JP2014111651A - 免疫調節化合物ならびに関連組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、ヘルパーT細胞プロファイルを平衡化すること、特に個体におけるTh1、Th2、Th17およびTreg細胞のうちの少なくとも1つの細胞プロファイルを平衡化することに適切な免疫調節化合物ならびに関連方法および組成物に関する。より具体的には、本明細書に提供されるのは、PSA多糖A(PSA)および他の両性イオン多糖(ZP)の驚くほどの免疫調節特性に基づく方法および組成物であり、それらの多糖は、個体における炎症および炎症状態の処置、予防および制御に適切である。
【選択図】図14
Description
本出願は、2007年11月9日に出願された米国仮特許出願第61/002,705号(代理人整理番号CIT5031−P)の「Host−Bacterial Mutualism by a Microbial Symbiosis Factor Prevents Inflammatory Disease」という発明の名称の米国仮特許出願、2007年12月20日に出願された米国仮特許出願第61/008,407号(代理人整理番号CIT5031−P2)の「Host−Bacterial Mutualism by a Microbial Symbiosis Factor Prevents Inflammatory Disease」という発明の名称の米国仮特許出願、および2008年10月13日に出願された米国仮特許出願第61/196,046号(代理人整理番号CIT5250−P)の「A Molecule from a Symbiotic Gut Bacteria Controls Systemic Inflammation」という発明の名称の米国仮特許出願に対する優先権を主張し、それらの各々の開示はその全体が参照により本明細書に援用される。
アメリカ合衆国政府は、国立衛生研究所によって与えられた認可番号AI039576に従って本発明において一定の権利を有する。
本開示は免疫系、特に、個体における免疫性反応に関連するT細胞分化および/またはサイトカイン産生を制御できる免疫調節化合物に関する。
B.fragilis NCTC9343およびH.hepaticus ATCC51149をアメリカンタイプカルチャーコレクションから得た。従来のように飼育されたSPFマウスの系統、C57BL/6NTac、C57BL/6NTac IL−10−/−、およびB6.129S6−Rag2tm1FwaN12(Rag2−/−)を、Taconic Farms(Germantown,NY)から購入し、B.fragilisおよびH.hepaticusについての陰性をスクリーニングした。Swiss−Webster無菌(SWGF)マウスを、Taconic Farmsから購入した。無菌運送用コンテナでの送達時に、マウスを、本発明者らの動物施設における無菌アイソレーター(Class Biologically Clean,Madison,WI)に移した。動物を、以前に記載40されるように、週に1度、細菌、ウイルスおよび菌類のコンタミネーションについてスクリーニングした。全ての動物を、確立されたプロトコルならびにHarvard Medical SchoolおよびCalifornia Institute of TechnologyのIACUCガイドラインの下で世話をした。
腸炎の3つのモデルを使用した:1)CD4+CD45RbhighT細胞を、野生型またはIL−10−/−ドナーマウスの脾臓からフローサイトメトリーにより精製して、記載されるRag−/−(C57Bl/6)レシピエントに移した。2)TNBS大腸炎を、TNBS/アセトン混合物を用いて皮膚への野生型(C57Bl/6)マウスの前感作により誘発した。感作の7日後、エタノール中の2.5%TNBSを直腸内に投与し;マウスを3〜6日後に屠殺した。3)IL10−/−マウスに、(経口胃内投与(oral gavage)により)H.hepaticusを単独あるいは野生型B.fragilisまたはB.fragilisΔPSAと合わせてコロニー形成させた。
膵臓、大腸またはMLN由来のサイトカインを、ELISA、Q−PCRまたはフローサイトメトリーによりアッセイした。大腸炎を、組織断片(固定して、パラフィンで包埋して、スライド上に断片化して、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色した)で評価し、標準的なスコアシステム:0、大腸組織の肥大なしおよび炎症なし(リンパ球の侵潤);1、組織の少しの肥大があるが、炎症なし;2、組織の少しの肥大および少しの炎症;3、激しい肥大および激しい炎症、に従って盲目にした病理学者(Dr.R.T.Bronson,Harvard MedicalSchool)によりスコア付けした。BMDCを、抽出後、マウスの大腿骨から精製し、PBSで洗浄した。細胞を、GM−CSF(20ng/mL;Biosource,Camarillo,CA)の存在下でC−RPMI−10中で8日間培養した。CD4+T細胞を、磁性カラム上で陰性選択により精製した(MiltenyiまたはR&D Systems)。
リンパ球を、単一細胞の調製物中で機械的に破壊したマウスの脾臓から単離した。赤血球を溶解し、脾細胞(1×106)を、4℃で30分間、2mg/mLにて抗体(BD Pharmingen,San Diego,CA)の種々の組み合わせとともにインキュベートした。次いで、細胞を洗浄し、固定するか、または直接使用した。細胞内サイトカインフローサイトメトリーのために、サンプルを、FC500モデル血球計算器(Beckman Coulter,Fullerton,CA)またはFacsCalibur(Becton Dickson)で分析し、データをRXP分析ソフトウェア(Beckman Coulter)またはFlowJOを用いて分析した。FACSをBD FACSAriaで実施し、細胞純度は常に99%より高かった。
大腸の臓器培養に関して、手順は以前に報告41されるとおりに従った。共培養のために、CD4+T細胞を、製造者によって指示されるように使用したCD4+T細胞サブセットキット(R&D Systems,Minneapolis,MN)を用いて脾臓リンパ球(上記で調製した)から精製した。細胞純度は、常に95%より高かった。BMDCを抽出後にマウスの大腿骨から精製して、PBS中で洗浄した。細胞を、GM−CSF(20ng/mL;Biosource,Camarillo,CA)の存在下でC−RPMI−10中で8日間培養した。培地を4日後に交換し、付着細胞をさらに4日間培養し、その時点で非付着細胞を回収し、洗浄し、直接使用した。細胞は、使用の時点で95%より多くのCD11c+であった。精製したCD4+T細胞(1×106)を、48ウェルプレート中で精製したCD11c+BMDC(1×106)と混合し、5%CO2を含有する雰囲気下で37℃にてインキュベートした。結果に記載するように、種々の刺激物を使用した。ELISAを、製造業者のガイドラインに従って、プレコーティングしたプレートキット(BD Pharmingen)で実施した。いくつかのアッセイにおいて、野生型B.fragilisまたはB.fragilisΔPSAを含むか、含まないH.hepaticusを、種々の濃度に加えた。
PCRにより評価すると、Rag2−/−およびコントロールC57Bl/6マウスは、送達時においてH.hepaticusコロニー形成について陰性であった。脾臓のリンパ球を野生型ドナーマウスから収集し、CD4+CD45Rbhigh細胞を、上記のFACSによりリンパ球集団から精製した。細胞をPBSで洗浄し、3×105細胞を、0.2mLの体積で、レシピエントのH.hepaticusがコロニー形成したRag2−/−動物に腹腔内投与した。コロニー形成実験に関して、H.hepaticus(1×108生物)およびB.fragilis(1×108生物)の両方を、細胞移入時に導入した。PSA処置研究全体にわたって、動物に、1週間に3回、経管栄養により50μgのPSAを与えた。動物を、8週で屠殺するまで実験の間、秤量した。
野生型(C57BL/6)雄性マウスの背骨を削り、前感作溶液(150μL;4:1の比の5%TNBSと混合した4:1の比のアセトンとオリーブ油)をゆっくりと加えた。感作の7日後、マウスを、3.5Fカテーテル(Instech Solomon;SIL−C35)により直腸内に投与したイソフルオレンおよびTNBS溶液(100μL;1:1の5%TNBSと無水エタノール)で麻酔した。マウスを、TNBS投与の4〜6日後、分析した。
ブアン固定液(Bouin’s fixative)(VWR,West Chester,PA)中のマウス組織をパラフィンで包埋し、切片化(6μmスライス)し、スライド上に載せ、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色した。その切片を、一人の病理学者(Dr.R.T.Bronson,Harvard Medical School)により盲目の形式で評価した。
RNAを、製造業者の指示書(Invitrogen)によってトリゾールで抽出した。RNA(1μg)を、iScript cDNA合成キット(Bio−Rad)を用いてcDNAに逆転写した。cDNAを、60μLの水を加えることにより希釈し、この溶液の2μL体積をQ−PCRに使用した。Q−PCRを、IQ SYBR Greenスーパーミックス(Bio−Rad)を用いて実施し、プライマーを0.2μmで使用した。Q−PCRを、Bio−Rad iCycler IQ5で実施した。Q−PCRプライマーの配列は以下のようにした。5’−3’:IL−23(p19)F:AGC TAT GAA TCT ACT AAG AGA GGG ACA(配列番号5) R:GTC CTA GTA GGG AGG TGT GAA GTT G(配列番号6)。IL−17A F:TTA AGG TTC TCT CCT CTG AA(配列番号7) R:TAG GGA GCT AAA TTA TCC AA(配列番号8) TNFαF:ACG GCA TGG ATC TCA AAG AC(配列番号9) R:GTG GGT GAG GAG CAC GTA GT(配列番号10)。IL−10 F:CTG GAC AAC ATA CTG CTA ACC G(配列番号11) R:GGG CAT CAC TTC TAC CAG GTA A(配列番号12) RORyT F:CCG CTG AGA GGG CTT CAC(配列番号13) R:TGC AGG AGT AGG CCA CAT TAC A(配列番号14) IL−21 F:ATC CTG AAC TTC TAT CAG CTC CAC(配列番号15) R:GCA TTT AGC TAT GTG CTT CTG TTT C(配列番号16) IL−27 F:CTG TTG CTG CTA CCC TTG CTT(配列番号17) R:CAC TCC TGG CAA TCG AGA TTC(配列番号18)。
エフェクターCD4+T細胞の2つのサブタイプ、TH1およびTH2は、それぞれ、サイトカインインターフェロンg(IFNg)およびインターロイキン4(IL−4)の発現によって規定される(Janewayら,2001)。上記のように、PSAは、B.fragilisがコロニー形成したマウスで、かつインビトロにおいてCD4+T細胞増殖を誘発する。PSA媒介性T細胞活性化の効果をさらに特徴付けるために、本発明者らは、精製した細胞成分を用いてサイトカインプロファイルを評価した。PSAの存在下でDCおよびCD4+T細胞の共培養物は、TH1サイトカインIFNgの用量依存性の増大した発現(up−expression)を生じる。PSAと関連するIFNg産生のレベルは、いくつかの既知の強力なIFNg誘導因子(a−CD3、LPSおよびブドウ球菌エンテロトキシンA[SEA])に関連するものに匹敵し、DCおよびT細胞の両方を必要とする。特異性は、NAc−PSA処置後、TH1サイトカイン産生の欠如により証明される。
適切なTH1/TH2平衡化はヒトおよび動物の健康にとって重要であり;いずれかの反応の過剰産生または過少産生は、免疫学的疾患に関連する。本発明者らは、再度、無菌マウスを用いて、コロニー形成動物におけるTH1/TH2サイトカイン反応に対するPSAの効果を調査した。マウスの膵臓由来のCD4+T細胞を精製し、サイトカイン産生についてELISAにより試験した。無菌マウスの脾臓におけるTH2サイトカインIL−4の過剰産生を、従来のマウスのレベルと比較した。この結果は、細菌のコンタミネーションのないマウスの検知できるほどのTH2により歪曲されたプロファイルの以前の報告と一致し、ヒト新生児(プレコロニー形成)サイトカインプロファイルを反映する(KirjavainenおよびGibson,1999;Prescottら,1998;Adkins,2000;Kidd,2003)。細菌コロニー形成の非存在下でのこの「デフォルト」TH2−偏向は、再度、免疫発達に対するミクロフローラの深い寄与を強め、適切な宿主サイトカイン産生の確立に対する共生細菌の効果を試験するためのモデルを提供する。
実験的大腸炎およびヒトIBDは、制御されていない形態で進行する、抑制を欠く、初期の炎症反応を生じ、最終的に腸内の病理および疾患を導く。PSAがこれらの初期炎症反応にどのように影響を与えるかを解明するために、出願人は、化学的に誘発される大腸炎症の動物モデルを使用した。野生型マウスへのトリニトロベンゼンスルホン酸(TNBS)の直腸投与は、炎症性T細胞反応を引き起こすことにより大腸炎の開始を模倣する。疾患はTNBS(または陰性コントロールとしてビヒクル)の投与により誘発し、PSAの経口処置を評価した。
実験的大腸炎からの防御は、腸内微生物叢に対する望まれない反応を防ぐ抗炎症プロセスを介して生じる23。インターロイキン−10−欠損(IL−10−/−)動物は大腸炎を発生する31。最も強力な抗炎症性サイトカインのうちの1つであるIL−10は、炎症の多くの動物モデルにおいて防御を必要とする21、27、32。
出願人は、腸炎の抑制におけるIL−10の必要性を調べた。最初に、IL−10−/−動物を、H.hepaticus単独で、またはB.fragilis(野生型またはDPSA)と組み合わせてコロニー形成させた。その後、出願人はMLNを収集し、H.hepaticusに対する抗原特異的反応を測定するために以前に開発されたアッセイ27において可溶性Helicobacter抗原を用いて培養物中で細胞を再刺激した。特に、IL−10−/−マウスはコロニー形成しないまま(コントロール)であったか、あるいは(炎症を誘発するために)H.hepaticus単独で、またはB.fragilis(野生型またはΔPSA)でコロニー形成した。実験群由来のMLNをプールして、可溶性Helicobacter抗原(5μg/ml)で48時間、再刺激した。炎症性サイトカインTNFα(a)およびIL−17A(b)の分泌を、ELISAにより分析した。
哺乳動物の免疫系のCD4+T細胞は、通常、ナイーブ(「処置されていない(uneducated)」)なCD4+CD45Rbhigh集団および抗原を受けた(「処置された」(educated))CD4+CD45Rblow集団に分かれ得る16。
実験的大腸炎の十分に確立されたCD4+CD45Rb移動モデル18を、B.fragilisコロニー形成が、炎症性疾患から動物を防御するか否かを調べるために使用した。このモデルにおいて、病原性CD4+CD45RbhighT細胞を、防御的CD4+CD45Rblow細胞から分離し、特定の病原体を含まない(SPF)Rag−/−マウスに移した。細胞移入時に、マウスを、野生型動物において良性の片利共生物であるが、免疫不全マウスにおいて大腸炎を引き起こす日和見病原体である、Helicobacter hepaticus8,19でコロニー形成した。8週後、動物を屠殺し、大腸炎を標準的なスコア付けシステム20で評価する。
PSAが、インタクトなB.fragilis生物の非存在下において防御に十分であるか否かを決定するために、出願人は、PSAを均質に精製し29、Rag−/−マウスに経管栄養(経口)によりそれを投与した。次いで、疾患の進行を、種々の病理学的基準および組織学的基準により測定した。
さらなる一連の実験において、マウスを、TNBSまたはTNB/PSAのそれらのマウスへの経口投与により処置した。続いて、関連する大腸の部分を、組織学的スコアを提供された盲目にした病理学者によって分析した。図14aに示す結果は、経口PSA投与が大腸炎を減少させるというさらなる証拠を提供する。
細胞の異なるサブセットは、CD8ααT細胞、粘膜γδT細胞およびCD103+樹枝状細胞を含む、腸部分内に存在する。最近の研究は、これらの種々の細胞の種類が、それらの全身性免疫対応物とは異なる機能を有することを示している。PSAが腸内で特異的に作用するか否かを決定するために、精製したPSAを静脈内に投与して、粘膜炎症を誘発させた。図15に示した第1の一連の実験において、炎症を誘発する前にPSAを投与した。図16に示した第2の一連の実験において、炎症を誘発した後にPSAを投与した。
内毒素性ショックは重症のグラム陰性細菌感染の間に生じ、低血圧、多臓器不全および死の可能性によって特徴付けられる。この症候群は、グラム陰性細菌の細胞壁に見出されるリポ多糖(LPS)に反応するTNF−aおよびIL−6を含む、多数の炎症性サイトカインの産生に起因する。IL−10はLPSに対する炎症性反応の中心的調節因子であることが示されており、実際に、単一用量のIL−10は、内毒素性ショックのマウスモデルにおける死を防止する42。全身性免疫部分内のPSAの劇的な効果により、本発明者らは、PSAが全身性炎症を改善できる否かを調べた。
内毒素性ショックの間に生じる死は、LPSに対して数時間内に生じる増加したレベルの炎症性サイトカインの結果である。実際に、炎症性メディエータTNF−αの遮断は、動物をLPSによる誘発性の死から完全に救う。このPSAは、LPSの低用量投与の間に発現されたサイトカインのレベルに対してこのような劇的な効果を有し、PSAが、内毒素性ショックに関連する死を防止することができることを示唆する。従って、出願人は、24〜96時間で死を引き起こす高用量レベルのLPS(500)を投与して、血清内の両方のサイトカインレベルを入手し、生存をモニターした。
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Claims (21)
- 個体におけるヘルパーT細胞プロファイルを平衡化するための方法であって、前記方法は、前記個体に有効量の両性イオン多糖を投与することを含む、方法。
- 前記ヘルパーT細胞は、ヘルパーT細胞のサブセットであり、前記サブセットは、Th1、Th2、Th17およびTregのうちの少なくとも1つからなる、請求項1に記載の方法。
- 前記ヘルパーT細胞は、ヘルパーT細胞のサブセットであり、前記サブセットは、Th17、ならびにTh1、Th2およびTregのうちの少なくとも1つからなる、請求項1に記載の方法。
- 前記ヘルパーT細胞は、Th17である、請求項1に記載の方法。
- 前記両性イオン多糖は、天然に存在する細菌莢膜多糖である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記両性イオン多糖は、B fragilis莢膜多糖A(PSA)または多糖B(PSB)である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記有効量は、体重0.025キログラムあたり、約1μg〜約100μgの範囲の両性イオン多糖である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記有効量は、体重0.25キログラムあたり、約0.001μg〜約1,000μgの範囲である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 個体におけるヘルパーT細胞プロファイルの不均衡に関連する炎症を制御するための方法であって、前記方法は、前記個体に有効量の両性イオン多糖を投与することを含む、方法。
- 前記ヘルパーT細胞は、Th17である、請求項9に記載の方法。
- 前記両性イオン多糖は、B fragilis莢膜多糖A(PSA)または多糖B(PSB)である、請求項9または10に記載の方法。
- 前記方法は、サイトカイン媒介性炎症を処置するための治療法であり、前記有効量のPSAは、治療的に有効な量の両性イオン多糖である、請求項9〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 個体におけるサイトカイン産生を制御するための方法であって、前記サイトカインはIL−1、IL−6、TNF−a、IL−17、IL21、IL23のうちの少なくとも1つであり、前記方法は、前記個体に有効量の両性イオン多糖を投与することを含む、方法。
- 前記サイトカインは、Il−17である、請求項13に記載の方法。
- 前記両性イオン多糖は、B fragilis莢膜多糖A(PSA)である、請求項13または14に記載の方法。
- 個体におけるIL−1、IL−6、TNF−a、IL−17、IL21、IL23のうちの少なくとも1つの産生に関連する炎症を制御するための方法であって、前記方法は、前記個体に有効量の両性イオン多糖を投与することを含む、方法。
- 前記方法は、前記炎症を処置するための治療法であり、前記有効量の両性イオン多糖は、治療的に有効な量の両性イオン多糖である、請求項16に記載の方法。
- 両性イオン多糖および適切なビヒクルを含む抗炎症性組成物であって、前記両性イオン多糖は、約1μg〜約100μgの量で含まれる、抗炎症性組成物。
- 前記両性イオン多糖は、約0.01μg〜約1,000μgの量で含まれる、請求項18に記載の抗炎症性組成物。
- 前記組成物は、医薬組成物であり、前記適切なビヒクルは、薬学的に許容可能なビヒクルである、請求項18または19に記載の抗炎症性組成物。
- 前記両性イオン多糖は、B fragilis莢膜多糖A(PSA)または多糖B(PSB)である、請求項18〜20のいずれか一項に記載の抗炎症性組成物。
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