JP2006520746A - リン脂質を含む免疫原性組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる2002年12月27日出願の米国出願60/436,919の優先権を主張する。本出願はまた参照によりその全体が本明細書に組み込まれる2003年10月21日出願の米国出願60/513,075の優先権を主張する。
本発明は一般的に医薬組成物に関する。特に本発明はリン脂質アジュバントを含む免疫原性組成物に関する。
組み換えDNA技術により創生されたサブユニットワクチンの出現は安全で効果的なアジュバント含有組成物の必要性を高めている。サブユニットは安全性および製造費用の点で伝統的な生ワクチンおよび非生ワクチンよりも顕著に優れた利点を与える一方で、一般的には免疫家員意対して単離されたポリペプチドまたは単離されたポリペプチドの混合物を与えるものであり、これは例えば全ウィルス、細菌等と比較して限定された免疫原性を有するものである。その結果、これらのワクチンは一般的には顕著な免疫刺激能力を有するアジュバントから利益を被っており、これにより疾患治療における十分な能力に達することができる。
本発明は顕著な免疫刺激能力を有するアジュバントを含む免疫原性組成物、そして特にリン脂質アジュバントを含む組成物に関する。
本発明の実施は、特段の記載が無い限り、当業者が知る従来の化学、重合体化学、生化学、分子生物学、免疫学および薬学を使用する。このような技術は文献に詳細に説明されている。例えばRemingtons’s Pharmaceutical Sciences,18th Edition(Easton,Pennsylvania:Mack Publishing Company,1990);Methods In Enzymology(S.Colowick and N.Kaplan,eds.,Academic Press,Inc.);Handbook of Experimental Immunology,Vols.I−IV(D.M.Weir and C.C.Blackwell,eds.,1986,Blackwell Scientific Publications);Sambrook,et al.,Molecular Cloning:A Laboratory Manual(2nd Edition,1989);Handbook of Surface and Colloidal Chemistry(Birdi,K.S.,ed,CRC Press,1997)and Seymour/Carraher’s Polymer Chemistry(4th edition, Marcel Dekker Inc.,1996)を参照できる。
本発明を説明するに際し、以下の用語を用い、そして以下に記載するとおり定義づけられるものとする。
(1.リン脂質)
リン脂質化合物を本発明との関連において使用する。実施例には(a)1つ以上のホスホリル基(ホスホリル基はP=O基により示される)、典型的には下記ホスフェート基:
R1は下記:
(a)C(O);
(b)C(O)C1−14アルキル−C(O)、ここでC1−14アルキルは、必要に応じてヒドロキシ、C1−5アルコキシ、C1−5アルキレンジオキシ、C1−5アルキルアミノまたはC1−5アルキル−アリールで置換されており、ここでC1−5アルキル−アリールのアリール部分は、必要に応じてC1−5アルコキシ、C1−5アルキルアミノ、C1−5アルコキシ−アミノ、C1−5アルキルアミノ−C1−5アルコキシ、OC1−5アルキルアミノ−C1−5アルコキシ、OC1−5アルキルアミノ−C(O)C1−5アルキルC(O)OH、OC1−5アルキルアミノ−C(O)C1−5アルキル−C(O)C1−5アルキルで置換されているもの;
(c)必要に応じてヒドロキシまたはアルコキシで置換されているC2〜C15の直鎖または分枝鎖のアルキル;および
(d)C(O)C6−12アリーレン−C(O)、ただし、アリーレンは、必要に応じてヒドロキシ、ハロゲン、ニトロまたはアミノにより置換されているもの;
よりなる群から選択され;
aおよびbは独立して0、1、2、3または4であり;
d、d’、d’’、e、e’’は独立して1〜4の整数であり;
X1、X2、Y1およびY2は独立して非存在、酸素、NHおよびN(C(O)C1−4アルキル)およびN(C1−4アルキル)2よりなる群から選択され;
W1およびW2は独立してカルボニル、メチレン、スルホンおよびスルホキシドよりなる群から選択され;
R2およびR5は独立して下記:
(a)必要に応じてオキソ、ヒドロキシまたはアルコキシで置換されたC2〜C20の直鎖または分枝鎖のアルキル;
(b)必要に応じてオキソ、ヒドロキシまたはアルコキシで置換されたC2〜C20の直鎖または分枝鎖のアルケニルまたはジアルケニル;
(c)必要に応じてオキソ、ヒドロキシまたはアルコキシで置換されたC2〜C20の直鎖または分枝鎖のアルコキシ;
(d)アルキル基が、必要に応じてオキソ、ヒドロキシまたはアルコキシで置換されたNHC2〜C20の直鎖または分枝鎖のアルキル;および
(e)下記基:
よりなる群から選択され;
R3およびR6は独立して、必要に応じてフルオロまたはオキソで置換されたC2〜C20の直鎖または分枝鎖のアルキルまたはアルケニルよりなる群から選択され;
R4およびR7は独立してC(O)C2〜C20の直鎖または分枝鎖のアルキルまたはアルケニル;C2〜C20の直鎖または分枝鎖のアルキル;C2〜C20の直鎖または分枝鎖のアルコキシ;C2〜C20の直鎖または分枝鎖のアルケニルよりなる群から選択され、ここでアルキル、アルケニルまたはアルコキシ基は独立して、そして必要に応じて、ヒドロキシ、フルオロまたはC1〜C5アルコキシで置換されており;
G1、G2、G3およびG4は独立して酸素、メチレン、アミノ、チオール、NHC(O)およびN(C(O)C1−4アルキル)よりなる群から選択されるか;またはG2R4またはG4R7は一緒になって水素原子またはヒドロキシルとなる]を有するリン脂質化合物、
または薬学的に受容可能なその塩のファミリーである。
本発明は病原体および腫瘍に関わる抗原を含む広範な種類の抗原に対する免疫応答を刺激するために使用できる。
本発明の種々の実施形態は免疫原性エマルジョン組成物に関する。リン脂質および抗原物質種(上記)、並びに、任意の補充的成分(上記)に加えて、本発明の免疫原性エマルジョン組成物は(a)水、(b)代謝可能な油、および(c)乳化剤を好都合に含んでいる。典型的には、免疫学的エマルジョンは油滴の実質的に全てが直径1ミクロン未満、典型的には250nm未満である水中油エマルジョンである。特定の実施形態においては、組成物は何れかのポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロック共重合体の非存在下に存在する。
本明細書に記載した免疫原性微粒子組成物を形成するための有用な生体分解性の重合体はポリヒドロキシ酪酸(ポリヒドロキシブチレートとも称する);ポリヒドロキシ吉草酸(ポリヒドロキシバレレートとも称する);ポリグリコール酸(PGA)(ポリグリコリドとも称する);ポリ乳酸(PLA)(ポリラクチドとも称する);ポリジオキサノン;ポリカプロラクトン;ポリオルトエステルおよびポリ無水物から誘導される単独重合体、共重合体およびポリマーブレンドである。より典型的なものは、ポリ(α−ヒドロキシ酸)例えばポリ(L−ラクチド)、ポリ(D,L−ラクチド)(共に本明細書においては「PLA」と称する)、ポリ(ヒドロキシブチレート)、ラクチドとグリコリドの共重合体、例えばポリ(D,L−ラクチド−co−グリコリド)(本明細書においては「PLG」と記載する)またはD,L−ラクチドおよびカプロラクトンの共重合体である。
本発明の免疫原性組成物は広範な種類の任意の補充的成分を包含できる。このような補充的成分には(a)医薬品、例えば抗体および抗ウィルス剤、非ステロイド抗炎症剤、鎮痛剤、血管拡張剤、心臓血管剤、向精神薬、神経弛緩剤、抗欝剤、抗パーキンソン剤、ベータブロッカー、カルシウムチャンネルブロッカー、ブラジキニン阻害剤、ACE阻害剤、血管拡張剤、プロラクチン阻害剤、ステロイド、ホルモン拮抗剤、抗ヒスタミン剤、セロトニン拮抗剤、ヘパリン、化学療法剤、抗新生物剤および成長因子、例えばPDGF、EGF、KGF、IGF−1およびIGF−2、FGF、(b)ホルモン類、例えばペプチドホルモン、例えばインスリン、プロインスリン、成長因子、GHRH、LHRH、EGF、ソマトスタチン、SNX−111、BNP、インスリノトロピン、ANP、FSH、LH、PSHおよびhCH、ゴナダルステロイドホルモン(アンドロゲン、エストロゲンおよびプロゲステロン)、甲状腺刺激ホルモン、インヒビン、コレシストキニン、ACTH、CRF、ヂノルフィン、エンドルフィン、エンドセリン、フィブロネクチンフラグメント、ガラニン、ガストリン、インスリノトロピン、グルカゴン、GTP結合蛋白フラグメント、グアニリン、ロイコキニン、マガイニン、マストパラン、デルマセプチン、システミン、ニューロメジン、ニューロテンシン、パンクレスタチン、パンクレアチンポリペプチド、物質P、セクレチン、チモシン等、(c)酵素、(d)転写または翻訳メディエーター、(e)代謝経路の中間体、(f)免疫モジュレーター、例えば種々のサイトカイン、例えばインターロイキン−1、インターロイキン−2、インターロイキン−3、インターロイキン−4およびガンマ−インターフェロン、および(g)補充的な免疫学的アジュバント、例えば後に記載するものが包含される。
処方された後には、本発明の組成物は非経腸、例えば注射(針不使用であってもよい)により投与できる。組成物は例えば皮下、腹腔内、静脈内、動脈内、皮内または筋肉内に注射できる。投与の他の方法は鼻、粘膜、眼内、直腸、膣、口腔および肺への投与、坐剤および経皮または皮内の適用を包含する。
以下に示すものは、本発明の方法の実施に関する特定の実施形態の例である。実施例は説明を目的とするのみであり、如何なる点においても本発明の範囲を制限する意図はない。
(ブランクPLG微粒子の製造および特性化)
微粒子は塩化メチレン中RG504重合体(50:50のラクチド/グリコリドモル比および分子量42〜45kDaを有するPLG、Boehringer Ingelheimより入手可能)の6%w/v溶液を用いて製造した。この溶液10mlを15000rpmで3分間、ホモゲナイザー(Ultra−TurraxT25IKA−Labortechnik,Germany)の10mmプローブを用いて2.5mlPBSとともにホモゲナイズすることにより、油中水エマルジョンを形成した。このエマルジョンを次に6μg/mlジオクチルナトリウムスルホスクシネート(DSS)(Sigma,USAより入手可能)を含有する蒸留水50mlに添加し、アイスバス中25分間20mmプローブ(ES−15 Omni International,GA,USA)を装着したホモゲナイザーを用いて極めて高速度でホモゲナイズした。これにより水注油中水エマルジョンが得られ、これを室温で12時間1000rpmで攪拌することにより、塩化メチレンを蒸発させた。得られた微粒子を凍結乾燥した。得られた微粒子は0.05%DSSwt/wtを含有していた。得られた微粒子の粒径分布は粒径分布分析器(Master Sizer,Malvern Instruments,UK)を用いて測定し、0.8〜1.2μmであることがわかった。
(捕獲されたEisai57またはEisai53を有するPLG微粒子の製造および特性化)
微粒子は(a)クロロホルム懸濁液中のEisai57(ER−804057,Eisai Co.,Ltd.,Tokyo,JP)リン脂質3mg、または(b)エタノール懸濁液中のEisai53(ER−804053,Eisai Co.,Ltd.,Tokyo,JP)リン脂質3mgを予め添加した塩化メチレン中RG504PLG重合体の6%w/v溶液10mlを、2.5mlPBSと共に、10mmプローブ(Ultra−Turrax T25 IKA−Labortechnik,Germany)を用いて、3分間、15000rpmでホモゲナイズして油中水エマルジョンを形成することにより製造した。エマルジョン3つの各々を、次に、6μg/mlDSSを含有する蒸留水50mlに添加し、アイスバス中25分間20mmプローブ(ES−15 Omni International,GA,USA)を装着したホモゲナイザーを用いて極めて高速度でホモゲナイズした。これにより水注油中水エマルジョンが得られ、これを室温で12時間1000rpmで攪拌することにより、塩化メチレンを蒸発させた。得られた微粒子を凍結乾燥した。得られた微粒子は0.05%DSSwt/wtを含有していた。得られた微粒子の粒径分布は粒径分布分析器(Master Sizer,Malvern Instruments,UK)を用いて測定し、0.8〜1.2μmであることがわかった。
(注射可能組成物の製造)
実施例1のDSS粒子10mg(即ち10mg/ml懸濁液10ml)をヒスチジン緩衝液(10ミリモル、pH5.0)1ml中のB型髄膜炎抗原(「MenB」)(例えばPCT/IB02/03904;WO01/52885;Vol/287 Science,1816(2000)参照)1mgと共に室温で一夜インキュベートした。懸濁液に賦形剤(マンニトール:スクロース、45:15mg/ml)を添加した後に凍結乾燥した。
(MF59エマルジョンの製造および特性化)
クロロホルム500μlを50ml容ビーカーにいれ、100μlのSpan(登録商標)85(Sigma,USAより入手)およびスクワラン1ml(Sigma,USAより入手)を添加し、混合した。100μlのTween(登録商標)80(Sigma,USAより入手)を18.8mlのDI水に添加し、15分間攪拌することにより混合した。Tween(登録商標)溶液を油性混合物に添加し、1分間10mmプローブ(Ultra−Turnax T25 IKA−Labortechnik,Germany)を用いてホモゲナイズした。乳化した混合物をマイクロ流動化装置(M1105型、Microfluidics)に90psiで5回通した。残留クロロホルムを30分間蒸発させた。エマルジョンの粒径は動的光散乱により分析し、粒径分布は<200nmであった。
(Eisai57およびEisai53MF59エマルジョンの製造および特性化)
油相に取り込まれたEisai57およびEisai53を用いて水中油エマルジョンを製造した。慨すれば、800μlのクロロホルム中5mg/mlのEisai57および800μlのクロロホルム中5mg/mlのEisai53を個別の50ml容ビーカーに入れた。クロロホルムは各々約500μlの容量となるまで蒸発させた。100μlのSpan(登録商標)85およびスクワレン1mlを各々に添加し、混合した。100μlのTween(登録商標)を18.8mlのDI水に添加し、15分間攪拌することにより混合した。Tween(登録商標)溶液を各油性混合物に添加し、1分間10mmプローブ(Ultra−Turnax T25 IKA−Labortechnik,Germany)を用いてホモゲナイズした。各々の乳化した混合物をマイクロ流動化装置に90psiで5回通した。エマルジョンの粒径は動的光散乱により分析し、粒径分布は<200nmであった。
(注射可能組成物の製造)
実施例4および5において形成したエマルジョンの各々0.5mlにPBS中抗原0.2mg/mlを含有する溶液0.5mlを添加し、得られた組成物を5分間混合した。使用した抗原は、(a)B型髄膜炎抗原、得られる注射可能組成物は本明細書においては、「MF59+solMenB」、「MF59/Eisai53+solMenB」および「MF59/Eisai57+solMenB」;(b)HIVgp120エンベロープ蛋白(例えばWO00/06123;WO02/26209)、得られる注射可能組成物は本明細書においては、「MF59+solgp120」、「MF59/Eisai53+solgp120」および「MF59/Eisai57+solgp120」;(c)HCV E1E2ポリペプチド(例えばPCT/US02/20676参照)、得られる注射可能組成物は本明細書においては、「MF59+solE1E2」、「MF59/Eisai53+solE1E2」および「MF59/Eisai57+solE1E2」とした。
(インビボ評価)
(抗体試験)
抗原特異的抗体IgGおよびIgG異性体タイプ(IgG1およびIgG2a)は3,3,5,5’−テトラメチルベンジジン系比色検出を用いてELISAにより測定した。ELISAプレート(Nucn Maxisorb U96)を4℃で一夜5μg/mlの精製抗原50μlでコーティングした。コーティングされたウェルをリン酸塩緩衝食塩水(PBS)中5%ヤギ血清(Gibco BRL,Grand Island,NY)150μlで37℃で1時間ブロッキングした。プレートを洗浄緩衝液(PBS、0.3%Tween−20)で3回洗浄し、タッピングし、乾燥した。血清試料および血清標準物質は、まずブロッキング緩衝液中に稀釈し、次にコーティングされブロッキングされたプレートに移し、そこで同じ緩衝液を用いて試料を連続3倍希釈した。37℃1時間インキュベートした後にプレートを洗浄した。セイヨウワサビペルオキシダーゼコンジュゲートヤギ抗マウスIgGガンマ鎖特異的(Galtag Laboratories,Inc.)を用いて全IgGを測定し、そして抗マウスIgG1およびIgG2を用いてアイソタイプを測定した。37℃1時間インキュベートした後、プレートを洗浄して未結合の抗体を除去し、TMB基質を用いてプレートを展開し、そして呈色反応は15分後に2NのHCを添加することによりブロックした。抗体の力価は試料希釈度の逆数として表示し、その場合、希釈試料の光学密度は450nmで0.5とした。結果は表2および3A〜3Cに示す。
Claims (85)
- 前記リン脂質化合物が糖基を含まない請求項1記載の免疫原性組成物。
- 前記リン脂質化合物が下記式:
R1は下記:
(a)C(O);
(b)C(O)C1−14アルキル−C(O)であって、ここで該C1−14アルキルは、必要に応じてヒドロキシ、C1−5アルコキシ、C1−5アルキレンジオキシ、C1−5アルキルアミノまたはC1−5アルキル−アリールで置換されており、ここで該C1−5アルキル−アリールのアリール部分は、必要に応じてC1−5アルコキシ、C1−5アルキルアミノ、C1−5アルコキシ−アミノ、C1−5アルキルアミノ−C1−5アルコキシ、OC1−5アルキルアミノ−C1−5アルコキシ、OC1−5アルキルアミノ−C(O)C1−5アルキルC(O)OH、OC1−5アルキルアミノ−C(O)C1−5アルキル−C(O)C1−5アルキルで置換されている、C(O)C1−14アルキル−C(O);
(c)必要に応じてヒドロキシまたはアルコキシで置換されているC2〜C15の直鎖または分枝鎖のアルキル;および
(d)C(O)C6−12アリーレン−C(O)であって、ここで、該アリーレンは、必要に応じてヒドロキシ、ハロゲン、ニトロまたはアミノにより置換されている、C(O)C6−12アリーレン−C(O);
よりなる群から選択され;
aおよびbは独立して0、1、2、3または4であり;
d、d’、d’’、e、e’、e’’は独立して1〜4の整数であり;
X1、X2、Y1およびY2は独立して非存在、酸素、NHおよびN(C(O)C1−4アルキル)およびN(C1−4アルキル)2よりなる群から選択され;
W1およびW2は独立してカルボニル、メチレン、スルホンおよびスルホキシドよりなる群から選択され;
R2およびR5は独立して下記:
(a)必要に応じてオキソ、ヒドロキシまたはアルコキシで置換されたC2〜C20の直鎖または分枝鎖のアルキル;
(b)必要に応じてオキソ、ヒドロキシまたはアルコキシで置換されたC2〜C20の直鎖または分枝鎖のアルケニルまたはジアルケニル;
(c)必要に応じてオキソ、ヒドロキシまたはアルコキシで置換されたC2〜C20の直鎖または分枝鎖のアルコキシ;
(d)アルキル基が必要に応じてオキソ、ヒドロキシまたはアルコキシで置換されたNHC2〜C20の直鎖または分枝鎖のアルキル;および
(e)下記基:
よりなる群から選択され;
R3およびR6は独立して、必要に応じてフルオロまたはオキソで置換されたC2〜C20の直鎖または分枝鎖のアルキルまたはアルケニルよりなる群から選択され;
R4およびR7は独立してC(O)C2〜C20の直鎖または分枝鎖のアルキルまたはアルケニル;C2〜C20の直鎖または分枝鎖のアルキル;C2〜C20の直鎖または分枝鎖のアルコキシ;C2〜C20の直鎖または分枝鎖のアルケニルよりなる群から選択され、ここで該アルキル基、アルケニル基またはアルコキシ基は独立して、そして必要に応じて、ヒドロキシ、フルオロまたはC1〜C5アルコキシで置換されており;
G1、G2、G3およびG4は独立して酸素、メチレン、アミノ、チオール、NHC(O)およびN(C(O)C1−4アルキル)よりなる群から選択されるか;またはG2R4またはG4R7は一緒になって水素原子またはヒドロキシルであり得る]を有する化合物あるいは薬学的に受容可能なその塩である請求項1記載の免疫原性組成物。 - R1がC(O)であり;a、b、d、d’、d’’、e、e’およびe’’は独立して1または2であり;X1、X2、Y1およびY2はNHであり;W1およびW2はカルボニルであり;R2およびR5はオキソで置換されたC10〜C20の直鎖のアルキルであり;R3およびR6はC5〜C10の直鎖のアルキルであり;R4およびR7はC(O)C8−C14の直鎖のアルキルまたはアルケニルであり;そしてG1、G2、G3およびG4は酸素である請求項7記載の免疫原性組成物。
- R1がC(O)であり;aおよびbが2であり;d、d’、eおよびe’が1であり;d’’およびe’’は2であり;X1、X2、Y1およびY2はNHであり;W1およびW2はカルボニルであり;R2およびR5は2位においてオキソで置換されたC13の直鎖のアルキルであり;R3およびR6はC7の直鎖のアルキルであり;R4およびR7はC(O)C11の直鎖のアルキルであり;そしてG1、G2、G3およびG4は酸素である請求項7記載の免疫原性組成物。
- 前記リン脂質が前記微粒子内に捕獲されている請求項1〜9のいずれかに記載の免疫原性組成物。
- 前記リン脂質が前記微粒子に吸着されている請求項1〜9のいずれかに記載の免疫原性組成物。
- 前記リン脂質が水溶液中に分散されている請求項1〜9のいずれかに記載の免疫原性組成物。
- 抗原2つ以上が前記微粒子に吸着されている請求項1〜12のいずれかに記載の免疫原性組成物。
- 別の抗原が前記微粒子内に捕獲されている請求項1〜12のいずれかに記載の免疫原性組成物。
- 前記抗原がポリペプチド含有抗原である請求項1〜14のいずれかに記載の免疫原性組成物。
- 前記抗原がポリヌクレオチド含有抗原である請求項1〜14のいずれかに記載の免疫原性組成物。
- 前記抗原が腫瘍細胞由来である請求項1〜16のいずれかに記載の免疫原性組成物。
- 前記抗原が病原性生物由来である請求項1〜16のいずれかに記載の免疫原性組成物。
- 前記病原性生物がウィルス、細菌、真菌および寄生生物から選択される請求項18記載の免疫原性組成物。
- 前記病原性生物がHIV、B型肝炎ウィルス、C型肝炎ウィルス、B型髄膜炎、ヘモフィルスインフルエンザタイプB、百日咳、ジフテリア、破傷風およびA型インフルエンザのウィルスから選択される請求項18記載の免疫原性組成物。
- 前記病原性生物がヒト免疫不全ウィルス、髄膜炎菌およびヘルペスウィルスから選択される請求項18記載の免疫原性組成物。
- 前記免疫原性組成物がさらに界面活性剤を含む請求項1〜21のいずれかに記載の免疫原性組成物。
- 前記微粒子が500ナノメートルと20ミクロンとの間の直径を有する請求項1〜22のいずれかに記載の免疫原性組成物。
- 前記ポリ(α−ヒドロキシ酸)がポリ(L−ラクチド)、ポリ(D,L−ラクチド)およびポリ(ラクチド−co−グリコリド)から選択される請求項1〜23のいずれかに記載の免疫原性組成物。
- 前記ポリ(α−ヒドロキシ酸)がポリ(D,L−ラクチド−co−グリコリド)である請求項1〜23のいずれかに記載の免疫原性組成物。
- 前記ポリ(D,L−ラクチド−co−グリコリド)が40:60〜60:40の範囲のラクチド:グリコリドモル比を有する請求項25記載の免疫原性組成物。
- 補充的免疫学的アジュバントをさらに含む請求項1〜26のいずれかに記載の免疫原性組成物。
- 前記免疫原性組成物が注射可能組成物である請求項1〜27のいずれかに記載の免疫原性組成物。
- 脊椎動物の宿主動物に抗原の治療量を送達する方法であって、請求項1〜28のいずれかに記載の免疫原性組成物を該宿主動物に投与することを含む、方法。
- 病原性生物感染または腫瘍を有する宿主動物の治療方法であって、請求項1〜28のいずれかに記載の免疫原性組成物を該動物に投与することを含む、方法。
- 腫瘍または病原性生物感染による感染に対して宿主動物を免疫化する方法であって、請求項1〜28のいずれかに記載の免疫原性組成物を該動物に投与することを含む、方法。
- 宿主動物における免疫応答を刺激する方法であって、請求項1〜28のいずれかに記載の免疫原性組成物を宿主動物に投与することを含む、方法。
- 前記免疫応答が体液性免疫応答を含む請求項32記載の方法。
- 前記免疫応答が細胞性免疫応答を含む請求項32記載の方法。
- 前記免疫応答がウィルス、細菌または寄生生物の感染に対して誘起される請求項32記載の方法。
- 前記免疫応答が腫瘍に対して誘起される請求項32記載の方法。
- 前記宿主動物が脊椎動物である請求項32記載の方法。
- 前記宿主動物が哺乳動物である請求項32記載の方法。
- 前記宿主動物がヒトである請求項32記載の方法。
- 前記リン脂質化合物が糖基を含まない請求項40記載の免疫原性組成物。
- 前記リン脂質化合物が下記式:
R1は下記:
(a)C(O);
(b)C(O)C1−14アルキル−C(O)であって、ここで該C1−14アルキルは、必要に応じてヒドロキシ、C1−5アルコキシ、C1−5アルキレンジオキシ、C1−5アルキルアミノまたはC1−5アルキル−アリールで置換されており、ここで該C1−5アルキル−アリールのアリール部分は、必要に応じてC1−5アルコキシ、C1−5アルキルアミノ、C1−5アルコキシ−アミノ、C1−5アルキルアミノ−C1−5アルコキシ、OC1−5アルキルアミノ−C1−5アルコキシ、OC1−5アルキルアミノ−C(O)C1−5アルキルC(O)OH、OC1−5アルキルアミノ−C(O)C1−5アルキル−C(O)C1−5アルキルで置換されている、C(O)C1−14アルキル−C(O);
(c)必要に応じてヒドロキシまたはアルコキシで置換されているC2〜C15の直鎖または分枝鎖のアルキル;および
(d)C(O)C6−12アリーレン−C(O)であって、ここで、該アリーレンは、必要に応じてヒドロキシ、ハロゲン、ニトロまたはアミノにより置換されている、C(O)C6−12アリーレン−C(O);
よりなる群から選択され;
aおよびbは独立して0、1、2、3または4であり;
d、d’、d’’、e、e’およびe’’は独立して1〜4の整数であり;
X1、X2、Y1およびY2は独立して非存在、酸素、NHおよびN(C(O)C1−4アルキル)およびN(C1−4アルキル)2よりなる群から選択され;
W1およびW2は独立してカルボニル、メチレン、スルホンおよびスルホキシドよりなる群から選択され;
R2およびR5は独立して下記:
(a)必要に応じてオキソ、ヒドロキシまたはアルコキシで置換されたC2〜C20の直鎖または分枝鎖のアルキル;
(b)必要に応じてオキソ、ヒドロキシまたはアルコキシで置換されたC2〜C20の直鎖または分枝鎖のアルケニルまたはジアルケニル;
(c)必要に応じてオキソ、ヒドロキシまたはアルコキシで置換されたC2〜C20の直鎖または分枝鎖のアルコキシ;
(d)アルキル基が、必要に応じてオキソ、ヒドロキシまたはアルコキシで置換されたNHC2〜C20の直鎖または分枝鎖のアルキル;および
(e)下記基:
よりなる群から選択され;
R3およびR6は独立して、必要に応じてフルオロまたはオキソで置換されたC2〜C20の直鎖または分枝鎖のアルキルまたはアルケニルよりなる群から選択され;
R4およびR7は独立してC(O)C2〜C20の直鎖または分枝鎖のアルキルまたはアルケニル;C2〜C20の直鎖または分枝鎖のアルキル;C2〜C20の直鎖または分枝鎖のアルコキシ;C2〜C20の直鎖または分枝鎖のアルケニルよりなる群から選択され、ここでアルキル、アルケニルまたはアルコキシ基は独立して、そして必要に応じて、ヒドロキシ、フルオロまたはC1〜C5アルコキシで置換されており;
G1、G2、G3およびG4は独立して酸素、メチレン、アミノ、チオール、NHC(O)およびN(C(O)C1−4アルキル)よりなる群から選択されるか;あるいはG2R4またはG4R7は一緒になって水素原子またはヒドロキシルであり得る]を有する化合物または薬学的に受容可能なその塩である請求項40記載の免疫原性組成物。 - R1がC(O)であり;a、b、d、d’、d’’、e、e’およびe’’は独立して1または2であり;X1、X2、Y1およびY2はNHであり;W1およびW2はカルボニルであり;R2およびR5はオキソで置換されたC10〜C20の直鎖のアルキルであり;R3およびR6はC5〜C10の直鎖のアルキルであり;R4およびR7はC(O)C8−C14直鎖のアルキルまたはアルケニルであり;そしてG1、G2、G3およびG4は酸素である請求項46記載の免疫原性組成物。
- R1がC(O)であり;aおよびbが2であり;d、d’、eおよびe’が1であり;d’’およびe’’は2であり;X1、X2、Y1およびY2はNHであり;W1およびW2はカルボニルであり;R2およびR5は2位においてオキソで置換されたC13の直鎖のアルキルであり;R3およびR6はC7の直鎖のアルキルであり;R4およびR7はC(O)C11の直鎖のアルキルであり;そしてG1、G2、G3およびG4は酸素である請求項46記載の免疫原性組成物。
- 前記油滴の実質的に全てが直径500nm未満である請求項40〜48のいずれかに記載の免疫原性組成物。
- 前記油滴の実質的に全てが直径250nm未満である請求項40〜48のいずれかに記載の免疫原性組成物。
- 前記代謝可能な油が動物性油および植物性油から選択される請求項40〜50のいずれかに記載の免疫原性組成物。
- 前記代謝可能な油が魚油である請求項40〜50のいずれかに記載の免疫原性組成物。
- 前記代謝可能な油が炭素原子20〜40個を有する分枝鎖多不飽和炭化水素である請求項40〜50のいずれかに記載の免疫原性組成物。
- 前記代謝可能な油がテルペノイドである請求項40〜50のいずれかに記載の免疫原性組成物。
- 前記代謝可能な油がスクワレンである請求項40〜50のいずれかに記載の免疫原性組成物。
- 前記乳化剤がソルビタン誘導体を含む請求項40〜55のいずれかに記載の免疫原性組成物。
- 前記ソルビタン誘導体がソルビタン脂肪酸モノエステル、ソルビタン脂肪酸セスキエステル、ソルビタン脂肪酸トリエステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸モノエステルおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸トリエステルから選択される請求項56記載の免疫原性組成物。
- 前記組成物が乳化剤複数を含む請求項40〜55のいずれかに記載の免疫原性組成物。
- 前記組成物がソルビタンエステルおよびポリオキシエチレンソルビタンエステルを含む請求項58記載の免疫原性組成物。
- 前記組成物がポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートおよびソルビタントリオレエートを含む請求項59記載の免疫原性組成物。
- 前記組成物が1〜9の範囲のHLB価を有する第1の乳化剤および10〜20の範囲のHLB価を有する第2の乳化剤を含む請求項58記載の免疫原性組成物。
- 前記組成物が1〜4の範囲のHLB価を有する第1の乳化剤および12〜17の範囲のHLB価を有する第2の乳化剤を含む請求項58記載の免疫原性組成物。
- 前記リン脂質が前記油相に溶解または分散されている請求項40〜62のいずれかに記載の免疫原性組成物。
- 前記リン脂質が前記水相に分散されている請求項40〜62のいずれかに記載の免疫原性組成物。
- 前記抗原が水相に溶解または分散されている請求項40〜64のいずれかに記載の免疫原性組成物。
- 前記抗原がポリペプチド含有抗原である請求項40〜65のいずれかに記載の免疫原性組成物。
- 前記抗原がポリヌクレオチド含有抗原である請求項40〜65のいずれかに記載の免疫原性組成物。
- 前記抗原が腫瘍細胞由来である請求項40〜67のいずれかに記載の免疫原性組成物。
- 前記抗原が病原性生物由来である請求項40〜67のいずれかに記載の免疫原性組成物。
- 前記病原性生物がウィルス、細菌、真菌および寄生生物から選択される請求項69記載の免疫原性組成物。
- 前記病原性生物がHIV、B型肝炎ウィルス、C型肝炎ウィルス、B型髄膜炎、ヘモフィルスインフルエンザタイプB、百日咳、ジフテリア、破傷風およびA型インフルエンザのウィルスから選択される請求項69記載の免疫原性組成物。
- 前記病原性生物がヒト免疫不全ウィルス、髄膜炎菌およびヘルペスウィルスから選択される請求項69記載の免疫原性組成物。
- 補充的免疫学的アジュバントをさらに含む請求項40〜72のいずれかに記載の免疫原性組成物。
- 前記免疫原性組成物が注射可能組成物である請求項40〜73のいずれかに記載の免疫原性組成物。
- 脊椎動物の宿主動物に抗原の治療量を送達する方法であって、請求項40〜74のいずれかに記載の免疫原性組成物を該宿主動物に投与することを含む、方法。
- 病原性生物感染または腫瘍を有する宿主動物の治療方法であって、請求項40〜74のいずれかに記載の免疫原性組成物を該動物に投与することを含む、方法。
- 腫瘍または病原性生物感染による感染に対して宿主動物を免疫化する方法であって、請求項40〜74のいずれかに記載の免疫原性組成物を該動物に投与することを含む、方法。
- 宿主動物における免疫応答を刺激する方法であって、請求項40〜74のいずれかに記載の免疫原性組成物を宿主動物に投与することを含む、方法。
- 前記免疫応答が体液性免疫応答を含む請求項78記載の方法。
- 前記免疫応答が細胞性免疫応答を含む請求項78記載の方法。
- 前記免疫応答がウィルス、細菌または寄生生物の感染に対して誘起される請求項78記載の方法。
- 前記免疫応答が腫瘍に対して誘起される請求項78記載の方法。
- 前記宿主動物が脊椎動物である請求項78記載の方法。
- 前記宿主動物が哺乳動物である請求項78記載の方法。
- 前記宿主動物がヒトである請求項78記載の方法。
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