CN1391477A - 体力增进剂和糖原畜积促进剂 - Google Patents
体力增进剂和糖原畜积促进剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1391477A CN1391477A CN00815920A CN00815920A CN1391477A CN 1391477 A CN1391477 A CN 1391477A CN 00815920 A CN00815920 A CN 00815920A CN 00815920 A CN00815920 A CN 00815920A CN 1391477 A CN1391477 A CN 1391477A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- lactic acid
- glycogen
- promoter
- record
- promoting agent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/765—Polymers containing oxygen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
本发明的目的是提供对于提高以提高运动爱好者或运动选手的运动持久力为目标的人的运动能力有效的体力增进剂,和提供可以增进肝脏和/或肌肉中的糖原蓄积量的物质。根据本发明,提供了含有缩合度为3-20的环状和/或链状聚乳酸混合物的体力增进剂和含有缩合度为3-20的环状和/或链状聚乳酸混合物的糖原蓄积促进剂。
Description
技术领域
本发明涉及作为运动选手用的补充食品有用的体力增进剂和糖原蓄积促进剂。更详细地说,本发明涉及含有具有特定的缩合度的聚乳酸混合物作为有效充分的体力增进剂和糖原蓄积促进剂。
背景技术
近年来,在运动生理学和营养生理学等领域,已经能够对各种运动选手进行以提高持久力、肌肉能力、运动能力等的体力为目的的饮食指导。例如,蛋白质是强化肌肉能力所必需的,脂肪和碳水化合物是重要的能量来源。进一步地,对于骨强化,摄取钙是必需的,作为血红蛋白的构成成分的铁对氧在体内的输送起着重要的作用。例如,有报道说通过高脂肪饮食,能够提高能量产生能力,促进效率良好的能量代谢的确立,特别是提高单价不饱和脂肪酸的有效性;或者有所谓的摄取高蛋白食物时,能够得到高的运动能力这样的报告等。
另外近年来,逐渐知道涉及调节免疫能力和代谢功能的种种成分,并且一直在利用各种营养剂。例如,精氨酸对于乳儿是被称为准必须氨基酸的成分,除了在体内代谢蛋白质而对生成的有毒的氨解毒是必需的之外,已知也起作为聚胺的前躯物质的功能,和肌肉的代谢有关、具有在体内改善氮利用的效果和免疫活化作用等。
另外,谷氨酰胺是占骨骼肌氨基酸库的50-60%,占血浆氨基酸库的约20%的氨基酸,一般认为是小肠上皮细胞主要的能量来源。还有,一般也认为谷氨酰胺缺乏是肠管萎缩的原因,也暗示了对免疫系统的影响。为此,近年来,在经肠营养剂和输液领域受到注目,公开了有关利用的技术(特开平2-119762号公报,特开平3-264525号公报,特开平5-236909号公报)。而且,即使在运动生理学领域,谷氨酰胺也受到注目,显示出具有补充通过运动而消耗的糖原和恢复疲劳时免疫能力的效果(吉田匡央,月刊Food Chemical Journal,1994-10,46)。
而且,作为体力增进剂和疲劳恢复剂,有许多使用民间疗法的动植物提取物的健康食品上市,而日常常常食用的少,对于多量且长期摄取时的安全性没有确认。
另外,作为药品,食用高度浓缩特定的有效成分的物质和化学合成的物质,虽然治疗效果明确显现出来,但也要考虑副作用的危险性。与其说健康食品和补充食品等中的副作用的危险性,不如说应该优先考虑长期摄取的安全性。
糖原是由葡萄糖组成的作为同多糖的葡聚糖的一种,作为动物的贮藏多糖,几乎在细胞中以颗粒状态广泛分布,特别丰富地存在于肝脏和肌肉中。一方面肝脏的糖原成为生物体的能量来源,另一方面肌肉的糖原成为肌肉收缩的能量供给源,两者的作用不同。
糖原的生物合成路径从葡萄糖出发,经由葡萄糖6-磷酸、葡萄糖1-磷酸成为UDP葡萄糖,通过糖原合成酶接入糖原的引物,通过其反复的操作,糖链伸长,另外,通过α-1,4-葡聚糖支链酶,形成α1→6结合的支链。
另一方面,对于糖原的代谢路径,通过葡萄糖磷酸化酶,从糖原首先生成葡萄糖1-磷酸,在肝脏中经由葡萄糖6-磷酸,成为葡萄糖后排放到血液中。另外,在除肌肉的其它组织中,从葡萄糖6-磷酸变换为果糖6-磷酸而进入酵解体系中,或者葡萄糖6-磷酸也进入磷酸戊糖回路。
如上所述,由于糖原的分解物成为各器官的能量来源,所以增加肝脏和/或肌肉的糖原的蓄积量包括疲劳的恢复、运动能力的提高等,从多种观点来看,可以说是优选的。
因而,开发对促进肝脏和/或肌肉的糖原的蓄积有用的医药是必要的。
到目前为止,通过研究,报道有缩合度3-20的环状和/或链状的聚L-乳酸混合物作为抗恶性肿瘤制剂是有用的(特开平9-227388号公报和特开平10-130153号公报)、还有作为癌症患者的QOL改善剂是有用的(特愿平11-39894号说明书;日本癌治疗学会志第33卷第3号第493页)。但是,没有有关缩合度3-20的环状和/或链状聚L-乳酸混合物使运动选手受到影响的报道。特别是,缩合度3-20的环状和/或链状聚L-乳酸混合物是否能提高运动选手的持久力即是否能赋予运动时的体力、持久力的提高,并且是否能使肝脏和/或肌肉的糖原的蓄积量增大还不完全明了。
发明公开
本发明的目的是提供对提高以使运动爱好者或运动选手等的运动持久力增强上为目标的人的运动能力有效的体力增进剂和应用上述体力增进剂的补充食品。
本发明另外的目的是提供能够增加肝脏和/或肌肉的糖原的蓄积量的物质和含该物质的医药或补充食品。
本发明进一步的目的是提供使用对生物体适应性高且比较安全的原料的体力增进剂和糖原蓄积促进剂。
本发明者们以达到上述目的为目的,在一定期间给学生的长距离选手施用缩合度3-20的环状和/或链状聚乳酸混合物,测定各选手的训练量、体重变化和一些生理学的参数。其结果,判明施用聚乳酸混合物的选手对持久性训练的抵抗性提高,运动记录提高。而且,本发明者们发现在给予小鼠环状乳酸低聚物时,肌肉和肝脏的糖原蓄积量显著增加。本发明基于这些知识,完成了本发明。
即,根据本发明,提供含有缩合度为3-20的环状和/或链状聚乳酸混合物的体力增进剂。
例如为了维持或提高运动选手的持久力或为了恢复疲劳,使用本发明的体力增进剂。
根据本发明的另外的方面,提供含有缩合度为3-20的环状和/或链状聚乳酸混合物的糖原蓄积促进剂。
例如,为了恢复疲劳、增进肌肉的运动能力或改善患者的QOL,或为了改善肉质,使用本发明的糖原蓄积促进剂。
本发明所用的缩合度为3-20的环状和/或链状聚乳酸混合物优选含有用下式(1)表示的环状乳酸低聚物
(式中n表示3-20的整数)
优选聚乳酸中的作为重复单元的乳酸实质上由L-乳酸组成。
作为本发明所用的缩合度为3-20的环状和/或链状聚乳酸混合物,例如可以使用如下得到的馏分:在惰性气氛下,脱水缩合乳酸,用反相柱色谱处理得到的反应液的乙醇和甲醇可溶成分,用pH2-3的25-50重量%的乙腈水溶液洗脱后,用pH2-3的90重量%以上的乙腈水溶液洗脱。脱水缩合优选可以在氮气气氛下,通过逐步减压和升温而进行,逆相柱色谱优选可以通过ODS柱色谱而进行。
作为本发明的体力增进剂和糖原蓄积促进剂,优选实质上不含有缩合度为3-20的链状乳酸低聚物的体力增进剂和糖原蓄积促进剂。
根据本发明的另外的方面,提供含有上述本发明的体力增进剂或糖原蓄积促进剂的健康食品或补充食品。
根据本发明的另外的方面是,缩合度为3-20的环状和/或链状聚乳酸混合物在制造体力增进剂、糖原蓄促进剂或含它们的补充食品中的应用。
根据本发明的进一步的方面,提供包括给人等的哺乳动物施用有效量的缩合度为3-20的环状和/或链状聚乳酸混合物的增进体力的方法或促进糖原蓄积的方法。
附图简单说明
图1是表示用本实施例进行的试验的实施方法的图。
图2是表示CPL给药3周的训练量和体重变化的图。
图3是表示体重日内变化的图。
图4是表示集训30天后血浆脂质的变化图。
图5是表示红血球脂质变化的图。
图6是表示血浆颗粒图像的图。
图7是表示对照组和CPL给药组的血浆颗粒的比较的图。
图8是表示来源于CD56的NK细胞的比率(%)的图。
图9是表示运动中和恢复期的能量消耗量的变化的图。
图10是表示运动中和恢复期的呼吸商的经时变化的图。
图11是表示CPL给药前后的能量消耗量的变化的图。
图12是表示个人计时赛后的血中乳酸浓度的变化的图。
图13是表示CPL给药前后的能量消耗量的变化的图。
图14表示本说明书的制造例1得到的聚乳酸混合物的质量光谱。
实施本发明的最佳方式
以下详细说明本发明的实施方式和实施方法。
本发明的体力增进剂和糖原蓄积促进剂含有缩合度为3-20的环状和/或链状聚乳酸混合物作为有效成分。
本发明的体力增进剂优选可以为了维持或提高运动选手的持久力或为了一般性恢复疲劳而广泛使用。
本发明的体力增进剂特别优选通过对需要长距离选手等的持久力的运动选手给药,能够发挥其效果。长距离选手的持久性训练如21km/天,2个月的集训期间等中负荷40-60km/天的训练。是否耐受如此的训练压力对长距离选手来说是重要的问题。
例如,作为对训练压力的抵抗性指标之一,对可以列举的体重变动来说,持久性能力(10000m)高的选手体重减少少,体重变化量能够成为该指标。
如果摄取含本发明的缩合度为3-20的环状和/或链状乳酸混合物的体力增进剂,则由于训练期间的体重减少少,体重恢复也快,一般认为对维持或恢复运动选手的持久力是有用的。
而且,如果摄取体力增进剂,则不仅体重减少少且体重恢复也快,而且确认自然杀伤细胞(NK)显著增加,判明免疫系统被活化。根据此结果,本发明的体力增进剂可用于疲劳恢复,特别是运动造成的疲劳恢复。
作为本发明的糖原蓄积促进剂的具体使用例,例如,可以考虑如下(1)-(4)记载的应用。但是,以下的使用例只不过是例示,只要是以促进糖原的蓄积为目的,对本发明的糖原蓄积促进剂的使用目的没有任何限制。
(1)作为疲劳原因之一,由于可以举出肌肉和/或肝脏的糖原的枯竭,例如,以口服液的形式,通过日常摄取本发明的糖原蓄积促进剂,可以增加体内糖原蓄积量,由此可以减轻或恢复疲劳。即,通过摄取本发明的糖原蓄积促进剂,可以延长没有感觉到疲劳的运动的劳动时间,或者可以达到减轻由于疲劳造成的能力降低或事故的发生。因而,本发明的糖原蓄积促进剂对恢复疲劳是有用的。
(2)增加肌肉中的糖原蓄积量对提高运动选手的成绩是不可缺少的。作为增加肌肉中的糖原蓄积量的方法,虽然提出了种种的方法,但一般是困难的。通过摄取本发明的糖原蓄积促进剂,更优选和和运动结合,通过摄取本发明的糖原蓄积促进剂,可以容易、安全且有效地增加肌肉的糖原蓄积量,由此可有助于提高运动选手的成绩。特别地,作为本发明的糖原蓄积促进剂有效成分的环状乳酸低聚物是以生物体适应性高的乳酸为构成成分,不存在不适用的禁止药物问题能够安全使用。因而,本发明的糖原蓄积促进剂对肌肉的运动能力的增进是有用的。
(3)在癌(特别是晚期癌)患者中,作为引起恶病质的物质之一,已知白介素6。白介素6使肝脏的糖原量大大减少,由此患者的QOL(生活质量)降低。通过给这些患者施用本发明的糖原蓄积促进剂,可以增加肝脏糖原的蓄积量或至少能够达到抑制肝脏糖原的减少,由此,能够改善患者的QOL。因而,本发明的糖原蓄积促进剂对改善患者的QOL是有用的。
(4)一般已知鱼产品和畜产物越新鲜,糖原含有量越多,越美味。通过利用本发明的糖原蓄积促进剂而增加繁殖的鱼产品和畜产物的糖原含有量,可以改善养殖的鱼产品和畜产物的肉质,由此可以达到味道的提高。因而,本发明的糖原蓄积促进剂对肉质的改善是有用的。
在本发明的体力增进剂、糖原蓄积促进剂和含有它们的补充食品中,使用缩合度为3-20的环状和/或聚乳酸混合物作为有效成分。
本说明书中,所谓“聚乳酸混合物”意指缩合度为3-20的环状和/或链状聚乳酸以任意比例存在的混合物。即,“混合物”这样的用语在意指是具有任意缩合度3-20的聚乳酸的混合物的同时,也作为含有环状和链状聚乳酸的混合物的概念而使用。如此的“聚乳酸混合物”,如本说明书以下所述,可以通过使乳酸脱水缩合,用适当的方法精制得到。另外,本发明说明书中为方便起见,使用“聚乳酸混合物”这样的用语,但其中也包含由具有一定的缩合度的环状聚乳酸或具有一定缩合度的链状聚乳酸这样的单一成分组成的聚乳酸。所谓缩合度是指乳酸中的作为重复单元的乳酸单元的个数。例如,推测环状聚乳酸具有如下的结构式,式中n表示缩合度(即n=3-20)。
本说明书中,仅称为“乳酸”时,该乳酸中包含所有的L-乳酸、D-乳酸或它们的任意比例的混合物。本发明中,优选乳酸实质上由L-乳酸组成。在此所谓的“实质上”是指聚乳酸混合物中的L-乳酸单位的比率[即,(L-乳酸单元数/L-乳酸单元数+D-乳酸单元数)×100],例如70%以上,优选80%以上,更优选85%以上,进一步优选90%以上,特别优选95%以上。另外,聚乳酸混合物中的L-乳酸单元的比率依赖于作为起始物质而使用的存在于乳酸中的L-乳酸和D-乳酸的比率。
本发明的体力增进剂和糖原蓄积促进剂以含有缩合度为3-20的环状和/或链状聚乳酸混合物为特征,优选至少含有环状聚乳酸混合物。含有链状聚乳酸混合物时,对其含有量没有特别的限定,相对于全部聚乳酸混合物,优选50重量%以下,更优选40重量%以下,进一步优选30重量%以下,特别优选20重量%以下,例如10重量%以上至20重量%。
另外,本发明的体力增进剂和糖原蓄积促进剂有时实质上也不含有链状乳酸低聚物。本说明书中,所谓的“实质上不含有”是指相对于全部的聚乳酸混合物,链状聚乳酸混合物的含有量小于10重量%,较优选小于5重量%,更优选小于3重量%。
对缩合度为3-20的环状和/或链状聚乳酸混合物的制造方法没有特别的限定,例如可以通过特开平9-227388号公报、特开平10-130153号公报或特愿平11-39894号说明书(通过全部引用,这些专利说明书记载的内容包含在本说明书中作为公开)等记载的制造方法得到。
更具体地说,例如,缩合度为3-20的环状和/或链状聚乳酸混合物可以通过下述的方法A得到。
方法A:
首先,在惰性气氛下,使乳酸(优选实质上由L-乳酸组成的乳酸)脱水缩合。作为惰性气氛,例如可以举出氮气、氩气等,但优选使用氮气。
脱水缩合反应在常压至1mmHg左右的减压下,在110-210℃,优选130-190℃的温度下进行,特别优选通过逐步减压和逐步升温进行。可以适当地设定反应时间,例如可进行反应1-20小时。使用逐步减压和逐步升温的情况下,将反应时间分为由2个以上部分组成的反应时间,在各个部分中,设定压力和温度,进行反应。使用逐步减压时,例如可以减压为常压→150mmHg→3mmHg,使用逐步升温时,例如可以升温为145℃→155℃→185℃。实际上,将这些组合,例如在145℃下,在常压下进行反应3小时,145℃下,150mmHg下进行反应3小时,155℃下,在3mmHg下进行反应3小时和在185℃下,在3mmHg下进行反应1.5小时。
接着,在通过该脱水缩合反应得到的反应混合物中添加乙醇和甲醇,过滤并干燥,得到乙醇和甲醇可溶成分。即,本说明书中,所谓“乙醇和甲醇可溶成分”是指乙醇和甲醇的混合液中的可溶馏分。另外,得到乙醇和甲醇可溶成分时,将脱水缩合反应的反应混合物和乙醇和及甲醇混合,可以适当设定当时的乙醇和甲醇的比率,例如乙醇∶甲醇=1∶9。另外,对在反应混合物中添加乙醇和甲醇的顺序、方法等没有限定,可以适当的选择,例如,可以首先在脱水缩合反应的反应混合物中添加乙醇,接着添加甲醇。
使用反相柱色谱,特别是十八烷基硅烷(ODS)柱的色谱处理上述得到的乙醇·甲醇可溶成分,首先用pH2-3的25-50重量%的乙腈水溶液除去洗脱的馏分,接着如果用pH2-3的90重量%以上的乙腈水溶液,优选99重量%以上的乙腈水溶液提取洗脱的馏分,就得到缩合度为3-20的环状和/或链状的聚乳酸混合物。
如上所述得到的环状和/或链状聚乳酸混合物可以用氢氧化钠等碱性物质中和,减压干燥后,通过常规方法,制剂化成为如下所述的所希望的形式。
作为制造本发明所使用的缩合度为3-20的环状和/或链状聚乳酸混合物的另外的方法,例如,可以列举出特愿平11-265715号说明书记载的方法(设为方法B)或者特愿平11-265732号说明书记载的方法(设为方法C)(通过全部引用,这些专利说明书记载的内容包含在本说明书中作为公开)。下面,具体说明方法B和方法C。
方法B:
该方法是这样的方法,通过在用RYMe(式中,R表示脂肪族基、芳香族基、取代或未取代的甲硅烷基或乳酸酰氨基(-CH(CH3)CONH2基,Y表示氧原子、硫原子或NR’,在此R’表示氢原子、脂肪族基或芳香族基,Me表示碱金属)表示的碱金属化合物的存在下,使交酯(3,6-二甲基-1,4-二氧六环-2,5-二酮)聚合,制造环状乳酸低聚物。
本说明书中,脂族烃基可以是直链、支链、环状或这些的组合的任意一种,也可以是饱和的或不饱和的,碳原子数是1-12,优选1-6。作为脂族烃基的实例,可以列举出甲基、乙基、丙基、丁基、辛基、十二烷基等的链状(包含直链和支链两者)的烷基,和环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等)。
本说明书中,芳香族烃基包含可以带有烷基等取代基的芳基、芳烷基,碳原子数是6-12,优选6-10。作为可以带有烷基等的取代基的芳基,可以列举出苯基、甲苯基、萘等,作为芳烷基,可以列举出苄基、苯乙基、萘甲基等。
作为取代或未取代的甲硅烷基的取代基,可以列举出脂族烃或芳香族烃等,作为取代的甲硅烷基的具体例子,可以列举出三甲基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基等。
作为用Me表示的碱金属,可以列举出锂、钠或钾等,优选锂。
通过使R’-YH(式中,R’表示脂族烃基或芳香族烃基,Y表示氧原子或硫原子)对正-丁基锂等烷基碱金属进行反应,可以得到用RYMe表示的碱金属化合物。
具体地说,可以在将用R’-YH表示的醇化合物或硫醇化合物溶解在适当的溶剂(例如,无水四氢呋喃或无水二乙基醚等的醚类溶剂等)中的溶液中,添加和醇化合物或硫醇化合物大致等当量的正-丁基锂等的烷基碱金属,在搅拌下进行反应。
反应可以在低温(例如-78℃)下进行数分钟-1小时左右。
在碱金属化合物(RYMe)的存在下,使交酯(3,6-二甲基-1,4-二氧六环-2,5-二酮)反应而制造本发明所用的环状乳酸低聚物时,可以在含有上述得到的碱金属化合物的反应混合物中添加适当溶剂(例如,无水四氢呋喃等)中的交酯溶液,通过搅拌制造环状乳酸低聚物。
碱金属化合物(RYMe)和交酯的使用量以摩尔比计,为1∶1-1∶10,优选1∶2-1∶5左右,例如,1∶3或1∶4。
反应温度是-78℃至室温。反应优选在-78℃的温度下开始实施,以便慢慢升温到室温。另外,对反应压力没有特别的限定,优选常压。
如上所述,该反应优选在溶剂存在下进行实施。作为反应溶剂,优选对反应是惰性的溶剂,例如,可以使用醚系溶剂(无水四氢呋喃或无水二乙基醚等)。反应优选在氮气或氩气等惰性气氛下进行。
对于上述本发明所用的环状乳酸低聚物的生成反应的机理,在下面进一步说明。但是,本发明不被理论所拘束,在本发明中也可以使用由和该机理不同的反应生成的环状乳酸低聚物。
在上述反应(以下,碱金属以Li为例进行说明)中,首先,锂化合物和交酯反应,生成用下述通式表示的链状乳酸衍生物
(式中,Y和R具有和上述同样的意思)
(式中,m表示从1到21的数,Y和R具有和上述同样的意思)
然后该化合物进行RYLi脱离,环化,由此,一般认为生成了上述通式(1)的环状乳酸低聚物。
如上所述得到的乳酸低聚物的组成(即,环状乳酸低聚物和链状乳酸低聚物的混合比率)随作为反应助剂使用的碱金属化合物而变动。作为碱金属化合物,使用碳原子数为1-3的烷基醇的碱金属化合物(ROMe)(式中,R表示碳源子数是1-3的烷基,Me表示碱金属)时,可以得到环状乳酸低聚物和链状乳酸低聚物的混合物(环状乳酸低聚物的比例:80-85重量%)。另一方面,作为碱金属化合物,使用叔丁基醇等碳原子数为4以上的烷基醇的锂化合物或苯硫酚化合物时,实质上可以选择性地只得到环状乳酸低聚物。
本发明所用的环状乳酸低聚物的聚合度是3-20,优选3-17。该聚合度随使用的碱金属化合物的种类、反应温度、反应时间而变动。
另外,在上述的碱金属化合物的存在下的交酯的聚合反应的反应生成物中,一般认为存在不同的聚合度的环状(而且根据场合,是链状的)乳酸低聚物的混合物。本发明可以使用由不同的聚合度的乳酸低聚物组成的混合物,通过采用适合于从含上述不同聚合度的乳酸低聚物的反应混合物分离不同分子量的化合物的手段(例如,凝胶过滤、HPLC),精制具有一定聚合度的单一的乳酸低聚物,也可以使用该精制的乳酸低聚物。
在上述环状乳酸低聚物的制造方法中,作为碱金属化合物,除使用乳酸酰胺的碱金属化合物(特别是锂化合物)(即,R是-CH(CH3)CONH2基化合物)之外,即使采用和上述同样的方法,也可以选择性地只得到实质上环状的乳酸低聚物。
方法C:
该方法的特征在于由以下工序组成:
第1加热工序,即(i)在350-400mmHg的压力条件下,将乳酸加热至120-140℃范围的温度,在使其脱水缩合的同时,不蒸馏出交酯,而只蒸馏除去副产物水,
第2加热工序,即(ii)该第1加热工序结束后,将反应生成物加热至150-160℃,随着以降压速度0.5-1mmHg/分使该反应压力下降至15-20mmHg,当降压到所述压力时,在避免蒸馏出交酯的同时只蒸馏除去副产物水,该反应压力下降至15-20mmHg后,在相同压力条件和反应温度150-160℃下,进一步继续反应,生成以链状乳酸低聚物为主成分的脱水缩合物,
第3加热工序,即(iii)该第2加热工序结束后,在0.1-3mmHg的压力条件和150-160℃下加热,使该链状乳酸低聚物环化,生成环状低聚物。
在该方法中,首先,在第1加热工序中,在减压下加热乳酸,使其脱水缩合。该条件下的反应时间是3-12小时,优选5-6小时。为了使该第1加热下的反应顺利进行,通过乳酸的脱水缩合使生成的副产物水蒸馏出去,但此时,以不蒸馏出去作为2个分子乳酸的脱水缩合物的交酯的方式实施。为此,使反应压力减压,优选保持在300-500mmHg,更优选保持在350-400mmHg,在该压力条件下,可以加热到100-140℃,优选130-140℃的范围。通过在该第1加热工序的反应,主要生成以3-23个分子的乳酸脱水缩合物为主成分的反应生成物。
上述第1加热工序结束后,在第2加热工序中,为了得到提高了的平均聚合度的低聚物,在加热到比上述第1加热工序的反应温度高的温度,优选145-180℃,更优选150-160℃的温度的同时,使反应压力下降至10-50mmHg,优选15-20mmHg,进一步继续脱水缩合反应。
为了使反应顺利进行,该反应也和上述第1加热工序的反应条件一样,在蒸馏出去副产物水,不蒸馏出去交酯的条件下实施。使反应压力下降至上述范围的压力的速度(降压速度)通常需要避免蒸馏出去交酯,且为了提高反应效率,保持在0.25-5mmHg/分,优选0.5-1mmHg/分的范围。如果在比上述范围低的降压速度下,由于降压至那个规定压力所需的时间变长,是不优选的,另一方面,如果在比上述范围高的降压速度下,由于能够随着副产物水蒸馏出去交酯,也是不优选的。
反应压力下降至规定压力后,在该反应压力下,进一步继续反应。此时的加热时间是3-12小时,优选5-6小时。
通过在上述第2加热工序的反应,可以得到平均聚合度为3-30,优选3-23的乳酸低聚物。此时的低聚物中的环状低聚物的比例通常是70-80wt%左右。
上述第2加热工序结束后,在第3加热工序中,将反应压力保持在0.25-5mmHg,优选0.5-1mmHg,在145-180℃,优选150-160℃的温度下进一步继续反应。反应时间是3-12小时,优选5-6小时。此时也蒸馏除去生成的副产物水。此时,虽然也优选避免蒸馏除去交酯,但由于反应生成物中几乎不含有交酯,所以不必特别使当时的降压速度放慢。
通过在上述第3加热工序的反应,生成了平均聚合度为3-30,优选3-23且环状低聚物的比例为90重量%以上,优选99重量%以上的乳酸低聚物。
另外,上述方法A、B和C不过是本发明所用的聚乳酸混合物的制造方法的具体例子的一部分,在本发明中,也可以使用采用其它方法制造的聚乳酸混合物。
对本发明的体力增进剂和糖原蓄积促进剂的形态没有限定,可以选择最适宜于以口服或非口服给药用的制剂形态为目的的适宜的形态,优选口服给药用的制剂。
作为适宜口服给药的制剂形态,例如可以列举出片剂、胶囊剂、散剂、口服液、颗粒剂、细粒剂、糖浆剂、溶液剂、乳剂、悬浮剂、咀嚼片剂等,作为适宜非口服给药的制剂形态,例如可以列举出注射剂(皮下注射、肌肉内注射或静脉内注射等)、点滴剂、吸入剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂或软膏剂等,但不受这些限制。
适宜于口服给药的液体制剂例如溶液剂、乳剂或糖浆剂等可以使用水、蔗糖、山梨糖醇、果糖等糖类,聚乙二醇、丙二醇等二元醇类,芝麻油、橄榄油、大豆油等油类,对-羟基安息香酸酯类等防腐剂、草莓风味剂、薄荷等风味剂等来制造。另外,在制造胶囊剂、片剂、散剂或颗粒剂等固体制剂中,可以使用乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇等赋形剂,淀粉、海藻酸钠等崩解剂,硬脂酸镁、滑石等润滑剂,聚乙烯醇、羟丙基纤维素、明胶等粘合剂,脂肪酸酯等表面活性剂,甘油等增塑剂等。
适宜于非口服给药的注射用或点滴用的制剂优选含有在溶解或悬浮状态下作为对接受者的血液和等渗压的灭菌水性介质是有效成分的上述物质。例如,在注射剂的情况下,可以用盐溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物组成的水性介质等制造溶液。肠内给药的制剂可以用例如可可脂、氢化脂肪或氢化羧酸等载体来调制,作为栓剂提供。另外,在喷雾剂的制造中,可以使作为有效成分的上述物质分散作为微细粒子,可以使用使接受者的口腔和气道粘膜不受刺激且使有效成分容易吸收的载体。作为载体,具体地可以列举出乳糖或甘油等。按照作为有效成分的物质和使用的载体的性质,可以调制喷雾剂或干粉等形态的制剂。在这些非口服给药用制剂中,也可以添加选自二元醇类、油类、风味剂类、防腐剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、表面活性剂、增塑剂等的一种或两种以上的辅助成分。
本发明的体力增进剂和糖原蓄积剂也可以配合于营养口服液等的口服液制剂,或作为食品添加剂配合于健康食品。作为含有本发明的体力增进剂和糖原蓄积剂的制品的具体例子,一般不仅称为药品,而且还称为清凉饮料、口服液、健康食品、特定保健用食品、功能性食品、功能活性食品、营养补充食品、添加剂、饲料、饲料添加剂等,可以列举出包括饮料的健康食品或补充食品。
本发明的体力增进剂和糖原蓄积剂的给予量和给予次数可以根据给予目的、给予形态、给予对象的年龄、体重或健康状态、运动选手所负荷的运动量等条件的种种的因素适当地设定,一般来说,作为有效成分的给予量,每天10-2000mg/kg,优选10-200mg/kg,更优选50-150mg/kg。优选每天分1-4次左右,优选2-4次左右施用上述给予量的制剂。
对本发明的体力增进剂和糖原蓄积促进剂的给予时间没有特别的限定,例如可以在包括运动选手运动前、运动中或运动后等的任意时期和经过任意阶段而给药。
本发明的体力增进剂和糖原蓄积促进剂可以对包括人在内的任意动物给予,优选对人、食用动物(例如,养殖的鱼产品或猪、牛或鸡等牲畜)、竞赛马、拉雪橇用狗、斗犬用狗等给药。
本发明进一步涉及含有缩合度为3-20的环状和/或链状聚乳酸混合物的补充食品。即本发明所用的缩合度为3-20的环状和/或链状聚乳酸混合物不仅能够以如上所述的单独的制剂形态给药,而且还能够配合于饮食品中使用。作为能够配合聚乳酸混合物的饮食品的具体例子,例如可以列举出口香糖、巧克力、糖果、锭果、果冻、曲奇饼、饼干、酸奶等点心类,冰淇淋、冰棒等冷冻点心类,茶、清凉饮料(含果汁、咖啡、可可等)、营养口服液、美容口服液等饮料,面包、火腿、汤、果酱、通心粉、冷冻食品等全部的饮食物。或者,本发明所用的聚乳酸混合物也可以用于调味料、食品添加剂等。通过使用本发明的上述饮食品(补充食品),可以发挥体力增进效果,可以提供实质上没有显示出有害副作用的安全的饮食品。
本发明的补充食品包含所用形式的饮食品,对其种类没有特别的限制,可以在如上所述的各种饮食品或各种营养组合物例如各种口服或经肠营养剂或饮料中掺入本发明的体力增进剂或糖原蓄积促进剂,作为补充食品提供。作为如此的补充食品的组成,除缩合度为3-20的环状和/或链状聚乳酸混合物之外,可以包含蛋白质、脂质、糖质、维生素和/或矿物质等。对补充食品的形态没有特别的限制,只要是易于摄取的形态,固形、粉末、液体、凝胶状、浆状等都可以。
对补充食品中的聚乳酸混合物的含有量没有特别的限定,一般来说是0.1-20重量%,更优选0.1-10重量%左右。
补充食品所含的聚乳酸混合物的量希望含有能够发挥作为本发明目的的运动时持久力和体力提高的程度,优选运动前或运动时摄取的一顿饮食物中为0.1g-10g左右,更优选0.5g-3g左右。
下面通过实施例更具体地说明本发明,但本发明不受实施例的限制。
实施例
制造例1:聚乳酸混合物(以下,也称为CPL)的制造
在收纳于覆套式电阻加热器中的可拆卸式烧瓶中加入500mlL-乳酸(也混入D-乳酸)。以300ml/分流入氮气并进行搅拌,蒸馏出的水经由保温的下降型接续管导入带有回流冷却器的烧瓶的同时,在145℃下加热3小时。而且减压至150mmHg并在相同的温度下加热3小时后,在3mmHg的减压下在155℃下加热3小时,最后在3mmHg的减压下在185℃下加热1.5小时,得到作为反应生成物的聚乳酸。
将得到的聚乳酸保持在100℃,先加入100ml乙醇,接着再加入400ml甲醇后,放冷。将其加到500ml甲醇中,充分搅拌静置后,过滤并精制。减压干燥滤液并溶解于乙腈中,得到全部量为200ml的原液。
将该原液用预先平衡化的逆相0DS柱(TSK凝胶ODS-80TM)处理,用含0.01M盐酸的30%、50%和100%的乙腈(pH2.0)逐步进行洗脱,得到作为100%乙腈溶出馏分的聚乳酸(缩合度3-20)。得到的物质的质谱显示在图14中。从图14中规则的碎片离子峰可以看出,得到的聚乳酸混合物以环状缩合物体为主体,呈少量混合直链状缩合体的状态。
试验例1:
(试验方法)
实施试验的方法示于图1中。分为CPL给药组(n=10)和对照组(n=10),以夏天集训期间(60天)和其后30天为中心,针对训练量、体重变化、血液检查、血清脂质分析·定量、NK细胞数、血浆颗粒图像进行研究。
CPL给药组在60天当中,每天摄取10g量的CPL。
(结果)
1.对照组和CPL给药组对于训练量的体重变化
在最初3周的训练量(kg/天)和各组的体重变化显示在图2中。和对照组相比,确认CPL给药组平均体重减少少,特别是集训过半其倾向变强。
2.体重日内变动的差
对于多天的训练量(30-40km),体重日内变化显示在图3中。在经过早晨、早锻炼后、正式锻炼前、正式锻炼后、晚饭前和第二天这6次的体重测定中,可以确认当时锻炼的影响。但是,集训结束时,能够确认CPL给药组和对照组之间的差。可以看出,对照组体重的恢复延迟到第二天,CPL给药组体重恢复快。
从该结果可以看出,通过CPL给药,对训练的耐久性增强。
3.血液检查结果
经过最初3周训练前后的血液检查结果显示在表1中。对于训练前后的血液检查结果,无论哪个测定值都没有确认显著的差别。
CK GOT GPT LDH T-ch TG HDL BS Fe对照
B.T. 232±103 29.8±9.1 24.2±11.9 213±43 168±34 60±20 76±17 85±6 104±35
A.T. 220±111 31.9±9.2 31.1±13.5 215±48 179±15 115±45 72±8 65±7 100±24CPL
B.T. 188±120 26.9±5.2 19.7±3.9 204±42 175±25 65±25 72±11 85±5 97±26
A.T. 240±191 38.1±20.7 36.8±30.2 216±31 193±22 109±90 7±12 87±5 136±41
WBC RBC Hab Hct MCV MCH MCHC Plt对照
B.T. 51.9±10.0 478.9±38.8 15.2±1.1 44.9±3.0 93.8±3.5 31.8±1.2 33.9±0.5 16.8±3.1
A.T. 59.0±11.3 489.0±36.4 15.0±1.1 45.4±3.0 92.8±3.1 30.8±1.4 33.1±0.5 18.2±3.6CPL
B.T. 58.9±8.8 480.0±31.7 15.2±0.8 44.9±2.4 92.8±4.3 31.7±1.1 33.8±0.5 17.4±2.3
A.T. 63.9±3.8 489.7±15.2 15.2±0.5 45.5±1.2 93.0±3.1 30.9±10 33.3±0.5 19.5±2.5
表1经过3周训练前后的血液检查结果
4.对血浆脂质的影响
集训30天后的血浆脂质的结果显示在图4中。CPL给药组的血浆FFA极其高,血浆CE和总磷脂质(TPL)也增加了。但是,血浆TG没有增加。
5.红血球脂质的变化
集训期结束每1个月分析·定量红血球脂质(图5)。以1ml的红血球脂质表示,对于PE(磷脂酰乙醇胺)、PC(磷脂酰胆碱)、PS(磷脂酰丝氨酸),分别确认了CPL给药组中的脂肪酸组成率的显著变化。量多的PC中亚油酸有增加。
6.血浆颗粒图像
用ALTRA-EPICS,制作血浆颗粒图像(图6)。在典型的例子中可以看出,在CPL给药组的血浆中出现许多小的颗粒。该结果收集在图7中。从统计学方面也可以看出,通过CPL给药,全部血浆颗粒变小。
7.NK细胞
用ALTRA-EPICS,表示来源于CD56的NK细胞(%)。图8表示其结果。通过CPL给药,确认了NK细胞的显著增加。
8.10000米跑的记录更新
集训2个后,实施10000米跑的记录会。是试验耐受训练的身体的同时,试验持久能力提高的方法。
相对于对照组中10名中有3名更新了记录,CPL给药组中9名中有6名更新了记录。CPL给药组和对照组相比,出现了约2倍的记录更新者。
9.整理
上述结果整理如下。
(1)CPL给药组体重减少变少,体重恢复也快。
(2)在CPL给药组中,确认了血浆脂质的血浆CE、FFA、TPL显著增加
(3)在红血球脂质中,确认了PE(磷脂酰乙醇胺)增加。
(4)血浆颗粒图像中产生显著的变化。
(5)通过CPL给药,使来源于CD56的NK细胞增加。
(6)对于10000米跑记录的更新,CPL给药组增加了1倍。
从这些结果可以认为,CPL给药不单受体重、脂肪组织的限定,而且受对应于生物体全体的压力的系统的影响。另外,由于通过CPL给药,对于训练的耐久性增加,作为补充食品是有用的。
试验2:
(方法)
对象选3名健康的成人男子(平均年龄45岁)。运动负荷强度采用以血中乳酸浓度为4mM的量为指标的持久性运动。求得该4mM量的负荷强度的方法采用踏旋器(将倾斜角固定为8%),按照每个人的运动能力,选择4-5种不同的速度,从低速分别进行6分钟的训练。在各运动期间,包括6分钟的休息时间。各6分钟的运动结束后立即从手指尖采取微量的血,进行血中的乳酸浓度的测定。对于血中乳酸4mM量的判定,相对于踏旋器的速度,对血中乳酸浓度画曲线,采用内插法算出相对于乳酸浓度为4mmol/l的速度。本试验以相对于该4mM量的踏旋器的速度,在CPL给药12天、20天和40天后,分别负荷20分钟的持续跑,比较当时的能量代谢的变动并进行研究。进行环境控制以便将运动时的环境条件保持在气压760mmHg、室温20℃、相对湿度55%。另外,将CPL的每天给药量设为10g。
测定项目和测定方法分别使用葡萄糖·乳糖分析仪-2300STAT(YSI社)、能量代谢量采用遥测式呼吸代谢计测装置K4(Cosmed社)求得血中乳酸浓度。
(结果)
运动中、CPL给药40天后与CPL给药12天和20天后比较,各给药条件下的运动中和恢复期(10分钟)的能量消耗量的经时变化(图9)显示出低值。另外,对于运动中的全部能量消耗,CPL给药12天后为300Kcal,给药20天后为306kcal,给药40天后为286kcal。
即使在运动中和恢复期给药40天后与给药12天和给药20天后比较,在图10所示的各条件下的运动中和恢复期的呼吸商的经时变化维持高值。对于通过呼吸商推定的来自脂肪和糖质的能量消耗量,运动中、给药12天后,脂肪变为188kcal,糖质变为112kcal,给药20天后,脂肪变为172kcal,糖质变为135kcal,而且,给药40天后,相对于脂肪的能量消耗量下降至66kcal,糖质上升到220kcal。
如上所述,在试验例2中,和运动中、CPL给药12天和20天后的呼吸商比较,CPL给药40天后,可以观察到呼吸商显著的上升。这些结果暗示了没有运动习惯的人如果长期、连续CPL给药,则有运动能量主要依赖于糖代谢的可能性。
试验例3:
(方法)
对象是主要以糖代谢为中心的运动,选3名日常进行激烈训练的赛艇选手(平均年龄19岁)。运动负荷方法是在CPL给药前、CPL给药14天和30天后采用赛艇测力计,和试验例2一样,进行以血中乳酸浓度为指标的运动20分钟,其后,夹带10分钟的休息,负荷1000m个人计时赛,比较能量代谢和成绩试验并进行研究(关于能量代谢,CPL给药前和给药14天后的比较)。另外,CPL每天给药量设为6g。
(结果)
图11所示的以血中乳酸浓度为指标的运动时(20分钟)的全部能量消耗量、来自糖质和脂肪的能量消耗量在CPL给药前和给药14天后都大致相同。其次,确认了休息后的1000m个人计时赛相对于给药前的3分26秒5,给药14天后显著缩短为为3分23秒6,进一步地,在给药30天后显著缩短为3分20秒7。对于个人计时赛后的血中乳酸浓度(图12),CPL给药14天和30天后和给药前相比,都显示出高值。对于图13所示的全部能量消耗量,CPL给药14天后(67kcal)和给药前(78kcal)相比,确认了是低值。
如上所述,糖代谢是中心的运动,日常进行激烈的训练的运动选手在通过CPL给药改善糖质的厌氧性代谢和好氧性代谢的同时,能更有效地利用能量,暗示了可以提高成绩的可能性。
制造例2
在氮气气氛下,往50ml二口径茄型烧瓶中添加溶解了0.033g(1.03mmol)甲醇的THF溶液(2ml),用丙酮浴冷却至-78℃,添加0.64ml(1.00mmol)正丁基锂,搅拌15分钟。进一步添加溶解了0.576g(4.00mmol)(3R,6R)-(+)-3,6-二甲基-1,4-二氧六环-2,5-二酮的THF溶液(2ml)并搅拌,经4小时徐徐升温至室温。
搅拌结束后,在保持氮气氛围下,添加2ml饱和氯化铵,再添加10ml水。其后用氯仿和饱和食盐水抽提,洗涤,添加无水硫酸钠,干燥一晚。将其减压浓缩,用真空泵完全除去溶剂。结果,得到0.551g(回收率90.5%)环状低聚乳酸和链状低聚物的重量比为84∶16的生成物。
制造例3
在氮气气氛下,往50ml二口径茄型烧瓶中添加溶解了0.054g(1.17mmol)乙醇的THF溶液(2ml),用丙酮浴冷却至-78℃,添加0.64ml(1.00mmol)正丁基锂,搅拌15分钟。进一步添加溶解了0.576g(4.00mmol)(3R,6R)-(+)-3,6-二甲基-1,4-二氧六环-2,5-二酮的THF溶液(2ml)并搅拌30分钟。
搅拌结束后,在保持氮气氛围下,添加2ml饱和氯化铵,再添加10ml水,除去丙酮浴,升温到室温。其后用20ml乙醚抽提8次,用30ml饱和食盐水洗涤乙醚层,添加无水硫酸钠,搅拌干燥1小时。将其减压浓缩,用真空泵完全除去溶剂。结果,得到0.535g(回收率84.9)环状低聚乳酸和链状低聚物的重量比为82∶18的生成物。
制造例4
在氮气气氛下,往50ml二口径茄型烧瓶中添加溶解了0.062g(1.03mmol)2-丙醇的THF溶液(2ml),用丙酮浴冷却至-78℃,添加0.64ml(1.00mmol)正丁基锂,搅拌15分钟。进一步添加溶解了0.576g(4.00mmol)(3R,6R)-(+)-3,6二甲基-1,4-二氧六环-2,5-二酮的THF溶液(2ml)并搅拌,经4小时徐徐升温至室温。
搅拌结束后,在保持氮气氛围下,添加2ml饱和氯化铵,再添加10ml水。其后用氯仿和饱和食盐水抽提,洗涤,添加无水硫酸钠,干燥一晚。将其减压浓缩,用真空泵完全除去溶剂。结果,得到0.589g(回收率92.3%)环状低聚乳酸和链状低聚物的重量比为80∶20的生成物。
制造例5
在氮气气氛下,往25ml二口径茄型烧瓶中添加溶解了0.074g(1.00mmol)叔丁醇的THF溶液(2ml),用丙酮浴冷却至-78℃,添加0.64ml(1.00mmol)正丁基锂,搅拌15分钟。进一步添加溶解了0.434g(3.01mmol)(3R,6R)-(+)-3,6-二甲基-1,4-二氧六环-2,5-二酮的THF溶液(2ml)并搅拌,经2.5小时徐徐升温至室温。
搅拌结束后,在保持氮气氛围下,添加2ml饱和氯化铵,再添加10ml水。其后用氯仿和饱和食盐水抽提,洗涤,添加无水硫酸钠,干燥一晚。将其减压浓缩,用真空泵完全除去溶剂。结果,得到0.537g(回收率82.5%)全部的不对称碳原子具有R配置的环状低聚乳酸,[α]=+125.1°、mp=132.5-133.4℃。
制造例6
在氮气气氛下,往50ml二口径茄型烧瓶中添加溶解了0.117g(1.06mmol)苯硫酚的THF溶液(2ml),用丙酮浴冷却至-78℃,添加0.64ml(1.00mmol)正丁基锂,搅拌15分钟。进一步添加溶解了0.576g(4.00mmol)(3R,6R)-(+)-3,6-二甲基-1,4-二氧六环-2,5-二酮的THF溶液(2ml)并搅拌,经4小时徐徐室温至室温。
搅拌结束后,在保持氮气氛围下,添加2ml饱和氯化铵,再添加10ml水。其后用氯仿和饱和食盐水抽提,洗涤,添加无水硫酸钠,干燥一次。将其减压浓缩,用真空泵完全除去溶剂。结果,得到0.612g(回收率88.3%)通过NMR解析,环状低聚乳酸和链状低聚物的重量比为96∶4的生成物。用硅胶色谱(溶剂;己烷∶醚=1∶2)将生成物中的0.238g进行分离精制,得到5个馏分(馏分NO.10-1~10-5)。
制造例7
在氮气气氛和室温下,往50ml二口径茄型烧瓶中添加3ml 0.089g(1mmol)S-(-)-乳酸酰氨基的THF 3ml溶液,在-78℃,使0.64ml正基锂(1.00mmol)起作用,搅拌15分钟后,添加2ml 0.576g(4.00mmol)L-(-)-交酯的THF 2ml溶液,进行反应30分钟,从-78℃升温至0℃并反应1.5小时。接着添加5ml饱和氯化铵水溶液,升温至室温后,用氯仿抽提,用饱和食盐水洗涤有机层,用无水硫酸钠干燥后,减压浓缩(NMR sa0140),通过硅胶色谱(溶剂∶醚∶己烷=2∶1),将残余物分离为3个馏分。
试验例4
(1)实验方法
将Wistar系大鼠(体重150g,雄性)分为A、B、C3组(各组6只)。对于A组,给予CE-2标准固体食物(日本クレア(株)制),对于B、C组,给予含有糖原蓄积促进剂的特别食物。饮料水自由摄取。C组在饲养开始后1周每天进行10分钟的游泳,接下去的1周每天进行20分钟的游泳,其后每天进行30分钟的游泳。
含糖原蓄积促进剂的特别食物是委托日本クレア社制作的,除了含有1重量%的糖原蓄积促进剂(在制造例2得到的),除此之外的全部的营养成分和CE2标准固形食物相同。
在饲养开始后32天,进行半天绝食后,用醚使全部的动物安乐死,脱血后取出肌肉,定量分析含有的糖原量。实验结果用平均值±标准偏差表示,对显著差测定用Student的t测定。
(2)实验结果
得到的结果显示在下面的表2中。
表2:糖原蓄积剂对肌肉糖原量的影响组(n) 糖原量(mg/g组织湿重量)
比目鱼肌肉 足底肌肉A(n=6) 1.72±0.47 5.28±0.74B(n=6) 2.09±0.38 6.38±0.981)C(n=6) 2.36±0.561) 7.08±1.382),3)
1)和A组相比,具有显著的差异(P<0.05)。
2)和A组相比,具有显著的差异(P<0.01)。
3)和B组相比,具有显著的差异(P<0.05)。
从表2的结果可以看出,通过用含有本发明的糖原蓄积促进剂的特别食物进行饲养,足底肌肉的糖原含有量显著增加(P<0.05)。如果将采用特别食物的饲养和游泳进行结合,比目鱼肌肉和足底肌肉的糖原含有量同时显著增加(P<0.05,P<0.01)。
试验例5
(1)实验方法
将ICR系小鼠(体重10g,雄性)分为D、E2组(各组6只)。对于D组,给予CE-2标准固体食物,对于E组,给予含有糖原蓄积促进剂的特别食物(和在试验例4中使用的相同)。饮料水自由摄取。
在饲养开始后14天,在醚麻醉下使动物安乐死,脱血后取出肝脏,定量分析含有的糖原量。实验结果用平均值±标准偏差表示,对显著差测定用Student的t测定。
(2)实验结果
得到的结果显示在下面的表3中。
表3:糖原蓄积促进剂对肝脏糖原量的影响组(n) 肝脏糖原量(mg/g组织湿重量)D(n=6) 24.9±11.2E(n=6) 65.7±7.191)
1)和D组相比,有显著的差(P<0.001)
从表3的结果可以看出,小鼠肝脏的糖原蓄积量显著增加(P<0.001)。
(实验结果的评价)
从试验4和试验5的结果可以看出,通过用含有本发明的糖原蓄积促进剂的特别食物进行饲养,肝脏和肌肉的糖原蓄积量增加,通过和运动结合,肌肉的糖原含有量进一步增加。对于属于颚齿类的大鼠和小鼠这两种不同的动物,由于显著促进了本发明的糖原蓄积促进剂的蓄积,通过摄取本发明的糖原蓄积促进剂,即使对人,也可以预计肌肉和肝脏的糖原促进量增加了。
工业利用性
本发明的体力增进剂例如可用于维持或提高运动选手的持久力,也可用于疲劳的恢复。通过对运动选手施用本发明的体力增进剂,由于对训练的耐久性增加,本发明的体力增进剂例如作为提高运动力量的辅助手段是有效的。另外,本发明的糖原蓄积促进剂对恢复疲劳、增进肌肉的运动能力或改善患者的QOL是有用的,或者对改善肉质是有用的,可以针对这些目的发挥优异的效果。而且,在本发明中,作为有效成分而使用的聚乳酸混合物由于是来自生物成分的乳酸低缩合物,所以生物适应性高,副作用少,另外具有原料比较便宜的优点。
Claims (20)
1.含有缩合度为3-20的环状和/或链状聚乳酸混合物的体力增进剂。
2.权利要求1所记载述的体力增进剂,用于维持或提高运动选手的持久力。
3.权利要求1所记载的体力增进剂,用于恢复疲劳。
4.权利要求1-3任意一项记载的体力增进剂,缩合度为3-20的环状和/或链状聚乳酸混合物含有用下述通式(1)表示的环状乳酸低聚物,
式中,n表示3-20的整数。
5.权利要求1-4任意一项记载的体力增进剂,聚乳酸中的作为重复单位的乳酸实质上由L-乳酸组成。
6.权利要求1-5任意一项记载的体力增进剂,缩合度3-20的环状和/或链状的聚乳酸混合物是在惰性气氛下,脱水缩合乳酸,用反相柱色谱处理得到的反应液的乙醇和甲醇可溶成分,用pH2-3的25-50重量%的乙腈水溶液洗脱后,用pH2-3的90重量%以上的乙腈水溶液洗脱得到的馏分。
7.权利要求6记载的体力增进剂,通过在氮气气氛下、逐步减压和升温进行脱水缩合。
8.权利要求6或7记载的体力增进剂,用ODS柱色谱进行反相柱色谱处理。
9.权利要求1-8任意一项记载的体力增进剂,实质上不含有缩合度为3-20的链状乳酸低聚物。
10.含有权利要求1-9任意一项记载的体力增进剂的补充食品。
11.含有缩合度为3-20的环状和/或链状聚乳酸混合物的糖原蓄积促进剂。
12.权利要求11记载的糖原蓄积促进剂,用于恢复疲劳、增进肌肉的运动能力或改善患者的QOL。
13.权利要求11记载的糖原蓄积促进剂,用于改善肉质。
15.权利要求11-14任意一项记载的糖原蓄积促进剂,聚乳酸中的作为重复单位的乳酸实质上由L-乳酸组成。
16.权利要求1-15任意一项记载的糖原蓄积促进剂,缩合度3-20的环状和/或链状的聚乳酸混合物是在惰性气氛下,脱水缩合乳酸,用反相柱色谱处理得到的反应液的乙醇和甲醇可溶成分,用pH2-3的25-50重量%的乙腈水溶液洗脱后,用pH2-3的90重量%以上的乙腈水溶液洗脱得到的馏分。
17.权利要求16记载的糖原蓄积促进剂,通过在氮气气氛下、逐步减压和升温进行脱水缩合。
18.权利要求16或17记载的糖原蓄积促进剂,用ODS柱色谱进行反相柱色谱处理。
19.权利要求11-18任意一项记载的糖原蓄积促进剂,实质上不含有缩合度为3-20的链状乳酸低聚物。
20.含有权利要求11-19任意一项权利要求记载的糖原蓄积促进剂的健康食品或补充食品。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP265755/1999 | 1999-09-20 | ||
JP26575599 | 1999-09-20 | ||
JP214529/2000 | 2000-07-14 | ||
JP2000214529 | 2000-07-14 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1391477A true CN1391477A (zh) | 2003-01-15 |
Family
ID=26547126
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN00815920A Pending CN1391477A (zh) | 1999-09-20 | 2000-09-20 | 体力增进剂和糖原畜积促进剂 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1224936A1 (zh) |
KR (1) | KR20020068507A (zh) |
CN (1) | CN1391477A (zh) |
AU (1) | AU7316800A (zh) |
CA (1) | CA2383152A1 (zh) |
HK (1) | HK1047242A1 (zh) |
WO (1) | WO2001021182A1 (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105451748A (zh) * | 2013-08-12 | 2016-03-30 | 志瑞亚新药工业株式会社 | Amp活化蛋白激酶活化剂 |
CN107969690A (zh) * | 2017-11-28 | 2018-05-01 | 北京康比特体育科技股份有限公司 | 一种促进糖原恢复的组合物 |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1219617A4 (en) | 1999-09-20 | 2002-11-06 | Amato Pharm Prod Ltd | PROCESS FOR THE PREPARATION OF CYCLIC LACTIC ACID OLIGOMERS |
CA2434574A1 (en) * | 2001-01-12 | 2002-07-18 | Amato Pharmaceutical Products, Ltd. | An antiallergic agent |
US20040110834A1 (en) * | 2001-01-12 | 2004-06-10 | Masahiro Murakami | Preventives for microbial infections |
JPWO2002055092A1 (ja) * | 2001-01-16 | 2004-05-13 | 天藤製薬株式会社 | 消化管疾患の予防及び/又は治療剤 |
CN1518453A (zh) * | 2001-01-24 | 2004-08-04 | ������ҩ��ʽ���� | 抗应激反应剂 |
WO2003007937A1 (fr) * | 2001-07-18 | 2003-01-30 | Amato Pharmaceutical Products, Ltd. | Agent antitumoral contenant de l'acide polylactique cyclique |
US20050222420A1 (en) * | 2002-02-19 | 2005-10-06 | Mikio Watanabe | Chain oligolactic acid thioester |
GB2405337A (en) * | 2002-06-12 | 2005-03-02 | Amato Pharm Prod Ltd | Inhibitor of anticancer drug side effect |
WO2003105870A1 (ja) * | 2002-06-13 | 2003-12-24 | 天藤製薬株式会社 | ベロ毒素産生抑制剤 |
JP2004155670A (ja) * | 2002-11-01 | 2004-06-03 | Youichirou Naganushi | 細胞賦活剤、細胞賦活剤製造方法及びその装置 |
JP2008297204A (ja) * | 2007-05-29 | 2008-12-11 | Masahiro Murakami | ポリ乳酸混合物を含む肝繊維化の抑制又は改善剤 |
JP6429478B2 (ja) * | 2013-03-28 | 2018-11-28 | 小林製薬株式会社 | 筋肉増強剤 |
JP7022956B2 (ja) * | 2017-05-30 | 2022-02-21 | 学校法人福岡大学 | イノシン酸を有効成分としたグリコーゲン蓄積促進用組成物 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP3425968B2 (ja) * | 1992-05-15 | 2003-07-14 | 興研株式会社 | 人を含む動物の悪性腫瘍細胞増殖抑制剤 |
JPH06336427A (ja) * | 1993-05-26 | 1994-12-06 | Global Art Kk | 人を含む動物の悪性腫瘍細胞増殖抑制剤 |
JPH07233061A (ja) * | 1994-02-22 | 1995-09-05 | Global Art Kk | 人を含む動物の悪性腫瘍細胞増殖抑制作用を有する経口投与剤の製造方法 |
JPH09227388A (ja) * | 1996-02-15 | 1997-09-02 | Naganushi Tetsuaki | 大腸癌、食道癌及び乳癌より選ばれた癌に用いる抗悪性腫瘍剤 |
JPH10130153A (ja) * | 1996-10-28 | 1998-05-19 | Shiyumeidou:Kk | 大腸癌、食道癌及び乳癌より選ばれた癌に用いる 抗悪性腫瘍剤 |
EP0970615B1 (en) * | 1997-03-12 | 2005-05-25 | Kao Corporation | Food containing fat or oil |
JP2000072680A (ja) * | 1998-08-25 | 2000-03-07 | Shiyumeidou:Kk | 免疫機能調節剤 |
JP2000239171A (ja) * | 1999-02-18 | 2000-09-05 | Tokai Kyoiku Sangyo Kk | 経口qol改善剤 |
-
2000
- 2000-09-20 KR KR1020027003718A patent/KR20020068507A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-09-20 CA CA002383152A patent/CA2383152A1/en not_active Abandoned
- 2000-09-20 AU AU73168/00A patent/AU7316800A/en not_active Abandoned
- 2000-09-20 EP EP00961099A patent/EP1224936A1/en not_active Withdrawn
- 2000-09-20 WO PCT/JP2000/006400 patent/WO2001021182A1/ja not_active Application Discontinuation
- 2000-09-20 CN CN00815920A patent/CN1391477A/zh active Pending
-
2002
- 2002-12-05 HK HK02108854.6A patent/HK1047242A1/zh unknown
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105451748A (zh) * | 2013-08-12 | 2016-03-30 | 志瑞亚新药工业株式会社 | Amp活化蛋白激酶活化剂 |
TWI707687B (zh) * | 2013-08-12 | 2020-10-21 | 日商志瑞亞新藥工業股份有限公司 | 腺苷單磷酸(amp)活化蛋白質激酶活化劑 |
CN105451748B (zh) * | 2013-08-12 | 2021-07-30 | 志瑞亚新药工业株式会社 | Amp活化蛋白激酶活化剂 |
CN107969690A (zh) * | 2017-11-28 | 2018-05-01 | 北京康比特体育科技股份有限公司 | 一种促进糖原恢复的组合物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU7316800A (en) | 2001-04-24 |
CA2383152A1 (en) | 2001-03-29 |
EP1224936A1 (en) | 2002-07-24 |
WO2001021182A1 (fr) | 2001-03-29 |
KR20020068507A (ko) | 2002-08-27 |
HK1047242A1 (zh) | 2003-02-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1391477A (zh) | 体力增进剂和糖原畜积促进剂 | |
AU2014202880B2 (en) | Production and purification of esters of polyunsaturated fatty acids | |
ES2351701T3 (es) | USO DE ß-CRIPTOXANTINA. | |
CN1794925A (zh) | 新颖的营养药物性组合物及其用途 | |
CN1316902A (zh) | 治疗组合物(ⅱ) | |
EP3124034B1 (en) | Imidazole dipeptide for treating dementia due to aging or cerebral atrophy | |
CN1312075A (zh) | 脂质代谢改善剂 | |
CN104224823A (zh) | 生酮作用促进剂组合物 | |
CN1796388A (zh) | 芝麻素/异芝麻素组合物 | |
JP2009291076A (ja) | 乾燥酵母エキスの製造方法 | |
CN1419448A (zh) | 治疗剂 | |
WO2020262114A1 (ja) | ミトコンドリア機能活性化剤 | |
CN1212381C (zh) | 从核桃仁中提取的核桃仁油及其药物组合物和提取方法 | |
CN1809369A (zh) | 水芹科植物的提取物及其制备方法 | |
CN1489461A (zh) | 甘油三酸酯降低剂组合物 | |
CN1263736C (zh) | 四水合n-[邻-(对-三甲基乙酰氧基苯磺酰胺基)苯甲酰基]甘氨酸单钠盐的溶液及其药品 | |
CN1127950C (zh) | 抗风湿剂 | |
CN1424027A (zh) | 复合氨基酸胶囊及其制备方法 | |
JP2012206942A (ja) | 皮膚萎縮改善剤 | |
JP7344661B2 (ja) | 食品組成物の製造方法 | |
CN1193746C (zh) | 作为药用及其它有益用途的取代硝基苯类衍生物 | |
CN1652765A (zh) | 含有环状聚乳酸的抗肿瘤剂 | |
CN1319524C (zh) | 姜黄油提取物滴丸及其制备方法和用途 | |
CN1418633A (zh) | 一种以20(s)-原人参二醇为有效成分的抗癌辅助药物及应用 | |
CN1546087A (zh) | 一种以红景天为主的心脑养护保健品及其制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |