CN1809369A - 水芹科植物的提取物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种用含水醇提取水芹科植物或其处理物而得到的提取物；以及该提取物的制备方法；以含有上述提取物作为有效成分为特征的伴随着胰岛素量或胰岛素应答异常的疾病和/或糖尿病的并发症的治疗药或预防药；以含有上述提取物作为有效成分为特征的胰岛素样作用剂；以含有上述提取物作为有效成分为特征的食品、饮料或饲料；以含有上述提取物作为有效成分为特征的细胞吸收葡萄糖促进剂；以含有上述提取物作为有效成分为特征的诱导向脂肪细胞的分化的诱导剂；以含有上述提取物作为有效成分为特征的醛糖还原酶抑制剂。

Description

水芹科植物的提取物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种含有大量生理活性成分的来自水芹科植物的提取物、其制备方法、以及含有该提取物的药物、食品、饮料或饲料。
背景技术
当归是水芹科的大型多年生草本植物，已知具有各种各样的健康促进效果。例如，作为当归所具有的生理活性，已知有抗菌作用、抗肿瘤作用、抑制胃酸分泌作用、抗癌效果、增强神经生长因子产生的效果、增强肝细胞增殖因子产生的作用(例如，参照国际公开第01/76614号小册子)。可是，至今为止，对于抗糖尿病作用和抗肥胖作用等胰岛素作用，仍是未知的。
胰岛素是哺乳动物正常的糖类、蛋白质以及脂肪代谢所必需的激素。I型糖尿病患者由于不能产生足够的作为支持生命的激素的胰岛素，为了生存，必须从外部给药胰岛素。II型糖尿病病人，为了控制因胰岛素产生量不足、胰岛素耐受性等原因引起的不合适的血糖量到恰当的量，必须施用胰岛素或胰岛素分泌促进剂。可是，在II型糖尿病患者中，对于以高胰岛素血症或胰岛素受体异常、胰岛素受体的下游信号的异常等引起的胰岛素耐受性为主要原因的糖尿病患者，有时即使施用胰岛素或胰岛素分泌促进剂也不能显示出治疗效果。
近年，为了解决胰岛素的副作用和上述问题，进行了与胰岛素具有同样生理功能的物质(以下有时也称为胰岛素样物质)的开发，并明确了合成的苯醌衍生物是胰岛素样物质(例如，国际公开第99/51225号小册子)，另外，来自紫草根(紫草根)的紫草宁也是胰岛素样物质(例如，Kamei R.等7人，Biochem.Biophys.Res.Commun.，2002年，Vol.292，P642-651)。这些胰岛素样物质不仅对I型糖尿病患者，即使是对于II型糖尿病患者、甚至是胰岛素耐受性为主要原因的II型糖尿病患者，也显示与胰岛素同样的生理活性，可以期待改善症状。
发明内容
本发明的目的在于提供一种来自天然物，可以安全且简便地摄取的含有大量生理活性成分的来自水芹科植物的提取物、其制备方法、以及含有该提取物的药物、食品、饮料或饲料。
以下，概要说明本发明：
本发明的第1项发明涉及一种提取物，该提取物是用含水醇提取水芹科植物或其处理物而得到的。
本发明的第2项发明涉及一种来自水芹科植物或其处理物的提取物的制备方法，包括用含水醇提取水芹科植物或其处理物的工序。
在本发明的第1以及第2项发明中，作为水芹科植物，可以优选地列举出当归。另外，作为含水醇，可以列举出浓度大于或等于40(v/v)％且小于100(v/v)％的乙醇水溶液。
本发明的第3项发明涉及一种伴随着胰岛素量或胰岛素应答异常的疾病和/或糖尿病的并发症的治疗药或预防药，其特征在于，含有本发明的第1项发明的提取物作为有效成分。
本发明的第4项发明涉及一种胰岛素样作用剂，其特征在于，含有本发明的第1项发明的提取物作为有效成分。
本发明的第5项发明涉及一种食品、饮料或饲料，其特征在于，含有本发明的第1项发明的提取物。在本发明的第5项发明中，食品、饮料或饲料可以列举用于治疗或预防伴随着胰岛素量或胰岛素应答异常的疾病、和/或糖尿病的并发症的食品、饮料或饲料。
本发明的第6项发明涉及一种促进细胞吸收葡萄糖的促进剂，其特征在于，含有本发明的第1项发明的提取物作为有效成分。
本发明的第7项发明涉及一种诱导分化成脂肪细胞的药物，其特征在于，含有本发明的第1项发明的提取物作为有效成分。
本发明的第8项发明涉及一种醛糖还原酶抑制剂，其特征在于，含有本发明的第1项发明的提取物作为有效成分。
具体实施方式
在本发明中，所谓水芹科植物，是属于被子植物类水芹科的植物，可以列举例如当归、水芹、鸭儿芹、独活(シシウド)、胡萝卜、旱芹(セロリ)、荷兰芹(パセリ)等。在本发明中，特别优选使用当归。另外，本发明使用的水芹科植物，没有特别限定，可以使用果实、种子、种皮、花、叶、茎、根、根茎和/或以植物整体。
作为本发明的提取物的原料，除了上述水芹科植物以外，还使用其处理物。在此，作为处理物，没有特别限定，可以使用例如水芹科植物的粉碎物、切细物、干燥物、榨汁液等。另外，将水芹科植物用已知的方法作成茶叶状，对其实施本发明的提取方法而得到的提取物，也可以作为本发明的提取物使用。另外，作为成为原料的水芹科植物，还可以使用多种水芹科植物或它们的处理物的混合物。此外，在本发明中，可以将来源植物不同的提取物、来源植物的部位不同的提取物、来源部位相同但使用组成不同的含水醇提取而得到的提取物、或通过它们的组合而得到的提取物分别单独或混合2种或2种以上作为本发明的提取物使用。另外，如果含有了本发明的提取物，即使还含有用与本发明的提取物制备方法不同的提取法得到的提取物的物质也可以作为本发明的提取物使用。
水芹科植物的粉碎物可以通过例如使植物干燥并使用粉碎机粉碎、或通过冷冻粉碎而获得。切细物可以通过将水芹科植物适当切碎而获得，干燥物可以通过例如冷冻干燥而获得。榨汁液可以通过使用已知的植物榨汁方法，例如使用螺旋式、齿轮式、刀具式等榨汁机或饮料机来榨汁水芹科植物而得到。
在本发明中，所谓含水醇，没有特别限定，是指例如乙醇、甲醇、异丙醇、乙二醇、丁二醇、丙二醇、丙三醇等醇类和水的混合物(醇水溶液)，特别优选的可以举出含水乙醇。作为本发明使用的含水乙醇，由于可以在得到的提取物中含有更多的生理活性物质，故没有特别的限定，可以使用例如醇含量以其浓度计，优选40(v/v)％或40(v/v)％以上但低于100(v/v)％，更加优选45～80(v/v)％，特别优选50～70(v/v)％的含水醇。通常，作为含水醇，使用浓度大于或等于40(v/v)％且小于100(v/v)％乙醇水溶液是合适的。另外，这些含水醇，根据需要可以单独、或作为适当混合了各种醇的含水醇使用。
在本发明中，所谓提取物是指使用提取溶剂经过进行提取操作的工序而得到的物质。提取可以采用已知的提取方法如下进行。例如，提取可以将作为原料的水芹科植物的特定部位直接、或将该植物粉碎或切碎后，用溶剂间歇式或连续式地进行。提取溶剂的量虽然可以适当决定，但通常对于原料植物，可以优选用使用时的原料植物的形态原样(例如：如果原料植物为生植物，则为生的植物)重量的0.1～100倍量的提取溶剂。提取温度也可以根据目的适当决定，但优选0～80℃，更加优选0～60℃，进一步优选0～50℃，特别优选0～40℃的范围。提取时间也可以考虑提取效率来决定，但通常以优选几秒～几天，更加优选5分钟～24小时的范围来设定原料、提取溶剂、提取温度。提取操作可以边搅拌边进行，也可以静置进行，另外，视需要还可以反复进行多次。通过以上操作，可以得到水芹科植物的提取物(以下有时称为本发明的提取物)。视需要，提取物还可以实施过滤、离心分离、浓缩、超滤、分子筛等的处理，也可以进行浓缩。
这样得到的本发明的提取物，例如，当原料使用了作为水芹科植物之一的当归时，是高浓度地含有具有生理活性的查耳酮类化合物的4-羟基德里辛(4-hydroxyderricin)或黄色当归醇(xanthoangelol)，另外，还高浓度地含有由本发明人发现的2种查耳酮类化合物(以下，称为TB1、TB2)的新型提取物。此外，至今为止，还没有从水芹科植物中得到以高浓度地含有TB1或TB2为指标的提取物的报道，是由本发明人首次实施的。TB1和TB2的化学结构分别示于下式(化1)和(化2)中。
(化1)
Figure A20048001730000061
(化2)
在本发明的提取物中含有的以上4种查耳酮类化合物(4-羟基德里辛、黄色当归醇、TB1、TB2)，如后述的参考例1和2所记载，是天然的胰岛素样活性成分。另外，本发明人还发现，TB1和TB2还具有醛糖还原酶抑制作用，对于糖尿病的并发症，可以期待其效果(国际公开第2004/031165号小册子)。
另外，在从当归得到的本发明的提取物中，含有查耳酮类化合物黄色当归醇H、异补骨脂查耳酮(isobavachalcone)、补骨脂色满查耳酮(bavachromanol)，或黄烷酮类化合物munduleaflavanone A、异补骨脂黄酮(isobavachin)、prostratol F，这些化合物如后述的实施例11、参考例1和2所示，也具有醛糖还原酶抑制作用或胰岛素样作用。
即，由本发明得到的提取物，作为对健康人具有预防糖尿病的效果、对被称为“糖尿病预备军”的初期糖尿病患者具有改善效果、以及对在糖尿病患者中发现了并发症症状的人们的糖尿病及其并发症具有改善效果的综合性糖尿病改善或预防用药物、功能性食品原料是极其有用的。另外，本发明的提取物所具有的胰岛素样作用是以促进细胞吸收葡萄糖的作用、诱导向脂肪细胞的分化的作用作为指标，在后述的实施例5～7中示出。另外，本发明提取物的醛糖还原酶抑制作用在后述的实施例8、9中示出。
另外，上述的TB1、TB2除了醛糖还原酶抑制作用以外，由于还具有神经细胞保护作用、NO产生抑制作用、白细胞介素产生抑制作用、成骨促进作用等(参照例如国际公开第2004/031165号小册子)，因此，本发明的提取物，作为利用了这些生理活性的来自天然的药物、保健食品原料也是有用的。
此外，在本发明中，所谓胰岛素样作用，只要是显示胰岛素所具有的生理活性中的至少1种活性即可，没有特别的限制，可以举出例如促进细胞中的糖、氨基酸的吸收，糖原、蛋白质的合成以及分解抑制等代谢调节作用中的至少1种。另外，对于有无胰岛素样作用，可以通过后述的实施例5或6所述的方法简便地测定。由于本发明的有效成分具有胰岛素样作用，在治疗上或预防上，对于使用胰岛素有效的所有疾病都可以发挥治疗效果或预防效果。
另外，通过使用已知的方法分级本发明的水芹科植物提取物而得到的级分、或通过反复多次分级操作而得到的级分也包含在本发明的提取物中。作为上述分级方法，可以举出提取、分别沉淀、柱色谱法、薄层色谱法等。
在本发明中，本发明的提取物的形状没有特别的限定，可以是粉状、固体状、液体状的任何一种。为粉状时，没有特别的限定，可以将以含水醇作为溶剂从原料中提取的本发明的提取物浓缩，再添加赋形剂等，通过干燥、粉碎来得到粉状的本发明的提取物。另外，还可以将用已知的方法造粒该提取物而得到的粒状固体物质作为本发明的提取物使用。作为造粒方法，可以举出旋转造粒、搅拌造粒、流化床造粒、气流造粒、挤出造粒、压缩成型造粒、粉碎造粒、喷射造粒或喷雾造粒等。另外，作为液体状的提取物，除了含水乙醇提取物本身、其浓缩物或稀释物以外，还可以举出将上述的粉状提取物溶解在液体，例如水或醇等中而成为液体状的物质。
另外，本发明提供高浓度或高纯度地含有本发明的提取物的食品、饮料或饲料，这些与以前的食品、饮料或饲料相比，意味着在本发明的食品、饮料或饲料中高浓度和/或高纯度地含有上述查耳酮类化合物或黄烷酮类化合物。
此外，在本发明中，有时将本发明的提取物称为本发明的有效成分，将含有本发明的有效成分的治疗或预防伴随着胰岛素量或胰岛素应答异常的疾病、和/或糖尿病的并发症的药物称为本发明的治疗药或预防药。另外，有时将该治疗药、预防药以及胰岛素样作用剂称为本发明的药物。
在本发明的有效成分中，如后述没有发现特别的毒性。此外，也不用担心发生副作用。由此，可以安全并且恰当地进行疾病的治疗或预防。因此，含有该有效成分的本发明的治疗药、预防药、食品、饮料或饲料对于伴随着胰岛素量或胰岛素应答异常的疾病、和/或糖尿病的并发症的治疗或预防是有效的。
在本发明中，作为伴随着胰岛素量或胰岛素应答异常的疾病，可以列举以选自血中胰岛素水平的变化、胰岛素或胰岛素受体活性水平的变化、胰岛素受体的下游信号异常以及它们的组合的原因为特征的疾病，例如，糖尿病、肥胖、高血压、动脉硬化、可卡因戒断症状、充血性心力衰竭、健忘症、心脏血管痉挛、大脑血管痉挛、嗜铬细胞瘤、神经节成神经细胞瘤(神経節神経芽腫)、亨庭顿氏病、高血脂症。作为糖尿病，可以举出I型糖尿病、II型糖尿病的任意一种。另外，作为II型糖尿病，还包含即使给药胰岛素或胰岛素分泌促进剂也不见治疗效果的胰岛素耐受性为主要原因的疾病。
伴随着胰岛素量或胰岛素应答异常的疾病，在其发病阶段，大多是由于胰岛素产生量不足、或胰岛素耐受性而导致胰岛素作用不充分。本发明的有效成分由于显示胰岛素样作用，可以抑制伴随着胰岛素量或胰岛素应答异常的疾病发病，因此，还可以期待该疾病的预防效果，进而还可以期待糖尿病并发症的预防效果。
在胰岛素耐受性的状态中，来自胰岛素产生导致的胰岛素受体的信号被阻断，不能发挥胰岛素所具有的各种功能，从而产生各种代谢异常。本发明使用的有效成分即使是对于胰岛素耐受性的症状，也可以发挥胰岛素样的效果。即，通过使用本发明的预防药或治疗药，对于以胰岛素耐受性为原因的疾病，例如即使给药胰岛素或胰岛素分泌促进剂也不见治疗效果的II型糖尿病，也可以发挥治疗或预防效果。另外，本发明的有效成分还可以发挥降低血中胰岛素量的效果。即，在治疗或预防时，可以将本发明的药物作为需要降低胰岛素量的疾病的治疗或预防药使用。作为该疾病，没有特别的限定，可以列举出高胰岛素血症和阿耳茨海默病等。另外，由于还报道了通过胰岛素受体的刺激和延长寿命效果之间存在密切的关系(Science，Vol.299，P572～574(2003年)；Nature，Vol.424，P277～284(2003年))，因此，还可以将本发明的药物作为抗衰老药使用。
已知胰岛素可促进前体脂肪细胞向脂肪细胞的分化诱导，另外还已知在成熟脂肪细胞中吸收葡萄糖、在细胞内蓄积甘油三酯(J.Biol.Chem.，Vol.253，No.20，P7570～7578(1978年))。即，利用这些发现，给药受检物质代替胰岛素，通过测定向脂肪细胞的分化和细胞中的甘油三酯量，可以测定受检物质的胰岛素样作用。
另外，已知胰岛素有促进细胞吸收葡萄糖的作用，并已知在成熟的脂肪细胞中，通过胰岛素的作用可以促进细胞葡萄糖(J.Biol.Chem.，Vol.253，No.20，P7579～7583(1978年))。即，利用这些发现，给药受检物质代替胰岛素，通过测定成熟脂肪细胞中的葡萄糖吸入量，可以测定受检物质的胰岛素样作用。
在本发明中，作为糖尿病的并发症，可以列举出例如糖尿病性视网膜病、糖尿病性末梢神经病、白内障、听力减退、感觉异常、肌肉萎缩等糖尿病性精神症、肾机能不全等糖尿病性肾病、动脉硬化或脑梗塞等糖尿病性血管疾病、白血球的吞噬作用降低导致的传染病、糖尿病性昏睡等。
作为本发明的治疗药或预防药，可以举出将本发明的上述有效成分与已知的药用载体组合并制成制剂的药物。另外，作为本发明的治疗药或预防药，还可以将上述有效成分和可以与该有效成分使用于相同用途的其他成分，例如，已知的胰岛素制剂、胰岛素分泌促进剂、胰岛素耐受性改善剂、食后高血糖改善剂、胰岛素样作用剂、醛糖还原酶抑制剂等配合。
本发明的治疗药或预防药的制备，通常可以通过将上述有效成分与可药用的液体或固体载体配合来进行，根据需要，还可以加入溶剂、分散剂、乳化剂、缓冲剂、稳定剂、赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等，制成片剂、颗粒剂、散剂、粉剂、胶囊剂等固体制剂、常规液体剂、悬浮剂、乳剂等液体制剂。另外，还可以制成能在使用前通过添加适当的载体制成液体的干燥品或其他的外用药。
药用载体可以根据治疗药或预防药的给药方式以及剂型来选择。制成含有固体组合物的口服制剂时，可以作成片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、细粒剂、颗粒剂等。例如，可以利用淀粉、乳糖、白糖、甘露醇、羧甲基纤维素、玉米淀粉、无机盐等。另外，在制备口服制剂时，还可以配合粘合剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂、助流动剂、矫味剂、着色剂、香料等。例如，制成片剂或丸剂时，根据需要，还可以用蔗糖、明胶、羟丙基纤维素等糖衣或胃溶性或肠溶性物质的膜包衣。制成由液体组合物构成的口服制剂时，可以制成药理学容许的乳浊剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂等，例如，可以利用精制水、乙醇等作为载体。此外，根据需要，还可以添加润湿剂、悬浮剂等助剂、甜味剂、风味剂、防腐剂等。
另一方面，制成非口服制剂时，可以按照通常的方法，通过使本发明的上述有效成分溶解或悬浮在作为稀释剂的注射用蒸馏水、生理盐水、葡萄糖水溶液、注射用植物油、芝麻油、花生油、大豆油、谷物油、丙二醇、聚乙二醇等中，根据需要再加入杀菌剂、稳定剂、等渗化剂、无痛化剂等来进行制备。另外，还可以制备固体组合物，并在使用前溶解在无菌水或无菌的注射用溶剂中使用。
作为外用剂，包含经皮给药用或经粘膜(口腔内、鼻腔内)给药用的固体、半固体状或液体状的制剂。此外，还包含栓剂。例如，可以作成乳剂、洗剂等乳浊剂、外用酊剂、经粘膜给药用液体制剂等液体制剂、油性软膏、亲水性软膏等软膏剂、膜剂、贴剂、泥敷剂等经皮给药用或经粘膜给药用的贴等。
以上的各种制剂，可以分别利用已知的药用载体等，通过适当、通常的方法来制备。另外，在上述制剂中的有效成分的含量，考虑其给药形态、给药方法等，优选只要是可以在后述的给药量范围内给药该有效成分的量，则没有特别的限制。作为本发明的治疗药或预防药中的有效成分的含量，通常为0.1～100重量％左右。
本发明的治疗药或预防药，可以根据制剂的形态以适当的给药途径给药。给药方法没有特别限定，可以通过内用、外用以及注射进行。注射药可以通过例如静脉内、肌肉内、皮下、皮内等给药，外用药，例如可以将栓剂通过合适的给药方法来给药。
作为本发明的治疗药或预防药的给药量，可以根据其制剂形态、给药方法、使用目的以及作为该治疗药或预防药的给药对象的患者的年龄、体重、症状适当决定，并不是一定的。一般地，制剂中含有的上述有效成分的给药量，以干燥重量计，成人每天优选0.001mg～10g/kg体重，更加优选0.1mg～1g/kg体重。当然，由于给药量可根据各种条件变动，因此，既有用比上述给药量少的量就足够的情况，也有必须超过该范围的情况。给药可以在期望的给药量范围内，每天一次，或分为多次进行。给药期间也是任意的。另外，本发明的治疗药或预防药除了直接口服给药外，还可以添加到任意的饮食物中，在日常中摄取。
另外，本发明可以提供含有上述有效成分的胰岛素样作用剂。作为该胰岛素样作用剂，可以是上述有效成分本身，还可以使含有上述有效成分的组合物。该胰岛素样作用剂还可以将上述有效成分和可以与该有效成分用于相同用途的其他成分，例如，已知的胰岛素制剂、胰岛素分泌促进剂、胰岛素耐受性改善剂、食后高血糖改善剂、胰岛素样作用剂等配合，按照上述治疗药或预防药的制备方法制备成通常使用的药物形态。在该胰岛素样作用剂中的上述有效成分的含量，考虑该胰岛素样作用剂的给药方法、使用目的等，只要是能够实现本发明所需效果的量，则没有特别的限定。作为典型的胰岛素样作用剂中的有效成分的含量为0.1～100重量％左右。另外，该胰岛素样作用剂的用量，只要是能够实现本发明所需效果的量，也没有特别的限定。特别是，在对生物体给药而使用时，可以优选使用能够在上述治疗药或预防药中有效成分的给药量的范围内给药有效成分的量。胰岛素样作用剂对伴随着胰岛素量或胰岛素应答异常的疾病是有用的。另外，该胰岛素样作用剂对伴随着胰岛素量或胰岛素应答异常的疾病的药物筛选也是有用的。此外，该胰岛素样作用剂对胰岛素对于细胞的作用机理、或关于该细胞的物理变化的功能研究也是有用的。另外，该胰岛素样作用剂可以代替血清或胰岛素制剂使用，或者与它们一起添加到细胞·组织·器官培养用培养基中使用。该培养基作为降低或不含有血清或胰岛素制剂的细胞·组织·器官培养用培养基使用，是非常有用的。
另外，通过将本发明的胰岛素样作用剂给药于人，可以期待血中胰岛素量的降低。即，在治疗或预防时，可以将本发明的胰岛素样作用剂作为需要降低胰岛素量的疾病的治疗或预防药使用。作为该疾病，没有特别的限定，可以列举出高胰岛素血症和阿耳茨海默病等。另外，由于还报道了通过胰岛素受体的刺激和延长寿命效果之间存在密切的关系(Science，Vol.299，P572～574(2003年)；Nature，Vol.424，P277～284(2003年))，因此，还可以将本发明的药物作为抗衰老药使用。
在本发明的有效成分中，如后所述没有发现特别的毒性。此外，也不用担心发生副作用。由此，可以安全并且恰当地在机体内产生胰岛素作用和/或醛糖还原酶抑制作用。因此，含有该有效成分的本发明的药物、食品、饮料或饲料对于伴随着胰岛素量或胰岛素应答异常的疾病、和/或糖尿病的并发症的治疗或预防是有效的。
另外，本发明还提供含有本发明的提取物的食品、饮料或饲料。本发明的食品、饮料或饲料，由于其胰岛素样作用、醛糖还原酶抑制作用，对于伴随着胰岛素量或胰岛素应答异常的疾病、糖尿病并发症的症状改善或预防是极其有用的。另外，本发明的食品或饮料是具有降低血糖值的作用的用于降低血糖值的食品或饮料，对于担心血糖值者或担心身体脂肪者，作为功能性食品或饮料是有用的。
本发明的食品、饮料或饲料中，也可以配合已知的具有抗糖尿病作用的其他物质，例如，已知的胰岛素样作用物质、具有胰岛素分泌促进作用的物质、具有胰岛素耐受性改善作用的物质、具有食后过血糖改善作用的物质、醛糖还原酶抑制物质等。例如，还可以与难消化性糊精等配合。
另外，在本发明的食品、饮料或饲料中，所谓“含有”是指含有、添加和/或稀释的意思。在此，所谓“含有”是在本发明的食品、饮料或饲料中含有本发明的提取物的状态，所谓“添加”是在本发明的食品、饮料或饲料中添加本发明的提取物的状态，所谓“稀释”是在本发明的提取物中添加食品、饮料或饲料的原料的状态。
对本发明的食品、饮料或饲料的制备方法，没有特别的限定。例如，配合、调和、加工可以按照一般食品、饮料或饲料的方法，可以按照它们的制备方法来制备，只要得到的食品、饮料或饲料含有本发明的提取物即可。
作为本发明的食品或饮料，没有特别的限定，可以举出例如含有本发明的提取物的谷物加工品(小麦粉加工品、淀粉类加工品、预混和加工品(プレミツクス加工品)、面类、通心粉类、面包类、豆馅类、荞麦类、麸子、粉条(ビ一フン)、粉丝、包装糕点等)、油脂加工品(增塑性油脂、油炸油、色拉油、蛋黄酱类、调味料类等)、大豆加工品(豆腐类、酱、纳豆等)、肉类加工类(火腿、腊肉、压制的火腿、香肠等)、水产制品(冷冻的磨碎的鱼肉、鱼糕、圆筒状鱼糕、鱼肉山芋丸子、炸胡萝卜鱼肉饼、汆鱼丸子、劣质鱼糕、鱼肉火腿、香肠、松鱼节、鱼卵加工品、水产罐头、甜烹海味等)、乳制品(原味乳、奶油、酸奶、黄油、乳酪、炼乳、奶粉、冰淇淋等)、蔬菜·果实加工品(糊状食品、果酱、酱菜类、果实饮料、蔬菜饮料、混合饮料等)、点心类(巧克力、饼干类、果子面包类、点心、糕饼、米果类)、酒精饮料(日本酒、中国酒、葡萄酒、威士忌、烧酒、伏特加、白兰地、杜松子酒、糖酒、啤酒、清凉酒精饮料、果实酒、利久酒等)、嗜好饮料(青汁、绿茶、红茶、乌龙茶、咖啡、清凉饮料、乳酸饮料等)、调味品(酱油、调味汁、醋、甜料酒等)、罐头·瓶罐头·袋装食品(牛肉饭、小锅什锦份儿饭、红小豆糯米饭、咖哩饭、其他的各种烹调好的食品)、半干燥或浓缩食品(肝泥、其他的涂抹果酱、黄油等的食品、荞麦面·面条的汁、浓缩汤类)、干燥食品(速食面、速食咖哩饭、速溶咖啡、粉末果汁、粉末汤、速食酱汤、烹调好的食品、烹调好的饮料、烹调好的汤等)、冷冻食品(鸡素烧、蒸鸡蛋羹、烤鳝鱼片、汉堡牛肉饼、烧麦、饺子、各种冰棍、果汁鸡尾酒等)、固体食品、液体食品(汤等)、香辣调味料类等农产·林产加工品、畜产加工品、水产加工品等。
本发明的食品，可以含有、添加一种或多种本发明的提取物，和/或用一种或多种本发明的提取物稀释，不特别限定形状，也包含片状、颗粒状、胶囊状等形状的可以经口摄取的形状的物质。
作为片状食品的制备方法，可以通过已知的方法制备，没有特别的限定，例如，用60(v/v)％乙醇水溶液提取当归干燥粉末，然后在浓缩的提取物中添加赋形剂，例如，糊精、难消化性糊精、玉米淀粉、木薯淀粉、环糊精等，并通过冷冻干燥、粉碎得到当归提取物的干燥粉末后，再适当混合乳糖、结晶纤维素、蔗糖脂肪酸酯、还原麦芽糖、磷酸钙、卵壳钙、微粒二氧化硅、CMC-Ca、海藻糖、维生素C等各种维生素类、柠檬酸、葡萄糖、砂糖、糖醇、斯特维亚菊等甜味料、香料、粉末果汁、来自海藻的粉末(例如，含有岩藻依聚糖的粉末、琼脂低聚糖粉末等)、蘑菇粉、干蔬菜粉末(例如，当归等水芹科植物粉末)等，根据需要实施造粒工序，采用旋转式打片机打片来制备。
另外，作为颗粒状食品的制备方法，可以采用已知的方法制备，没有特别的限定，例如，可以在上述片状食品的制备工序中，在用旋转式打片机打片前得到的各种混合的粉末中，添加乙醇并进行混炼，再通过挤出造粒机进行造粒，使其干燥并用振动筛进行整粒来制备颗粒状食品。
另外，作为胶囊状食品的制备方法，可以采用已知的方法制备，没有特别的限定，例如，可以在上述片状食品的制备工序中，将用旋转式打片机打片前得到的各种混合的粉末，填充到1号胶囊中来制备。另外，还可以在填充前的粉末中添加甘油脂肪酸酯、蜂蜡等进行乳化，将明胶和甘油作为包覆材料来制备软胶囊。
另外，本发明的提取物降低了水芹科植物独有的苦味和涩味，作为食品原料也是优异的。即，本发明的食品或饮料也是优异的嗜好食品或饮料。
另外，作为本发明的饮料，可以采用已知的方法制备，没有特别的限定，例如，可以通过用60(v/v)％乙醇水溶液提取当归的干燥粉末，在浓缩的提取物中添加例如糊精、难消化性糊精、玉米淀粉、木薯淀粉、环糊精等，冷冻干燥并通过粉碎得到当归提取物的干燥粉末后，在其中添加适当的香料、甜味剂、果汁、粉末果汁、蔬菜提取物、蔬菜泥、来自海藻的粉末或海藻提取物(例如，含有岩藻依聚糖的粉末、琼脂低聚糖粉末等)、蘑菇粉、水芹科植物的干燥粉末等，并溶解在水或醇中来制备本发明的饮料。另外，还可以将当归提取物的干燥粉末溶解在水中后，按照已知的清凉饮料的制备方法来制备本发明的饮料。另外，还可以使用当归提取物的浓缩物来代替当归提取物的干燥粉末。此外，也可以使用当归的含水醇提取物制备作为本发明的饮料的酒精饮料。
本发明的食品或饮料中上述有效成分的含量没有特别限定，可以从其官能和活性表达的观点进行适当选择，例如，上述有效成分以干燥重量计，在食品中，优选0.00001重量％或0.00001重量％以上，更加优选0.0001～90重量％，特别优选0.0006～80重量％，例如，在饮料中，优选0.00001重量％或0.00001重量％以上，更加优选0.0001～90重量％，特别优选0.0006～80重量％。另外，本发明的食品或饮料中所含的有效成分可以以例如，成人每天优选0.01mg～10g/kg体重，更加优选0.1mg～1g/kg体重的量摄取。
另外，本发明还提供一种含有、添加和/或稀释本发明的提取物而得到的生物用饲料，另外，作为另一个方式，还提供一种以给与生物本发明的提取物为特征的生物的饲养方法。此外，作为本发明的另一个方式，还提供一种以含有本发明的提取物为特征的生物饲养剂。
在这些发明中，所谓生物，是养殖动物、宠物动物等，作为养殖动物，可以列举出家畜、实验动物、家禽、鱼类、甲壳类或贝类。作为饲料，可以列举出身体状态的维持和/或改善用饲料。作为生物饲养剂，可以列举出浸渍用剂、饲料添加剂、饮料添加剂。
按照这些发明，在适用这些的如上述列举出的生物中，基于本发明使用的本发明的提取物的胰岛素样作用、醛糖还原酶抑制作用，可以期待表现出与本发明的上述治疗药或预防药同样的效果。即，本发明的饲料等，可以发挥在该生物中的伴随着胰岛素量或胰岛素应答异常的疾病和糖尿病的并发症的治疗或预防效果。
本发明使用的本发明的提取物，通常相对于对象生物体重1kg，每天优选给药0.01～2000mg。给药可以通过例如将该有效成分添加混合到提供给对象生物的人工配合饲料的原料中，或与人工配合饲料的粉末原料混合后，再添加混合到其他的原料中来进行。另外，本发明的提取物在饲料中的含量没有特别的限定，可以根据目的适当设定，例如，以上述有效成分的干燥重量计，0.001～15重量％的比例是合适的。在生物饲养剂中的本发明的有效成分的含量也可以是同等程度。
对本发明的饲料的制备方法没有特别限定，另外，其配合也可以基于一般饲料的方法，还可以在制备的饲料中含有本发明的提取物。生物饲养剂也可以同样地制备。
作为本发明可以适用的生物，没有特别限定，作为养殖动物，可以举出马、牛、猪、羊、山羊、骆驼、美洲驼等家畜、小鼠、大鼠、豚鼠、兔子等实验动物、鸡、鸭、火鸡、鸵鸟等家禽，作为宠物动物，可以举出狗、猫等，可以广泛适用。
在本发明中，通过例如摄取含有本发明提取物的饲料、或将对象生物浸渍在含有本发明提取物的液体中(例如，使上述浸渍用试剂溶解在水中的物质)中，可以良好地维持或改善家畜、实验动物、家禽、宠物动物等的身体状态。另外，这样的方式是本发明中的生物饲养方法的一种方式。
另外，本发明还可以提供一种含有上述有效成分的促进细胞吸收葡萄糖的促进剂。作为该葡萄糖吸收促进剂，可以是上述有效成分本身，另外，也可以是含有上述有效成分的组合物。该葡萄糖吸收促进剂还可以将上述有效成分和可以与该有效成分用于相同用途的其他成分，例如，已知的胰岛素制剂、胰岛素分泌促进剂、胰岛素耐受性改善剂、食后高血糖改善剂、胰岛素样作用剂等配合，按照上述治疗药或预防药的制备方法制成通常使用的药物形态。在该葡萄糖吸收促进剂中，上述有效成分的含量，考虑该葡萄糖吸收促进剂的给药方法、使用目的等，只要是能够实现本发明所需效果的量，则没有特别的限定。作为典型的葡萄糖吸收促进剂中有效成分的含量，以干燥重量计，为0.1～100重量％左右。另外，该葡萄糖吸收促进剂的用量，只要是能够实现本发明所需效果的量，也没有特别的限定。特别是，在对生物体给药时，优选使用能以上述治疗药或预防药中有效成分的给药量范围给药有效成分的量。该葡萄糖吸收促进剂，在治疗或预防上，对需要促进细胞的葡萄糖吸收作用的疾病的治疗或预防是有用的。作为该疾病，除了例如需要上述的胰岛素样作用的疾病外，还可以列举出心脏疾病、特别是心肌梗塞、缺血后的心脏损伤等。另外，由于该葡萄糖吸收促进剂促进细胞吸收葡萄糖，因此，在肌肉细胞中由于该作用发挥功能，可以诱发肌肉增强作用、恢复疲劳作用。另外，该葡萄糖吸收促进剂还可以用于制备这些疾病的治疗或预防用食品、饮料或饲料。对于这些食品、饮料或饲料，可以根据本发明的上述食品、饮料或饲料来使用。另外，该葡萄糖吸收促进剂，在上述的治疗或预防上，对需要促进细胞吸收葡萄糖的作用的疾病的药物筛选也是有用的。另外，该葡萄糖吸收促进剂对细胞的葡萄糖吸收作用机理的研究或该细胞的物理变化等功能研究也是有用的。
另外，本发明还提供一种含有上述有效成分的诱导向脂肪细胞分化诱导剂。作为可以被该分化诱导剂诱导分化成脂肪细胞的前体细胞，只要是可以分化成脂肪细胞的细胞，则没有特别的限定，例如，除了前体脂肪细胞以外，还可以举出成纤维细胞和间叶干细胞等。作为该分化诱导剂，可以是上述有效成分本身，另外，也可以是含有上述有效成分的组合物。该分化诱导剂，例如，还可以将上述有效成分和可以与该有效成分用于相同用途的其他成分，例如，已知的胰岛素制剂、胰岛素分泌促进剂、胰岛素耐受性改善剂、食后高血糖改善剂、胰岛素样作用剂等配合，按照上述治疗药或预防药的制备方法制成通常使用的药物形态。在该分化诱导剂中，上述有效成分的含量，考虑该分化诱导剂的给药方法、使用目的等，只要是能够实现本发明所需效果的量，则没有特别的限定。作为典型诱导向脂肪细胞分化的该分化诱导剂中的有效成分含量，以干燥重量计，为0.1～100重量％左右。另外，该分化诱导剂的用量只要是能够实现本发明所需效果的量，也没有特别的限定。特别是，在对生物体给药时，优选使用能以上述治疗药或预防药中有效成分的给药量范围给药有效成分的量。该分化诱导剂，在治疗或预防上，对需要诱导向脂肪细胞分化的分化诱导作用的疾病的治疗或预防是有用的。作为该疾病，除了例如上述的需要胰岛素样作用的疾病以外，还可以列举出痛风、脂肪肝、胆石病、月经异常、不孕症等。另外，该分化诱导剂也可以用于制备这些疾病的治疗或预防用食品、饮料或饲料。对于这些食品、饮料或饲料，可以按照本发明的上述食品、饮料或饲料使用。另外，该分化诱导剂，在上述的治疗或预防上，对需要诱导分化成脂肪细胞的诱导剂的疾病的药物筛选也是有用的。此外，该分化诱导剂，对诱导分化成脂肪细胞的分化诱导作用的机理研究及其物理变化等功能研究也是有用的。
另外，本发明还提供一种含有上述有效成分的醛糖还原酶抑制剂。作为该抑制剂，可以是上述有效成分本身，也可以是含有上述有效成分的组合物。该抑制剂，例如还可以将上述有效成分和可以与该有效成分用于相同用途的其他成分，例如，依帕司他等配合，按照上述治疗药或预防药的制备方法制备成通常使用的药物形态。在该抑制剂中的上述有效成分的含量，考虑该抑制剂的给药方法、使用目的等，只要是能够实现本发明所需效果的量，则没有特别的限定。作为典型的醛糖还原酶抑制剂中的有效成分的含量，以干燥重量计，为0.1～100重量％左右。另外，该抑制剂的用量，只要是能够实现本发明所需效果的量，也没有特别的限定。特别是在对生物体给药时，优选使用能以上述治疗药或预防药中有效成分的给药量范围给药有效成分的量。该抑制剂，在治疗或预防上，对需要醛糖还原酶抑制作用的疾病的治疗或预防是有用的。作为该疾病，可以列举出上述的糖尿病并发症等。另外，该抑制剂也可以用于制备用于治疗或预防这些疾病的食品、饮料或饲料。对于这些食品、饮料或饲料，可以按照上述本发明的食品、饮料或饲料使用。另外，该抑制剂对于筛选上述糖尿病并发症的药物也是有用的。此外，该抑制剂对于多元醇代谢和糖尿病并发症的机理研究及其物理变化等功能研究也是有用的。
另外，本发明的提取物还可以作为化妆品原料使用。该提取物可以与可以作为化妆品使用的任意的物质混合使用。一般地，可以与水、醇类、油脂类、脂肪酸类、甘油、无机盐类、防腐剂、表面活性剂、维生素类、氨基酸类、糖类等混合，作为洗液、乳液、乳膏等使用。作为化妆品中的本发明提取物的含量，以干燥重量计，0.1～80重量％左右是合适的。
另外，作为本发明的其他实施方式，还提供一种醛糖还原酶抑制剂，其特征在于含有选自黄色当归醇H、异补骨脂查耳酮、补骨脂色满查耳酮、munduleaflavanone A、异补骨脂黄酮、prostratol F中的至少1种或1种以上作为有效成分。作为这些有效成分的制备方法，可以通过已知的方法得到。另外，作为该醛糖还原酶抑制剂的制备方法，可以按照上述本发明的治疗药或预防药的制备来制备。
本发明中使用的上述有效成分，即使是对生物体进行发挥该作用所需有效量的给药，也没有发现毒性。例如，口服给药时，即使是将当归的60(v/v)％乙醇水溶液提取物的干燥物分别以1g/kg体重对小鼠单次给药，也没有发现死亡例。另外，上述有效成分，在对大鼠的口服给药时，即使口服单次给药1g/kg体重，也没有发现死亡例。
实施例
以下举出实施例更具体地说明本发明，但本发明不受这些记载的任何限制。另外，在实施例中如果没有特别的说明，所有的％都是指体积(v/v)％。
实施例1
在当归茎叶部分的冷冻干燥物的粉碎物2g中，加入40mL的提取溶剂(40、50、60、70、80％乙醇水溶液以及100％乙醇)，在25℃下进行30分钟的提取。离心后的上清液用HPLC测定查耳酮类的含量。柱使用TSK gel ODS-80Ts QA(4.6mm×25cm：東ソ一公司制)。溶剂A(蒸馏水和乙腈以体积比4比1混合的混合溶剂，并含有0.1％三氟乙酸)和溶剂B(蒸馏水和乙腈以体积比1比9混合的混合溶剂，并含有0.1％三氟乙酸)的洗脱比从0到45分钟直线地使溶剂B的比从0变到100％，随后10分钟保持溶剂B的比为100％。洗脱速度为1mL/分，检测在215nm、柱温30℃下进行。
其结果示于表1。由表1可知，从当归茎叶部分提取TB1和TB2时，与100％乙醇相比，含水乙醇的提取效率更好。另外，还可以知道，对于从当归茎叶部分提取黄色当归醇、4-羟基德里辛，60％、70％、80％乙醇水溶液比100％乙醇的效率更好。
表1从当归茎叶部分提取查耳酮类时的含水乙醇的效果
  提取溶剂               提取查耳酮量(％)
  黄色当归醇   4-羟基德里辛   TB1   TB2
  40％乙醇水溶液50％乙醇水溶液60％乙醇水溶液70％乙醇水溶液80％乙醇水溶液100％乙醇水溶液   1969101107109100   3078106112111100   225239220206184100   163167164146144100
将通过100％乙醇提取的提取量表示为100％
实施例2
对将当归根部的冷冻干燥物的粉碎物进行与实施例1同样的提取，并测定提取液中查耳酮类的量。结果如表2所示。由表2可知，从当归根部提取TB1和TB2时，含水乙醇的提取效率比100％的乙醇好。另外，还可以明确，从当归根部提取黄色当归醇、4-羟基德里辛时，60％、70％、80％乙醇水溶液比100％乙醇的效率更好。
表2从当归根部提取查耳酮类时的含水乙醇的效果
  提取溶剂             提取查耳酮量(％)
  黄色当归醇   4-羟基德里辛   TB1   TB2
  40％乙醇水溶液50％乙醇水溶液60％乙醇水溶液70％乙醇水溶液80％乙醇水溶液100％乙醇水溶液   3892114111112100   4994113111112100   238251247249229100   143144138142134100
将通过100％乙醇提取的提取量表示为100％
实施例3
在当归茎叶部分的冷冻干燥物的粉碎物2g中，加入40mL的提取溶剂(40、50、60、70、80％乙醇水溶液以及100％乙醇)，在室温下进行30分钟的提取。将离心后的上清液30mL浓缩干固，并溶解到0.75mL的二甲亚砜中。
实施例4
在当归根部的冷冻干燥物的粉碎物2g中，加入40mL的提取溶剂(40、50、60、70、80％乙醇水溶液以及100％乙醇)，在室温下进行30分钟的提取。将离心后的上清液30mL浓缩干固，并溶解到0.75mL的二甲亚砜中。
实施例5当归茎叶部分提取物诱导向脂肪细胞分化的活性
(1)向脂肪细胞的分化诱导
向脂肪细胞的分化诱导是部分改良Rubin C.S.等的方法(J.Biol.Chem.，Vol.253，No.20，p7570～7578(1978年))来进行的。在包含200μM抗坏血酸的含10％胎牛血清(ギブコ公司制)的Dulbecco改良Eagle培养基(シグマ公司制，D6046)(以下，称为A-D-MEM培养基)中，以4×103个/mL悬浮前体脂肪细胞株3T3-L1(ATCC CCL-92.1)，并在12孔微量滴定板的孔中，每孔各加入2mL，在5％二氧化碳存在下，在37℃培养7天。其中在第2、4天用同样的培养基进行培养基更换。在第7天，更换为含有0.25μM地塞米松的A-D-MEM培养基后，分别将实施例3制备的当归茎叶部分的40％乙醇水溶液提取物的二甲亚砜溶液以终浓度为0.1％、0.033％；50％乙醇水溶液提取物的二甲亚砜溶液以终浓度为0.1％、0.033％、0.011％；另外，60％、70％、80％乙醇水溶液提取物或100％乙醇提取物的二甲亚砜溶液以终浓度为0.2％、0.067％、0.022％的量添加到各孔中。此外，作为阳性对照，设定添加4μL的5mg/mL胰岛素(タカラバイオ公司制)水溶液的区域，作为阴性对照，设定添加二甲亚砜的区域。45小时后，更换为A-D-MEM培养基，分别将当归茎叶部分的40％乙醇水溶液提取物的二甲亚砜溶液以终浓度为0.1％、0.033％；50％乙醇水溶液提取物的二甲亚砜溶液以终浓度为0.1％、0.033％、0.011％；另外，60％、70％、80％乙醇水溶液提取物或100％乙醇提取物的二甲亚砜溶液以终浓度为0.2％、0.067％、0.022％的量添加到各孔中，此外，作为阳性对照，添加2μL的5mg/mL胰岛素水溶液，作为阴性对照，添加二甲亚砜，再培养7天，在第2、4天更换培养基。此时，将当归茎叶部分的40％乙醇水溶液提取物的二甲亚砜溶液以终浓度为0.1％、0.033％；50％乙醇水溶液提取物的二甲亚砜溶液以终浓度为0.1％、0.033％、0.011％；另外，60％、70％、80％乙醇水溶液提取物或100％乙醇提取物的二甲亚砜溶液以终浓度为0.2％、0.067％、0.022％的量添加到各孔中。作为阳性对照，添加2μL的5mg/mL胰岛素水溶液，作为阴性对照，添加二甲亚砜。
(2)甘油三酯生物合成量的测定
作为诱导向成熟脂肪细胞分化的指标，测定了细胞中的甘油三酯的量作为胰岛素样作用评价。培养结束后，除去培养基，用磷酸缓冲盐溶液将细胞洗涤2次，添加1mL的己烷∶异丙醇＝3∶2的溶剂，在室温下放置30分钟后，回收上清液。再次重复此操作，将得到的2mL上清液浓缩干固。将沉淀溶解在100μL的异丙醇中之后，使用甘油三酯E-检测器(和光纯药公司制，代号432-40201)测定在10μL溶液中含有的甘油三酯的量。另外，测定全部以2连进行。
结果是，与二甲亚砜添加区域相比，在当归茎叶部分的40％、50％、60％、70％、80％乙醇水溶液提取物或100％乙醇提取物添加区域中，与添加了胰岛素的区域同样，确认了甘油三酯生物合成的诱导。即，在当归茎叶部分的40％、50％、60％、70％、80％乙醇水溶液提取物或100％乙醇提取物中，确认了诱导向脂肪细胞分化的活性。
实施例6由当归根部提取物产生的葡萄糖吸收促进作用
(1)成熟脂肪细胞的制备
向成熟脂肪细胞的分化诱导是部分改良Rubin C.S.等的方法来进行的。在包含200μM抗坏血酸的含10％胎牛血清的Dulbecco改良Eagle培养基中，以4×103个/mL悬浮3T3-L1细胞，并在12孔微量滴定板的孔中，每孔各加入2mL，在5％二氧化碳存在下，在37℃培养7天。在第7天，更换为2mL包含0.25μM地塞米松以及10μg/mL胰岛素、0.5mM的3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(ナカライテスク公司制，19624-44)的含10％胎牛血清的Dulbecco改良Eagle培养基。45小时后，更换为2mL含有200μM抗坏血酸和5μg/mL胰岛素的含10％胎牛血清的Dulbecco改良Eagle培养基，再于2天后、4天后更换相同的培养基并培养7天，制备成熟脂肪细胞。
(2)对成熟脂肪细胞的葡萄糖吸收促进作用的测定
作为葡萄糖吸收促进作用的评价，测定了在成熟脂肪细胞中的试样(实施例4中制备的当归根部提取物)刺激时的吸收到细胞内的2-脱氧葡萄糖量作为胰岛素样作用的评价。
培养结束后，除去培养基，用含有0.1(w/v)％牛血清白蛋白(シグマ公司制，A8022)的Dulbecco改良Eagle培养基将细胞洗涤2次后，分别在各孔中添加1mL的含有终浓度为0.1％、0.067％、0.022％的实施例4制备的当归根部40％、50％乙醇水溶液提取物的二甲亚砜溶液、终浓度为0.2％、0.067％、0.022％的当归根部60％乙醇水溶液提取物的二甲亚砜溶液、终浓度为0.067％、0.022％的当归根部70％、80％乙醇水溶液提取物的二甲亚砜溶液或当归根部100％乙醇水溶液提取物的二甲亚砜溶液的相同培养基，在5％二氧化碳存在下，在37℃培养一晚。另外，设定不添加试样的区域作为阴性对照。培养一晚后，用HEPES缓冲盐溶液(140mM NaCl、5mM KCl、2.5mM MgSO4、1mM CaCl2、20mMHEPES-Na(pH 7.4))将细胞洗涤2次，在各孔中添加0.9mL含有终浓度为0.1％、0.067％、0.022％的当归根部40％、50％乙醇水溶液提取物的二甲亚砜溶液、终浓度为0.2％、0.067％、0.022％的当归根部60％乙醇水溶液提取物的二甲亚砜溶液、终浓度为0.067％、0.022％的当归根部70％、80％乙醇水溶液提取物的二甲亚砜溶液或当归根部100％乙醇水溶液提取物的二甲亚砜溶液的相同缓冲液，在37℃培养75分钟。此时，设定在经过45分钟的时刻，在没有添加试样的孔中以终浓度为1μg/mL的量添加了胰岛素的区域作为阳性对照。然后，添加100μL含有0.5μCi/mL的2-脱氧-[1，2-3H(N)]葡萄糖(パ一キンエルマ一ライフサイエンス公司制，NET549A)、1mM的2-脱氧葡萄糖(ナカライテスク公司制，10722-11)的HEPES盐缓冲液，进一步在37℃培养10分钟。培养结束后，除去上清液，用冷却到4℃的磷酸盐缓冲液洗涤细胞3次后，通过添加0.5mL含有1％ノニデツトP-40的磷酸盐缓冲液来溶解细胞，溶出吸收到细胞中的2-脱氧[1，2-3H(N)]葡萄糖。使用25μL上清液，将ウルチマゴ一ルド(パ一キンエルマ一ライフサイエンス公司制，6013329)作为シンチレ一シヨンカウンタ一，通过液体放射线检测器LS6500(ベツクマン公司制)测定放射活性。
其结果，添加了当归根部40％、50％、60％、70％、80％乙醇水溶液提取物或100％乙醇提取物的区域与阴性对照相比，与添加了胰岛素的区域同样地，发现了2-脱氧[1，2-3H(N)]葡萄糖吸收的促进。即，在当归根部40％、50％、60％、70％、80％乙醇水溶液提取物或100％乙醇提取物中，确认了葡萄糖吸收促进活性。
实施例7当归根部提取物诱导向脂肪细胞的分化
基于实施例5的方法测定按照实施例4制备的当归根部40％、50％、60％、70％、80％乙醇水溶液提取物或100％乙醇提取物诱导向成熟脂肪细胞分化的作用(胰岛素样作用)。
即，设定在各孔中分别添加了终浓度为0.1％、0.033％的当归根部40％乙醇水溶液提取物的二甲亚砜溶液、终浓度为0.033％、0.011％的当归根部50％乙醇水溶液提取物的二甲亚砜溶液、终浓度为0.022％的当归根部70％乙醇水溶液提取物的二甲亚砜溶液、终浓度为0.067％、0.022％的当归根部60％、80％乙醇水溶液提取物的二甲亚砜溶液或100％乙醇水溶液提取物的二甲亚砜溶液的区域作为试样。另外，设定添加4μL的5mg/mL胰岛素(タカラバイオ公司制)水溶液的区域作为阳性对照，设定添加二甲亚砜的区域作为阴性对照。此后，与实施例5所述的方法同样地，进行培养基以及试样的更换，在试样添加7天后，测定细胞中甘油三酯的量。
其结果，在添加了当归根部40％、50％、60％、70％、80％乙醇水溶液提取物或100％乙醇提取物的区域中，确认了甘油三酯生物合成的诱导。即，在当归根部40％、50％、60％、70％、80％乙醇水溶液提取物或100％乙醇提取物中，确认了诱导向成熟脂肪细胞分化的作用。
制备例1当归叶茎部分、根部水提取物的制备
在当归叶茎部、根部的冷冻干燥物的粉碎物2g中，加入40mL的水，在室温下进行30分钟的提取。将离心后的上清液30mL浓缩干固，溶解到0.75mL水中，制成当归叶茎部分、根部水提取物。
实施例8当归根部提取物的醛糖还原酶抑制作用
按照以下方法测定当归根部提取物的醛糖还原酶抑制作用。将20μL的100mM甲基乙二醛溶液加入到10μL作为试样的实施例4制备的当归根部各种乙醇提取物以及制备例1制备的当归根部水提取物(溶解在50％二甲亚砜水溶液中的物质)、100μL的0.2M磷酸缓冲液(pH6.2)、20μL的1mM NADPH(磷酸缓冲液)、10μL来自人肌肉细胞的醛糖还原酶溶液(0.1U/M1，和光纯药工业公司制，磷酸缓冲液)中，测定从经过30秒后的180秒内NADPH在340nm的吸光度的变化。使用50％二甲亚砜水溶液代替试样作为阴性对照。另外，使用蒸馏水代替甲基乙二醛溶液作为各试样的空白测定吸光度。测定值用2次实验值的平均值表示。按照以下的式子计算出醛糖还原酶抑制率(％)。抑制率(％)＝[1-(ΔAs-ΔAsb)/(ΔAc-ΔAcb)]×100
式中，ΔAs以及ΔAc分别表示试样溶液、阴性对照溶液每分钟的吸光度变化，ΔAsb以及ΔAcb分别表示试样溶液、阴性对照溶液的空白溶液每分钟的吸光度变化。
试样的添加量是使最终浓度如表3所示。由表3可知，当归根部的含水乙醇提取物比水提取物或乙醇提取物显示高的醛糖还原酶抑制作用。
表3
  提取溶剂              醛糖还原酶抑制率(％)
  0.025％   0.05％   0.1％
  水40％乙醇水溶液50％乙醇水溶液60％乙醇水溶液70％乙醇水溶液80％乙醇水溶液100％乙醇水溶液   32.835.540.841.439.633.716.6   46.753.757.057.057.549.628.3   63.672.572.672.473.969.947.6
实施例9当归茎叶部分提取物的醛糖还原酶抑制作用
按照与实施例8同样的方法测定实施例3制备的当归茎叶部分提取物的醛糖还原酶抑制活性。结果示于表4。由表4可知，当归茎叶部分的60％乙醇水溶液提取物比水提取物或乙醇提取物显示高的醛糖还原酶抑制作用。
表4
  提取溶剂               醛糖还原酶抑制率(％)
  0.025％   0.05％   0.1％
  水60％乙醇水溶液100％乙醇水溶液   22.532.51.4   39.549.85.2   55.664.617.6
实施例10黄色当归醇H、异补骨脂查耳酮、补骨脂色满查耳酮、munduleaflavanone A、异补骨脂黄酮、prostratol F的制备
对实施例3制备的当归茎叶部分的40、50、60、70以及80％乙醇提取物和实施例4制备的当归根部的40、50、60、70以及80％乙醇提取物，用实施例1所示的条件进行通过HPLC的分析，结果确认在这些提取物中含有黄色当归醇H、异补骨脂查耳酮、补骨脂色满查耳酮、munduleaflavanone A、异补骨脂黄酮、prostratol F。使用各种色谱法分离这些化合物。
实施例11在当归根部提取物中含有的物质的醛糖还原酶抑制活性
用与实施例8同样的方法测定实施例10制备的黄色当归醇H、异补骨脂查耳酮、补骨脂色满查耳酮、munduleaflavanone A、异补骨脂黄酮、prostratol F的醛糖还原酶抑制活性。
结果示于表5。由表5可知，黄色当归醇H、异补骨脂查耳酮、补骨脂色满查耳酮、munduleaflavanone A、异补骨脂黄酮、prostratolF存在浓度依赖性的醛糖还原酶抑制活性。
在实施例1和2中，可以确认在含水乙醇提取物中含有TB1、TB2，本发明者们在国际公开2004/031165号小册子中明确了TB1以及TB2具有醛糖还原酶抑制活性。即，可以明确，在实施例1和2中所示的含水乙醇提取物中，除了TB1、TB2以外，还含有很多具有醛糖还原酶抑制作用的物质。
表5
  试料                         醛糖还原酶抑制率(％)
  2.5μM   5μM   10μM   20μM   40μM
  黄色当归醇H异补骨脂查耳酮补骨脂色满查耳酮munduleaflavanone A异补骨脂黄酮prostratolF   40.4N.T.42.138.545.527.4   57.8N.T.58.254.661.346.3   72.230.270.568.572.357.1   80.847.480.173.880.461.4   N.T.60.1N.T.N.T.N.T.N.T.
N.T.表示未试验
参考例1黄色当归醇、4-羟基德里辛、TB1、TB2、黄色当归醇H、异补骨脂查耳酮、munduleaflavanone A、异补骨脂黄酮、prostratolF诱导向脂肪细胞分化的活性
基于实施例5的方法测定黄色当归醇、4-羟基德里辛、TB1、TB2、黄色当归醇H、异补骨脂查耳酮、munduleaflavanone A、异补骨脂黄酮、prostratol F诱导向脂肪细胞分化的作用(胰岛素样作用)。
即，设定在各孔中分别添加了黄色当归醇(终浓度1、3、10μM)、4-羟基德里辛(终浓度3、10μM)、TB1(终浓度3、10μM)、TB2(终浓度3、10μM)、异补骨脂查耳酮(终浓度3、10μM)、黄色当归醇H(终浓度1.3、4、13μM)、munduleaflavanone A(终浓度3、10μM)、异补骨脂黄酮(终浓度3、10、30μM)、prostratol F(终浓度3、10μM)的二甲亚砜溶液的区域作为试样。另外，设定添加4μL的5mg/mL胰岛素(タカラバイオ公司制)水溶液的区域作为阳性对照，设定添加二甲亚砜的区域作为阴性对照。此后，与实施例5所述的方法同样地进行培养基以及试样的更换，在试样添加7天后，测定细胞中的甘油三酯的量。
其结果，在添加了黄色当归醇、4-羟基德里辛、TB1、TB2、黄色当归醇H、异补骨脂查耳酮、munduleaflavanone A、异补骨脂黄酮、prostratol F的区域中，分别确认了甘油三酯的生物合成的诱导。即，在黄色当归醇、4-羟基德里辛、TB1、TB2、黄色当归醇H、异补骨脂查耳酮、munduleaflavanone A、异补骨脂黄酮、prostratol F中，确认了诱导向成熟脂肪细胞分化的作用。
参考例2黄色当归醇、4-羟基德里辛、黄色当归醇H、异补骨脂查耳酮的葡萄糖吸收促进作用
基于实施例6的方法，测定了在成熟脂肪细胞中的试样刺激时的细胞内吸收的2-脱氧葡萄糖量作为黄色当归醇、4-羟基德里辛、黄色当归醇H、异补骨脂查耳酮的葡萄糖吸收促进作用的评价，并作为胰岛素样作用的评价。
即，在各孔中分别使用黄色当归醇(终浓度3、10μM)、4-羟基德里辛(终浓度3、10、30μM)、黄色当归醇H(终浓度30μM)、异补骨脂查耳酮(终浓度3、10、30μM)的二甲亚砜溶液作为试样。另外，设定不添加试样的区域作为阴性对照，设定以终浓度为1μg/mL的量添加了胰岛素的区域作为阳性对照。此后，同样地测定在细胞中吸收的2-脱氧-[1，2-3H(N)]葡萄糖。
其结果，添加了黄色当归醇、4-羟基德里辛、黄色当归醇H、异补骨脂查耳酮的区域与阴性对照相比，与添加了胰岛素的区域同样地，发现了2-脱氧[1，2-3H(N)]葡萄糖吸收的促进。即，在黄色当归醇、4-羟基德里辛、黄色当归醇H、异补骨脂查耳酮中，确认了葡萄糖吸收促进活性。
实施例12
将当归干燥粉末40kg加入到400L的55％乙醇中，在25℃下进行1小时的提取。然后，将当归粉末过滤分离，并通过浓缩罐减压浓缩该提取液，得到150L当归提取浓缩液。在该浓缩液中添加10kg糊精作为赋形剂，进行冷冻干燥、粉碎，得到当归提取粉末22kg。
实施例13
将2.5kg实施例12中得到的当归提取粉末、10.0kg结晶纤维素、0.6kg蔗糖脂肪酸酯依次投入到混合机中，搅拌15分钟。将该混合物通过旋转式打片机打片，得到片剂13.1kg。另外，除了使用实施例12所述的当归干燥粉末作为对照以外，用同样的方法制备当归干燥粉末的片剂。由20名成员对这些进行官能检查，结果评价为：含有当归提取物的片剂苦味和涩味降低，并且嗜好性优异。
实施例14
将5.0kg实施例12中得到的当归提取粉末、5.0kg结晶纤维素、5.0kg乳糖、0.7kg蔗糖脂肪酸酯依次投入到混合机中，搅拌15分钟。将该混合物通过旋转式打片机打片，得到片剂15.7kg。另外，除了使用实施例12所述的当归干燥粉末作为对照以外，用同样的方法制备当归干燥粉末的片剂。由20名成员对这些进行官能检查，结果评价为：含有当归提取物的片剂苦味和涩味降低，并且嗜好性优异。
实施例15
将2.5kg实施例12中得到的当归提取粉末、10.0kg结晶纤维素、0.6kg蔗糖脂肪酸酯依次投入到混合机中，搅拌15分钟。再添加60％乙醇水溶液并进行混炼，将得到的混合物通过挤出造粒机进行造粒。再用搁板式温风干燥机将其在60℃下干燥6小时，用振动筛进行整粒，得到20～100目的颗粒物13.1kg。另外，除了使用实施例12中所述的当归干燥粉末作为对照以外，用同样的方法制备当归干燥粉末的颗粒物。由20名成员对这些进行官能检查，结果评价为：含有当归提取物的颗粒品苦味和涩味降低，并且嗜好性优异。
实施例16
将2.0kg实施例12中得到的当归提取粉末、3.0kg乳糖、3.0kg海藻糖、3.5kg结晶纤维素、0.8kg蔗糖脂肪酸酯、0.5kg维生素C、0.2kg柠檬酸依次投入到混合机中，搅拌15分钟。再添加60％乙醇水溶液并进行混炼，通过挤出造粒机进行造粒。再用搁板式温风干燥机将其在60℃下干燥6小时，用振动筛进行整粒，得到20～100目的颗粒物15kg。另外，除了使用实施例12所述的当归干燥粉末作为对照以外，用同样的方法制备当归干燥粉末的颗粒物。由20名成员对这些进行官能检查，结果评价为：含有当归提取物的颗粒品苦味和涩味降低，并且嗜好性优异。
实施例17
将2.9kg实施例12中得到的当归提取粉末、10.78kg乳糖、0.9kg蔗糖脂肪酸酯、0.1kg维生素C、0.07kg滑石、0.25kg香料依次投入到混合机中，搅拌15分钟，得到15kg混合粉末。然后，将该混合粉末以每个300mg填充到1号胶囊中，得到配合了当归提取粉末的胶囊。
实施例18
在混合机中加入10.0kg大豆油作为基质油，并向其中添加2.0kg实施例12中得到的当归提取粉末、1.0kg维生素E、1.0kg甘油脂肪酸酯、0.8kg蜂蜡，并进行乳化。将得到的乳化物填充到将明胶和甘油作为包覆材料的软胶囊中。
实施例19
制备含有当归提取物的清凉饮料水。组分如表6所示。
  表6含有当归提取物的清凉饮料水(％均表示w/w％)
  实施例12得到的当归提取粉末(％)   1
  砂糖(％)   5
  1/5柠檬果汁(％)   0.2
  果胶(％)   0.3
  维生素C(％)   0.02
  柠檬酸(％)   0.04
  香料(柠檬)(％)   0.2
  水   余量
依次混合表6的材料至均匀后，用加热板在95℃下加热杀菌15秒钟，填充到容量50mL的玻璃瓶中。然后，进一步用巴氏灭菌器在75℃下进行15分钟的杀菌。
另外，除了使用实施例12所述的当归干燥粉末作为对照以外，用同样的方法制备含有当归干燥粉末的清凉饮料水。由20名成员对这些进行官能检查，结果评价为：含有当归提取物的清凉饮料水苦味和涩味降低，并且嗜好性优异。
实施例20
制备含有当归提取物的清凉饮料水。组分如表7所示。
  表7含有当归提取物的清凉饮料水(％均表示w/w％)
  实施例12得到的当归提取粉末(％)   1
  赤藓醇(％)   5
  1/5柠檬果汁(％)   0.2
  果胶(％)   0.3
  维生素C(％)   0.02
  柠檬酸(％)   0.04
  香料(柠檬)(％)   0.2
  水   余量
依次混合表7的材料至均匀后，用加热板在95℃下加热杀菌15秒钟，填充到容量50mL的玻璃瓶中。然后，进一步用巴氏灭菌器在75℃下进行15分钟的杀菌。
另外，除了使用实施例12所述的当归干燥粉末作为对照以外，用同样的方法制备含有当归干燥粉末的清凉饮料水。由20名成员对这些进行官能检查，结果评价为：含有当归提取物的清凉饮料水苦味和涩味降低，并且嗜好性优异。
实施例21
制备含有当归提取物的清凉饮料水。组分如表8所示。
  表8含有当归提取物的清凉饮料水(％均表示w/w％)
  实施例12得到的当归提取粉末(％)   0.2
  果糖葡萄糖液体糖(％)   6
  1/5梅子果汁(％)   0.2
  维生素C(％)   0.02
  柠檬酸(％)   0.04
  香料(梅子)(％)   0.2
  水   余量
依次混合表8的材料至均匀后，用加热板在98℃下加热杀菌15秒钟，填充190g到容量200mL的罐中后，进一步用巴氏灭菌器在85℃下进行5分钟的杀菌。
另外，除了使用实施例12所述的当归干燥粉末作为对照以外，用同样的方法制备含有当归干燥粉末的清凉饮料水。由20名成员对这些进行官能检查，结果评价为：含有当归提取物的清凉饮料水苦味和涩味降低，并且嗜好性优异。
实施例22
制备使用了实施例12中得到的当归提取浓缩液的清凉饮料水。组分如表9所示。
  表9含有当归提取浓缩液的清凉饮料水(％均表示w/w％)
  实施例12得到的当归提取粉末(％)   7
  赤藓醇(％)   5
  1/5柠檬果汁(％)   0.2
  果胶(％)   0.3
  维生素C(％)   0.02
  柠檬酸(％)   0.04
  香料(柠檬)(％)   0.2
  水   余量
依次混合表9的材料至均匀后，用加热板在95℃下加热杀菌15秒钟，填充到容量50mL的玻璃瓶中。然后，进一步用巴氏灭菌器在75℃下进行15分钟的杀菌。
另外，除了使用实施例12所述的当归干燥粉末作为对照以外，用同样的方法制备含有当归干燥粉末的清凉饮料水。由20名成员对这些进行官能检查，结果评价为：含有当归提取物的清凉饮料水苦味和涩味降低，并且嗜好性优异。
实施例23
将由上述实施例19～22制备的清凉饮料水以同样的方法填充到带有塞口的容量200mL的小袋或容量100mL的杀菌袋中来代替玻璃瓶或罐，杀菌，作成袋装饮料。
工业实用性
本发明提供一种来自水芹科植物的含水醇提取物及其制备方法。在该提取物中，存在大量来自天然物的生理活性物质(例如，上述显示胰岛素样作用、醛糖还原酶抑制作用的物质等)，该提取物作为对糖尿病或肥胖等伴随着胰岛素量或胰岛素应答异常的疾病和/或糖尿病的并发症有效的药物、食品、饮料或饲料的原料是有用的。另外，该食品或饮料通过作为日常的饮食品来摄取，可以预防、改善伴随着胰岛素量或胰岛素应答异常的疾病和/或糖尿病的并发症的症状。因此，含有本发明的提取物的功能性饮食品，由于具有该胰岛素样作用和/或醛糖还原酶抑制作用，是对于维持机体稳定性的有用的功能性饮食品。另外，本发明还提供一种含有本发明的提取物的胰岛素样作用剂，该胰岛素样作用剂对于胰岛素的功能研究、胰岛素关连的疾病用药物的筛选是有用的。此外，本发明还提供一种含有本发明提取物的促进细胞吸收葡萄糖的促进剂，该葡萄糖吸收促进剂，在治疗或预防上，对需要促进细胞吸收葡萄糖的作用的疾病的治疗或预防、该疾病的治疗或预防用食品、饮料或饲料的制备、对于需要促进细胞吸收葡萄糖的作用的疾病的药物筛选也是有用的。另外，本发明还提供一种含有本发明提取物的诱导向脂肪细胞分化的诱导剂，该分化诱导剂，在治疗或预防上，对需要诱导分化成脂肪细胞的分化诱导作用的疾病的治疗或预防、该疾病的治疗或预防用食品、饮料或饲料的制备、对于需要该分化诱导作用的疾病的药物筛选也是有用的。另外，本发明还提供一种含有本发明提取物的醛糖还原酶抑制剂，该抑制剂，在治疗或预防上，对需要醛糖还原酶抑制作用的疾病的治疗或预防、该疾病的治疗或预防用食品、饮料或饲料的制备、对于需要该抑制作用的疾病的药物筛选也是有用的。

Claims (13)

1.一种提取物，该提取物是用含水醇提取水芹科植物或其处理物而得到的。
2.权利要求1所述的提取物，其中，水芹科植物为当归。
3.权利要求1或2所述的提取物，其中，含水醇为浓度大于或等于40(v/v)％且小于100(v/v)％的乙醇水溶液。
4.一种来自水芹科植物或其处理物的提取物的制备方法，包括用含水醇提取水芹科植物或其处理物的工序。
5.权利要求4所述的制备方法，其中，水芹科植物为当归。
6.权利要求4或5所述的制备方法，其中，含水醇为浓度大于或等于40(v/v)％且小于100(v/v)％的乙醇水溶液。
7.一种伴随胰岛素量或胰岛素应答异常的疾病和/或糖尿病的并发症的治疗药或预防药，其特征在于，含有权利要求1～3中任一项所述的提取物作为有效成分。
8.一种胰岛素样作用剂，其特征在于，含有权利要求1～3中任一项所述的提取物作为有效成分。
9.一种食品、饮料或饲料，其特征在于，含有权利要求1～3中任一项所述的提取物。
10.权利要求9所述的食品、饮料或饲料，所述食品、饮料或饲料用于治疗或预防伴随胰岛素量或胰岛素应答异常的疾病和/或糖尿病的并发症。
11.一种促进细胞吸收葡萄糖的促进剂，其特征在于，含有权利要求1～3中任意一项所述的提取物作为有效成分。
12.一种诱导分化成脂肪细胞的诱导剂，其特征在于，含有权利要求1～3中任一项所述的提取物作为有效成分。
13.一种醛糖还原酶抑制剂，其特征在于，含有权利要求1～3中任一项所述的提取物作为有效成分。
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