CN110730771B - 13-氧化巨大戟二萜醇衍生物及其用途 - Google Patents

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Abstract

涉及13‑氧化巨大戟二萜醇的衍生物，其用于预防和/或治疗与受试者的增生或肿瘤相关的疾病或美容适应症的用途，以及其用于预防和/或治疗对嗜中性粒细胞的氧化爆发有响应的疾病，对角质形成细胞的IL‑8释放有响应的疾病，或对诱导坏死有响应的疾病的用途。

Description

13-氧化巨大戟二萜醇衍生物及其用途
技术领域
本发明涉及13-氧化巨大戟二萜醇的衍生物，其用于预防和/或治疗与受试者的与增生或肿瘤相关的疾病或美容适应症的用途，以及其用于预防和/或治疗对嗜中性粒细胞的氧化爆发有响应的疾病，对角质形成细胞的IL-8释放有响应的疾病，或对诱导坏死有响应的疾病的用途。
背景技术
巨大戟二萜醇为四环二萜类化合物，多以酯的形式存在于大戟科大戟属植物中，最初于上世纪70年代从千金子中作为刺激物和促癌剂被分离得到。现代研究表明，该类化合物具有抗肿瘤(Wang H.Y.等，Phytotherapy research，2012，26(6)：853-9)、抗病毒(Abreu C.M.等，PLOS ONE，2014，9(5)：e97257)等活性，某些巨大戟二萜醇类化合物为PKC激动剂(Asada A.等，The Journal of Biological Chemistry，1998，273(43)：28392-28398)。巨大戟二萜醇-3-当归酸酯(ingenol 3-angelate)已于2012年获得美国FDA批准上市，用于日光性角化病的局部治疗，其用于非黑素瘤皮肤癌的治疗也正在临床试验中。
天然来源的巨大戟二萜醇类化合物的母核主要以三种形式存在：巨大戟二萜醇、13-氧化巨大戟二萜醇、16-氧化巨大戟二萜醇。其中，13-氧化巨大戟二萜醇主要存在于大戟科植物甘遂(Euphorbia kansui L.)、Euphorbia cornigera B.和Euphorbiacyparissias L.中。甘遂为常用毒性中药材之一，具有泄水逐饮的功能，现代研究发现其具有明显的泻下作用、抗肿瘤作用、抗病毒作用和抗生育作用等(赵雪艳等，中草药，2014，45(20)：3029-3033)。对甘遂中化学成分及生物活性的研究表明，巨大戟二萜醇和13-氧化巨大戟二萜醇型化合物是其抗肿瘤作用的主要活性成分(Wang H.Y.等，PhytotherapyResearch，2012，26(6)：853-859；Wu T.S.等，Journal of Natural Products，1991，54(3)：823-829)，其中，某些13-氧化巨大戟二萜醇型化合物还可以诱导NK92细胞中产生IFN-γ(Khiev P.等，Archives Pharmacal Research，2012,35(9)：1553-1558)。天然存在的13-氧化巨大戟二萜酯类化合物具有广谱的细胞毒性，限制了其应用。有必要寻找新的13-氧化巨大戟二萜酯类化合物，与天然存在的化合物相比，其具有高效低毒的优势。
研究表明，巨大戟二萜醇-3-当归酸酯是通过双重作用机制起到治疗日光性角化病的作用：(i)通过直接的细胞毒作用或诱导细胞凋亡而诱导畸变的角质细胞死亡；(ii)诱导定向病损区的免疫应答，通过嗜中性粒细胞介导的抗体依赖的细胞毒作用进一步杀死异常细胞(Rosen R.H.等，Journal of the American Academy of Dermatology，2012，66(3)：486-493)。在高浓度(百微摩尔)下，巨大戟二萜醇-3-当归酸酯可以诱导癌细胞的快速死亡(Ogbourne S.M.等，Cancer Research，2004，64：2833-2839)。巨大戟二萜醇-3-当归酸酯还可以部分通过激活多种PKC亚型诱导促炎症作用，包括激活血管内皮细胞(Hampson P.等，Cancer Immunol Immunother，2008，57：1241-1251)，通过诱导角质形成细胞对IL-8的释放，趋化嗜中性粒细胞至炎症部位，释放大量活性氧而杀伤畸变细胞(Challacombe J.M.等，The Journal of Immunology，2006，177：8123-8132)。
研究发现，具有通过直接的细胞毒作用和免疫刺激作用双重作用机制的化合物，可以用于制备治疗与增生或瘤形成相关疾病的药物，也可以用于制备治疗或改善美容领域相关症状的药物。
因此，有必要寻找新的具有直接的细胞毒作用和免疫刺激作用双重作用机制的13-氧化巨大戟二萜醇衍生物，与巨大戟二萜醇-3-当归酸酯相比，其具有相似的或改善的生物活性。
发明内容
在本发明中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。并且，本文中所涉及的实验室操作步骤均为相应领域内广泛使用的常规步骤。同时，为了更好地理解本发明，下面提供相关术语的定义和解释。
如本文中使用的，术语“巨大戟二萜醇”是指具有如下结构的化合物(其中，数字3、4、5、13、20代表碳原子的序号)：
Figure GDA0002309028910000021
如本文中使用的，术语“C1-C11直链或支链烷基”是指含有1-11个碳原子的直链或支链烷基，包括但不限于C1-C4直链烷基、C1-C4支链烷基、C4-C9直链烷基、C4-C9支链烷基、C9-C11直链烷基、C9-C11支链烷基、C1-C11直链烷基、C1-C11支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、正戊基、3-甲基丁基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、正己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基等。术语“C1-C4直链或支链烷基”是指含有1-4个碳原子的直链或支链烷基。
如本文中使用的，术语“C1-C4直链或支链烷氧基”是指以“C1-C4直链或支链烷基-O-”方式形成的基团。
如本文中使用的，术语“C2-C11直链或支链烯基”是指含有2-11个碳原子的直链或支链烯基，其可以包含一个或多个碳碳双键(例如2个、3个、4个或5个)，包括但不限于C2-C4直链烯基、C2-C4支链烯基、C3-C5直链烯基、C3-C5支链烯基、C4-C5支链烯基、C5-C9直链烯基、C5-C9支链烯基、C9-C11直链烯基、C9-C11支链烯基、C1-C11直链烯基、C1-C11支链烯基，例如乙烯基、丙烯基、烯丙基、
Figure GDA0002309028910000031
1,3-壬二烯基和1,3,5-壬三烯基。
如本文中使用的，术语“6-10元芳基”是指包含6-10个碳原子的具有芳香性的环状基团，例如苯基、萘基。
如本文中使用的，术语“5-8元杂芳基”是指包含5-8个环原子的具有芳香性的环状基团，其中，一个或多个(例如2个、3个、4个或5个)环原子为杂原子(例如氧原子、硫原子、氮原子)，包括例如5-7元杂芳基、5-6元杂芳基、5-8元含氮杂芳基、5-8元含氧杂芳基、5-6元含氮杂芳基、5-6元含氧杂芳基等。具体实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、2-吡啶酮、4-吡啶酮、嘧啶基、1,4-二氧杂环己二烯基、2H-1,2-噁嗪基、4H-1,2-噁嗪基、6H-1,2-噁嗪基、4H-1,3-噁嗪基、6H-1,3-噁嗪基、4H-1,4-噁嗪基、哒嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基、氮杂环庚三烯基、1,3-二氮杂环庚三烯基、氮杂环辛四烯基等。
如本文中使用的，术语“5-8元环烷基”是指包含5-8个环碳原子的环状烷基，例如5-6元环烷基。具体实例包括但不限于：环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、环辛烷基等。
如本文中使用的，术语“5-8元脂杂环基”是至少一个环原子为杂原子(例如氧原子、硫原子、氮原子)的脂肪族饱和或部分饱和的不具有芳香性的环，优选地，所述杂原子的个数为1、2、3或4个，例如5-8元含氮脂杂环基、5-6元含氮脂杂环基、5-8元含氧脂杂环基、6-7元含氧脂杂环基。具体实例包括但不限于：1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,4-二氧杂环己二烯基、四氢呋喃基、二氢吡咯基、吡咯烷基、咪唑烷基、4,5-二氢咪唑基、吡唑烷基、4,5-二氢吡唑基、2,5-二氢噻吩基、四氢噻吩基、4,5-二氢噻唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、六氢嘧啶基、六氢哒嗪基、4,5-二氢噁唑基、4,5-二氢异噁唑基、2,3-二氢异噁唑基、2H-1,2-噁嗪基、6H-1,3-噁嗪基、4H-1,3-噻嗪基、6H-1,3-噻嗪基、2H-吡喃基、3,4-二氢-2H-吡喃基。
如本文中使用的，术语“8-10元饱和或半饱和稠杂环基”是指两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子(即共用一个键)连接起来形成的具有8-10个环原子的稠环结构，所述环原子中的一个或多个(例如2个、3个、4个或5个)为杂原子(例如氧原子、硫原子、氮原子)，所述稠环结构是饱和或半饱和的。例如8-10元饱和含氮稠杂环基、8-10元半饱和含氧稠杂环基、8-10元半饱和含氮稠杂环基，例如苯并哌啶基、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并吗啉基等。
如本文中使用的，术语“卤素”包括例如氟、氯、溴和碘。
如本文中使用的，
Figure GDA0002309028910000041
的含义是在波浪线的位置上取代基与其他基团通过化学键相连接。
如本文中使用的，术语“溶剂化物”是指化合物与溶剂分子缔合形成的物质。所述溶剂可以是有机溶剂(例如甲醇、乙醇、丙醇、乙腈等)、水等。例如本发明化合物可以与丙酮形成丙酮化物，或与水形成水合物。
如本文中使用的，术语“药学上可接受的盐”包括但不限于无机酸盐和有机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、草酸盐、三甲乙酸盐、乙二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、苦味酸盐、葡糖酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、琥珀酸盐、双羟萘酸盐、三氟乙酸盐等。
如本文中使用的，术语“晶型”是指物质的晶体结构。物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。本发明化合物可以一种晶体结构存在，也可以多种晶体结构存在，即具有“多晶型”。本发明化合物可以不同的晶型存在。
如本文中使用的，术语“前药”是指可在受试者体内通过例如氧化、还原、水解等反应转化成本发明化合物的化合物。本发明化合物的前药自身可或不可具有本发明化合物的药用活性。例如，包括羟基的化合物可以酯的形式给药，其在体内水解转化成羟基化合物。可在体内转化成羟基化合物的合适的酯包括乙酸酯、柠檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水杨酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富马酸酯、马来酸酯、亚甲基-双-2-羟基萘甲酸酯等。类似地，包括氨基的化合物发生酰化、烷基化或磷酸化，以形成例如二十烷酰基氨基(Eicosanoylamino)、丙氨酰氨基、新戊酰氧甲基氨基的化合物给药。
如本文中使用的，术语“代谢物”指通过化合物在体内代谢过程中所产生的物质，其可能具有比原化合物更高的生物活性，也可能低于原化合物的生物活性，也可能不具有生物活性。
如本文中使用的，术语“预防”是指阻止或延迟疾病的发生。
如本文中使用的，术语“治疗”是指治愈或至少部分阻止疾病，或缓解疾病的症状。
本发明所述的“有效量”是指足以获得或至少部分获得期望的效果的量。例如，“预防疾病有效量”是指，足以预防、阻止或延迟疾病的发生的量；“治疗疾病有效量”是指，足以治愈或至少部分阻止已患有疾病的患者的疾病和其并发症的量。测定这样的有效量完全在本领域技术人员的能力范围之内。例如，对于治疗用途有效的量将取决于待治疗的疾病的严重度、患者自己的免疫系统的总体状态、患者的一般情况例如年龄、体重和性别，药物的施用方式，以及同时施用的其他治疗等等。
本发明人通过深入的研究和创造性的劳动，得到了新的13-氧化巨大戟二萜醇衍生物，并且惊奇地发现，13-氧化巨大戟二萜醇衍生物能对嗜中性粒细胞的氧化爆发产生影响，并且能够刺激人角质形成细胞(HaCaT)对IL-8的释放，由此提供了下述发明：
在一个方面，本申请提供了如式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、代谢物或晶型，
Figure GDA0002309028910000051
其中，
R1选自氢和M-C(O)-，其中，M选自氢、C1-C11直链或支链烷基、C2-C11直链或支链烯基、6-10元芳基和5-8元杂芳基；
R2选自氢和Q-C(O)-，其中，Q选自氢、C1-C11直链或支链烷基、C2-C11直链或支链烯基、5-8元环烷基、6-10元芳基、5-8元脂杂环基、5-8元杂芳基、8-10元饱和或半饱和稠杂环基、NR’R”，其中，R’为C1-C4直链或支链烷基，R”为任选被卤素取代的苯基；
R3选自氢、羟基和X-C(O)-O-，其中，X选自氢、C1-C11直链或支链烷基、C2-C11直链或支链烯基、5-8元环烷基、6-10元芳基、5-8元脂杂环基、5-8元杂芳基、8-10元饱和或半饱和稠杂环基、NR’R”，其中，R’为C1-C4直链或支链烷基，R”为任选被卤素取代的苯基。
任选地，所述C1-C11直链或支链烷基或C2-C11直链或支链烯基独立地被一个或多个苯基取代，所述苯基任选被甲基取代。
任选地，所述5-8元环烷基、6-10元芳基、5-8元脂杂环基、5-8元杂芳基或8-10元饱和或半饱和稠杂环基独立地被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、C1-C4直链或支链烷基、C1-C4直链或支链烷氧基、苯基、-NH2、-NHCH3和-NH-CH2-Ph。
在某些实施方案中，当R2为Q-C(O)-时，R3为氢或羟基，更优选为羟基。
在某些实施方案中，当R3为X-C(O)-O-时，R2为氢。
在某些实施方案中，R1为氢。在某些实施方案中，R1为M-C(O)-，其中，M选自C1-C11直链烷基(例如甲基、正丙基、正戊基、正庚基、正壬基、正十一烷基)和C2-C11直链烯基(例如壬二烯基、壬三烯基)。
在某些实施方案中，R1为氢。在某些实施方案中，R1为M-C(O)-，其中，M选自甲基、正丙基、正戊基、正庚基、正壬基、正十一烷基、1,3-壬二烯基和1,3,5-壬三烯基。
在某些实施方案中，R2为氢。在某些实施方案中，R2为Q-C(O)-，其中，Q选自C1-C5直链烷基、C4-C5支链烷基、C3-C5直链烯基、C3-C5支链烯基、5-6元环烷基、苯基、5-6元含氮脂杂环基、5-6元杂芳基、8-10元半饱和含氮稠杂环基、NR’R”，其中，R’为甲基，R”为任选被卤素取代的苯基；所述5-6元杂芳基中，杂原子选自氮和氧。
任选地，所述C1-C5直链烷基、C4-C5支链烷基、C3-C5直链烯基或C3-C5支链烯基独立地被一个或多个苯基取代，所述苯基任选被甲基取代。
任选地，所述5-6元环烷基、苯基、5-6元含氮脂杂环基、5-6元杂芳基或8-10元半饱和含氮稠杂环基独立地被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、甲基、乙基、甲氧基、苯基、-NH2、-NHCH3和-NH-CH2-Ph。
在某些实施方案中，R2为氢。在某些实施方案中，R2为Q-C(O)-，其中，Q选自甲基、正丙基、正戊基、叔丁基、
Figure GDA0002309028910000061
苯基、
Figure GDA0002309028910000062
Figure GDA0002309028910000071
在某些实施方案中，R2为氢。在某些实施方案中，R2为Q-C(O)-，其中，Q选自C1-C5直链烷基、C4-C5支链烷基、C3-C5直链烯基、C3-C5支链烯基、被乙基取代的5元杂芳基，所述5元杂芳基中，杂原子选自氮和氧。
在某些实施方案中，R2为氢。在某些实施方案中，R2为Q-C(O)-，其中，Q选自甲基、正丙基、正戊基、叔丁基、
Figure GDA0002309028910000072
在某些实施方案中，R2为氢。在某些实施方案中，R2为Q-C(O)-，其中，Q选自甲基、正丙基、
Figure GDA0002309028910000073
在某些实施方案中，R3为氢。在某些实施方案中，R3为羟基。在某些实施方案中，R3为X-C(O)-O-，其中，X选自氢、C1-C5直链烷基、C4-C5支链烷基、C3-C5直链烯基、C3-C5支链烯基、5-6元环烷基、苯基、5-6元含氮脂杂环基、5-6元杂芳基、8-10元半饱和含氮稠杂环基、NR’R”，其中，R’为甲基，R”为任选被卤素取代的苯基；所述5-6元杂芳基中，杂原子选自氮和氧。
任选地，所述C1-C5直链烷基、C4-C5支链烷基、C3-C5直链烯基或C3-C5支链烯基独立地被一个或多个苯基取代，所述苯基任选被甲基取代。
任选地，所述5-6元环烷基、苯基、5-6元含氮脂杂环基、5-6元杂芳基或8-10元半饱和含氮稠杂环基独立地被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、甲基、乙基、甲氧基、苯基、-NH2、-NHCH3和-NH-CH2-Ph。
在某些实施方案中，R3为氢。在某些实施方案中，R3为羟基。在某些实施方案中，R3为X-C(O)-O-，其中，X选自甲基、正丙基、叔丁基、正戊基、
Figure GDA0002309028910000081
Figure GDA0002309028910000082
苯基、
Figure GDA0002309028910000083
Figure GDA0002309028910000084
在某些实施方案中，R3为氢。在某些实施方案中，R3为羟基。在某些实施方案中，R3为X-C(O)-O-，其中，X选自C1-C3直链烷基、C3-C5直链烯基、C3-C5支链烯基和被乙基取代的5元杂芳基，所述5元杂芳基中，杂原子选自氮和氧。
在某些实施方案中，R3为氢。在某些实施方案中，R3为羟基。在某些实施方案中，R3为X-C(O)-O-，其中，X选自甲基、正丙基、正戊基、叔丁基、
Figure GDA0002309028910000085
Figure GDA0002309028910000086
在某些实施方案中，R3为羟基。在某些实施方案中，R3为X-C(O)-O-，其中，X选自正丙基、
Figure GDA0002309028910000087
在某些实施方案中，R1选自氢和M-C(O)-，其中，M选自C1-C11直链烷基(例如甲基、正丙基、正戊基、正庚基、正壬基、正十一烷基)和C2-C11直链烯基(例如壬二烯基、壬三烯基)；
R2选自氢和Q-C(O)-，其中，Q选自C1-C5直链烷基、C4-C5支链烷基、C3-C5直链烯基、C3-C5支链烯基、苯基、被乙基取代的5元杂芳基，所述5元杂芳基中，杂原子选自氮和氧；并且
R3选自氢、羟基和X-C(O)-O-，其中，X选自C1-C5直链烷基、C4-C5支链烷基、C3-C5直链烯基、C3-C5支链烯基、苯基和被乙基取代的5元杂芳基，所述5元杂芳基中，杂原子选自氮和氧。
在某些实施方案中，R2为氢。在某些实施方案中，R2为Q-C(O)-，其中，Q选自C1-C5直链烷基、C4-C5支链烷基、C3-C5直链烯基、C3-C5支链烯基、苯基、被乙基取代的5元杂芳基，所述5元杂芳基中，杂原子选自氮和氧。
在某些实施方案中，R3为氢。在某些实施方案中，R3为羟基。在某些实施方案中，R3为X-C(O)-O-，其中，X选自C1-C5直链烷基、C4-C5支链烷基、C3-C5直链烯基、C3-C5支链烯基、苯基和被乙基取代的5元杂芳基，所述5元杂芳基中，杂原子选自氮和氧。
在某些实施方案中，R1选自氢和M-C(O)-，其中，M选自甲基、正丙基、正戊基、正庚基、正壬基、正十一烷基、1,3-壬二烯基和1,3,5-壬三烯基；
R2选自氢和Q-C(O)-，其中，Q选自甲基、正丙基、正戊基、叔丁基、
Figure GDA0002309028910000091
Figure GDA0002309028910000092
苯基
Figure GDA0002309028910000093
并且
R3选自氢、羟基和X-C(O)-O-，其中，X选自甲基、正丙基、叔丁基、正戊基、
Figure GDA0002309028910000094
Figure GDA0002309028910000095
苯基
Figure GDA0002309028910000096
在某些实施方案中，R2为氢。在某些实施方案中，R2为Q-C(O)-，其中，Q选自甲基、正丙基、正戊基、叔丁基、
Figure GDA0002309028910000097
苯基
Figure GDA0002309028910000098
在某些实施方案中，R3为氢。在某些实施方案中，R3为羟基。在某些实施方案中，R3为X-C(O)-O-，其中，X选自甲基、正丙基、叔丁基、正戊基、
Figure GDA0002309028910000099
Figure GDA00023090289100000910
苯基
Figure GDA00023090289100000911
在某些实施方案中，R1选自氢和M-C(O)-，其中，M选自甲基、正丙基、正戊基、正庚基、正壬基、1,3-壬二烯基和1,3,5-壬三烯基；
R2选自氢和Q-C(O)-，其中，Q选自甲基、正丙基、正戊基、叔丁基、
Figure GDA0002309028910000101
Figure GDA0002309028910000102
并且
R3选自氢和X-C(O)-O-，其中，X选自甲基、正丙基、叔丁基、正戊基、
Figure GDA0002309028910000103
Figure GDA0002309028910000104
并且，
当R1为M-C(O)-，M为甲基或1,3,5-壬三烯基，R3为X-C(O)-O-，且X为
Figure GDA0002309028910000105
时，R2不为氢；
当R1为M-C(O)-，M为正壬基，且R3为CH3-C(O)-O-时，R2不为
Figure GDA0002309028910000106
当R1为氢，且R3为(CH3)3C-C(O)-O-时，R2不为氢或(CH3)3C-C(O)-。
在某些实施方案中，R2为氢。在某些实施方案中，R2为Q-C(O)-，其中，Q选自甲基、正丙基、正戊基、叔丁基、
Figure GDA0002309028910000107
在某些实施方案中，R3为氢。在某些实施方案中，R3为X-C(O)-O-，其中，X选自甲基、正丙基、叔丁基、正戊基、
Figure GDA0002309028910000108
在某些实施方案中，R1选自氢和M-C(O)-，其中，M选自甲基、正丙基、正戊基、正庚基、正壬基、1,3-壬二烯基和1,3,5-壬三烯基；
R2选自氢和Q-C(O)-，其中，Q选自甲基、正丙基、正戊基、叔丁基、
Figure GDA0002309028910000109
Figure GDA00023090289100001010
R3为羟基；
并且，
当R2为Q-C(O)-，且Q为
Figure GDA0002309028910000111
时，R1不为正庚基、正壬基；
当R2为氢时，R1不为氢或1,3,5-壬三烯基。
在某些实施方案中，R2为氢。在某些实施方案中，R2为Q-C(O)-，其中，Q选自甲基、正丙基、正戊基、叔丁基、
Figure GDA0002309028910000112
在某些实施方案中，R1为M-C(O)-，M为正十一烷基；
R2为Q-C(O)-，其中，Q选自甲基、正丙基、
Figure GDA0002309028910000113
R3选自氢、羟基和X-C(O)-O-，其中，X选自甲基、正丙基、叔丁基、
Figure GDA0002309028910000114
Figure GDA0002309028910000115
在某些实施方案中，R3为氢。在某些实施方案中，R3为羟基。
在某些实施方案中，R3为X-C(O)-O-，其中，X选自甲基、正丙基、叔丁基、
Figure GDA0002309028910000116
Figure GDA0002309028910000117
在某些实施方案中，R3为X-C(O)-O-，其中，X选自甲基、正丙基、
Figure GDA0002309028910000118
Figure GDA0002309028910000119
在某些实施方案中，R1为M-C(O)-，M为正十一烷基；R2为氢；R3为X-C(O)-O-，其中，X选甲基、正丙基、
Figure GDA00023090289100001110
在某些实施方案中，R1为M-C(O)-，M为正十一烷基；R2为
Figure GDA0002309028910000121
R3为X-C(O)-O-，其中，X选甲基、正丙基、叔丁基、正戊基、
Figure GDA0002309028910000122
Figure GDA0002309028910000123
在某些实施方案中，R1选自氢和M-C(O)-，其中，M选自C1-C11直链烷基(例如甲基、正丙基、正戊基、正庚基、正壬基、正十一烷基)和C2-C11直链烯基(例如壬二烯基、壬三烯基)；
R2选自氢和Q-C(O)-，其中，Q选自甲基、C3-C5直链烯基、C3-C5支链烯基、5-6元环烷基、苯基、5-6元含氮脂杂环基、5-6元杂芳基、8-10元半饱和含氮稠杂环基、NR’R”，其中，R’为甲基，R”为任选被卤素取代的苯基；所述5-6元杂芳基中，杂原子选自氮和氧；
其中，所述甲基、C3-C5直链烯基或C3-C5支链烯基独立地被一个或多个苯基取代，所述苯基任选被甲基取代；
任选地，所述5-6元环烷基、苯基、5-6元含氮脂杂环基、5-6元杂芳基或8-10元半饱和含氮稠杂环基独立地被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、甲基、乙基、甲氧基、苯基、-NH2、-NHCH3和-NH-CH2-Ph；
R3选自羟基和X-C(O)-O-，其中，X选自氢、甲基、C3-C5直链烯基、C3-C5支链烯基、5-6元环烷基、苯基、5-6元含氮脂杂环基、5-6元杂芳基、8-10元半饱和含氮稠杂环基、NR’R”，其中，R’为甲基，R”为任选被卤素取代的苯基；所述5-6元杂芳基中，杂原子选自氮和氧；
其中，所述甲基、C3-C5直链烯基或C3-C5支链烯基独立地被一个或多个苯基取代，所述苯基任选被甲基取代；
任选地，所述5-6元环烷基、苯基、5-6元含氮脂杂环基、5-6元杂芳基或8-10元半饱和含氮稠杂环基独立地被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、甲基、乙基、甲氧基、苯基、-NH2、-NHCH3和-NH-CH2-Ph。
在某些实施方案中，R2为氢。在某些实施方案中，R2为Q-C(O)-，其中，Q选自甲基、C3-C5直链烯基、C3-C5支链烯基、5-6元环烷基、苯基、5-6元含氮脂杂环基、5-6元杂芳基、8-10元半饱和含氮稠杂环基、NR’R”，其中，R’为甲基，R”为任选被卤素取代的苯基；所述5-6元杂芳基中，杂原子选自氮和氧。
在某些实施方案中，R3为羟基。在某些实施方案中，R3为X-C(O)-O-，其中，X选自氢、甲基、C3-C5直链烯基、C3-C5支链烯基、5-6元环烷基、苯基、5-6元含氮脂杂环基、5-6元杂芳基、8-10元半饱和含氮稠杂环基、NR’R”，其中，R’为甲基，R”为任选被卤素取代的苯基；所述5-6元杂芳基中，杂原子选自氮和氧。
在某些实施方案中，Q和X独立地选自以下基团：
Figure GDA0002309028910000131
在某些实施方案中，R1为M-C(O)-，M为正壬基、正庚基或正十一烷基；
R2选自氢和Q-C(O)-，其中，Q选自
Figure GDA0002309028910000132
叔丁基、正戊基、
Figure GDA0002309028910000133
苯基；
R3选自羟基和X-C(O)-O-，其中，X选自
Figure GDA0002309028910000134
甲基、叔丁基、正戊基、苯基。
在某些实施方案中，R2为氢。在某些实施方案中，R2为Q-C(O)-，其中，Q选自
Figure GDA0002309028910000135
叔丁基、正戊基、
Figure GDA0002309028910000136
苯基。
在某些实施方案中，R3为羟基。在某些实施方案中，R3为X-C(O)-O-，其中，X选自
Figure GDA0002309028910000137
甲基、叔丁基、正戊基、苯基。
本申请特别涉及以下化合物：
Figure GDA0002309028910000138
Figure GDA0002309028910000141
Figure GDA0002309028910000151
Figure GDA0002309028910000161
Figure GDA0002309028910000171
Figure GDA0002309028910000181
Figure GDA0002309028910000191
Figure GDA0002309028910000201
Figure GDA0002309028910000211
Figure GDA0002309028910000221
Figure GDA0002309028910000231
Figure GDA0002309028910000241
Figure GDA0002309028910000251
Figure GDA0002309028910000261
Figure GDA0002309028910000271
Figure GDA0002309028910000281
Figure GDA0002309028910000291
Figure GDA0002309028910000301
Figure GDA0002309028910000311
Figure GDA0002309028910000321
Figure GDA0002309028910000331
Figure GDA0002309028910000341
Figure GDA0002309028910000351
以及
Figure GDA0002309028910000352
Figure GDA0002309028910000361
Figure GDA0002309028910000371
在一个方面，本申请还提供了如式(II)所示的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、代谢物或晶型
Figure GDA0002309028910000372
其中，R1、R3如上任一项所定义。
在某些实施方案中，R1选自氢和M-C(O)-，其中，M选自C1-C11直链烷基(例如甲基、正丙基、正戊基、正庚基、正壬基、正十一烷基)。
在某些实施方案中，R3为羟基。
在某些实施方案中，所述化合物选自：
13-羟基-巨大戟二萜醇3,4-丙酮化物
13-O-乙酰-巨大戟二萜醇3,4-丙酮化物
13-O-正丁酰-巨大戟二萜醇3,4-丙酮化物
13-O-正己烷酰-巨大戟二萜醇3,4-丙酮化物
13-O-正辛烷酰-巨大戟二萜醇3,4-丙酮化物
13-O-癸烷酰-巨大戟二萜醇3,4-丙酮化物
13-O-十二烷酰-巨大戟二萜醇3,4-丙酮化物(2c)。
在一个方面，本申请还提供了如式(III)所示的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、代谢物或晶型
Figure GDA0002309028910000381
其中，R1、R2如上任一项所定义。
在某些实施方案中，R1选自氢和M-C(O)-，其中，M选自C1-C11直链烷基(例如甲基、正丙基、正戊基、正庚基、正壬基、正十一烷基)。
在某些实施方案中，R2选自氢和Q-C(O)-，其中，Q选自甲基、正丙基、叔丁基、正戊基、
Figure GDA0002309028910000382
在某些实施方案中，R2为氢。在某些实施方案中，R2为Q-C(O)-，其中，Q选自甲基、正丙基、叔丁基、正戊基、
Figure GDA0002309028910000383
在某些实施方案中，R1为M-C(O)-，且M为正十一烷基时，R2不为氢。
在某些实施方案中，R1为M-C(O)-，M为正十一烷基，且R2为Q-C(O)-时，Q不为
Figure GDA0002309028910000384
Figure GDA0002309028910000385
叔丁基、正戊基、正十一烷基或苯基。
优选地，所述化合物选自：
13-羟基-巨大戟二萜醇5,20-丙酮化物(33)
13-O-乙酰-巨大戟二萜醇5,20-丙酮化物(81)
13-O-正丁酰-巨大戟二萜醇5,20-丙酮化物
13-O-正己烷酰-巨大戟二萜醇5,20-丙酮化物
13-O-正辛烷酰-巨大戟二萜醇5,20-丙酮化物
13-O-癸烷酰-巨大戟二萜醇5,20-丙酮化物
3-O-当归酰-13-羟基-巨大戟二萜醇5,20-丙酮化物(34)
3-O-当归酰-13-O-乙酰-巨大戟二萜醇5,20-丙酮化物(82)
3-O-当归酰-13-O-正丁酰-巨大戟二萜醇5,20-丙酮化物
3-O-当归酰-13-O-正己酰-巨大戟二萜醇5,20-丙酮化物
3-O-当归酰-13-O-正辛酰-巨大戟二萜醇5,20-丙酮化物
3-O-当归酰-13-O-癸烷酰-巨大戟二萜醇5,20-丙酮化物
3-O-乙酰-13-O-十二烷酰-巨大戟二萜醇5,20-丙酮化物
3-O-正丁酰-13-O-十二烷酰-巨大戟二萜醇5,20-丙酮化物
3-O-惕各酰-13-O-十二烷酰-巨大戟二萜醇5,20-丙酮化物
3-O-(2,3-二甲基丁烯酰)-13-O-十二烷酰-巨大戟二萜醇5,20-丙酮化物
3-O-(3,5-二乙基异噁唑-4-甲酰)-13-O-十二烷酰-巨大戟二萜醇5,20-丙酮化物。
在一个方面，本申请还提供了如式(IV)所示的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、代谢物或晶型
Figure GDA0002309028910000391
其中，R1如上任一项所定义。
在某些实施方案中，R1为M-C(O)-，其中，M选自C1-C10直链烷基。
在某些实施方案中，所述化合物选自：
13-O-乙酰-巨大戟二萜醇3,4,5,20-二丙酮化物(41)
13-O-正丁酰-巨大戟二萜醇3,4,5,20-二丙酮化物(51)
13-O-正己烷酰-巨大戟二萜醇3,4,5,20-二丙酮化物(61)
13-O-正辛烷酰-巨大戟二萜醇3,4,5,20-二丙酮化物(71)
13-O-癸烷酰-巨大戟二萜醇3,4,5,20-二丙酮化物。
在另一方面，本申请涉及一种药物组合物，其包含如上所述的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、代谢物或晶型，以及药学上可接受的载体(例如赋形剂、崩解剂、黏合剂、吸收促进剂、矫味剂或表面活性剂)。所述药物组合物可以制成药学上可接受的任一剂型，包括但不限于片剂、胶囊、颗粒剂、丸剂、粉末、溶液、混悬液、气雾剂、分散剂、乳剂、凝胶剂、软膏剂等。剂型可以是速释、缓释或者控释剂型。
本发明的药物组合物还可以以任何合适的给药方式(例如口服、胃肠外、静脉内、动脉内、腹膜内、透皮、舌下、直肠、肌内、经口含化、鼻内、吸入、阴道、皮下、脂肪内、眼内、关节内、鞘内、脂质体、皮肤局部施用、瘤内注射等)，施用于需要这种药物组合物的受试者。用于口服给药时，所述药物组合物可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，所述药物组合物可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，所述药物组合物可制成栓剂等。用于经肺给药时，所述药物组合物可制成吸入剂或喷雾剂等。
在另一个方面，本申请涉及如上所述的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、代谢物或晶型用于制备药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗受试者的美容适应症或与增生或肿瘤相关的疾病。
在某些实施方案中，所述美容适应症选自皮肤光损伤、脂溢性角化病、瘢痕疙瘩。
在某些实施方案中，所述与增生或肿瘤相关的疾病选自皮肤疣、生殖器疣、汗孔角化症、肺癌、胃癌、乳腺癌、结肠癌、膀胱癌、白血病、肝癌、宫颈癌、淋巴瘤、恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、Merkel细胞癌、阴道癌、外阴癌，以及癌前病变，包括日光性角化病、恶性雀斑、宫颈上皮内瘤变、肛门上皮内瘤变、外阴上皮内瘤变。
本申请还涉及如上所述的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、代谢物或晶型用于制备药物的用途，所述药物用于促进受试者的皮肤创伤愈合，或用于预防和/或治疗受试者的以下疾病：对嗜中性粒细胞的氧化爆发有响应的疾病，对角质形成细胞的IL-8释放有响应的疾病，或对诱导坏死有响应的疾病。
在某些实施方案中，所述创伤为与糖尿病有关的创伤或病原性感染导致的创伤。
在某些实施方案中，所述疾病选自：病毒感染性皮肤病，包括寻常疣、扁平疣、传染性软疣、生殖器疣；皮肤癌，包括恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、Merkel细胞癌、阴道癌、外阴癌；以及皮肤癌前病变，包括日光性角化病、恶性雀斑、宫颈上皮内瘤变、肛门上皮内瘤变、外阴上皮内瘤变。本申请还涉及如上所述的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、代谢物或晶型用于制备制剂的用途，所述制剂用于抑制与引起增生或肿瘤相关的细胞的增殖，用于刺激嗜中性粒细胞的氧化爆发，或者用于刺激角质形成细胞释放IL-8。
在某些实施方案中，所述增生或肿瘤选自皮肤疣、生殖器疣、汗孔角化症、肺癌、胃癌、乳腺癌、结肠癌、膀胱癌、白血病、肝癌、宫颈癌、淋巴瘤、恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、Merkel细胞癌、阴道癌、外阴癌，以及癌前病变，包括日光性角化病、恶性雀斑、宫颈上皮内瘤变、肛门上皮内瘤变、外阴上皮内瘤变。
在另一个方面，本申请涉及预防和/或治疗受试者的美容适应症或与增生或肿瘤相关的疾病的方法，所述方法包括给有此需要的受试者施用有效量的如上所述的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、代谢物或晶型。
在某些实施方案中，所述美容适应症选自皮肤光损伤、脂溢性角化病、瘢痕疙瘩。
在某些实施方案中，所述与增生或肿瘤相关的疾病选自皮肤疣、生殖器疣、汗孔角化症、肺癌、胃癌、乳腺癌、结肠癌、膀胱癌、白血病、肝癌、宫颈癌、淋巴瘤、恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、Merkel细胞癌、阴道癌、外阴癌，以及癌前病变，包括日光性角化病、恶性雀斑、宫颈上皮内瘤变、肛门上皮内瘤变、外阴上皮内瘤变。
本申请还涉及促进受试者的皮肤创伤愈合，或预防和/或治疗受试者的以下疾病的方法：对嗜中性粒细胞的氧化爆发有响应的疾病，对角质形成细胞的IL-8释放有响应的疾病，或对诱导坏死有响应的疾病，所述方法包括给有此需要的受试者施用有效量的如上所述的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、代谢物或晶型。
在某些实施方案中，所述创伤为与糖尿病有关的创伤或病原性感染导致的创伤。
在某些实施方案中，所述疾病选自：病毒感染性皮肤病，包括寻常疣、扁平疣、传染性软疣、生殖器疣；皮肤癌，包括恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、Merkel细胞癌、阴道癌、外阴癌；以及皮肤癌前病变，包括日光性角化病、恶性雀斑、宫颈上皮内瘤变、肛门上皮内瘤变、外阴上皮内瘤变。
本申请还涉及一种方法，其能够抑制与增生或肿瘤相关的细胞的增殖，刺激嗜中性粒细胞的氧化爆发，和/或刺激角质形成细胞释放IL-8，所述方法包括给有此需要的细胞使用有效量的如上所述的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、代谢物或晶型。
在某些实施方案中，所述增生或肿瘤选自皮肤疣、生殖器疣、汗孔角化症、肺癌、胃癌、乳腺癌、结肠癌、膀胱癌、白血病、肝癌、宫颈癌、淋巴瘤、恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、Merkel细胞癌、阴道癌、外阴癌，以及癌前病变，包括日光性角化病、恶性雀斑、宫颈上皮内瘤变、肛门上皮内瘤变、外阴上皮内瘤变。
在某些实施方案中，所述与增生或肿瘤相关的细胞、嗜中性粒细胞或角质形成细胞为来自受试者的原代细胞或其培养物，或已建立的细胞系。
在本发明中，所述受试者可以是任何动物，优选地哺乳动物，例如牛科动物、马科动物、羊科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物、啮齿类动物、灵长类动物。其中，特别优选的受试者为人。
本发明还提供了多种示例性的制备式(I)化合物的方法，分别如流程1、2、3所示：
流程1
Figure GDA0002309028910000421
流程2
Figure GDA0002309028910000422
流程3
Figure GDA0002309028910000423
本发明中，13-氧化巨大戟二萜醇3-O-酰化物可根据例如流程1、2或3的方法合成。其中，保护基(Pg)可以是有机化学中常用的羟基保护基团，例如，流程1中，Pg可以是缩醛或缩酮等，流程2中，Pg可以是硅烷基、三苯甲基、四氢吡喃等。流程1、2或3中的酯化反应可以采用有机合成中常用的酯化反应，例如以酸、酸酐、混合酸酐或酰卤作为酰化试剂，在有酸性或碱性催化剂的条件下，在合适的溶剂中进行反应。流程1、2或3中的脱保护反应可以采用有机合成中常用的缩醛、缩酮、硅烷基、三苯甲基或四氢吡喃等的脱保护反应条件进行。
流程1、2或3中的起始合成原料可以从大戟属植物(例如甘遂、千金子、Euphorbiacornigera、Euphorbia cyparissias L.、Euphorbia papillosa等)中，通过常规方法(例如醇提取、碱水解或柱层析)获得。
流程1、2、3中的起始合成原料也可以根据以下的非限制性通用方法制备。
流程a
Figure GDA0002309028910000431
流程b
Figure GDA0002309028910000432
流程a或b中，R表示脂肪酰基或苯甲酰基，当R为脂肪酰基时，可选自乙酰、正辛烷酰、癸烷酰、十二烷酰、2E,4E-癸二烯酰、2Z,4E,6Z-癸三烯酰。
流程a或b中的起始合成原料可以从大戟属植物中，例如甘遂、千金子、Euphorbiacornigera、Euphorbia cyparissias L.、Euphorbia papillosa等，通过常规方法(例如醇提取、碱水解或柱层析)获得。
流程a或b中，保护基(Pg)可以是有机化学中常用的羟基保护基团，例如，流程a中，Pg可以是缩醛或缩酮等，流程b中，Pg可以是甲基、硅烷基、三苯甲基或四氢吡喃等。流程a或b中的酯还原反应可以采用有机合成中常用的酯还原反应，例如以氢化铝锂、二异丁基氢化铝、红铝、硼氢化钠/Lewis酸或硼氢化锂作为还原剂，在合适的溶剂中进行反应。流程a或b中的酯化反应可以采用有机合成中常用的酯化反应，例如酸、酸酐、混合酸酐或酰卤作为酰化试剂，在有酸性或碱性催化剂的条件下，在合适的溶剂中进行反应。流程a或b中的脱保护反应可以采用有机合成中常用的缩醛、缩酮、甲基、硅烷基、三苯甲基或四氢吡喃等的脱保护反应条件进行。
发明的有益技术效果
与现有技术相比，本发明的化合物具有以下有益效果中的一个或多个：
1.本发明的化合物可以诱导多种肿瘤细胞快速死亡，而且部分化合物对白血病细胞表现出了很高的选择性。
2.本发明的化合物可以刺激嗜中性粒细胞氧化爆发，并且刺激有效率高于3-O-当归酰-巨大戟二萜醇。嗜中性粒细胞是固有免疫应答的重要组成部分，因此，本发明化合物可以刺激固有免疫应答。
3.本发明的化合物可以刺激角质形成细胞的IL-8释放，并且刺激有效率与3-O-当归酰-巨大戟二萜醇相当，或高于3-O-当归酰-巨大戟二萜醇。IL-8是嗜中性粒细胞的趋化因子，由此，本发明化合物可以诱导免疫刺激。
4.本发明的化合物极性小于3-O-当归酰-巨大戟二萜醇，与3-O-当归酰-巨大戟二萜醇相比更易进入真皮层。
具体实施方式
以下提供本发明的部分化合物的示例性实验方案，以显示本发明化合物的有利活性和有益技术效果。但是应当理解，下述实验方案仅仅是对本发明内容的示例，而不是对本发明范围的限制。本领域技术人员在本说明书的教导下，能够对本发明的技术方案进行适当的修改或改变，而不背离本发明的精神和范围。
实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1 13-O-癸烷酰-巨大戟二萜醇(化合物1a)、13-O-(2’E,4’E-癸二烯酰)-巨大戟二萜醇(化合物1b)和13-O-十二烷酰-巨大戟二萜醇(化合物1c)、20-O-脱氧-13-O-十二烷酰-巨大戟二萜醇(化合物1d)、6,7-环氧-20-脱氧-巨大戟二萜醇(化合物1e)、6,7-环氧-20-O-(2,3-二甲基丁酰)-13-O-十二烷酰-巨大戟二萜醇(化合物1f)的制备
甘遂药材20kg，以3～6倍量的95％乙醇冷浸提取，至提取完全，合并提取液，减压浓缩至无醇味，得浸膏。向浸膏中加入10倍量NaOH的甲醇溶液(0.5M)，搅拌约2h，加入稀盐酸调pH值约为7，乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯层，减压浓缩至干。萃取物以正相硅胶柱层析纯化，石油醚：乙酸乙酯(100:1～1:2)梯度洗脱，得到富含13-氧化巨大戟二萜醇和富含脱氧巨大戟二萜醇的组份。富含13-氧化巨大戟二萜醇的组份以反相硅胶柱层析纯化，甲醇：水(10％甲醇～100％甲醇)梯度洗脱，合并相同流份，分别得到13-O-癸烷酰-巨大戟二萜醇(化合物1a)、13-O-(2’E,4’E-癸二烯酰)-巨大戟二萜醇(化合物1b)和13-O-十二烷酰-巨大戟二萜醇(化合物1c)、6,7-环氧-20-O-(2,3-二甲基丁酰)-13-O-十二烷酰-巨大戟二萜醇(化合物1f)。
富含脱氧巨大戟二萜醇的组份再次以正相硅胶柱层析纯化，石油醚：丙酮(20:1～1:2)梯度洗脱，合并相同流份，得到20-O-脱氧-13-O-十二烷酰-巨大戟二萜醇(化合物1d)、6,7-环氧-20-脱氧-巨大戟二萜醇(化合物1e)。
化合物的结构式和核磁共振氢谱(1H-NMR)如下：
1)13-O-癸烷酰-巨大戟二萜醇(化合物1a)
Figure GDA0002309028910000451
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.02(d，1H)，5.88(d，1H)，4.39(d，1H)，4.02-4.21(m，4H)，3.83(d，1H)，3.59(d，1H)，3.25(brs，1H)，2.73(brd，1H)，2.46(m，1H)，2.15-2.22(m，3H)，1.85(s，3H)，1.55(m，2H)，1.25-1.29(m，13H)，1.22(s，3H)，1.07(s，3H)，0.96(d，3H)，0.88(t，3H)。
2)13-O-(2’E,4’E-癸二烯酰)-巨大戟二萜醇(化合物1b)
Figure GDA0002309028910000452
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(m，1H)，6.12-6.14(m，2H)，6.03(d，1H)，5.90(s，1H)，5.71(d，1H)，4.41(brs，1H)，4.05-4.22(m，4H)，3.84(brs，1H)，3.57(brs，1H)，3.13(brs，1H)，2.76(d，1H)，2.58(brs，1H)，2.45(brs，1H)，2.24(dd，1H)，2.15(m，2H)，1.86(s，3H)，1.42(m，2H)，1.24-1.29(m，8H)，1.08(s，3H)，0.96(d，3H)，0.89(t，3H)。
3)13-O-十二烷酰-巨大戟二萜醇(化合物1c)
Figure GDA0002309028910000461
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.01(d，1H)，5.85(brs，1H)，4.37(s，1H)，4.24(brs，1H)，4.17(d，1H)，4.08(d，1H)，4.05(dd，1H)，3.82(brs，1H)，2.72(m，1H)，2.46(m，1H)，2.19(t，2H)，2.15(m，1H)，1.84(s，3H)，1.54(m，2H)，1.20-1.29(m，20H)，1.06(s，3H)，0.94(d，3H)，0.87(t，3H)。
4)20-脱氧-13-O-十二烷酰-巨大戟二萜醇(化合物1d)
Figure GDA0002309028910000462
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ5.94(s，1H)，5.70(d，1H)，4.40(brs，1H)，4.15(s，1H)，3.96(brd，1H)，3.46(d，1H)，2.93(brd，1H)，2.66-2.74(m，2H)，2.36(m，1H)，2.17-2.23(m，3H)，1.85(s，3H)，1.77(s，3H)，1.54(m，2H)，1.22-1.24(m，17H)，1.21(s，3H)，1.05(s，3H)，0.96(d，3H)，0.87(t，3H)。
5)6,7-环氧-20-脱氧-巨大戟二萜醇(化合物1e)
Figure GDA0002309028910000463
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ5.96(d，1H)，4.28(s，1H)，3.26-3.32(m，2H)，3.16(ddd，1H)，2.26(m，1H)，2.16(m，1H)，1.82(s，3H)，1.70(m，1H)，1.41(s，3H)，1.18(s，3H)，1.07(s，3H)，0.93(d，3H)，0.86(m，1H)，0.69(m，1H)。
6)6,7-环氧-20-O-(2,3-二甲基丁酰)-13-O-十二烷酰-巨大戟二萜醇(化合物1f)
Figure GDA0002309028910000471
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ5.97(d，1H)，4.41(d，1H)，4.33(brs，1H)，4.00(s，1H)，3.98(d，1H)，3.52(brd，1H)，3.46(d，1H)，3.11(dd，1H)，2.74(m，1H)，2.62(m，1H)，2.16-2.29(m，4H)，1.84-1.91(m，4H)，1.55(m，2H)，1.18-1.31(m，20H)，1.08(t，9H)，0.85-0.95(m，9H)。
实施例2 13-O-十二烷酰-巨大戟二萜醇的丙酮化物的制备
将13-O-十二烷酰-巨大戟二萜醇(0.2mmol)溶解于0.5mg/mL的一水合对甲苯磺酸丙酮溶液中，30度搅拌12h。将反应液减压浓缩至干，乙酸乙酯复溶，依次以水、饱和氯化钠水溶液洗涤，有机层减压浓缩至干。经快速色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1-6:4)，分别得到13-O-十二烷酰-巨大戟二萜醇3,4,5,20-二丙酮化物(化合物2a)、13-O-十二烷酰-巨大戟二萜醇5,20-丙酮化物(化合物2b)、13-O-十二烷酰-巨大戟二萜醇3,4-丙酮化物(化合物2c)。
化合物的结构式和核磁共振氢谱(1H-NMR)如下：
1)13-O-十二烷酰-巨大戟二萜醇3,4,5,20-二丙酮化物(化合物2a)
Figure GDA0002309028910000472
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ5.93(d，1H)，5.67(d，1H)，4.86(s，1H)，4.25(dd，1H)，4.10(d，1H)，3.93(s，1H)，3.54(brd，1H)，2.72(dd，1H)，2.61(dt，1H)，2.21(t，2H)，2.10(dd，1H)，1.86(s，3H)，1.51-1.58(m，8H)，1.40(s，3H)，1.32(s，3H)，1.23-1.30(m，17H)，1.21(s，3H)，1.06(s，3H)，0.98(d，3H)，0.87(t，3H)。
2)13-O-十二烷酰-巨大戟二萜醇5,20-丙酮化物(化合物2b)
Figure GDA0002309028910000481
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ5.89(d，1H)，5.77(d，1H)，4.28(d，1H)，4.18(s，2H)，4.04(brd，1H)，3.94(s，1H)，3.55(s，1H)，2.74(dd，1H)，2.59(dt，1H)，2.53(d，1H)，2.20(t，2H)，2.15(dd，1H)，1.86(s，3H)，1.55(m，2H)，1.41(s，3H)，1.36(s，3H)，1.25(brs，17H)，1.23(s，3H)，1.07(s，3H)，0.95(d，3H)，0.87(t，3H)。
3)13-O-十二烷酰-巨大戟二萜醇3,4-丙酮化物(化合物2c)
Figure GDA0002309028910000482
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.09(d，1H)，5.75(d，1H)，4.77(s，1H)，4.10-4.17(m，4H)，3.22(d，1H)，2.73-2.79(m，2H)，2.20(t，2H)，1.95(m，1H)，1.86(s，3H)，1.54(s，5H)，1.49(s，3H)，1.22-1.31(m，20H)，1.08(s，3H)，1.01(d，3H)，0.88(t，3H)。
实施例3 3-O-当归酰-13-羟基-巨大戟二萜醇(化合物3)的制备
Figure GDA0002309028910000483
将13-O-十二烷酰-巨大戟二萜醇3,4,5,20-二丙酮化物(化合物2a，制备过程参见实施例2)(0.5mmol)溶解于乙醚中，冰水浴下加入四氢铝锂，搅拌15min。向反应液中加入饱和硫酸钠水溶液，乙醚萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤，有机层减压浓缩至干。经快速色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝7:3)，得到13-OH-巨大戟二萜醇3,4,5,20-二丙酮化物(化合物31)。
将化合物31(0.4mmol)溶解于甲醇中，加入4M稀盐酸，室温搅拌15h。将反应液倒入水中，碳酸氢钠溶液调pH值约为7，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤，有机层减压浓缩至干。经快速色谱纯化(石油醚：丙酮＝3:2)，得到13-OH-巨大戟二萜醇(化合物32)。
将化合物32(0.3mmol)溶解于0.5mg/mL的一水合对甲苯磺酸丙酮溶液中，室温搅拌1h。将反应液减压浓缩至干，乙酸乙酯复溶，依次以水、饱和氯化钠水溶液洗涤，有机层减压浓缩至干。经快速色谱纯化(石油醚：丙酮＝3:1)，得到13-OH-巨大戟二萜醇5,20-丙酮化物(化合物33)。
将化合物33(0.2mmol)溶解于乙腈中，加入当归酸酐(0.24mmol)、碳酸铯(0.3mmol)，室温搅拌24h。将反应液倒入水中，乙醚萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤，有机层减压浓缩至干。经快速色谱纯化(石油醚：丙酮＝7:1)，得到3-O-当归酰-13-OH-巨大戟二萜醇5,20-丙酮化物(化合物34)。
将化合物34(0.1mmol)溶解于甲醇中，加入4M稀盐酸，室温搅拌8h。将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤，有机层减压浓缩至干。经快速色谱纯化(石油醚：丙酮＝2:1)，得到标题化合物(化合物3)。
化合物3的核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，Acetone-d6)δ6.11(dq，1H)，6.00(d，1H)，5.93(brd，1H)，5.82(s，1H)，4.10-4.15(m，3H)，3.95(s，1H)，2.79(m，1H)，2.68(dd，1H)，1.97(m，3H)，1.86-1.92(m，4H)，1.78(d，3H)，1.16(s，3H)，1.10(d，3H)，1.07(s，3H)，0.96(d，1H)。
实施例4 13-O-乙酰-巨大戟二萜醇(化合物4a)的制备
方法1：
Euphorbia cornigera的干燥地上部分50kg，以3～6倍量的95％乙醇冷浸提取，至提取完全，合并提取液，减压浓缩至无醇味，得浸膏。向浸膏中加入10倍量NaOH的甲醇溶液(0.5M)，搅拌约2h，加入稀盐酸调pH值约为7，乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯层，减压浓缩至干。萃取物以正相硅胶柱层析纯化，石油醚：乙酸乙酯(100:1～1:2)梯度洗脱，得到富含13-氧化巨大戟二萜醇的组份。该组分进一步以反相硅胶柱层析纯化，乙腈：水(10％乙腈～100％乙腈)梯度洗脱，合并相同流份，分别得到13-O-乙酰-巨大戟二萜醇(化合物4a)、13-O-(2’Z,4’E,6’Z-癸三烯酰)-巨大戟二萜醇(化合物4b)和13-O-十二烷酰-巨大戟二萜醇(化合物1c)。
方法2：
将13-OH-巨大戟二萜醇3,4,5,20-二丙酮化物(化合物31，制备过程参见实施例3)(0.4mmol)溶解于无水吡啶中，加入乙酸酐(0.5mmol)，50℃搅拌24h。将反应液倒入冰水中，碳酸氢钠溶液调pH值约为7，乙醚萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤，有机层减压浓缩至干。经快速色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得到13-O-乙酰-巨大戟二萜醇3,4,5,20-二丙酮化物(化合物41)。
将化合物41(0.25mmol)溶解于甲醇中，加入4M稀盐酸，室温搅拌15h。将反应液倒入水中，碳酸氢钠溶液调pH值约为7，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤，有机层减压浓缩至干。经快速色谱纯化(氯仿：甲醇＝94:6)，得到13-O-乙酰-巨大戟二萜醇(化合物4a)，其结构式和核磁共振氢谱如下：
Figure GDA0002309028910000501
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.01(d，1H)，5.84(d，1H)，4.37(d，1H)，4.23(s，1H)，4.03-4.18(m，3H)，3.81(d，1H)，3.68-3.71(m，2H)，2.93(m，1H)，2.72(dd，1H)，2.47(m，1H)，2.15(dd，1H)，1.96(s，3H)，1.84(d，3H)，119-1.24(m，4H)，1.08(s，3H)，0.95(d，3H)。
实施例5 13-O-正丁烷酰-巨大戟二萜醇(化合物5)的制备
Figure GDA0002309028910000502
按照13-O-乙酰-巨大戟二萜醇3,4,5,20-二丙酮化物(化合物41)的制备方法(参见实施例4)，制备13-O-正丁酰-巨大戟二萜醇3,4,5,20-二丙酮化物(化合物51)，不同的是以正丁酸酐代替乙酸酐。
以化合物51为原料，按照化合物4a的制备方法脱除缩丙酮保护基，得到13-O-正丁酰-巨大戟二萜醇(化合物5)。
化合物5的核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.02(d，1H)，5.88(d，1H)，4.39(d，1H)，4.03-4.20(m，4H)，3.82(d，1H)，3.54(d，1H)，3.16(d，1H)，2.73(dd，1H)，2.58(m，1H)，2.45(m，1H)，2.14-2.25(m，3H)，1.85(s，3H)，1.59(m，2H)，1.24(d，1H)，1.22(s，3H)，1.07(s，3H)，0.96(d，3H)，0.92(t，3H)。
实施例6 13-O-正己烷酰-巨大戟二萜醇(化合物6)的制备
Figure GDA0002309028910000511
按照13-O-乙酰-巨大戟二萜醇3,4,5,20-二丙酮化物(化合物41)的制备方法(参见实施例4)，制备13-O-正己烷酰-巨大戟二萜醇3,4,5,20-二丙酮化物(化合物61)，不同的是以正己酸酐代替乙酸酐。
以化合物61为原料，按照化合物4a的制备方法脱除缩丙酮保护基，得到13-O-正己烷酰-巨大戟二萜醇(化合物6)。
化合物6的核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.00(d，1H)，5.84(d，1H)，4.35(d，1H)，4.25(s，1H)，4.03-4.18(m，3H)，3.85(d，1H)，3.76-3.82(m，2H)，3.08(m，1H)，2.72(dd，1H)，2.46(m，1H)，2.10-2.22(m，3H)，1.84(s，3H)，1.55(m，2H)，1.23-1.30(m，5H)，1.21(s，3H)，1.06(s，3H)，0.94(d，3H)，0.87(t，3H)。
实施例7 13-O-正辛烷酰-巨大戟二萜醇(化合物7)的制备
Figure GDA0002309028910000512
按照13-O-乙酰-巨大戟二萜醇3,4,5,20-二丙酮化物(化合物41)的制备方法(参见实施例4)，制备13-O-正辛烷酰-巨大戟二萜醇3,4,5,20-二丙酮化物(化合物71)，不同的是以正辛酸酐代替乙酸酐。
以化合物71为原料，按照化合物4a的制备方法脱除缩丙酮保护基，得到13-O-正辛烷酰-巨大戟二萜醇(化合物7)。
化合物7的核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.00(d，1H)，5.84(d，1H)，4.36(d，1H)，4.24(s，1H)，4.03-4.18(m，3H)，3.73-3.82(m，3H)，3.00(brs，1H)，2.72(brd，1H)，2.46(m，1H)，2.11-2.21(m，3H)，1.84(s，3H)，1.54(m，2H)，1.22-1.32(m，9H)，1.21(s，3H)，1.06(s，3H)，0.94(d，3H)，0.86(t，3H)。
实施例8 3-O-当归酰-13-O-乙酰-巨大戟二萜醇(化合物8)的制备
Figure GDA0002309028910000521
将13-O-乙酰-巨大戟二萜醇(化合物4a，制备过程参见实施例4)(0.5mmol)溶解于0.4mg/mL的一水合对甲苯磺酸丙酮溶液中，室温搅拌1h。将反应液减压浓缩至干，乙酸乙酯复溶，依次以水、饱和氯化钠水溶液洗涤，有机层减压浓缩至干。经快速色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，得到13-O-乙酰-巨大戟二萜醇5,20-丙酮化物(化合物81)。
将化合物81(0.4mmol)溶解于乙腈中，加入当归酸酐(0.6mmol)、碳酸铯(0.6mmol)，室温搅拌24h。将反应液倒入水中，乙醚萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤，有机层减压浓缩至干。经快速色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝8:1)，得到3-O-当归酰-13-O-乙酰-巨大戟二萜醇5,20-丙酮化物(化合物82)。
将化合物82(0.3mmol)溶解于甲醇中，加入4M稀盐酸，室温搅拌12h。将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤，有机层减压浓缩至干。经快速色谱纯化(石油醚：丙酮＝4:1)，得到标题化合物(化合物8)。
化合物8的核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.17(dq，1H)，6.01-6.05(m，2H)，5.53(s，1H)，4.43(brs，1H)，4.16(brs，2H)，4.07-4.11(m，2H)，3.56(s，1H)，2.72(dd，1H)，2.65(m，1H)，2.45(brs，1H)，2.19(m，1H)，2.01(dd，3H)，1.96(s，3H)，1.91(m，3H)，1.81(d，3H)，1.24(d，1H)，1.19(s，3H)，1.08(s，3H)，0.97(d，3H)。
实施例9 3-O-当归酰-13-O-十二烷酰-巨大戟二萜醇(化合物9)的制备
Figure GDA0002309028910000531
以13-O-十二烷酰-巨大戟二萜醇(化合物1c，制备方法参见实施例1)为原料，按化合物8的合成方法，依次进行丙缩酮保护反应、酯化反应、脱丙缩酮保护反应，得到标题化合物(化合物9)。
化合物9的核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.17(dq，1H)，6.02-6.04(m，2H)，5.53(s，1H)，4.34(d，1H)，4.16(d，2H)，4.08-4.11(m，2H)，3.54(s，1H)，2.73(dd，1H)，2.65(m，1H)，2.32(t，1H)，2.16-2.22(m，3H)，2.01(dd，3H)，1.91(s，3H)，1.81(s，3H)，1.60(s，2H)，1.55(m，2H)，1.22-1.28(m，15H)，1.19(s，3H)，1.06(s，3H)，0.97(d，3H)，0.88(t，3H)。
实施例10 3-O-乙酰-13-O-十二烷酰-巨大戟二萜醇(化合物10)的制备
Figure GDA0002309028910000532
以化合物13-O-十二烷酰-巨大戟二萜醇(化合物1c，制备方法参见实施例1)为原料，按实施例8中的合成方法，合成13-O-十二烷酰-巨大戟二萜醇5,20-丙酮化物，之后，以乙酸酐代替当归酸酐，合成3-O-乙酰-13-O-十二烷酰-巨大戟二萜醇5,20-丙酮化物，脱丙缩酮保护反应，得到标题化合物(化合物10)。
化合物10的核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.01-6.03(m，2H)，5.47(s，1H)，4.32(d，1H)，3.98-4.16(m，4H)，3.58(s，1H)，2.71(dd，1H)，2.60(m，1H)，2.47(t，1H)，2.16-2.24(m，3H)，2.15(s，3H)，1.78(s，3H)，1.55(m，2H)，1.21-1.33(m，17H)，1.19(s，3H)，1.06(s，3H)，0.97(d，3H)，0.87(t，3H)。
实施例11 3-O-正丁酰-13-O-十二烷酰-巨大戟二萜醇(化合物11)的制备
Figure GDA0002309028910000541
以13-O-十二烷酰-巨大戟二萜醇(化合物1c，制备方法参见实施例1)为原料，按实施例8中的合成方法，合成13-O-十二烷酰-巨大戟二萜醇5,20-丙酮化物，之后，以丁酸酐代替当归酸酐，合成3-O-正丁酰-13-O-十二烷酰-巨大戟二萜醇5,20-丙酮化物，脱丙缩酮保护反应，得到标题化合物(化合物11)。
化合物11的核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.01-6.03(m，2H)，5.46(s，1H)，4.34(d，1H)，4.02-4.18(m，4H)，3.55(s，1H)，2.71(dd，1H)，2.60(m，1H)，2.47(m，1H)，2.38(dt，2H)，2.16-2.24(m，3H)，1.78(s，3H)，1.63-1.72(m，2H)，1.55(m，2H)，1.20-1.33(m，17H)，1.19(s，3H)，1.06(s，3H)，0.96-1.00(m，6H)，0.87(t，3H)。
实施例12 20-O-乙酰-13-O-十二烷酰-巨大戟二萜醇(化合物12)的制备
Figure GDA0002309028910000542
将13-O-十二烷酰-巨大戟二萜醇(化合物1c，制备方法参见实施例1)(0.06mmol)溶解于二氯甲烷中，加入乙酸酐(0.06mmol)、4-二甲氨基吡啶(0.06mmol)，室温搅拌8h。将反应液倒入水中，乙醚萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤，有机层减压浓缩至干。经快速色谱纯化(石油醚：丙酮＝4:1)，得到标题化合物(化合物12)。
化合物12的核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.07(d，1H)，5.92(d，1H)，4.71(d，1H)，4.52(d，1H)，4.45(d，1H)，4.12(s，1H)，4.03(dd，1H)，3.69(d，1H)，2.91(d，1H)，2.73(dd，1H)，2.65(d，1H)，2.42(m，1H)，2.16-2.22(m，3H)，2.06(s，3H)，1.86(s，3H)，1.55(m，2H)，1.23-1.29(m，17H)，1.22(s，3H)，1.07(s，3H)，0.97(d，3H)，0.88(t，3H)。
实施例13 20-O-正丁酰-13-O-十二烷酰-巨大戟二萜醇(化合物13)的制备
Figure GDA0002309028910000551
将13-O-十二烷酰-巨大戟二萜醇(化合物1c，制备方法参见实施例1)(0.07mmol)溶解于二氯甲烷中，加入正丁酸酐(0.08mmol)、4-二甲氨基吡啶(0.08mmol)，室温搅拌8h。将反应液倒入水中，乙醚萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤，有机层减压浓缩至干。经快速色谱纯化(石油醚：丙酮＝5:1)，得到标题化合物(化合物13)。
化合物13的核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.07(brd，1H)，5.91(s，1H)，4.73(d，1H)，4.53(d，1H)，4.44(d，1H)，4.09(s，1H)，4.03(m，1H)，3.69(brd，1H)，2.95(d，1H)，2.73(brd，1H)，2.61(d，1H)，2.43(m，1H)，2.29(t，2H)，2.17-2.22(m，3H)，1.86(s，3H)，1.55(m，2H)，1.22-1.29(m，19H)，1.21(s，3H)，1.07(s，3H)，0.86-0.98(m，9H)。
实施例14 20-O-(2,3-二甲基丁酰)-13-O-癸烷酰-巨大戟二萜醇(化合物14)的制备
Figure GDA0002309028910000552
将13-O-癸烷酰-巨大戟二萜醇(化合物1a，制备方法参见实施例1)(0.06mmol)溶解于二氯甲烷中，冰水浴下加入2,3-二甲基丁酸(0.06mmol)、N,N'-二环己基碳二亚胺(0.08mmol)、4-二甲氨基吡啶(0.08mmol)，20℃搅拌32h。将反应液倒入水中，乙醚萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤，有机层减压浓缩至干。经快速色谱纯化(石油醚：丙酮＝4:1)，得到目标化合物(化合物14)。
化合物14的核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.08(d，1H)，5.89(d，1H)，4.72(d，1H)，4.53(d，1H)，4.43(s，1H)，4.03(dd，1H)，3.66(d，1H)，2.72(dd，1H)，2.43(m，1H)，2.15-2.28(m，4H)，1.89(m，1H)，1.84(s，3H)，1.55(m，2H)，1.23-1.28(m，13H)，1.20(s，3H)，1.08(d，3H)，1.07(s，3H)，0.96(d，3H)，0.86-0.90(m，9H)。
实施例15 3,20-O-二当归酰-13-O-十二烷酰-巨大戟二萜醇(化合物15a)、20-O-当归酰-13-O-十二烷酰-巨大戟二萜醇(化合物15b)的制备
将13-O-十二烷酰-巨大戟二萜醇(化合物1c，制备过程参见实施例1)(0.06mmol)溶解于乙腈中，加入当归酸酐(0.08mmol)、碳酸铯(0.08mmol)，室温搅拌30h。将反应液倒入水中，乙醚萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤，有机层减压浓缩至干。经快速色谱纯化(石油醚：丙酮＝12:1-6:1)，分别得到3,20-O-二当归酰-13-O-十二烷酰-巨大戟二萜醇(化合物15a)、20-O-当归酰-13-O-十二烷酰-巨大戟二萜醇(化合物15b)。
1)3,20-O-二当归酰-13-O-十二烷酰-巨大戟二萜醇(化合物15a)
Figure GDA0002309028910000561
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.04-6.20(m，4H)，5.55(s，1H)，4.86(d，1H)，4.57(d，1H)，4.08(dd，1H)，3.92(d，1H)，3.77(d，1H)，3.53(s，1H)，2.72(dd，1H)，2.62(m，1H)，2.18-2.25(m，3H)，2.01(dd，3H)，1.90-1.95(m，6H)，1.88(brs，3H)，1.80(brs，3H)，1.56(m，2H)，1.24-1.28(m，17H)，1.18(s，3H)，1.06(s，3H)，0.98(d，3H)，0.88(t，3H)。
2)20-O-当归酰-13-O-十二烷酰-巨大戟二萜醇(化合物15b)
Figure GDA0002309028910000562
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.05-6.09(m，2H)，5.91(d，1H)，4.79(d，1H)，4.62(d，1H)，4.43(d，1H)，4.04-4.09(m，2H)，3.72(d，1H)，3.06(d，1H)，2.73(dd，1H)，2.62(d，1H)，2.44(m，1H)，2.16-2.22(m，3H)，1.94(m，3H)，1.85-1.89(m，6H)，1.56(m，2H)，1.24-1.28(m，17H)，1.22(s，3H)，1.07(s，3H)，0.97(d，3H)，0.88(t，3H)。
实施例16 3-O-当归酰-13-O-丁烷酰-巨大戟二萜醇(化合物16)的制备
Figure GDA0002309028910000571
以13-O-正丁烷酰-巨大戟二萜醇(化合物5，制备方法参见实施例5)为原料，按实施例8中的合成方法，依次进行丙缩酮保护反应、酯化反应、脱丙缩酮保护反应，得到标题化合物(化合物16)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.15(dq，1H)，6.00-6.03(m，2H)，5.55(s，1H)，4.56(brs，1H)，4.05-4.17(m，4H)，3.61(s，1H)，2.61-2.76(m，3H)，2.14-2.23(m，3H)，1.99(dd，3H)，1.89(t，3H)，1.79(d，3H)，1.58(m，2H)，1.22(d，1H)，1.18(s，3H)，1.05(s，3H)，0.96(d，3H)，0.91(t，3H)。
实施例17 3-O-当归酰-13-O-己烷酰-巨大戟二萜醇(化合物17)的制备
Figure GDA0002309028910000572
以13-O-正己烷酰-巨大戟二萜醇(化合物6，制备方法参见实施例6)为原料，按实施例8中的合成方法，依次进行丙缩酮保护反应、酯化反应、脱丙缩酮保护反应，得到标题化合物(化合物17)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.15(dq，1H)，5.98-6.03(m，2H)，5.55(s，1H)，4.59(brs，1H)，4.05-4.18(m，4H)，3.62(s，1H)，2.59-2.75(m，2H)，2.14-2.23(m，3H)，1.99(dd，3H)，1.89(t，3H)，1.80(s，3H)，1.55(m，2H)，1.19-1.31(m，5H)，1.17(s，3H)，1.05(s，3H)，0.96(d，3H)，0.86(t，3H)。
实施例18 3-O-当归酰-13-O-辛烷酰-巨大戟二萜醇(化合物18)的制备
Figure GDA0002309028910000581
以13-O-正辛烷酰-巨大戟二萜醇(化合物7，制备方法参见实施例7)为原料，按实施例8中的合成方法，依次进行丙缩酮保护反应、酯化反应、脱丙缩酮保护反应，得到标题化合物(化合物18)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.15(dq，1H)，5.98-6.05(m，2H)，5.54(s，1H)，4.53(brs，1H)，4.05-4.19(m，4H)，3.60(s，1H)，2.58-2.74(m，3H)，2.14-2.23(m，3H)，1.99(dd，3H)，1.90(t，3H)，1.80(s，3H)，1.54(m，2H)，1.20-1.31(m，9H)，1.18(s，3H)，1.05(s，3H)，0.96(d，3H)，0.86(t，3H)。
实施例19 3-O-当归酰-13-O-癸烷酰-巨大戟二萜醇(化合物19)的制备
Figure GDA0002309028910000582
以13-O-癸烷酰-巨大戟二萜醇(化合物1a，制备方法参见实施例1)为原料，按实施例8中的合成方法，依次进行丙缩酮保护反应、酯化反应、脱丙缩酮保护反应，得到标题化合物(化合物19)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.14(q，1H)，6.00(brs，2H)，5.55(s，1H)，4.60(brs，1H)，4.03-4.19(m，4H)，3.63(s，1H)，2.58-2.76(m，3H)，2.13-2.24(m，3H)，1.99(d，3H)，1.89(brs，3H)，1.79(s，3H)，1.54(m，2H)，1.19-1.28(m，13H)，1.17(s，3H)，1.05(s，3H)，0.95(d，3H)，0.86(t，3H)。
实施例20 3-O-惕各酰-13-O-十二烷酰-巨大戟二萜醇(化合物20)的制备
Figure GDA0002309028910000583
以化合物13-O-十二烷酰-巨大戟二萜醇(化合物1c，制备方法参见实施例1)为原料，按实施例8中的合成方法，合成13-O-十二烷酰-巨大戟二萜醇5,20-丙酮化物，之后，以惕各酸酐代替当归酸酐，合成3-O-惕各酰-13-O-十二烷酰-巨大戟二萜醇5,20-丙酮化物，脱丙缩酮保护反应，得到标题化合物(化合物20)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.87(q，1H)，6.00(s，2H)，5.52(s，1H)，4.65(m，1H)，4.00-4.18(m，4H)，3.61(s，1H)，2.96(m，1H)，2.71(dd，1H)，2.61(m，1H)，2.11-2.23(m，3H)，1.83(s，3H)，1.81(d，3H)，1.77(s，3H)，1.54(m，2H)，1.19-1.33(m，17H)，1.16(s，3H)，1.04(s，3H)，0.97(d，3H)，0.86(t，3H)。
实施例21 3-O-(2,3-二甲基丁烯酰)-13-O-十二烷酰-巨大戟二萜醇(化合物21)的制备
Figure GDA0002309028910000591
以化合物13-O-十二烷酰-巨大戟二萜醇(化合物1c，制备方法参见实施例1)为原料，按实施例8中的合成方法，合成13-O-十二烷酰-巨大戟二萜醇5,20-丙酮化物，之后，以2,3-二甲基丁烯酰氯代替当归酸酐，合成3-O-(2,3-二甲基丁烯酰)-13-O-十二烷酰-巨大戟二萜醇5,20-丙酮化物，脱丙缩酮保护反应，得到标题化合物(化合物21)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ5.96-6.05(m，2H)，5.50(s，1H)，4.50(d，1H)，4.02-4.18(m，4H)，3.60(s，1H)，2.56-2.78(m，2H)，2.15-2.24(m，3H)，2.04(d，3H)，1.86(s，3H)，1.84(s，3H)，1.79(d，3H)，1.54(m，2H)，1.19-1.32(m，17H)，1.18(s，3H)，1.05(s，3H)，0.96(d，3H)，0.87(t，3H)。
实施例22 3-O-(3,5-二乙基异噁唑-4-甲酰)-13-O-十二烷酰-巨大戟二萜醇(化合物22)的制备
Figure GDA0002309028910000601
将13-O-十二烷酰-巨大戟二萜醇(化合物1c，制备方法参见实施例1)(0.5mmol)溶解于0.4mg/mL的一水合对甲苯磺酸丙酮溶液中，室温搅拌1h。将反应液减压浓缩至干，乙酸乙酯复溶，依次以水、饱和氯化钠水溶液洗涤，有机层减压浓缩至干。经快速色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)，得到13-O-十二烷酰-巨大戟二萜醇5,20-丙酮化物(化合物221)。
将化合物221(0.1mmol)溶解于二氯甲烷中，冰水浴下加入3,5-二乙基异噁唑-4-甲酸(0.15mmol)、N,N'-二环己基碳二亚胺(0.15mmol)、4-二甲氨基吡啶(0.15mmol)，20℃搅拌8h。将反应液倒入水中，乙醚萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤，有机层减压浓缩至干。经快速色谱纯化(石油醚：丙酮＝15:1)，得到3-O-(3,5-二乙基异噁唑-4-甲酰)-13-O-十二烷酰-巨大戟二萜醇5,20-丙酮化物(化合物222)。
将化合物222(0.05mmol)溶解于甲醇中，加入4M稀盐酸，室温搅拌12h。将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤，有机层减压浓缩至干。经快速色谱纯化(石油醚：丙酮＝2:1)，得到标题化合物(化合物22)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.10(d，1H)，6.03(d，1H)，5.69(s，1H)，4.07-4.22(m，4H)，3.78(brs，1H)，3.06(dq，2H)，2.85(m，2H)，2.58-2.74(m，2H)，2.26(dd，1H)，2.19(t，2H)，2.03(s，1H)，1.83(s，3H)，1.54(m，2H)，1.17-1.32(m，23H)，1.15(s，3H)，1.04(s，3H)，0.99(d，3H)，0.86(t，3H)。
实施例23本发明化合物抑制肿瘤细胞株增殖活性试验
本实施例中，对本发明化合物对7种人肿瘤细胞系和小鼠B16-F10黑色素瘤细胞的增殖抑制活性进行了体外测试，并计算化合物对各肿瘤细胞系的IC50值(50％抑制浓度)。
7种人肿瘤细胞系为：MCF-7(人乳腺癌细胞)、LOVO(人结肠癌细胞)、A549(人肺癌细胞)、BGC-823(人胃癌细胞)、SMMC-7721(人肝癌细胞)、K562(人白血病细胞)、HeLa(人宫颈癌细胞)。
(1)试验方法
测试化合物对A549、BGC-823、LOVO、MCF-7、SMMC-7721、HeLa、B16-F10细胞的IC50值：将上述细胞常规培养于含10％小牛血清的1640营养液中，每2天传代1次，取对数生长期细胞进行实验。取对数生长期A549、BGC-823、LOVO、MCF-7、SMMC-7721、HeLa、B16-F10细胞，经0.25％胰酶消化后，吹打成单细胞悬液，用含10％小牛血清的RPMI 1640液调整细胞浓度约为1×105·mL-1，以每孔100μL分别接种于96孔培养板中，培养24h待细胞贴壁。另取K562细胞，离心，用含10％小牛血清的RPMI 1640液稀释成2×105·mL-1单细胞悬液，分别接种于96孔培养板中，每孔100μL。
于上述96孔板中加入不同浓度的待测化合物样品溶液100μL，每个浓度平行4孔，细胞对照组加入等体积含10％小牛血清的RPMI 1640培养液，使反应体积为200μL。37℃、5％CO2培养箱中培养72h后，每孔加入5mg·mL-1MTT液10μL，37℃温育4h，小心吸去上清液，每孔加入180μL DMSO，震荡，于酶标仪570nm处测吸光度(OD)值。计算抑制率，以样品浓度对数值与抑制率(IR)做回归方程，求出化合物对待测细胞的IC50值。
IR(％)＝(1-实验组OD值/细胞对照组OD值)×100％。
(2)试验结果
本发明化合物对7种人肿瘤细胞系和小鼠B16-F10黑色素瘤细胞增殖抑制的IC50值见表1。
Figure GDA0002309028910000621
Figure GDA0002309028910000631
Figure GDA0002309028910000641
实施例24化合物对嗜中性粒细胞氧化爆发的影响
本实施例研究了化合物对嗜中性粒细胞氧化爆发的影响，并计算各化合物对刺激嗜中性粒细胞氧化爆发的有效率。
(1)试验方法
大鼠腹腔主动脉取血，经鼠外周血中性粒细胞分离液试剂盒操作步骤分离嗜中性粒细胞，Hanks重悬嗜中性粒细胞，以1×105个/孔铺于96孔白板中，80μL/孔；加入1mMLuminol，10μL/孔；每孔加入样品10μL，化学发光法检测评价氧化爆发的程度。
有效率计算公式：有效率(％)＝(C样品-C对照)/C对照×100％
(2)试验结果
化合物对刺激嗜中性粒细胞氧化爆发的有效率见表2。
表2化合物对刺激嗜中性粒细胞氧化爆发的有效率
Figure GDA0002309028910000651
Figure GDA0002309028910000661
从表2可以看出，13-氧化巨大戟二萜醇的衍生物对嗜中性粒细胞的氧化爆发具有刺激作用，并且绝大多数化合物有效率高于3-O-当归酰-巨大戟二萜醇。
实施例25化合物对人角质形成细胞(HaCaT)IL-8释放的影响
本实施例研究了化合物对人角质形成细胞(HaCaT)IL-8释放的影响，并计算各化合物对刺激人角质形成细胞(HaCaT)IL-8释放的有效率。
(1)试验方法
以MEM+10％FBS培养Hacat细胞，培养条件为37℃，5％CO2，细胞达到80-95％融合时，分别接种于96孔培养板中(1×104个/孔)，100μL/孔，孵育18-24h。撤上清，加入1％FBS培养基孵育3-6h。每孔加入不同浓度的待测化合物样品溶液，细胞对照组加入等体积的1％FBS培养液，10μL/孔，孵育24h；取上清，按IL-8Elisa试剂盒操作步骤进行检测。
有效率计算公式：有效率(％)＝(C样品-C对照)/C对照×100％
(2)试验结果
化合物对刺激人角质形成细胞(HaCaT)IL-8释放的有效率见表3。
表3化合物对刺激HaCaT细胞IL-8释放的有效率
Figure GDA0002309028910000662
Figure GDA0002309028910000671
从表3可以看出，13-氧化巨大戟二萜醇的衍生物对HaCaT细胞的IL-8释放具有刺激作用，并且有效率与3-O-当归酰-巨大戟二萜醇相当，或高于3-O-当归酰-巨大戟二萜醇。
实施例26化合物在B16-F0小鼠黑色素瘤模型中的抗肿瘤活性评价
本实施例研究了化合物在B16-F0小鼠黑色素瘤模型中的抗肿瘤活性。
(1)试验方法
雌性C57BL/6J小鼠，体外传代B16-F0瘤源接种至C57BL/6J小鼠皮下，成瘤后传代。传代取荷瘤小鼠皮下肿瘤组织加3倍生理盐水研磨，形成瘤细胞悬液，0.2mL/只接种至小鼠前肢腋部皮下，作为瘤源小鼠。取雌性C57BL/6J小鼠，颈背部褪毛4cm2，乙醚麻醉后皮内接种B16瘤源，0.05mL/只。于接种3日后皮肤连续给药3天，每日1次，每次20μl/只，每组试验中包含溶剂组作为阴性对照组。在实验第19天结束实验，将小鼠无痛处死后，完整分离并剥除皮内移植肿瘤，称取瘤重，计算抑瘤率。
抑瘤率计算公式：抑瘤率(％)＝(W模型组-W给药组)/W模型组×100％
将实验组与溶剂对照组的肿瘤生长进行对比，评价每种化合物的抗肿瘤活性，P<0.05即认为该化合物有效。化合物的抑瘤率见表4。
表4化合物在B16-F0小鼠黑色素瘤模型中的抑瘤率
Figure GDA0002309028910000681
Figure GDA0002309028910000682
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，但本领域技术人员将理解：根据已经公开的所有教导，可以对细节进行各种修改和变动，并且这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。

Claims (10)

1.化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
3-O-当归酰-13-O-乙酰-巨大戟二萜醇
3-O-当归酰-13-O-丁烷酰-巨大戟二萜醇
3-O-当归酰-13-O-己烷酰-巨大戟二萜醇
3-O-当归酰-13-O-癸烷酰-巨大戟二萜醇
3-O-(2,3-二甲基丁烯酰)-13-O-十二烷酰-巨大戟二萜醇
3-O-(3,5-二乙基异噁唑-4-甲酰)-13-O-十二烷酰-巨大戟二萜醇。
2.一种药物组合物，其包含权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
3.权利要求2的药物组合物，所述载体选自赋形剂、崩解剂、黏合剂、吸收促进剂、矫味剂或表面活性剂。
4.化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗受试者的乳腺癌、结肠癌、肺癌、胃癌、肝癌、白血病、宫颈癌或恶性黑素瘤，所述化合物为：3-O-(3,5-二乙基异噁唑-4-甲酰)-13-O-十二烷酰-巨大戟二萜醇。
5.化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗受试者的白血病或恶性黑素瘤，所述化合物为：3-O-当归酰-13-O-乙酰-巨大戟二萜醇。
6.化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗受试者的恶性黑素瘤，所述化合物为：3-O-当归酰-13-O-丁烷酰-巨大戟二萜醇。
7.化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗受试者的对角质形成细胞的IL-8释放有响应的疾病，所述化合物选自：
3-O-当归酰-13-O-乙酰-巨大戟二萜醇
3-O-当归酰-13-O-丁烷酰-巨大戟二萜醇
3-O-当归酰-13-O-己烷酰-巨大戟二萜醇
3-O-当归酰-13-O-癸烷酰-巨大戟二萜醇
3-O-(2,3-二甲基丁烯酰)-13-O-十二烷酰-巨大戟二萜醇
3-O-(3,5-二乙基异噁唑-4-甲酰)-13-O-十二烷酰-巨大戟二萜醇。
8.化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗受试者的对嗜中性粒细胞的氧化爆发有响应的疾病，所述化合物为：3-O-(3,5-二乙基异噁唑-4-甲酰)-13-O-十二烷酰-巨大戟二萜醇。
9.化合物或其药学上可接受的盐用于制备制剂的用途，所述制剂用于刺激角质形成细胞释放IL-8；所述化合物选自：
3-O-当归酰-13-O-乙酰-巨大戟二萜醇
3-O-当归酰-13-O-丁烷酰-巨大戟二萜醇
3-O-当归酰-13-O-己烷酰-巨大戟二萜醇
3-O-当归酰-13-O-癸烷酰-巨大戟二萜醇
3-O-(2,3-二甲基丁烯酰)-13-O-十二烷酰-巨大戟二萜醇
3-O-(3,5-二乙基异噁唑-4-甲酰)-13-O-十二烷酰-巨大戟二萜醇。
10.化合物或其药学上可接受的盐用于制备制剂的用途，所述制剂用于刺激嗜中性粒细胞的氧化爆发，所述化合物为：3-O-(3,5-二乙基异噁唑-4-甲酰)-13-O-十二烷酰-巨大戟二萜醇。
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