CN101115475A - 用于治疗指甲单位病症的组合物和方法 - Google Patents

用于治疗指甲单位病症的组合物和方法 Download PDF

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F·科钦克
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Abstract

配制了用于植入到指甲单位以及其周围组织中用于治疗多种指甲单位病症的如本文所述的可生物降解的药物传递系统。该系统包括高于30％重量的活性剂，并且可以被配制为溶液、固体、半固体、微粒或晶体形式。

Description

用于治疗指甲单位病症的组合物和方法
相关申请的交叉参考
本申请要求2004年12月10日提交的美国临时申请No.60/593,106的优先权，本文引用它的全部作为参考。
技术领域
这里所述的组合物和方法属于药物传递领域。更具体地，所述组合物和方法涉及活性剂向指甲单位以及其周围组织的定位传递。
背景技术
有许多影响人类指甲的病症。例如，指甲可患有炎性的病症如牛皮癣和扁平苔藓；指甲肿瘤如血管球瘤或指(趾)粘液囊肿；和感染如甲沟炎和甲癣。各病症的病理生理学与指甲的结构和功能密切相关。因此，在开发治疗指甲病症的疗法时有必要了解指甲的解剖学和功能。
简单地说，人的指甲是一种变性的皮肤结构，其常常被描述为包含下列部分的单位：甲母质、甲床、甲板、甲褶、和角质层。甲母质位于最接近的甲褶下方，并且是产生甲板的指甲单位的出芽部分。甲床是位于甲弧影(lunula)(就位于邻近的甲褶角质层远侧的通常可以看到的灰-白色半月形突出形式的甲母质部分)和甲下皮(指甲游离缘处的远侧上皮)之间的上皮层。甲板(手指甲或脚趾甲)是由母质产生的并且在形成新甲板时朝向手指或角趾顶端进行。形成指甲单位的皮肤组织(其折入到甲板的近端和侧面)被称为甲褶。甲板的主要功能是保护下面的指(趾)，但是，手指甲和脚趾甲对于许多患者而言在美容上也是很重要的。
指甲感染是指甲的常见病症。甲癣-甲床、母质、或甲板的真菌感染是最常见的指甲感染。甲癣的主要临床特征是远侧甲松离(甲板与甲床分离)、甲床角化过度、以及营养不良、指甲褪色。受甲癣困扰的患者通常由于其指甲损形而感到困窘，但是该感染不仅仅是美观问题。其有时限制灵活性并间接降低了外周循环，从而使得一些病症如静脉停滞和糖尿病性溃疡恶化。指甲的真菌感染也可能会扩散到机体的其它区域并且可能会传染其它人。所述真菌感染可能是由皮肤真菌(例如，深红色发癣菌和须发癣菌)造成的，但是也可能是由念珠菌属或非皮肤真菌性霉菌如曲霉属、Scopulariosis brevicaulis、新月菌属、和柱霉属造成的。
目前，口服抗真菌剂是甲癣治疗的主流。例如，酮康唑、Sporonox胶囊(伊曲康唑)(Janssen Pharmaceutica Products，L.P.，Titusville，NJ和Ortho Biotech Products，L.P.，Raritan，NJ)、Lamisil片(盐酸特比萘芬)(Novartis Pharmaceuticals，East Hanover，NJ)、Diflucan片(氟康唑)(Pfizer，纽约，NY)和口服灰黄霉素是常开的抗真菌药。但是，这些口服抗真菌产物伴有许多较轻微的全身副作用如头痛、胃不适、皮疹、和光敏性、以及严重的全身副作用如心力衰竭和肝衰竭。此外，氟康唑未被U.S.Food and Drug Administration(FDA)批准用于治疗真菌性指甲感染。此外，虽然优选口服抗真菌治疗，但是，其相关治愈率不高并且常常复发。至少三个月每天给药一次或者在9至12个月内每周给药一次的长期治疗方案也导致患者对口服抗真菌治疗的顺从性差。
用抗真菌剂如氟康唑、酮康唑、咪康唑、特比萘芬、托萘酯、和十一碳烯链烷醇酰胺(alkanolamide)进行的局部治疗对于禁用口服抗真菌治疗的患者而言是一种供替代的选择。一种局部用溶液--Penlac naillaquer(环吡司溶液，8％)(Dermik Laboratories，Berwyn，PA)最近已经被FDA批准用于轻微至中等甲癣的局部治疗。但是，局部施用方式很难有效治疗严重程度高于轻微指甲单位感染的感染，这是因为所述活性剂不能有效渗透到指甲中。通过对指甲进行化学或物理摩擦完成的局部治疗大部分也不成功。局部抗真菌治疗通常也涉及一连数月地每天对指甲进行应用，因此，也具有顺从性问题。
Birnbaum等人在US公开2004/0062733和Jackson等人在US公开2005/0042293中对治疗甲癣的其它方案进行了描述。具体而言，在Birnbaum等人的描述中，通过用一种半固体，例如肥皂棒对指甲进行刮擦或者通过将抗真菌剂通过甲下皮注射到甲板下来将抗真菌剂放置到手指甲下。在Jackson等人的描述中，特比萘芬的液体或糊状制剂被皮下注射到真菌感染下。然后，该液体或糊剂在达到体温时固化。Jackson等人描述了他们的能通过使用较低药物负载量在短时间内传递高剂量药物的制剂。
因此，希望有一种能将抗真菌剂和其它活性剂局部传递到指甲单位以及其周围组织中来对指甲单位病症进行治疗的药物传递系统。还希望有一种能精确传递到需要治疗的指甲单位部分的药物传递系统。同样，还希望有一种可简化治疗方案并改善患者顺从性的药物传递系统。
简要概述
本文描述了用于治疗指甲单位病症的药物传递系统和方法。该药物传递系统通常包括治疗有效量的具有高于30％重量的用于治疗指甲单位病症的局部缓释的活性剂的组合物。所述组合物/药物传递系统通常被成形以植入到指甲单位中并提供用于治疗指甲单位病症的活性剂的局部缓释。
所述药物传递系统可以被配制为固体、液体、半固体、微粒、毫微粒、或晶体形式。如果包括一种载体，则载体的选择通常将取决于诸如该系统的形式、所用的特定活性剂、和所需治疗的持续时间之类的因素。但是，在所有的情况中，所述载体是生物可相容的。在一种变化中，所述载体是可生物降解的。在另一种变化中，所述载体是可生物侵蚀的。在另一种变化中，所述载体是可生物吸收的。
可以向所述药物传递系统中混入各种活性剂，非限制性地包括蛋白质、肽类、核酸类、小分子、或刺激指甲或其它组织生长和再生、刺激血管生成、增强血液供应或循环、和/或调节免疫系统、降低疤痕形成、或改善愈合的其它因子。在一种变化中，可以使用的抗真菌剂非限制性地包括阿莫罗芬；环吡司；氟胞嘧啶；灰黄霉素；卤普罗近(haloprogrin)；碘化钾吡硫钠；十一碳烯酸；咪唑衍生物，非限制性地包括联苯苄唑、布康唑、克霉唑、益康唑、酮康唑、咪康唑、奥昔康唑、和硫康唑；三唑类，非限制性地包括伊曲康唑、氟康唑、和特康唑；烯丙胺类，非限制性地包括萘替芬和特比萘芬、特比萘芬FB；多烯类抗真菌抗生素如两性霉素B和制菌霉素；抗真菌的有机酸类如苯甲酸、水杨酸、丙酸、辛酸；以及其衍生物。在一种变化中，可以将所述抗真菌剂与一种或多种其它抗真菌剂联合。在另一种变化中，可以将所述抗真菌剂与一种或多种选自不同药物类别的活性剂联合。例如，可以将所述抗真菌剂与一种或多种活性剂联合，所述活性剂非限制性地包括抗生素、甾体抗炎药、镇痛剂、或麻醉剂。
可以用所述药物传递系统来治疗多种指甲单位病症。该类指甲单位病症的实例非限制性地包括一些医学病症如感染、炎症、和肿瘤。指甲感染的实例非限制性地包括远侧和外侧指(趾)甲下的甲癣、endonyx甲癣、白色浅表性甲癣、近侧指(趾)甲下的甲癣、全体营养不良性甲癣、念珠菌属甲癣、和甲沟炎。指甲炎症的实例非限制性地包括这些伴有炎性疾病的病症如牛皮癣和扁平苔藓。指甲肿瘤的实例非限制性地包括血管球瘤、指(趾)粘液样(粘液)囊肿、指(趾)甲下的外生骨疣、和甲周的血管纤维瘤。所述药物传递系统还可用来处理指甲美观病症如凹痕、脆性、或变色。在一种变化中，可以将所述药物传递系统与用于处理指甲单位病症的其它常规方法联合。
用于处理指甲单位病症的方法通常包括在指(趾)的任何部分例如远侧部分、中间部分、和/或近端部分中局部施用一种具有高于30％重量活性剂的组合物。所述药物传递系统可以用各种方法来进行放置，非限制性地包括用镊子进行放置、通过导管如套管针和针进行放置、和通过用所装配的用于驱动该系统直接进入到皮肤中的涂药器来进行放置。
详细描述
本文描述了用于治疗指甲单位病症的组合物和方法。所述指甲单位位于指(趾)的远侧部分(即，手指和脚趾的顶端)。本文所用的术语“指甲单位”指的是甲母质、甲板、甲床、甲褶和角质层的组合以及远侧指(趾)骨中与这些结构毗邻的组织。该类毗邻组织的实例包括表皮组织、皮肤组织、皮下组织(包括脂肪组织)、肌肉、腱、和从远侧指(趾)间关节(或最远端指(趾)间关节)至指(趾)顶端的指(趾)区域中的骨。本文所用的术语“指甲单位病症”指的是影响所述指甲单位的任何部分的医学或美容病症。此外，本文所用的术语治疗(“treat”、“treating”、或“treatment”)指的是消除或降低指甲病症的症状或基础原因或者预防指甲病症。术语“指甲”或“甲板”在本文可以互换使用并且指的是手指甲或脚趾甲。
所述组合物可以是许多形式。在一种变化中，所述组合物包括用于对指甲单位病症进行局部治疗的活性剂和可药用的载体或基质材料。“可药用的”指的是一种生物可相容并且给患者施用可以不造成显著的不希望的生理学影响的物质、和不会以显著有害的方式干扰其被包含于其中的制剂中的任何其它组分的物质。在另一种变化中，所述组合物为纯晶形，并且不包括载体或基质材料。
所述组合物通常还可以被配制成用于经皮传递给指甲单位和用于活性剂的缓释。其还可以被配制成具有高药物负载量。一旦被施用，所述组合物在低于1周、至少约1周、至少约2周、至少约4周、至少约8周、或至少约12周或更长的时间内释放用于治疗指甲单位病症的活性剂。
组合物。如上所述的那样，本文所述的组合物(药物传递系统)可以采取各种形式，例如固体、半固体、溶液、乳剂、相-变化组合物、微粒、毫微粒、晶体等，其取决于诸如所用的特定活性剂、所治疗指甲病症的类型、和患者的医学史之类的因素。但是，在所有的情况中，其都被制备为包含高药物负载量和传递治疗有效量治疗指甲单位病症的活性剂。“治疗有效量”指的是可以有效治疗指甲单位病症的活性剂的量。
本文所述的药物传递系统可以以能与植入部位相容的任何大小、形状、和/或体积进行传递，只要该系统具有所需的药物负载量和释放动力学并且能传递治疗所需指甲病症的活性剂的量即可。例如，固体药物传递系统可以被成型为颗粒、薄片、圆片、丝、棒等形式。该固体系统可以被成型为具有约0mm3至约20mm3、约5.0mm3至约20mm3、约10mm3至约20mm3、或约15mm3至约20mm3的体积。但是，在一种变化中，其体积可高于20mm3。
在一种变化中，所述药物传递系统被配制为固体植入物并且包括通常被分散于生物可相容的载体或基质材料中的活性剂(实施例13-19)。所述载体或基质材料可以是任何生物可相容的高分子或非高分子材料。所述的生物可相容的材料也可以是可生物降解的、可生物侵蚀的、或可生物吸收的。本文所用的术语“生物可相容的”指的是不会在目标部位造成显著的组织刺激的载体或基质材料。术语“可生物降解的”指的是随着时间的流逝可以通过酶或水解作用或目标部位的其它机理被降解的载体或基质材料。“可生物侵蚀的”指的是随着时间的流逝可以通过与周围的组织液相接触、通过细胞活性或其它生理降解机理发生侵蚀或降解的载体或基质材料。“可生物吸收的”指的是载体或基质材料分解并通过细胞、组织、或其它生理学机理被吸收。
如果使用生物可相容的聚合物基质，则基质材料的选择将根据所需的释放动力学、制剂约束(formulation constraints)、被治疗病症的性质等来进行变化。考虑的聚合物特性非限制性地包括与感兴趣的活性剂的相容性和加工温度。所述的生物可相容的聚合物基质的量通常低于所述药物传递系统的约70％重量、低于其约65、低于其约60、低于其约55、低于其约50、低于其约45、低于其约40、低于其约35、低于其约30、低于其约25、低于其约20、低于其约10、低于其约15、低于其约10、低于其约5、低于其约2.5％重量，或者为0％重量。在一种变化中，所述的生物可相容的聚合物为所述药物传递系统的约0％重量。在另一种变化中，所述的生物可相容的聚合物基质为所述药物传递系统的约30％重量。
可以使用的生物可相容的聚合物基质非限制性地包括聚(交酯)类；聚(乙交酯)类；聚(交酯-共-乙交酯)类；聚(乳酸)类；聚(羟乙酸)类；聚(乳酸-共-羟乙酸)类；聚(己内酯)类；聚(原酸酯)类；聚(磷腈)类；聚(磷酸酯)类；聚(羟基丁酸酯)类或共聚物类，包括聚(羟基丁酸酯)；聚(交酯-共-己内酯)类；聚碳酸酯类；聚酯酰胺类(polyesteramides)；聚酸酐类(polyanhidrides)；聚(二烷酮)类；聚(亚烷基烷酸酯)类；聚乙二醇和聚原酸酯的共聚物；可生物降解的聚氨基甲酸乙酯类；聚(氨基酸)类；聚醚酯类；聚缩醛类；聚氰基丙烯酸酯类；聚(氧化乙烯)/聚(氧化丙烯)共聚物；或其掺合物、共聚物、和混合物。
在一种变化中，使用羟乙酸和乳酸的共聚物。聚(乳酸-共-羟乙酸)(PLGA)共聚物中各单体的百分比为0-100％、约15-85％、约25-75％、或约35-65％。如果需要的话，可以使用50/50 PLGA共聚物。还可以使用封端(例如，酸封端或酯封端的)或未封端的PLGA或两种形式的组合。
可以单独使用或者与上述生物可相容的聚合物联合使用的其它成基质材料非限制性地包括聚乙二醇(PEG)、维生素E以及其衍生物、二甲基砜(MSM)、尿素、以及其掺合物和混合物。还可以使用天然多糖如壳聚糖、藻酸盐、明胶等。此外，还可以使用细胞外基质组分如胶原、层粘连蛋白、透明质酸等。在一种变化中，用PEG作为成基质材料。被混入到所述药物传递系统中的这些成基质材料的量通常与所描述的生物可相容的聚合物基质相同。在一种变化中，所述药物传递系统包含约20％的PEG作为成基质材料。
在另一种变化中，所述固体药物传递系统可以用下面的方法来形成。将两克Pharmacoat 606(羟丙基甲基纤维素)(Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.，东京，日本)用2.0g水润湿。向该糊剂中加入3.0g如下所述那样制得的大小为约250至约300微米的微粒。在将其充分混合后，然后用carver press将所得的糊剂塑造成约0.5mm厚的扁平膜。然后，用薄壁特氟隆管将压得的膜切割成约1.0mm2、约2.0mm2、或约5.0mm2的圆片。还可以通过首先对压得的膜进行整理，然后将其切割成所需的宽度来从该薄膜上切下具有所需长度和宽度的正方形柱。然后，将所述圆片或正方形小柱样系统在真空烘箱中干燥过夜。
当所述药物传递系统被制备为微粒形式时，可以使用上述聚合物中的任何一种。例如，可以使用PLGA。通常用溶剂蒸发法制备大的微粒。所述溶剂蒸发法通常涉及用各种不同的搅拌技术对包含位于第二相中的药物的聚合物溶液进行乳化以产生小滴。所述第二相或连续相由位于低挥发性溶剂(其也是第一相组分的不良溶剂)中的乳化剂所组成。在蒸发第一相的高挥发性溶剂的过程中，聚合物和包含药物的小滴固化。然后，通过过滤将所形成的这些微粒从所述连续相溶剂中分离出来并对其进行洗涤以除去剩余的乳化剂。
连续相体积、容器和搅拌器几何学、搅拌速率、乳化剂浓度、不连续相的体积和粘度等都是影响最后的粒度分布的重要因素，然而聚合物储库材料/药物比例和聚合物储库化学确定了生物降解和活性剂释放速率。可以根据所需的释放性或传递方法来决定微粒的大小。
当被制备为半固体时，所述药物传递系统通常是半固体乳剂、凝胶、或糊剂。半固体乳剂是水包油或油包水乳剂。凝胶通常是混悬液型系统。单相凝胶包含被基本均匀地分散在所述载体液体中的胶凝剂，所述载体液体通常是水性的，但是其也可以包含醇，并且任选地包含油类。可以使用的胶凝剂的实例非限制性地包括交联丙烯酸聚合物如卡波姆族聚合物，例如，可以商标CarbopolTM购得的羧基聚亚烷基类；亲水性聚合物如聚氧化乙烯类、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物、和聚乙烯醇；纤维素聚合物如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、和甲基纤维素；树胶类如黄蓍胶和黄原胶；藻酸钠；和明胶。为了制备一种均匀的凝胶，可以加入分散剂如醇或甘油，或者可以通过研磨、机械混合或搅拌或其组合来对所述胶凝剂进行分散。糊剂是其中活性剂被混悬于适宜的基质中的半固体剂型。根据基质的性质，糊剂被分配到脂肪糊剂或这些由单相水性凝胶制得的糊剂中。脂肪糊剂中的基质通常是矿脂或亲水性矿脂等。由单相水性凝胶制得的糊剂通常混合羧甲基纤维素等作为基质。
活性剂。本文所用的术语“活性剂”和“药物”可互换使用并且指的是用于治疗指甲病症的任何物质。本文所述的药物传递系统中普遍使用的活性剂非限制性地包括镇痛剂(麻醉性和非麻醉性镇痛剂)、麻醉剂、抗感染剂、抗炎剂、化疗剂、其它小分子、以及其组合。抗感染剂通常包括抗细菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂、和消毒剂。抗炎剂的实例包括非甾体抗炎药和甾体抗炎药。化疗剂的实例包括生物碱类、烷化剂、抗肿瘤抗生素、和抗代谢物。核酸、肽类、和蛋白质类是可以使用的其它类活性剂。
可以被混入到所述药物传递系统中的抗真菌剂的实例包括阿莫罗芬；环吡司；氟胞嘧啶；灰黄霉素；卤普罗近；碘化钾吡硫钠；十一碳烯酸；咪唑衍生物，非限制性地包括联联苯苄唑、布康唑、克霉唑、益康唑、酮康唑、咪康唑、奥昔康唑、和硫康唑；三唑类，非限制性地包括伊曲康唑、氟康唑、和特康唑；烯丙胺类，非限制性地包括萘替芬、特比萘芬、和特比萘芬FB；多烯类抗真菌抗生素如两性霉素B和制菌霉素；抗真菌的有机酸类如苯甲酸、水杨酸、丙酸、辛酸；以及其衍生物和组合。
特定抗真菌剂的选择对于本领域技术人员而言是显而易见的。例如，皮肤真菌甲癣可以用可有效对抗皮肤真菌的抗真菌剂如特比萘芬来进行治疗。作为另一个实例，真菌病因学不确定的甲癣病例可以用可有效对抗皮肤真菌、非皮肤真菌霉菌、和酵母菌的广谱抗真菌剂如伊曲康唑来进行治疗。
活性剂可以占所述药物传递系统的约30％重量以上，可以高于其约35％、高于其约40％、高于其约45％、高于其约50％、高于其约55％、高于其约60％、高于其约65％、约70％、高于其约75％、高于其约80％、高于其约85％、高于其约90％、高于其约95％、或约100％重量。在一种变化中，所述活性剂占所述药物传递系统的100％以上。可以改变药物负载量以获得最初的高药物释放(突释)。在一种变化中，所述活性剂为所述药物传递系统的约70％重量。
活性剂的总传递剂量将根据诸如被治疗指甲单位病症的类型、所用活性剂、和治疗的持续时间之类的因素来进行变化。所述给药方案将取决于诸如被治疗指甲单位病症的类型、所述指甲单位病症的严重程度、和所用的具体活性剂之类的因素，但是其通常涉及以能在所需治疗时期内治疗所述指甲单位病症的量传递所述活性剂。因此，在甲癣的病症中，其给药剂量通常被设计为被给药的抗真菌剂的组织水平，该水平与其对怀疑感染物的最小抑菌浓度(MIC)(其是通过体外试验获得的)有关。例如，在开发给药方案时，可以使用表1中所列的MIC浓度(Karaca等人，“诊断微生物学和感染疾病”(Diagnostlc Microbiology and Infectious Disease)，48：259-264(2004)，本文引用它的全部作为参考)。
表1.对所选择的真菌种属而言的示例性体外MIC浓度
抗真菌剂 真菌种属 MIC范围(mcg/ml)
氟康唑 深红色发癣菌须发癣菌断发癣菌疣状发癣菌 ＜0.06-＞3216-320.25-816
酮康唑 深红色发癣菌须发癣菌断发癣菌疣状发癣菌 ＜0.008-＞40.008-40.016-0.1254
伊曲康唑 深红色发癣菌须发癣菌断发癣菌疣状发癣菌 ＜0.001-10.008-0.06≤0.001-0.51
硫康唑 深红色发癣菌须发癣菌断发癣菌疣状发癣菌 ＜0.008-40.016-0.125≤0.008-0.034
奥昔康唑 深红色发癣菌须发癣菌断发癣菌疣状发癣菌 ＜0.0008-20.06-5≤0.0008-24
联苯苄唑 红色发癣菌须发癣菌断发癣菌疣状发癣菌 ＜0.016-10.125-0.25≤0.016-0.58
咪康唑 红色发癣菌须发癣菌断发癣菌 0.008-410.016-0.25
疣状发癣菌 4
特比萘芬 红色发癣菌须发癣菌断发癣菌疣状发癣菌 ≤0.0001-1≤0.001≤0.001-0.0081
灰黄霉素 红色发癣菌须发癣菌断发癣菌疣状发癣菌 0.016-80.016-0.1250.5-11
环吡酮胺 红色发癣菌须发癣菌断发癣菌疣状发癣菌 ＜0.03-80.5-10.125-14
因为各种目的，在所述组合物中可以包含其它物质，例如，可以使用缓冲剂和防腐剂。可以使用的防腐剂非限制性地包括亚硫酸氢钠、硫酸氢钠、硫代硫酸钠、苯扎氯铵、氯丁醇、硫汞撒、醋酸苯汞、硝酸苯汞、尼泊金甲酯、聚乙烯醇和苯乙醇。可以使用的缓冲剂的实例非限制性地包括碳酸钠、硼酸钠、磷酸钠、醋酸钠、碳酸氢钠等，其被FDA批准用于所需的施用途径。在所述组合物中也可以包含电解质如氯化钠和氯化钾。
施用。可以用许多方法将一种或多种药物传递系统插入到指(趾)的远侧部分或者插入到指甲单位的任何部分，所述方法包括用镊子、导管如套管针和针、以及被用来驱动所述系统直接进入到皮肤中的涂药器进行放置。所述导管可以被装配成可伸展的。如果需要的话，也可以对所述导管例如针进行调整从而使得在注射后，其一部分可以保留在目标部位上。例如，该针的远侧部分可以被装配为其可以与该针的剩余部分分离。
所述导管或涂药器可以预先装入一种或多种所述药物传递系统。在一种变化中，所述药物传递系统可以停留在导管腔内。在另一种变化中，所述药物传递系统可以被混入到尖顶涂药器的顶端或者可以在与涂药器例如弹簧动力的(spring powered)涂药器一起进行应用的药筒中被提供。
在一种变化中，植入方法通常首先涉及用导管接近指(趾)远侧部分中的目标区域。在位于所述目标区域，例如生发基质中时，可以用推杆(pushrod)、加压气体、或喷射注射来将所述药物传递系统从该导管中推出，使其进入到目标区域中。一般而言，将所述药物传递系统放置到受所述指甲病症影响的区域中或者将其放置到该区域附近。因此，如果甲癣是被治疗的指甲病症，则所述药物传递系统通常被放置到生发基质中或者生发基质附近以使得活性剂被吸收到正在进行生长的指甲中。同样，如果甲沟炎是被治疗的指甲病症，则所述药物传递系统通常被放置到邻近的甲褶中或者其附近。
虽然所述药物传递系统一直被描述为放置到指甲单位中或者指(趾)的远侧部分中，但是施用方法并不仅限于这些方法。如果需要的话，所述药物传递系统可以被放置到指(趾)任何部分的组织中来对影响这些部分的病症进行治疗。例如，其可以被放置到指(趾)的中间部分和/或指(趾)的近端部分中。指(趾)的中间部分一般指的是围绕着中间指(趾)骨(第二指(趾)骨)的这些组织或结构。指(趾)的近端部分一般指的是围绕着邻近指(趾)骨(第一指(趾)骨)和/或掌骨的这些组织或结构。
应用。可以用所述药物传递系统进行治疗的指甲单位病症的实例非限制性地包括一些医学病症如感染、炎症、和肿瘤。指甲感染的实例非限制性地包括远侧和外侧的指(趾)甲下的甲癣、endonyx甲癣、白色浅表性甲癣、邻近指(趾)甲下的甲癣、全体营养不良性甲癣、念珠菌属甲癣、和甲沟炎。指甲炎症的实例非限制性地包括这些伴有炎性疾病的病症如牛皮癣和扁平苔藓。指甲肿瘤的实例非限制性地包括血管球瘤、指(趾)粘液样(粘液)囊肿、指(趾)甲下的外生骨疣、和甲周的血管纤维瘤。所述药物传递系统还可用于处理美观性指甲单位病症如凹痕、脆性、或变色。
实施例
用下面的实施例来对制备和使用上述组合物的方式进行更充分的描述。应当理解的是，这些实施例不会以任何方式对本发明的范围进行限制，其仅仅是为了进行说明。
除非特别说明，否则在这些实施例中所用的物质得自下面所列的来源：
Aldrich Chemicals，Milwaukee，WI
万古霉素
Dow Chemical，Midland，MI
HPMC
PEG 3350
Eastman Chemicals，Llangefni，Anglesey，UK
维生素E TPGS
EMD Chemicals.Darmstadt，德国
EDTA
Fluka，Allentown，PA
环丙沙星
JT Baker，Phillpsburg，NJ
尿素
Lakeshore Biomaterials，Birmingham，AL
PLGA
Norland High Molecular Weight Fish Gelatin，Cranbury，NJ
明胶
Recordati Espana S.LL Beniel(Murcia)
氟康唑
伊曲康唑
Recordati S.p.A.，Milano，意大利
特比萘芬
Sigma-Aldrich，Saint Louis，MO
地塞米松
酮咯酸
利多卡因
聚(乙烯醇)
Spectrum Chemical Mfr.，Gardena，CA
琥珀酸维生素E
此外，除非特别说明，否则下面的实施例将使用药物制剂、医药化学等的常规技术，其在本领域技术人员掌握的范围之内。在文献中对该类技术进行了充分说明。已经努力确保数字(例如数量、温度等)的精度，但是应当考虑一些实验误差和偏差。除非说明，否则份数是重量份，温度以摄氏度(℃)为单位和压力是海拔大气压或接近海拔大气压。除非说明，否则所有的组分都可以商业获得。
实施例1：特比萘芬微粒制剂以及特比萘芬的体外释放
将预定量的药物特比萘芬HCl(3.3g)加入到油相(位于溶剂中的聚合物，5.0g/7.0g)中。所述聚合物是50/50分子量为约40,000g/mol的聚乳酸/羟乙酸，并且所述溶剂是二氯甲烷。其水相(23.5g)包含用于调节粘度的乳化剂--聚乙烯醇(2.5g)。向所述水相中加入大约3滴辛醇以防止或减少发泡。此外，为了防止药物损失到水相中，将水相用所述药物饱和。
接下来，用1英寸的叶轮混合器以约600rpm的速度对连续相进行搅拌。然后，缓慢向水相中加入油相。将这种混合物搅拌约1小时，并且在其上通入空气以除去蒸发的溶剂。在10分钟后，将搅拌器的速度降至400rpm。在约30分钟时，大部分二氯甲烷被蒸发并且乳滴固化。将其在约60rpm下再继续搅拌45分钟以防止结块。然后，用真空漏斗和滤纸将固化了的微粒从水溶液中分离出来。在继续洗涤以除去任何乳化剂后，将这些微粒干燥并对其进行筛分。仅保留粒度小于400微米的微粒。可以通过调节连续相搅拌速度来调节不同大小微粒的收率。
然后，可以如下那样测量特比萘芬从所述微粒的释放。将根据上述方法制得的大量半径约330微米的特比萘芬微粒放置到填充有10ml磷酸盐缓冲的盐水(PBS)的螺旋帽玻璃小瓶中并将其放置到温度被保持在35℃的振荡水浴中。在离心后，在指定的时间点取出1.0ml样品并代之以相同数量的新鲜PBS。然后，用现有技术中已知的技术如光谱学、HPLC、质谱等对这些样品的药物浓度进行分析。预期这些微粒具有下表所示的药物释放特性：
时间   第2天   第14天   第30天   第60天
释放％   10-15   30-35   70-75   90-95
这些微粒通常提供了高的初始药物释放(突释)。例如，对于快速将其加载到所述组织中并在注射的头几天中阻止分生孢子脱落来说这是理想的。随后，药物释放将被设计成以较低速率进行释放，该速率足以维持抗真菌剂适宜的最低抑菌浓度(MIC)和/或和最低杀真菌浓度(MFC)。
实施例2：伊曲康唑微粒和伊曲康唑的体外释放
根据实施例1所述的方法制备大小为约400微米的包含伊曲康唑的微粒。用与实施例1所述方式相同的方式测量体外药物释放。预期这些微粒具有如下表所示的药物释放特性：
时间     第2天     第14天     第30天     第45天
释放％     20-25     60-65     80-85     95-100
实施例3：环丙沙星微粒和环丙沙星的体外释放
这些微粒是如实施例1所述的那样来进行制备的，只是用加入环丙沙星代替特比萘芬。该微粒的大小为约250微米。预期这些微粒具有如下表所示的药物释放特性：
时间   第1天   第2天   第14天   第30天
释放％   20-25   30-35   70-75   90-95
这些微粒提供了活性剂高的最初突释，其在临床环境中将能产生高的局部抗感染剂浓度水平。例如，在手术后，对于预防可能在手术操作期间被引入的微生物的繁殖和预防其造成伤口区域感染来说这是理想的。随后的药物释放将降低，但是其足以在体内产生可以预防所述微生物在手术区域再次菌落化的维持水平。在第7天，据信累积药物释放等于理论的药物负载量。
实施例4：特比萘芬固体药物传递系统
可以通过用2.0g水将2.0g Metolose SR(90SH，100000SR，甲基纤维素，Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.，Tokyo)润湿来完成特比萘芬药物传递系统的制备。向该糊剂中加入4.5g特比萘芬。在充分混合后，然后，用carverpress将所得的糊剂模塑成型为厚度为约0.4mm的扁平膜。然后，用薄壁特氟隆管将压得的薄膜切割成约1.0mm2、约2.0mm2、或约5.0mm2的圆片。还可以通过首先对压得的膜进行整理，然后将其切割成所需的宽度来从该薄膜上切下具有所需长度和宽度的正方形柱。然后，将所述圆片或正方形小柱样系统在真空烘箱中干燥过夜。
在另一种变化中，所述特比萘芬药物传递系统可以被成型为带状形式。制备明胶在水中的饱和溶液。向其中加入微粉化的特比萘芬从而得到一种具有30∶70的聚合物：药物比的混合物。将所得的混合物倾倒到一块用标准的硅酮涂布的聚酯释放衬覆盖的玻璃板上。用一把花匠刀(gardener knife)来产生约300mm厚的薄膜。将具有所得薄膜的玻璃板放置到真空烘箱中并将其在80℃下干燥过夜。然后，将所得的薄膜切割成具有所需长度和宽度的长条。
实施例5：万古霉素固体药物传递系统
万古霉素药物传递系统可以通过用将2.0g Metolose SR用2.0克水润湿来进行制备。向该糊剂中加入3.6g万古霉素。在充分混合后，然后，用carver press将所得的糊剂模塑成型为约1.0mm厚的扁平膜。然后，用薄壁特氟隆管将压得的薄膜切割成约1.0mm2、约2.0mm2、或约5.0mm2的圆片。还可以通过首先对压得的膜进行整理，然后将其切割成所需的宽度来从该薄膜上切下具有所需长度和宽度的正方形柱。然后，将所述圆片或正方形小柱样系统在真空烘箱中干燥过夜。
在另一种变化中，所述万古霉素药物传递系统是通过将2.0gL-HPC(LH-20，低取代的羟丙基纤维素)(Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.，Tokyo，日本)用2.0g水润湿来进行制备的。向该糊剂中加入3.6g万古霉素。在充分混合后，然后，用carver press将所得的糊剂模塑成型为约1.0mm厚的扁平膜。然后，用薄壁特氟隆管将压得的薄膜切割成约1.0mm2、约2.0mm2、或约5.0mm的圆片。还可以通过首先对压得的膜进行整理，然后将其切割成所需的宽度来从该薄膜上切下具有所需长度和宽度的正方形柱。然后，将所述圆片或正方形小柱样系统在真空烘箱中干燥过夜。
实施例6：伊曲康唑固体药物传递系统
伊曲康唑药物传递系统可以通过将2.0g Metolose SR用2.0g水润湿来进行制备。向该糊剂中加入4.0g伊曲康唑。在充分混合后，然后，用carver press将所得的糊剂模塑成型为约1.0mm厚的扁平膜。然后，用薄壁特氟隆管将压得的薄膜切割成约1.0mm2、约2.0mm2、或约5.0mm2的圆片。还可以通过首先对压得的膜进行整理，然后将其切割成所需的宽度来从该薄膜上切下具有所需长度和宽度的正方形柱。然后，将所述圆片或正方形小柱样系统在真空烘箱中干燥过夜。
实施例7：地塞米松固体药物传递系统
地塞米松药物传递系统可以通过将2.0g的L-HPC用2.0g水润湿来形成。向该糊剂中加入4.0g地塞米松。在充分混合后，然后，用carver press将所得的糊剂模塑成型为约1.0mm厚的扁平膜。然后，用薄壁特氟隆管将压得的薄膜切割成约1.0mm2、约2.0mm2、或约5.0mm2的圆片。还可以通过首先对压得的膜进行整理，然后将其切割成所需的宽度来从该薄膜上切下具有所需长度和宽度的正方形柱。然后，将所述圆片或正方形小柱样系统在真空烘箱中干燥过夜。
实施例8：利多卡因固体药物传递系统
利多卡因药物传递系统可以通过将2.0g Metolose SR用2.0g水润湿来进行制备。向该糊剂中加入2.0g利多卡因。在充分混合后，然后，用carver press将所得的糊剂模塑成型为约1.0mm厚的扁平膜。然后，将压得的薄膜喷洒到具有0.5重量％的CA-398-10NF的丙酮溶液的一侧。然后，将其切割成约3.0mm/约5.0mm的长条并将其在真空烘箱中干燥过夜。
实施例9：酮咯酸固体药物传递系统
酮咯酸药物传递系统是通过首先制备透明质酸在水中的饱和溶液来形成的。然后，向该溶液中加入微粉化的S(-)酮咯酸从而获得一种具有40∶60的聚合物：药物比的混合物。将所得的混合物倾倒到一块用标准的硅酮涂布的聚酯释放衬覆盖的玻璃板上。用一把花匠刀对该混合物进行涂布并产生一种厚度为约300mm的膜。将具有所得薄膜的玻璃板放置到真空烘箱中并将其在80℃下干燥过夜。然后，将所得的薄膜切割成具有所需长度和宽度的长条。
实施例10：美沙酮固体药物传递系统
美沙酮药物传递系统可以通过首先制备一种透明质酸在水中的饱和溶液来形成。然后，向该溶液中加入微粉化的R(-)美沙酮，从而得到一种具有40∶60的聚合物：药物比的混合物。将所得的混合物倾倒到一块用标准的硅酮涂布的聚酯释放衬覆盖的玻璃板上。用一把花匠刀对该混合物进行涂布并产生一种厚度为约300mm的膜。将具有所得薄膜的玻璃板放置到真空烘箱中并将其在80℃下干燥过夜。然后，将所得的薄膜切割成具有所需长度和宽度的长条。
实施例11：地塞米松和伊曲康唑组合药物传递系统
地塞米松和伊曲康唑组合药物传递系统可以通过将2.0 gAQOATEnteric Coating Agent(AS/HF，琥珀酸醋酸羟丙基甲基纤维素)(Shin-EtsuChemical Co.，Ltd.，Tokyo，日本)用2g水润湿来进行制备。向该糊剂中加入1.5g地塞米松和3.5g伊曲康唑。在充分混合后，然后，用carver press将所得的糊剂模塑成型为约1.0mm厚的扁平膜。然后，用薄壁特氟隆管将压得的薄膜切割成约1.0mm2、约2.0mm2、或约5.0mm2的圆片。还可以通过首先对压得的膜进行整理，然后将其切割成所需的宽度来从该薄膜上切下具有所需长度和宽度的正方形柱。然后，将所述圆片或正方形小柱样系统在真空烘箱中干燥过夜。
在另一种变化中，所述地塞米松和伊曲康唑组合药物传递系统可以通过将2.0g明胶用2.0g水润湿来进行制备。向该糊剂中加入1.5g地塞米松和3.0g伊曲康唑。在充分混合后，然后，用carver press将所得的糊剂模塑成型为约1.0mm厚的扁平膜。然后，用薄壁特氟隆管将压得的薄膜切割成约1.0mm2、约2.0mm2、或约5.0mm2的圆片。还可以通过首先对压得的膜进行整理，然后将其切割成所需的宽度来从该薄膜上切下具有所需长度和宽度的正方形柱。然后，将所述圆片或正方形小柱样系统在真空烘箱中干燥过夜。
实施例12：地塞米松和环丙沙星组合的药物传递系统
地塞米松和环丙沙星组合的药物传递系统可以通过将2.0g明胶用2.0g水润湿来形成。向该糊剂中加入1.5克地塞米松和1.5g环丙沙星。在充分混合后，然后，用carver press将所得的糊剂模塑成型为约1.0mm厚的扁平膜。然后，用薄壁特氟隆管将压得的薄膜切割成约1.0mm2、约2.0mm2、或约5.0mm2的圆片。还可以通过首先对压得的膜进行整理，然后将其切割成所需的宽度来从该薄膜上切下具有所需长度和宽度的正方形柱。然后，将所述圆片或正方形小柱样系统在真空烘箱中干燥过夜。
实施例13：地塞米松挤出药物传递系统
对1克充分混合的地塞米松和50/50聚乳酸/聚羟乙酸共聚物(具有0.24的固有粘度)粉末进行测量并将其填充到一台批量挤压机中并将其在95℃下加热1小时。然后，将该熔化物挤压通过一个圆形孔，从而产生一根直径为约0.4mm的长丝。从该长丝上切下各种长度的子单位并用USP浆装置在PBS(pH7.4)中进行体外药物释放试验。地塞米松从通过400um圆形孔挤压出来的2.2mm长的丝的释放如下表所示：
  时间   第1天   第2天   第14天   第30天
  释放％   19   30   69   89
实施例14：特比萘芬挤出药物传递系统-70％的特比萘芬负载量
PEG基质。所述特比萘芬挤出传递系统是通过首先将特比萘芬HCl和PEG以70∶30的比例(该混合物的总重量为0.5g)进行混合来进行制备的。将该混合物填充到一台批量挤压机中并将其在115℃下加热1小时。然后，将该熔化物通过一个圆形孔进行挤压，从而产生一根直径约0.4mm的长丝。从该长丝上切下各种长度的子单位并如实施例1所述的那样进行体外药物释放试验，只是不是每次取样1.0ml，而是每次取样8.0ml。测得样品的pH为7.4。特比萘芬从3.0mm长的丝中的释放如下表所示：
  时间   第1天   第2天   第14天   第30天
  释放％   4   91   100   100
PEG/维生素E TPGS基质。所述特比萘芬挤出传递系统是通过首先制备一种充分混合的以70∶15∶15的比例分别包含特比萘芬HCl、PEG 3350、和D-α-生育酚基聚乙二醇1000琥珀酸盐(维生素E TPGS)的粉末(该混合物的总重量为0.25g)来进行制备的。将该充分混合的粉末填充到一台批量挤压机中并将其在115℃下加热1小时。然后，将该熔化物通过一个圆形孔进行挤压，从而产生一种直径为约330um的长丝。从该长丝上切下各种长度的子单位并如实施例1所述的那样进行体外药物释放试验。如上所述，接受介质是PBS并且每个样品的取样体积是8ml。这些样品的pH是7.4。特比萘芬从3.0mm长的丝的释放如下表所示。
  时间   第1天   第2天   第14天   第30天
  释放％   18   22   37   50
PEG/PLGA基质。所述特比萘芬挤出传递系统是通过首先制备一种分别以70∶15∶15的比例包含特比萘芬HCl、PEG、和PLGA的混合物(该混合物的总重量为0.25g)来进行制备的。将该充分混合的粉末填充到一台批量挤压机中并将其在115℃下加热1小时。然后，将该熔化物通过一个圆形孔进行挤压，从而产生一种直径为约330um的长丝。从该长丝上切下各种长度的子单位并如实施例1所述的那样进行体外药物释放试验。如上所述，接受介质是PBS并且每个样品的取样体积是8ml。这些样品的pH是7.4。特比萘芬从3.0mm长的丝的释放如下表所示：
    时间   第1天   第2天   第14天   第30天
    释放％   4   7   32   52
在另一种变化中，所述特比萘芬挤出传递系统是通过首先制备一种比例为70∶20∶10的特比萘芬HCl、PLGA、和PEG的混合物(该混合物的总重量为0.25g)来进行制备的。将该充分混合的粉末填充到一台批量挤压机中并将其在115℃下加热1小时。然后，将该熔化物通过一个圆形孔进行挤压，从而产生一种直径约415um的长丝。从该长丝上切下各种长度的子单位并如实施例1所述的那样进行体外药物释放试验。如上所述，接受介质是PBS并且每个样品的取样体积是8ml。这些样品的pH是7.4。特比萘芬从3.0mm长的丝的释放如下表所示：
  时间   第1天   第2天   第14天   第30天
  释放％   1   3   11   22
PLGA/琥珀酸维生素E基质。所述特比萘芬挤出传递系统是通过首先制备一种比例分别为70∶27.5∶2.5的特比萘芬HCl、PLGA、和琥珀酸维生素E的混合物(该混合物的总重量为0.25g)来进行制备的。将该充分混合的粉末填充到一台批量挤压机中并将其在115℃下加热1小时。然后，将该熔化物通过一个圆形孔进行挤压，从而产生一种直径为约415um的长丝。从该长丝上切下各种长度的子单位并如实施例1所述的那样进行体外药物释放试验。如上所述，接受介质是PBS并且每个样品的取样体积是8ml。这些样品的pH是7.4。特比萘芬从3.0mm长的丝的释放如下表所示：
    时间     第1天     第2天     第14天     第30天
    释放％     1     3     5     15
琥珀酸维生素E/PEG 3350基质。所述特比萘芬挤出传递系统是通过首先制备一种比例分别为70∶15∶15的特比萘芬HCl、琥珀酸维生素E、和PEG 3350的混合物(该混合物的总重量为0.25g)来进行制备的。将该充分混合的粉末填充到一台批量挤压机中并将其在115℃下加热1小时。然后，将该熔化物通过一个圆形孔进行挤压，从而产生一种直径为约415um的长丝。从该长丝上切下各种长度的子单位并如实施例1所述的那样进行体外药物释放试验。如上所述，接受介质是PBS并且每个样品的取样体积是8ml。这些样品的pH是7.4。特比萘芬从3.0mm长的丝的释放如下表所示：
  时间   第1天   第2天   第14天   第30天
  释放％   16   22   100   100
PLGA/二甲基砜基质。所述特比萘芬挤出传递系统是通过首先制备一种比例分别为70∶25∶5的特比萘芬HCl、PLGA、和二甲基砜的混合物(该混合物的总重量为0.25g)来进行制备的。将该充分混合的粉末填充到一台批量挤压机中并将其在115℃下加热1小时。然后，将该熔化物通过一个圆形孔进行挤压，从而产生一种直径为约415um的长丝。从该长丝上切下各种长度的子单位并如实施例1所述的那样进行体外药物释放试验。如上所述，接受介质是PBS并且每个样品的取样体积是8ml。这些样品的pH是7.4。特比萘芬从3.0mm长的丝的释放如下表所示：
  时间   第1天   第2天   第14天   第30天
  释放％   1   2   8   15
尿素基质。所述特比萘芬挤出传递系统是通过首先制备一种比例分别为70∶30的特比萘芬HCl和尿素的混合物(该混合物的总重量为0.25g)来进行制备的。将该充分混合的粉末填充到一台批量挤压机中并将其在115℃下加热1小时。然后，将该熔化物通过一个圆形孔进行挤压，从而产生一种直径为约415um的长丝。从该长丝上切下各种长度的子单位并如实施例1所述的那样进行体外药物释放试验。如上所述，接受介质是PBS并且每个样品的取样体积是8ml。这些样品的pH是7.4。特比萘芬从3.0mm长的丝的释放如下表所示：
  时间   第1天   第2天   第14天   第30天
  释放％   1   2   11   19
实施例15：特比萘芬挤出药物传递系统-80％特比萘芬负载量
所述特比萘芬挤出传递系统是通过首先将特比萘芬HCl和作为成基质材料的PEG分别以80∶20的比例进行混合(该混合物的总重量为0.5g)来进行制备的。将该混合物填充到一台批量挤压机中并将其在115℃下加热1小时。然后，将该熔化物通过一个圆形孔进行挤压，从而产生一根直径约0.4mm的长丝。从该长丝上切下各种长度的子单位并如实施例1所述的那样进行体外药物释放试验，只是不是每次取样1.0ml，而是每次取样8.0ml。测得样品的pH为7.4。特比萘芬从3.0mm长的丝的释放如下表所示：
  时间   第1天   第2天   第14天   第30天
  释放％   38   100   100   100
实施例16：氟康唑挤出药物传递系统-80％氟康唑负载量
所述氟康唑挤出传递系统是通过首先将氟康唑和作为成基质材料的PEG分别以80∶20的比例进行混合(该混合物的总重量为0.5g)来进行制备的。将该混合物填充到一台批量挤压机中并将其在115℃下加热1小时。然后，将该熔化物通过一个圆形孔进行挤压，从而产生一根直径约0.4mm的长丝。从该长丝上切下各种长度的子单位并如实施例1所述的那样进行体外药物释放，只是不是每次取样1.0ml，而是每次取样8.0ml。测得样品的pH为7.4。特比萘芬从3.0mm长的丝的释放如下表所示：
  时间   第1天   第2天   第14天   第30天
  释放％   60   100   100   100
实施例17：伊曲康唑挤出药物传递系统
所述伊曲康唑挤出传递系统是通过首先将伊曲康唑和作为成基质材料的PEG分别以80∶20的比例进行混合(该混合物的总重量为0.5g)。将该混合物填充到一台批量挤压机中并将其在115℃下加热1小时。然后，将该熔化物通过一个圆形孔进行挤压，从而产生一根直径约0.4mm的长丝。从该长丝上切下各种长度的子单位并如实施例1所述的那样进行体外药物释放试验，只是不是每次取样1.0ml，而是每次取样8.0ml。测得样品的pH为7.4。特比萘芬从3.0mm长的丝的释放如下表所示：
  时间   第1天   第2天   第14天   第30天
  释放％   30   100   100   100
实施例18：酮咯酸挤出药物传递系统
首先制备1克充分混合的以50∶50的比例包含活性剂S(-)酮咯酸和平均分子量为20,000g/mol的50/50聚乳酸/聚羟乙酸共聚物的粉末。然后，将该充分混合了的粉末填充到一台批量挤压机中并将其在115℃下加热1小时。将该熔化物通过一个圆形孔进行挤压，从而产生一种直径约0.33mm的长丝。然后，可以由该长丝切割下各种长度的子单位。
实施例19：美沙酮挤出药物传递系统
美沙酮挤出药物传递系统可以通过首先将R(-)美沙酮与平均分子量为45,000g/mol的50/50聚乳酸/聚羟乙酸共聚物分别以60∶40的比例进行混合(该混合物的总重量为0.5g)来进行制备。将该充分混合了的粉末填充到一台批量挤压机中并将其在115℃下加热1小时。然后，将该熔化物通过一种圆形孔进行挤压，从而产生一种直径约0.9mm的长丝。然后，可以由该长丝上切割下各种长度的子单位。
实施例20：克林霉素挤出药物传递系统
克林霉素挤出药物传递系统可以通过将克林霉素和平均分子量为20,000g/mol的50/50聚乳酸/聚羟乙酸共聚物以50∶50的比例进行混合(该混合物的总重量为0.5g)来进行制备。将该充分混合了的粉末填充到一台批量挤压机中并将其在115℃下加热1小时。然后，将该熔化物通过一种圆形孔进行挤压，从而产生一种直径为约0.5mm的长丝。然后，可以由该长丝切割下各种长度的子单位。
实施例21：更昔洛韦挤出药物传递系统
制备1克充分混合的更昔洛韦和平均分子量为50,000g/mol的50/50聚乳酸／聚羟乙酸共聚物的比例分别为80∶20的粉末。将该充分混合了的粉末填充到一台批量挤压机中并将其在110℃下加热1小时。然后，将该熔化物通过一种圆形孔进行挤压，从而产生一种直径约1.1mm的长丝。将被挤出的长丝部分浸入到3％重量百分比的Pharmacoat 615水溶液中。然后，将该进行了包衣的丝部分在室温下在真空烘箱中干燥过夜。然后，可以由该有包衣的丝切割下各种长度的子单位。
实施例22：地塞米松和维生素E组合的挤出药物传递系统
地塞米松和维生素E组合的挤出药物传递系统可以通过将d-α-生育酚基醋酸维生素E酯与地塞米松粉末以50∶50的比例进行混合，然后在50℃下挤压该混合物通过一直径为约0.5mm的圆形孔来进行制备。然后，将该熔化物细分成各种长度的剂量单位并将其冷却过夜。
在另一种变化中，将d-α-生育酚基琥珀酸维生素E酯与地塞米松粉末以50∶50的比例进行混合，然后在90℃下挤压其通过一直径为约0.5mm的圆形孔。然后，将该熔化物细分成各种长度的剂量单位并将其冷却过夜。
实施例23：特比萘芬液体药物传递系统
将尿素和特比萘芬分别以70∶30、60∶40、50∶50、40∶60和30∶70的比例进行混合，然后将其在小HPLC玻璃瓶中加热到高至170℃。对所得液体的注射可能性进行试验。进行这些试验以探究该溶液随着温度变化物理性质的变化。
实施例24：游离碱特比萘芬
特比萘芬HCl水溶液可以在pH7.5至13.0下与氢氧化钠反应从而形成药物的游离碱(碱)形式。用该游离碱形式形成一种可以以这种形式被传递到所述部位的油性溶液。还可以使用游离碱和所述盐的混合物。
本文所列举的所有出版物、专利、和专利申请在这里都在与各出版物、专利、或专利申请被特定和单独表明引入作为参考的程度相同的程度上被全部引入作为参考用于所有目的。虽然为了清楚理解，已经通过例证和实施例对上述组合物和方法的一些细节进行了描述，但是根据本说明书对于本领域技术人员显而易见的是，可以在不脱离所附权利要求主旨和范围的情况下对其进行一些变化和修饰。

Claims (74)

1.一种治疗指甲单位病症的方法，其包括将包含高于30％重量活性剂的组合物局部施用于具有远侧部分、中间部分、和近端部分的指(趾)内。
2.如权利要求1所述的方法，其中所说的指甲单位病症是真菌感染。
3.如权利要求2所述的方法，其中所说的真菌感染是甲癣。
4.如权利要求1所述的方法，其中所说的组合物被施用于指(趾)的远侧部分。
5.如权利要求1所述的方法，其中指(趾)的远侧部分包含具有甲板、甲床、甲褶、和母质的指甲单位。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述的组合物被施用于甲母质。
7.如权利要求5所述的方法，其中所述的组合物被施用于甲褶.
8.如权利要求1所述的方法，其中所述的组合物被施用于指(趾)的中间部分。
9.如权利要求1所述的方法，其中所述的组合物被施用于指(趾)的近端部分。
10.如权利要求1所述的方法，其中所说的指(趾)是手指。
11.如权利要求1所述的方法，其中所说的指(趾)是脚趾。
12.如权利要求1所述的方法，其中所述的组合物通过导管注射被施用。
13.如权利要求12所述的方法，其中所说的导管包含一种针。
14.如权利要求13所述的方法，其中所说针的一部分被成形为将组合物进行注射后留在指(趾)中。
15.如权利要求1所述的方法，其中所述的组合物包括液体溶液。
16.如权利要求1所述的方法，其中所述的组合物包括混悬液。
17.如权利要求1所述的方法，其中所述的组合物包括乳剂。
18.如权利要求1所述的方法，其中所述的组合物包括固体植入物。
19.如权利要求1所述的方法，其中所述的组合物包括半固体植入物。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述的半固体植入物包括凝胶。
21.如权利要求19所述的方法，其中所述的半固体植入物包括糊状物。
22.如权利要求1所述的方法，其中所说的活性剂选自镇痛剂、麻醉剂、抗感染剂、抗炎剂、化疗剂、其它小分子、以及其组合。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述的活性剂包括抗感染剂。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述的抗感染剂选自抗细菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂、和消毒剂。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述的活性剂包括抗真菌剂。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述的抗真菌剂选自阿莫罗芬、环吡司、氟胞嘧啶、灰黄霉素、卤普罗近、碘化钾吡硫钠、十一碳烯酸、咪唑衍生物、三唑衍生物、烯丙胺、多烯类抗真菌抗生素、抗真菌的有机酸、以及其组合。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述的咪唑衍生物选自联苯苄唑、布康唑、克霉唑、益康唑、酮康唑、咪康唑、奥昔康唑、和硫康唑。
28.如权利要求26所述的方法，其中所述的三唑衍生物选自伊曲康唑、氟康唑、和特康唑。
29.如权利要求26所述的方法，其中所述的烯丙胺包括萘替芬或特比萘芬。
30.如权利要求29所述的方法，其中所述的烯丙胺包括特比萘芬。
31.如权利要求26所述的方法，其中所述的多烯类抗真菌抗生素包括两性霉素B或制菌霉素。
32.如权利要求26所述的方法，其中所述的抗真菌有机酸选自苯甲酸、水杨酸、丙酸、和辛酸。
33.如权利要求22所述的方法，其中所述的活性剂包括抗炎剂。
34.如权利要求33所述的方法，其中所述的抗炎剂包括甾体或非甾体抗炎药。
35.如权利要求22所述的方法，其中所述的活性剂包括化疗剂。
36.如权利要求35所述的方法，其中所述的化疗剂选自生物碱类、烷化剂、抗肿瘤的抗生素、和抗代谢物。
37.如权利要求1所述的方法，其中所说的活性剂包括核酸、肽、或蛋白质。
38.一种用于局部缓释从而用来治疗指甲单位病症的包含治疗有效量的具有高于30％重量活性剂的组合物的药物传递系统，其中所述的组合物被成形以植入到指甲单位中。
39.如权利要求38所述的药物传递系统，其中所述的指甲单位病症是真菌感染。
40.如权利要求39所述的药物传递系统，其中所述的真菌感染是甲癣。
41.如权利要求38所述的药物传递系统，其中所述的活性剂选自镇痛剂、麻醉剂、抗感染剂、抗炎剂、化疗剂、其它小分子、以及其组合。
42.如权利要求41所述的药物传递系统，其中所述的活性剂包括抗感染剂。
43.如权利要求42所述的药物传递系统，其中所述的抗感染剂选自抗细菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂、和消毒剂。
44.如权利要求43所述的药物传递系统，其中所述的活性剂包括抗真菌剂。
45.如权利要求44所述的药物传递系统，其中所述的抗真菌剂选自阿莫罗芬、环吡司、氟胞嘧啶、灰黄霉素、卤普罗近、碘化钾吡硫钠、十一碳烯酸、咪唑衍生物、三唑衍生物、烯丙胺、多烯类抗真菌抗生素、抗真菌有机酸、以及其组合。
46.如权利要求45所述的药物传递系统，其中所述的咪唑衍生物选自联苯苄唑、布康唑、克霉唑、益康唑、酮康唑、咪康唑、奥昔康唑、和硫康唑。
47.如权利要求45所述的药物传递系统，其中所述的三唑衍生物选自伊曲康唑、氟康唑、和特康唑。
48.如权利要求45所述的药物传递系统，其中所述的烯丙胺包括萘替芬或特比萘芬。
49.如权利要求48所述的药物传递系统，其中所述的烯丙胺包括特比萘芬。
50.如权利要求45所述的药物传递系统，其中所述的多烯类抗真菌抗生素包括两性霉素B或制菌霉素。
51.如权利要求45所述的药物传递系统，其中所述的抗真菌有机酸选自苯甲酸、水杨酸、丙酸、和辛酸。
52.如权利要求41所述的药物传递系统，其中所述的活性剂包括抗炎剂。
53.如权利要求52所述的药物传递系统，其中所述的抗炎剂包括甾体或非甾体抗炎药。
54.如权利要求41所述的药物传递系统，其中所述的活性剂包括化疗剂。
55.如权利要求54所述的药物传递系统，其中所述的化疗剂选自生物碱类、烷化剂、抗肿瘤的抗生素、和抗代谢物。
56.如权利要求38所述的药物传递系统，其中所述的活性剂是核酸、肽、或蛋白质。
57.如权利要求38所述的药物传递系统，其中所述的组合物包含结晶形式的活性剂。
58.如权利要求38所述的药物传递系统，其中所述的组合物包含固体。
59.如权利要求38所述的药物传递系统，其中所述的组合物包含液体溶液。
60.如权利要求38所述的药物传递系统，其中所述的组合物包含半固体。
61.如权利要求38所述的药物传递系统，其中所述的组合物包含混悬液。
62.如权利要求38所述的药物传递系统，其中所述的组合物包含乳剂。
63.如权利要求38所述的药物传递系统，其还包含可药用的载体。
64.如权利要求63所述的药物传递系统，其中所述的可药用的载体包含聚合物。
65.如权利要求64所述的药物传递系统，其中所述聚合物选自聚(交酯)类；聚(乙交酯)类；聚(交酯-共-乙交酯)类；聚(乳酸)；聚(羟乙酸)；聚(乳酸-共-羟乙酸)；聚(己内酯)；聚(原酸酯)；聚(磷酸酯)；聚(磷腈)；包括聚(羟基丁酸酯)的聚(羟基丁酸酯)或共聚物；聚(交酯-共-己内酯)；聚碳酸酯类；聚酯酰胺类；聚酸酐；聚(二烷酮)；聚(亚烷基烷酸酯)类；聚乙二醇和聚原酸酯的共聚物；可生物降解的聚氨酯类；聚(氨基酸)；聚醚酯类；聚缩醛；聚氰基丙烯酸酯；聚(氧化乙烯)/聚(氧化丙烯)共聚物；或其掺合物或共聚物。
66.如权利要求63所述的药物传递系统，其中所述的可药用的载体包括可生物降解的聚合物。
67.如权利要求66所述的药物传递系统，其中所述的可生物降解的聚合物包含聚(乳酸-共-羟乙酸)(PLGA)共聚物。
68.如权利要求63所述的药物传递系统，其中所述的可药用的载体包含聚乙二醇。
69.如权利要求38所述的药物传递系统，其中所述的活性剂占所述组合物的70％重量或更高。
70.如权利要求38所述的药物传递系统，其中所述的组合物是一种液体溶液并且所述活性剂包含抗真菌剂。
71.如权利要求38所述的药物传递系统，其中所述的组合物是一种半固体并且所述活性剂包含抗真菌剂。
72.如权利要求38所述的药物传递系统，其中所述的组合物包含抗真菌剂的晶体。
73.如权利要求38所述的药物传递系统，其中所述的组合物包含混悬液并且所述活性剂包含抗真菌剂。
74.如权利要求38所述的药物传递系统，其中所述的组合物包含乳剂并且所述活性剂包含抗真菌剂。
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