CN112979667B - 二氧六环修饰的四氢咔啉-3-甲酰-The,其合成,活性和应用 - Google Patents

二氧六环修饰的四氢咔啉-3-甲酰-The,其合成,活性和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了下式的3S‑1‑(1,1‑二甲基‑1,3‑二氧六环‑6‑螺基)‑1,2,3,4‑四氢‑β‑咔啉‑3‑甲酰‑The,公开了它的合成,公开了它的抗动脉血栓活性，抗肿瘤活性，抗肿瘤转移活性及抗炎活性。因而本发明公开了它在制备抗动脉血栓药物，抗肿瘤药物，抗肿瘤转移药物及抗炎药物中的应用。
Figure DDA0002299262380000011

Description

二氧六环修饰的四氢咔啉-3-甲酰-The,其合成,活性和应用
技术领域
本发明涉及下式的3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环-6-螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-The,涉及它的合成,涉及它的抗动脉血栓活性，抗肿瘤活性，抗肿瘤转移活性及抗炎活性。因而本发明涉及它在制备抗动脉血栓药物，抗肿瘤药物，抗肿瘤转移药物及抗炎药物中的应用。本发明属于生物医药领域。
背景技术
动脉栓塞已成为目前发病率高和死亡率高的疾病之一。动脉血栓形成对暂时性脑缺血发作,急性冠状动脉综合症,心肌梗塞和心房颤动负责。在房颤中有18％-47％病人患有冠状动脉疾病,在伴随冠状动脉疾病的房颤患者中有大约20％接受经皮冠状动脉介入治疗。动脉血栓形成还对人工心脏瓣膜,动静脉瘘和其他手术后的动脉血栓及不稳定型心绞痛负责。例如肝移植手术之后,患者面临肝脏动脉血栓风险。此外,抗磷脂综合症患者也面临动脉血栓风险。虽然肿瘤与静脉血栓的关联比与动脉血栓的关联广泛,但是对特殊恶性肿瘤及肿瘤治疗中动脉血栓包括外周动脉血栓发病的认识正在日益加深。动脉插管及缺血性中风则使得儿童动脉血栓病例日益增加。十多年前就开始警惕可卡因滥用导致的动脉血栓风险。因为病因不同,所以在传统观念下静脉血栓和动脉血栓被看作两种不同的疾病。最近的流行病学研究表明,静脉血栓和动脉血栓之间的关联性难以割断。这种状况可以归结于它们的风险因子相互重叠。这样一来,动脉血栓的预防和治疗便越来越受到重视。
直接口服抗凝是动脉血栓临床治疗的唯一策略。尽管口服抗凝剂对动脉血栓的疗效确切,但是都有出血副作用。例如在有效的口服剂量下,阿司匹林可诱发消化道出血或颅内出血。这种风险大幅度限制了患者的受益面。临床需要疗效可与阿司匹林媲美,又没有阿司匹林样消化道出血或颅内出血风险的药物。针对这个临床需求,国内外研究人员付出了大量心血。可是,一直取得没有实质性进展。
寻找安全有效的抗栓剂是发明人新药物研究的重要兴趣。在过去的3年里发明人发现下式的3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环-6-螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-The是安全有效的抗栓剂。
肿瘤已经成为严重威胁人类健康的常见病。例如2015年新增的肿瘤患者大约有392.9万,其中有233.8万肿瘤患者死亡。平均每天有超过1万人被确诊为肿瘤。目前，临床应用治疗癌症的方法主要有放射疗法，化学疗法，抗体治疗和免疫治疗等。然而由于严重的副作用，药物治疗后产生多药耐药性以及昂贵的治疗价格，使得癌症的治疗再度陷入困境。发明新型的抗肿瘤药物是药物研究的前沿之一。
3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环-6-螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸是具有多种生物活性的药效团,茶氨酸也是具有多种生物活性的药效团。在一项关联发明中,发明人发现3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环-6-螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸与茶氨酸两个药效团融合形成的下式的3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环-6-螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-The具有抗肿瘤及抗肿瘤转移的作用。
炎症是许多疾病的病因。在炎症触发的一系列疾病中,纤维化是最重要的疾病之一。例如,中枢神经系统的炎症可触发脑纤维化。癌转移是炎症触发的另一种致命性疾病。在死亡的癌症病人中因转移致死的比例高达90％。脑部的慢性炎症可能与多种代谢性疾病的发病相关,例如可能与肥胖症及糖尿病的发病相关。与脑部相联系,炎症可引起多种普通精神疾病。冠状动脉炎症或血管的慢性炎症则与动脉粥样硬化性心血管疾病相关。慢性炎症的另一个致命问题是与多种肿瘤发病相联系。例如慢性炎症与结肠癌的发病相联系。目前虽然分子机理还不清楚,但是炎症与情感障碍的关系已有大量报道。一直认为炎症是触发和延续沮丧,慢性疼痛及长期极度疲劳的机理。例如在肝病患者的行为和情感变化中炎症起到核心作用。炎症可触发早产与分娩。围产期炎症会害及成熟大脑的生理学和行为学。全身性炎症可影响神经发育。通过影响免疫系统,长期的慢性炎症可损害宿主。身体老化是绝大多数慢性病的最强风险因子,致使数种慢性病共患一身。炎症是数种慢性病共患一身的触发器。老年性肺结核与基础炎症状态有关。此外,炎症还与痴呆相关联。这样一来,开发无毒副作用的预防和治疗炎症的药物便越来越受到重视。虽然已经付出了巨大努力,可是一直取得没有实质性进展。
发明人认识到,发现下式的3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环-6-螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-The具有抗炎作用对抗炎药物研究与开发有贡献。根据这种认识,发明人提出了本发明。
Figure GDA0003388773750000021
发明内容
本发明的第一个内容是提供下式的3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环-6-螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-The。
Figure GDA0003388773750000031
本发明的第二个内容是提供3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环-6-螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-The的合成方法,该方法包括:
1)合成(3S)-1,1-二羟甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯；
2)合成3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环-6-螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯；
3)合成3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环-6-螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸；
4)采用二环己基碳二亚胺为缩合剂,1-羟基苯并三唑为催化剂液相合成3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环-6-螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-The-OBzl；
5)合成3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环-6-螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-The。
本发明的第三个内容是评价3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环-6-螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-The的抗动脉血栓活性。
本发明的第三个内容是评价3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环-6-螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-The的抗肿瘤活性。
本发明的第三个内容是评价3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环-6-螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-The的抗肿瘤转移活性。
本发明的第三个内容是评价3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环-6-螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-The的抗炎症活性。
附图说明
图1 3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环-6-螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-The的合成路线：i)三氟醋酸，1,3-二羟基丙酮；ii)H2SO4,丙酮；iii)Pd/C,H2；iv)二环己基碳二亚胺(DCC)，1-羟基苯并三唑(HOBt)，N-甲基吗啉。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明,下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的,它们仅用来对本发明进行具体描述,不应当理解为对本发明的限制。
实施例1制备(3S)-1,1-二羟甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯(1)
往10mL二氯甲烷中加2.0g(7.2mmol)L-色氨酸苄酯,充分搅拌使其溶解。冰浴下先往溶液中缓慢滴加1mL三氟醋酸,然后再加0.78g(8.6mmol)1,3-二羟基丙酮,室温搅拌7小时。TLC显示(二氯甲烷/甲醇＝30/1)L-色氨酸苄酯消失。冰浴下往反应溶液中加50mL饱和NaHCO3水溶液,充分搅拌。分离到的二氯甲烷层用饱和NaHCO3水溶液洗(30mL×3)及饱和NaCl水溶液洗(30mL×3),用无水硫酸钠干燥12小时,过滤,滤液减压浓缩,得到2.03g(77％)标题化合物,为黄色粉末。ESI-MS(m/e):367[M+H]+。
实施例2制备3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环-6-螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯(2)
往5mL无水丙酮中加0.2g(0.55mmol)(3S)-1,1-二羟甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯(1)。冰浴下,往里加入100μL浓硫酸,之后室温搅拌3小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)显示化合物1消失。冰浴下用饱和NaHCO3水溶液调反应液pH为7,得到的溶液减压浓缩,残留液再乙酸乙酯萃取(30mL×3),乙酸乙酯层用饱和NaCl水溶液洗至中性之后用无水硫酸钠干燥12小时,过滤,滤液减压浓缩,得到的棕黄色固体经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得到0.08g(35.8％)标题化合物,为无色国体。ESI-MS(m/e):407[M+H]+。
实施例3制备3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环-6-螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸(3)
往10mL甲醇中加0.20g(0.5mmol)3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环-6-螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯(2)和0.02g Pd/C。搅拌并通12h氢气,TLC(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)显示化合物2消失。过滤,滤液减压浓缩,残留物用乙醚磨洗,得到0.14g(90％)标题化合物,为无色固体。ESI-MS(m/e):317[M+H]+。
实施例4制备3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环-6-螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-The-Obzl(4)
往20mL四氢呋喃中加0.19g(0.6mmol)3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环-6-螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸(3),0.15g(0.72mmol)二环己基碳二亚胺和0.09g(0.72mmol)1-羟基苯并三唑,冰浴下搅拌30分钟。之后,再向反应液中加0.20g(0.66mmol)The-OBzl。之后向反应液滴加N-甲基吗啉调反应液的pH为9。室温搅拌6小时,TLC(二氯甲烷/甲醇＝30/1)显示化合物3消失。过滤,滤液减压浓缩,得到的残留物用30mL乙酸乙酯溶解,溶液再过滤。滤液依次用5％NaHCO3水溶液洗(15mL×3),饱和NaCl水溶液洗(15mL×3),5％KHSO4水溶液洗(15mL×3),饱和NaCl水溶液洗(15mL×3),5％NaHCO3水溶液洗(15mL×3),饱和NaCl水溶液洗(15mL×3),用无水硫酸钠干燥12小时,过滤，滤液减压浓缩,得到的黄色粉末经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1),得到0.27g(80％)标题化合物,为无色粉末。ESI-MS(m/e):563[M+H]+；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝10.94(s,1H),8.28(t,J＝7.2Hz,1H),7.79(s,1H),7.37(m,6H),7.07(m,1H),7.02(m,1H),5.16(s,1H),5.12(s,1H),4.40(m,1H),4.21(m,1H),3.99(m,1H),3.75(m,1H),3.61(m,2H),3.02(m,2H),2.12(m,2H),1.82(m,2H),1.65(s,3H),1.42(s,3H),1.22(m,2H),1.01(m,3H)。
实施例5制备3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环-6-螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-The(5)
往10mL甲醇中加0.28g(0.5mmol)3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环-6-螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-The-OBzl(4)和0.02g钯碳(Pd/C)。搅拌并通12h氢气,TLC(二氯甲烷/甲醇＝30/1)显示化合物4消失。过滤,滤液减压浓缩,残留物用乙醚磨洗,得到0.21g(90％)标题化合物,为黄色固体。ESI-MS(m/e):473[M+H]+；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝10.98(s,1H),8.18(d,J＝7.5Hz,1H),7.79(s,1H),7.40(dt,J1＝4.8Hz,J2＝8.1Hz,2H),7.02(td,J1＝8.1Hz,J2＝4.8Hz,2H),4.40(m,1H),4.28(m,1H),4.12(m,1H),4.02(m,1H),3.81(m,1H),3.61(m,1H),3.02(m,2H),2.14(m,2H),1.82(m,2H),1.65(s,3H),1.41(s,3H),1.22(m,2H),1.03(m,3H).13CNMR(125MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝174.03,173.79,173.00,171.48,171.31,169.76,157.09,136.55,133.72,126.71,121.58,119.11,118.08,111.77,109.06,98.11,68.66,64.39,52.76,52.19,52.05,51.61,47.96,33.82,33.77,33.75,33.26,32.20,28.55,27.57,27.31,26.31,25.79,24.92,22.83,20.02,15.19。
实施例6评价化合物5的抗动脉血栓活性
1)将聚乙烯管拉成一端为斜口的细管,定长为10.0cm,分别为右颈静脉(管径较粗)及左颈动脉(管径较细)插管；中段聚乙烯管定长为8.0cm,血栓线压在颈动脉插管方向,插管前需在管中充满肝素。
2)将体重200±20g雄性大鼠大鼠在手术前适应环境并禁食一天。随机分为生理盐水(0.3mL/100g,10只大鼠)组,阿司匹林(167μmol/kg,10只大鼠)组,3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环-6-螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-The(化合物5)组(0.1μmol/kg,10只大鼠)组。按照规定剂量给大鼠口服药物。给药30min后,大鼠腹腔注射20％乌拉坦溶液麻醉(7mL/kg),2min之后开始手术。手术中将大鼠仰卧位于固定板上,剪开颈部皮肤,分离右颈总动脉及左颈静脉,血管下压线,结扎远心端,在静脉靠远心端处剪一小口,将插管插入静脉端,注射肝素,而后取下注射肝素的注射器,系线固定,再用动脉夹夹住动脉近心端,在靠近远心端方向剪一小口,将动脉端结扎,系线固定后松开动脉夹,建立体外循环旁路。循环15分钟后先剪断静脉端观察血液循环是否正常,若正常从动脉端取出血栓线,在纸上沾干浮血后称重,以血栓重表示活性,数据列入表1。表中的血栓重量表明,在167μmol/kg口服剂量下阿司匹林有效地抑制大鼠患动脉血栓症,在0.1μmol/kg口服剂量下化合物5同样有效抑制大鼠患动脉血栓症。这是本发明的突出技术效果。
表1化合物5的抗动脉血栓活性
Figure GDA0003388773750000061
a)与生理盐水比P<0.01；n＝10.
实施例7评价化合物5抑制肿瘤增长的活性
实验动物：
ICR小鼠，雄性，20±2g，购自北京维通利华实验动物技术有限公司。
瘤源为小鼠S180肉瘤，购自北京大学医学部动物实验中心，自行传代维持。
给药剂量及给药方式：
本发明的化合物3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环-6-螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-The(化合物5)的口服剂量为2.3μmol/kg，阳性对照阿霉素的注射剂量为2μmol/kg，阴性对照为生理盐水。
实验方法：实验采用S180移植性小鼠肉瘤模型。
实验操作：
于无菌条件下抽取接种生长旺盛的S180腹水瘤瘤液，用生理盐水稀释成(1:2)的液体充分混合，将肿瘤细胞悬液用新鲜配制的0.2％台盼蓝染色，混匀后按白细胞计数方法计数，染蓝色者为死细胞，不染色者为活细胞，并按如下公式计算细胞浓度和细胞存活率。
细胞浓度＝4大方格内活细胞数/4×104×稀释倍数＝细胞数/mL
细胞存活率＝活细胞数/(活细胞数+死细胞数)×100％
将存活率大于90％的瘤液用匀浆法制备成1.5×107个/mL的细胞悬液，于鼠腋皮下接种，0.1mL/10g/只，制造S180荷瘤小鼠。7天后小鼠右侧腋下长出绿豆大小的实体瘤,按照肿瘤体积将小鼠随机分组,使各组小鼠的肿瘤体积均匀分布。随后开始给药，共给药10次。第17天后，乙醚麻醉小鼠，脱颈椎处死，然后用镊子固定小鼠右腋肿瘤生长部位，剪开皮肤，暴露肿瘤，钝性剥离，称重，瘤重用
Figure GDA0003388773750000062
表示，经t-test统计学方法进行组间差异的比较。
实验结果：
实验结果列入表2：
表2.化合物5抑制肿瘤增长的活性
Figure GDA0003388773750000071
注：n＝12，阿霉素为腹腔注射给药，其他均为灌胃方式给药，经t检验；a)与生理盐水组相比P<0.01且与阿霉素组相比，P>0.05。
结果表明，2.3μmol/kg剂量下口服化合物5治疗的小鼠的体内抗肿瘤瘤重(1.85±0.70)与阴性对照组生理盐水有显著性差别(3.31±0.73，P<0.01)；且与阳性对照组阿霉素组没有显著性差别(1.69±0.28，P>0.05)。可见，化合物5在口服剂量为2.3μmol/kg时，具与注射剂量为2μmol/kg的阿霉素抑制肿瘤生长的活性相当，说明本发明具有突出的技术效果。
实施例8评价化合物5抑制小鼠肿瘤转移的活性
实验动物：
C57BL/6小鼠，雄性，20±2g，购自北京维通利华实验动物技术有限公司。
给药剂量及给药方式：
本发明的化合物3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环-6-螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-The(化合物5)的口服剂量为2.3μmol/kg，阳性对照RGDS四肽的注射剂量为20μmol/kg，阴性对照为生理盐水。
实验方法：实验采用小鼠Lewis抗肺癌转移模型。
实验操作：
Lewis小鼠肺癌细胞(LLC)，购自ATCC。选用DMEM培养基，其中含10％经灭活的胎牛血清，1×105U/L青霉素和100mg/L链霉素。按照贴壁细胞培养方法，每两天传代一次，富集细胞。待细胞生长状态良好，处于对数生长期时，消化细胞。用生理盐水调整细胞浓度至2×107个/mL，胎盘蓝(Tryanblue)染色计数，活细胞数>95％。取近交系C57BL/6雄性小鼠，左手固定小鼠，用75％乙醇消毒小鼠右前肢腋窝皮肤，右手持1mL无菌注射器于小鼠腋部皮下注射LLC肿瘤细胞悬液0.2mL/只。小鼠接种后10天可以长出直径约4-5mm的肿瘤，作为瘤源备用。
取接种8-10天生长良好的Lewis肺癌荷瘤小鼠，乙醚麻醉，脱颈椎处死，用75％的乙醇浸泡消毒10min，在超净工作台上剥离瘤体，选择生长良好的肿瘤组织，在无菌平皿中剪碎，放置于玻璃组织匀浆器内，按瘤块重(g):生理盐水体积(mL)为1:3的比例加入4℃预冷的生理盐水轻轻研磨，制成细胞悬液，过200目细胞筛制成单细胞悬液，用生理盐水调整细胞浓度为2×107个/mL，胎盘蓝染色计数，活细胞数>95％。
取近交系C57BL/6雄性小鼠，左手固定小鼠，用75％乙醇消毒小鼠右前肢腋窝皮肤，右手持1mL无菌注射器于小鼠腋部皮下注射LLC肿瘤细胞悬液0.2mL/只。接种10天后长出直径约4-5mm的肿瘤，测量肿瘤体积，按肿瘤平均体积随机分组，
从接种肿瘤第10天后开始给药，共给药10次，每隔两天测量并记录肿瘤体积。第22天后，乙醚麻醉小鼠，脱颈椎处死，取出肿瘤称重，并记录肿瘤的肺部转移率和转移瘤结数。
实验结果：
实验结果列入表3：
表3化合物5抑制肿瘤肺转移的活性
Figure GDA0003388773750000081
注：n＝12，RGDS为腹腔注射给药，其他均为灌胃方式给药，经t检验；a)与生理盐水组相比，P<0.05且与RGDS组相比，P>0.05。
结果表明，2.3μmol/kg剂量下口服化合物5治疗的小鼠的体内抗肿瘤转移瘤结数(5.80±2.90)与阴性对照组生理盐水有显著性差别(9.38±2.62，P<0.05),且与阳性对照组RGDS无显著性差别(4.50±2.25，P>0.05)可见，化合物5在口服剂量低至2.3μmol/kg时与腹腔注射剂量为20μmol/kg/天的RGDS的抑制肿瘤转移的活性相当。可见,本发明有突出的技术效果。
实施例9评价化合物5的抗炎活性
实验动物：
ICR小鼠，雄性，20±2g，购自北京维通利华实验动物技术有限公司。
给药剂量及给药方式：
本发明的化合物3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环-6-螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-The(化合物5)的口服剂量为2.3μmol/kg，阳性对照阿司匹林的口服剂量为1.1mmol/kg，阴性对照为生理盐水。
实验方法：实验采用ICR致小鼠耳肿胀模型。
实验操作：
刚到的小鼠使其静息一天，随后随机分组，每组12只小鼠。采取序贯法对小鼠进行灌胃给药，每组6只，间隔5min，按规定剂量进行给药，半小时后，依灌胃顺序依次抓取固定小鼠，暴露其右耳，于每只小鼠右耳廓边缘处使用移液枪均匀涂抹30μL二甲苯，待其自然挥发，完成模型的建立。涂抹二甲苯后，小鼠躁动不安，右耳红肿。造模两小时后，乙醚麻醉小鼠，脱颈处死小鼠，将小鼠两侧耳朵沿根部剪下，对其边缘叠放在一起，采用直径7mm的电动耳肿胀打耳器(型号：YLS025A)打下双耳同部位面积大小相同的两片圆形耳片，分别称重，耳肿胀度即两耳重的差值。
实验结果：
耳肿胀度＝右耳重量-左耳重量
耳肿胀度以
Figure GDA0003388773750000091
表示，后经t-test检验进行组间统计学比较。
实验结果列入表4：
表4.化合物5抑制肿瘤的抗炎活性
Figure GDA0003388773750000092
注：n＝10，经t检验；a)与生理盐水组相比P<0.05且与RGDS组相比P>0.05.
结果表明，2.3μmol/kg剂量下口服化合物5治疗的小鼠的耳肿胀度(10.68±3.44mg)与阴性对照组生理盐水有显著性差别(14.86±3.26mg，P<0.05)，且与阳性对照组阿司匹林无显著性差别(11.75±4.40mg，P>0.05)可见，化合物7在口服剂量低至2.3μmol/kg时与1100μmol/kg的阿司匹林的抑制小鼠炎症的活性相当，可见，本发明有突出的技术效果。

Claims (6)

1.下式的3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环-6-螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-The，
Figure FDA0003388773740000011
2.权利要求1的3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环-6-螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-The的合成方法,该方法包括:
2.1.合成(3S)-1,1-二羟甲基1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯；
2.2.合成3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环-6-螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯；
2.3.合成3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环-6-螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸；
2.4.采用二环己基碳二亚胺为缩合剂,1-羟基苯并三唑为催化剂液相合成3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环-6-螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-The-OBzl；
2.5.合成3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环-6-螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-The。
3.权利要求1的3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环-6-螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-The在制备抗动脉血栓药物中的应用。
4.权利要求1的3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环-6-螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-The在制备抗肿瘤药物中的应用。
5.权利要求1的3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环-6-螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-The在制备抗肿瘤转移药物中的应用。
6.权利要求1的3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环-6-螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-The在制备抗炎药物中的应用。
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