JP2006522135A - 喘息およびアレルギーの処置のための両性イオン免疫調節剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2003年3月31日に出願された米国仮出願第60/459,056号の利益を主張し、該仮出願の全体は本明細書に参照として組み込まれる。
本発明は免疫学の分野に関する。特に、本発明は免疫応答の抑制に有用な方法および組成物に関する。本発明は、制御性T細胞の誘導のための免疫調節性両性イオンポリマーが関与する方法、使用および組成物、並びに喘息およびアレルギーの処置を提供する。
細菌細胞の表面から精製されたある種の多糖類は、腹腔内膿腫、腹腔内敗血症、および術後癒着の形成などの炎症モデルにおいて試験された場合、in vivoで防御効果を示す(米国特許第5,679,654号および第5,700,787号;公開された国際特許出願WO 96/07427、WO 00/59515、およびWO 02/45708。莢膜全体から精製された場合、Bacteroides fragilis、黄色ブドウ球菌、および肺炎連鎖球菌由来のある種の多糖類は、それらを多くの多糖類抗原から区別させているユニークな特徴を有する。これらの分子は高分子量でらせん状であり、その性質は両性イオン性である。Wang Y et al. (2000) Proc Natl Acad Sci USA 97:13478-81;Brubaker JO et al. (1999) J Immunol 162:2235-42: Tzianabos AO et al. (1995) Infect Immun 62:4881-6;Tzianabos AO et al. (1995) J Clin Invest 96:2727-31;Kalka-Moll WM et al. (2000) J Immunol 164:719-24;Tzianabos AO et al. (2000) J Biol Chem 275:6733-40。
喘息およびアレルギー状態を処置しそれに対して防御するための方法および製品が提供される。これらの方法および組成物は、ある種の莢膜多糖類および合成ペプチドを含む、ある種の両性イオンポリマーが、CD4+Tリンパ球でICOSを誘導し、制御性Tリンパ球(Treg細胞)の発生を促進することを本発明者らが発見したことに部分的に関連している。本明細書に開示されるように、両性イオンポリマーにより誘導されるTreg細胞は、膿瘍および癒着の形成、炎症性腸疾患、および気道過敏症(喘息)を含む多くの炎症およびアレルギー状態に対して、防御を付与し伝達することができる。
さらに、本発明により、両性イオンペプチドポリマーは、無関連のように見えるペプチドアレルゲンに対して交差防御効果を誘導できることが偶然発見された。
1つの態様おいて、本発明は、対象における喘息以外のアレルギー状態を処置する方法を提供する。この側面による方法は、喘息以外のアレルギー状態を有する対象に、該アレルギー状態を処置するための有効量の単離されたポリマーを投与することを含み、ここで前記ポリマーは、B. fragilis多糖類A(PSA)に特有の電荷モチーフの繰り返し単位(repeating unit of charge motif)を含み、該モチーフは、正に荷電した有離アミノ遊離アミノ部分並びに、カルボキシル、リン酸塩、ホスホン酸塩、硫酸塩およびスルホン酸塩からなる群から選択される負に荷電した部分である。
1つの態様において、対象には、ポリマーを用いる処置を必要とする以外の症状は認められない。
本発明のこの側面により、1つの態様において、投与することは、対象の気道にポリマーのエアロゾルを送達することを含む。
1つの態様において、この方法は、対象に対し、グルココルチコイド、抗ヒスタミン薬および抗IgE抗体からなる群から選択される抗アレルギー薬を投与することをさらに含む。種々の態様において、抗アレルギー薬は、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、クロルシクリジン、クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン(BENADRYL(登録商標)、Parke-Davis)、塩酸フェキソフェナジン(ALLEGRA(登録商標)、Aventis)、塩酸ヒドロキシジン(ATARAX(登録商標)、Pfizer)、ロラタジン(CLARITIN(登録商標)、Schering)、塩酸プロメタジン(PHENEGRAN(登録商標)、Wyeth-Ayerst)、ピリラミン、または抗IgE抗体(オマリズマブ;XOLAIR(登録商標)、Genentech/Novartis)である。
本発明のこの側面および他の全ての側面による1つの態様において、ポリマーはPSA1である。
本発明のこの側面および他の全ての側面による1つの態様において、ポリマーはPSA2である。
本発明のこの側面および他の全ての側面による1つの態様において、ポリマーはPSBである。
本発明のこの側面および他の全ての側面による1つの態様において、ポリマーは肺炎連鎖球菌莢膜多糖類1(CP1)である。
本発明のこの側面および他の全ての側面による1つの態様において、ポリマーは脱N−アセチル化チフス菌Vi抗原である。
本発明のこの側面および他の全ての側面による1つの態様において、ポリマーは化合物15(公開された国際特許出願WO 03/075953)として知られている、合成ペプチドグルカンである。
本発明のこの側面および他の全ての側面による1つの態様において、ポリマーは、CP1または合成ペプチドグルカン化合物15以外のポリマーである。
本発明のこの側面および他の全ての側面による1つの態様において、ポリマーはペプチドである。1つの態様において、ペプチドは、約1.2kDa〜50kDaの分子量を有する。
本発明のこの側面による1つの態様において、投与することは、複数用量の単離されたポリマーを投与することを含む。
本発明のこの側面による種々の態様において、暴露することは、投与に先立ち、投与の後に、または実質的に投与と同時に行われる。
本発明のこの側面による1つの態様において、ポリマーは、CP1または合成ペプチドグルカン化合物15以外のポリマーである。
本発明のこの側面による1つの態様において、対象には、ポリマーを用いた処置を必要とする以外の症状は認められない。
本発明のこの側面による1つの態様において、方法は、対象に対し、グルココルチコイド、βアドレナリン作動薬、メチルキサンチン、抗コリン作動薬、クロモリン、ネドクロミル、抗ヒスタミン薬、および抗IgE抗体からなる群から選択される抗喘息薬を投与することをさらに含む。種々の態様において、抗喘息薬は、ジプロピオン酸ベクロメタゾン(VANCERIL(登録商標)、Schering)、フルニソリド(AEROBID(登録商標)、Forest)、プロピオン酸フルチカゾン(FLOVENT(登録商標)、GlaxoSmithKline)、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド(AZMACORT(登録商標)、Aventis)、硫酸アルブテロール(VENTOLIN(登録商標)、GlaxoSmithKline;PROVENTIL(登録商標)、Schering)、エピネフリン、塩酸イソプロテレノール、硫酸メタプロテレノール(ALUPENT(登録商標)、Boehringer Ingelheim)、テルブタリン(BRETHINE(登録商標)、LAMISIL(登録商標)、Novartis)、臭化イプラトロピウム(ATROVENT(登録商標)、Boehringer Ingelheim)、テオフィリン、クロモリン、ネドクロミル、または抗IgE抗体(オマリズマブ;XOLAIR(登録商標)、Genentech/Novartis)である。
1つの側面において、本発明は、同定されたアレルゲンに関連する喘息を有する対象を処置する方法を提供する。本発明のこの側面による方法は、(a)同定されたアレルゲンに関連する喘息を有する対象を、前記アレルゲンに暴露すること、および(b)前記対象に、喘息を処置するための有効量のポリマーを投与すること、のステップを含み、ここで前記ポリマーは、B. fragilis多糖類A(PSA)に特有の電荷モチーフの繰り返し単位を含み、該モチーフは、正に荷電した有離アミノ遊離アミノ部分並びに、カルボキシル、リン酸塩、ホスホン酸塩、硫酸塩およびスルホン酸塩からなる群から選択される負に荷電した部分である。
1つの側面において、本発明は、インターロイキン10(IL−10)産生を誘導する方法を提供する。本発明のこの側面による方法は、制御性T細胞を単離すること、および、制御性T細胞を有効量のポリマーに接触させて、該制御性T細胞によるIL−10の産生を誘導すること、のステップを含み、ここで前記ポリマーは、B. fragilis多糖類A(PSA)に特有の電荷モチーフの繰り返し単位を含み、該モチーフは、正に荷電した有離アミノ遊離アミノ部分並びに、カルボキシル、リン酸塩、ホスホン酸塩、硫酸塩およびスルホン酸塩からなる群から選択される負に荷電した部分である。
本発明のこの側面による1つの態様において、方法はさらに、ナイーブT細胞集団を抗原と接触させるステップを含む。
本発明のこの側面による1つの態様において、方法はさらに、ナイーブT細胞集団を、外部から供給されるインターロイキン2(IL−2)、インターロイキン15(IL−15)、またはそれらの組合せと接触させるステップを含む。
本発明のこの側面による1つの態様において、方法はさらに、制御性T細胞集団を抗原と接触させるステップを含む。
本発明のこの側面による1つの態様において、方法はさらに、制御性T細胞集団を、外部から供給されるインターロイキン2(IL−2)、インターロイキン15(IL−15)、またはそれらの組合せと接触させるステップを含む。
1つの態様において、ポリマーを投与することは、ポリマーの複数用量を投与することを含む。
1つの側面において、本発明は、抗原およびポリマーを含む抱合体を含む組成物であって、ここで前記ポリマーは、B. fragilis多糖類A(PSA)に特有の電荷モチーフの繰り返し単位を含み、該モチーフは、正に荷電した有離アミノ遊離アミノ部分並びに、カルボキシル、リン酸塩、ホスホン酸塩、硫酸塩およびスルホン酸塩からなる群から選択される負に荷電した部分である、前記組成物を提供する。
1つの態様において組成物は、アレルギー状態の処置のための、治療的に有効量のエアロゾル製剤を含む。
1つの態様において組成物は、アレルギー性喘息の処置のための、治療的に有効量のエアロゾル製剤を含む。
1つの態様において、医薬組成物はさらに、喘息の処置に有用な他の剤を含む。種々の態様において、他の剤は、グルココルチコイド、βアドレナリン作動薬、メチルキサンチン、抗コリン作動薬、クロモリン、ネドクロミル、抗ヒスタミン薬、IL−10、および抗IgE抗体からなる群から選択される抗喘息薬である。
本発明は、IL−10を産生するCD45RBloTreg細胞を誘導することが、in vivoまたはin vitroにおいて望ましい場合に、一般に常に有用である。より具体的には、本発明は、対象におけるアレルギーまたは喘息状態を、予防を含み処置することが望ましい場合に常に有用である。
本発明者らは前に、全て特定の電荷モチーフによって特徴付けられるある種の天然の両性イオン多糖類、改質多糖類およびペプチドが、T細胞を刺激してIL−2およびIL−10の産生を促進すること、並びに多くの細菌、膿瘍および癒着形成に対する防御を誘導することに用い得ることを見出した。Tzianabosらに発行された米国特許第5,679,654号および第5,700,787号、および公開された国際特許出願WO 00/59515を参照のこと;これらの全内容は、本明細書に参照として組み込まれる。
本明細書において「アレルギー状態」すなわち「アレルギー」は、物質(アレルゲン)に対する獲得過敏性を指す。アレルギー状態は、アレルギー性喘息、花粉症(季節性鼻炎)、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、じんましん、食物アレルギー、および他のアトピー状態を含むが、これに限定されない。
本明細書において「アレルギー状態を有する対象」は、アレルギー状態が存在するか、またはアレルギー状態発生への素因が既知かもしくは疑われる対象を指す。従って、これらの対象は活性化されたアレルギー状態または潜在的なアレルギー状態を有し得る。アレルゲンが既知である必要はない。しかし、ある種のアレルギー状態は季節的または地理的環境因子と関連し、これらは対象には明らかである場合もあるが、その必要性はない。1つの態様において、アレルギー状態は、実験目的のために対象において意図的に誘発される。
1つの側面において、本発明は、アレルギー状態の処置に用いるための医薬の製造における、両性イオンポリマーの使用を提供する。両性イオンポリマーは本明細書の他の部分で記載されているものであり、ここでの使用は、対象のアレルギー状態の処置に用いるために、ポリマーまたはそれらの水和物もしくは薬学的に許容し得る塩の有効量を、薬学的に許容し得る担体中に配置することを含む。使用は、アレルギー状態の処置に用いるのに好適なポリマーの単位用量の製造を含んでよい。アレルギー状態は任意のアレルギー状態であって、上に挙げた任意のアレルギー状態またはアトピー状態を含むが、これらに限定されない。
1つの態様において、前記モチーフは、正に荷電した有離アミノ遊離アミノ部分並びに、リン酸塩、ホスホン酸塩、硫酸塩およびスルホン酸塩からなる群から選択される負に荷電した部分である。
本明細書において「喘息」は、一過性の呼吸器系の疾患で、気道の炎症および狭窄並びに、吸入した剤に対する気道の反応性の増加を特徴とするものである。喘息は、必ずしもそうではないが、しばしば、アトピー性またはアレルギー性症状と関連する。喘息の症状は、呼吸困難、咳、および喘鳴を含むことが広く認められている;一般にはこれら3症状全てが共存するが、これらの共存は喘息の診断に必要ではない。
本明細書において「喘息を有する対象」は、新しく発症または再発した喘息が、急性に憎悪している対象、または喘息の履歴を有する対象、または喘息発症への素因が既知かもしくは疑われる対象を指す。従って、喘息を有する対象とは、活性化した喘息を有するか、または無症候で急性の憎悪の間であってもよい。1つの態様において、喘息を有する対象は、アレルギー症状に関連する喘息、すなわちアレルギー性喘息を有する対象である。
本発明のこの側面による1つの態様において、投与することは、対象の気道にポリマーのエアロゾルを送達することを含む。この態様における両性イオンポリマーは、対象における喘息状態を処置するために、該対象の気道に投与される。本明細書において、「対象の気道」は、該対象の呼吸器系の任意の好適な誘導またはガス交換表面を指す。かかる気道は、一般的に、気管、気管支、細気管支(blonchioles)、および終末細気管支および呼吸細気管支を含むが、これに限定されない。1つの態様において、気道は、鼻の上皮である。ポリマーのエアロゾルの気道への送達は、一般に、エアロゾルの吸入を含む。吸入は受動的でもよく、または加圧エアロゾル送達システムもしくはデバイスにより支援することもできる。本発明のポリマーを含む治療剤の気道への投与は、エアロゾルまたはスプレーデバイスまたは送達システムを用いることにより、便利に実現可能である。かかるエアロゾルおよびスプレー送達システムおよびデバイスの例は、当分野によく知られており、計量吸入器、乾燥粉末吸入器、超音波噴霧器、他の液体噴霧器、鼻スプレーなどを含む。
本発明の特徴として、ポリマーは、繰り返しおよび/または長期に、喘息を有する対象に喘息の処置のために、投与することができる。以下に記述するように、繰り返しまたは長期の投与は、何日も、何週間も、何ヶ月も、または何年間にも渡って実施することができる。1つの態様において、ポリマーは定期的に繰り返して、例えば毎日または毎週投与される。1つの態様において、ポリマーは、症状に応じて繰り返し投与される。
1つの側面において、本発明は、喘息の処置に用いるための医薬の製造における、両性イオンポリマーの使用を提供する。両性イオンポリマーは本明細書の他の部分で記載されているものであり、ここでの使用は、対象の喘息の処置に用いるために、ポリマーまたはそれらの水和物もしくは薬学的に許容し得る塩の有効量を、薬学的に許容し得る担体中に配置することを含む。使用は、喘息の処置に用いるのに好適なポリマーの単位用量の製造を含んでよい。1つの態様において、喘息はアレルギー性喘息である。
例えば、アレルギー状態および喘息はIgEと関連する。従って、アレルギーと喘息のよく知られた臨床的兆候および症状のモニタリングに加えて、臨床医は、本発明の方法によって処置されるべき対象における血清IgEを測定できる。血清IgEの減少は、処置の有効性の客観的な測度を提供することが期待される。血清よりも便利さは劣るが、IgEは気管支肺胞(BAL)洗浄液においても測定可能である。
本発明のこの側面による1つの態様において、方法はさらに、ナイーブT細胞集団を、Treg細胞の増殖を支援または促進するのに効果的な外部から供給されるサイトカインと接触させることを伴う。1つの態様において、方法はさらに、ナイーブT細胞集団を、外部から供給されるIL−2、IL−15、またはIL−2とIL−15の組合せと接触させることを伴う。これらのサイトカインは、種々の商業的供給業者より、精製された組み換えタンパク質として得ることができる。それらは、Fc融合タンパク質または他の安定化形態、例えば、全て当分野に知られている、PEG化(PEGylated)IL−2またはIL−15として供給されることができる。
代替的な方法においては、ナイーブT細胞を含む一般の細胞集団を本明細書に記載の有効量の単離ポリマーと接触させて制御性T細胞の増殖を誘導し、次に、増殖した制御性T細胞を一般の細胞集団から単離する。
本発明のこの側面による1つの態様において、方法はさらに、制御性T細胞集団を、Treg細胞の増殖を支援または促進するのに効果的な、外部から供給されるサイトカインと接触させることを伴う。1つの態様において、方法はさらに、制御性T細胞集団を、外部から供給されるIL−2、IL−15、またはIL−2とIL−15の組合せと接触させることを伴う。これらのサイトカインまたはそれらの対応するFc融合タンパク質もしくは他の安定化形態は、上記のようにして製剤化され利用可能である。
代替的な方法においては、制御性T細胞を含む一般の細胞集団を本明細書に記載の有効量の単離ポリマーと接触させて制御性T細胞の増殖を誘導し、次に、増殖した制御性T細胞を一般の細胞集団から単離する。
1つの態様において、ポリマーは、CP1または合成ペプチドグルカン化合物15以外のポリマーである。
一般にT細胞の増殖は、試料中に存在するT細胞の数を定量化するのに好適な任意の方法を用いて測定することができる。必要に応じてT細胞は単離することができ、T細胞の数は、例えば、3[H]チミジン取り込み反応の測定、フローサイトメトリー、および当業者によく知られた任意の技法により測定することができる。これらの方法は、Treg細胞の増殖を測定する目的のために適合可能である。例えば本明細書で開示されているように、Treg細胞はCD4+、ICOS+、CD45RBloであり、細胞内IL−10染色陽性である。
本発明の特性として、ポリマーは、この場合は抗原の投与と共に、抗原に対する対象の免疫応答を抑制するために、繰り返しおよび/または長期投与することができる。以下に記載するように、繰り返しまたは長期投与は、何日も、何週間も、何ヶ月も、または何年間にも渡って実施することができる。1つの態様において、ポリマーは定期的に繰り返して、例えば毎日または毎週、投与される。1つの態様において、ポリマーは、症状に応じて繰り返し投与される。
一般に抗原は、T細胞抗原受容体、抗体、またはB細胞抗原受容体により特異的に結合できる任意の物質である。抗原性物質は、ペプチド、タンパク質、炭化水素、脂質、リン脂質、核酸、自能性薬物およびホルモンを含むが、これらに限定されない。抗原性物質はさらに特に、アレルゲン、癌抗原、および微生物抗原と分類される抗原を含む。抗原はまた、自己抗原も含む。
抗原は、癌抗原であってよい。本明細書において癌抗原は、腫瘍または癌細胞表面に関連し、抗原提示細胞の表面で発現された場合に、主要な組織適合性複合体(MHC)分子との関連で免疫応答を誘発することができる、ペプチドまたはタンパク質などの化合物である。癌抗原は癌細胞から、癌細胞の粗抽出物を調製することにより、例えばCohen PA et al. (1994) Cancer Res 54:1055-8に記載のようにして、抗原を部分的に精製することにより、組み換え技術により、または既知の抗原のデノボ合成により、調製することができる。癌抗原は、遺伝子組み換え的に発現される抗原、それらの免疫原性部分、または腫瘍全体または癌細胞を含むが、これらに限定はされない。かかる抗原は、組み換えにより、または当分野に知られている任意の他の方法により、単離するかまたは調製することができる。
ある態様においては、医薬組成物は、アレルギー状態または喘息の処置に有用な他の剤を、エアロゾル製剤におけるポリマーに混合または抱合されてさらに含む。アレルギー状態または喘息の処置に有用な他の剤は上に記載されている。
本明細書において「エアロゾル製剤」は、気道上皮に送達するのに好適な活性成分の液滴または粒子を含む、任意の好適な製剤を指す。液滴または粒子は、一般に直径2〜20μmの範囲である。エアロゾル製剤は一般に、治療的に有効な量のポリマーおよび薬学的に許容し得る担体、および随意的に噴霧剤を、容器またはエアロゾル送達システム内に含有する。この状況における治療量は、標的組織へのエアロゾルの送達に伴う一定の非効率性を考慮する。
このタイプのエアロゾル発生器の例は、Aerogen, Inc., Sunnyvale, Californiaから市販されている。
本発明と共に用いるのに好適な乾燥粉末吸入器エアロゾル発生器の例は、Fisons Corp., Bedford, MassachusettsからのSpinhaler粉末吸入器である。
本発明において有用な両性イオンポリマーの一部は、両者ともにTzianabosらに発行された米国特許第5,679,654号および第5,700,787号、および公開された国際特許出願WO 00/59515およびWO 03/075953に記載されており、これらの内容の全体は本明細書に参照として組み込まれる。簡単に述べると、これらは、特定の電荷モチーフを包含することを特徴とする多糖類、ペプチドおよび合成ペプチドグリカンを包含する。必要なモチーフは本来、多糖類の繰り返し単位上の正に荷電した有離アミノ遊離アミノ部分および負に荷電した部分を含み、例えば、B. fragilisの莢膜多糖類A(PSA)に特有のものであることが確認された。この同じ電荷モチーフは次に、ペプチドポリマーとの関連で作用することが示された。
ポリマーは少なくとも2個の繰り返し電荷モチーフを有するが、一般には2より多い任意の数を有することができる。ポリマー全体は、例えば、繰り返し電荷モチーフから構成されることができる。代替的に、ポリマーは、2と、ポリマー全体が構成される繰り返し電荷モチーフの数(これは当然、ポリマーのサイズに依存する)の間の任意数の繰り返し電荷モチーフから構成することができる。ポリマーは例えば、少なくとも10、15、20、25、30、35個等の繰り返し電荷モチーフを有することができる。
1つの態様において、ポリマーは最大10個の糖類の繰り返し単位から形成される多糖類であることができ、ここで各繰り返し単位は、少なくとも1個の遊離アミノ部分および、カルボキシル、リン酸塩およびホスホン酸塩からなる群から選択される負に荷電した部分を含む。随意的に、ポリマーには、B. fragilis莢膜多糖類複合体の一部としての複合体形成がない。ある態様において、多糖類は最大5個の糖類の繰り返し単位から形成される。かかる多糖類は天然に存在し、単離することができる。かかる多糖類の1つは、B. fragilis莢膜多糖類複合体の莢膜多糖類A(PSA)である。天然のPSAは複合体の形態でのみ存在し、B. fragilis莢膜多糖類B(PSB)に固く結合されている。単離されたPSAまたは単離されたPSBと異なり、A:B莢膜多糖類複合体は、他の細菌による感染に対する交差防御を引き起こさないことが以前に見出された。従って、1つの態様において、本発明は、B. fragilis莢膜多糖類複合体の一部としての複合体形成のない、単離されたPSAの投与を意図する。
従って本発明は、各単位が、カルボキシル、リン酸塩およびホスホン酸塩からなる群から選択される少なくとも1つの負に荷電した部分を有している、最大10個の糖類の繰り返し単位を有する多糖類を選択することによる、医薬の製造方法を意図する。各繰り返し単位はまた、遊離アミノ部分を形成するように改変できる部分も含む。かかる改変された多糖類は、次に薬学的に許容し得る担体と混合して、好ましくは、対象をアレルギー状態または喘息から防御するための有効用量を形成する量にする。
天然の多糖類に加えて、少なくとも1つのN−アセチル糖および少なくとも1つのウロン酸(負に荷電したカルボキシル基を有する糖)からなる多糖類繰り返し単位は、本発明の免疫応答を生成するように改変することができる。少なくとも1つのN−アセチル糖および少なくとも1つのウロン酸を含む多糖類繰り返し単位は、脱N−アセチル化して遊離のアミノ基を生成することができ、従って、正しい電荷モチーフの多糖類を生み出す。脱N−アセチル化可能な分子には、チフス菌莢膜多糖類(Vi抗原)、大腸菌K5莢膜多糖類、黄色ブドウ球菌5型莢膜多糖類、B群連鎖球菌III型莢膜多糖類、およびRhizobium melilotiエキソポリサッカライドIIを含む。
本発明において有用な多糖類は、1種以上の多糖類の混合物として送達することができる。混合物は、数種類の多糖類からなることができる。
複合体である多糖類が存在し、本発明において有用な免疫調節剤を生成するよう改変することができる。大腸菌K5莢膜多糖類は、グルクロン酸とグルコサミンが1−4結合で共に結合している複合体の繰り返し単位から形成される。グルクロン酸はカルボン酸部分を保持し、グルコサミンは遊離アミノ基を形成するよう改変可能なN−アセチル基を保持する。かかる改変が行われた場合、負に荷電した部分(第1糖上)および遊離アミノ基(第2糖上)の両方を有する複合体繰り返し単位が形成される。
ある態様において、繰り返し単位は3個までの遊離アミノ基を有し、1つの態様においては、2個までのかかる基を有する。1つの態様においては、各遊離アミノ基には少なくとも1つの負に荷電した基が存在する。
出発原料はさらに、細菌由来である必要はない。カルボン酸部分およびN−アセチル基またはイミン基を保持する任意の多糖類が、上記のようにして改変可能である。
脱N−アセチル化は、当業者によく知られた従来の化学的技法により実施できる。1つの好適な方法は、水素化ホウ素ナトリウムと共に、またはこれなしで、アルカリを用いる方法を含む。多糖類20mgを、2MのNaOH(3ml)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(50mg)を添加する。溶液を5時間、100℃で熱する。酸による中和の後に、溶液を蒸留水に対して寒中で透析し、乾燥凍結する。DiFabio JL et al. (1989) Can J Chem 67:877-82。
糖主鎖のみを有さないが、本発明に従って有用であると考えられる多糖類は、クルーズトリパノソーマ・リポペプチドホスホグリカンである。
改変なしで用いることのできる天然の多糖類は改変して、遊離アミノ部分、負に荷電した部分または他の部分を含む種々の部分を選択的に付加、除去、または修飾することができる。例としては、存在するN−アセチル基またはイミン基を改変することにより遊離アミノ部分を加えること、またはアルコール基からヒドロキシメチル基を形成することが含まれる。
前に単にPSAと呼んだBacteroides fragilisPSA1は、1個のカチオン性遊離アミンおよび1個のアニオン性カルボン酸塩を各繰り返し単位に含有する、四糖類繰り返し単位を有する。Tzianabos AO et al. (1992) J Biol Chem 267:18230-5;米国特許第5,679,654号および第5,700,787号。
Bacteroides fragilisPSA2は、マンノヘプトース、N−アセチルマンノサミン、3−アセトアミド−3,6−ジデオキシグルコース、2−アミノ−4−アセトアミド−2,4,6−トリデオキシガラクトース、フコース、および3−ヒドロキシブタン酸を含む四糖類繰り返し単位を有する。Wang Y et al. (2000) Proc Natl Acad Sci USA 97:13478-83;Kalka-Moll WM et al. (2001) Infect Immun 69:2339-44。PSA2は両性イオン性であり、各繰り返し単位に1個のカチオン性遊離アミンおよび1個のアニオン性カルボン酸塩を含有する。
チフス菌莢膜(Vi抗原)、Szu SC et al. (1991) Infect Immun 59:4555-61。
大腸菌K5莢膜、Vann W et al. (1981) Eur J Biochem 116:359-64。
黄色ブドウ球菌5型莢膜、Fournier J-M et al. (1987) Ann Inst Pasteur Microbiol 138:561-7。
Rhizobium melilotiエキソポリサッカライドII、Glazebrook J et al. (1989) Cell 54:661-72。
B群連鎖球菌III型、Wessels MR et al. (1987) J Biol Chem 262:8262-7。
緑膿菌フィッシャー7O特異的側鎖、Knirel YA et al. (1987) Eur J Biochem 167:549-61。
ゾンネ赤痢菌O特異的側鎖、Kenne L et al. (1980) Carbohydr Res 78:119-26。
肺炎連鎖球菌I型莢膜、Lindberg B et al. (1980) Carbohydr Res 78:111。
肺炎連鎖球菌群抗原、Jennings HJ et al. (1980) Biochemistry 10:4712-9。
本発明の実践において有用なのは、公開された国際特許出願WO 03/075953に記載されている合成ペプチドグリカンポリマー化合物15である。化合物15の調製および検証の方法は、この刊行物の例1に提供されている。
本発明の方法、使用および組成物に従って有用な任意の両性イオンポリマーは、随意的に、ポリマーの水和物として、ポリマーの薬学的に許容し得る塩として、またはこれらの混合物として存在することができる。
投与する場合、本発明の製剤は、薬学的に許容し得る溶液で適用される。かかる製剤は、薬学的に許容し得る濃度の塩、緩衝剤、保存剤、適合する担体、補助剤、および随意的に他の治療成分をルーチンに含有することができる。
ポリマーは、そのまま(ストレートで)、または薬学的に許容し得る塩の形態で投与できる。医薬に用いる場合、塩は薬学的に許容し得るものでなければならないが、しかし非薬学的に許容し得る塩も、薬学的に許容し得るそれらの塩を製造するために便利に用いることができ、これらも本発明の範囲から除外されない。かかる薬理学的および薬学的に許容し得る塩は、これに限定はされないが、以下の酸から製造されるものを含む:塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレイン酸、酢酸、サリチル酸、pトルエンスルホン酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、マロン酸、スクシン酸、ナフタレン2スルホン酸、およびベンゼンスルホン酸。また、薬学的に許容し得る塩は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩、例えばカルボン酸基のナトリウム、カリウム、またはカルシウム塩として製造することができる。
本発明のポリマー製剤は、随意的に薬学的に許容し得る担体中に含有された、有効量のポリマーを有する医薬組成物であることができる。本明細書において用語「薬学的に許容し得る担体」は、ヒトまたは他の動物への投与に好適な、1種または2種以上の、適合性の固体もしくは液体の充填剤、希釈剤、または封入物質を意味する。
本発明において、用語「担体」は、活性成分がそれに組み合わされて適用を容易にする、天然または合成の有機または無機成分を指す。医薬組成物の要素はまた、所望の薬学的効率を実質的に損なう相互作用がない様式において、本発明のポリマーと混合、およびお互いに混合することが可能である。
サイトカインなどの他の免疫調節剤は、本発明のポリマーと共に送達することができ、ポリマーとサイトカインとを含む「カクテル」が意図される。意図されるサイトカインは、本発明のポリマーを投与することによる有益な効果を増強するものである。サイトカインは、リンパ球を含む細胞の増殖および成熟を支援する因子である。ここで本発明に重要なのは、T細胞の発生を調節するものであり、本発明の方法がT細胞介在と見られるからである。サイトカインは、T細胞に直接または他の細胞を介して間接に作用することができる。サイトカインの添加は、本発明の方法を実施することにより、in vivoで促進されるサイトカインの活性を増加させると考えられる。1つの態様において、サイトカインはインターロイキン10である。
本発明の製剤は有効量を投与される。投与の方法およびポリマーの分子量に依存して、1ng/kg〜100mg/kgの用量のポリマーが有効である。絶対量は、用量の回数ならびに、年令、物理的状態、サイズおよび体重を含む個々の患者のパラメータを含む、種々の因子に依存する。これらの因子は当業者によく知られているものであり、ルーチンの実験を超えない範囲内で扱うことができる。
本発明の医薬組成物の複数用量が意図される。本発明は、例えば、3週間にわたる複数用量のポリマーの投与が有効であることが示された。例えば、マウスにおいて、1日3回の用量により達成された抑制活性は、一般に最後の用量から14日以内に弱まることが見出された。従って、アレルギーや喘息などの慢性状態に対しては、本発明は特に、何日、何週間、何ヶ月または何年もの期間にわたる、単独でまたは補助療法と共に行うポリマーの長期投与の方法を含む。1つの態様において、ポリマーは対象に対して毎日投与される。種々の態様において、ポリマーは対象に対して、1日おきに、2日おきに、3日おきに、4日おきに、5日おきに、週に2回、または週に3回、投与される。1つの態様において、ポリマーは対象に対して毎週投与される。1つの態様において、ポリマーは対象に対して隔週で投与される。ここにリストされていない他のスケジュールもまた、互いに2週間以内に少なくとも2回の用量を含む限りにおいて、本発明で意図される。かかる他のスケジュールは定期的である必要はなく、替わりに、例えば処置される状態の症状に応じて導かれてもよい。
組成物は、単位用量形態において便利に提供され、薬学分野でよく知られた任意の方法により調製することができる。全ての方法は、活性ポリマーを1種または2種以上の補助成分を含む担体と関連させるステップを含む。一般に組成物は、液体の担体、細かく分割された固体の担体、またはその両方とポリマーを均一かつ密接に関連させ、次に必要に応じて製品を形作ることにより、製造される。ポリマーは凍結乾燥させて保存し、使用時に再構成することができる。
多糖類の細菌の源、単離および改変
B. fragilis NCTC 9343およびATCC 23745は初めに、National Collection of Type Cultures (London, England)またはAmerican Type Culture Collection (ATCC, Manassas, VA)から入手した。微生物は使用まで、−80℃でペプトンイーストまたは脳心臓注入ブロス(brain heart infusion broth)中で保存し、前に記載のようにして嫌気的に増殖させた。Pantosti et al. Infect Immun 59:2075 (1991)。B. fragilis NCTC 9343またはATCC 23745からのCPCを、熱フェノール/水抽出により単離し、続いてPSAの精製を前に記載のようにして行った。Tzianabos, A et al. J Biol Chem 267:18230 (1992)。
肺炎連鎖球菌I型莢膜多糖類1(CP1)および他の肺炎球菌多糖類を、ATCCから得た。
多糖類を化学的に改変することによる電荷を変えた分子の生成は、前に記載した。Taylor R et al. (1972) Biochemistry 11:1383(カルボジイミド還元);Baumann H et al. (1992) Biochemistry 31:4081(N−アセチル化および脱アミノ化)。
ラット(1群あたり10匹)に対して、生理食塩水(100μl)、ペクチン(ポリガラクトウロン酸、生理食塩水100μl中に100μg)、または肺炎連鎖球菌1型CP(2個のガラクトウロン酸残基および1つの2−アセトアミド−4−アミノ−2,4,6−トリデオキシガラクトースを有する三糖類繰り返し単位、80kDa、生理食塩水100μl中に100μg)を用いて皮下的に、外科的操作の−24時間、0時間、および+24時間において処置した。癒着は、前述と同様にして、さらに幾らかの修正を加えて誘発した。Kennedy R et al. (1996) Surgery 120:866-70。簡単に述べると、腹腔に3cmの正中切開を行い、盲腸を露出させた。盲腸を点状出血が見られるまで外科用ガーゼで擦過した。盲腸を腹腔内に挿入し、その傍の腹壁を同様に擦過した。この手順に続いて、ラットの殺菌した盲腸内容物(0.5ml)を、前述のように腹腔内に加えた。Onderdonk AB et al. (1982) J Clin Invest 69:9-16。創傷を4.0絹縫合で閉じた。動物を6日後に殺して、癒着形成を調べた。癒着は、前述のように0〜5のスケールで以下のように点数付けした:0、癒着なし;1、薄い膜状の癒着;2、2個以上の薄い癒着;3、中心を有する厚い癒着;4、平面的に付着した厚い癒着;および5、非常に厚い血管新生化癒着(vascularized adhesion)または、2個以上の平面状の癒着。Kennedy R et la. (1996) Surgery 120:866-70。
T細胞移植試験
生理食塩水または多糖類で処置した動物から単離した脾臓T細胞を分画し、計測し、心臓内経路を介して移植した。
両性イオン多糖類による術後癒着形成の減少はT細胞およびIL−10に依存する
雄のルイスラット(Lewis rat)に、盲腸擦過手術の−24、0、および+24時間において、生理食塩水またはCP1(50μg/ラット)を皮下注射した。6日後にこれらの動物の癒着形成について調べ、上述のように癒着の重篤度スコアを調べた。結果を図1Aに示す。左図:生理食塩水で処置した動物は、盲腸およびその傍の腹壁を含む、多数の高密度の血管新生化癒着を示した。右図:CP1で処置したラットは、それより数が少なく重篤度も低い癒着を示した。
図1Bは、CP1が、CD4+T細胞に依存する様式で癒着形成を防ぐことを示す。左図:CP1または対照として非両性イオン多糖類であるPGで処置したルイスラットの癒着スコア。各点は1匹の動物を示し、バーはスコアの中央値を示す。CP1で処置した動物は、生理食塩水またはPGで処置した動物より、有意に低い癒着スコアを示した(P<0.001)。中図:C57BL/6マウスを、生理食塩水、CP1またはPGで同様の様式で処置し、盲腸擦過手術を行った。CP1で処置した動物は、生理食塩水またはPGで処置した動物より、有意に低い癒着スコアを示した(*P<0.001)。右図:CP1で処置したマウスからのCD4+T細胞の移植は、生理食塩水で処置した動物からのCD4+T細胞を受領した動物と比べて、防御をもたらした(*P=0.001)。
図1Dは、CP1で処置したIL−10−l−マウスが、同腹子の野生型(WT)対照マウスと比べて、癒着形成に対して防御されなかったことを示す(*P=0.003)。
外科的癒着の予防におけるTreg細胞の役割
マウスをCP1またはPGで処置し(50μg/用量を皮下経路を介して)、脾臓CD4+T細胞を単離し、フローサイトメトリーによりCD45RB表面発現および細胞内IL−10レベルを解析した。結果を図2Aに示す。上段の図:CP1による処置は、Treg細胞の割合を増加させ、一方CD45RBhiT細胞の割合を減少させる。PGによる処置はこの割合に影響を及ぼさない(処置の4日後を示す)。下段の図:CP1による処置はCD45RBlo細胞からのIL−10の産生を増加させ、一方PGは影響を及ぼさない。IL−10産生は処置4日後にピークとなった。
図2Bは、CP1による処置は、Treg細胞からのIL−4またはIFN−γを誘発しないことを示す。CD4+CD45RBloT細胞は、処置後毎日解析した。4日後からの結果を示す。
Treg細胞により付与された防御におけるICOS−ICOSL相互作用の役割
図3Aは、CP1がin vivoでCD4+T細胞でのICOSの発現を誘導することを示す。マウスをCP1またはPGで上述のようにして処置し、膵臓T細胞を単離し、ICOSおよびCD4発現について染色した。CP1はCD4+T細胞でのICOSの発現を誘導し、最終投与の4日後に最大となった。PGはこれらの細胞でのICOSの発現を誘発しなかった。
図3Bの左図は、ICOSL抗体がCP1による防御を無効化することを示す。マウスは、癒着を誘導する前に生理食塩水またはCP1で処置した。CP1で処置したマウスには、腹腔内経路を介して手術の0、48および96時間後に、ICOSLに特異的なモノクローナル抗体(400μg/マウス)またはアイソタイプ対照抗体も与えた。CP1およびアイソタイプ対照抗体で処置したマウスは、ICOSLに特異的なモノクローナル抗体で処置したマウスに比べて、有意に少なくまた重篤度の低い癒着を有した(アイソタイプ対照処置に比べてP=0.0003)。
図3の右図は、ICOSL抗体は、CP1で処置したマウスからのTreg細胞による防御を無効化することを示す。C57BL/6マウスを上述のようにしてCP1で処置し、1日後にFACSにより脾臓からCD45RBloCD4+T細胞を採取した。Treg細胞を、心臓内経路を介してナイーブC57BL/6マウスの2つの群に移植し、24時間後に動物に盲腸擦過手術を行った。被移植動物には、手術の0、48、および96時間後に、ICOSL特異的抗体またはアイソタイプ対照抗体(400μg/マウス)を腹腔内経路を介して与えた。動物の各群は6日後に癒着を評価した。ICOSL抗体による処置は、アイソタイプ対照抗体による処置と比べて、Treg細胞の移植により付与された防御を無効化した(P=0.0006)。
Treg細胞はICOSに依存する様式でCP1に応答しIL−10を産生する
図4Aは、ICOS+Treg細胞によるIL−10産生を示す。C57BL/6マウスを上述のようにしてCP1またはPGで処置し、CD45RBloT細胞を最終投与後の異なる時点において単離した。細胞はICOS表面発現および細胞内IL−10産生について染色し、解析のためにCD4T細胞上でゲーティングした。CP1による処置は、ICOS+Treg細胞からのIL−10産生を誘導した。この応答はPGで処置したマウスからのTreg細胞によるIL−10産生より大幅に高かった。CP1で処置したマウスからのICOS−Treg細胞は、IL−10を産生しなかった。
図4Bは、Treg細胞によるIL−10産生はCP1に特異的であり、ICOSに依存することを示す。WTおよびICOS−l−マウスを、CP1(50μg、皮下経路を介して)により処置し、10日後にCD45RBloT細胞を単離し、照射された自己抗体提示細胞と共にin vitroで培養した。細胞をCP1またはPG(20μg/ml)で刺激し、培養液の上清液を培養の6日または8日後に採取して、ELISAによりIL−10の定量を行った。CP1により刺激されたWTマウスからのTreg細胞は、ICOS−l−マウスからのTreg細胞より高いレベルのIL−10を産生した。この反応はCP1に特異的であり、なぜならば、PGはWTまたはICOS−l−Treg細胞からIL−10を誘発しなかったからである。in vivoでPGで処置され、in vitroでこのポリマーにより刺激された動物からのTreg細胞は、これらの試験においてIL−10を産生しなかった。
PSAは喘息を改善できる
両性イオン多糖類の喘息を予防する機能を評価するため、PSAを、確立されたアレルギー性喘息のマウスモデルにおいて試験した。Mojtabavi N et al. (2002) J Immunol 169:4788-96。4群の雌のBALB/cマウス(1群当たり8匹のマウス)を感作し、オバルブミン(OVA)でチャレンジして、実験的に喘息を誘発した。指定されたマウスの実験群は、エアロゾル化または皮下注射によるPSAで処置した。指定の対照マウス群は、無処置か、または生理食塩水の皮下注射で処置した。動物群および実験計画を表1に示す。
全マウスの感作は、0日における生理食塩水4ml中のOVA200μgの腹腔内(i.p.)注入および、21日後における同一のブーストを含む。B群のマウスでのPSAによるエアロゾル処置は、1〜27日の間に、超音波噴霧器によりエアロゾル化した0.01%PSA(0.1mg/ml)500μgを週に3回投与することを含む。C群におけるPSAによる皮下処置は、エアロゾル処置と同じスケジュールで、0.1%PSA(PSAの1mg/ml溶液)を100μl、皮下(s.c.)注射することを含む。
OVA特異的IgEの測定には、ELISAプレートを、10μg/mlの抗マウスIgE(LO-ME-3; Serotec, Oxford, U.K.)で4℃で1晩被覆する。プレートを洗浄し、2%BSA/0.05%Tween 20で37℃にて2時間ブロックする。滴定した血清を室温で2時間インキュベートする。洗浄の後、ビオチン化したOVAを加え、プレートを1時間インキュベートする。プレートを洗浄後、ユウロピウム(Eu3+)−ストレプトアビジン(Delfia; Wallac, Turku, Finland)を各ウェルに加える。増強溶液(enhancement solution)(100μl;Delfia)を加え、蛍光定量法を用いて340nm励起および614nm発光にて、Eu3+放出を測定する。
肺組織病理試験では、BALの後に、気管をPBSおよび続いて4%のホルマリンで還流する。パラフィンに埋め込まれた4μmの肺切片を、形態染色用にH&Eにて、およびムコ多糖体染色用にパス染色で染色する。
気道過敏性(AHR)は、意識のある抑制なしのマウスにおいて、全身プレチスモグラフィ(Buxco Electronics, Sharon, CT)で公開された方法を用いて計測する。Hamelmann E et al. (1997) Am J Respir Crit Care Med 156:766-75。
両性イオンペプチドはT細胞活性化を誘導する
両性イオン電荷モチーフのT細胞活性化における役割を示すため、ダイペプチド繰り返し単位を合成して、PSAの繰り返し単位構造を模倣した。この目的のために、リジン(K)およびアスパラギン酸(D)による異なる繰り返し単位サイズ、(K−D)nを合成し、CD4+T細胞を促進するそれらの機能を試験した。
ペプチド(K−D)nは、Rainin Symphonyペプチド合成装置で、4−アルコキシベンジルアルコール(PAC)樹脂(PerSeptive Biosystems, Inc., Framingham, MA)とFmoc化学を用いて合成した。アミノ酸は、カップリングのために2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3テトラメチルウリニウム六フッ化リン酸塩(HBTU)で活性化した。調製したペプチドは、マトリクス支援レーザー脱離イオン化(MALDI−TOF)質量分析法および核磁気共鳴(NMR)分光法により解析した。質量スペクトルはVoyagerMALDI−TOF質量分析計上に得た。プロトンNMRスペクトルは、BruckerAMX500装置でプロトン周波数500MHzにて得た。両方の解析により、ペプチドは予想された構造であることが確認された。
両性イオンペプチド(K−D) n は喘息を改善することができる
喘息を予防する両性イオンオリゴペプチドの機能を評価するために、例5のプロトコルに従い、PSAを(K−D)nで置き換えて実施する:ここで整数は10〜25の数値である。
CP1は喘息を改善することができる
両性イオン多糖類の喘息予防の機能を評価するために、確立されたアレルギー性喘息のマウスモデルにおいてCP1を試験した。Mojtabavi N et al. (2002) J Immunol 169:4788-96。3群の雌のBALB/cマウス(1群あたり8匹)を、オバルブミン(OVA;ミョウバン中に10μg、i.p.)で感作し、21日後に同じ用量でブーストした。ブーストの7日後から、マウスを、エアロゾル化したOVA(1%のOVAを60分間、1日2回で2日間)または生理食塩水(60分間、1日2回で2日間)でチャレンジした。最後のチャレンジの2日後、心穿刺で得た血液から血清を採集し、マウスを殺して肺組織病理、OVA特異的IgEおよび血清IL−13の評価を行った。この実験の間、マウスの個別の群にはCP1(100μl中に100μg、s.c.、週に3回)または生理食塩水(100μl、s.c.、週に3回)を投与した。第4群の8匹のマウスは感作させず、生理食塩水処置および生理食塩水チャレンジを行った。動物の群および実験計画を表2に示す。
IL−13を、IL−13特異的ELISA(RおよびDシステム)を用いて測定した。
肺の組織病理検査では、気管をPBSおよび続いて4%のホルマリンで還流した。パラフィンに埋め込まれた4μmの肺切片を、形態染色用にヘマトキシリンおよびエオジンにて、およびムコ多糖体染色用にパス染色で染色した。
図5に示すように、CP1の処置は、気道過敏性のマウスにおいてOVA特異的IgEレベルを低減した。OVAで感作しOVAでチャレンジし、CP1で処置したマウスでは、OVAで感作しOVAでチャレンジし、生理食塩水で処置したマウスに比べて、OVA特異的血清IgEが有意に減少した(p=0.0001、フィッシャーの直接確率検定による)。事実、OVAで感作しOVAでチャレンジし、CP1で処置したマウスのOVA特異的血清IgEレベルは、OVAで感作し生理食塩水でチャレンジし、生理食塩水で処置したマウスより、感作なしで生理食塩水でチャレンジし、生理食塩水で処置したマウスにより類似していた。
図7に示すように、CP1による処置は、気道過敏性と関連する好酸球の湿潤および杯細胞の湿潤を低減させた。A、BおよびC群各々から2匹のマウスを試験したところ(表2参照)、OVAで感作しOVAでチャレンジし、生理食塩水で処置したマウスにおいて、CP1で処置した対応する群に比べて少なくとも2倍多い好酸球の湿潤の存在を示した(図7A)。同様に、A、BおよびC群各々から同じ2匹のマウスを試験したところ(表2参照)、OVAで感作しOVAでチャレンジし、生理食塩水で処置したマウスにおいて、CP1で処置した対応する群に比べて少なくとも2倍多い杯細胞の湿潤の存在を示した(図7B)。図8は、OVAで感作しOVAでチャレンジし、生理食塩水で処置したマウス(左図)およびOVAで感作しOVAでチャレンジし、CP1で処置したマウス(右図)の代表的なPAS染色切片を示す。CP1で処置したマウスは、生理食塩水で処置したマウスより少ない面積の杯細胞の湿潤を有していた。
in vitroでのTreg細胞の拡大
マウスからのナイーブ脾臓CD4+T細胞を得て、自己照射抗原提示細胞(APC)を有する96穴プレートにおいて培養した。T細胞およびAPCはそれぞれ、個々のウェルに2x105細胞/ウェルで加えた。細胞は、20μg/mlの両性イオン多糖類(ZPS)PSA、IL−2(0.5ng/ml)、およびIL−15(それぞれ10ng/ml)と共に、1週間培養した。1週間後、新鮮なAPC、サイトカイン、および多糖類を上記の濃度で加えた。このサイクルを合計3回繰り返した。この過程の後、ZPS刺激に応答してIL−10を産生する、CD45RBloフェノタイプを有するZPS特異的Treg細胞が優勢であることが見出された(ウェルにおいて細胞の50%)。IL−10は、フローサイトメトリーで細胞内サイトカイン染色により計測した。
細胞内サイトカイン解析
ラット抗マウスCD16/CD32を用いたプレインキュベーションによりFc受容体をブロックした後、T細胞をFITC、PE−Cy5、またはPEによりラベルされたmAbsによって、CD4、CD45RB、もしくはICOSまたは対応するアイソトタイプ対照抗体について染色した。細胞内サイトカイン解析を上述のようにして行った。Akbari O et al. (2002) Nat Med. 8:1024-32。簡潔に述べると、細胞を洗浄し、固定し、Cytofix/Cytoperm溶液および1’Perm/Wash溶液(BD Pharmingen, San Diego, CA, USA)を用いて透過性とし、次に、IL−4、IFN−γ、もしくはIL−10または対応するアイソタイプ対照に特異的なPE−Cy5またはPE複合モノクローナル抗体を用いて染色した。染色された細胞は、Coulter EPICS XL(登録商標)血球計算器(Beckman Coulter)で、CELL Quest(登録商標)(Becton Dicknson)およびWinMDI2.8解析ソフトウェア(Scripps Research Institute)を用いて解析した。全ての抗原はBD PharMingen (San Diego, CA)から入手した。
上記の書面の明細書は、当業者が本発明を実践するのを可能とするのに十分であると考えられる。本発明は、提供された例によってその範囲を限定されず、これは、これらの例が本発明の1つの側面の単一の例示を意図しており、他の機能的に等価な態様も本発明の範囲であるためである。本明細書に示されたものおよび記載されたものに加えて、本発明の種々の改変が前述の記載から当業者には明白となり、それらも付属のクレームの範囲に包含される。本発明の利点および目的は、必ずしも本発明の各態様により包含されるものではない。
本明細書に引用された全ての参考文献、特許および特許広報は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
Claims (97)
- 対象における喘息以外のアレルギー状態を処置する方法であって、喘息以外のアレルギー状態を有する対象に、該アレルギー状態を処置するための有効量の単離されたポリマーを投与することを含み、ここで、該ポリマーは、B. fragilis多糖類A(PSA)に特有の電荷モチーフの繰り返し単位を含み、該モチーフは、正に荷電した有離アミノ遊離アミノ部分並びに、カルボキシル、リン酸塩、ホスホン酸塩、硫酸塩、およびスルホン酸塩からなる群から選択される負に荷電した部分である、前記方法。
- モチーフが、正に荷電した有離アミノ遊離アミノ部分並びに、リン酸塩、ホスホン酸塩、硫酸塩、およびスルホン酸塩からなる群から選択される負に荷電した部分である、請求項1に記載の方法。
- 投与することが、対象の気道にポリマーのエアロゾルを送達することを含む、請求項1に記載の方法。
- 対象に、ポリマーを用いる処置を必要とする以外の症状は認められない、請求項1に記載の方法。
- ポリマーが多糖類である、請求項1に記載の方法。
- ポリマーが細菌性莢膜多糖類である、請求項1に記載の方法。
- ポリマーがPSA1である、請求項1に記載の方法。
- ポリマーがPSA2である、請求項1に記載の方法。
- ポリマーがPSBである、請求項1に記載の方法。
- ポリマーが肺炎連鎖球菌莢膜多糖類1(CP1)である、請求項1に記載の方法。
- ポリマーが脱N−アセチル化チフス菌Vi抗原である、請求項1に記載の方法。
- ポリマーがアミノ化ペクチンである、請求項1に記載の方法。
- ポリマーが合成ペプチドグリカン化合物15である、請求項1に記載の方法。
- ポリマーがペプチドである、請求項1に記載の方法。
- ポリマーが(K−D)nであって、式中nは10〜100の整数である、請求項1に記載の方法。
- ポリマーが[K−(Xaa)m−D]nであって、式中、各Xaaは独立して任意の中性アミノ酸であり、mは0〜8の整数であり、そしてnは1〜100の整数である、請求項1に記載の方法。
- 方法が、対象に対し、グルココルチコイド、抗ヒスタミン薬および抗IgE抗体からなる群から選択される抗アレルギー薬を投与することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 投与することが、喘息以外のアレルギー状態を有する対象に、該アレルギー状態を処置するための複数用量の単離されたポリマーを投与することを含む、請求項1に記載の方法。
- 同定されたアレルゲンに関連するアレルギー状態を有する対象を処置する方法であって、
(a)同定されたアレルゲンに関連するアレルギー状態を有する対象を前記アレルゲンに暴露すること;および
(b)前記対象に対して、前記アレルギー状態を処置するための有効量の単離されたポリマーを投与すること、を含み、ここで前記ポリマーは、B. fragilis多糖類A(PSA)に特有の電荷モチーフの繰り返し単位を含み、該モチーフは、正に荷電した有離アミノ遊離アミノ部分並びに、カルボキシル、リン酸塩、ホスホン酸塩、硫酸塩およびスルホン酸塩からなる群から選択される負に荷電した部分である、
前記方法。 - 暴露が、投与に先立って行われる、請求項19に記載の方法。
- 暴露が、投与の後に行われる、請求項19に記載の方法。
- 暴露および投与が実質的に同時に行われる、請求項19に記載の方法。
- 対象における喘息を処置する方法であって、
喘息を有する対象に、喘息を処置するための有効量の単離されたポリマーを投与することを含み、ここで前記ポリマーは、B. fragilis多糖類A(PSA)に特有の電荷モチーフの繰り返し単位を含み、該モチーフは、正に荷電した有離アミノ遊離アミノ部分並びに、カルボキシル、リン酸塩、ホスホン酸塩、硫酸塩、およびスルホン酸塩からなる群から選択される負に荷電した部分である、
前記方法。 - モチーフが、正に荷電した有離アミノ遊離アミノ部分並びに、リン酸塩、ホスホン酸塩、硫酸塩およびスルホン酸塩からなる群から選択される負に荷電した部分である、請求項23に記載の方法。
- ポリマーが、CP1または合成ペプチドグルカン化合物15以外のポリマーである、請求項23に記載の方法。
- 対象に、ポリマーを用いる処置を必要とする以外の症状は認められない、請求項23に記載の方法。
- 投与することが、対象の気道にポリマーのエアロゾルを送達することを含む、請求項23に記載の方法。
- ポリマーが多糖類である、請求項23に記載の方法。
- ポリマーが細菌性莢膜多糖類である、請求項23に記載の方法。
- ポリマーがアミノ化ペクチンである、請求項23に記載の方法。
- ポリマーが合成ペプチドグリカン化合物15である、請求項23に記載の方法。
- ポリマーがペプチドである、請求項23に記載の方法。
- ポリマーが(K−D)nであって、式中nは10〜100の整数である、請求項23に記載の方法。
- ポリマーが[K−(Xaa)m−D]nであって、式中、各Xaaは独立して任意の中性アミノ酸であり、mは0〜8の整数であり、そしてnは1〜100の整数である、請求項23に記載の方法。
- 方法が、対象に対し、グルココルチコイド、βアドレナリン作動薬、メチルキサンチン、抗コリン作動薬、クロモリン、ネドクロミル、抗ヒスタミン薬、および抗IgE抗体からなる群から選択される抗喘息薬を投与することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
- 投与することが、喘息以外のアレルギー状態を有する対象に、該アレルギー状態を処置するための複数用量の単離されたポリマーを投与することを含む、請求項23に記載の方法。
- 同定されたアレルゲンに関連する喘息を有する対象を処置する方法であって、
(a)同定されたアレルゲンに関連する喘息を有する対象を、前記アレルゲンに暴露すること;および
(b)前記対象に対して、喘息を処置するための有効量の単離されたポリマーを投与すること、を含み、ここで前記ポリマーは、B. fragilis多糖類A(PSA)に特有の電荷モチーフの繰り返し単位を含み、該モチーフは、正に荷電した有離アミノ遊離アミノ部分並びに、カルボキシル、リン酸塩、ホスホン酸塩、硫酸塩およびスルホン酸塩からなる群から選択される負に荷電した部分である、
前記方法。 - 暴露が、投与に先立って行われる、請求項37に記載の方法。
- 暴露が、投与の後に行われる、請求項37に記載の方法。
- 暴露および投与が実質的に同時に行われる、請求項37に記載の方法。
- インターロイキン10(IL−10)産生を誘導する方法であって、
制御性T細胞を単離すること;および
制御性T細胞を有効量の単離ポリマーに接触させて、該制御性T細胞によるIL−10の産生を誘導すること、を含み、ここで前記ポリマーは、B. fragilis多糖類A(PSA)に特有の電荷モチーフの繰り返し単位を含み、該モチーフは、正に荷電した有離アミノ遊離アミノ部分並びに、リン酸塩、ホスホン酸塩、硫酸塩、およびスルホン酸塩からなる群から選択される負に荷電した部分である、
前記方法。 - ポリマーが多糖類である、請求項41に記載の方法。
- ポリマーが細菌性莢膜多糖類である、請求項41に記載の方法。
- ポリマーがアミノ化ペクチンである、請求項41に記載の方法。
- ポリマーが合成ペプチドグリカン化合物15である、請求項41に記載の方法。
- CD4+細胞での誘導性副刺激分子(ICOS)の発現を誘導する方法であって、
CD4+細胞を有効量の単離ポリマーに接触させてCD4+細胞でのICOSの発現を誘導すること、ここで前記ポリマーは、B. fragilis多糖類A(PSA)に特有の電荷モチーフの繰り返し単位を含み、該モチーフは、正に荷電した有離アミノ遊離アミノ部分並びに、カルボキシル、リン酸塩、ホスホン酸塩、硫酸塩およびスルホン酸塩からなる群から選択される負に荷電した部分であり;および
CD4+細胞でのICOSの発現の増加を測定すること、ここで、接触後のICOSの発現が接触前のICOSの発現を上回っている場合はCD4+細胞でのICOSの発現は増加している、
を含む、前記方法。 - モチーフが、正に荷電した有離アミノ遊離アミノ部分並びに、リン酸塩、ホスホン酸塩、硫酸塩、およびスルホン酸塩からなる群から選択される負に荷電した部分である、請求項46に記載の方法。
- ポリマーが多糖類である、請求項46に記載の方法。
- ポリマーが細菌性莢膜多糖類である、請求項46に記載の方法。
- ポリマーがPSA1である、請求項46に記載の方法。
- ポリマーがPSA2である、請求項46に記載の方法。
- ポリマーがPSBである、請求項46に記載の方法。
- ポリマーが肺炎連鎖球菌莢膜多糖類1(CP1)である、請求項46に記載の方法。
- ポリマーが脱N−アセチル化チフス菌Vi抗原である、請求項46に記載の方法。
- ポリマーがアミノ化ペクチンである、請求項46に記載の方法。
- ポリマーが合成ペプチドグリカン化合物15である、請求項46に記載の方法。
- 制御性T細胞の増殖を誘導する方法であって、
ナイーブT細胞集団を単離すること;および
前記ナイーブT細胞集団を有効量の単離ポリマーに接触させて制御性T細胞の増殖を誘導すること、を含み、ここで前記ポリマーは、B. fragilis多糖類A(PSA)に特有の電荷モチーフの繰り返し単位を含み、該モチーフは、正に荷電した有離アミノ遊離アミノ部分並びに、カルボキシル、リン酸塩、ホスホン酸塩、硫酸塩およびスルホン酸塩からなる群から選択される負に荷電した部分である、
前記方法。 - ナイーブT細胞集団を抗原と接触させることをさらに含む、請求項57に記載の方法。
- ナイーブT細胞集団を、外部から供給されるインターロイキン2(IL−2)、インターロイキン15(IL−15)、またはIL−2およびIL−15の組合せと接触させることをさらに含む、請求項57に記載の方法。
- 制御性T細胞の増殖を誘導する方法であって、
T細胞集団を単離すること;および
前記T細胞集団を有効量の単離ポリマーに接触させて制御性T細胞の増殖を誘導すること、を含み、ここで前記ポリマーは、B. fragilis多糖類A(PSA)に特有の電荷モチーフの繰り返し単位を含み、該モチーフは、正に荷電した有離アミノ遊離アミノ部分並びに、カルボキシル、リン酸塩、ホスホン酸塩、硫酸塩、およびスルホン酸塩からなる群から選択される負に荷電した部分である、
前記方法。 - ポリマーが多糖類である、請求項60に記載の方法。
- ポリマーが細菌性莢膜多糖類である、請求項60に記載の方法。
- ポリマーがアミノ化ペクチンである、請求項60に記載の方法。
- ポリマーが合成ペプチドグリカン化合物15である、請求項60に記載の方法。
- T細胞集団を抗原と接触させることをさらに含む、請求項60に記載の方法。
- T細胞集団を、外部から供給されるインターロイキン2(IL−2)、インターロイキン15(IL−15)、またはIL−2およびIL−15の組合せと接触させることをさらに含む、請求項60に記載の方法。
- 対象における、アレルギー状態または喘息以外の抗原特異的免疫応答を抑制する方法であって、アレルギー状態または喘息以外の抗原特異的応答の抑制が必要な対象に対して、(a)抗原および、(b)前記対象における前記抗原に対する免疫応答を抑制するための有効量の単離されたポリマーを投与することを含み、ここで前記ポリマーは、B. fragilis多糖類A(PSA)に特有の電荷モチーフの繰り返し単位を含み、該モチーフは、正に荷電した有離アミノ遊離アミノ部分並びに、カルボキシル、リン酸塩、ホスホン酸塩、硫酸塩、およびスルホン酸塩からなる群から選択される負に荷電した部分である、前記方法。
- 抗原の投与が、ポリマーの投与に先立って行われる、請求項67に記載の方法。
- 抗原の投与が、ポリマーの投与の後に行われる、請求項67に記載の方法。
- 抗原の投与およびポリマーの投与が実質的に同時に行われる、請求項67に記載の方法。
- ポリマーの投与が、複数用量のポリマーの投与を含む、請求項67に記載の方法。
- 抗原およびポリマーを含む抱合体を含む組成物であって、ここで前記ポリマーは、B. fragilis多糖類A(PSA)に特有の電荷モチーフの繰り返し単位を含み、該モチーフは、正に荷電した有離アミノ遊離アミノ部分並びに、カルボキシル、リン酸塩、ホスホン酸塩、硫酸塩およびスルホン酸塩からなる群から選択される負に荷電した部分である、前記組成物。
- B. fragilis多糖類A(PSA)に特有の電荷モチーフの繰り返し単位のポリマーのエアロゾル製剤を含む、医薬組成物であって、該モチーフは、正に荷電した有離アミノ遊離アミノ部分並びに、カルボキシル、リン酸塩、ホスホン酸塩、硫酸塩、およびスルホン酸塩からなる群から選択される負に荷電した部分である、前記医薬組成物。
- ポリマーが多糖類である、請求項73に記載の組成物。
- ポリマーが細菌性莢膜多糖類である、請求項73に記載の組成物。
- ポリマーがPSA1である、請求項73に記載の組成物。
- ポリマーがPSA2である、請求項73に記載の組成物。
- ポリマーがPSBである、請求項73に記載の組成物。
- ポリマーが肺炎連鎖球菌莢膜多糖類1(CP1)である、請求項73に記載の組成物。
- ポリマーが脱N−アセチル化チフス菌Vi抗原である、請求項73に記載の組成物。
- ポリマーがアミノ化ペクチンである、請求項73に記載の組成物。
- ポリマーが合成ペプチドグリカン化合物15である、請求項73に記載の組成物。
- モチーフが、正に荷電した有離アミノ遊離アミノ部分並びに、リン酸塩、ホスホン酸塩、硫酸塩、およびスルホン酸塩からなる群から選択される負に荷電した部分である、請求項73に記載の組成物。
- ポリマーがペプチドである、請求項73に記載の組成物。
- ポリマーが(K−D)nであって、式中nは10〜100の整数である、請求項73に記載の組成物。
- ポリマーが[K−(Xaa)m−D]nであって、式中、各Xaaは独立して任意の中性アミノ酸であり、mは0〜8の整数であり、そしてnは1〜100の整数である、請求項73に記載の組成物。
- アレルギー状態を処置するためのエアロゾル製剤を治療的に有効な量含む、請求項73に記載の組成物。
- アレルギー性喘息を処置するためのエアロゾル製剤を治療的に有効な量含む、請求項73に記載の組成物。
- アレルギー状態の処置に有用な他の剤をさらに含む、請求項73に記載の組成物。
- 他の剤が、グルココルチコイド、抗ヒスタミン薬および抗IgE抗体からなる群から選択される抗アレルギー薬である、請求項89に記載の組成物。
- 喘息の処置に有用な他の剤をさらに含む、請求項73に記載の組成物。
- 他の剤が、グルココルチコイド、βアドレナリン作動薬、メチルキサンチン、抗コリン作動薬、クロモリン、ネドクロミル、抗ヒスタミン薬、IL−10、および抗IgE抗体からなる群から選択される抗喘息薬である、請求項91に記載の組成物。
- 容器を含むエアロゾル送達システムであって、該容器が、内部、該容器内部と流体接続しているエアロゾル発生器、および該容器内部内に配置された請求項73に記載の医薬組成物を有する、前記エアロゾル送達システム。
- エアロゾル送達システムが、ポリマーの送達のための計量吸入器である、請求項93に記載のエアロゾル送達システム。
- エアロゾル送達システムが、ポリマーの送達のための乾燥粉末吸入器である、請求項93に記載のエアロゾル送達システム。
- エアロゾル送達システムが、ポリマーの送達のための噴霧吸入器である、請求項93に記載のエアロゾル送達システム。
- エアロゾル送達システムが、ポリマーを上皮へ局所的に送達するためのスプレーディスペンサーである、請求項93に記載のエアロゾル送達システム。
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