JP2009503051A - 油含有アジュバントと界面活性剤含有アジュバントとの間の干渉の減少 - Google Patents
油含有アジュバントと界面活性剤含有アジュバントとの間の干渉の減少 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2009503051A JP2009503051A JP2008524624A JP2008524624A JP2009503051A JP 2009503051 A JP2009503051 A JP 2009503051A JP 2008524624 A JP2008524624 A JP 2008524624A JP 2008524624 A JP2008524624 A JP 2008524624A JP 2009503051 A JP2009503051 A JP 2009503051A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- composition
- surfactant
- antigen
- adjuvant
- hbsag
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 CCCCCCCCCCCC(CC(NC(COP(O)(OCCNC(CCC)CCCCC(NCCOP(O)(OCCCCO)=O)=O)=O)=COCCC(C)CCCCCC=C)=*)=O Chemical compound CCCCCCCCCCCC(CC(NC(COP(O)(OCCNC(CCC)CCCCC(NCCOP(O)(OCCCCO)=O)=O)=O)=COCCC(C)CCCCCC=C)=*)=O 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55566—Emulsions, e.g. Freund's adjuvant, MF59
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55572—Lipopolysaccharides; Lipid A; Monophosphoryl lipid A
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55577—Saponins; Quil A; QS21; ISCOMS
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Abstract
Description
本発明は、アジュバントワクチンを製造する分野にある。特に界面活性剤含有抗原に基づいたワクチンの製造の間に脂肪アジュバントを使用することに関する。
ワクチン抗原に対する免疫応答を増強するためのアジュバントの使用は周知である(例えば、参考文献1および2(非特許文献1および非特許文献2)を参照のこと)。長年ヒト使用に関して認可されたアジュバントはアルミニウム塩のみであったが、MF59アジュバントおよびRC−529アジュバントを含むワクチンが、イタリア(ChironのFLUADTM製品)およびアルゼンチン(Berna BiotechのSUPERVAXTM製品)を含む種々の国々で認可されている。さらに後期のヒトの実験的使用におけるアジュバントとして、コレステロールおよびサポニンの混合物、ISCOM、MPLTM、AS04、ビロソーム、SBA4などが挙げられる。
Vaccine Adjuvants:Preparation Methods and Research Protocols、Methods in Molecular Medicineシリーズの第42巻、ISBN:1−59259−083−7、O’Hagan編 Vaccine Design:The Subunit and Adjubant Approach(Powell&Newman)、1995年、Plenum Press、ISBN:0−306−44867−X)
本発明者は、ワクチン組成物中の脂肪アジュバントが界面活性剤成分を含む抗原と不適合であり得ることを見出した。しかしながら多くの場合において、脂肪アジュバントと抗原/界面活性剤混合物とを組み合わせることが依然として所望され、そのようにすることで生じ得る障害を回避する方法を提供することが本発明の目的である。さらに不適合性が回避されるアジュバントと抗原を組み合わせるためのプロセスを提供することが目的である。
本発明の第1および第2の両方の局面は、脂肪アジュバント、すなわち脂肪分子を含むアジュバント成分を利用する。代表的な脂肪アジュバントは、代謝可能な油、脂肪酸および/または脂肪酸部分を含む分子を含む。
「MF59」アジュバントは、スクアレン、Tween 80(ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート)およびSpan 85(ソルビタントリオレアート)から形成された水中油型乳剤である。この乳剤は、微細流動化され、サブミクロンの小滴サイズを有する乳剤を与える。MF59の調製は、もともと参考文献3に記載され、この生成物は、Chiron Corporationにより製造され販売されている。さらなる詳細は、参考文献2の第10章、参考文献1の第12章および参考文献4〜6において見出され得る。MF59の組成は、容積で、5%スクアレン、0.5%ポリソルベート80および0.5%Span 85である。重量に換算して、これらの割合は、4.3%スクアレン、0.5%ポリソルベート80および0.48%Span 85である。本発明の第2の局面において油:界面活性剤の比を計算する場合、その比は抗原の界面活性剤含有量に基づくため、MF59固体の界面活性剤含有量は考慮されない。
MF59アジュバントの代替物として、他の水中油型乳剤が使用され得る。アジュバント乳剤は、代表的に少なくとも1種の油および少なくとも1種の界面活性剤を含み、この油および界面活性剤は生分解性(代謝可能)かつ生体適合性である。この乳剤中の油小滴は、一般的に直径が5μmより小さく、代表的にはサブミクロンの直径を有する。小さい小滴サイズは、微細流動化装置を用いて達成され得、安定な乳剤を提供する。220nmより小さいサイズを有する小滴が、それらを濾過滅菌に供することができるので、好ましい。
−スクアレン、トコフェロールおよびTween 80の乳剤。この乳剤は、リン酸緩衝生理食塩水を含み得る。またSpan 85(例えば、1%で)および/またはレシチンも含み得る。これらの乳剤は、2〜10%スクアレン、2〜10%トコフェロールおよび0.3〜3%Tween 80を有し得、より安定な乳剤を提供する場合、スクアレン:トコフェロールの重量比は、1以下が好ましい。そのような乳剤の1つは、2%溶液を与えるためにPBS中にTween 80を溶解し、次いでこの溶液90mlを(5gのDL−α−トコフェロールおよび5mLのスクアレンの)混合物とともに混合し、次いでこの混合物を微細流動化することにより作製され得る。この生じた乳剤は、サブミクロンの油小滴(例えば、平均直径が100nmと250nmの間、好ましくは約180nm)を有し得る。
−スクアレン、トコフェロールおよびTriton界面活性剤(detergent)(例えば、Triton X−100)の乳剤。
−スクアレン、ポリソルベート80およびポロクサマー401(「PluronicTML121」)の乳剤。この乳剤は、リン酸緩衝化生理食塩水、pH7.4で処方され得る。この乳剤は、ムラミルジペプチドに有用な送達ビヒクルであり、「SAF−1」アジュバントにおいてトレオニル−MDPとともに使用される[7](0.05〜1% Thr−MDP、5%スクアレン、2.5%Pluronic L121および0.2%ポリソルベート80)。「AF」アジュバントの場合、Thr−MDPなしでもまた使用され得る[8](5%スクアレン、1.25%Pluronic L121および0.2%ポリソルベート80)。微細流動化が好ましい。
−0.5〜50%油、0.1〜10%リン脂質、および0.05〜5%非イオン性界面活性剤を有する乳剤。参考文献9に記載されるように、好ましいリン脂質成分は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、スフィンゴミエリンおよびカルジオリピンである。サブミクロン小滴サイズが有利である。
−代謝不可能な油(例えば、軽油)および少なくとも一種の界面活性剤(例えば、レシチン、Tween 80またはSpan 80)のサブミクロン水中油型乳剤。付加物として、QuilAサポニン、コレステロール、サポニン−親油性物結合体(例えば、参考文献10に記載される、グルクロン酸のカルボキシル基を介して脱アシルサポニンに脂肪族アミンを付加することにより産生されるGPI−0100)、ジメチルジオクタデシルアンモニウムブロミドおよび/またはN,N−ジオクタデシル−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)プロパンジアミンが挙げられ得る。
−サポニン(例えばQuilAまたはQS21)およびステロール(例えば、コレステロール)がらせん状のミセルとして会合される乳剤[11]。
3−O−脱アシル化モノホスホリルリピドA(3D−MPL;また、3脱−O−アシル化モノホスホリルリピドAまたは3−O−脱アシル−4’−モノホスホリルリピドAと称される)は、公知のアジュバントである。この名前は、モノホスホリルリピドA中の還元末端グルコサミンの3位置が脱アシル化されることを示す。3D−MPLは、Salmonella minnesotaのヘプトース欠損(heptoseless)変異体から調製され、そして化学的にリピドAに類似しているが、酸に不安定なホスホリル基および塩基に不安定なアシル基を欠いている。それは、単球/マクロファージ系統の細胞を活性化し、そしてIL−1、IL−12、TNF−αおよびGM−CSFを含む数種のサイトカインの放出を刺激する。3D−MPLの調製は、最初は参考文献12に記載され、そしてその産物は、Corixa Corporationによって、商標名「MPL」の下で製造および販売されている。さらなる詳細は参考文献13〜16に見出され得る。
N−アシル−プソイドジペプチドアジュバントは、好ましくは中性の形態または荷電した形態で酸性基によってエステル化されるヒドロキシル基を含む。このアシル基は、プソイドジペプチドに脂肪特性を付与する。このアジュバントは、好ましくは式(I):
R1は、2〜24個の炭素原子を有する飽和または不飽和、直鎖または分枝鎖のカルボン酸から誘導されるアシル基であり、このカルボン酸は、非置換であるか、またはヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アミノ基、アシルアミノ基、アシルチオ基および((C1〜24)アルキル)チオ基からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換され;
R2は、2〜24個の炭素原子を有する飽和または不飽和、直鎖または分枝鎖のカルボン酸から誘導されるアシル基であり、このカルボン酸は、非置換であるか、またはヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アミノ基、アシルアミノ基、アシルチオ基および((C1〜24)アルキル)チオ基からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換され;
Xは、中性の形態または荷電した形態のいずれかの水素原子あるいは酸性基であり;
Yは、中性の形態または荷電した形態のいずれかの水素原子あるいは酸性基であり;
Aは、酸素原子、硫黄原子またはイミノ基−NH−であり;
Bは、酸素原子、硫黄原子またはイミノ基−NH−であり;
mは1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり;
nは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり;
pは1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり;
qは1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である
(ただし少なくとも1つの置換基XまたはYが中性の形態またはイオンの形態で酸性基を表す)。
カルボキシ[(C1〜5)アルキル]
CH−[(CH2)rCOOH][(CH2)sCOOH]、ここで:rは0、1,2,3、4または5であり;sは0、1,2,3、4または5である
ホスホノ[(C1〜5)アルキル]
ジヒドロキシホスホリルオキシ[(C1〜5)アルキル]
ジメトキシホスホリル
ホスホノ
ヒドロキシスルホニル
ヒドロキシスルホニル[(C1〜5)アルキル]
ヒドロキシスルホニルオキシ[(C1〜5)アルキル]
から選択される。
3−(3−ドデカノイルオキシテトラデカノイルアミノ)9−(3−ヒドロキシテトラデカノイルアミノ)4−オキソ−5−アザデカン−1,10−ジオール1,10−ジヒドロゲンホスフェートおよび有機塩基または無機塩基を用いて形成されるその付加塩
3−(3−ドデカノイルオキシ−テトラデカノイルアミノ)9−(3−ヒドロキシテトラデカノイルアミノ)4−オキソ−5−アザデカン−1,10−ジオール1,10−ビス(ジヒドロゲンホスフェート)および有機塩基または無機塩基を用いて形成されるその付加塩
3−(3−ヒドロキシテトラデカノイルアミノ)9−(3−ドデカノイルオキシテトラデカノイルアミノ)4−オキソ−5−アザデカン−1,10−ジオール1,10−ビス(ジヒドロゲンホスフェート)および有機塩基または無機塩基を用いて形成されるその付加塩
3−(3−ドデカノイルオキシテトラデカノイルアミノ)9−(3−ヒドロキシテトラデカノイルアミノ)4−オキソ−5−アザデカン−1,10−ジオール1−ジヒドロゲンホスフェートおよび有機塩基または無機塩基を用いて形成されるその付加塩
3−(3−ヒドロキシテトラデカノイルアミノ)9−(3−ドデカノイルオキシテトラデカノイルアミノ)4−オキソ−5−アザデカン−1,10−ジオール1−ジヒドロゲンホスフェートおよび有機塩基または無機塩基を用いて形成されるその付加塩
3−(3−ヒドロキシテトラデカノイルアミノ)9−(3−ドデカノイルオキシテトラデカノイルアミノ)4−オキソ−5−アザデカン−1,10−ジオール10−ジヒドロゲンホスフェートおよび有機塩基または無機塩基を用いて形成されるその付加塩
が挙げられる。
OM−174は、化学合成を通して得られ得、リピドA由来のトリアシルモチーフを保持する。参考文献24〜26に、より詳細に記載される。参考文献26は、OM−174の式を:
アミノアルキルグルコサミニドホスフェート(AGP)誘導体(例えば、RC−529[27、28])はアシル鎖のため、脂肪アジュバントである。一般的に、これらの誘導体以下の式:
Xは、アキシアル位またはエクアトリアル位のいずれかにおける酸素原子または硫黄原子を表わし;
Yは、酸素原子またはNH基を表わし;
「n」、「m」、「p」および「q」は、同じであるかまたは異なり、そして0〜6の整数であり;
同じであるかまたは異なり得るR1、R2、およびR3は、1〜約20個の炭素原子を有する脂肪アシル残基であり、ここでR1、R2、またはR3のうちの1つが必要に応じて水素であり;
R4およびR5は、同じであるかまたは異なり、水素またはメチルであり;
R6およびR7は、同じであるかまたは異なり、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ホスホノ、ホスホノオキシ、スルホ、スルホオキシ、アミノ、メルカプト、シアノ、ニトロ、ホルミルまたはカルボキシならびにそのエステルおよびアミドであり;
R8およびR9は、同じであるかまたは異なり、ホスホノまたは水素であり、好ましくはR8および/またはR9のうちの少なくとも1つはホスホノである。
本発明の組成物中にアジュバントとして使用され得るリピドAアナログは、ER−112022[31]、非環式バックボーンを介して連結されるリン脂質二量体:
本発明の第1の局面は、実質的に抗原精製の間に界面活性剤の使用を回避することであり、界面活性剤は本発明において使用される抗原成分内に見い出されない。しかしながら、第2の局面において、界面活性剤が使用されるが、脂肪アジュバントに比例した
調整されたレベルである。
本発明は、抗原の使用を含む。本発明は特に、代表的に界面活性剤を使用することにより精製される抗原を用いる使用に適している。これらの抗原は、代表的に親油性である。これらは通常、少なくとも1つの膜通過領域を含み、これはin vivoにおいて脂質二重層内の抗原を局在化するため(例えば、病原体の表面)に機能する。本発明は特に、ウイルス表面抗原を用いる使用に有用である。
−Retroviridaeタンパク質。Retroviridaeは、lentivirusesおよびspumavirusesを含む。関心のあるウイルスとして、HTLV−I、HTLV−II、ネコ免疫不全ウイルス(FIV)、ヒト免疫不全ウイルス(HIV−1およびHIV−2を含むHIV)、サル免疫不全ウイルス(SIV)、チンパンジー泡沫状ウイルスおよびヒトスプマウイルスが挙げられる。
−Paramyxoviridae(例えば、Fタンパク)。Paramyxoviridaeは、(a)Paramyxovirinae(Paramyxoviruses、RubulavirusesおよびMorbillivirusesを含む)および(b)Pneumovirinae(Pneumovirusesを含む)を含む。関心のあるウイルスとして、パラインフルエンザウイルス(PIV)、ヒトパラミクソウイルス、牛疫ウイルス、小反すう動物病ウイルス、麻疹ウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、RSウイルス(RSV)、ニバーウイルス、ヘンドラウイルス、ウマ麻疹ウイルス(EMV)、リッサウイルスおよびメナングルウイルスが挙げられる。
−Filoviridaeタンパク質。Filoviridaeは、マルブルクウイルスおよびエボラウイルスを含む。
−Coronaviridaeタンパク質のスパイク糖タンパク質。Coronaviridaeは、coronavirusesおよびtorovirusesを含む。関心のあるウイルスとして、ヒトコロナウイルス(SARSコロナウイルスを含む)、トリ感染性気管支炎ウイルス、ネコ感染性腹膜炎ウイルス、ネズミ肝炎ウイルス、ブタ流行性下痢ウイルス、ブタ血液凝集性脳脊髄炎ウイルス、ブタ感染性胃腸炎ウイルス、およびベルヌ(Berne)ウイルスが挙げられる。
−Rhabdoviridaeタンパク質(例えば、Gタンパク質)。Rhabdoviridaeは、Rhabdoviruses、Vesiculoviruses、Lyssaviruses、Ephemeroviruses、CytorhabdovirusesおよびNucleorhabdovirusesを含む。関心のあるウイルスとして、水疱性口内炎ウイルス、狂犬病ウイルス、モコラウイルス、ウシ一日熱ウイルスが挙げられる。
−Togaviridaeタンパク質。Togaviridaeは、AlphavirusesおよびRubivirusesを含む。関心のあるウイルスとして、シンドビスウイルス、東部および西部脳炎ウイルス、セムリキフォレストウイルス、風疹ウイルス、アウラウイルス、ババンキ(Babanki)ウイルス、バーマフォレストウイルスavis−A、ベバル(bebaru)ウイルス、バギークリーク(Buggy Creek)ウイルス、チクングニヤウイルス、エヴァグレースウイルス、フォートモーガンウイルス、ゲタウイルス、ハイランズJウイルス、キジラガッハ(Kyzylagach)ウイルス、マヤロ(Mayaro)ウイルス、ミデルビュルフウイルス、ムカンボウイルス、ヌズム(Ndumu)ウイルス、オケルボ(Ockelbo)ウイルス、オニョンニョンウイルス、ピクスナ(Pixuna)ウイルス、ロスリバーウイルス、サギヤマウイルス、ウナウイルス、ベネズエラウマ脳脊髄炎、およびワタロア(Whataroa)ウイルスが挙げられる。
−Flaviviridaeのエンベロープ(「E」)糖タンパク質。Flaviviridaeは、Flaviviruses、PestivirusesおよびHepacivirusesを含む。関心のあるウイルスとして、デングウイルス、C型肝炎ウイルス、黄熱ウイルス、日本脳炎ウイルス、西ナイルウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、ウシ下痢ウイルス、およびダニ媒介脳炎(TBE)ウイルスが挙げられる。
−Bunyaviridaeタンパク質。Bunyaviridaeは、Bunyaviruses、Nairoviruses、Phleboviruses、HantavirusesおよびTospovirusesを含む。関心のあるウイルスとして、ブンヤウイルス、ブンヤムウェラウイルス、カルフォルニア脳炎ウイルス、La Crossウイルス、ハンターンウイルス、シンノンブルウイルス、クリミア−コンゴ出血熱ウイルス、スナバエ熱シチリア人ウイルス、およびリフトバレー熱ウイルスが挙げられる。
−Arenaviridaeタンパク質。Arenaviridaeは、リンパ球性脈絡髄膜炎、イッピー(ippy)ウイルスおよびラッサウイルスを含む。
−Hepadnaviridaeタンパク質(HBsAgを含む)。Hepadnaviridaeは、orthohepadnavirusesおよびavihepadnavirusesを含む。ならびにヒトB型肝炎ウイルス、このウイルスファミリーは、リスB型肝炎ウイルス、ウッドチャックB型肝炎ウイルス、ヨウモウザルB型肝炎ウイルス、北極リスB型肝炎ウイルス、アヒルB型肝炎ウイルス、サギB型肝炎ウイルスおよびRossガチョウB型肝炎ウイルスを含む。
−Herpesviridaeタンパク質。Herpesviridaeは、Simplexviruses、Varicelloviruses、Roseoloviruses、Cytomegaloviruses、Muromegaloviruses、LymphocryptovirusesおよびRhadinovirusesが挙げられる。関心のあるウイルスとして、ヒトヘルペスウイルス(単純ヘルペスウイルス(HSV)、水痘−帯状疱疹ウイルス(VZV)、エプスタイン−バーウイルス(EBV)、サイトメガロウイルス(CMV)、ヒトヘルペスウイルス6(HHV6)、ヒトヘルペスウイルス7(HHV7)およびヒトヘルペスウイルス8(HHV8)などを含む)が挙げられる。適した抗原は、糖タンパク質gB、gC、gDおよびgH(例えば、HSV中の)から選択され得る。HSV gD2が特に好ましい。
−Orthomyxoviridaeタンパク質。Orthomyxoviridaeとして、インフルエンザウイルスおよびトゴトウイルスが挙げられる。インフルエンザウイルス由来の抗原(インフルエンザA、BまたはCウイルス)が好ましく、表面抗原ヘムアグルチニン(HA)および/またはノイラミニダーゼ(NA)を含む。
本発明の第2の局面において、組成物中の脂肪アジュバントと抗原の界面活性剤の重量比は、1000:1より少ない。
抗原および脂肪アジュバント(および、第2の局面において低レベルの界面活性剤)を含有することに加え、本発明の組成物は、以下により詳細に記載されるように、キャリア、アジュバント、賦形剤、緩衝液などを含有し得る。これらの非抗原性成分は、種々の供給源を有し得る。例えば、これらは、製造の間に使用される抗原またはアジュバント材料のうちの1つにおいて存在し得るか、または非抗原性成分とは別々に添加され得る。
抗原とアジュバントを合わせた後、本発明のこのプロセスは、抽出する工程および0.5ml混合物サンプルを容器にパッケージする工程を包含し得る。複数回投与の状況に関して、複数回投薬量が抽出され1つの容器に一緒にパッケージされる。上が言及されるように、代替の取り決めにおいて、使用時に即座に混合するために、抗原およびアジュバントは別個にパッケージされる。
本発明の組成物は、ヒト患者への投与に適しており、そして本発明は、患者における免疫応答を惹起する方法を提供し、本発明の組成物を患者に投与する工程を包含する。
免疫原性組成物を調製するための好ましいプロセスは、(i)ポリソルベート20を含むHBsAg成分と(ii)リン酸アルミニウム塩に吸着される3D−MPLを含むアジュバント成分とを組み合わせる工程を包含し、3D−MPLとポリソルベート20の重量比が1000:1より小さい組成物を与える。
用語「含む(comprising)」は、「含有する(including)」および「からなる」を包含し、例えば、Xを「含む」組成物は、専らXからなり得るか、またはさらなる何かを含有し得る(例えば、X+Y)。
3つの異なるHBsAg調製物を調べた:
・S.cerevisiae細胞に発現されたHBsAg、非イオン性界面活性剤を用いて精製される。
・Hanensula酵母細胞に発現されたHBsAg、非イオン性界面活性剤を用いて精製される。
・preS2配列を有するCHO細胞に発現されたHBsAg、界面活性剤の使用なしに精製される。
・水酸化アルミニウム(1mg/ml)
・クエン酸緩衝液中のMF59(13mM)。
Claims (36)
- 免疫原性組成物を調製するためのプロセスであって、(i)界面活性剤を含む抗原成分と(ii)脂肪アジュバント成分とを組み合わせる工程を包含し、該脂肪アジュバントと該界面活性剤の重量比が1000:1より小さい組成物を与える、プロセス。
- 免疫原性組成物であって、ここで(a)該組成物が、抗原成分および脂肪アジュバント成分を含み;(b)該抗原成分が界面活性剤を含み;そして(c)該脂肪アジュバントと該界面活性剤の重量比が1000:1より小さい、免疫原性組成物。
- 前記脂肪アジュバントが代謝可能な油を含む、請求項1または2に記載のプロセスまたは組成物。
- 前記脂肪アジュバントがスクアレンおよびポリソルベート80のサブミクロン水中油型乳剤を含む、請求項3に記載のプロセスまたは組成物。
- 前記脂肪アジュバントが脂肪酸部分を含む分子を含む、請求項1または2に記載のプロセスまたは組成物。
- 前記脂肪アジュバントが3−脱アシル化モノホスホリルリピドA(「3D−MPL」)である、請求項5に記載のプロセスまたは組成物。
- 前記3D−MPLがアシル化により変化する分子の混合物である、請求項6に記載のプロセスまたは組成物。
- 前記3D−MPLが粒子の形態である、請求項6〜8のいずれか1つに記載のプロセスまたは組成物。
- 前記粒子が濾過滅菌され得る、請求項9に記載のプロセスまたは組成物。
- 前記3D−MPLがアルミニウム塩との組み合わせである、請求項6〜10のいずれか1項に記載のプロセスまたは組成物。
- 前記アルミニウム塩がリン酸アルミニウムである、請求項11に記載のプロセスまたは組成物。
- 前記3D−MPLがアルミニウム塩に吸着される請求項12に記載のプロセスまたは組成物。
- 前記界面活性剤がポリオキシエチレンソルビタンエステルである、請求項1〜13のいずれかに記載のプロセスまたは組成物。
- 前記エステルがポリソルベート20である、請求項14に記載のプロセスまたは組成物。
- 前記界面活性剤の濃度が50μg/mL以下である、請求項14または15に記載のプロセスまたは組成物。
- 前記抗原がウイルス表面抗原である、請求項1〜16のいずれかに記載のプロセスまたは組成物。
- 前記抗原が粒子状のB型肝炎表面抗原(「HBsAg」)であり、界面活性剤の存在下で精製される、請求項17に記載のプロセスまたは組成物。
- 前記HBsAgが酵母細胞で発現される、請求項18に記載のプロセスまたは組成物。
- 前記酵母がSaccharomyces cerevisiaeである、請求項19に記載のプロセスまたは組成物。
- 前記HBsAgが非グリコシル化され、そして/またはホスファチジルイノシトールを含む、請求項18〜20のいずれか1項に記載のプロセスまたは組成物。
- 前記HBsAgがB型肝炎ウイルスのサブタイプadw2由来である、請求項18〜21のいずれか1項に記載のプロセスまたは組成物。
- 前記抗原が、ウイルス表面抗原および異種抗原を含むハイブリッドタンパク質である、請求項1〜22のいずれかに記載のプロセスまたは組成物。
- 前記ウイルス表面抗原がHBsAgであり、前記異種抗原がマラリア抗原である、請求項23に記載のプロセスまたは組成物。
- 前記ハイブリッドタンパク質がHBsAgおよびPlasmodium falciparumのスポロゾイド周囲タンパク質のフラグメントを含む、請求項24に記載のプロセスまたは組成物。
- 前記ハイブリッドタンパク質がPlasmodium falciparumのP.falciparumスポロゾイド周囲タンパク質のC末端部分、スポロゾイド周囲タンパク質の免疫優性領域の4つ以上の縦列反復およびHBsAgを含む、請求項25に記載のプロセスまたは組成物。
- 前記脂肪アジュバントと前記界面活性剤の重量比が500:1より小さい、請求項1〜26のいずれかに記載のプロセスまたは組成物。
- 前記脂肪アジュバントと前記界面活性剤の重量比が50:1より小さい、請求項1〜27のいずれかに記載のプロセスまたは組成物。
- 前記脂肪アジュバントが3D−MPLであり、該脂肪アジュバントと前記界面活性剤の重量比が2.5:1と25:1の間である、請求項1〜28のいずれかに記載のプロセスまたは組成物。
- 前記組成物が200mOsm/kgと400mOsm/kgの間の重量オスモル濃度を有する、請求項1〜29のいずれかに記載のプロセスまたは組成物。
- 前記組成物がリン酸緩衝液を含む、請求項1〜30のいずれかに記載のプロセスまたは組成物。
- 前記組成物が6.0と7.0の間のpHを有する、請求項1〜31のいずれかに記載のプロセスまたは組成物。
- 患者に投与するための医薬の製造における(i)界面活性剤を含む抗原成分および(ii)脂肪アジュバントの使用であって、(ii)のアジュバントと(i)の界面活性剤の重量比が1000:1より小さい、使用。
- 免疫原性組成物を調製するためのプロセスであって、(i)ポリソルベート20を含むHBsAg成分と(ii)リン酸アルミニウム塩に吸着される3D−MPLを含むアジュバント成分とを組み合わせる工程を包含し、3D−MPLとポリソルベート20の重量比が1000:1より小さい組成物を与える、プロセス。
- 免疫原性組成物であって、(a)該組成物がHBsAg、ポリソルベート20、3D−MPLおよびリン酸アルミニウムアジュバントを含み;そして(b)3D−MPLとポリソルベート20の比が1000:1より小さい、免疫原性組成物。
- 免疫原性組成物を調製するためのプロセスであって、(a)該組成物が抗原および脂肪アジュバントを含み;(b)該抗原が界面活性剤の不在下で実質的に精製される、プロセス。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0515906.6A GB0515906D0 (en) | 2005-08-02 | 2005-08-02 | Mixtures of antigen and adjuvant |
GB0522599A GB0522599D0 (en) | 2005-11-04 | 2005-11-04 | Adjuvants and antigens |
GB0523923A GB0523923D0 (en) | 2005-11-24 | 2005-11-24 | Adjuvants and antigens |
PCT/IB2006/002581 WO2007015167A2 (en) | 2005-08-02 | 2006-08-02 | Reducing interference between oil-containing adjuvants and surfactant-containing antigens |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2009503051A true JP2009503051A (ja) | 2009-01-29 |
Family
ID=37684892
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008524624A Pending JP2009503051A (ja) | 2005-08-02 | 2006-08-02 | 油含有アジュバントと界面活性剤含有アジュバントとの間の干渉の減少 |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20090220547A1 (ja) |
EP (1) | EP1909830B1 (ja) |
JP (1) | JP2009503051A (ja) |
KR (1) | KR101321732B1 (ja) |
CN (1) | CN103690945A (ja) |
AP (1) | AP2745A (ja) |
AT (1) | ATE526036T1 (ja) |
AU (1) | AU2006274647B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0614254A2 (ja) |
CA (1) | CA2617362A1 (ja) |
CY (1) | CY1112149T1 (ja) |
DK (1) | DK1909830T3 (ja) |
EA (1) | EA014314B1 (ja) |
IL (1) | IL189102A (ja) |
MX (1) | MX2008001527A (ja) |
NO (1) | NO20081033L (ja) |
NZ (1) | NZ565512A (ja) |
PL (1) | PL1909830T3 (ja) |
PT (1) | PT1909830E (ja) |
SI (1) | SI1909830T1 (ja) |
WO (1) | WO2007015167A2 (ja) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK2268823T3 (da) | 2008-08-28 | 2011-10-03 | Novartis Ag | Fremstilling af squalen ud fra hyperproducerende gærarter |
CN103561764B (zh) | 2011-03-11 | 2015-09-16 | 一般财团法人化学及血清疗法研究所 | 含有瓜氨酸的佐剂组合物 |
FR3002454B1 (fr) * | 2013-02-26 | 2015-04-10 | Commissariat Energie Atomique | Composition immunogene sous forme d'emulsion |
US9968673B2 (en) | 2013-02-26 | 2018-05-15 | Commissariat á l'ènergie atomique et aux ènergies alternatives | Immunogenic composition in emulsion form comprising two dispersed phases, one comprising an antigen and the other comprising an immunostimulating agent |
WO2017085248A1 (fr) * | 2015-11-18 | 2017-05-26 | Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives | Composition immunogène sous forme d'émulsion comprenant deux phases dispersées, l'une comprenant un antigène et l'autre comprenant un agent immunostimulant |
FR3043558B1 (fr) * | 2015-11-18 | 2017-12-29 | Commissariat Energie Atomique | Composition immunogene sous forme d'emulsion comprenant deux phases dispersees, l'une comprenant un antigene et l'autre comprenant un agent immunostimulant |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH11501018A (ja) * | 1995-02-25 | 1999-01-26 | スミスクライン ビーチャム バイオロジカルズ ソシエテ アノニム | B型肝炎ワクチン |
WO2000003744A2 (en) * | 1998-07-14 | 2000-01-27 | American Cyanamid Company | Adjuvant and vaccine compositions containing monophosphoryl lipid a |
JP2001515870A (ja) * | 1997-09-05 | 2001-09-25 | スミスクライン ビーチャム バイオロジカルズ ソシエテ アノニム | ワクチン |
JP2001526640A (ja) * | 1997-04-01 | 2001-12-18 | コリクサ コーポレーション | モノホスホリルリピドaの水性免疫アジュバント組成物 |
JP2003519084A (ja) * | 1998-10-16 | 2003-06-17 | グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム | ワクチン |
JP2004505992A (ja) * | 2000-08-10 | 2004-02-26 | グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム | ワクチンに使用するためのhbv抗原の精製 |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3435112A (en) * | 1966-06-21 | 1969-03-25 | Norden Lab Inc | Repository vaccine and method of preparing the same |
US4199565A (en) * | 1979-03-26 | 1980-04-22 | Merck & Co., Inc. | Liposome particle containing viral or bacterial antigenic subunit |
US4683294A (en) * | 1985-04-03 | 1987-07-28 | Smith Kline Rit, S.A. | Process for the extraction and purification of proteins from culture media producing them |
US4649192A (en) * | 1985-05-30 | 1987-03-10 | Smith Kline-Rit | Method for the isolation and purification of hepatitis B surface antigen using polysorbate |
HU212924B (en) * | 1989-05-25 | 1996-12-30 | Chiron Corp | Adjuvant formulation comprising a submicron oil droplet emulsion |
US5709879A (en) * | 1990-06-29 | 1998-01-20 | Chiron Corporation | Vaccine compositions containing liposomes |
US5718904A (en) * | 1995-06-02 | 1998-02-17 | American Home Products Corporation | Adjuvants for viral vaccines |
US5814321A (en) * | 1995-11-30 | 1998-09-29 | Juridical Foundation The Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute | Oil adjuvant vaccine and method for preparing same |
GB9616351D0 (en) * | 1996-08-02 | 1996-09-11 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine composition |
ES2228497T3 (es) * | 1999-04-19 | 2005-04-16 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Composicion adyuvante que comprende saponina y un oligonucleotido inmunoestimulante. |
JP4763197B2 (ja) * | 1999-09-24 | 2011-08-31 | グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム | 新規ワクチン |
JP2001151699A (ja) * | 1999-11-29 | 2001-06-05 | Nippon Surfactant Kogyo Kk | 動物用ワクチンのオイルアジュバント |
KR20010105882A (ko) * | 2000-05-19 | 2001-11-29 | 배길훈 | 스티어링 칼럼 구조 |
CA2420621C (en) * | 2000-09-28 | 2011-05-24 | Chiron Corporation | Microparticle compositions and methods for the manufacture thereof |
EP1256804B1 (en) * | 2001-05-09 | 2012-09-26 | Bio Merieux | HBcAg expression and diagnostic and therapeutic uses |
MY134424A (en) * | 2001-05-30 | 2007-12-31 | Saechsisches Serumwerk | Stable influenza virus preparations with low or no amount of thiomersal |
BRPI0608430A2 (pt) * | 2005-02-16 | 2009-12-29 | Novartis Vaccines & Diagnostics Inc | composição adjuvante, processo para preparar a mesma e uso da mesma |
JP2008536515A (ja) * | 2005-04-18 | 2008-09-11 | ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス, インコーポレイテッド | ワクチンの調製のためのb型肝炎ウイルス表面抗原の発現 |
-
2006
- 2006-08-02 DK DK06795518.7T patent/DK1909830T3/da active
- 2006-08-02 KR KR1020087005183A patent/KR101321732B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2006-08-02 WO PCT/IB2006/002581 patent/WO2007015167A2/en active Application Filing
- 2006-08-02 PL PL06795518T patent/PL1909830T3/pl unknown
- 2006-08-02 MX MX2008001527A patent/MX2008001527A/es active IP Right Grant
- 2006-08-02 BR BRPI0614254-0A patent/BRPI0614254A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-08-02 AP AP2008004352A patent/AP2745A/xx active
- 2006-08-02 AU AU2006274647A patent/AU2006274647B2/en not_active Ceased
- 2006-08-02 CN CN201310726997.4A patent/CN103690945A/zh active Pending
- 2006-08-02 PT PT06795518T patent/PT1909830E/pt unknown
- 2006-08-02 US US11/997,793 patent/US20090220547A1/en not_active Abandoned
- 2006-08-02 EA EA200800509A patent/EA014314B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-08-02 CA CA002617362A patent/CA2617362A1/en not_active Abandoned
- 2006-08-02 SI SI200631197T patent/SI1909830T1/sl unknown
- 2006-08-02 EP EP06795518A patent/EP1909830B1/en not_active Revoked
- 2006-08-02 AT AT06795518T patent/ATE526036T1/de active
- 2006-08-02 NZ NZ565512A patent/NZ565512A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-08-02 JP JP2008524624A patent/JP2009503051A/ja active Pending
-
2008
- 2008-01-29 IL IL189102A patent/IL189102A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-02-27 NO NO20081033A patent/NO20081033L/no not_active Application Discontinuation
-
2011
- 2011-12-20 CY CY20111101258T patent/CY1112149T1/el unknown
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH11501018A (ja) * | 1995-02-25 | 1999-01-26 | スミスクライン ビーチャム バイオロジカルズ ソシエテ アノニム | B型肝炎ワクチン |
JP2001526640A (ja) * | 1997-04-01 | 2001-12-18 | コリクサ コーポレーション | モノホスホリルリピドaの水性免疫アジュバント組成物 |
JP2001515870A (ja) * | 1997-09-05 | 2001-09-25 | スミスクライン ビーチャム バイオロジカルズ ソシエテ アノニム | ワクチン |
WO2000003744A2 (en) * | 1998-07-14 | 2000-01-27 | American Cyanamid Company | Adjuvant and vaccine compositions containing monophosphoryl lipid a |
JP2003519084A (ja) * | 1998-10-16 | 2003-06-17 | グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム | ワクチン |
JP2004505992A (ja) * | 2000-08-10 | 2004-02-26 | グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム | ワクチンに使用するためのhbv抗原の精製 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
DESOMBERE,I. ET AL: "Immune response of HLA DQ2 positive subjects, vaccinated with HBsAg/AS04, a hepatitis B vaccine with", VACCINE, vol. Vol.20, No.19-20, JPN6011068218, 2002, pages 2597 - 602, ISSN: 0002106970 * |
TRAQUINA P: "MF59 Adjuvant Enhances the Antibody Response to Recombinant Hepatitis BSurface Antigen Vaccine in Pr", JOURNAL OF INFECTIOUS DISEASES, vol. V174 N6, JPN5008011557, December 1996 (1996-12-01), US, pages 1168 - 1175, ISSN: 0002106969 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1909830A2 (en) | 2008-04-16 |
IL189102A (en) | 2011-09-27 |
AU2006274647B2 (en) | 2013-01-10 |
KR20080038384A (ko) | 2008-05-06 |
NO20081033L (no) | 2008-02-27 |
EP1909830B1 (en) | 2011-09-28 |
SI1909830T1 (sl) | 2012-01-31 |
US20090220547A1 (en) | 2009-09-03 |
MX2008001527A (es) | 2008-04-04 |
NZ565512A (en) | 2011-08-26 |
WO2007015167A2 (en) | 2007-02-08 |
EA014314B1 (ru) | 2010-10-29 |
PT1909830E (pt) | 2011-11-24 |
DK1909830T3 (da) | 2011-12-19 |
CN103690945A (zh) | 2014-04-02 |
CY1112149T1 (el) | 2015-11-04 |
CA2617362A1 (en) | 2007-02-08 |
WO2007015167A3 (en) | 2007-05-03 |
KR101321732B1 (ko) | 2013-10-29 |
AP2745A (en) | 2013-09-30 |
ATE526036T1 (de) | 2011-10-15 |
PL1909830T3 (pl) | 2012-02-29 |
EA200800509A1 (ru) | 2008-10-30 |
IL189102A0 (en) | 2008-08-07 |
AU2006274647A1 (en) | 2007-02-08 |
BRPI0614254A2 (pt) | 2011-03-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2219837T3 (es) | Vacuna que comprende una emulsion de aceite en agua con tocoferol y escualeno. | |
JP5232006B2 (ja) | B型肝炎ウイルス表面抗原および界面活性剤の両方を含むワクチンの製造 | |
CN107029229B (zh) | 制备囊泡的方法和由其产生的制剂 | |
JP5946188B2 (ja) | スクアレンを調製するための改良された方法 | |
JP2010509202A (ja) | スクアレンを含有する水中油型エマルジョンのための品質管理法 | |
JP6324961B2 (ja) | 血清群b髄膜炎菌とd/t/pとの組み合わせワクチン | |
EP2058002A1 (en) | Reconstituted respiratory syncytial virus membranes and use as respiratory syncytial virus vaccine | |
JP2009503051A (ja) | 油含有アジュバントと界面活性剤含有アジュバントとの間の干渉の減少 | |
JP4634997B2 (ja) | ウィロソーム様粒子 | |
CN107296792A (zh) | 囊泡及由其产生之制剂的制备方法 | |
JP2008536515A (ja) | ワクチンの調製のためのb型肝炎ウイルス表面抗原の発現 | |
KR20070110513A (ko) | 알루미늄 포스페이트 및 3d-mpl을 포함하는 보조약조성물 | |
ES2371360T3 (es) | Reducción de las interferencias entre adyuvantes que contienen aceite y antígenos que contienen tensioactivos. | |
WO2023150838A1 (en) | Coronavirus vaccination regimen | |
US10806779B2 (en) | Method for preparing virosomes | |
US20130259928A1 (en) | Generation of virosome particles | |
JP2012502972A (ja) | ワクチンアジュバントの組み合わせ | |
JP2019503354A (ja) | レチノイン酸を含む水中油型エマルジョン | |
AU2012261538A1 (en) | Reducing interference between oil-containing adjuvants and surfactant-containing antigens | |
IL193840A (en) | Intranasal influenza vaccine based on virosomes | |
US20160151479A1 (en) | Method for preparing virosomes |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20090601 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100526 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20111226 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120319 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120327 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120426 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120918 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20121213 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20121220 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130218 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130909 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20131209 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20140702 |