplatform for vaccination immunotherapy of cancer | |
Luo et al. | Synergistic STING activation by PC7A nanovaccine and ionizing radiation improves cancer immunotherapy | |
Brix et al. | Abscopal, immunological effects of radiotherapy: narrowing the gap between clinical and preclinical experiences | |
Carvalho et al. | Radiotherapy and immune response: the systemic effects of a local treatment | |
Keisari et al. | Activation of local and systemic anti-tumor immune responses by ablation of solid tumors with intratumoral electrochemical or alpha radiation treatments | |
Bagherifar et al. | Nanoparticle-mediated synergistic chemoimmunotherapy for tailoring cancer therapy: recent advances and perspectives | |
Han et al. | Combination of Metal‐Phenolic Network‐Based Immunoactive Nanoparticles and Bipolar Irreversible Electroporation for Effective Cancer Immunotherapy | |
Domankevich et al. | RIG-1-like receptor activation synergizes with intratumoral alpha radiation to induce pancreatic tumor rejection, triple-negative breast metastases clearance, and antitumor immune memory in mice | |
Hallaj et al. | Inhibition of CD73 using folate targeted nanoparticles carrying anti-CD73 siRNA potentiates anticancer efficacy of Dinaciclib | |
Uher et al. | Coley's immunotherapy revived: innate immunity as a link in priming cancer cells for an attack by adaptive immunity | |
RU2819734C2 (ru) | Излучение внутриопухолевого альфа-излучателя и активация цитоплазматических рецепторов к внутриклеточному патогену | |
US20210283255A1 (en) | Reducing Damage From Chemotherapy And Increasing Cancer Kill Rates By Using Interweaved Low Dose Radiation | |
Devi et al. | Enhancing cancer immunotherapy: Exploring strategies to target the PD-1/PD-L1 axis and analyzing the associated patent, regulatory, and clinical trial landscape | |
US20240285820A1 (en) | Intratumoral Alpha-Emitter Radiation in Combination with Immune Checkpoint Regulators | |
US20240285971A1 (en) | Intratumoral Alpha-Emitter Radiation in Combination with Vasculature Inhibitors | |
Khair-ul-Bariyah | Carmustine (gliadel wafers) for fight against brain tumor: A review | |
WO2021257314A1 (en) | Method of treating difficult to access tumors with photoactivated cancer therapy |