KR20030070102A - 항알레르기제 - Google Patents

항알레르기제 Download PDF

Info

Publication number
KR20030070102A
KR20030070102A KR10-2003-7009302A KR20037009302A KR20030070102A KR 20030070102 A KR20030070102 A KR 20030070102A KR 20037009302 A KR20037009302 A KR 20037009302A KR 20030070102 A KR20030070102 A KR 20030070102A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
allergic
reaction
polylactic acid
lactic acid
cyclic
Prior art date
Application number
KR10-2003-7009302A
Other languages
English (en)
Inventor
무라카미마사히로
코노시게카쯔
나베다케시
Original Assignee
아마토 세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아마토 세이야쿠 가부시키가이샤 filed Critical 아마토 세이야쿠 가부시키가이샤
Publication of KR20030070102A publication Critical patent/KR20030070102A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/765—Polymers containing oxygen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/02—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
    • C08G63/06—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds derived from hydroxycarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

본 발명의 목적은 알레르기성 비염 등의 알레르기 질환의 치료 및 예방을 위해 사용할 수 있는 신규한 항알레르기제를 제공하는 것이다. 본 발명에 의하면, 축합도 3 내지 20의 환형 및/또는 직쇄형의 폴리젖산혼합물을 함유하는 항알레르기제가 제공된다.

Description

항알레르기제{Antiallergic Agents}
알레르기 반응은 메카니즘의 차이에 의해, Ⅰ형 내지 Ⅳ형의 네가지 형으로 나누어져 있다. 그 중에서, 알레르기성 비염, 기관지 천식 및 진마진 등의 알레르기 질환은 통상 Ⅰ형 알레르기 반응에 의해 일어난다. Ⅰ형 알레르기 반응은 즉시형 알레르기(immediate allergy)라고도 불리고, 조직내의 비만세포(mast cell)나 혈중 호염기구(blood basophil) 표면의 수용체(receptor)에 알러젠 특이적(allergen-specific) IgE 항체가 결합하고, 이어서 알러젠이 IgE 항체에 결합함으로써 비만세포나 호염기구로부터 과잉의 히스타민이나 류코트리엔(leukotriene) 등의 화학매개체(chemical mediator)가 방출되어 각종 알레르기 반응이 야기되는 생체 반응이다. 따라서, Ⅰ형 알레르기 질환의 치료에는 항히스타민제와 비만 세포로부터의 화학매개체의 유리 억제작용을 갖는 항알레르기제가 사용되고 있다. 그러나, 이와 같은 항히스타민제나 항알레르기제는 부작용이 확인되는 경우가 많고, 장기간에 걸친 사용에는 안전성의 문제가 있다.
또한, 알레르기성 접촉피부염 등의 질환은 통상 지연형 알레르기(delayed allergy)라고도 불리는 Ⅳ형 알레르기 반응에 의해 일어난다. Ⅳ형 알레르기성 질환의 치료에는 스테로이드제가 사용된다. 스테로이드제는 사이토카인의 생성을 억제하고, 습진의 치료에 특히 유효하나, 대량 또는 장기간 사용하는 경우, 중대한 부작용을 일으킬 가능성이 높고, 안전성이 문제가 되고 있다.
상기 알레르기 질환 중에서도 알레르기성 비염은 재채기, 비즙분비항진(rhinorrbea secretion acceleration) 및 비폐(nasal obstruction)를 3대 주특징으로 하는 대표적인 Ⅰ형 알레르기 질환이다. 재채기 및 비즙분비항진은 항원-항체 반응의 결과 유리되는 히스타민이 크게 관여하는 것에 비해, 비폐는 혈관확장 및 혈관투과성 항진에 기초한 부종에 기인하여 발증하는 것이라고 추측되고 있다. 그러나, 그 상세한 메커니즘은 아직 불명한 점이 많다.
본 발명자들은 이미 Al(OH)3에 흡착시킨 삼목화분(cedar pollen) 입자를 모르모트의 비강내에 투여함으로써 경비적으로(transnasally) 작용하여 이후 삼목화분입자를 반복 흡입시킴으로써 사람의 병태와 유사하다고 생각되는 알레르기성 비염 모델동물을 확립하였다. 이 모델동물에서는 주로 반응야기 1시간 이내에 재채기의 발현이 관찰될 뿐만 아니라, 비폐의 지표로 한 specipic airway resistance(sRaw)의 상승이 반응야기 1 및 4시간 후를 피크로 해서 2상성(twophases)으로 확인된다. 또한, 이 모델동물에서는 반응야기 4시간 내지 2일후에는 히스타민 및 류코트리엔 D4의 점비(nose drop)에 대해서 현저히 반응하는 비과민성의 항진이 확인된다.
지금까지의 연구에 의해, 축합도(condensation degree) 3 내지 20의 환형 및/또는 직쇄형의 폴리L-젖산혼합물은 항악성종양제로서 유용한 것이 보고되어 있다(참조: 일본 특개평 제 9-227388호 및 특개평 제 10-130153호공보). 그러나, 축합도 3 내지 20의 환형 및/또는 직쇄형의 폴리젖산혼합물이 갖는 항알레르기 작용의 평가에 대해서는 보고되어 있지 않다.
본 발명은 항알레르기제에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 알레르기성 비염등의 알레르기 질환에 유효한 의약품, 특정 보건용 식품, 건강식품 등으로 사용할 수 있는 항알레르기제에 관한 것이다.
도 1은 제조예 1에서 수득한 폴리젖산혼합물의 질량스펙트럼을 나타낸다.
도 2는 시험예 1의 실험 순서의 흐름도이다. 도 2에서, (A)는 삼목화분추출물(cedar pollen extract)에서의 비강내흡입에 의한 감작(0.6㎍단백질/0.6mgAl(OH)3/동물)를 나타내고, (B)는 삼목화분의 흡입에 의한 투여/감작(약 3.6mg/동물/회)를 나타내고, (C)는 CPL(100mg/2ml/kg) 또는 비히클(vechicle) (2ml/kg)의 경구투여를 나타내고, (D)는 2군(A및 B)으로 분할해서 나타내고, (E)는 항원투여에 의해 유발된 2상성 비강저항 및 재채기에 미치는 CPL의 영향의 평가를 나타내고, (F)는 히스타민에 대한 비과민성의 발현에 미치는 CPL의 평가를 나타낸다.
도 3은 감작모르모트에 있어서, 22회째의 삼목화분 흡입 투여에 의해 유발된 specific airway resistance(sRaw)의 경시변화를 나타낸다.
도 4는 감작모르모트에 있어서, 23회째의 삼목화분흡입 투여에 의해 유발된 specific airway resistance(sRaw)의 2상성의 증가에 대한 CPL의 영향을 나타낸다.
도 5는 감작모르모트에 있어서, 23회째의 삼목화분흡입 투여에 의해 유발되는 재채기에 대한 CPL의 영향을 나타낸다.
도 6은 감작모르모트에 있어서의, 히스타민에 대한 비과민성의 발현에 미치는 CPL의 영향을 나타낸다.
본 발명은 예컨대, 알레르기성 비염 등의 알레르기 질환의 치료 및 예방을 위해 사용할 수 있는 신규한 항알레르기제를 제공하는 것을 해결해야 할 과제로 하였다. 또한, 본 발명은 상기 항알레르기제를 이용한 항알레르기 음식품을 제공하는 것을 해결해야 할 과제로 하였다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해, 축합도 3 내지 20의 환형 및/또는 직쇄형의 폴리젖산혼합물을 알레르기성 비염 모델 동물에 투여하여 항원항체반응야기 후에 확인되는 재채기, 2상성의 비폐 및 히스타민에 대한 비과민성의 발현에 미치는 상기 폴리젖산혼합물의 영향에 대해 검토하였다. 그 결과, 본 발명에서 사용하는 폴리젖산혼합물은 2상성의 비폐를 억제하고, 히스타민에 대한비과민성(nasal anaphylaxis) 발현도 억제하는 것이 판명되었다. 본 발명은 이 발견에 기초하여 완성된 것이다.
즉, 본 발명에 의하면 축합도 3 내지 20의 환형 및/또는 직쇄형의 폴리젖산혼합물을 포함하는 항알레르기제가 제공된다.
본 발명의 항알레르기제는 예컨대, 알레르기 질환의 치료제 또는 예방제로서 사용할 수 있고, 알레르기 질환은 알레르기성 비염 등의 Ⅰ형알레르기 질환을 예로 들 수 있다.
바람직하게는, 폴리젖산 중에서 반복단위인 젖산은 실질적으로 L-젖산으로 이루어진다.
바람직하게는, 축합도 3 내지 20의 환형 및/또는 직쇄형의 폴리젖산혼합물은 젖산을 불활성 분위기에서 탈수축합하여, 수득한 반응액의 에탄올 및 메탄올 가용분을 역상 컬럼크로마토그래피에 넣어서 pH 2 내지 3의 25 내지 50중량%의 아세토니트릴 수용액으로 용리한 후, pH 2 내지 3의 90중량% 이상의 아세토니트릴 수용액으로 용해시킨 분획이다.
바람직하게는, 질소가스 분위기에서 단계적 감압 및 승온에 의해 탈수축합한다.
바람직하게는, ODS컬럼 크로마토그래피에 의해 역상 컬럼크로마토그래피를 한다.
본 발명의 다른 태양에 의하면, 상기 본 발명의 항알레르기제를 포함하는 항알레르기 음식품이 제공된다.
본 발명의 다른 태양에 의하면, 항알레르기제 또는 항알레르기 음식품의 제조에 있어서, 축합도 3 내지 20의 환형 및/또는 직쇄형의 폴리젖산혼합물의 사용이 제공된다.
본 발명의 다른 태양에 의하면, 축합도 3 내지 20의 환형 및/또는 직쇄형의 폴리젖산혼합물의 유효량을 사람 등의 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 알레르기를 억제하는 방법이 제공된다.
발명을 실시하기 위한 최상의 형태
이하, 본 발명의 실시형태 및 실시방법에 대해 상세히 설명한다.
본 발명의 항알레르기제는 축합도 3 내지 20의 환형 및/또는 직쇄형의 폴리젖산혼합물을 유효성분으로 함유하는 것이며, 예컨대, 알레르기성 비염 등의 알레르기 질환 치료제 또는 예방제로 사용할 수 있다.
알레르기 질환(allergic diseases)이란 외래성 항원과 그에 대응하는 특이항체(specific antibody) 또는 감작 임파구(sensitized lymphocyte)의 반응에 기초한 조직장해를 병인으로 하는 질환이다. 알레르기 반응은 반응 형태에 의해 Ⅰ형, Ⅱ형, Ⅲ형 및 Ⅳ형의 4형으로 분류되어 있다. Ⅰ형 알레르기는 IgE 항체가 관여하는 반응으로서, 즉시형, IgE 의존형 또는 아나필락시형(anaphylaxis type)라고 불린다. Ⅱ형 알레르기는 세포장해형(cell injury type) 또는 세포융해형(cell cytolysis type)라고도 불리고, 부적합수혈, 자기면역용혈성 빈혈(autoimmunehemolytic anemia), 특발성혈소판감소증(sudden thrombocytopenia) 등의 질환발증에 관여하고 있다. 외래항원이나 자기항원에 대해 생성된 IgG 항체 또는 IgM 항체가 표적세포에 결합하면, 보체계(complement system)의 활성화가 일어나서 표적세포가 손상된다. Ⅲ형 알레르기는 면역복합체형 또는 알사스형(Arthus type)이라 불리고, 혈청병, 사구체신염(glomerulonephritis), 전신성 에르테마토데스(systemic erthematodes), 과민성 폐장염(hypersensitivity pneumonitis) 등이 주된 질환이다. 혈액 중의 IgG 항체 또는 IgM 항체가 가용성 항원과 결합해서 면역복합체를 형성함으로써 일으키는 조직 장해이다. Ⅳ형 알레르기는 지연형 또는 세포형면역형이라고도 불린다. 투베르쿨린 반응(tuberculin reaction)에서 보는 바와 같이 항원주사 후 48 내지 72시간 후에 홍반(erythema), 경결(induration)을 특징으로 하는 염증반응을 나타낸다.
Ⅰ형 알레르기 반응에서는 발증 전의 생체내에 집안먼지, 진드기, 화분, 지균, 동물의 털 등이 항원이 되고, 기도, 소화관, 피부 등을 경유해서 체내로 침입하여 IgE 항체가 생성된다. IgE 항체는 비만 세포, 호염기구상의 고친화성 IgE 수용체에 결합하여 그들 세포를 감작한다. 그 후, 재차 항원에 노출되고, 항원이 IgE항체에 결합하면, 고친화성 IgE 수용체의 가교, 세포의 활성화가 일어나서 탈과립이나 세포막 지질로부터의 화학매개체가 생산되어 유리된다. 과립에서 히스타민, 호산구유주인자(eosinophil chemotactic factor), 호중구유주인자(neutrophil chemotactic factor) 등이 유리하여, 새로이 화학매개체로서 프로스타글란딘(prostaglandins), 트롬복산(thromboxane),류코트리엔(leukotriene), 혈소판활성인자 등이 생산된다. 이들 화학매개체나 사이토카인에 의해 염증세포가 환부에 이동·침윤한다.
Ⅰ형 알레르기 반응을 병인으로 하는 질환에는 아토피성 피부염, 기관지천식, 화분증, 진마진, 알레르기성 비염 등의 일반적인 질환이 많다.
본 발명의 항알레르기제는 알레르기 질환의 치료 및 예방에 널리 사용할 수 있으나, 특히 Ⅰ형 알레르기 반응을 병인으로 하는 질환의 치료 및 예방에 사용할 수 있다.
본 발명의 항알레르기제 및 그것을 함유하는 음식품은 알레르기 증상의 치료뿐만 아니라, 알레르기 증상 발생의 예방 및/또는 그 증상의 경감을 도모하기 위한 예방적 치료를 포함하는 용도로 사용할 수 있다.
본 발명의 항알레르기제 및 항알레르기 음식품에 있어서, 축합도 3 내지 20의 환형 및/또는 직쇄형의 폴리젖산혼합물을 유효성분으로 사용한다.
본 명세서에서「폴리젖산혼합물」(a mixture of polylactic acids)이란 축합도 3 내지 20의 환형 및/또는 직쇄형의 폴리젖산이 임의의 비율로 존재하는 혼합물을 의미한다.
즉, 「혼합물」(a mixture)이라는 용어는 축합도 3 내지 20의 임의의 수를 갖는 폴리젖산의 혼합물인 것을 의미함과 동시에, 환형 및 직쇄형의 폴리젖산의 혼합물을 포함하는 개념으로서 사용된다.
이와 같은「폴리젖산혼합물」은 본 명세서에 하기에 기술하는 바와 같이, 젖산을 탈수축합하여 적당한 방법으로 정제함으로써 얻을 수 있다. 또한, 본 명세서에서 편의상 「폴리젖산혼합물」이라는 용어를 사용했으나, 이중에는 일정한 축합도를 갖는 환형의 폴리젖산 또는 일정한 축합도를 갖는 직쇄형의 폴리젖산의 단일성분으로 된 폴리젖산도 포함된다.
축합도란 폴리젖산에서 반복단위인 젖산 단위의 수를 의미한다. 예컨대, 환형 폴리젖산은 하기의 구조식을 가지며, 식 중의 n이 축합도를 나타낸다(즉, n=3 내지 20).
본 명세서에서 단순히「젖산」(lactic acid)이라고 하는 경우, 이 젖산에는 L-젖산, D-젖산 또는 이들 임의의 비율의 혼합물 모두가 포함된다. 본 발명에 있어서 바람직하게는, 젖산은 실질적으로 L-젖산으로 이루어진다. 여기서,「실질적으로는」(substantially)란 폴리젖산혼합물에서 L-젖산 단위의 비율[즉, (L-젖산단위수/L-젖산단위수+D-젖산단위수)×100]이 예컨대, 70% 이상, 바람직하게는 80% 이상, 더욱 바람직하게는 85% 이상, 더욱 바람직하게는 90% 이상, 특히 바람직하게는 95% 이상인 것을 의미한다. 또한, 폴리젖산혼합물에 있어서 L-젖산단위의 비율은 출발물질로 사용하는 젖산에 존재하는 L-젖산과 D-젖산의 비율에 의존한다.
축합도 3 내지 20의 환형 및/또는 직쇄형의 폴리젖산혼합물의 제조방법은 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예컨대 일본 특개평 제 9-227388호, 특개평 제 10-130153호 또는 특원평 제 11-39894호(이들 명세서에 기재된 내용은 모두 전기 특허문헌을 인용함으로써 본 명세서에 개시된 것으로 본다) 등에 개시된 제조방법에 의해 얻을 수 있다.
더욱 구체적으로는 예컨대, 축합도 3 내지 20의 환형 및/또는 직쇄형의 폴리젖산혼합물은 하기의 방법 A에 의해 얻을 수 있다.
방법 A:
우선, 젖산(바람직하게는, 실질적으로 L-젖산으로 된 젖산)을 불활성 분위기하에서 탈수축합시킨다. 불활성 분위기는 예컨대, 질소 가스, 아르곤 가스 등을 들 수 있으나, 질소 가스를 사용하는 것 바람직하다.
탈수축합 반응은 상압 내지 1mmHg정도의 감압하, 110 내지 210℃, 바람직하게는 130 내지 190℃의 온도에서 행하지만, 단계적 감압 및 단계적 승온에 의해 행하는 것이 특히 바람직하다. 반응 시간은 적절히 설정할 수 있지만, 예컨대 1 내지 20시간 반응할 수 있다. 단계적 감압 및 단계적 승온을 하는 경우, 반응시간을 2이상으로 한 부분적인 반응시간으로 나누어 각각의 부분에서, 압력과 온도를 설정해서 한다. 단계적 감압을 하는 경우에는 예컨대, 상압 →150mmHg →3mmHg로 감압할 수 있고, 단계적 승온을 하는 경우에는 예컨대, 145℃ →155℃ →185℃로 승온시킬 수 있다. 실제로는 이들을 조합해서 예컨대, 145℃의 상압에서 3시간; 145℃의 150mmHg에서 3시간; 155℃의 3mmHg에서 3시간; 그리고 185℃의 3mmHg에서 1.5시간 반응할 수 있다.
이어서, 탈수축합반응으로 수득된 반응 축합물에 에탄올 및 메탄올을 첨가하고, 여과시켜 여과액을 건조시킴으로써 에탄올 및 메탄올 가용분이 수득된다. 즉, 본 명세서에서「에탄올 및 메탄올 가용분」(ethanol- and methanol-soluble fraction)이란 에탄올과 메탄올의 혼합액에 가용인 분획을 의미한다. 또한, 에탄올 및 메탄올 가용분을 수득하는 경우에, 탈수축합반응의 반응혼합물을 에탄올 및 메탄올과 혼합하지만, 그 때의 에탄올과 메탄올의 비율은 적절히 설정할 수 있고, 예컨대 에탄올 : 메탄올 = 1 : 9 이다. 또한, 반응 혼합물에 에탄올과 메탄올을 첨가하는 순서, 방법 등은 한정되지 않고, 적절히 선정할 수 있고, 예컨대 탈수축합반응의 반응혼합물에 먼저 에탄올을 첨가하고, 이어서 메탄올을 첨가할 수 있다.
상기에서 수득된 에탄올·메탄올가용분을 역상 컬럼크로마토그래피, 특히 옥타데실실란(ODS)컬럼을 사용한 크로마토그래피에 넣고, 먼저 pH 2 내지 3의 25 내지 50중량%의 아세토니트릴 수용액으로 용해되는 분획을 제거하고, 이어서 pH 2 내지 3의 90중량% 이상의 아세토니트릴 수용액, 바람직하게는 99중량% 이상의 아세토니트릴 수용액으로 용해되는 분획을 채취하면, 축합도 3 내지 20의 환형 및/또는 직쇄형의 폴리젖산혼합물이 수득된다.
상기와 같이 하여 수득된 환형 및/또는 직쇄형의 폴리젖산혼합물은 수산화나트륨 등의 알칼리 물질에서 중화하고, 감압건조한 후, 통상의 방법에 의해 하기와 같은 소망하는 형태로 제제화할 수 있다.
본 발명에서 사용하는 축합도 3 내지 20의 환형 및/또는 직쇄형의 폴리젖산혼합물을 제조하는 별도의 방법은 예컨대, 일본 특원평 제 11-265715호 명세서에 기재된 방법(이하, '방법 B'라 한다) 또는 특원평 제 11-265732호 명세서에 기재된 방법(이하, '방법 C'라 한다)를 들 수 있다(이들 특허 명세서에 기재된 내용은 모두 전기 특허문헌을 인용함으로써 본 명세서에 개시된 내용으로 본다). 이하, 방법 B 및 방법 C에 대해 구체적으로 설명한다.
방법 B:
이 방법은 락티드를 RYLi(식 중, R은 지방족기 또는 방향족기를 나타내고, Y는 산소 원자, 또는 유황 원자를 나타낸다)로 표시되는 리튬화합물의 존재하에서 중합시킴으로써, 환형 젖산올리고머를 제조하는 방법이다. 중합반응을 하는 경우, 리튬화합물(RYLi)의 사용 비율은 락티드 1몰당 1 내지 0.1몰, 바람직하게는 0.2 내지 0.3몰의 비율이다. 반응온도는 -100 내지 0℃, 바람직하게는 -78 내지 -50℃이다. 반응은 -78 내지 -50℃의 온도에서 개시하고, 서서히 실온까지 승온시키도록 하는 것이 바람직하다. 반응은 바람직하게는 반응용매의 존재하에서 실시된다. 반응용매는 테트라히드로푸란 등의 환형 에테르 외에 디에틸에테르, 디메톡시에탄 등을 사용할 수 있다. 반응 분위기는 질소가스나 아르곤 등의 불활성 가스분위기가 사용된다. 반응압력은 특별히 제약되지 않고, 바람직하게는 상압이다.
또한, 상기와 같이 하여 수득된 젖산 올리고머의 조성(즉, 환형 젖산올리고머와 직쇄형 젖산올리고머의 혼합비율)은 반응보조제로 사용하는 리튬 화합물에 의해 변동한다. 리튬 화합물로서 탄소수 1 내지 3의 알킬알코올의리튬화합물(ROLi)(식중, R은 탄소수 1 내지 3의 알킬기)을 사용하는 경우, 환형 젖산올리고머와 직쇄형 올리고머의 혼합물(환형 젖산올리고머의 비율: 80 내지 85중량%)가 수득된다. 한편, 리튬화합물로서 t-부틸알코올 등의 탄소수 4이상의 알킬알코올의 리튬화합물이나, 티오페놀화합물을 사용하는 경우, 실질적으로 환형 젖산올리고머만을 선택적으로 얻을 수 있다.
방법 C:
이 방법은 (ⅰ)젖산을 350 내지 400mmHg의 압력조건에서 120 내지 140℃의 범위의 온도로 가열하여 탈수축합반응시키는 것과 동시에 락티드를 유출시키지 않고, 부생수(by-product water)만을 유출제거하는 제 1가열 단계;
(ⅱ) 제 1가열 단계 종료 후, 반응 생성물을 150 내지 160℃의 온도로 가열하여 반응압력을 감압속도(decompression rate) 0.5 내지 1mmHg/분으로 15 내지 20mmHg까지 강하시킴과 동시에, 감압하에서 락티드의 유출을 피하면서 부생수만을 유출제거하고, 그 반응압력이 15 내지 20mmHg 강하 후, 동일 압력조건 및 반응온도 150 내지 160℃에서 새로 반응을 계속하여 직쇄형 젖산올리고머를 주성분으로 하는 탈수축합물을 생성시키는 제 2 가열 단계; 및,
(ⅲ) 제 2 가열 단계 종료 후, 0.1 내지 3mmHg의 압력조건으로 150 내지 160℃로 가열하여 직쇄형 젖산올리고머를 환화시켜서 환형 올리고머를 생성시키는 제 3 가열 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법이다.
이 방법은 우선, 제 1 가열 단계의 감압하에서, 젖산을 가열하여 탈수축합반응시킨다. 이 경우, 반응 시간은 3 내지 12시간, 바람직하게는 5 내지 6시간이다. 제 1 가열하에서의 반응은 반응을 원활히 진행시키기 위해 젖산의 탈수축합에 의해 생성되는 부생수를 증류제거하지만 이 경우, 젖산 2분자의 탈수축합물인 락티드가 증류제거되지 않도록 한다. 이를 위해서는 반응압력을 감압, 바람직하게는 300 내지 500mmHg, 더욱 바람직하게는 350 내지 400mmHg로 유지하고, 이 압력조건 하에서, 100 내지 140℃, 바람직하게는 130 내지 140℃의 범위로 가열하는 것이 좋다. 이 제 1 가열 단계의 반응에 의해 주로 젖산의 3 내지 23분자의 탈수축합물을 주성분으로 하는 반응 생성물이 생긴다.
상기 제 1 가열 단계 종료 후, 제 2 가열 단계에서, 증가된 평균중합도의 올리고머가 수득되도록 상기 제 1 가열 단계에서의 반응온도 보다 높은 온도, 바람직하게는 145 내지 180℃, 더욱 바람직하게는 150 내지 160℃의 온도로 가열함과 동시에 반응압력을 10 내지 50mmHg, 바람직하게는 15 내지 20mmHg의 압력으로 감압시켜서 다시 탈수축합반응을 계속한다.
이 반응도 상기 제 1 가열 단계의 반응과 마찬가지로 반응을 원활히 진행시키기 위해, 부생수를 증류제거하지만, 락티드가 증류제거되지 않는 조건으로 실시한다. 반응압력을 상기 범위의 압력까지 강하시키는 속도(감압속도)는 락티드의 유출을 피하면서 또한 반응효율을 높이기 위해서 0.25 내지 5mmHg/분, 바람직하게는 0.5 내지 1mmHg/분의 범위로 유지하는 것이 필요하다. 상기 범위보다 낮은 감압속도에서는 소정압력까지 감압시키는데 필요한 시간이 길어지기 때문에 바람직하지 않고, 한편 상선행기술 문헌다 높은 감압속도에서는 락티드가 부생수와 함께 증류제거되기 때문에 바람직하지 않다.
반응압력을 소정압력까지 강하시킨 후, 이 반응압력하에서 다시 반응을 계속시킨다. 이 경우, 가열시간은 3 내지 12시간, 바람직하게는 5 내지 6시간이다.
상기 제 2 가열 단계에서의 반응에 의해 평균중합도가 3 내지 30, 바람직하게는 3 내지 23의 젖산올리고머가 수득되지만, 이 경우 올리고머 중의 환형올리고머의 비율은 통상 70 내지 80중량% 정도이다.
상기 제 2 가열 단계 종료 후, 제 3 가열 단계에서, 반응압력을 0.25 내지 5mmHg, 바람직하게는 0.5 내지 1mmHg로 유지하고, 145 내지 180℃ 바람직하게는 150 내지 160℃의 온도로 다시 반응을 계속한다. 반응 시간은 3 내지 12시간, 바람직하게는 5 내지 6시간이다. 이 경우에 생기는 부생수도 증류제거한다. 이 경우, 락티드의 증류제거도 피하는 것이 바람직하지만, 반응 생성물에 락티드는 거의 포함되지 않기 때문에, 감압속도를 각별히 느리게 할 필요는 없다.
상기 제 3 가열 단계에서의 반응에 의해 평균중합도 3 내지 30, 바람직하게는 3 내지 23으로, 또한 환형올리고머의 비율이 90중량% 이상, 바람직하게는 99중량% 이상의 젖산올리고머가 생성된다.
또한, 상기 방법 A, B 및 C는 본 발명에서 사용하는 폴리젖산혼합물의 제조방법의 구체예 중 일부를 나타낸 것에 지나지 않고, 본 발명에서 다른 방법으로 제조된 폴리젖산혼합물을 사용할 수도 있다.
본 발명의 항알레르기제는 상기 필수성분에 추가해서, 또한 필요에 따라 본 발명의 효과를 손상하지 않는 범위에서 의약품류, 의약부외품류 등의 제제에 사용되는 성분이나, 첨가제를 임의로 선택·병용해서 제조할 수 있다. 본 발명의 항알레르기제는 단독 의약품류로서 사용할 수 있는 것 외에, 의약품류, 의약부외품류, 피하, 두피용 화장품류 등에 배합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 항알레르기제의 형태는 특별히 한정되지 않고, 경구 투여 또는 비경구 투여용 제제 형태 중에서 목적에 가장 적합한 적절한 형태의 것을 선택하는 것이 가능하다.
경구 투여에 적합한 제제 형태로는 예컨대, 정제, 캡슐제, 산제, 드링크제, 과립제, 세립제, 시럽제, 용액제, 유제, 현탁제, 츄어블제 등을 들 수 있고, 비경구 투여에 적합한 제제 형태로는 예컨대, 주사제(피하주사, 근육내주사 또는 정맥내주사 등), 외용제, 점적제, 흡입제, 분무제 등을 들 수 있으나, 이들에 한정되는것은 아니다.
경구 투여에 적당한 액체 제제, 예컨대, 용액제, 유제 또는 시럽제 등은 물 자당, 소르비톨, 과당 등의 당류, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 등의 글리콜류, 참기름, 올리브유, 대두유 등의 유류, p-히드록시벤조산에스테르류 등의 방부제, 스트로베리향, 페파민트 등의 향류 등을 사용해서 제조할 수 있다. 또한, 캡슐제, 정제, 산제 또는 과립제 등의 고체 제제의 제조에는 유당, 포도당, 자당, 만니톨 등의 부형제, 전분, 알긴산소다 등의 붕해제, 스테아르산마그네슘, 활석 등의 활택제, 폴리비닐알코올, 히드록시프로필셀룰로오스, 젤라틴 등의 결합제, 지방산에스테르 등의 계면활성제, 글리세린 등의 가소제 등을 사용할 수 있다.
비경구 투여에 적당한 주사용 또는 점적용의 제제는 바람직하게는 수용자의혈액과 등장의 멸균 수성 매체에 유효성분인 상기 물질을 용해 또는 현탁 상태로 함유하고 있다. 예컨대, 주사제의 경우, 염 용액, 포도당 용액 또는 염수와 포도당용액의 혼합물로 된 수성 매체 등을 사용해서 용액을 조제할 수 있다. 장내 투여를 위한 제제는 예컨대, 카카오 지방, 수소화 지방 또는 수소화카르본산 등의 담체를 사용해서 조제할 수 있고, 좌제로서 제공된다. 또한, 분무제의 제조에는 유효성분인 상기 물질을 미세한 입자로서 분산시킬 수 있고, 수용자의 구강 및 기도점막을 자극하지 않고, 또한 유효성분의 흡수를 용이하게 하는 담체를 사용할 수 있다. 담체로는 구체적으로는 유당 또는 글리세린 등을 들 수 있다. 유효성분인 물질 및 사용하는 담체의 성질에 따라 에어로졸 또는 드라이파우더 등의 형태의 제제가 조제가능하다. 이들 비경구 투여용 제제에는 글리콜류, 유류, 향류, 방부제, 부형제, 붕해제, 활택제, 결합제, 계면활성제, 가소제 등으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 음식품을 첨가시킬 수도 있다.
본 발명의 항알레르기제를 항알레르기성 비염의 치료 또는 예방을 위해 사용하는 경우, 점비제의 형태로 사용할 수 있다. 본 발명의 점비제는 상기 유효성분인 폴리젖산혼합물 외에 통상 점비제로 사용되는 물질 예컨대, 항염증제(디포타슘 글리시르히지네이트(dipotassium glycyrrhizinate), 메틸살리실레이트(methyl salicylate), 아세트아미노펜(acetaminophen), 아세틸살리실레이트(acetyl salicylate), 살리실글리콜(salicylic glycol), 인도메타신(indomethacin) 등), 국소마취제(리도카인, 염산리도카인, 디부카인, 염산디부카인, 벤조카인, 아미노안식향산에틸 등), 살균제(아크리놀(acrinol),세틸피리디늄클로라이드(cetylpyridinium chloride), 벤제토늄클로라이드(benzethonium chloride), 벤잘코늄클로라이드(benzalkonium chloride), 클로르헥시딘하이드로클로라이드(chlorhexidine hydrochloride), 클로르헥시딘글루코네이트(chlorhexidine gluconate) 등), 비타민류(비타민 A, 비타민 C, 비타민 B12등), 청량화제(멘톨, 칸풀, 유카리유 등), 증점제(젤라틴, 폴리아크릴산, 폴리아크릴산소다, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌옥사이드, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐카르복시혼성중합체, 폴리비닐피롤리돈, 비닐아세테이트혼성중합체, 메틸비닐에테르·무수말레산혼성중합체, 천연고무 등), 안정화제 등을 본발명의 효과를 손상하지 않는 범위에서 배합할 수 있다.
본 발명의 항알레르기제의 투여량 및 투여횟수는 투여의 목적, 투여형태, 섭취자의 연령, 체중 또는 성별 등의 조건 등을 포함하는 각종의 요인에 의해 적절히 설정할 수 있으나, 일반적으로 유효성분의 투여량은 1일 당, 1 내지 10,000mg/kg, 바람직하게는 10 내지 2000mg/kg, 더욱 바람직하게는 10 내지 200mg/kg이다. 상기 투여량의 제제를 1일 1 내지 4회 정도로 나누어서 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 항알레르기제 투여시기는 특별히 한정되지 않고, 항원이 체내에 침입하기 전이거나 후라도 무관하며, 또한 체내에 침입한 항원에 의한 항원항체 반응(알레르기 반응) 전, 반응 중 또는 반응 후 어디서나 무관하고, 이러한 기간의 두 개 이상이 중복되어 연속적으로 투여해도 무관하다.
또한, 본 발명은 축합도 3 내지 20의 환형 및/또는 직쇄형의 폴리젖산혼합물을 함유하는 알레르기 방지를 위한 음식품에 관한 것이다. 즉, 본 발명에서 사용하는 축합도 3 내지 20의 환형 및/또는 직쇄형의 폴리젖산혼합물은 상기와 같은 단독의 제제의 형태로 사용하는 것 뿐만 아니라, 음식품 중에도 배합해서 사용할 수 있다.
본 발명에 의한 항알레르기 음식품의 구체예는 청량 음료, 드링크제, 건강식품, 특정 보건용 식품, 기능성 식품, 기능활성형 식품, 영양보조 식품, 서플멘트, 사료, 사료 첨가물 등으로 일반적으로 호칭되는 음료를 포함하는 건강 식품 또는 보조 식품을 들 수 있다.
음식품의 구체예로는 예컨대, 츄잉검, 초콜렛, 캔디, 정과, 젤리, 쿠키, 비스킷, 요구르트 등의 과자류, 아이스크림, 빙과 등의 냉과류, 차, 청량음료(주스, 커피, 코코아 등을 포함한다), 영양 드링크제, 미용 드링크제 등의 음료, 빵, 햄, 스프, 잼, 스파게티, 냉동식품 등의 임의의 음식품을 들 수 있다. 또는, 본 발명에서 사용하는 폴리젖산혼합물은 조미료 또는 식품 첨가제 등에 첨가해서 사용할 수도 있다. 본 발명의 항알레르기제를 위한 음식품을 섭취함으로써 알레르기 방지 효과가 발휘되고, 실질적으로 유해한 부작용을 나타내지 않는 안전한 음식품을 제공할 수 있다.
본 발명의 항알레르기 음식품은 폴리젖산혼합물을 식품에 사용되는 일반적인 원료에 직접 혼합 분산시킨 후, 공지의 방법에 의해 소망하는 형태로 가공함으로써 수득할 수 있다.
본 발명의 항알레르기 음식품은 각종 음식품을 포함하는 것으로서, 그 종류는 특별히 한정되지 않고, 상기와 같은 각종 음식물, 또는 각종 영양 조성물, 예컨대 각종 경구 또는 경장 영양제나 음료등에 본발명의 알레르기 방지제를 배합해서 음식품으로 하여 제공할 수 있다. 이와 같은 음식품의 조성은 축합도 3 내지 20의 환형 및/또는 직쇄형의 폴리젖산혼합물 외에, 단백질, 지방질, 당질, 비타민, 및/또는 무기질류 등을 포함시킬 수 있다. 음식품의 형태는 특별히 한정되지 않고, 섭취하기 쉬운 형태이면 고체형, 분말, 액체, 겔상, 슬러리상 등의 어느 것이라도 무관하다.
음식품 중에서 폴리젖산혼합물의 함유량은 특별히 한정되지 않지만, 일반적으로 1 내지 20중량%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 10중량% 정도이다.
음식품에 함유되는 폴리젖산혼합물의 양은 본 발명이 목적으로 하는 알레르기 방지 작용을 발휘할 수 있는 정도로 함유되는 것이 바람직하고, 바람직하게는 섭취되는 음식물 1식 중에 0.1g 내지 10g정도, 더욱 바람직하게는 0.5g 내지 3g정도이다.
또한, 본 출원이 주장하는 우선권의 기초가 되는 일본 특허출원 제 2001-4823호의 명세서에 기재된 내용은 모두 본 명세서의 개시의 일부로서 본 명세서 중에 인용된 것으로 본다.
하기 실시예에 의해 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
제조예 1: 폴리젖산혼합물(이하, 'CPL'이라 한다)의 제조
맨틀 히터(mantle heater)에 수납시킨 분리 플라스크(separable flask)에 L-젖산(D-젖산도 혼입된 것) 500ml를 넣었다. 질소가스 300ml/분의 유입 및 교반을 하여 유출수는 보온한 하강형 접속관을 경유해서 환류 냉각기가 부착된 플라스크에 도입하면서 145℃에서 3시간 가열하였다. 또한, 150mmHg로 감압하여 동온도에서 3시간 가열한 후, 3mmHg의 감압하 155℃에서 3시간, 최후로 3mmHg로 감압하 185℃에서 1.5시간 가열하여 반응생성물인 폴리젖산을 수득하였다.
수득한 젖산을 100℃로 유지하고, 에탄올 100ml에 계속해서 메탄올 400ml를 각각 첨가한 후 방냉시켰다. 이것을 메탄올 500ml에 첨가하여 잘 교반하고, 정치한후 여과시켜서 정제하였다. 그 여과액을 감압건조시켜서 아세토니트릴에 용해시켜 전량을 200ml(원액)로 만들었다.
이 원액을 미리 평형화한 역상ODS칼럼(TSK gel ODS-80TM)에 넣어서 0.01M 염산을 포함하는 30%, 50% 및 100% 아세토니트릴(pH 2.0)로 서서히 용해시키고, 아세토니트릴 100%용출 분획인 폴리젖산(축합도 3 내지 20)을 수득하였다. 수득한 물질의 질량스펙트럼을 도 1에 나타내었다. 도 1의 규칙적인 프래그멘트 이온 피크로부터 명백한 바와 같이, 수득한 폴리젖산의 혼합물은 환형축합체를 주체로 하고, 직직쇄형 축합체가 소량 혼재한 상태로 되어 있다.
시험예 1:
(시험방법)
1. 실험동물
4주된 하트리(Hartley)계 수컷 모르모트(Japan SLC)를 사용하였다.
2. 약물
사용한 약물은 제조예 1에서 제조한 폴리젖산혼합물(CPL)이다.
CPL은 100mg/ml가 되도록 글리세린을 사용하여 용해시킨 후, 정제수를 첨가하여 100mg/2ml로 만들었다.
3. 항원 및 아주반트(adjuvant)
감작에는 선행기술 문헌(previous paper)(참조: 다케시 나베 외, Jpn. J. Pharmacol., 75: 243-251(1997); 및 다케시 나베 외, Inflamm. Res. 47:369-374(1988))에 따라 제조한 삼목화분추출 항원을 사용하였다. 항원흡입에 의한 반응야기는 삼목화분을 그대로 사용하였다. 아주반트는 선행기술 문헌(참조: 다케시 나베 외, Allergol. Intl., 46:261-267 (1997))에 따라 제조한 알루미늄 히드록사이드 겔(aluminum hydroxide gel, Al(OH)3)를 사용하였다.
삼목화분추출 항원과 Al(OH)3은 선행기술 문헌(참조: 다케시 나베 외, Jpn. J. Phar macol., 75:243-251(1997); 및 다케시 나베 외, Inflamm. Res., 47:369-374(1998))에 따르고, 교반하에 Al(OH)3의 생리식염수 현탁액(200mg/ml)에 삼목화분추출 항원(200㎍단백질/ml)의 생리식염수용액을 동량 적하함으로써 흡착시켰다.
4. 감작 및 반응야기
감작 및 항원흡입에 의한 반응야기는 도 2에 나타낸 방법으로 하였다.
즉, Al(OH)3에 흡착시킨 삼목화분추출 항원을 모르모트의 양 코구멍에 1일 2회 7일간 연속해서 점비(nose drop)시킴으로써 감작하고, 이 후 1주간에 1회, 정량적인 화분흡입기(참조: 다케시 나베 외, Jpn. J. Pharmacol., 75: 243-251(1997)에 기재된 것)을 사용하여 자발호흡하의 모르모트에 삼목화분입자를 반복흡입시킴으로써 반응야기를 23회째까지 반복하였다.
5. 재채기의 측정
재채기 회수는 삼목화분흡입 직후부터 1시간 후까지 모르모트의 증상을 관찰함으로써 측정하였다.
또한, 재채기의 발현은 1시간 이후에서 거의 확인되지 않는 것은 선행기술 문헌에 보고된 대로이다(참조: 다케시 나베 외, Inflamm. Res., 47:369-374(1988)).
6. 호흡기능의 측정
삼목화분 흡입에 의한 반응야기 후의 비강저항의 지표로 한 specific airway resistance(sRaw)는 tow-chambered, double-flow plethysmograph 법을 이용한 다기능 호흡측정장치(Pulmos-I, M.I.P.S)를 사용해서 측정하였다.
7. 히스타민 점비에 대한 반응성의 측정
히스타민의 점비에 대한 반응성의 측정은 선행기술 문헌(Nobuaki, Mizutani 외, Eur. Respir. J., 14, 1368-1375(1999))에 준해서 하였다. 즉, 23회째의 반응야기 2일 후에, 10-4및 10-2M의 히스타민 용액을 10㎕/nostril(20㎕/animal)로 양 비강내에 20분간격으로 순차로 점비하였다. 반응의 지표로 한 sRaw는 각각의 점비 10분 후에 측정하였다.
8. 약물의 투여(도 2)
CPL(100mg/2ml/kg)은 반응야기 23회째의 6일전부터 1일 1회 연일 경구투여 하였다. 최종투여는 23회째의 반응야기의 2시간전으로 하였다.
또한, 대조군에는 50% 글리세린용액을 동일하게 경구투여하였다. 또한, 대조군 및 CPL투여군은 22회째의 반응야기시 후의 sRaw의 상승의 정도를 관찰함으로써 반응의 정도가 동일하게 되도록 2군으로 나누었다(표 1 및 도 3). 도 3에서, 각 점은 15 또는 16마리의 모델동물의 평균±S. E.를 나타낸다.
표 1: 감작 모르모트에서 22회째의 항원투여 후, 전기(0 내지 3시간) 및 후기(3 내지 6시간)의 specific airway resistance(sRaw) 상승 반응곡선하 면적( area under a reacton curve)(AUC)
sRaw 의 증가
전기 후기
군 동물수 [AUC(0 내지 3시간)] [AUC(3 내지 6시간)]
A 16 2.27 ±0.36 2.01 ±0.43
B 15 2.30 ±0.46 1.99 ±0.46
상기 표의 각 값은 15 또는 16마리의 모델동물의 평균 ±S. E.를 나타낸다.
9. 통계학적 해석
통계학적 해석에는 Bonferroni's multiple test를 사용하고, 위험율 5%미만을 유의로 하였다.
(평가의 결과)
1. 2상성의 비강저항 상승에 미치는 CPL의 영향
도 4는 반응야기 후의 비강저항의 지표로 한 sRaw의 상승에 미치는 CPL의 영향에 대한 결과를 나타낸다. 도 4에서, CPL(100mg/kg/회/일)을 7일간에 걸쳐 연속적으로 경구투여하였다. 최후의 투여는 23회째의 항원흡입 투여의 2시간 전에 하였다. 각 점은 15 또는 16마리의 동물의 평균 ± S. E.를 나타낸다. 대조군으로부터의 유의차는 *는 p < 0.05, **는 p < 0.01 이다.
도 4에서 알 수 있는 바와 같이, 대조군에서 반응야기 1시간 후에 있어서, sRaw의 상승을 나타내는 즉시성의 비폐가 확인되고, 3 내지 4시간 후에 재차 sRaw 상승을 나타내는 지발성 반응이 확인되었다. 이러한 2상성의 비폐(nasal obstruction)에 대해 CPL은 즉시성 및 지발성 반응의 어느 것에 대해서도 전 시간대에 걸쳐서 억제 또는 그 경향을 나타냈다.
표 2는 도 3의 결과를 반응야기 직후 내지 3시간 후 및 3 내지 10시간 후에서의 각각의 비강저항의 상승 반응곡선하 면적(AUC)으로 표시한 결과를 나타낸다.
CPL은 즉시상(immediate phase) 및 지발상(delayed phase)의 비폐에 대해서각각 약 60% 및 50%의 유의한(p <0.01) 억제를 나타내었다.
표 2: 감작모르모트에서 23회째의 항원흡입투여 후의 전기(0 내지 3시간) 및 후기(3 내지 10시간)에서의 specific airway resistance(sRaw)의 반응곡선하 면적(AUC)의 증가에 미치는 CPL의 영향
sRaw 의 증가
전기 후기
군 동물수 [AUC(0 내지 3시간)] [AUC(3 내지 10시간)]
대조군 16 1.79 ±0.23 2.55 ±0.27
CPL 15 0.76 ±0.19** 1.31 ±0.29**
CPL(100mg/kg/회/일)을 7일간 연속적으로 경구투여하였다.
최후의 투여는 23회째의 항원흡입투여 2시간 전에 하였다. 상기 표의 각 값은 15 또는 16마리의 모델동물의 평균 ±S. E.를 나타낸다. 대조군으로부터의 유의차는 **는 p < 0.01이다.
2. 제채기 발현에 미치는 CPL의 영향
감작모르모트의 반응야기 직후에서 1시간 후 까지의 재채기의 발현에 미치는 CPL의 영향에 대해서 결과를 도 5에 나타내었다. 도 5에서, CPL(100mg/kg/회/일)을 7일간 연속 경구투여하였다. 최후의 투여는 23회째의 항원흡입투여의 2시간전에 하였다. 각 막대는 15 또는 16마리의 모델동물의 평균 ± S. E.를 나타낸다.
도 5에서 알 수 있는 바와 같이, 대조군에서는 반응야기 0 내지 10분 및 10분 내지 1시간에서, 어느 것이나 약 6회의 재채기의 발현이 확인되었다. 이것에대해 CPL투여군에서는 약간의 억제경향을 나타내는데 지나지 않았다.
3. 항히스타민에 대한 비과민성 발현에 미치는 CPL의 영향
도 6은 히스타민에 대한 비과민성의 발현에 미치는 CPL의 영향에 대한 결과를 나타낸다. 실험은 23회째의 화분흡입투여의 2일후에 하였다. CPL(100mg/kg/회/일)을 7일간에 걸쳐 연속적으로 경구투여하였다. 최후의 투여는 23회째의 항원흡입투여 2시간 전에 하였다. 각 점은 11 내지 16마리의 모델동물의 평균 ±S. E.를 나타낸다. 비감작군에서의 유의차는 *는 p < 0.05, **는 p < 0.01이고, 십자표는 대조군에서의 유의차가 p < 0.05 인것을 나타낸다.
도 6에서 알 수 있는 바와 같이, 비감작 모르모트에서는 히스타민의 점비에 대해 10-2M으로 약간의 sRaw의 상승을 나타내는데 지나지 않았으나, 감작-야기모르모트에서는 10-4M보다 농도 의존적인 sRaw의 상승을 나타내었다. 비과민성의 항진에 대해 CPL은 10-4M에서의 반응을 유의로(p < 0.05) 억제하고, 10-2M의 반응에 대해서도 억제경향을 나타내었다.
(시험예의 정리)
CPL의 모르모트 알레르기성 비염 모델에서의 재채기, 2상성의 비폐 및 히스타민점비에 대한 비과민성의 발현에 미치는 영양을 검토하였다. CPL(100mg/2ml/kg/,po)의 7일간 연속투여는 재채기의 발현에 대해 명백한 억제를나타내지 않았으나, 2상성의 비폐에 대해서는 즉시성 및 자발성의 어느 것도 명백히 억제하고, 히스타민에 대한 비관민성의 발현도 억제하였다.
본 발명의 항알레르기제는 알레르기성 비염 등의 알레르기 질환의 치료 및 예방을 위해 사용할 수 있다.
또한, 본 발명에서 유효성분으로 사용되는 폴리젖산혼합물은 생체성분에 유래하는 젖산의 저축합체이기 때문에 생체적합성이 높고, 알레르기증의 치료에 종래부터 사용되고 있는 항히스타민제, 비만세포로부터의 화학매개체의 유리억제 작용을 갖는 항알레르기제 또는 스테로이드 호르몬 등에서 나타나는 부작용이 없다.

Claims (9)

  1. 축합도 3 내지 20의 환형 및/또는 직쇄형의 폴리젖산혼합물을 함유하는 항알레르기제.
  2. 제 1항에 있어서,
    알레르기 질환의 치료제 또는 예방제로 사용하는 것을 특징으로 하는 항알레르기제.
  3. 제 2항에 있어서,
    알레르기 질환이 Ⅰ형 알레르기 질환인 것을 특징으로 하는
    항알레르기제.
  4. 제 2항 또는 제 3항에 있어서,
    알레르기 질환이 알레르기성 비염인 것을 특징으로 하는
    항알레르기제.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서,
    폴리젖산에서 반복단위인 젖산이 실질적으로 L-젖산인 것을 특징으로 하는
    항알레르기제.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서,
    축합도 3 내지 20의 환형 및/또는 직쇄형의 폴리젖산 혼합물이 젖산을 불활성 분위기에서 탈수축합하고, 수득한 반응액의 에탄올 및 메탄올 가용분을 역상 컬럼 크로마토그래피에 넣어 pH 2 내지 3의 25 내지 50중량%의 아세토니트릴 수용액으로 용리한 후, pH 2 내지 3의 90중량%이상의 아세토니트릴 수용액으로 용리한 분획인 것을 특징으로 하는
    항알레르기제.
  7. 제 6항에 있어서,
    탈수축합은 질소가스 분위기에서 단계적 감압 및 승온에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는
    항알레르기제.
  8. 제 6항 또는 제 7항에 있어서,
    역상 컬럼 크로마토그래피는 ODS 컬럼 크로마토그래피에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는
    항알레르기제.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 개시된 항알레르기제를 함유하는 항알레르기 음식품.
KR10-2003-7009302A 2001-01-12 2002-01-10 항알레르기제 KR20030070102A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001004823 2001-01-12
JPJP-P-2001-00004823 2001-01-12
PCT/JP2002/000079 WO2002055091A1 (en) 2001-01-12 2002-01-10 Antiallergic agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20030070102A true KR20030070102A (ko) 2003-08-27

Family

ID=18872959

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2003-7009302A KR20030070102A (ko) 2001-01-12 2002-01-10 항알레르기제

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20040259935A1 (ko)
EP (1) EP1358885A1 (ko)
JP (1) JPWO2002055091A1 (ko)
KR (1) KR20030070102A (ko)
CN (1) CN1496266A (ko)
CA (1) CA2434574A1 (ko)
WO (1) WO2002055091A1 (ko)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2385321A1 (en) 1999-09-20 2001-03-29 Mikio Watanabe Method for producing cyclic lactic acid oligomer
SV2003000753A (es) 2000-12-05 2003-06-16 Brigham & Womens Hospital Uso de polisacaridos zwitterionicos para la especifica modulacion del progreso inmunologico
EP1474973B1 (en) * 2002-02-13 2007-01-03 Tokyo University of Agriculture and Technology Tlo Co., Ltd. Automatic animal motion observation method and apparatus, and motion quantization apparatus
CN1646492A (zh) * 2002-02-19 2005-07-27 天藤制药株式会社 链状低聚乳酸硫酯
CA2489592A1 (en) * 2002-06-12 2003-12-24 Amato Pharmaceutical Products, Ltd. Inhibitor of anticancer drug side effect
JP2006522135A (ja) * 2003-03-31 2006-09-28 ザ ブライアム アンド ウィミンズ ホスピタル インコーポレーテッド 喘息およびアレルギーの処置のための両性イオン免疫調節剤
WO2007092451A2 (en) 2006-02-06 2007-08-16 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Zwitterionic polysaccharides for promotion of immune system maturation and health
JP2011503104A (ja) 2007-11-09 2011-01-27 カリフォルニア インスティテュート オブ テクノロジー 免疫調節化合物ならびに関連組成物および方法
ES2694100T3 (es) 2010-04-07 2018-12-18 California Institute Of Technology Vehículo para distribuir un compuesto en una membrana mucosa y composiciones, procedimientos y sistemas relacionados
CA2800174A1 (en) 2010-05-20 2011-11-24 June L. Round Antigen specific tregs and related compositions, methods and systems
WO2013009945A1 (en) 2011-07-12 2013-01-17 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Lipid-containing psa compositions, methods of isolation and methods of use thereof
JP2016521284A (ja) 2013-05-10 2016-07-21 カリフォルニア インスティチュート オブ テクノロジー 大腸ガンのプロバイオティクスによる防止および処置
US11331335B2 (en) 2015-06-10 2022-05-17 California Institute Of Technology Sepsis treatment and related compositions methods and systems
US10857177B2 (en) 2015-08-19 2020-12-08 President And Fellows Of Harvard College Lipidated PSA compositions and methods
EP3484441A4 (en) 2016-07-15 2020-03-18 President and Fellows of Harvard College GLYCOLIPID COMPOSITIONS AND METHODS OF USE

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3425968B2 (ja) * 1992-05-15 2003-07-14 興研株式会社 人を含む動物の悪性腫瘍細胞増殖抑制剤
JPH06336427A (ja) * 1993-05-26 1994-12-06 Global Art Kk 人を含む動物の悪性腫瘍細胞増殖抑制剤
JPH07233061A (ja) * 1994-02-22 1995-09-05 Global Art Kk 人を含む動物の悪性腫瘍細胞増殖抑制作用を有する経口投与剤の製造方法
US6194388B1 (en) * 1994-07-15 2001-02-27 The University Of Iowa Research Foundation Immunomodulatory oligonucleotides
JPH09227388A (ja) * 1996-02-15 1997-09-02 Naganushi Tetsuaki 大腸癌、食道癌及び乳癌より選ばれた癌に用いる抗悪性腫瘍剤
JPH10130153A (ja) * 1996-10-28 1998-05-19 Shiyumeidou:Kk 大腸癌、食道癌及び乳癌より選ばれた癌に用いる 抗悪性腫瘍剤
EP1101492A4 (en) * 1998-07-17 2002-09-25 Daiichi Fine Chem Co Ltd MEDICINE AGAINST ALLERGIC DISEASES
JP2000072680A (ja) * 1998-08-25 2000-03-07 Shiyumeidou:Kk 免疫機能調節剤
JP2000239171A (ja) * 1999-02-18 2000-09-05 Tokai Kyoiku Sangyo Kk 経口ｑｏｌ改善剤
US6734214B1 (en) * 1999-08-09 2004-05-11 Amato Pharmaceutical Products, Ltd. Remedies for diabetes
CN1391477A (zh) * 1999-09-20 2003-01-15 天藤制药株式会社 体力增进剂和糖原畜积促进剂
JP2001139476A (ja) * 1999-11-15 2001-05-22 Youichirou Naganushi 癌を含めた悪性新生物に用いる抗悪性腫瘍剤
WO2001039782A1 (fr) * 1999-12-03 2001-06-07 Amato Pharmaceutical Products, Ltd. Agent de radioprotection
CA2398427A1 (en) * 2000-01-26 2001-08-02 Amato Pharmaceutical Products, Ltd. Cancer cell implantation inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
WO2002055091A1 (en) 2002-07-18
JPWO2002055091A1 (ja) 2004-05-13
CA2434574A1 (en) 2002-07-18
CN1496266A (zh) 2004-05-12
EP1358885A1 (en) 2003-11-05
US20040259935A1 (en) 2004-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20030070102A (ko) 항알레르기제
WO2005030200A1 (ja) 自己免疫疾患治療剤
CN112933104B (zh) 核苷酸的新用途
MX2010009479A (es) Activacion de respuestas inmunitarias innatas y adaptativas por un extracto de ginseng.
MX2007010408A (es) Composiciones que comprenden actinidia y sus metodos de uso.
JP2001240539A (ja) 血圧上昇または血糖上昇を抑制するための薬剤または機能性食品
WO2014203059A1 (en) Compositions comprising at least one polymethoxyflavone, flavonoid, liminoid, and/or tocotrienol useful in combination therapies for treating diabetes
JP2006193502A (ja) アディポネクチン調節剤、それを含有する飲食品、食品添加物及び医薬
JP4921681B2 (ja) 予防薬剤
US20080262080A1 (en) Allergy Suppressive Agent
JP2000103743A (ja) チオレドキシン活性を有するファミリーに属するポリペプチド類を含有する食品、化粧品及び医薬
WO2006017157A1 (en) Weight loss composition
WO2001010451A1 (fr) Medicaments contre le diabete
WO2001054705A1 (fr) Inhibiteurs d&#39;implantation de cellules cancereuses
KR102348782B1 (ko) 대추나무 뿌리 추출물을 포함하는 신장 질환의 예방 또는 치료용 조성물
KR20060102620A (ko) 진교 추출물을 유효성분으로 함유하는 과민성 피부 질환치료제
JP2007031302A (ja) アディポネクチン産生促進剤、及び代謝異常症候群予防剤
EP1362594A1 (en) Anti-stress agents
JP2004075595A (ja) 薬剤の副作用抑制剤
KR20070108291A (ko) 알레르기 증상의 예방 또는 개선 작용을 갖는 음식물 및당해 음식물의 제조방법
JP2010202569A (ja) 抗アレルギー及び抗炎症用組成物
US4908207A (en) Method of treatment of a person having a compromised human immune system
JP2002356433A (ja) 免疫賦活剤
CA2386036A1 (en) Antiobesity agent
US4826684A (en) Composition for, and method of, treatment of diabetes

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid