TW201317211A - Ｅｐ１受體配位體 - Google Patents

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Jover Andoni Torrens
Vidal Ramon Merce
Frontera Francesc Xavier Caldentey
Garrido Antonio David Rodriguez
Gonzalez Elena Carceller
Solana Jordi Salas
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Esteve Labor Dr
Draconis Pharma S L
Almirall Sa
Palau Pharma Sa
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本發明屬於EP1受體配位體領域。更特定言之，本發明係關於對EP1受體具有高親和性及選擇性的通式(I)化合物。本發明亦關於該等化合物之製備方法、該等化合物作為藥劑用於治療及/或預防EP1受體介導之疾病或病症的用途，以及包含該等化合物之醫藥組合物。

Description

EP1受體配位體
本發明屬於EP1受體配位體領域。更特定言之，本發明係關於對EP1受體具有高親和性及選擇性的通式(I)化合物。本發明亦關於該等化合物之製備方法、該等化合物作為藥劑用於治療及/或預防由EP1受體介導之疾病或病症的用途以及包含該等化合物之醫藥組合物。
前列腺素類(Prostanoid)為包含前列腺素(PG)、前列腺環素(PGI)及血栓素(Tx)的類廿烷酸家族。其受體屬於受體之G蛋白偶聯受體(GPCR)超家族，且可基於該等受體分別對五種天然存在之前列腺素類(PGD2、PGE2、PGF2[α]、PGI2及TxA2)的敏感性分成五個類別，亦即前列腺素D(DP)、前列腺素E(EP)、前列腺素F(FP)、前列腺素I(IP)及血栓素A(TP)(Coleman,R.A.,2000)。
前列腺素促進在周邊發炎期間周邊及中樞傷害感受性神經元之敏化(Dirig及Yaksh,1999)且在神經損傷後神經病性疼痛之發病機理中起重要作用(Syriatowicz等人，1999；Kawahara等人，2001；Samad等人，2002；Ma及Eisenach,2003；Durrenberger等人，2006)。
前列腺素E2(PGE2)被視為主要的促傷害感受性前列腺素類。Guay及同事藉由分析腦脊髓液中不同前列腺素的濃度，發現PGE2為最普遍的前列腺素類且在周邊角叉菜膠誘發之發炎後展現出最高增量(Guay等人，2004)。PGE2回 應於機械、熱或化學損傷及發炎損害而在大多數細胞中產生，從而敏化或直接活化附近的感覺神經末梢。PGE2之產生需要兩種環加氧酶同功異型物(組成性表現之COX-1，或具誘導性且尤其與發炎誘發之PGE2形成相關的COX-2)中之至少一者的活性。因此，COX-1與COX-2之非選擇性抑制劑及選擇性COX-2抑制劑很好地緩解疼痛。然而，長期使用會分別引起胃腸或心血管副作用。
發炎級聯之下游組分可為一種用於治療PGE2相關之疼痛的替代性方法。PGE2結合於四種稱為EP1、EP2、EP3及EP4之不同的G蛋白偶聯受體(Narumiya等人，1999)。
採用拮抗劑之研究表明，阻斷EP1、EP2、EP3或EP4受體可減輕某些類型之疼痛(Oka等人，1997；Omote等人，2002；Lin等人，2006)且促效劑會增加傷害感受性反應(Minami等人，1994)。在此等PGE2受體亞型中，大部分藥物發現研究已集中於EP1受體上(Hall等人，2007)。
EP1受體刺激介導細胞內鈣離子之增加，促進神經傳遞質釋放(Asbóth等人，1996)。EP1受體優先在初級感覺神經元，包括其脊髓末端中表現(Oidda等人，1995)，不過其亦分佈在其他組織中(Breyer等人，2000；Schlötzer-Schrehardt等人，2002)。在腦中，發現大腦區域間的EP1表現量存在顯著差別。在頂葉皮層及小腦中發現最高EP1 mRNA含量，額葉皮層及紋狀體中的EP1 mRNA含量依序遞減。下丘腦、海馬區及腦幹顯示低含量之EP1 mRNA的信號(Candelario-Jalil等人，2005)。在脊髓中，若干研究 已報導PGE2對神經元興奮性或突觸傳遞(Baba等人，2001)及疼痛傳遞(Nakayama等人，2004)的影響。因此，EP1受體拮抗劑藉由阻斷由PGE2介導之正反饋級聯，可產生止痛功效。關於此，使用EP受體缺乏小鼠，已描述EP1受體之突出作用(Minami等人，2001)。EP1-/-剔除小鼠證明此受體在皮下PGE2注射後在調節周邊熱敏化方面之作用(Moriyama等人，2005；Johansson等人，2011)，且已報導EP1受體之拮抗作用減輕神經受損之大鼠中(Kawahara等人，2001)、角叉菜膠模型中(Nakayama等人，2002)或手術後疼痛之切口模型中(Omote等人，2002)的機械性痛覺過敏。此外，EP1拮抗劑證明在膝關節炎之弗氏完全佐劑模型(complete Freund's adjuvant model)中的止痛活性(Giblin等人，2007；Hall等人，2009)。亦己報導PGE2對人類內臟疼痛過敏之作用經由EP1受體介導(Sarkar等人，2003)。
除適用於調節疼痛之外，EP1拮抗劑亦可用於治療或預防EP1受體介導之其他疾病，諸如運動性相關之病症，包括胃腸病症、尿失禁及其他尿道疾病；痛經；早產；糖尿病性視網膜病；腫瘤血管生成；癌症；轉移性腫瘤生長；神經退化性疾病，包括老年性癡呆、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、皮克氏病(Pick's disease)、亨廷頓氏舞蹈病(Huntington's chorea)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)或肌萎縮性側索硬化；神經保護/中風；青光眼；骨質疏鬆症；骨 折；佩吉特氏病(Paget's disease)；體溫過高，包括不同類型之發熱，如風濕熱；與流行性感冒或其他病毒感染相關聯之症狀；與化學療法或大腸急躁症相關之胃腸病症；胃腸出血；凝血障礙，包括貧血症、低凝血酶原血症、血友病或其他出血問題；腎病，包括腎炎，尤其系膜增生性絲球體腎炎及腎炎症候群；血栓形成及閉塞性血管疾病。
又，EP1受體促效劑亦可具有多種效用。此等效用包括(但不限於)治療流行性感冒、骨折癒合、骨病、青光眼、高眼壓、痛經、早產、免疫病症、骨質疏鬆症、哮喘、過敏症、能育性、男性性功能障礙、女性性功能障礙、牙周病、胃潰瘍及腎病。EP受體促效劑亦可用於擴展造血幹細胞群體。
基於以上所提及之來自動物及人類研究的結果，EP1受體已確定為一個選擇性標靶，用於發展供治療PGE2產生作用之病症的新穎潛在療法。鑒於EP1受體之促效劑及拮抗劑的潛在治療應用，正極努力地尋找選擇性配位體。儘管此領域中的研究工作很密集，但鮮少報導具有選擇性EP1活性之化合物。
因此，仍然需要尋找對EP1受體具有藥理學活性(有效性及選擇性)且具有優良「成藥性」(亦即與投藥、分佈、代謝及排泄相關之優良醫藥性質)之化合物。
本發明在此提供符合以上所提及之性質的某些新穎化合物。
本發明揭示對EP1受體具有高親和性之新穎化合物，該等化合物可用於治療EP1相關之病症或疾病。
特定言之，本發明之一目標為通式I化合物， 其中：W 1 為苯基或含有1或2個N原子之6員雜芳環，其中W1經一個R1取代且視情況經一或多個R2取代；W 2 為含有1個N原子且可另外含有1或2個選自由N、O及S組成之群之雜原子的5或6員雜環；其中該環為芳族、部分不飽和或飽和的，且其視情況經一或多個R3取代；R 1 為-R6-R7；各R 2 係獨立地選自由H、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵烷基、羥基C1-6烷基、CN、-NR14COR15、-NR14SO2R15及-SO2R15組成之群；各R 3 係獨立地選自由H、鹵素、C1-6烷基C1-6鹵烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵烷基、羥基C1-6烷基、-C1-4伸烷基-OR14、-C2-4伸烯基-COOH、=O及CN組成之群；各R 4 係獨立地選自由H及C1-6烷基組成之群，或兩個R4連同其鍵結之C原子一起形成C3-6環烷基；R 5 係選自由H、鹵素、C1-6鹵烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵烷基、-OH、C1-6烷基、C3-6環烷基及-SO2R15組成之 群；R 6 係選自由直接鍵、-C1-4伸烷基-、-O-C1-4伸烷基-及-C2-4伸烯基-組成之群；R 7 係選自由-CO2H、-SO3H、5-四唑基、-OPO3H2、-PO3H2、-CONR12R12、-CONH-SO2R12、-NR14CONR14-SO2R15及-SO2-NHCOR15組成之群，Y係選自由-C2-4伸烷基-、-O-C1-4伸烷基-、-C2-4伸烯基-、-C1-4伸烷基-O-、-NR13-C1-4伸烷基-及-C1-4伸烷基-NR13-組成之群；B係選自由C2-6烷基、C2-6烯基及Cy組成之群，其中任一者視情況經一或多個R8取代；各R 8 係獨立地選自由鹵素、C1-6鹵烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵烷基、C1-6烷基、-OH、-CN、-CH2OR14及-CONR12R12組成之群；各R 9 係獨立地選自由CR10及N組成之群；各R 10 係獨立地選自由H、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵烷基及羥基C1-6烷基組成之群；R 11 為CR5或N；各R 12 係獨立地選自由H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-NR14R14及C3-6環烷基組成之群；各R 13 係獨立地選自由H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基及C3-6環烷基組成之群；各R 14 係獨立地選自由H及C1-6烷基組成之群； 各R 15 係獨立地選自由C1-6烷基組成之群；Cy為3-6員單環或8-12員多環，其可為碳環或含有1至3個選自N、O及S之雜原子之雜環且其可為芳族、部分不飽和或飽和的，且其中Cy中之一或多個C或S原子可氧化形成CO、SO或SO2；其條件為當W1及W2為苯并咪唑時，R6及R7不同時分別為-O-C1-4伸烷基-及-CO2H或R7不為-CONH-SO2R12；及其鹽、溶劑合物及前藥。
此外，本發明之一目標為用於製備通式(I)化合物之方法。
在另一個態樣中，本發明係關於一種通式(I)化合物，其用作藥劑。
本發明之又一個目標為一種通式(I)化合物，其用於治療及/或預防由EP1受體介導之疾病或病症。此包括(但不限於)諸如以下之疾病：發炎相關之疼痛，包括下背與頸部疼痛、骨骼疼痛、產後疼痛、牙痛、扭傷及拉傷、肌炎、神經痛、滑膜炎、關節炎(包括類風濕性關節炎、退化性關節病、痛風及僵直性脊椎炎)、滑囊炎、灼傷(包括輻射及腐蝕性化學損傷及曬傷)；手術後疼痛；神經病性疼痛；內臟疼痛；緊張性頭痛；叢集性頭痛；偏頭痛；運動性相關之病症，包括胃腸病症、尿失禁及其他尿道疾病；痛經；早產；糖尿病性視網膜病；腫瘤血管生成；癌症；轉移性腫瘤生長；神經退化性疾病，包括老年性癡呆、阿茲海默氏病、皮克氏病、亨廷頓氏舞蹈病、帕金森氏病、 庫賈氏病或肌萎縮性側索硬化；神經保護/中風；青光眼；骨質疏鬆症；骨折；佩吉特氏病；體溫過高，包括不同類型之發熱，如風濕熱；與流行性感冒或其他病毒感染相關聯之症狀；與化學療法或大腸急躁症相關之胃腸病症；胃腸出血；凝血障礙，包括貧血症、低凝血酶原血症、血友病或其他出血問題；腎病，包括腎炎，尤其系膜增生性絲球體腎炎及腎炎症候群；血栓形成及閉塞性血管疾病。
本發明之另一個目標為一種醫藥組合物，其包含至少一種通式(I)化合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑、添加劑、佐劑或媒劑。
在第一態樣中，本發明係關於一種通式(I)化合物， 其中：W 1 為苯基或含有1或2個N原子之6員雜芳環，其中W1經一個R1取代且視情況經一或多個R2取代；W 2 為含有1個N原子且可另外含有1或2個選自由N、O及S組成之群之雜原子的5或6員雜環；其中該環為芳族、部分不飽和或飽和的，且其視情況經一或多個R3取代；R 1 為-R6-R7； 各R 2 係獨立地選自由H、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵烷基、羥基C1-6烷基、CN、-NR14COR15、-NR14SO2R15及-SO2R15組成之群；各R 3 係獨立地選自由H、鹵素、C1-6烷基C1-6鹵烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵烷基、羥基C1-6烷基、-C1-4伸烷基-OR14、-C2-4伸烯基-COOH、=O及CN組成之群；各R 4 係獨立地選自由H及C1-6烷基組成之群，或兩個R4連同其鍵結之C原子一起形成C3-6環烷基；R 5 係選自由H、鹵素、C1-6鹵烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵烷基、-OH、C1-6烷基、C3-6環烷基及-SO2R15組成之群；R 6 係選自由直接鍵、-C1-4伸烷基-、-O-C1-4伸烷基-及-C2-4伸烯基-組成之群；R 7 係選自由-CO2H、-SO3H、5-四唑基、-OPO3H2、-PO3H2、-CONR12R12、-CONH-SO2R12、-NR14CONR14-SO2R15及-SO2-NHCOR15組成之群；Y係選自由-C2-4伸烷基-、-O-C1-4伸烷基-、-C2-4伸烯基-、-C1-4伸烷基-O-、-NR13-C1-4伸烷基-及-C1-4伸烷基-NR13-組成之群；B係選自由C2-6烷基、C2-6烯基及Cy組成之群，其中任一者視情況經一或多個R8取代；各R 8 係獨立地選自由鹵素、C1-6鹵烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵烷基、C1-6烷基、-OH、-CN、-CH2OR14及-CONR12R12組成之群； 各R 9 係獨立地選自由CR10及N組成之群；各R 10 係獨立地選自由H、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵烷基及羥基C1-6烷基組成之群；R 11 為CR5或N，各R 12 係獨立地選自由H、C1-6烷基C1-6鹵烷基、-NR14R14及C3-6環烷基組成之群；各R 13 係獨立地選自由H、C1-6烷基C1-6鹵烷基及C3-6環烷基組成之群；各R 14 係獨立地選自由H及C1-6烷基組成之群；各R 15 係獨立地選自由C1-6烷基組成之群；Cy為3-6員單環或8-12員多環，其可為碳環或含有1至3個選自N、O及S之雜原子之雜環且其可為芳族、部分不飽和或飽和的，且其中Cy中之一或多個C或S原子可氧化形成CO、SO或SO2；其條件為當W1及W2為苯并咪唑時，R6及R7不同時分別為-O-C1-4伸烷基-及-CO2H或R7不為-CONH-SO2R12；及其鹽、溶劑合物及前藥。
式(I)化合物之異構體、多晶型物、同位素、鹽、溶劑合物及前藥亦包括在本發明之範疇內。在本說明書中對式(I)化合物之任何提及包括對該式I化合物之任何異構體、多晶型物、同位素、鹽、溶劑合物或前藥的提及。
式I化合物可以不同物理形式(亦即非晶形式及結晶形式)存在。此外，本發明之化合物能夠以超過一種形式結晶， 此為稱為多晶型現象之特徵。多晶型物可藉由此項技術中熟知之多種物理性質(諸如X射線繞射圖、熔點或溶解性)辨別。式I化合物之所有物理形式(包括其所有多晶形式(「多晶型物」))均包括在本發明之範疇內。
一些本發明化合物可以若干光學異構體及/或若干非對映異構體的形式存在。非對映異構體可藉由諸如層析法或分步結晶之習知技術分離。光學異構體可藉由光學解析之習知技術解析以得到光學純異構體。此解析可對任何對掌性合成中間物或對式I之產物進行。光學純異構體亦可使用對映特異性合成個別地獲得。本發明涵蓋所有個別異構體，以及其混合物(例如外消旋混合物或非對映異構體之混合物)，無論該等混合物藉由合成抑或藉由物理混合個別異構體而獲得。
此外，本文中給出之任何式均意欲表示未標記形式以及同位素標記形式之化合物。同位素標記之化合物具有藉由本文中給出之式所描繪的結構，除了一或多個原子經具有所選原子質量或質量數之原子置換。可併入本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯及碘之同位素，諸如分別為2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、36S、18F、36CI及125l。該等同位素標記之化合物適用於代謝研究(較佳使用14C)、反應動力學研究(使用例如2H或3H)、偵測或成像技術[諸如正電子發射斷層攝影法(PET)或單光子發射電腦斷層攝影法(SPECT)]，包括藥物或受質組織分佈分析，或適用於患者之放射性治 療。詳言之，18F或11C標記之化合物對於PET或SPECT研究而言尤其較佳。此外，經諸如氘(亦即2H)之重同位素取代可提供某些由於代謝穩定性更大而產生之治療優點，例如活體內半衰期延長或劑量需求減少。除未標記之形式之外，式I化合物之所有同位素標記之形式均包括在本發明之範疇內。
如本發明所提及之「鹵素」或「鹵基」表示氟、氯、溴或碘。
術語「烷基」單獨或在組合中意謂較佳含有1至約6個碳原子之非環狀直鏈或分支鏈基團。該等基團之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、己基、庚基、辛基及其類似基團。在未指明特定取代之情況下，烷基可視情況經由以下各基團組成之基團取代：羥基、硫氫基、甲氧基、乙氧基、胺基、氰基、氯及氟。各種含烴部分之碳原子含量由表示部分中下限碳原子數及上限碳原子數之字尾指示。因此，舉例而言，『C1-6烷基』係指具有包括1至包括6個碳原子之烷基。
術語「烯基」單獨或在組合中意謂較佳含有1至約6個碳原子且含有至少一個雙鍵之非環狀直鏈或分支鏈基團。該等基團之實例包括乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、第二丁烯基、第三丁烯基及其類似基團。在未指明特定取代之情況下，烯基可視情況經由以下各基團組成之基團取代：羥基、硫氫基、甲氧基、乙氧基、胺基、 氰基、氯及氟。各種含烴部分之碳原子含量由表示部分中下限碳原子數及上限碳原子數之字尾指示。因此，舉例而言，『C1-6烯基』係指具有包括1至包括6個碳原子之烯基。
「伸烷基」鍵聯基團較佳含有1-4個碳原子且表示例如亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基。各種含烴部分之碳原子含量由表示部分中下限碳原子數及上限碳原子數之字尾指示。因此，舉例而言，『C1-4伸烷基』係指具有包括1至包括4個碳原子之伸烷基。
「伸烯基」鍵聯基團較佳含有2至4個碳原子且表示例如伸乙烯基、1,3-伸丙烯基、1,4-伸-1-丁烯基、1,4-伸-2-丁烯基。各種含烴部分之碳原子含量由表示部分中下限碳原子數及上限碳原子數之字尾指示。因此，舉例而言，『C2-4伸烯基』係指具有包括2至包括4個碳原子之伸烯基。
「環烷基」較佳為含有3至6個碳原子之單環環烷基。實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。各種含烴部分之碳原子含量由表示部分中下限碳原子數及上限碳原子數之字尾指示。因此，舉例而言，『C3-6環烷基』係指具有包括3至包括6個碳原子之環烷基。
術語「碳環的」、「碳環」及「碳環基」係指僅由碳原子形成之飽和、不飽和或芳族單環或多環環烷基。
術語「雜環(heterocycle)」、「雜環(heterocyclic ring)」及「雜環基(heterocyclyl)」係指飽和、不飽和或芳族單環或多環環烷基，其中一或多個碳原子經N、S或O置換。術 語「雜環」、「雜環系統」及「雜環基」包括完全飽和環結構，諸如哌嗪基、二噁烷基、四氫呋喃基、環氧乙烷基、氮丙啶基、嗎啉基、吡咯啶基、哌啶基、噻唑啶基及其他基團。術語「雜環」、「雜環系統」及「雜環基」亦包括部分不飽和環結構，諸如二氫呋喃基、二氫吡咯基、吡唑啉基、咪唑啉基、吡咯啉基、烷基、二氫噻吩基及其他基團。術語「雜環」、「雜環系統」及「雜環基」亦包括芳族結構，諸如吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基及四唑基，其視情況經取代。
術語「雜芳環」係指芳族雜環。「雜芳環」之實例包括吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、亞硫醯基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基及四唑基，其視情況經取代。
根據本發明之術語「環」或「環系統」係指包含飽和、不飽和或芳族碳環系統之環系統，其視情況含有至少一個雜原子作為環成員且其視情況至少經單取代。該等環系統可縮合形成其他碳環系統。
術語「單環」係指由單一環構成之環系統。
術語「多環」係指由至少兩個環構成之環系統。
術語「鹽」須理解為根據本發明使用之活性化合物之任何形式，其中該化合物呈離子形式，或帶電且與相對離子 (陽離子或陰離子)偶合，或處於溶液中。此定義亦包括四級銨鹽及活性分子與其他分子及離子之複合物，尤其經由離子相互作用形成之複合物。該定義尤其包括生理學上可接受之鹽；此術語須理解為與「醫藥學上可接受之鹽」同等。
在本發明之上下文中，術語「醫藥學上可接受之鹽」意謂當以適當方式用於治療、尤其應用於或用於人類及/或哺乳動物時在生理學上耐受(通常意謂其無毒，尤其由於相對離子)之任何鹽。此等醫藥學上可接受之鹽可由陽離子或鹼形成，且在本發明之上下文中，理解為藉由根據本發明使用之至少一種化合物(通常為酸(去質子化)，諸如陰離子)與至少一種生理學上耐受之陽離子(較佳無機陽離子)形成之鹽，尤其在用於人類及/或哺乳動物時。尤其較佳為與鹼金屬及鹼土金屬形成之鹽，以及與銨陽離子(NH4 +)形成之鹽。較佳鹽為與(單)或(二)鈉、(單)或(二)鉀、鎂或鈣形成之鹽。此等生理學上可接受之鹽亦可由陰離子或酸形成，且在本發明之上下文中，理解為藉由根據本發明使用之至少一種化合物(通常去質子化，例如氮中，諸如陽離子)與至少一種生理學上耐受之陰離子形成之鹽，尤其在用於人類及/或哺乳動物時。在本發明之上下文中，此定義確切地包括藉由生理學上耐受之酸形成之鹽，亦即特定活性化合物與生理學上耐受之有機或無機酸形成之鹽，尤其在用於人類及/或哺乳動物時。此類型的鹽之實例為與以下各物形成之鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲烷磺酸、 甲酸、乙酸、乙二酸、丁二酸、蘋果酸、酒石酸、杏仁酸、反丁烯二酸、乳酸或檸檬酸。
根據本發明之術語「溶劑合物」應理解為意謂根據本發明之活性化合物之任何形式，其中該化合物藉由非共價鍵鍵結於另一個分子(通常為極性溶劑)，尤其包括水合物及醇化物，例如甲醇化物。
術語「前藥」以其最廣泛之意義使用且涵蓋在活體內轉化成本發明化合物之彼等衍生物。前藥之實例包括(但不限於)式(I)化合物之衍生物及代謝物，其包括可生物水解之部分，諸如可生物水解之醯胺、可生物水解之酯、可生物水解之胺基甲酸酯、可生物水解之碳酸酯、可生物水解之醯脲及可生物水解之磷酸酯類似物。較佳地，具有羧基官能基之化合物之前藥為羧酸之低碳烷基酯。羧酸酯宜由分子上存在之任何羧酸部分酯化而形成。前藥可通常使用熟知之方法製備，諸如Burger之「Medicinal Chemistry and Drug Discovery」第6版(Donald J.Abraham編輯，2001,Wiley)及「Design and Applications of Prodrugs」(H.Bundgaard編輯，1985,Harwood Academic Publishers)所描述之方法。
術語「預防(prevention)」、「預防(preventing)」、「預防的(preventive)」、「預防(prevent)」及「防治(prophylaxis)」係指治療劑能夠在疾病或病狀發作之前避免、最小化或阻礙疾病或病狀之發作或發展。
術語「治療(treating)」或「治療(treatment)」意謂至少 抑制或改善與折磨個體之病狀相關聯的症狀，其中抑制及改善以廣泛意義使用，係指至少減小參數(例如與所治療之病狀相關聯之症狀，諸如疼痛)之量值。同樣，本發明之方法亦包括病狀完全被抑制、終止，使得個體不再遭遇該病狀之情況。
在本發明之一個特定且較佳之實施例中，通式(I)中各R9為CR10且各R10較佳為H。
在本發明之另一個較佳實施例中，各R4為H。
在另一個特定實施例中，Y較佳為-O-C1-4伸烷基-或-C1-4伸烷基-O-且更佳為-O-CH2-或-CH2-O-。在一個較佳實施例中，Y為-O-C1-4伸烷基-。在一個更佳實施例中，Y為-O-CH2-。
在另一個實施例中，R11為CR5且R5係選自由H、鹵素、C1-6鹵烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵烷基、-OH及C1-6烷基組成之群。
在本發明之另一個較佳實施例中，R5係選自由H、鹵素及-C1-6鹵烷基組成之群。
另一個較佳實施例為如下實施例，其中B為Cy，其較佳為苯基、C3-6環烷基、C2-6烷基、C2-6烯基或可為芳族、部分不飽和或飽和的且含有1或2個N原子之5-6員單環雜環，其中任一者視情況經一或多個R8取代。
在另一個實施例中，B為苯基或環丙基，其中任一者視情況經一或多個R8取代。
在另一個實施例中，B為苯基及C2-6烷基。
在一個較佳實施例中，B較佳為視情況經1-5個R8，更佳經1-4個R8取代之苯基。
在另一個實施例中，B為：
在另一個實施例中，B為
在另一個實施例中，B為
在另一個實施例中，R8係獨立地選自由鹵素、C1-6鹵烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵烷基、C1-6烷基及-OH組成之群。
在另一個實施例中，R8係選自由鹵素及-C1-6鹵烷基組成之群。
在本發明之一個特定實施例中， 表示 其中E1、E2及E3為CR2；或E1、E2或E3中之一者為N且其他為CR2；或E1、E2或E3中之兩者為N且另一者為CR2。
在另一個實施例中，E1、E2及E3為CR2。
在另一個實施例中，E1為N且E2及E3為CR2。
在另一個實施例中，E2為N且E1及E3為CR2。
在另一個實施例中，E3為N且E1及E2為CR2。
在另一個實施例中，E1及E3為N且E2為CR2。
在本發明之另一個特定實施例中， 表示 其中G係選自由CR3、CR3R3、OCR3R3、OCR3、CR3R3-CR3R3及N組成之群；D係選自由CR3、CR3R3及N組成之群；且---表示單鍵或雙鍵。
在另一個實施例中，G係選自由CR3、CR3R3、O、S及N組成之群。
在另一個實施例中，G係選自由CR3=CR3、CR3R3- CR3R3、N-CR3、N-CR3R3、CR3R3-N、O-CR3、O-CR3R3、CR3R3-O、S-CR3、S-CR3R3及CR3R3-S組成之群。
在另一個實施例中，G係選自由CR3、CR3R3及N組成之群。
在另一個實施例中，G為CR3R3-CR3R3。
在另一個實施例中，G係選自由CR3、CR3R3、N、CR3=CR3、CR3R3-CR3R3、N-CR3、N-CR3R3、CR3R3-N組成之群。
在另一個實施例中，G係選自由CR3、CR3R3、N及CR3R3-CR3R3組成之群。
在另一個實施例中， 表示
G係選自由CR3、CR3R3及N組成之群；D係選自由CR3、CR3R3及N組成之群；---表示單鍵或雙鍵。
在另一個實施例中， 表示 G係選自由CR3R3-CR3R3組成之群；D係選自由CR3、CR3R3及N組成之群；---表示單鍵或雙鍵。
在另一個實施例中，D係選自由CR3、CR3R3及N組成之群。
在另一個實施例中， 係選自由以下各基團組成之群：
在本發明之一個較佳實施例中， 係選自由以下各基團組成之群：
在另一個較佳實施例中， 表示
在另一個較佳實施例中， 表示
在另一個較佳實施例中， 表示
在另一個實施例中，R6為直接鍵。
在另一個實施例中，R7係選自由-CO2H、-SO3H及5-四唑基組成之群。
在另一個實施例中，R7為-CO2H。
本發明之另一個較佳實施例為如下實施例，其中R6為直接鍵且R7為-CO2H。
在一個特定實施例中，R2係獨立地選自由H、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵烷基、羥基C1-6 烷基及CN組成之群。
在另一個實施例中，R2係獨立地選自由H及鹵素組成之群。
在另一個實施例中，R3為H。
在另一個實施例中，各R2係獨立地選自由H及鹵素組成之群且各R3為H。
在通式(I)所涵蓋之所有化合物中，以下化合物尤其較佳：￭(E)-1-(5-氯-2-(4-氯-2-氟苯乙烯基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-(2-(苯甲氧基)-5-溴苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-(2-(苯甲氧基)-5-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-(5-溴-2-((4-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-(5-氯-2-((4-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-(2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-5-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-(5-氯-2-(環丙基甲氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-(5-溴-2-(環丙基甲氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-(5-溴-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-(4-氯-2-異丁氧基苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸， ￭1-(5-氯-2-((4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-(5-氯-2-((2-氯-4-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-(5-氯-2-((2,3,5,6-四氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-(2-((2,4-雙(三氟甲基)苯甲基)氧基)-5-氯苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-(5-氯-2-((2,4,5-三氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-(5-氟-2-((2,4,5-三氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-(2-((3-溴-4-氟苯甲基)氧基)-5-氯苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-(5-氟-2-((4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-(2-((2-氯-4-氟苯甲基)氧基)-5-氟苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-(5-氟-2-((4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-(5-氯-2-((2,3,4-三氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-(5-溴-2-((2,3,4-三氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸， ￭1-(5-氯-2-(1-(2,4-二氟苯基)乙氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-(2-((3-溴-4-氟苯甲基)氧基)-5-氟苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-(5-溴-2-((3-溴-4-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-(5-溴-2-((4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-(5-溴-2-((2-氯-4-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-(3-溴-2-((4-溴-2-氟苯甲基)氧基)-5-氯苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-(5-氯-2-((2,5-二氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-(5-氯-2-((2-氯-5-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-(5-氯-2-((2-氯-4,5-二氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-(2-((2,5-二氟苯甲基)氧基)-5-氟苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-5-氟苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-(5-氟-2-((3,4,5-三氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸， ￭1-(5-氟-2-((4-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-(2-((2-氯-4,5-二氟苯甲基)氧基)-5-氟苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-5-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-(2-((2-氯-5-氟苯甲基)氧基)-5-氟苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-(2-((2,5-二氟苯甲基)氧基)-5-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-(3-溴-5-氯-2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-(5-氯-2-((3,5-二氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-(1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯基)乙基)-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-(5-氯-2-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-(2-(苯甲氧基)-5-氯苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-(5-氯-2-((2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-(2-((4-溴-2-氟苯甲基)氧基)-5-氯苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-(5-氯-2-((2-氟-4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)苯甲基)- 1H-吲哚-4-甲酸，￭1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-(2-((3-氟苯甲基)氧基)-5-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-(2-((4-溴-2-氟苯甲基)氧基)-5-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-(2-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-5-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-(2-((2-氟苯甲基)氧基)-5-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-(2-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-5-氟苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-(2-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-(5-溴-2-((4-溴-2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-(2-((4-溴-2-氟苯甲基)氧基)-5-氟苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-(5-氯-2-((4-氯-2,6-二氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-(2-((4-溴-2,6-二氟苯甲基)氧基)-5-氯苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-(3,5-二氯-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲 哚-4-甲酸，￭1-(5-溴-2-((4-氯-2,6-二氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-((3-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，￭3-(1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-基)丙酸，￭1-(5-氯-2-(4-氯-2-氟苯乙基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-(5-氟-2-(環丙基甲氧基)苯甲基)-1H-吲哚-5-甲酸，￭1-(5-氯-2-((2,4,5-三氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-5-甲酸，￭1-(2-((2-氯-4-氟苯甲基)氧基)-5-氟苯甲基)-1H-吲哚-5-甲酸，￭1-(5-氯-2-((4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-5-甲酸，￭1-(2-((3-溴-4-氟苯甲基)氧基)-5-氟苯甲基)-1H-吲哚-5-甲酸，￭1-(5-溴-2-((4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-5-甲酸，￭1-(5-溴-2-((2-氯-4-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-5-甲酸，￭1-(5-氟-2-((3,4,5-三氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-5-甲酸， ￭1-(2-((2-氯-4,5-二氟苯甲基)氧基)-5-氟苯甲基)-1H-吲哚-5-甲酸，￭1-(2-((2-氯-5-氟苯甲基)氧基)-5-氟苯甲基)-1H-吲哚-5-甲酸，￭1-(5-溴-2-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-5-甲酸，￭1-(2-((4-溴-2-氟苯甲基)氧基)-5-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吲哚-5-甲酸，￭1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-5-甲酸，￭1-(5-氯-2-((4-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-5-甲酸，￭1-(5-氯-2-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-5-甲酸，￭(E)-3-(1-(2-(苯甲氧基)-5-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吲哚-4-基)丙烯酸，￭(E)-3-(1-(5-溴-2-(環丙基甲氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-基)丙烯酸，￭(E)-3-(1-(5-氯-2-(環丙基甲氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-基)丙烯酸，￭(E)-3-(1-(5-氯-2-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-基)丙烯酸，￭(E)-3-(1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-基)丙烯酸， ￭2-((1-(2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-5-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吲哚-4-基)氧基)乙酸，￭2-((1-(5-氯-2-(環丙基甲氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-基)氧基)乙酸，￭2-((1-(5-氯-2-(環丙基甲氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-基)氧基)乙酸，￭1-(2-(苯甲氧基)-5-溴苯甲基)-1H-吲哚-6-甲酸，￭1-(5-氯-2-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-6-甲酸，￭3-(1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-基)丙酸，￭1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲酸，￭1-(5-氯-2-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲酸，￭1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸，￭1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)吲哚啉-4-甲酸，￭1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲酸，￭1-(5-氯-2-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲酸，￭7-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-4-甲酸，￭7-(5-氯-2-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-甲酸，￭1-(5-氯-2-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯甲基)-7-氟-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-{2-[(2,4-二氟苯甲基)氧基]-5-甲氧基苯甲基}-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-[5-氯-2-(環己基甲氧基)苯甲基]-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-[5-氯-2-(環戊基甲氧基)苯甲基]-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-(5-氟-2-丙氧基苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-(5-氯-2-(環戊氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-(5-氯-2-丙氧基苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-(5-氯-2-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-(5-氟-2-異丁氧基苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-(2-異丁氧基苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-[5-氯-2-(2,2-二氟乙氧基)苯甲基]-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-[5-氯-2-(2-氟乙氧基)苯甲基]-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-[5-氯-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲基]-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-[5-氯-2-(新戊氧基)苯甲基]-1H-吲哚-4-甲酸，￭4-(5-氯-2-環丁氧基苯甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-甲酸，￭4-(5-溴-2-(4-氯-2-氟苯甲氧基)苯甲基)-3-側氧基-3,4- 二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-甲酸，￭4-(5-氯-2-(2-氟-2-甲基丙氧基)苯甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-甲酸，￭4-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-甲酸，￭4-(5-氯-2-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-甲酸，￭4-(2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-甲酸，￭4-(2-(苯甲氧基)苯甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-甲酸，￭4-(2-((2-氯-4-氟苯甲基)氧基)-5-氟苯甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-甲酸，￭4-(2-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-甲酸，￭1-(2-((2-氯苯甲基)氧基)-5-氟苯甲基)-1H-吲唑-4-甲酸，￭1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲唑-4-甲酸，￭1-(5-氯-2-(2-氟-2-甲基丙氧基)苯甲基)-1H-吲唑-4-甲酸，￭1-(5-氯-2-((2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲唑-4-甲酸，￭1-(2-((2-氯苯甲基)氧基)-5-甲基苯甲基)-1H-吲唑-4-甲 酸，￭1-(5-氟-2-((2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲唑-4-甲酸，￭1-(2-((2-氟苯甲基)氧基)-5-甲基苯甲基)-1H-吲唑-4-甲酸，￭1-(5-氯-2-((2-氯苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲唑-4-甲酸，￭1-(5-氯-2-(3-氟-2-甲基丙氧基)苯甲基)-1H-吲唑-4-甲酸，￭1-(5-氯-2-丙氧基苯甲基)-1H-吲唑-4-甲酸，￭1-(5-氯-2-(環戊氧基)苯甲基)-1H-吲唑-4-甲酸，￭1-(5-氟-2-異丁氧基苯甲基)-1H-吲唑-4-甲酸，￭1-(5-氟-2-丙氧基苯甲基)-1H-吲唑-4-甲酸，￭1-(5-溴-2-(4-氯-2-氟苯甲氧基)苯甲基)-1H-吲唑-4-甲酸，￭1-(5-氯-2-環丁氧基苯甲基)-1H-吲唑-4-甲酸，￭1-(5-氯-2-(新戊氧基)苯甲基)-1H-吲唑-4-甲酸，￭1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-甲酸，￭1-(2-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯甲基)-7-氟-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-3-(羥基甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-(5-氯-2-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯甲基)-3-(羥基甲 基)-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-(2-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯甲基)-3-(羥基甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-(2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-3-(羥基甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-(2-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-5-氟苯甲基)-3-(羥基甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-(2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-5-氟苯甲基)-3-(羥基甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-(5-氯-2-(2-氟-2-甲基丙氧基)苯甲基)-3-(羥基甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-(2-環丁氧基-5-氟苯甲基)-3-(羥基甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-(5-氟-2-((4-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-3-(羥基甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-(5-氯-2-((4-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-3-(羥基甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-(5-氯-2-(3-氟-2-甲基丙氧基)苯甲基)-3-(羥基甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-(5-氯-2-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯甲基)-3-(羥基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲酸，￭1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-3-(羥基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲酸，￭1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-3-(2-羥基 乙基)-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-(5-氯-2-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯甲基)-3-(2-羥基乙基)-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-(5-氟-2-異丁氧基苯甲基)-3-(2-羥基乙基)-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-(5-氯-2-異丁氧基苯甲基)-3-(2-羥基乙基)-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-(5-氯-2-(2-氟-2-甲基丙氧基)苯甲基)-3-(2-羥基乙基)-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-(2-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-5-氟苯甲基)-3-(2-羥基乙基)-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-(5-氯-2-(3-氟-2-甲基丙氧基)苯甲基)-3-(2-羥基乙基)-1H-吲哚-4-甲酸，￭(E)-3-(2-羧根基乙烯基)-1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，￭(E)-3-(2-羧根基乙烯基)-1-(5-氯-2-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-(5-氯-2-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-甲酸，￭1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-甲酸，￭1-(5-氯-2-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯甲基)吲哚啉-4-甲酸，￭1-(5-氯-2-(2-氟-2-甲基丙氧基)苯甲基)吲哚啉-4-甲 酸，￭1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)吲哚啉-4-甲酸，￭1-(2-((2-氯-4-氟苯甲基)氧基)-5-氟苯甲基)吲哚啉-4-甲酸，￭1-(5-氯-2-異丁氧基苯甲基)吲哚啉-4-甲酸，￭1-(5-氟-2-異丁氧基苯甲基)吲哚啉-4-甲酸，￭1-(5-氯-2-環丁氧基苯甲基)吲哚啉-4-甲酸，￭1-(2-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲酸，￭1-(5-氯-2-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲酸，￭1-(5-氯-2-(環丁基甲氧基)苯甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲酸，￭1-(5-氯-2-異丁氧基苯甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲酸，￭1-[5-氯-2-(1,2-二甲基丙氧基)苯甲基]-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲酸，￭1-[5-氯-2-(2-氟-2-甲基丙氧基)苯甲基]-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲酸，￭1-[5-氯-2-(環丁氧基)苯甲基]-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲酸，￭1-{5-氯-2-[(2-甲基丙-2-烯基)氧基]苯甲基}-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲酸， ￭1-[5-氯-2-(3-氟-2-甲基丙氧基)苯甲基]-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲酸，￭1-[5-氯-2-(2-氟丙氧基)苯甲基]-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲酸，￭1-(5-氯-2-{[2-(氟甲基)丙-2-烯基]氧基}苯甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲酸，￭1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-磺酸，￭1-(5-氯-2-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-磺酸，￭1-(2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-磺酸，￭N-((1-(5-氯-2-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)磺醯基)乙醯胺，￭N-((1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)磺醯基)乙醯胺，￭1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-3-(羥基甲基)-1H-吲唑-4-甲酸，￭1-(5-氯-2-(2-氟-2-甲基丙氧基)苯甲基)-3-(羥基甲基)-1H-吲唑-4-甲酸，￭1-(5-氯-2-(環戊氧基)苯甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲酸，￭1-(5-氯-2-(丙氧基)苯甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲酸，￭1-(2-(4-氯-2-氟苯甲氧基)-5-甲基苯甲基)-1,2,3,4-四氫 喹啉-5-甲酸，￭1-(5-氯-2-(新戊氧基)苯甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲酸，￭4-(2-(4-氯-2-氟苯甲氧基)-5-甲基苯甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-甲酸，￭4-(5-氟-2-異丁氧基苯甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-甲酸，￭4-(5-氯-2-異丁氧基苯甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-甲酸，￭4-(5-氯-2-環丁氧基苯甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-甲酸，￭4-(5-氯-2-(環丙基甲氧基)苯甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-甲酸，￭4-(5-氯-2-(新戊氧基)苯甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-甲酸，￭1-(5-氯-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基)吲哚啉-4-甲酸，￭1-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基)吲哚啉-4-甲酸，￭1-(5-氯-2-(環丙基甲氧基)苯甲基)吲哚啉-4-甲酸，￭1-(5-氯-2-(新戊氧基)苯甲基)吲哚啉-4-甲酸，￭1-(5-氯-2-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲氧基)苯甲基)吲哚啉-4-甲酸，￭(S)-1-(5-氯-2-(3-羥基-2-甲基丙氧基)苯甲基)吲哚啉-4-甲酸，￭1-(5-氯-2-(4-氯-2-氟苯甲氧基)苯甲基)-3-(甲氧基甲 基)-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-(5-氯-2-(4-氯-2-氟苯甲氧基)苯甲基)-2-側氧基吲哚啉-4-甲酸，￭1-(2-(4-氯-2-氟苯甲氧基)-5-環丙基苯甲基)-1H-吲唑-4-甲酸，￭1-(5-氯-2-(4-氯-2-氟苯甲氧基)苯甲基)-3-(甲氧基甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-{5-氯-2-[(4-氯-2-乙基苯甲基)氧基]苯甲基}-1H-吲哚-4-甲酸，￭1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-甲酸，￭1-[5-氯-2-(2-氟-2-甲基丙氧基)苯甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-甲酸，￭1-[5-氯-2-(環丁氧基)苯甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-甲酸，￭1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲酸，￭1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲酸，￭1-{5-氯-2-[(2,4-二氟苯甲基)氧基]苯甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲酸，￭1-{5-氯-2-[(4-氯苯甲基)氧基]苯甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲酸，￭1-{5-氯-2-[(2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-2,3-二氫-1H-吡 咯并[2,3-b]吡啶-4-甲酸，￭1-{5-氯-2-[(4-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲酸，￭1-[5-氯-2-(2-氟-2-甲基丙氧基)苯甲基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲酸，￭1-(5-氯-2-異丁氧基苯甲基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲酸，￭1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-4-(1H-四唑-5-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，￭8-{5-氯-2-[(2,4-二氟苯甲基)氧基]苯甲基}-5,6,7,8-四氫-1,8-啶-4-甲酸，￭8-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-5,6,7,8-四氫-1,8-啶-4-甲酸，￭1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-1,2,3,4-四氫-1,7-啶-5-甲酸，￭1-{5-氯-2-[(2,4-二氟苯甲基)氧基]苯甲基}-1,2,3,4-四氫-1,7-啶-5-甲酸，￭1-{5-氯-2-[(2,4-二氟苯甲基)氧基]苯甲基}-1,2,3,4-四氫-1,6-啶-5-甲酸，￭1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-1,2,3,4-四氫-1,6-啶-5-甲酸，￭1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-1,2,3,4-四氫喹喏啉-5-甲酸，￭1-{5-氯-2-[2-(2,4-二氟苯基)乙氧基]苯甲基}-1H-吲哚- 4-甲酸，￭1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-N-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-4-甲醯胺，￭1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-N-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-4-甲醯胺，￭1-(5-氯-2-異丁氧基苯甲基)-N-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醯胺，￭1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-N-(甲基磺醯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲醯胺，￭1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-N-[(二甲基胺基)磺醯基]-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲醯胺，￭1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-N-[(二甲基胺基)磺醯基]-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲醯胺，￭N-({1-(5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基})-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]胺基}羰基)甲烷磺醯胺，￭1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-N-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醯胺，￭1-{5-氯-2-[(2,4-二氟苯甲基)氧基]苯甲基}-1,2,3,4-四氫-1,7-啶-5-甲酸，￭1-{2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-1,2,3,4-四氫-1,7-啶-5-甲酸，￭1-{2-[(2,4-二氟苯甲基)氧基]苯甲基}-1,2,3,4-四氫-1,7-啶-5-甲酸，￭1-[5-氯-2-(2-氟-2-甲基丙氧基)苯甲基]-1,2,3,4-四氫- 1,7-啶-5-甲酸，￭1-{2-[(2,4-二氟苯甲基)氧基]-5-氟苯甲基}-1,2,3,4-四氫-1,7-啶-5-甲酸，￭1-(2-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-5-甲基苯甲基)-1,2,3,4-四氫-1,7-啶-5-甲酸，￭1-{2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]-5-氟苯甲基}-1,2,3,4-四氫-1,7-啶-5-甲酸，￭1-{2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]-5-甲基苯甲基}-1,2,3,4-四氫-1,7-啶-5-甲酸，￭4-(2-環丁氧基-5-氟苯甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-甲酸，￭1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-甲酸，￭1-(5-氯-2-環丁氧基苯甲基)-2-側氧基吲哚啉-4-甲酸，￭1-(5-氯-2-(2-氟-2-甲基丙氧基)苯甲基)-2-側氧基吲哚啉-4-甲酸，及其鹽、溶劑合物及前藥。
在另一個實施例中，前述化合物之鈉鹽為較佳。
在另一個態樣中，本發明係關於一種用於製備本發明化合物之方法。
本發明之化合物可藉由包括標準化學之多種方法製成。除非另外指明，否則任何先前定義之變數均將繼續具有以前定義之含義。例示性一般合成方法如下所述，接著在實驗部分更詳細地描述特定本發明化合物之製備。
舉例而言，用於製備通式(I)化合物之方法包含通式(II)化合物： 其中LG為離去基，較佳為溴，與通式(III)化合物或其經保護形式(其中W1中之R7基團經保護)之間的反應： 必要時隨後移除可能存在之任何保護基。
一般而言，式III化合物較佳以經保護形式(亦即W1中之R7基團經適合保護基保護)使用。若III以經保護形式與II反應，則將需要隨後移除R7上之保護基的步驟，以得到式I化合物，此步驟在此項技術中熟知之標準條件下進行。當在式III化合物中，R7為-CO2H時，化合物III以呈酯之經保護形式使用，因此在II與III在標準條件下反應之後須脫除酸之保護基；一組適合條件包含在四氫呋喃或甲醇中在約50℃下用NaOH(10%)處理相應酯。
由此獲得之式I化合物可使用標準程序轉化成鹽。舉例而言，當式I化合物中之R7為-CO2H時，可例如藉由在室溫 下在甲醇中用第三丁醇鈉處理相應羧酸來獲得鈉鹽。
用於合成通式I化合物之方法可概括如下：
在以上流程中，W1、W2、R4、Y、B、R9及R11具有先前定義之含義，且LG表示離去基。離去基為在異質鍵裂解過程中保持該鍵之電子對的基團。適合離去基為此項技術中所熟知且包括Cl、Br、I及-O-SO2R14，其中R14為F、C1-4烷基、C1-4鹵烷基或視情況經取代之苯基。較佳離去基為：Cl、Br、I、甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基、九氟丁磺酸酯基及氟磺酸酯基。
較佳使用LG為溴之式(II)化合物。
式(II)及(III)之化合物適合在鹼存在下在惰性有機溶劑中一起反應，該惰性有機溶劑包括芳族烴，諸如甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯；鹵化烴，諸如二氯甲烷、氯仿及氯苯；醚，諸如二乙醚、二異丙醚、第三丁基甲醚、5二噁烷、苯甲醚及四氫呋喃；腈，諸如乙腈及丙腈；酮，諸如丙酮、甲基乙基酮、二乙基酮及第三丁基甲基酮；醇，諸如甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、第三丁醇，以及DMF(N,N-二甲基甲醯胺)、DMSO(N,N-二甲亞碸)及水。較佳溶劑清單包括DMSO、DMF、乙腈及THF。 亦可使用此等溶劑呈不同比率之混合物。適合鹼一般為無機化合物，諸如鹼金屬氫氧化物及鹼土金屬氫氧化物，諸如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀及氫氧化鈣；鹼金屬氧化物及鹼土金屬氧化物，氧化鋰、氧化鈉、氧化鎂及氧化鈣；鹼金屬氫化物及鹼土金屬氫化物，諸如氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀及氫化鈣；鹼金屬胺化物及鹼土金屬胺化物，諸如胺化鋰、胺化鈉、胺化鉀及胺化鈣；鹼金屬碳酸鹽及鹼土金屬碳酸鹽，諸如碳酸鋰及碳酸鈣；以及鹼金屬碳酸氫鹽及鹼土金屬碳酸氫鹽，諸如碳酸氫鈉；有機金屬化合物，尤其鹼金屬烷基化物，諸如甲基鋰、丁基鋰、苯基鋰；鹵化烷基鎂，諸如氯化甲基鎂；及鹼金屬醇鹽(alkoxides)及鹼土金屬醇鹽，諸如甲醇鈉、乙醇鈉、乙醇鉀、第三丁醇鉀及二甲氧基鎂；此外，有機鹼，例如三乙胺、三異丙胺、N-甲基哌啶、吡啶。氫氧化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀及三乙胺尤佳。該反應適合可在相轉移催化劑(諸如四正丁基硫酸氫銨及其類似物)存在下進行。惰性氛圍可藉由使用諸如N2、Ar或He之惰性氣體維持。反應時間可自1至24小時、較佳自2至6小時變化，隨後必要時，所得化合物轉化成其鹽。
通式(II)之起始化合物可以若干方式製備。製備式(II)化合物之一般流程表示如下：
在以上流程中：
- LG表示離去基。離去基為在異質鍵裂解過程中保持該鍵之電子對的基團。適合離去基為此項技術中所熟知且包括Cl、Br、I及-O-SO2R16，其中R16為F、C1-4烷基、C1-4鹵烷基或視情況經取代之苯基。較佳離去基為：Cl、Br、I、甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基、九氟丁磺酸酯基及氟磺酸酯基。
- A1表示C1-2伸烷基。
- A2表示-Cn烷基-CO-Cm烷基-B，其中n及m獨立地具有0至2之值且其中n+m2。
- A3表示-O-或-NR13-。
- 所有剩餘取代基具有與先前關於式(I)化合物所定義相同 之含義。
用於製備式(II)化合物之適合反應條件包括用於將式(IVa)、(IVb)、(IVc)及(IVd)之化合物之羥基轉化成離去基(例如Br)的習知方法。當LG=溴時，式(IV)化合物可與三溴化磷在溶劑(例如二氯甲烷)中在降低溫度(例如小於0℃)下反應。該等轉化為熟習此項技術者所熟知且描述於例如L.G.Wade,Jr.,Organic Chemistry，第6版，第477頁，Pearson/Prentice Hall,Upper Saddle River,New Jersey,USA,2005中。
用於製備式(IV)化合物之適合反應條件包括用於將式(V)化合物之羰基還原成羥基之習知方法。還原步驟可使用諸如NaBH4、NaCNBH3、LiAlH4、LiBH4或Zn(BH4)2之還原劑進行。對於式(Va)、(Vc)及(Vd)之化合物，還原步驟較佳使用NaBH4進行。較佳使用過量NaBH4。較佳地，還原步驟在醇溶劑中進行。典型醇為甲醇、乙醇、異丙醇及其混合物。較佳醇為甲醇。對於式(Vb)化合物而言，還原步驟較佳使用LiAlH4進行。較佳使用過量LiAlH4。較佳地，還原步驟在烷基醚溶劑中進行。典型烷基醚溶劑為四氫呋喃、二乙醚、二噁烷、二異丙醚及其混合物。較佳烷基醚為四氫呋喃。該等轉化為熟習此項技術者所熟知且描述於例如Banfi,L.；Narisano,E.；Riva,R.；Stiasni,N.；Hiersemann,M.「Sodium Borohydride」in Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis(編輯：L.Paquette)2004,J.Wiley & Sons,New York.；及Seyden-Penne,J. 「Reductions by the Alumino-and Borohydrides in Organic Synthesis」；VCH-Lavoisier：Paris,1991中。
用於製備式(Va)及(Vb)之化合物的適合反應條件包括用於將式(VIa)及(VIb)之化合物(其中A3表示-O-或-NR13-)烷基化的習知方法。適合LG基團為溴或氯。式(VIa)及(VIb)之化合物之烷基化反應可在惰性有機溶劑(諸如四氫呋喃或二甲基甲醯胺)中在周圍溫度或高溫下，視情況在適合鹼(諸如碳酸鉀或碳酸銫)或強鹼(諸如第三丁醇鈉或雙(三甲基矽烷基)胺化鋰(LiHMDS))存在下進行。
用於製備式(Vc)及(Vd)之化合物的適合反應條件包括用於將式(VIc)及(VId)之化合物之氰基還原成羥基的習知方法。還原步驟可使用還原劑(諸如DIBA-H)在惰性有機溶劑(諸如己烷、庚烷或環己烷)中，在周圍溫度或低溫(較佳0℃至5℃)下進行。
式(VI)中間物(其中A3表示-O-或-NR13-)可購得，或者可藉由熟習此項技術者已知之方法，例如自適合市售起始物質容易地製備。
式(III)化合物可購得，或者可藉由習知方法獲得。
製備通式(II)及(III)之化合物之特定實施例提供於下文實驗部分中之「中間化合物」標題下。
任一種上述反應中間物中及式(I)化合物中之某些取代基可藉由熟習此項技術者已知之習知方法轉化成其他取代基。該等轉化之實例包括醛基之維蒂希反應(Wittig reaction)以得到烯基；酯之水解、羥基及胺基之烷基化； 及羧酸鹽之形成。該等轉化為熟習此項技術者所熟知且描述於例如Richard Larock,Comprehensive Organic Transformations，第2版，Wiley-VCH,ISBN 0-471-19031-4中。
應瞭解，在任一上述途徑中，將各種基團及部分引入分子中之合成步驟之準確次序可能變化。習此相關技藝之人士能夠確保在該方法之一個階段引入之基團或部分將不會受到隨後轉化及反應影響，且相應地選擇合成步驟之次序。在一些情況下可能適合使用保護基來防止一或多個基團或部分之間發生反應。該等程序為熟習此項技術者所熟習(參見例如「Protective groups in organic synthesis」,T.W.Greene及P.G.M.Wuts(John Wiley & sons 10 1999)或「Protecting Groups」,P.J.Kocienski(Georg Thieme Verlag 1994))。
本發明之另一態樣係關於通式(I)化合物之治療用途。如上所提及，通式(I)化合物對EP1受體展示高親和性。為此，其適用於治療及/或預防由EP1受體介導之病症及疾病。
本發明之化合物尤其適用於調節疼痛。本發明之化合物可治療或預防與若干病理學病狀相關聯之疼痛，尤其包含發炎相關之疼痛(Hall等人，2007)，包括下背與頸部疼痛、骨骼疼痛、產後疼痛、牙痛、扭傷及拉傷、肌炎、神經痛、滑膜炎、關節炎(包括類風濕性關節炎、退化性關節病(骨關節炎)、痛風及僵直性脊椎炎)、滑囊炎、灼傷 (包括輻射及腐蝕性化學損傷及曬傷)；手術後疼痛(Omote等人，2001)，包括牙科程序；神經病性疼痛(Kawahara等人，2001)；內臟疼痛(Sarkar等人，2003)；緊張性頭痛；叢集性頭痛；偏頭痛及其類似疼痛。
此外，藉由拮抗收縮性前列腺素類或模擬放鬆性前列腺素類來抑制前列腺素類誘發之平滑肌收縮，EP1調節劑可用於治療運動性相關之病症(有或無疼痛)，諸如胃腸病症(Sarkar等人，2003；Mizuguchi等人，2010)及尿失禁及其他尿道疾病(Teramura等人，2000；Lee等人，2007；Okada等人，2010；Wilbraham等人，2010；Miki等人，2010)、痛經及早產。
本發明之化合物亦可用於前列腺素介導之增生病症，諸如糖尿病性視網膜病及腫瘤血管形成、癌症(Watanabe等人，1999；Niho等人，2005)，以抑制細胞贅生性轉型及轉移性腫瘤生長。
此外，其可用於治療神經退化性疾病(包括老年性癡呆、阿茲海默氏病、皮克氏病、亨廷頓氏舞蹈病、帕金森氏病、庫賈氏病或肌萎縮性側索硬化)(Li等人，2011)、神經保護/中風(Abe等人，2009)、青光眼(Woodward等人，1997)、骨質流失(骨質疏鬆症)及骨形成比例(治療骨折)(Zhang等人，2011；Lee等人，2007)及其他骨病，諸如佩吉特氏病。
因為大鼠中PGE2誘發之體溫過高主要經由EP1受體介導(Hönemann等人，2001；Oka等人，2003)，所以如風濕熱 之各種發熱、與流行性感冒相關聯之症狀或其他病毒感染以及感冒亦可為EP1調節劑之目標疾病。
本發明之化合物亦可在患有與化學療法或大腸急躁症相關之不同胃腸病症的患者中具有細胞保護活性。可用本發明之化合物治療或預防的其他疾病包括胃腸出血；凝血障礙，包括貧血症(諸如低凝血酶原血症)、血友病或其他出血問題；腎病(腎炎(Rahal等人，2006)，尤其系膜增生性絲球體腎炎及腎炎症候群)；血栓形成及閉塞性血管疾病。
在此意義上，式(I)化合物適合於治療或預防包含以下之疾病或病症：發炎相關之疼痛，包括下背與頸部疼痛、骨骼疼痛、產後疼痛、牙痛、扭傷及拉傷、肌炎、神經痛、滑膜炎、關節炎(包括類風濕性關節炎、退化性關節病(諸如骨關節炎)、痛風及僵直性脊椎炎)、滑囊炎、灼傷(包括輻射及腐蝕性化學損傷及曬傷)；手術後疼痛；神經病性疼痛；內臟疼痛；緊張性頭痛；叢集性頭痛；偏頭痛；運動性相關之病症，包括胃腸病症、尿失禁及其他尿道疾病；痛經；早產；糖尿病性視網膜病；腫瘤血管生成；癌症；轉移性腫瘤生長；神經退化性疾病，包括老年性癡呆、阿茲海默氏病、皮克氏病、亨廷頓氏舞蹈病、帕金森氏病、庫賈氏病或肌萎縮性側索硬化；神經保護/中風；青光眼；骨質疏鬆症；骨折；佩吉特氏病；體溫過高，包括不同類型之發熱，如風濕熱；與流行性感冒或其他病毒感染相關聯之症狀；感冒、與化學療法或大腸急躁症相關 之胃腸病症；胃腸出血；凝血障礙，包括貧血症、低凝血酶原血症、血友病或其他出血問題；腎病，包括腎炎，尤其系膜增生性絲球體腎炎及腎炎症候群；血栓形成及閉塞性血管疾病。
因此，本發明係關於用於治療及/或預防EP1介導之疾病或病症的式(I)化合物。在一個實施例中，EP1介導之疾病或病症係選自由以下組成之群：疼痛、運動性相關之病症、胃腸病症、尿道疾病、癌症、神經退化性疾病、中風、青光眼、骨病、發熱、凝血障礙及閉塞性血管疾病。在一個較佳實施例中，EP1介導之疾病或病症為疼痛。在另一個實施例中，EP1介導之疾病或病症係選自由以下組成之群：發炎相關之疼痛，包括下背與頸部疼痛、骨骼疼痛、產後疼痛、牙痛、扭傷及拉傷、肌炎、神經痛、滑膜炎、關節炎(包括類風濕性關節炎、退化性關節病(諸如骨關節炎)、痛風及僵直性脊椎炎)、滑囊炎、灼傷(包括輻射及腐蝕性化學損傷及曬傷)；手術後疼痛；神經病性疼痛；內臟疼痛；緊張性頭痛；叢集性頭痛；偏頭痛；運動性相關之病症，包括胃腸病症、尿失禁及其他尿道疾病；痛經；早產；糖尿病性視網膜病；腫瘤血管生成；癌症；轉移性腫瘤生長；神經退化性疾病，包括老年性癡呆、阿茲海默氏病、皮克氏病、亨廷頓氏舞蹈病、帕金森氏病、庫賈氏病或肌萎縮性側索硬化；神經保護/中風；青光眼；骨質疏鬆症；骨折；佩吉特氏病；體溫過高，包括不同類型之發熱，如風濕熱；與流行性感冒或其他病毒感染 相關聯之症狀；感冒、與化學療法或大腸急躁症相關之胃腸病症；胃腸出血；凝血障礙，包括貧血症、低凝血酶原血症、血友病或其他出血問題；腎病，包括腎炎，尤其系膜增生性絲球體腎炎及腎炎症候群；血栓形成及閉塞性血管疾病。在一個較佳實施例中，EP1介導之疾病或病症為疼痛，包含發炎相關之疼痛，包括下背與頸部疼痛、骨骼疼痛、產後疼痛、牙痛、扭傷及拉傷、肌炎、神經痛、滑膜炎、關節炎(包括類風濕性關節炎、退化性關節病(諸如骨關節炎)、痛風及僵直性脊椎炎)、滑囊炎、灼傷(包括輻射及腐蝕性化學損傷及曬傷)；手術後疼痛；神經病性疼痛；內臟疼痛；緊張性頭痛；叢集性頭痛；偏頭痛。
一相關態樣係關於至少一種通式(I)化合物之用途，其係用於製造供治療及/或預防由EP1受體介導或涉及EP1受體之疾病或病症的藥劑。
在一個實施例中，EP1介導之疾病或病症係選自由以下組成之群：疼痛、運動性相關之病症、胃腸病症、尿道疾病、癌症、神經退化性疾病、中風、青光眼、骨病、發熱、凝血障礙及閉塞性血管疾病。在一個較佳實施例中，EP1介導之疾病或病症為疼痛。在另一個實施例中，EP1介導之疾病或病症係選自由以下組成之群：發炎相關之疼痛，包括下背與頸部疼痛、骨骼疼痛、產後疼痛、牙痛、扭傷及拉傷、肌炎、神經痛、滑膜炎、關節炎(包括類風濕性關節炎、退化性關節病(諸如骨關節炎)、痛風及僵直性脊椎炎)、滑囊炎、灼傷(包括輻射及腐蝕性化學損傷及 曬傷)；手術後疼痛；神經病性疼痛；內臟疼痛；緊張性頭痛；叢集性頭痛；偏頭痛；運動性相關之病症，包括胃腸病症、尿失禁及其他尿道疾病；痛經；早產；糖尿病性視網膜病；腫瘤血管生成；癌症；轉移性腫瘤生長；神經退化性疾病，包括老年性癡呆、阿茲海默氏病、皮克氏病、亨廷頓氏舞蹈病、帕金森氏病、庫賈氏病或肌萎縮性側索硬化；神經保護/中風；青光眼；骨質疏鬆症；骨折；佩吉特氏病；體溫過高，包括不同類型之發熱，如風濕熱；與流行性感冒或其他病毒感染相關聯之症狀；感冒、與化學療法或大腸急躁症相關之胃腸病症；胃腸出血；凝血障礙，包括貧血症、低凝血酶原血症、血友病或其他出血問題；腎病，包括腎炎，尤其系膜增生性絲球體腎炎及腎炎症候群；血栓形成及閉塞性血管疾病。在另一個實施例中，EP1介導之疾病或病症係選自由以下組成之群：發炎相關之疼痛(包括下背與頸部疼痛、骨骼疼痛、產後疼痛、牙痛、扭傷及拉傷、肌炎、神經痛、滑膜炎、關節炎(包括類風濕性關節炎、退化性關節病(諸如骨關節炎)、痛風及僵直性脊椎炎)、滑囊炎、灼傷(包括輻射及腐蝕性化學損傷及曬傷))；手術後疼痛；神經性病疼痛；內臟疼痛；緊張性頭痛；叢集性頭痛；及偏頭痛。
關於通式(I)化合物之治療用途的本發明之一態樣為一種治療及/或預防由EP1受體介導之病症及疾病的方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之至少一種通式(I)化合物。在一個實施例中，EP1介導之疾病或病症係選自由以 下組成之群：疼痛、運動性相關之病症、胃腸病症、尿道疾病、癌症、神經退化性疾病、中風、青光眼、骨病、發熱、凝血障礙及閉塞性血管疾病。在一個較佳實施例中，EP1介導之疾病或病症為疼痛。在另一個實施例中，EP1介導之疾病或病症係選自由以下組成之群：發炎相關之疼痛，包括下背與頸部疼痛、骨骼疼痛、產後疼痛、牙痛、扭傷及拉傷、肌炎、神經痛、滑膜炎、關節炎(包括類風濕性關節炎、退化性關節病(諸如骨關節炎)、痛風及僵直性脊椎炎)、滑囊炎、灼傷(包括輻射及腐蝕性化學損傷及曬傷)；手術後疼痛；神經病性疼痛；內臟疼痛；緊張性頭痛；叢集性頭痛；偏頭痛；運動性相關之病症，包括胃腸病症、尿失禁及其他尿道疾病；痛經；早產；糖尿病性視網膜病；腫瘤血管生成；癌症；轉移性腫瘤生長；神經退化性疾病，包括老年性癡呆、阿茲海默氏病、皮克氏病、亨廷頓氏舞蹈病、帕金森氏病、庫賈氏病或肌萎縮性側索硬化；神經保護/中風；青光眼；骨質疏鬆症；骨折；佩吉特氏病；體溫過高，包括不同類型之發熱，如風濕熱；與流行性感冒或其他病毒感染相關聯之症狀；感冒、與化學療法或大腸急躁症相關之胃腸病症；胃腸出血；凝血障礙，包括貧血症、低凝血酶原血症、血友病或其他出血問題；腎病，包括腎炎，尤其系膜增生性絲球體腎炎及腎炎症候群；血栓形成及閉塞性血管疾病。在另一個實施例中，EP1介導之疾病或病症係選自由以下組成之群：發炎相關之疼痛(包括下背與頸部疼痛、骨骼疼痛、 產後疼痛、牙痛、扭傷及拉傷、肌炎、神經痛、滑膜炎、關節炎(包括類風濕性關節炎、退化性關節病(諸如骨關節炎)、痛風及僵直性脊椎炎)、滑囊炎、灼傷(包括輻射及腐蝕性化學損傷及曬傷))；手術後疼痛；神經病性疼痛；內臟疼痛；緊張性頭痛；叢集性頭痛；及偏頭痛。
須投與患者之活性成分之量視患者體重、應用類型、條件及疾病之嚴重性而定。通常，在人類中，每日以一或若干次劑量投與1至1500 mg活性化合物。
本發明之另一個態樣係關於一種醫藥組合物，其包含通式(I)化合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑、添加劑、佐劑或媒劑。
輔助物質或添加劑可選自載劑、賦形劑、支撐物質、潤滑劑、填充劑、溶劑、稀釋劑、著色劑、調味劑(諸如糖)、抗氧化劑及/或凝結劑。在栓劑情況下，其可暗指蠟或脂肪酸酯或防腐劑、乳化劑及/或供非經腸應用之載劑。此等輔助物質及/或添加劑之選擇及待使用之量將視醫藥組合物之應用形式而定。
本發明之醫藥組合物可適於任何投藥形式，經口或非經腸，例如經肺、經鼻、經直腸及/或靜脈內。因此，本發明之調配物可適於局部或全身性應用，尤其經皮膚、皮下、肌肉內、關節內、腹膜內、經肺、經頰、舌下、經鼻、經皮、經陰道、經口或非經腸應用。
用於經口應用之適合製劑為錠劑、丸劑、口嚼錠、膠囊、顆粒、滴劑或糖漿。用於非經腸應用之適合製劑為溶 液、懸浮液、可復原之乾燥製劑或噴霧劑。
本發明之化合物為呈溶解形式之沈積物或貼片，供經皮應用。
皮膚應用包括軟膏、凝膠、乳膏、洗劑、懸浮液或乳液。
直腸應用之較佳形式係藉助於栓劑。
在以下段落中，提供製備中間化合物(II)及(III)及式(I)化合物之某些特定實例，以及本發明化合物之生物活性之實例。
實驗部分
以下縮寫在實驗部分中使用：ACN：乙腈
AcOH：乙酸
CDI：1,1'-羰基二咪唑
DAST：三氟化二乙基胺基硫
DBU：1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯
DCM：二氯甲烷
DIBAL-H：氫化二異丁基鋁
DIPEA：N,N-二異丙基乙胺
DMAP：4-(二甲基胺基)吡啶
DMF：二甲基甲醯胺
DMSO：二甲亞碸
DPPA：二苯基磷醯基疊氮化物
Dppf：1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵
EDCI.HCl：N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽
EDTA：乙二胺四乙酸
Et2O：二乙醚
EtAcO：乙酸乙酯
EtOH：乙醇
Hex：己烷
HMTA：六亞甲基四胺
HPLC：高效液相層析
LC-MS：液相層析-質譜分析
LDA：二異丙基胺化鋰
MeI：碘甲烷
MEM-Cl：2-甲氧基乙氧基甲基氯
MeOH：甲醇
MES：2-(N-嗎啉基)乙烷磺酸
Me-THF：2-甲基四氫呋喃
MsCl：甲烷磺醯氯
NaAcO：乙酸鈉
NaBH(OAc)3：三乙醯氧基硼氫化鈉
NaHMDS：六甲基二矽烷胺化鈉
NBS：N-溴代丁二醯亞胺
n-BuLi：丁基鋰
NMR：核磁共振
Pd/C：鈀/碳
Pd(OAc)2：乙酸鈀(II)
P(OEt)3：亞磷酸三乙酯
Pd(PPh3)4：肆(三苯基膦)鈀
PPTS：對甲苯磺酸吡錠
p-TsCl：對甲苯磺醯氯
p-TsOH：對甲苯磺酸
Rf：滯留因子
RT：室溫
TBAF：氟化四丁銨
t-BuONa：第三丁醇鈉
TEA：三乙胺
TFA：三氟乙酸
THF：四氫呋喃
TLC：薄層層析
TMSN3：三甲基矽烷基疊氮化物
tr：滯留時間
X-Phos：2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯
中間化合物 中間化合物1：合成2-(溴甲基)-4-氯-1-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯
a)向5-氯-2-羥基苯甲醛(2.04 g，13 mmol)於DMF中之溶液中添加碳酸鉀(2.64 g，15.6 mmol)及1-(溴甲基)-2,4-二氟苯(2.83 g，13.7 mmol)。所得黃色混合物在40℃下攪拌隔夜。
接著，用水稀釋且添加1 M HCl，直至達到中性pH值。
混合物用EtAcO萃取(3次)，且合併之有機相用鹽水洗滌且經MgSO4乾燥。
b)移除溶劑後獲得之白色固體(3.67 g，100%)懸浮於25 mL無水EtOH中。混合物在0℃下冷卻，接著添加560 mg(14.7 mmol)NaBH4。10分鐘後，白色懸浮液已變成無色溶液且TLC展示無起始物質剩餘。用水稀釋且添加1 M HCl，直至達到酸性pH值。混合物用EtAcO萃取(3次)，且合併之有機相用鹽水洗滌且經MgSO4乾燥。蒸發溶劑，得到3.42 g(12 mmol，93%)(5-氯-2-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯基)甲醇。
c)在氬氣及0℃下向3.42 g(5-氯-2-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯基)甲醇於50 mL無水DCM中之溶液中逐滴添加PBr3(3.25 g，12 mmol)。溶液在0℃下攪拌90分鐘，接著在室溫下攪拌隔夜。接著添加碳酸氫鈉飽和溶液，直至達到中性pH值。混合物用二氯甲烷及水稀釋。分離有機相，用水洗滌，接著經Na2SO4乾燥且蒸發至乾。
粗物質藉由管柱層析，用Hex/EtAcO 8：2溶離來純化。獲得呈白色固體狀之2-(溴甲基)-4-氯-1-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯(3.67 g，88%)。
1H NMR(400 MHz CDCl3)δ 7.59(1H,m),7.36(1H,d),7.26(1H,dd,),6.96(1H,m),6.89(2H,m),5.17(2H,s),4.53(2H,s)。
以下化合物使用與中間化合物1中相同之程序製備：
中間化合物2：合成2-(1-溴乙基)-4-氯-1-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯
a)1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯基)乙醇在0℃下在氮氣氛圍下向5-氯-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯甲醛(200 mg，0.67 mmol)於無水二乙醚中之溶液中添加溴化甲基鎂於乙醚中之3 M溶液(0.45 mL，1.34 mmol)。攪 拌混合物且使其達到室溫。3小時後，TLC顯示無起始物質剩餘。用氯化銨飽和溶液處理，用水稀釋且用二乙醚萃取(3次)。合併之有機相用鹽水洗滌且經MgSO4乾燥。溶劑在真空下移除，得到所需粗產物，產率定量。
b)標題化合物根據如針對中間化合物1(步驟c)所述之一般程序，使用1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯基)乙醇作為起始物質獲得。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.52(t,1H),7.49(d,1H),7.24-7.17(m,2H),7.15(dd,1H),6.85(d,1H),5.59(q,1H),5.20-5.09(m,2H),2.00(d,3H)。
中間化合物3：合成2-(溴甲基)-4-氯-1-(1-(2,4-二氟苯基)乙氧基)苯
標題化合物根據中間化合物1(步驟a、b、c)中所述之一般程序，使用5-氯-2-羥基苯甲醛及1-(1-溴乙基)-2,4-二氟苯作為起始物質獲得。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.61(1H,dd),7.35(1H,d),7.24(1H,dd),7.18(1H,dd),7.05(1H,td),6.84(1H,d),5.15(1H,m),4.53(2H,s),1.72(3H,d)。
中間化合物4：合成4-溴-1-((4-溴-2-(溴甲基)苯甲基)氧基)-2-氟苯
a)向2.80 g(13 mmol)5-溴-2-甲基苯甲酸於11 mL MeOH中之溶液中添加2.5 mL 4.0 M HCl(10 mmol)之二噁烷溶液。
反應物在70℃下加熱且在該溫度下攪拌隔夜。
接著，濃縮混合物，冷卻至0℃且用飽和NaHCO3中和。所得混合物用DCM萃取且蒸發，獲得呈黃色油狀之5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(2.8 g，94%)，其固化成針狀物。
b)2.8 g(12.2 mmol)苯甲酸5-溴-2-甲酯溶解於19 mL CCl4中，接著添加NBS(2.6 g，14.7 mmol)及過氧化苯甲醯(0.28 g，0.9 mmol)。所得黃色混合物加熱至80℃且在該溫度下攪拌隔夜。
固體藉由過濾移除且用DCM洗滌。濃縮黃色濾液且藉由矽膠管柱層析，用hex/EtAcO 95：5、接著9：1溶離來純化，得到5-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯。
c)向255 mg(0.7 mmol)5-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯及111 mg(0.6 mmol)4-溴-2-氟苯酚於2 mL無水DMF中之溶液中添加K2CO3(117 mg，0.85 mmol)。反應物在50℃下攪拌隔夜。
接著，使其冷卻至室溫。添加水且出現白色沈澱。混合物用EtAcO萃取(3次)，且合併有機相且用10% NaCl水溶液洗滌。經無水Na2SO4乾燥，過濾且蒸發溶劑。化合物藉由矽膠管柱層析，用環己烷/EtAcO 9：1溶離來純化。
獲得呈白色固體狀之5-溴-2-((4-溴-2-氟苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(290 mg，98%)。
d)向在氬氣下在0℃下冷卻之290 mg(0.7 mmol)5-溴-2-((4-溴-2-氟苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯於4 mL無水THF中之溶液中逐滴添加0.8 mL 1.0 M LiAlH4之THF溶液。
5分鐘後，TLC顯示無起始物質剩餘。濕EtAcO用以淬滅 反應。所得混合物經無水Na2SO4乾燥，接著經矽藻土過濾。溶劑蒸發後，獲得呈白色針狀之(5-溴-2-((4-溴-2-氟苯氧基)甲基)苯基)甲醇(267 mg，99%)。
e)標題化合物根據中間化合物1(步驟c)中所述之一般程序，使用4-溴-1-((4-溴-2-(溴甲基)苯甲基)氧基)-2-氟苯作為起始物質獲得。
1H NMR(400 MHz CDCl3)δ 7.57(1H,d),7.49(1H,dd),7.35-7.28(2H,m),7.23-7.20(1H,m),6.95(1H,t),5.21(2H,s),4.57(2H,s)。
中間化合物5：合成2-(溴甲基)-4-氯-1-(4-氯-2-氟苯乙基)苯
a)2-(溴甲基)-5-氯苯甲腈5-氯-2-甲基苯甲腈(2.5 g，16.5 mmol)溶解於四氯化碳(40 mL)中，且添加N-溴代丁二醯亞胺(2.94 g，16.5 mmol)，接著添加過氧化苯甲醯(0.107 g，0.33 mmol)。混合物回流4小時，且濾去白色丁二醯亞胺殘餘物。溶劑在減壓下蒸發且用己烷：EtAcO(1：0至9：1)溶離，對殘餘物進行矽膠層析。收集呈白色結晶固體狀之一種純溶離份(2.05 g，54%產率)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.65(1H,d),7.57(1H,dd),7.50(1H,d),4.60(2H,s)。
b)4-氯-2-氰基苯甲基膦酸二乙酯2-(溴甲基)-5-氯苯甲腈(1.95 g，8.46 mmol)及P(OEt)3(3.63 mL，21.15 mmol)於甲苯中之溶液加熱至140℃後持續4小時。真空移除過量P(OEt)3且產物用乙酸乙酯萃取。 合併之有機萃取物經MgSO4乾燥。進行矽膠管柱層析，得到呈微黃色油狀之所需產物(2.1 g，86%產率)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.65-7.58(1H,m),7.51(2H,m),4.19-4.00(4H,m),3.37(2H,d),1.29(6H,t)。
c)(E)-5-氯-2-(4-氯-2-氟苯乙烯基)苯甲腈在室溫下向4-氯-2-氟苯甲醛(1.43 g，9.04 mmol)及4-氯-2-氰基苯甲基膦酸二乙酯(2.6 g，9.04 mmo)於THF(50 mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(2.03 g，18.1 mmol)，反應物攪拌3小時。混合物接著傾倒至水中且用乙酸乙酯萃取。真空移除溶劑後，粗產物藉由用甲醇結晶來純化(2.6 g，9.04 mmol)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.76(1H,d),7.67-7.53(3H,m),7.39(2H,dd),7.22-7.11(2H,m)。
d)5-氯-2-(4-氯-2-氟苯乙基)苯甲腈(E)-5-氯-2-(4-氯-2-氟苯乙烯基)苯甲腈溶解於THF中且添加催化量之Pd/C。反應容器用H2淨化且保持在室溫下在H2(1 atm)下24小時。反應混合物經矽藻土過濾且濃縮，得到呈白色固體狀之所需產物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.59(1H,d),7.45(1H,dd),7.15(1H,d),7.08-7.00(3H,m),3.13-3.01(2H,m),3.04-2.76(2H,m)。
e)5-氯-2-(4-氯-2-氟苯乙基)苯甲醛在乾燥希萊克燒瓶(Schlenk flask)中，5-氯-2-(4-氯-2-氟苯乙基)苯甲腈(410 mg，1.39 mmol)溶解於20 mL無水二氯 甲烷中。溶液冷卻至0℃且1.54 mL含DIBAL-H之己烷(c=1 mol/l)經由注射器逐滴添加，同時溫度維持在5℃以下。20分鐘後，移除冷卻浴且混合物在室溫下攪拌。當TLC指示不存在起始物質時，小心添加10 mL稀鹽酸。混合物藉由添加NaCl飽和水溶液去乳化且水相用二氯甲烷萃取。合併之有機相經MgSO4乾燥，過濾且在旋轉蒸發儀上濃縮。粗產物藉由急驟層析(SiO2，己烷/Et2O，9：1)來純化。獲得呈白色固體狀之產物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 10.14(1H,s),7.79(1H,d),7.44(1H,dd),7.13(1H,d),7.08-6.87(3H,m),3.26(2H,t),2.89(2H,t)。
f)2-(溴甲基)-4-氯-1-(4-氯-2-氟苯乙基)苯標題化合物根據中間化合物1(步驟b、c)中所述之一般程序，使用5-氯-2-(4-氯-2-氟苯乙基)苯甲醛作為起始物質獲得。
1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.40(1H,d),7.20(1H,dd),7.11-6.99(4H,m),4.67(2H,s),2.99-2.75(4H,m)。
中間化合物6：合成(E)-2-(溴甲基)-4-氯-1-(4-氯-2-氟苯乙烯基)苯
a)(E)-5-氯-2-(4-氯-2-氟苯乙烯基)苯甲醛在乾燥希萊克燒瓶中，(E)-5-氯-2-(4-氯-2-氟苯乙烯基)苯甲腈(335 mg，1.15 mmol)溶解於20 mL無水二氯甲烷中。溶液冷卻至0℃且經由注射器逐滴添加1.34 mL含DIBAL-H之己烷(c=1 mol/l)，同時溫度維持在5℃以下。20 分鐘後，移除冷卻浴且在室溫下攪拌混合物。當TLC指示不存在起始物質時，小心添加10 mL稀鹽酸，混合物藉由添加NaCl飽和水溶液去乳化且水相用二氯甲烷萃取。合併之有機相經MgSO4乾燥，過濾且在旋轉蒸發儀上濃縮。獲得呈白色固體狀之產物且其未經進一步純化即用於下一步中。
b)(E)-2-(溴甲基)-4-氯-1-(4-氯-2-氟苯乙烯基)苯標題化合物根據中間化合物1(步驟b、c)中所述之一般程序，使用(E)-5-氯-2-(4-氯-2-氟苯乙烯基)苯甲醛作為起始物質獲得。
1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.58(1H,d),7.52(1H,t),7.41(2H,dd),7.31(1H,dd),7.18-7.06(3H,m),4.81(2H,s)。
中間化合物7：合成7-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯
a)2-(溴甲基)-4-氯-1-(4-氯-2-氟苯乙基)苯在-40℃下，在30分鐘過程中，向4-溴-1-氟-2-硝基苯(5.5 g，25 mmol)於四氫呋喃(100 mL)中之溶液中逐滴添加含溴化乙烯基鎂(75 mmol)之四氫呋喃(75 mL)。在-40℃下1小時後，混合物傾倒至飽和氯化銨水溶液(50 mL)中。蒸發有機層，對粗物質進行矽膠急驟層析，獲得1.2 g(22%產率)4-溴-7-氟-1H-吲哚。
b)7-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯在惰性氛圍(手套箱)下，在容量為25 mL且裝備有磁性攪拌器之不鏽鋼高壓反應器中置放4-溴-7-氟-1H-吲哚(150 mg，0.7 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(162 mg，0.14 mmol)、無水甲醇(3 mL)及三乙胺(196 μL，1.4 mmol)。系統用CO淨化3次且加壓至25巴。反應器升溫至100℃且在600 rpm下攪拌隔夜。接著冷卻至室溫且在減壓下濃縮產物。對粗物質進行矽膠急驟層析，獲得41 mg(30%產率)所需產物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.60(1H,s NH),7.89(1H,dd),7.38-7.35(1H,m),7.21(1H,td),6.94(1H,dd),3.98(3H,s)。
中間化合物8：合成7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-甲酸甲酯
a)4-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(336 mg，2.15 mmol)與3.5 mL 57%氫碘酸之混合物在室溫下攪拌16小時。濾出固體，懸浮於3 mL水中且用氨水溶液達到pH=8。懸浮液冷卻至0℃且濾出固體，用冷水洗滌且乾燥，得到所需產物(410 mg)。產物含有約10%起始物質。
b)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-甲酸甲酯在惰性氛圍(手套箱)下，在容量為25 mL且裝備有磁性攪拌器之不鏽鋼高壓反應器中置放4-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(300 mg，1.22 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(283 mg，0.25 mmol)、無水甲醇(4 mL)及三乙胺(342 μL，2.5 mmol)。系統用CO淨化3次且加壓至5巴。反應器升溫至100℃且在600 rpm下攪拌隔夜。接著冷卻至室溫且在減壓下濃縮產物。對粗物質進行矽膠急驟層析，獲得200 mg (92%產率)所需產物。
1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 10.27(1H,s NH),9.08(1H,s),7.58(1H,dd),7.16(1H,d),4.11(3H,s)。
中間化合物9：合成4-(2-(2-(溴甲基)-4-氯苯氧基)乙基)四氫-2H-哌喃
a)向在氬氣下且在0℃下冷卻之180 mg(7.5 mmol)含60% NaH之礦物油於5 mL苯中之懸浮液中逐滴添加1.5 mL(7.5 mmol)膦醯乙酸三乙酯(小心：氣體放出)。混合物在0℃下攪拌20分鐘，接著添加250 mg(2.5 mmol)二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮。反應物在室溫下攪拌2小時。接著用NH4Cl飽和溶液淬滅，用EtAcO萃取且合併之有機層用水及鹽水洗滌且經MgSO4乾燥。粗物質藉由矽膠管柱層析，用hex/EtAcO 95：5至8：2之混合物溶離來純化。定量獲得所需化合物2-(二氫-2H-哌喃-4(3H)-亞基)乙酸乙酯。
b)向425 mg(2.5 mmol)2-(二氫-2H-哌喃-4(3H)-亞基)乙酸乙酯於15 mL MeOH中之溶液中添加133 mg 10%鈀/碳。設定氫氣氛圍(1 atm，用氣球)且反應物在室溫下攪拌隔夜。經矽藻土墊過濾，用大量EtAcO洗滌。移除溶劑後，獲得呈無色油狀之所需化合物2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙酸乙酯(99%)。
c)向在氬氣下在0℃下冷卻之425 mg(2.5 mmol)2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙酸乙酯於10 mL無水THF中之溶液中添加2.71 mL 1 M LiAlH4於THF中之溶液。觀測到起泡。在室溫下攪拌30分鐘。接著用濕EtAcO淬滅，經MgSO4乾燥且經矽藻土過濾，用大量EtAcO洗滌。移除溶劑後，獲得所需化合物2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醇(300 mg，93%)。
d)向在0℃下300 mg(2.2 mmol)2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醇於10 mL DCM中之溶液中添加TEA(0.38 mL，2.7 mmol)及甲烷磺醯氯(0.19 mL，2.5 mmol)。混合物升溫至室溫且在此溫度下攪拌隔夜。反應物與飽和NaHCO3一起攪拌15分鐘且水相用DCM萃取(3次)。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，定量得到呈無色油狀之甲烷磺酸2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙酯。
e)向465 mg(2.2 mmol)甲烷磺酸2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙酯於11 mL丙酮中之溶液中添加LiBr(970 mg，11.1 mmol)。所得混合物在50℃下攪拌5小時。接著，使其冷卻至室溫且蒸發溶劑。添加水且混合物用DCM萃取(3次)。合併之萃取物經MgSO4乾燥，過濾且移除溶劑。粗物質藉由矽膠管柱層析，用己烷/EtAcO之混合物溶離來純化。獲得呈無色油狀之4-(2-溴乙基)四氫-2H-哌喃(200 mg，46%)。
f)向162 mg5-氯-2-羥基苯甲醛(1.0 mmol)於DMF(2 mL)中之溶液中添加172 mg K2CO3(1.2 mmol)及4-(2-溴乙基)四氫-2H-哌喃(200 mg，1.0 mmol)。反應物在40℃下攪拌 隔夜。接著，使其冷卻至室溫。添加水且出現白色沈澱。混合物用EtAcO萃取(3次)，且合併有機相且用10% NaCl水溶液洗滌。經無水Na2SO4乾燥，過濾且蒸發溶劑，獲得5-氯-2-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙氧基)苯甲醛(220 mg，80%)。
g)向在0℃下冷卻之220 mg 5-氯-2-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙氧基)苯甲醛於4 mL無水乙醇中之懸浮液中添加NaBH4(37 mg，1.0 mmol)。15分鐘後，TLC顯示無起始物質剩餘。反應用1 M HCl淬滅且用EtAcO萃取(3次)，用水洗滌，經無水MgSO4乾燥且過濾。定量獲得(5-氯-2-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙氧基)苯基)甲醇。
h)向在氬氣下在0℃下冷卻之(5-氯-2-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙氧基)苯基)甲醇(222 mg，0.82 mmol)於4 mL DCM中之溶液中緩慢添加PBr3(77 μL，0.82 mmol)。反應物在0℃下攪拌1小時，接著在室溫下攪拌隔夜。用NaHCO3飽和溶液淬滅，用DCM萃取且合併之有機萃取物用NaCl飽和溶液洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且蒸發溶劑。獲得呈白色固體狀之4-(2-(2-(溴甲基)-4-氯苯氧基)乙基)四氫-2H-哌喃(200 mg，73%)。
1H NMR CDCl3(400 MHz)7.32(1H,d,J=3.4 MHz),7.23(1H,dd,J=11.7,3.4 MHz),6.79(1H,d,J=11.7 MHz),4.49(2H,s),4.08(2H,t,J=8.2 MHz),3.98(2H,dd,J=14.6,5.0 MHz),3.43(2H,td,J=14.6,2.5 MHz),1.94-1.31(7H,m)。
以下化合物使用與 4 -(2-(2-(溴甲基)-4-氯苯氧基)乙基)四 氫-2H-哌喃中相同之程序(步驟f、g及h)製備。
中間化合物10：合成1,2，3，4-四氫喹啉-5-磺酸鈉
a)亞硫醯氯(4.2 mL)經30分鐘逐滴添加至水(25 mL)中，冷卻至0℃，維持混合物之溫度為0-7℃。溶液經17小時升溫至18℃。添加CuCl(15 mg，0.14 mmol)且所得黃綠色溶液冷卻至-3℃。
b)濃鹽酸(14 mL)冷卻至0℃，逐份添加喹啉-5-胺(2 g，13.9 mmol)。在添加之間略微升溫。完全添加後且在-5℃下，經45分鐘逐滴添加亞硝酸鈉(1.053 g，15.3 mmol)於水 (4 mL)中之溶液，維持反應混合物之溫度在-5至0℃之間。
c)來自步驟b之漿狀物冷卻至-5℃且經30分鐘逐滴添加至自步驟a獲得之溶液中，維持反應混合物之溫度在-3至0℃之間(整個添加過程中來自步驟b之漿狀物維持在-5℃下)。當添加結束時，反應混合物在0℃下攪動90分鐘。過濾沈澱之固體，用水洗滌且在真空下在40℃下乾燥，得到呈橙紅色固體狀之喹啉-5-磺醯氯(1.5 g，48%產率)。
1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ 9.18(dt,J=8.7,0.8 Hz,1H),9.12(dd,J=4.3,1.6 Hz,1H),8.57(d,J=8.5 Hz,1H),8.45(dd,J=7.6,1.2 Hz,1H),7.89(dd,J=8.5,7.6 Hz,1H),7.75(dd,J=8.8,4.3 Hz,1H)。
d)在室溫下喹啉-5-磺醯氯(500 mg，2.2 mmol)懸浮於10 mL二噁烷中。添加5 mL含氫氧化鈉(88 mg，2.2 mmol)之水，接著添加1 mg DMAP。反應進展由hplc-質譜分析跟蹤。在60℃下3小時後，在真空下移除溶劑。所得固體用冷EtAcO洗滌。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 9.18(dd,J=8.7,1.7 Hz,1H),8.88(dd,J=4.1,1.8 Hz,1H),7.98(2H),7.68(t,J=7.8 Hz,1H),7.54(dd,J=8.6,4.1 Hz,1H)。
e)330 mg喹啉-5-磺酸(1.43 mmol)懸浮於MeOH(25 mL)中且添加10% Pd/C(200 mg)。混合物在室溫下氫化(H2氣球)。反應進展由hplc-質譜分析跟蹤。4小時後，懸浮液通過矽藻土墊。蒸發濾液且獲得呈無色油狀之產物(330 mg，98%產率)。
1H NMR(500 MHz，氧化氘)δ 7.31(dd,J=7.8,1.2 Hz,1H),7.14(t,J=7.9 Hz,1H),6.86(dd,J=8.1,1.3 Hz,1H),3.26-3.20(m,2H),3.10(t,J=6.5 Hz,2H),1.98-1.90(m,2H)。
中間化合物11：合成3-甲醯基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯
在0℃下在乾燥氬氣氛圍下向573 mg(3.27 mmol)1H-吲哚-4-甲酸甲酯於6 mL無水DMF中之攪拌溶液中添加0.9 mL(9.8 mmol)三氯氧磷且所得混合物在室溫下攪拌1小時。接著，反應混合物傾倒至冷飽和NaH2CO3水溶液中且攪拌30分鐘。所得混合物用EtAcO萃取(3次)。合併之有機層經無水Na2SO4乾燥且過濾。接著，濾液在減壓下濃縮且藉由矽膠急驟管柱層析來純化，得到呈白色固體狀之3-甲醯基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(400 mg，60%)。
1H NMR(300 MHz，氯仿-d)δ 10.49(s,1H),9.93(br s,1H,NH),8.05(d,J=3.3 Hz,1H),7.83(dd,J=7.5,1.0 Hz,1H),7.64(dd,J=8.2,1.0 Hz,1H),7.31(t,J=7.9 Hz,1H),4.00(s,3H)。
中間化合物12：合成3-甲醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲酸乙酯
a)在惰性氛圍(手套箱)下，在容量為100 mL且裝備有磁性攪拌器之不鏽鋼高壓反應器中置放4-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.03 g，5.2 mmol)、氯化雙(苯甲腈)鈀(II)(21 mg，0.05 mmol)、dppf(87 mg，0.16 mmol)、脫氣乙醇(45 mL)及三乙胺(876 μL，6.3 mmol)。系統用CO淨化3次且加 壓至25巴。反應器升溫至130℃且在600 rpm下攪拌隔夜。接著冷卻至室溫且添加DCM。有機相用水洗滌，經MgSO4乾燥且在減壓下濃縮。用環己烷：EtAcO(4：1至2：1)溶離，對粗物質進行矽膠急驟層析，獲得700 mg(70%產率)呈微黃色固體狀之1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲酸乙酯。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 8.59(s,1H),7.90(dd,J=8.4,4.8 Hz,1H),7.36(t,J=2.8 Hz,1H),7.22(dd,J=5.6,3.3 Hz,1H),6.94(dd,J=10.4,8.4 Hz,1H),4.45(q,J=7.1 Hz,2H),1.46(t,J=7.1 Hz,3H)。
b)1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲酸乙酯(387 mg，2.0 mmol)懸浮於4 mL 33% AcOH中。一次性添加HMTA(428 mg，3.1 mmol)且懸浮液回流隔夜。16小時後，混合物冷卻至室溫且添加水。過濾反應物且用水洗滌，得到呈白色固體狀之所需產物。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 13.06(br s,1H,NH),10.09(s,1H),8.55(s,1H),8.47(d,J=4.8 Hz,1H),7.48(d,J=4.9 Hz,1H),4.40(q,J=7.1 Hz,2H),1.30(t,J=7.1 Hz,3H)。
中間化合物13：合成3-甲醯基-1H-吲唑-4-甲酸甲酯 根據WO 2011/140325之程序
1H NMR(300 MHz)CDCl3 10.81(1H,s),8.10(1H,d,J=8.4 MHz),8.10(1H,d,J=7.2 MHz),7.56(1H,t,J=7.8 MHz)。
中間化合物14：合成N-((1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)磺醯基)乙 醯胺
a)NH4OH水溶液(45 mL 30% w/v)添加至喹啉-5-磺醯氯(1 g，4.4 mmol)於二噁烷(35 mL)中之冷(0℃)溶液中，且反應在室溫下進行隔夜。添加水且用EtAcO萃取兩次且用DCM萃取兩次。乾燥合併之有機溶離份且蒸發溶劑，得到呈微棕色固體狀之喹啉-5-磺醯胺(750 mg，82%產率)。
1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ 9.13-8.92(m,2H),8.36(d,J=7.9 Hz,2H),7.80(t,J=7.9 Hz,1H),7.61(dd,J=8.7,4.1 Hz,1H),4.95(s,2H)。
b)乙酸酐(1 mL，10.1 mmol)及DMAP(123 mg，1.01 mmol)添加至喹啉-5-磺醯胺(700 mg，3.36 mmol)於2 mL吡啶中之懸浮液中且在攪拌下反應在室溫下進行6小時。
Hplc-質譜分析顯示完全轉化。添加EtAcO(150 mL)且此溶液用飽和NH4Cl(50 mL)及H2O(2×50 mL)洗滌兩次。乾燥有機溶離份(Mg2SO4)且真空移除溶劑，得到呈微黃色固體狀之N-(喹啉-5-基磺醯基)乙醯胺(350 mg，42%產率)。
1H NMR(300 MHz，氯仿-d)δ 9.12-8.96(m,2H),8.53(dd,J=7.5,1.3 Hz,1H),8.43(dt,J=8.4,1.1 Hz,1H),7.86(dd,J=8.5,7.5 Hz,1H),7.61(dd,J=8.8,4.2 Hz,1H),2.05(s,3H)。
c)330 mg N-(喹啉-5-基磺醯基)乙醯胺(1.32 mmol)懸浮於MeOH(25 mL)中且添加10% Pd/C(281 mg)。混合物在室溫下氫化(H2氣球)。反應進展由hplc-質譜分析跟蹤。
3小時完成轉化。懸浮液通過矽藻土墊，且使用旋轉蒸 發儀移除溶劑。(330 mg，98%產率)微棕色泡沫狀物。
1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ 7.39(dd,J=7.9,1.1 Hz,1H),7.08(t,J=8.0 Hz,1H),6.69(dd,J=8.1,1.2 Hz,1H),3.36-3.26(m,2H),3.10(t,J=6.4 Hz,2H),2.11(s,3H),2.01-1.92(m,2H)。
中間化合物15：合成(1H-吲哚-7-基) 酸
在氬氣氛圍下在0℃下在避光燒瓶中KH(62 mg，1.53 mmol)懸浮於無水THF(0.4 ml)中。添加含7-溴吲哚(300 mg，1.53 mmol)之無水THF(2.6 ml)且混合物攪拌15分鐘。冷卻至-78℃後，逐滴添加預先冷卻至-78℃之tBuLi於戊烷(3.1 mmol)中之溶液。混合物達到室溫且攪拌15分鐘且再冷卻至-78℃。添加B(OMe)3(341 μl，1.53 mmol)且在室溫下再繼續攪拌3小時。添加H2O(5 ml)且混合物用EtAcO(2×10 ml)萃取。水相用10% HCl酸化至pH 1且用EtAcO(3×10 ml)再萃取。合併之有機萃取物經無水MgSO4乾燥且過濾。蒸發溶劑，留下呈淺棕色油狀之粗物質吲哚基酸。
1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ 9.52(s,1H),8.03(dd,J=7.1,1.2 Hz,1H),7.98-7.92(m,1H),7.43(dd,J=3.2,2.2 Hz,1H),7.33(dd,J=7.8,7.0 Hz,1H),6.68(dd,J=3.3,2.0 Hz,1H)。
中間化合物16：合成3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-甲酸甲酯
向2-羥基-3-硝基苯甲酸甲酯(11.1 mmol，2.18 g)於 EtAcO(55 mL)中之溶液中添加10% Pd/C。在H2氛圍(1 atm)下在室溫下攪拌，直至起始物質耗盡(TLC)。經矽藻土過濾，用更多EtAcO洗滌。在真空下移除溶劑且微棕色固體未經進一步純化即使用。
b)向3-胺基-2-羥基苯甲酸甲酯(11 mmol，1.84 g)於無水DMF(55 mL)中之溶液中添加烘箱乾燥之K2CO3(33 mmol，4.56 g)及1,2-二溴乙烷(13.2 mmol，1.14 mL)。在120℃下攪拌，直至起始物質耗盡。接著，冷卻，用水淬滅且用EtAcO萃取(3次)。有機相用鹽水洗滌(2次)且蒸發溶劑。粗產物藉由管柱層析，用環己烷/EtAcO 2：1溶離來純化，得到呈棕色油狀之3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-甲酸甲酯(81%)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.15(dd,1H),6.79-6.68(m,2H),4.36-4.30(m,2H),3.95(s,1H),3.88(s,3H),3.47-3.40(m,3H)。
中間化合物17：合成8-異丁氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲酸乙酯
a)向5-溴羥基喹啉於DMF中之溶液中添加K2CO3，得到亮黃色溶液。逐滴添加2-甲基溴丙烷且在80℃下攪拌混合物，直至起始喹啉完全耗盡。接著冷卻，用水淬滅且用EtAcO萃取(3次)；有機相用鹽水洗滌(2次)且經MgSO4乾燥。移除溶劑且粗產物藉由SiO2 CombiFlash層析，用環己烷/EtAcO 9：1至1：1之梯度溶離來純化。獲得呈微黃色固體狀之純產物(60%產率)。
1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ 8.97(dd,1H),8.48(dd,1H),7.70(d,1H),7.52(dd,1H),6.93(d,1H),3.98(d,2H),2.39(七重峰，1H),1.11(d,6H)。
b)在惰性氛圍(手套箱)下，在裝備有攪拌棒之不鏽鋼高壓反應器中置放5-溴-8-異丁氧基喹啉、鈀催化劑、dppf、脫氣TEA及脫氣EtOH。系統用CO淨化(3次)且加壓至25巴。反應器升溫至130℃且在600 rpm下攪拌隔夜。接著系統冷卻，降壓且混合物用DCM稀釋。此有機相用水洗滌，經MgSO4乾燥且溶劑在真空下移除。粗產物藉由SiO2 CombiFlash層析，用環己烷/EtAcO 9：1至1：1之梯度溶離來純化，得到呈黃色油狀之純產物(91%)。
1H NMR(300 MHz，氯仿-d)δ 9.46(dd,1H),8.98(dd,1H),8.31(d,1H),7.53(dd,1H),7.03(d,1H),4.44(q,2H),4.06(d,2H),2.42(七重峰，1H),1.45(t,4H),1.12(d,6H)。
c)在室溫下經15分鐘向8-異丁氧基喹啉-5-甲酸乙酯於乙酸中之溶液中分三份小心添加氰基硼氫化鈉。2小時後，無起始物質剩餘(TLC)。混合物用水稀釋，用2 M NaOH鹼化，用DCM萃取(5次)，用鹽水洗滌且經MgSO4乾燥。粗產物藉由SiO2 CombiFlash層析，用環己烷/EtAcO 9：1至1：1之梯度溶離來純化。獲得呈無色油狀之純產物(60%產率)。
1H NMR(300 MHz，氯仿-d)δ 7.27(d,2H),6.59(d,1H),4.38(s,1H),4.29(q,3H),3.78(d,2H),3.44-3.25(m, 2H),3.12(t,2H),2.13(七重峰，1H),2.03-1.83(m,2H),1.36(t,3H),1.04(d,6H)。
中間化合物18：合成(E)-3-(3-乙氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯
向在氬氣下及在0℃下冷卻的含60% NaH之礦物油(118 mg，3.0 mmol)於5 mL苯中之懸浮液中逐滴添加膦醯乙酸三乙酯(0.6 mL，3.0 mmol)(小心：氣體放出)。混合物在0℃下攪拌20分鐘，接著添加3-甲醯基-1H-吲哚-4-甲酸二氫甲酯(200 mg，1.0 mmol)於5 mL苯中之溶液。反應物在室溫下攪拌2小時。接著用NH4Cl飽和溶液淬滅，用EtAcO萃取且合併之有機層用水及鹽水洗滌且經MgSO4乾燥。粗物質藉由矽膠管柱層析，用環己烷/EtAcO之混合物溶離來純化。獲得(E)-3-(3-乙氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(220 mg，82%)。
1H NMR CDCl3(300 MHz)8.99(1H,bs),8.42(1H,d,J=15.8 MHz),7.80(1H,d,J=7.7 MHz),7.68(1H,d,J=2.7 MHz),7.58(1H,d,J=7.7 MHz),7.27(1H,t,J=7.7 MHz),6.16(1H,d,J=15.8 MHz),4.28(2H,q,J=7.1 MHz),4.01(3H,s),1.35(3H,t,J=7.1 MHz)。
中間化合物19：合成2-(溴甲基)-4-氯-1-(3-氟-2-甲基丙氧基)苯
a)4-甲基苯磺酸3-羥基-2-甲基丙酯p-TsCl(1.00 g，5.25 mmol)添加至2-甲基丙烷-1,3-二醇(2.30 mL，26.23 mmol)及TEA(1.50 mL，10.50 mmol)於 DCM(20 mL)中之溶液中且在室溫下攪拌。4小時後，反應混合物用DCM(40 mL)稀釋且用水(30 mL)洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥且過濾。移除溶劑後，殘餘物藉由矽膠管柱層析(15→50% EtAcO/己烷)來純化，得到0.86 g 4-甲基苯磺酸3-羥基-2-甲基丙酯[Rf=0.40(40% EtAcO/己烷)，無色油狀物，67%產率]。
LC-MS ESI+ m/z：245(M+1,99%)(方法5)。
b)5-氯-2-(3-羥基-2-甲基丙氧基)苯甲醛根據一般程序，使用5-氯-2-羥基苯甲醛(2.27 g，14.48 mmol)、K2CO3(2.00 g，14.48 mmol)及4-甲基苯磺酸3-羥基-2-甲基丙酯(2.95 g，12.07 mmol)作為起始物質，在80℃下攪拌17小時後，獲得標題化合物，46%產率(淺黃色油狀物)。
LC-MS ESI+ m/z：229(M+1,92%)(方法5)。
c)三氟甲烷磺酸3-(4-氯-2-甲醯基苯氧基)-2-甲基丙酯Tf2O(1.67 mL，6.12 mmol)逐滴添加至在-78℃下冷卻之5-氯-2-(3-羥基-2-甲基丙氧基)苯甲醛(1.40 g，6.12 mmol)及DIPEA(2.10 mL，12.24 mmol)於DCM(20 mL)中之溶液中。15分鐘後，反應混合物用DCM(20 mL)稀釋且用水(20 mL)洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥且過濾。移除溶劑後，獲得2.90 g三氟甲烷磺酸3-(4-氯-2-甲醯基苯氧基)-2-甲基丙酯[Rf=0.60(40% EtAcO/己烷)，棕色固體，100%產率]，其未經進一步純化即使用。
d)5-氯-2-(3-氟-2-甲基丙氧基)苯甲醛 TBAF(9.18 mL 1 M THF溶液，9.18 mmol)逐滴添加至在0℃下冷卻之三氟甲烷磺酸3-(4-氯-2-甲醯基苯氧基)-2-甲基丙酯(2.20 g，6.12 mmol)於THF(20 mL)中之溶液中，且使混合物達到室溫。2小時後，藉由旋轉蒸發移除溶劑且所得殘餘物溶解於EtAcO(40 mL)中且用水(30 mL)洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥且過濾。移除溶劑後，殘餘物藉由矽膠管柱層析(5→15% EtAcO/己烷)來純化，得到0.63 g 5-氯-2-(3-氟-2-甲基丙氧基)苯甲醛[Rf=0.70(30% EtAcO/己烷)，淺黃色油狀物，45%產率]。
LC：純度93%(方法5)。
1H-NMR(CDCl3,250 MHz,δ)：10.42(s,1H,CHO)；7.77(d,J=2.9 Hz,1H,ArH)；7.48(dd,J=9.0,2.9 Hz,1H,ArH)；6.95(d,J=9.0 Hz,1H,ArH)；4.68-4.38(m,2H)；4.12-3.98(m,2H)；2.52-2.27(m,1H)；1.13(dd,J=6.8,1.0 Hz,3H)。
e)[5-氯-2-(3-氟-2-甲基丙氧基)苯基]甲醇根據中間化合物1部分b中所述之一般程序，使用5-氯-2-(3-氟-2-甲基丙氧基)苯甲醛(0.66 g，2.86 mmol)及NaBH4(0.11 g，2.86 mmol)作為起始物質，獲得標題化合物，73%產率(無色油狀物)。
LC：純度96%(方法5)。
1H-NMR(CDCl3,250 MHz,δ)：7.30(d,J=2.8 Hz,1H,ArH)；7.20(dd,J=8.6,2.8 Hz,1H,ArH)；6.79(d,J=8.6 Hz,1H,ArH)；4.66(s,2H)；4.64-4.32(m,2H)；4.02-3.90(m,2H)；2.47-2.25(m,1H)；1.99(br s,1H,OH)；1.10(d,J=7.8 Hz,3H)。
f)2-(溴甲基)-4-氯-1-(3-氟-2-甲基丙氧基)苯根據中間化合物1部分c中所述之一般程序，使用[5-氯-2-(3-氟-2-甲基丙氧基)苯基]甲醇(0.48 g，2.04 mmol)及PBr3(0.19 mL，2.04 mmol)作為起始物質，獲得標題化合物，98%產率(淺黃色油狀物)。
中間化合物20：合成2-(溴甲基)-4-氯-1-(2-氟丙氧基)苯
a)4-氯-2-(1,3-二氧戊環-2-基)苯酚5-氯-2-羥基苯甲醛(5.00 g，31.93 mmol)、乙二醇(5.40 mL，95.79 mmol)及p-TsOH(0.30 g，1.60 mmol)於甲苯(50 mL)中之溶液連接至迪恩-斯托克裝置(Dean-Stark apparatus)進行回流。32小時後，使反應物達到室溫，用EtAcO(40 mL)稀釋且用水(2×30 mL)洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥且過濾。移除溶劑後，殘餘物藉由矽膠管柱層析(5→10% EtAcO/己烷)來純化，得到3.40 g 4-氯-2-(1,3-二氧戊環-2-基)苯酚[Rf=0.40(20% EtAcO/己烷)，白色固體，53%產率]。
1H-NMR(CDCl3,250 MHz,δ)：7.72(s,1H,ArH)；7.25-7.17(m,2H,ArH+OH)；6.83(d,J=7.7 Hz,1H,ArH)；5.92(s,1H)；4.18-4.04(m,4H)。
b)1-[4-氯-2-(1,3-二氧戊環-2-基)苯氧基]丙酮1-氯丙酮(0.29 mL，3.59 mmol)、K2CO3(0.62 g，4.49 mmol)及4-氯-2-(1,3-二氧戊環-2-基)苯酚(0.60 g，2.99 mmol)於DMF(15 mL)中之混合物在室溫下攪拌2小時。反 應混合物傾倒在EtAcO(80 mL)上且用水(2×30 mL)洗滌；有機層經無水Na2SO4乾燥且過濾。移除溶劑後，殘餘物藉由矽膠管柱層析(40% EtAcO/己烷)來純化，得到0.69 g 1-[4-氯-2-(1,3-二氧戊環-2-基)苯氧基]丙酮[Rf=0.25(30% EtAcO/己烷)，淺黃色固體，90%產率]。
LC-MS ESI+ m/z：257(M+1,98%)(方法5)。
1H-NMR(CDCl3,250 MHz,δ)：7.54(d,J=2.7 Hz,1H,ArH)；7.26(dd,J=8.9,2.7 Hz,1H,ArH)；6.67(d,J=8.9 Hz,1H,ArH)；6.20(s,1H)；4.56(s,2H)；4.18-4.01(m,4H)；2.29(s,3H)。
c)1-[4-氯-2-(1,3-二氧戊環-2-基)苯氧基]丙-2-醇NaBH4(0.12 g，3.20 mmol)分小份添加至在0℃下冷卻之1-[4-氯-2-(1,3-二氧戊環-2-基)苯氧基]丙酮(0.77 g，2.99 mmol)於MeOH(15 mL)中之溶液中，觀測到氣體放出。10分鐘後，藉由旋轉蒸發移除溶劑且所得殘餘物溶解於DCM(20 mL)中，用HCl(10%水溶液，3 mL)酸化，且用水(20 mL)洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥且過濾。移除溶劑後，殘餘物藉由矽膠管柱層析(30→45% EtAcO/己烷)來純化，得到0.53 g 1-[4-氯-2-(1,3-二氧戊環-2-基)苯氧基]丙-2-醇[Rf=0.33(40% EtAcO/己烷)，無色油狀物，69%產率]。
LC-MS ESI+ m/z：259(M+1,93%)(方法5)。
d)2-[5-氯-2-(2-氟丙氧基)苯基]-1,3-二氧戊環DAST(0.50 g，3.07 mmol)逐滴添加至在0℃下冷卻之1- [4-氯-2-(1,3-二氧戊環-2-基)苯氧基]丙-2-醇(0.53 g，2.05 mmol)於DCM(15 mL)中之溶液中，且使混合物達到室溫。1.5小時後，反應混合物用DCM(15 mL)稀釋且用水(20 mL)洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥且過濾。移除溶劑後，殘餘物藉由矽膠管柱層析(8→15% EtAcO/己烷)來純化，得到0.30 g 2-[5-氯-2-(2-氟丙氧基)苯基]-1,3-二氧戊環[Rf=0.50(20% EtAcO/己烷)，淺黃色油狀物，58%產率]。
LC-MS ESI+ m/z：261(M+1,97%)(方法5)。
e)5-氯-2-(2-氟丙氧基)苯甲醛PPTS(48 mg，0.19 mmol)添加至2-[5-氯-2-(2-氟丙氧基)苯基]-1,3-二氧戊環(0.50 g，1.92 mmol)於水(1 mL)與丙酮(5 mL)之混合物中之懸浮液中，且反應物在回流下加熱6小時。使反應物達到室溫且藉由旋轉蒸發移除揮發性物質；所得殘餘物溶解於EtAcO(30 mL)中且用水(30 mL)及NaOH(10%，10 mL)洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥且過濾。移除溶劑後，獲得0.42 g 5-氯-2-(2-氟丙氧基)苯甲醛[Rf=0.50(20% EtAcO/己烷)，淺黃色油狀物，100%產率，粗物質]，其未經進一步純化即使用。
1H-NMR(CDCl3,250 MHz,δ)：10.45(s,1H,CHO)；7.80(d,J=2.7 Hz,1H,ArH)；7.49(dd,J=9.1,2.7 Hz,1H,ArH)；6.93(d,J=9.1 Hz,1H,ArH)；5.23-4.90(m,1H)；4.22-4.10(m,2H)；1.56-1.42(m,3H)。
f)[5-氯-2-(2-氟丙氧基)苯基]甲醇根據中間化合物1部分b中所述之一般程序，使用5-氯-2- (2-氟丙氧基)苯甲醛(0.60 g，2.77 mmol)及NaBH4(0.10 g，2.77 mmol)作為起始物質，獲得標題化合物，71%產率(無色油狀物)。
1H-NMR(CDCl3,250 MHz,δ)：7.31(d,J=2.8 Hz,1H,ArH)；7.21(dd,J=8.6,2.8 Hz,1H,ArH)；6.77(d,J=8.6 Hz,1H,ArH)；5.18-4.86(m,1H)；4.68(dd,J=15.5,13.5 Hz,2H)；4.15-3.99(m,2H)；1.92(br s,1H,OH)；1.46(dd,J=23.5,6.5 Hz,3H)。
g)2-(溴甲基)-4-氯-1-(2-氟丙氧基)苯根據中間化合物1部分c中所述之一般程序，使用[5-氯-2-(2-氟丙氧基)苯基]甲醇(0.46 g，2.09 mmol)及PBr3(0.20 mL，2.09 mmol)作為起始物質，獲得標題化合物，91%產率(淺黃色油狀物)。
中間化合物21：合成5-氯-2-(1,2-二甲基丙氧基)苯甲醛
a)N-(第三丁基)-N-{(1E)-[5-氯-2-(1,2-二甲基丙氧基)苯基]亞甲基}-胺3-甲基丁-2-醇(0.41 mL，3.84 mmol)添加至NaH[0.15 g(60%油性分散液)，3.84 mmol]於1,4-二噁烷(10 mL)中之懸浮液中且在50℃下加熱。30分鐘後，經由套管轉移N-(第三丁基)-N-[(1E)-(5-氯-2-氟苯基)亞甲基]胺(0.41 g，1.92 mmol)於6 mL 1,4-二噁烷中之溶液且所得混合物在70℃下加熱15小時。藉由旋轉蒸發移除揮發性物質；所得殘餘物溶解於EtAcO(40 mL)中且用水(30 mL)洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥且過濾。移除溶劑後，獲得0.60 g N-(第三 丁基)-N-{(1E)-[5-氯-2-(1,2-二甲基丙氧基)苯基]亞甲基}胺[Rf=0.60(10% EtAcO/己烷)，淺黃色油狀物，100%產率，粗物質]，其未經進一步純化即使用。
N-(第三丁基)-N-[(1E)-(5-氯-2-氟苯基)亞甲基]胺根據以下中描述之方法製備：Larock,R.C.等人，J.Org.Chem.2001, 66,8042-8051。
b)5-氯-2-(1,2-二甲基丙氧基)苯甲醛在前一步驟中獲得之粗N-(第三丁基)-N-{(1E)-[5-氯-2-(1,2-二甲基丙氧基)苯基]亞甲基}胺(1.92 mmol)溶解於THF(6 mL)、水(6 mL)及AcOH(1 mL)中之混合物且在室溫下攪拌。1小時後，藉由旋轉蒸發移除THF且所得殘餘物用EtAcO(30 mL)稀釋且用水(20 mL)及NaOH(10%水溶液，5 mL)洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥且過濾。移除溶劑後，獲得0.50 g 5-氯-2-(1,2-二甲基丙氧基)苯甲醛[Rf=0.60(10% EtAcO/己烷)，淺黃色油狀物，100%產率，粗物質]，其未經進一步純化即使用。
1H-NMR(CDCl3,250 MHz,δ)：10.44(s,1H,CHO)；7.77(d,J=2.8 Hz,1H,ArH)；7.45(dd,J=9.0,2.8 Hz,1H,ArH)；6.93(d,J=9.0 Hz,1H,ArH)；4.34-4.23(m,1H)；2.08-1.92(m,1H)；1.29(d,J=6.2 Hz,3H)；1.02(d,J=6.9 Hz,3H)；0.99(d,J=6.6 Hz,3H)。
c)[5-氯-2-(1,2-二甲基丙氧基)苯基]甲醇根據中間化合物1部分b中所述之一般程序，使用5-氯-2-(1,2-二甲基丙氧基)苯甲醛(0.44 g，1.92 mmol)及NaBH4 (0.04 g，0.96 mmol)作為起始物質，獲得標題化合物，77%產率(無色油狀物)。
LC：純度99%(方法5)。
1H-NMR(CDCl3,250 MHz,δ)：7.27(d,J=2.7 Hz,1H,ArH)；7.18(dd,J=8.8,2.7 Hz,1H,ArH)；6.78(d,J=8.8 Hz,1H,ArH)；4.72-4.57(m,2H)；4.27-4.16(m,1H)；2.30(t,J=6.5 Hz,1H,OH)；2.03-1.88(m,1H)；1.24(d,J=6.0 Hz,3H)；1.03-0.95(m,6H)。
d)2-(溴甲基)-4-氯-1-(1,2-二甲基丙氧基)苯根據中間化合物1部分c中所述之一般程序，使用[5-氯-2-(1,2-二甲基丙氧基)苯基]甲醇(0.33 g，1.44 mmol)及PBr3(0.07 mL，0.72 mmol)作為起始物質，獲得標題化合物，95%產率(無色油狀物)。
中間化合物22：合成2-(溴甲基)-4-氯-1-(環丁氧基)苯
a)N-(第三丁基)-N-{(1E)-[5-氯-2-(環丁氧基)苯基]亞甲基}胺環丁醇(0.20 mL，2.55 mmol)添加至NaH[0.10 g(60%油性分散液)，2.55 mmol]於1,4-二噁烷(8 mL)中之攪拌懸浮液中，觀測到大量氣體放出，同時形成黏性溶液。20分鐘後，經由套管轉移N-(第三丁基)-N-[(1E)-(5-氯-2-氟苯基)亞甲基]胺(0.42 g，1.96 mmol)於4 mL 1,4-二噁烷中之溶液且所得混合物在70℃下加熱。15小時後，藉由旋轉蒸發移除揮發性物質，得到黏性黃色固體N-(第三丁基)-N-{(1E)-[5-氯-2-(環丁氧基)苯基]亞甲基}胺，其未經進一步純化即 使用。
b)5-氯-2-(環丁氧基)苯甲醛在前一步驟中獲得之粗N-(第三丁基)-N-{(1E)-[5-氯-2-(環丁氧基)苯基]亞甲基}胺(1.96 mmol)溶解於THF(6 mL)與HCl(10%水溶液，5 mL)之混合物中且在室溫下攪拌。1小時後，藉由旋轉蒸發移除THF且所得殘餘物用EtAcO(30 mL)稀釋且用NaOH(10%水溶液，10 mL)洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥且過濾。移除溶劑後，殘餘物藉由矽膠管柱層析(5% EtAcO/己烷)來純化，得到0.16 g 5-氯-2-(環丁氧基)苯甲醛[Rf=0.40(10% EtAcO/己烷)，無色油狀物，39%產率(2步驟)]。
LC：純度93%(方法5)。
1H-NMR(CDCl3,250 MHz,δ)：10.42(s,1H,CHO)；7.77(d,J=2.8 Hz,1H,ArH)；7.43(dd,J=8.7,2.8 Hz,1H,ArH)；6.77(d,J=8.7 Hz,1H,ArH)；4.79-4.65(m,1H)；2.58-2.42(m,2H)；2.34-2.14(m,2H)；2.00-1.66(m,2H)。
c)[5-氯-2-(環丁氧基)苯基]甲醇根據中間化合物1部分b中所述之一般程序，使用5-氯-2-(環丁氧基)苯甲醛(0.26 g，1.23 mmol)及NaBH4(0.05 g，1.23 mmol)作為起始物質，獲得標題化合物，92%產率(白色固體)。
LC：純度86%(方法5)。
1H-NMR(CDCl3,250 MHz,δ)：7.27(d,J=2.8 Hz,1H,ArH)；7.16(dd,J=8.8,2.8 Hz,1H,ArH)；6.63(d,J=8.8 Hz, 1H,ArH)；4.77-4.57(m,3H)；2.54-2.38(m,2H)；2.26-2.06(m,2H)；1.96-1.61(m,2H+OH)。
d)2-(溴甲基)-4-氯-1-(環丁氧基)苯根據中間化合物1部分c中所述之一般程序，使用[5-氯-2-(環丁氧基)苯基]甲醇(0.47 g，2.21 mmol)及PBr3(0.10 mL，1.10 mmol)作為起始物質，獲得標題化合物，90%產率(無色油狀物)。
中間化合物23：合成2-(溴甲基)-4-氯-1-[(2-甲基丙-2-烯基)氧基]苯
根據中間化合物1部分a中所述之一般程序，使用5-氯-2-羥基苯甲醛(1.00 g，6.38 mmol)、NaH[0.28 g(60%油性分散液)，7.03 mmol]及3-溴-2-甲基丙-1-烯(0.86 g，6.38 mmol)作為起始物質，在室溫下攪拌1小時後，獲得標題化合物，81%產率(淺黃色油狀物)。
LC-MS ESI+ m/z：211(M+1,90%)(方法5)。
b){5-氯-2-[(2-甲基丙-2-烯基)氧基]苯基}甲醇根據中間化合物1部分b中所述之一般程序，使用5-氯-2-[(2-甲基丙-2-烯基)氧基]苯甲醛(0.54 g，2.56 mmol)及NaBH4(0.05 g，1.28 mmol)作為起始物質，獲得標題化合物，50%產率(黃色油狀物)。
LC-MS ESI- m/z：181(M-1,99%)(方法5)。
1H-NMR(CDCl3,250 MHz,δ)：7.30(d,J=2.8 Hz,1H,ArH)；7.19(dd,J=8.8,2.8 Hz,1H,ArH)；6.78(d,J=8.8 Hz,1H,ArH)；5.12-4.99(m,2H)；4.69(d,J=6.3 Hz,2H)；4.46 (s,2H)；2.23(t,J=6.3 Hz,1H,OH)；1.83(s,3H)。
c)2-(溴甲基)-4-氯-1-[(2-甲基丙-2-烯基)氧基]苯根據中間化合物1部分c中所述之一般程序，使用{5-氯-2-[(2-甲基丙-2-烯基)氧基]苯基}甲醇(0.26 g，1.23 mmol)及PBr3(0.12 mL，1.23 mmol)作為起始物質，獲得標題化合物，81%產率(淺黃色油狀物)。
中間化合物24：合成2-(溴甲基)-4-氯-1-{[2-(氟甲基)丙-2-烯基]氧基}苯
a)5-氯-2-{[2-(氯甲基)丙-2-烯基]氧基}苯甲醛根據中間化合物1部分a中所述之一般程序，使用5-氯-2-羥基苯甲醛(0.50 g，3.19 mmol)、K2CO3(0.53 g，3.83 mmol)及3-氯-2-(氯甲基)丙-1-烯(0.44 mL，3.83 mmol)作為起始物質，在室溫下攪拌20小時後，獲得標題化合物，24%產率(白色固體)。其藉由矽膠管柱層析(10→30% EtAcO/己烷)來純化，Rf=0.40(10% EtAcO/己烷)。
LC：純度99%(方法5)。
1H-NMR(CDCl3,250 MHz,δ)：10.44(s,1H,CHO)；7.79(d,J=2.7 Hz,1H,ArH)；7.48(dd,J=8.8,2.7 Hz,1H,ArH)；6.98(d,J=8.8 Hz,1H,ArH)；5.47-5.44(m,1H)；5.42-5.38(m,1H)；4.74(br s,2H)；4.20(br s,2H)。
b)5-氯-2-{[2-(碘甲基)丙-2-烯基]氧基}苯甲醛NaI(0.14 g，0.98 mmol)及5-氯-2-{[2-(氯甲基)丙-2-烯基]氧基}苯甲醛(0.16 g，0.65 mmol)之溶液在室溫下攪拌14小時。藉由旋轉蒸發移除揮發性物質；所得殘餘物溶解 於EtAcO(25 mL)中且用水(10 mL)洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥且過濾。移除溶劑後，獲得0.22 g 5-氯-2-{[2-(碘甲基)丙-2-烯基]氧基}苯甲醛[Rf=0.40(10% EtAcO/己烷)，淺黃色油狀物，100%產率，粗物質]，其未經進一步純化即使用。
1H-NMR(CDCl3,250 MHz,δ)：10.45(s,1H,CHO)；7.81(d,J=2.8 Hz,1H,ArH)；7.50(dd,J=9.0,2.8 Hz,1H,ArH)；7.00(d,J=9.0 Hz,1H,ArH)；5.56-5.53(m,1H)；5.35-5.32(m,1H)；4.81(br s,2H)；4.03(br s,2H)。
c)5-氯-2-{[2-(氟甲基)丙-2-烯基]氧基}苯甲醛TBAF(1.82 mL 1 M THF溶液，1.82 mmol)逐滴添加至5-氯-2-{[2-(碘甲基)丙-2-烯基]氧基}苯甲醛(0.21 g，0.62 mmol)於THF(4 mL)中之溶液中且在室溫下攪拌混合物。1小時後，反應物用EtAcO(30 mL)稀釋且用鹽水(20 mL)洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥且過濾。移除溶劑後，殘餘物藉由矽膠管柱層析(8% EtAcO/己烷)來純化，得到0.03 g 5-氯-2-{[2-(氟甲基)丙-2-烯基]氧基}苯甲醛[Rf=0.50(10% EtAcO/己烷)，無色油狀物，21%產率(2步驟)]。
1H-NMR(CDCl3,250 MHz,δ)：10.43(s,1H,CHO)；7.79(d,J=2.8 Hz,1H,ArH)；7.48(dd,J=9.1,2.8 Hz,1H,ArH)；6.96(d,J=9.1 Hz,1H,ArH)；5.46-5.42(m,2H)；4.99(d,J=57.3 Hz,2H)；4.71(br s,2H)。
d)(5-氯-2-{[2-(氟甲基)丙-2-烯基]氧基}苯基)甲醇根據中間化合物1部分b中所述之一般程序，使用5-氯-2- {[2-(氟甲基)丙-2-烯基]氧基}苯甲醛(0.36 g，1.56 mmol)及NaBH4(0.03 g，0.78 mmol)作為起始物質，獲得標題化合物，56%產率(無色油狀物)。
1H-NMR(CDCl3,250 MHz,δ)：7.32(d,J=2.8 Hz,1H,ArH)；7.20(dd,J=8.5,2.8 Hz,1H,ArH)；6.80(d,J=8.5 Hz,1H,ArH)；5.42-5.38(m,2H)；4.97(d,J=46.8 Hz,2H)；4.68(s,2H)；4.63(s,2H)。
e)2-(溴甲基)-4-氯-1-{[2-(氟甲基)丙-2-烯基]氧基}苯根據中間化合物1部分c中所述之一般程序，使用(5-氯-2-{[2-(氟甲基)丙-2-烯基]氧基}苯基)甲醇(0.20 g，0.85 mmol)及PBr3(0.08 mL，0.85 mmol)作為起始物質，獲得標題化合物，83%產率(淺黃色油狀物)。
中間化合物25：合成三氟甲烷磺酸(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲酯
在0℃下向(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲醇(0.58 ml.5.87 mmol)及TEA(1.63 mL，11.75 mmol)於DCM(29 ml)中之溶液中添加三氟甲烷磺酸酐(0.98 mL，5.87 mmol)。反應混合物在0℃下攪拌1小時，接著在室溫下攪拌1小時。冷卻且添加飽和NaHCO3水溶液。水層用EtAcO萃取(3次)。合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮。移除溶劑後，獲得1.20 g所需化合物(87%產率，粗物質)，其未經進一步純化即使用。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ：4.48-4.13(m,2H)；3.58-3.02(m,4H)；1.17(s,3H)。
以下化合物使用與中間化合物25中相同之程序製備：
中間化合物26：合成3-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氯基]苯甲基}-1,2,3-噁噻唑啶2,2-二氧化物
a)2-({5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}胺基)乙醇2-胺基乙醇(5.98 mL，98.9 mmol)逐滴添加至在0℃下冷卻之2-(溴甲基)-4-氯-1-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯(4.50 g，12.4 mmol)於ACN(50 mL)中之溶液中。使反應物達到室溫，同時出現白色沈澱。15小時後，藉由旋轉蒸發移除揮發性物質。殘餘物溶解於EtAcO(100 mL)中且用鹽水(100 mL)及水(50 mL)洗滌；有機層經無水Na2SO4乾燥且過濾。移除溶劑後，獲得3.50 g 2-({5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}胺基)乙醇[Rf=0.15(5% MeOH/DCM)，白色固體，82%產率]，其未經進一步純化即使用。
LC-MS ESI+ m/z：344(M+1,86%)(方法5)。
b)3-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-1,2,3-噁噻唑啶2-氧化物SOCl2(0.81 mL，11.1 mmol)於10 mL DCM中之溶液逐滴添加至在0℃下冷卻之2-({5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}胺基)乙醇(3.48 g，10.1 mmol)及咪唑(2.75 g， 40.4 mmol)於TEA(3.1 mL，22.2 mmol)及DCM(100 mL)中之懸浮液中。懸浮液變成微黃色溶液，且使反應物達到室溫。4小時後，混合物傾倒至DCM(60 mL)上且用鹽水(2×40 mL)洗滌；有機層經無水Na2SO4乾燥且過濾。移除溶劑後，獲得4.1 g 3-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-1,2,3-噁噻唑啶2-氧化物[Rf=0.40(20% EtAcO/己烷)，黃色油狀物，定量產率]，其未經進一步純化即使用。
c)3-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-1,2,3-噁噻唑啶2,2-二氧化物向粗3-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-1,2,3-噁噻唑啶2-氧化物(10.1 mmol)於ACN(60 mL)中之冰冷溶液中添加RuCl3．H2O(52 mg，0.10 mmol)，接著添加NaIO4(3.24 g，15.2 mmol)，接著添加水(40 mL)。使反應物經2小時達到室溫且再攪拌5小時。混合物用Et2O(60 mL)稀釋且分離有機相。水相用Et2O(2×40 mL)萃取。合併之有機相用NaHCO3(飽和水溶液，2×40 mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。移除溶劑後，殘餘物藉由矽膠管柱層析(20→30% EtAcO/己烷)來純化，得到1.31 g 3-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-1,2,3-噁噻唑啶2,2-二氧化物[Rf=0.30(20% EtAcO/己烷)，白色固體，32%產率(3步驟)]。
LC-MS ESI- m/z：404(M-1,97%)(方法5)。
1H-NMR(CDCl3,250 MHz,δ)：7.51-7.10(m,5H,ArH)； 6.92(d,J=8.7 Hz,1H,ArH)；5.10(s,2H)；4.56-4.48(m,2H)；4.26(s,2H)；3.52-3.43(m,2H)。
以下化合物使用與中間化合物26中相同之程序製備：
＊＊ LC-MS ESI+ m/z：372(M+1,97%)(方法5)。
＊＊＊ LC-MS ESI+ m/z：338(M+1,98%)(方法5)。
中間化合物27：合成1-{5-氯-2-[(2,4-二氟苯甲基)氧基]苯基}甲胺
5-氯-2-[(2,4-二氟苯甲基)氧基]苯甲醛(3.20 g，12.4 mmol)、NH2OH．HCl(1.29 g，18.6 mmol)及NaAcO(1.63 g，19.8 mmol)於EtOH(25 mL)中之懸浮液在回流下加熱30分鐘。使反應物達到室溫且藉由旋轉蒸發移除EtOH。所得殘餘物溶解於DCM(60 mL)中且用鹽水(2×50 mL)洗滌；有機層經無水Na2SO4乾燥且過濾。移除溶劑後，獲得3.60 g 5-氯-2-[(2,4-二氟苯甲基)氧基]苯甲醛肟。此固體懸浮於25 mL AcOH中且Zn粉(3.24 g，49.6 mmol)分小份經2小時添加。3小時後，反應物經矽藻土墊過濾，用MeOH洗滌。藉由旋轉蒸發移除揮發性物質且所得殘餘物溶解於DCM(100 mL)中且用NaHCO3飽和水溶液(50 mL)洗滌；有機層經無水Na2SO4乾燥且過濾。移除溶劑後，殘餘物藉由矽膠管柱層析(7% DCM/MeOH)來純化，得到1.70 g 1-{5-氯-2-[(2,4-二氟苯甲基)氧基]苯基}甲胺[Rf=0.25(10% DCM/MeOH)，白色固體，52%產率]。
LC-MS ESI+ m/z：284(M+1,97%)(方法5)。
1H-NMR(CDCl3,250 MHz,δ)：7.49-7.38(m,1H,ArH)；7.24(d,J=2.7 Hz,1H,ArH)；7.18(dd,J=8.8,2.7 Hz,1H,ArH)；6.96-6.81(m,3H,ArH)；5.08(s,2H)；3.80(s,2H)；1.61(br s,2H,NH2)。
以下化合物使用與中間化合物27中相同之程序製備：
以下實例例示本發明之範疇。
通式I化合物之實例
對於LC-MS譜，使用以下HPLC方法：
方法1：X-Bridge C18，2.5 μm 4.6×50 mm管柱；溫度：35℃；速率1.5 mL/min；溶離劑：A=10 mM NH4HCO3，B=ACN；梯度：98% A 0.5分鐘，4分鐘內98%至5% A，5% A 2分鐘，5%至98% A 0.75分鐘，98% A 1.75分鐘。
方法2：SunFire C18 3.5 μm，2.1×100 mm管柱；溫度：35℃；速率0.3 mL/min；溶離劑：A：ACN：McOH(1：1)，B：水，C：20 mM乙酸銨pH 7；梯度：10：85：5(A：B：C)3分鐘，17分鐘內至95：5(A：C)及10分鐘95：5(A：C)。樣品預先溶於甲醇中。
方法3：XDB-C18 5 μm，4.6×150 mm管柱；溫度：25℃；速率1 mL/min；溶離劑：A：水(0.05% TFA)，B： AcN；梯度：7分鐘內5% B至95：5(A：B)及4分鐘95：5(A：B)。
方法4：Acquity UPLC ® BEH C18 1.7 μm，2.1×50 mm管柱；溫度：40℃；速率0.5 mL/min；溶離劑：A=10 mM NH4HCO3，B=ACN；梯度：90% A 0.25分鐘，2.75分鐘內90%至10% A，10% A 0.75分鐘，10%至90% A 0.01分鐘，90% A 1.24分鐘。
方法5：SunFire C18 5 μm，2.1×50 mm，速率0.3 mL/min；溶離劑A：AcCN：MeOH(1：1)，B：5 mM乙酸銨pH 7；梯度為10：90(A：B)2分鐘，2分鐘內10：90(A：B)至95：5(A：B)，95：5(A：B)5分鐘。樣品預先溶於甲醇中。
實例1：(E)-1-(5-氯-2-(4-氯-2-氟苯乙烯基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸
a)在0℃下向含60% NaH之礦物油(17 mg，0.42 mmol)於無水DMF(1 mL)中之懸浮液中逐滴添加1H-吲哚-4-甲酸甲酯(70 mg，0.4 mmol)於DMF(1 mL)中之溶液。30分鐘後，逐滴添加(E)-2-(溴甲基)-4-氯-1-(4-氯-2-氟苯乙烯基)苯(173 mg，0.48 mmol)於1 mL DMF中之溶液。
當TLC分析顯示完全轉化時，添加碎冰且溶液用EtAcO萃取(3次)。合併之有機萃取物用水、鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥。進行矽膠管柱層析，得到呈白色固體狀之(E)-1-(4-氯-2-(4-氯-2-氟苯乙烯基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(155 mg，85%產率)。
1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.95(1H,dd),7.57(1H,d), 7.49(1H,d),7.31(1H,dd),7.26(1H,d),7.21(1H,dd),7.19-7.11(3H,m),7.09(1H,dd),7.06-6.97(2H,m),6.82(1H,d),3.99(3H,s)。
b)在密封管中，置放以上獲得之化合物(135 mg，0.3 mmol)、THF(4 mL)及LiOH(21 mg，0.9 mmol)於1 mL水中之溶液。在80℃下攪拌混合物，直至TLC顯示無起始物質剩餘。接著，冷卻至室溫且用1 M HCl酸化。混合物用EtAcO萃取(3次)。有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且過濾。真空移除溶劑，且使用二氯甲烷：MeOH(9.5：0.5)作為溶離劑，對殘餘物進行層析，得到110 mg(84%產率)呈白色固體狀之標題化合物(實例1)。
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 7.87-7.71(4H,m),7.63(1H,d),7.55(1H,d),7.48(1H,dd),7.38(1H,dd),7.33(1H,dd),7.21(2H,dd),7.05(1H,dd),6.66(1H,d),5.75(2H,s)。
LC-MS：tR=9.59[M+H]+=472(方法3)。
以下化合物使用與實例1中相同之方法，使用1H-吲哚-4-甲酸甲酯及所指定之化合物II作為起始物質製備。
實例64至78：使用1H-吲哚-5-甲酸甲酯作為起始物質
以下化合物使用與實例1中相同之方法，但使用1H-吲哚-5-甲酸甲酯作為式III之起始物質及所指示之化合物II獲得。
實例79至83：使用(E)-3-(1H-吲哚-4-基)丙烯酸乙酯作為起始物質
以下化合物使用與實例1中相同之方法，但使用(E)-3-(1H-吲哚-4-基)丙烯酸乙酯作為式III之起始物質及所指示之化合物II獲得。
實例84至86：使用2-((1H-吲哚-4-基)氧基)乙酸酯作為起始物質
以下化合物使用與實例1中相同之方法，但使用2-((1H-吲哚-4-基)氧基)乙酸甲酯作為式III之起始物質及所指示之化合物II獲得。
實例87：合成1-(2-(苯甲氧基)-5-溴苯甲基)-1H-吲哚-6-甲酸
標題化合物(實例87)使用與實例1中相同之方法，但使用1H-吲哚-6-甲酸甲酯及1-(苯甲氧基)-4-溴-2-(溴甲基)苯作為起始物質獲得。
LCMS：tR=3.33,[M+H]+=438。
以下化合物使用相同方法及1H-吲哚-6-甲酸甲酯及所指定之化合物II獲得。
實例89：合成3-(1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-基)丙酸
標題化合物(實例89)使用與實例1中相同之方法，但使用3-(1H-吲哚-4-基)丙酸乙酯及2-(溴甲基)-4-氯-1-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯作為起始物質獲得。
1H NMR(400 MHz CDCl3)δ 7.26-7.10(7H,m),6.97(1H,dd),6.90(1H,d,),6.84(1H,d),6.59(1H,dd),5.29(2H,s),5.12(2H,s),3.29(2H,t),2.85(2H,t)。
LC-MS：tR=9.28,[M+H]+=472(方法3)。
實例90：合成1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲酸
標題化合物(實例90)使用與實例1中相同之方法，但使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲酸甲酯及2-(溴甲基)-4-氯-1-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯作為起始物質獲得。
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.35(1H,d),7.64(1H,d),7.60(1H,d),7.56(2H,t),7.49(1H,dd),7.32(2H,ddd),7.21(1H,d),6.91(1H,d),6.82(1H,d),5.49(2H,s),5.20(2H,s)。
LC-MS：tR=9.9[M+H]+=445(方法3)。
以下化合物使用相同方法及1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲酸作為式III之起始物質及所指定之化合物II獲得。
實例92：合成1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸
在0℃下向NaH 60%(13 mg，0.31 mmol)於無水DMF(4 mL)中之懸浮液中逐滴添加1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸(50 mg，0.3 mmol)於DMF(1 mL)中之溶液。30分鐘後，逐滴添加2-(溴甲基)-4-氯-1-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯(103 mg，0.28 mmol)於1 mL DMF中之溶液且混合物保持在室溫下16小時。蒸發溶劑後，用DCM：MeOH(9.5：0.5至9：1)溶離，對殘餘物進行矽膠層析，得到呈白色固體狀之標題化合物(實例92)(96 mg，72%產率)。
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.29(1H,d),7.99(1H,d),7.82(1H,dd),7.54(1H,t),7.48(1H,d),7.40(2H,ddd),7.31(1H,t),7.24(1H,d),7.19(1H,dd),5.44(2H,s),5.22(2H,s)。
LC-MS：tR=7.27；[M+H]+=445(方法3)。
實例93：合成1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)吲哚啉-4-甲酸
a)在0℃下向K2CO3(43 mg，0.31 mmol)及吲哚啉-4-甲酸甲酯(53 mg，0.3 mmol)於無水DMF(1 mL)中之懸浮液中逐滴添加2-(溴甲基)-4-氯-1-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯(114 mg，0.31 mmol)於DMF(1mL)中之溶液。反應物在室溫下攪拌隔夜(TLC分析顯示完全轉化)，接著溶液傾倒至碎冰上且用EtAcO萃取(3次)。合併之有機萃取物用水、鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥。用DCM溶離，進行矽膠管柱層 析，得到呈白色固體狀之1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)吲哚啉-4-甲酸甲酯(111 mg，81%產率)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.36(1H,dd),7.30(1H,d),7.29-7.26(2H,m),7.21(1H,dd),7.14-7.09(1H,m),6.49(1H,d),5.09(2H,s),4.26(2H,s),3.88(3H,s),3.49-3.42(2H,m),3.41-3.34(2H,m)。
b)在密封管中置放1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)吲哚啉-4-甲酸甲酯(85 mg，0.19 mmol)、EtOH(1.5 mL)、THF(0.5 mL)及LiOH(13 mg，0.55 mmol)於0.23 mL水中之溶液。混合物在75℃下攪拌隔夜。接著混合物冷卻至室溫且用1 M HCl酸化至pH 2-3。反應混合物用EtAcO萃取(3次)。有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且過濾。真空移除溶劑且用DCM：MeOH(98：2)溶離，對粗物質進行矽膠層析，得到75 mg(91%產率)呈微黃色固體狀之標題化合物(實例93)。
1H NMR(500 MHz,DMSO)δ 7.60(1H,t),7.50(1H,dd),7.36-7.28(3H,m),7.21(1H,d),7.10(1H,d),7.00(1H,t),6.56(1H,d),5.20(2H,s),4.25(2H,s),3.36(2H,t),3.22(2H,t)。
LC-MS：tR=2.98 min,[M+H]+=446(方法1)。
實例94：合成1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲酸
標題化合物(實例94)根據實例1中所述之一般程序，使用1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲酸甲酯及2-(溴甲基)-4-氯-1-((4- 氯-2-氟苯甲基)氧基)苯作為起始物質獲得。
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 7.63(1H,t),7.51(1H,dd),7.34(1H,dd),7.30(1H,dd),7.22(1H,d),6.98(1H,d),6.95-6.84(2H,m),6.39-6.28(1H,m),5.23(2H,s),4.40(2H,s),3.39-3.32(2H,m),2.97(2H,t),1.93-1.84(2H,m)。
LC-MS：tR=9.61,[M+H]+=460(方法3)。
以下化合物使用相同方法及1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲酸甲酯作為式(III)之起始物質及所指定之化合物II獲得。
實例96：合成1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸鈉
a)1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯根據實例1中所述之一般方法，使用1H-吲哚-4-甲酸甲酯及2-(溴甲基)-4-氯-1-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯作為起始物質獲得。
b)在室溫下向以上獲得之化合物(640 mg，1.40 mmol)於EtOH中之溶液中添加2 M NaOH溶液(1.75 mL，3.5 mmol)。在80℃下攪拌混合物，直至TLC顯示無起始物質剩餘。冷卻且真空移除EtOH。殘餘物溶解於EtAcO中，用 水(3次)及鹽水洗滌，且經MgSO4乾燥。粗產物藉由SiO2管柱層析，用己烷/EtAcO之梯度溶離來純化。獲得呈白色固體狀之標題化合物(實例96)(540 mg，83%產率)。
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 7.72(1H,dd),7.61(1H,d),7.58-7.50(3H,m),7.34-7.30(2H,m),7.20(1H,d),7.13(1H,t),6.98(1H,d),6.86(1H,d),5.39(2H,s),5.21(2H,s)。
LC-MS：tR=3.73；[M+H]+=444(方法1)。
實例97：合成1-(5-氯-2-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸鈉
標題化合物(實例97)使用與實例96中相同之方法，但使用1-(5-氯-2-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸作為起始物質獲得。
1H NMR(400 MHz DMF-d 7 )δ 8.05(1H,d),7.92-7.86(2H,m),7.79(1H,d),7.54-7.30(6H,m),7.13(1H,d,),5.70(2H,s),5.46(2H,s)
LC-MS：tR=3.95,[M+H]+=428(方法1)。
實例98至99：使用2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-甲酸酯作為起始物質
以下化合物使用與實例96中相同之方法，但使用2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-甲酸酯作為式III之起始物質及所指示之化合物II獲得。
實例100：合成1-(5-氯-2-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯甲基)-7-氟-1H-吲哚-4-甲酸鈉
標題化合物(實例100)使用與實例96中相同之方法，但使用7-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯及2-(溴甲基)-4-氯-1-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯作為起始物質獲得。
1H NMR(500 MHz,DMSO)δ 7.71(1H,dd),7.60-7.54(1H,m),7.53(1H,d),7.37-7.28(2H,m),7.23(1H,d),7.11(1H,td),7.06(1H,t),6.94(1H,dd),6.54(1H,d),5.51(2H,s),5.19(2H,s)。
LC-MS：tR=3.85；[M+H]+=444(方法1)。
實例101：合成1-{2-[(2,4-二氟苯甲基)氧基]-5-甲氧基苯甲基}-1H-吲哚-4-甲酸鈉
t-BuONa(32 mg，0.33 mmol)添加至1-{2-[(2,4-二氟苯甲基)氧基]-5-甲氧基苯甲基}-1H-吲哚-4-甲酸(140 mg，0.33 mmol)於MeOH(10 mL)中之懸浮液中且在室溫下攪拌。2 小時後，自澄清溶液移除溶劑，得到白色固體，用Et2O(10 mL)濕磨且真空乾燥，得到130 mg 1-{2-[(2,4-二氟苯甲基)氧基]-5-甲氧基苯甲基}-1H-吲哚-4-甲酸鈉(87%產率)(實例101)。
LC-MS ESI- m/z：422[M-Na]-,tR=18.14(方法2)。
1H-NMR(DMSO-d6,250 MHz,δ)：7.67-7.52(m,2H,ArH)；7.40-7.07(m,6H,ArH)；6.94(dd,J=8.0,7.4 Hz,1H,ArH)；6.79(dd,J=8.6,3.2 Hz,1H,ArH)；6.29(d,J=2.8 Hz,1H,ArH)；5.27(s,2H,CH2)；5.14(s,2H,CH2)；3.56(s,3H,OCH3)。
實例102：合成1-[5-氯-2-(環己基甲氧基)苯甲基]-1H-吲哚-4-甲酸鈉
標題化合物(實例102)使用與實例101中相同之方法，但使用1H-吲哚-4-甲酸甲酯及2-(溴甲基)-4-氯-1-(環己基甲氧基)苯作為起始物質獲得。
LC-MS ESI- m/z：396[M-Na]-,tR=21.18(方法2)。
1H-NMR(DMSO-d6,250 MHz,δ)：7.57(dd,J=7.4,1.0 Hz,1H,ArH)；7.36-7.18(m,4H,ArH)；7.07-6.98(m,2H,ArH)；6.64(d,J=2.7 Hz,1H,ArH)；5.33(s,2H,CH2)；3.85(d,J=5.5 Hz,2H,CH2)；1.91-1.60(m,6H)；1.38-1.00(m,5H)。
實例103：合成1-[5-氯-2-(環戊基甲氧基)苯甲基]-1H-吲哚-4-甲酸鈉
標題化合物(實例103)使用與實例15中相同之方法，但 使用1H-吲哚-4-甲酸甲酯及2-(溴甲基)-4-氯-1-(環戊基甲氧基)苯作為起始物質獲得。
LC-MS ESI- m/z：382[M-Na]-,tR=20.40(方法2)。
1H-NMR(DMSO-d6,250 MHz,δ)：7.57(d,J=7.0 Hz,1H,ArH)；7.39-7.17(m,4H,ArH)；7.10-6.90(m,2H,ArH)；6.67(br s,1H,ArH)；5.32(s,2H,CH2)；3.93(d,J=6.2 Hz,2H,CH2)；2.47-2.30(m,1H)；1.93-1.11(m,8H)。
實例104至113：使用1H-吲哚-4-甲酸甲酯作為起始物質
以下化合物使用與實例96中相同之方法，但使用1H-吲哚-4-甲酸甲酯作為式III之起始物質及所指示之化合物II獲得。
實例114至115：使用3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-甲酸甲酯作為起始物質
以下化合物使用與實例96中相同之方法，但使用3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-甲酸甲酯作為式III之起始物質及所指示之化合物II獲得。
實例116至122：使用3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-甲酸甲酯作為起始物質
以下化合物使用與實例96中相同之方法，使用3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-甲酸甲酯及所指定之化合物II作為起始物質製備。
實例123：合成1-(2-((2-氯苯甲基)氧基)-5-氟苯甲基)-1H-吲唑-4-甲酸鈉
a)在0℃下向NaH 60%(30 mg，0.75 mmol)於無水DMF(1 mL)中之懸浮液中逐滴添加1H-吲唑-4-甲酸甲酯(120 mg，0.68 mmol)於DMF(2 mL)中之溶液。10分鐘後，逐滴添加2-(溴甲基)-1-((2-氯苯甲基)氧基)-4-氟苯(236 mg，0.72 mmol)於1.5 mL DMF中之溶液。在0℃下16小時後，添加水且用EtAcO萃取(3次)。合併之有機萃取物用水、鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥。粗物質藉由管柱層析，使用具有RediSep Rf Gold正相管柱之combiflash系統及使用環己烷/EtAcO作為溶劑來純化。獲得呈微棕色固體狀之化合物1-(2-((2-氯苯甲基)氧基)-5-氟苯甲基)-1H-吲唑-4-甲酸甲酯(144 mg，50%產率)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.84(s,1H),8.56(s,1H),7.37(d,J=3.1 Hz,1H),7.28(dd,J=8.8,2.6 Hz,1H),7.18-7.07(m,3H),6.99(d,J=2.6 Hz,1H),6.92(d,J=8.8 Hz, 1H),6.70(dd,J=3.1,0.8 Hz,1H),5.37(s,2H),5.05(s,2H)。
b)在室溫下向1-(2-((2-氯苯甲基)氧基)-5-氟苯甲基)-1H-吲唑-4-甲酸甲酯(120 mg，0.28 mmol)於EtOH(3 mL)及THF(0.3 mL)中之懸浮液中添加NaOH(34 mg，0.85 mmol)於H2O(0.3 mL)中之溶液。混合物在80℃下攪拌隔夜。冷卻且添加水。水層用EtAcO萃取(3次)。合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮。
LC-MS：tR=3.44；[M+H]+=411(方法1)。
1H NMR(300 MHz，甲醇-d4)δ 8.59(s,1H),7.72(d,J=7.1 Hz,1H),7.55-7.39(m,3H),7.41-7.22(m,3H),7.02(dtd,J=17.1,8.9,3.9 Hz,2H),6.57(dd,J=8.9,3.0 Hz,1H),5.65(s,2H),5.22(s,2H)。
實例124至138：使用1H-吲唑-4-甲酸甲酯作為起始物質
以下化合物使用與實例123中相同之方法，但使用所指示之化合物II獲得。
實例139：使用1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-甲酸甲酯作為起始物質
以下化合物使用與實例123中相同之方法，但使用1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-甲酸甲酯作為起始物質及所指示之化合物II獲得。
實例140：使用7-氟-1H-吲哚-4-甲酸乙酯作為起始物質
以下化合物使用與實例123中相同之方法，但使用7-氟-1H-吲哚-4-甲酸乙酯作為起始物質及所指示之化合物II獲得。
實例141：合成1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-3-(羥基甲基)-1H-吲哚-4-甲酸鈉
a)向在氬氣下及在0℃下冷卻之41.3 mg(1.0 mmol)含60% NaH之礦物油於3 mL DMF中之懸浮液中添加200 mg(0.98 mmol)3-甲醯基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯於3 mL DMF中之溶液。所得溶液在0℃下攪拌15分鐘。接著，逐滴添加2-(溴甲基)-4-氯-1-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯於4 mL DMF中之溶液。反應物在0℃下攪拌1.5小時。用水淬滅，用EtAcO萃取且合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且蒸發溶劑。粗物質藉由矽膠管柱層析，用環己烷/EtAcO之混合物溶離來純化。獲得呈白色固體狀之1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-3-甲醯基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(450 mg，94%)。
b)在0℃下向相應醛(195 mg)於乙醇(0.2 M)中之懸浮液中添加NaBH4(1.2當量，21 mg)。混合物攪拌5分鐘，接著添加1 mL THF，完全溶解。30分鐘後，TLC顯示無起始物質剩餘。用水淬滅且用EtOAc萃取(3次)。有機相用鹽水洗滌且經MgSO4乾燥。粗白色固體未經進一步純化即用於以下步驟反應中。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 7.83(d,1H),7.45(d,1H),7.32-7.06(m,6H),6.96-6.79(m,2H),5.25(s,2H),5.08(s,2H),4.77(s,2H),4.00(s,3H)。
c)向440 mg(0.9 mmol)1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-3-(羥基甲基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯於18 mL無水乙醇中之懸浮液中添加1.12 mL 2 M NaOH水溶液。所得混合物在80℃下攪拌1小時。接著添加水且用EtAcO萃取。蒸發溶劑後，獲得1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-3-(羥基甲基)-1H-吲哚-4-甲酸鈉(385 mg，86%)。
LC-MS：tR=3.71；[M-H]=472(方法1)。
實例142至151：使用3-甲醯基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯作為起始物質
以下化合物使用與實例141中相同之方法，使用3-甲醯基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯作為起始物質及所指示之化合物II獲得。
實例152至153：使用3-甲醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲酸甲酯作為起始物質
以下化合物使用與實例141中相同之方法，但使用3-甲醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲酸甲酯作為起始物質及所指示之化合物II獲得。
實例154：合成1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-3-(2-羥基乙基)-1H-吲哚-4-甲酸鈉
a)在氬氣下在-0℃下經由注射器向310 mg(0.9 mmol)氯化(甲氧基甲基)三苯基鏻於2 mL甲苯中之懸浮液中添加0.6M NaHMDS之甲苯溶液(1.2 mL，0.72 mmol)。在0℃下攪拌20分鐘後，添加1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-3-甲醯基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯於5 mL甲苯及3.5 mL DCM中之溶液。所得混合物在室溫下攪拌2小時。接著升溫至室溫且用NH4Cl飽和溶液淬滅。用EtAcO萃取且合併之有機層用水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且蒸發。粗物質藉由管柱層析，用環己烷/EtAcO之混合物溶離來純化。獲得呈黃色油狀之1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-3-(2-甲氧基乙烯基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(230 mg，99%)。
b)向1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-3-(2-甲 氧基乙烯基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(230 mg，0.45 mmol)於9 mL丙酮中之溶液中添加1 M HCl(2.1 mL，2.1 mmol)。所得混合物在50℃下攪拌1小時。接著，添加水且用EtAcO萃取(3次)。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥。獲得1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-3-(2-側氧基乙基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(190 mg，85%)。
c)向1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-3-(2-側氧基乙基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(190 mg，0.38 mmol)於7.5 mL THF中之溶液中添加NaBH4(17 mg，0.46 mmol)。反應物在室溫下攪拌1小時。添加水，且混合物用EtAcO萃取，經MgSO4乾燥。獲得1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-3,4-二氫氧呯并[5,4,3-cd]吲哚-6(1H)-酮(120 mg，65%)。
d)向70 mg(0.15 mmol)1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-3,4-二氫氧呯并[5,4,3-cd]吲哚-6(1H)-酮於3 mL無水乙醇中之懸浮液中添加0.18 mL 2 M NaOH水溶液。所得混合物在80℃下攪拌1小時。接著添加水且用EtAcO萃取，經MgSO4乾燥。獲得呈黃色固體狀之1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-3-(2-羥基乙基)-1H-吲哚-4-甲酸鈉(63 mg，83%)。
tR=3.61 min；m/x(M+H)+488。
實例155至160：使用3-甲醯基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯作為起始物質
以下化合物使用與實例141步驟a中相同之方法，使用3- 甲醯基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯作為起始物質及下表中所指示之化合物II，接著使用與實例154中相同之方法獲得。
實例161：合成(E)-3-(2-羧根基乙烯基)-1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸鈉
a)向在氬氣下及在0℃下冷卻之含60% NaH之礦物油(19 mg，0.46 mmol)於2 mL DMF中之懸浮液中添加(E)-3-(3-乙氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(120 mg，0.44 mmol)於2 mL DMF中之溶液。所得溶液在0℃下攪拌15分鐘。接著，逐滴添加2-(溴甲基)-4-氯-1-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯(176 mg，0.48 mmol)於2 mL DMF中之溶液。反應物在0℃下攪拌3小時。反應物用水淬滅，用EtAcO萃取且合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且蒸發溶劑。粗物質藉由矽膠管柱層析，用環己烷/EtAcO之混合物溶離來純化，得到(E)-1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-3-(3-乙氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(230 mg，94%)。
b)向(E)-1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-3-(3-乙氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(150 mg，0.27 mmol)於4 mL無水EtOH中之懸浮液中添加0.28 mL(0.56 mmol)2 M NaOH水溶液。混合物在80℃下加熱隔夜。使其冷卻至室溫。出現白色固體。將其過濾且用冷水洗滌。獲得標題化合物(143 mg，93%)。
LC-MS：tR=3.28；[M+H]+=514(方法1)。
實例162：使用(E)-3-(3-乙氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯作為起始物質
以下化合物使用與實例161中相同之方法，使用(E)-3-(3-乙氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯，但使用所指示之化合物II獲得。
實例163：合成1-(5-氯-2-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-甲酸鈉
a)在0℃下向NaH 60%(19 mg，0.47 mmol)於無水DMF(1 mL)中之懸浮液中逐滴添加1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-甲腈(67 mg，0.45 mmol)於DMF(1 mL)中之溶液。10分鐘後，逐滴添加2-(溴甲基)-4-氯-1-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯(162 mg，0.47 mmol)於1 mL DMF中之溶液。16小時後，在0℃下添加水且用EtAcO萃取(3次)。合併之有機萃取物用水、鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥。用DCM：MeOH(95：5)溶離，進行矽膠管柱層析，得到呈微棕色固體狀之所需化合物(159 mg，87%產率)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.83(s,1H),8.55(s,1H),7.37(d,J=3.1 Hz,1H),7.29(dd,J=8.8,2.6 Hz,1H),7.22-7.14(m,1H),6.99(d,J=2.6 Hz,1H),6.94(d,J=8.8 Hz,1H),6.90-6.82(m,2H),6.70(dd,J=3.1,0.8 Hz,1H),5.37(s,2H),5.04(s,2H)。
b)在室溫下向1-(5-氯-2-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-甲腈(148 mg，0.36 mmol)於EtOH(3 mL)中之懸浮液中添加NaOH(144 mg，3.61 mmol)於 H2O(0.75 mL)中之溶液。混合物在90℃下攪拌隔夜。冷卻且用1 M HCl酸化混合物。添加水及EtAcO且水相用EtAcO萃取(3次)。合併之有機相用鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥。粗產物藉由SiO2管柱層析，用DCM：MeOH(9.5：0.5至9：1)之梯度溶離來純化。獲得呈白色粉末狀之標題化合物(90 mg，58%產率)。
1H NMR(300 MHz,DMSO)δ 8.95(s,1H),8.68(s,1H),7.67(d,J=3.0 Hz,1H),7.55(dd,J=15.3,8.5 Hz,1H),7.37(dd,J=8.8,2.6 Hz,1H),7.34-7.25(m,1H),7.22(d,J=8.9 Hz,1H),7.14(d,J=2.6 Hz,1H),7.09(td,J=8.5,1.8 Hz,1H),6.90(d,J=2.8 Hz,1H),5.49(s,2H),5.17(s,2H)。
c)t-BuONa(19 mg，0.2 mmol)添加至1-(5-氯-2-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-甲酸(87 mg，0.2 mmol)於MeOH(5 mL)中之懸浮液中且在室溫下攪拌。2小時後，自澄清溶液移除溶劑，得到微黃色固體，用Et2O濕磨且真空乾燥，得到81.5 mg1-(5-氯-2-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-甲酸鈉(89%產率)。
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.64(s,1H),8.55(s,1H),7.59(dd,J=15.3,8.6 Hz,1H),7.45(d,J=3.0 Hz,1H),7.38-7.28(m,2H),7.22(d,J=8.8 Hz,1H),7.16-7.05(m,2H),6.91(d,J=2.6 Hz,1H),5.42(s,2H),5.21(s,2H)。
LC-MS：tR=3.37[M+H]+=429(方法1)。
實例164：使用1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-甲腈作為起始物質
以下化合物使用與實例163中相同之方法，但以1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-甲腈及所指示之化合物II為起始物質獲得。
實例165：合成1-(5-氯-2-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯甲基)吲哚啉-4-甲酸鈉
a)在0℃下向K2CO3(176 mg，1.27 mmol)及吲哚啉-4-甲酸甲酯(215 mg，1.21 mmol)於無水DMF(3 mL)中之懸浮液中添加含2-(溴甲基)-4-氯-1-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯(443 mg，1.27 mmol)之DMF(3 mL)。反應物在室溫下攪拌隔夜，接著溶液傾倒至碎冰上且用EtAcO萃取(2次)。合併之有機萃取物用水、鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥。用己烷：EtAcO溶離，進行矽膠管柱層析，得到呈白色固體狀之所需化合物(430 mg，80%產率)。
1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ 7.39(td,J=8.6,6.3 Hz,1H),7.28(dd,J=15.4,1.8 Hz,1H),7.21(dd,J=8.6,2.7 Hz,1H),7.04(t,J=7.8 Hz,1H),6.90(d,J=8.7 Hz,1H),6.89-6.79(m,2H),6.49(dd,J=7.8,1.0 Hz,1H),5.08(s,2H),4.25(s,2H),3.88(s,3H),3.50-3.41(m,2H),3.41-3.32(m,2H)。
b)在室溫下向1-(5-氯-2-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯甲基)吲哚啉-4-甲酸甲酯(400 mg，0.9 mmol)於EtOH(8 mL)中之溶液中添加NaOH(108 mg，2.7 mmol)於H2O(2 mL)中之溶液。混合物在80℃下攪拌隔夜。冷卻且添加水。水層用EtAcO萃取(3次)。合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。(380 mg，93%產率)。
LC-MS：tR=3.79[M+H]+=430(方法1)。
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 7.63(dd,J=15.3,8.6 Hz,1H),7.35-7.27(m,3H),7.20(d,J=8.6 Hz,1H),7.10(td,J=8.5,1.7 Hz,1H),7.04(dd,J=7.7,0.9 Hz,1H),6.81(t,J=7.7 Hz,1H),6.27(d,J=7.0 Hz,1H),5.17(s,2H),4.15(s,2H),3.24-3.17(m,4H)。
實例166至171：使用吲哚啉-4-甲酸甲酯作為起始物質
以下化合物使用與實例165中相同之方法，但使用所指示之化合物II獲得。
實例172至182：使用1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲酸甲酯作為起始物質
以下化合物使用與實例165中相同之方法，但使用1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲酸甲酯作為起始物質及所指示之化合物II獲得。在製備化合物175至182時，在步驟a)中將1當量K1添加至反應混合物中。
實例183：合成1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)- 1,2,3,4-四氫喹啉-5-磺酸鈉
在室溫下向K2CO3(176 mg，1.28 mmol)及1,2,3,4-四氫喹啉-5-磺酸鈉(100 mg，0.43 mmol)於無水DMF(4 mL)中之懸浮液中添加2-(溴甲基)-4-氯-1-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯(186 mg，0.51 mmol)。反應物在室溫下攪拌隔夜。添加水且溶液用EtAcO萃取(3次)。濃縮合併之有機萃取物。在C18管柱上，用AcN：水(10分鐘內2% AcN至95%)溶離，進行管柱層析，得到呈微棕色固體狀之所需化合物。
LC-MS：tR=3.95[M+H]+=496(方法1)。
1H NMR(400 MHz，甲醇-d4)δ 7.53(t,J=8.2 Hz,1H),7.30-7.17(m,4H),7.08(d,J=8.7 Hz,1H),7.04(d,J=2.5 Hz,1H),6.88(t,J=8.0 Hz,1H),6.36(dd,J=8.4,1.1 Hz,1H),5.19(s,2H),4.43(s,2H),3.38(t,2H),3.31(t,2H),2.01(q,J=8.7,5.9 Hz,2H)。
實例184至185：使用1,2,3,4-四氫喹啉-5-磺酸鈉作為起始物質
以下化合物使用與實例183中相同之方法，但使用所指示之化合物II獲得。
實例186至187：使用N-((1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)磺醯基)乙醯胺作為起始物質
以下化合物使用與實例183中相同之方法，但使用N-((1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)磺醯基)乙醯胺及所指示之化合物II作為起始物質獲得。
實例188：合成1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-3-(羥基甲基)-1H-吲唑-4-甲酸鈉
a)在0℃下向3-甲醯基-1H-吲唑-4-甲酸甲酯(76 mg，0.4 mmol)於4.5 mL DMF中之溶液中添加含60% NaH之礦物油(16 mg，0.4 mmol)及2-(溴甲基)-4-氯-1-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯(135 mg，0.4 mmol)。反應物在室溫下攪拌30分鐘。接著，添加水。所得混合物用EtAcO萃取(3次)且合併之有機層用NH4Cl飽和溶液及鹽水洗滌且經MgSO4乾 燥。蒸發溶劑後，粗物質藉由矽膠管柱層析，用環己烷/EtAcO 9：1至6：4之混合物溶離來純化。獲得1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-3-甲醯基-1H-吲唑-4-甲酸甲酯(76 mg，42%)。
b)向在0℃下冷卻之1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-3-甲醯基-1H-吲唑-4-甲酸甲酯(76 mg，0.2 mmol)於3 mL THF中之溶液中添加NaBH4(12 mg，0.3 mmol)。1小時後，添加水且所得混合物用EtAcO萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥。蒸發溶劑後，添加1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-3-(羥基甲基)-1H-吲唑-4-甲酸甲酯(60 mg，79%)。
c)向1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-3-(羥基甲基)-1H-吲唑-4-甲酸甲酯(60 mg，0.1 mmol)於無水EtOH(2.5 mL)中之溶液中添加2 M NaOH水溶液(0.15 mL，0.3 mmol)。混合物在80℃下攪拌1小時，接著，使其冷卻至室溫。添加水，且所得混合物用EtAcO萃取，且有機層用水洗滌且經MgSO4乾燥。移除溶劑後，獲得1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-3-(羥基甲基)-1H-吲唑-4-甲酸鈉(42 mg，69%)。tR=3.60 min,m/z(M+H)+=475。
實例189：合成1-(5-氯-2-(2-氟-2-甲基丙氧基)苯甲基)-3-(羥基甲基)-1H-吲唑-4-甲酸鈉
此化合物使用與化合物188相同之方法，使用2-(溴甲基)-4-氯-1-(2-氟-(2-甲基丙基)氧基)苯合成。tR=3.23 min,m/z(M+H)+=407。
實例190：合成1-(5-氯-2-(丙氧基)苯甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲酸鈉
a)向1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲酸甲酯鹽酸鹽(172 mg，0.75 mmol)於無水THF(5 mL)中之懸浮液中逐滴添加5-氯-2-丙氧基苯甲醛(150 mg，0.75 mmol)於THF(3 mL)及AcOH(2滴)中之溶液。反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在0℃下，逐份添加NaBH(AcO)3且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。溶劑蒸發至乾，殘餘物用H2O稀釋且用EtAcO萃取三次。合併之有機相經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗殘餘物在矽膠急驟系統(Biotage SP1)上，使用極性遞增之己烷/EtAcO之混合物作為溶離劑進行層析，得到94 mg所需產物(33.3%產率)。
LC-MS(方法4)：tR=3.43 min；m/z=374(MH+)。
b)根據與實例123(部分b)中所述類似之程序，但使用前一部分中獲得之化合物作為起始物質，獲得所需化合物。
LC-MS(方法4)：tR=1.89[M+H]+=360(方法4)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 7.32-7.25(m,1H,ArH)；7.11-6.98(m,2H,ArH)；6.75(t,J=7.7 Hz,1H,ArH)；6.54(d,J=6.5 Hz,1H,ArH)；6.07(d,J=7.3 Hz,1H,ArH)；4.39(s,2H)；4.05(t,J=6.4 Hz,2H)；3.42-3.29(m,2H)；2.95(t,J=6.2 Hz,2H)；1.97-1.87(m,2H)；1.86-1.75(m,2H)；1.07(t,J=7.3,3H)。
實例191至193：使用1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲酸甲酯鹽酸鹽作為起始物質
以下化合物使用與實例190中相同之方法，但使用所指定之相應醛作為起始物質獲得。
實例194至199：使用3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-甲酸甲酯作為起始物質
以下化合物使用與實例190中相同之方法，使用3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-甲酸甲酯及所指定之相應醛作為起始物質製備。
實例200：合成1-(5-氯-2-(3-甲氟基丙氧基)苯甲基)吲哚啉-4-甲酸鈉
a)根據與實例190(步驟a)中所述類似之程序，但以吲哚啉-4-甲酸甲酯代替1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲酸甲酯鹽酸鹽及5-氯-2-羥基苯甲醛代替5-氯-2-丙氧基苯甲醛為起始物質，獲得1-(5-氯-2-羥基苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(83%產率)。
LC-MS(方法4)：tR=2.58 min；m/z=318(MH+)。
b)向前一部分中獲得之化合物(250 mg，0.78 mmol)於DMF(10 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(217 mg，1.57 mmol) 及1-溴-3-甲氧基丙烷(181 mg，1.18 mmol)。反應混合物在60℃下攪拌隔夜。反應混合物藉由添加EtAcO及NH4Cl飽和水溶液(15 mL)稀釋且用EtAcO萃取(3×15 mL)。合併之有機相經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗殘餘物在矽膠急驟系統(Biotage SP1)上，使用極性遞增之己烷/EtAcO之混合物作為溶離劑進行層析，得到所需產物，產率定量。
LC-MS(方法4)：tR=3.09[M+H]+=390。
c)根據與實例123(部分b)中所述類似之程序，但使用前一部分中獲得之化合物作為起始物質，獲得所需化合物。
LC-MS(方法4)：tR=1.72[M+H]+=376。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 7.31-7.23(m,2H,ArH)；7.1-6.99(m,2H,ArH)；6.87(t,J=7.68 Hz,1H,ArH)；6.36(d,J=7.5 Hz,1H,ArH)；4.17(s,2H)；4.05(t,J=6.15 Hz,2H)；3.47(t,J=6.2 Hz,2H)；3.4-3.31(m,2H)；3.26-3.22(m,2H)；3.21(s,3H)；2.01-1.88(m,2H)。
實例201至206：使用吲哚啉-4-甲酸甲酯作為起始物質
以下化合物使用與實例200中相同之方法，但在各情況下使用相應起始物質獲得：
實例207：1-(5-氯-2-(4-氯-2-氟苯甲氧基)苯甲基)-3-(甲氧基甲基)-1H-吲哚-4-甲酸鈉
a)在0℃下向如實例141中所獲得，但在pH=2下用EOAc萃取之1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-3-(羥基甲基)-1H-吲哚-4-甲酸(855 mg，1.8 mmol)於THF(10 mL)中之懸浮液中添加NaH 55%(236 mg，5.41 mmol)及MeI(0.45 mL，7.21 mmol)。所得混合物在室溫下攪拌隔夜且濃縮至乾。冷卻至0℃，添加2 M HCl水溶液，達至pH=2，且用DCM萃取3次。合併之有機相經Na2SO4乾燥且濃縮至乾。粗殘餘物用EtAcO及DCM連續洗滌。獲得236 mg(25.8%產率)所需化合物。
LC-MS(方法4)：tR=2.05[M+H]-=486。
b)根據與實例123(部分b)中所述類似之程序，但使用前 一部分中獲得之化合物作為起始物質，獲得所需化合物(定量產率)。
LC-MS(方法4)：tR=2.05[M+H]-=486。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 7.72-7.55(m,2H,ArH)；7.47-7.11(m,6H,ArH)；7.04-6.89(m,1H,ArH)；6.85-6.74(m,1H,ArH)；5.4-5.22(m,4H)；4.88-4.78(m,2H)；3.31(s,3H)。
實例208：合成1-(5-氯-2-(4-氯-2-氟苯甲氧基)苯甲基)-2-側氧基吲哚啉-4-甲酸鈉
a)向實例48部分a中獲得之1-(5-氯-2-(4-氯-2-氟苯甲氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(785 mg，1.7 mmol)於DCM(15 mL)中之懸浮液中添加N-氯丁二醯亞胺(240 mg，1.79 mmol)。所得混合物在室溫下攪拌2小時，接著濃縮至乾。所得泡沫狀殘餘物溶解於乙酸(7 mL)中且反應混合物在70℃下加熱。添加85% H3PO4(197 mg，1.71 mmol)且反應混合物回流1小時。反應混合物冷卻至室溫，傾倒至冰水中，用Na2CO3鹼化至pH=11且用EtAcO萃取(3次)。合併之有機相經Na2SO4乾燥且濃縮至乾。粗殘餘物在矽膠急驟系統(Biotage SP1)上，使用極性遞增之己烷/EtAcO之混合物作為溶離劑進行層析。在溶離份收集期間出現大量白色固體，過濾且用二乙醚洗，得到230 mg(28.31%產率)所需化合物。
LC-MS(方法4)：tR=2.99[M+H]+=474。
b)根據與實例123(部分b)中所述類似之程序，但使用前 一部分中獲得之化合物作為起始物質，獲得所需化合物(93%產率)。
LC-MS(方法4)：tR=1.94[M+H]+=460。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 7.77-7.49(m,3H,ArH)；7.46-7.25(m,3H,ArH)；7.16-7.01(m,2H,ArH)；6.64(d,J=7.6 Hz,1H,ArH)；5.31(s,2H)；4.84(s,2H)；3.89(s,2H)。
實例209：合成1-(2-(4-氯-2-氟苯甲氧基)-5-環丙基苯甲基)-1H-吲唑-4-甲酸鈉
a)向實例136部分a獲得之1-(5-溴-2-(4-氯-2-氟苯甲氧基)苯甲基)-1H-吲唑-4-甲酸甲酯(197 mg，0.39 mmol)於THF(15 mL)中之懸浮液中添加K3PO4(166 mg，0.78 mmol)、X-Phos(37 mg，0.078 mmol)、Pd(AcO)2(8.8 mg，0.04 mmol)及環丙基酸(40 mg，0.47 mmol)。反應混合物回流隔夜。粗反應物經Celite®墊過濾，且蒸發至乾。粗產物用NaCl飽和水溶液(10 mL)稀釋且用EtAcO(3×15 mL)萃取。合併之有機相經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗殘餘物在矽膠急驟系統(SP1 Biotage)上，使用極性遞增之EtAcO/己烷之混合物作為溶離劑進行層析，得到70 mg(38.5%產率)所需化合物。
LC-MS(方法4)：tR=3.24[M+H]+=465。
b)根據與實例123(部分b)中所述類似之程序，但使用前一部分中獲得之化合物作為起始物質，獲得所需化合物(8.65%產率)。
LC-MS(方法4)：tR=2.02[M+H]-=449。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 7.73(d,J=7 Hz,1H,ArH)；7.49(d,J=8.5 Hz,1H,ArH)；7.22-6.99(m,3H,ArH)；6.94-6.8(m,3H,ArH)；6.7-6.65(m,1H,ArH)；5.48(s,2H)；4.94(s,2H)；1.52(m,1H)；1.34-1.06(m,4H)。
實例210：合成(S)-1-(5-氯-2-(3-羥基-2-甲基丙氧基)苯甲基)吲哚啉-4-甲酸鈉
a)在0℃下向如實例206中獲得之(S)-1-(5-氯-2-(3-羥基-2-甲基丙氧基)苯甲基)吲哚啉-4-甲酸甲酯(360 mg，0.9 mmol)於THF(15 mL)中之懸浮液中添加NaH 55%(55 mg，1.38 mmol)及MeI(0.07 mL，1.1 mmol)。所得混合物在室溫下攪拌隔夜且濃縮至乾。冷卻至0℃，添加2 M HCl水溶液，達至pH=2且用EtAcO萃取3次。合併之有機相經MgSO4乾燥且濃縮至乾。殘餘物藉由逆相層析來純化。獲得24 mg(7%產率)1-(5-氯-2-(4-氯-2-氟苯甲氧基)苯甲基)-3-(甲氧基甲基)-1H-吲哚-4-甲酸。
LC-MS(方法4)：tR=1.89[M+H]+=390。
b)根據與實例123(部分b)中所述類似之程序，但使用前一部分中獲得之化合物作為起始物質，獲得所需化合物(97%產率)。
LC-MS(方法4)：tR=1.89[M+H]-=390。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 7.3-7.22(m,2H,ArH)；7.1-6.98(m,2H,ArH)；6.87(t,J=7.65 Hz,1H,ArH)；6.36(d,J=7.5 Hz,1H,ArH)；3.98-3.84(m,2H)；3.47-3.24(m, 6H)；3.21(s,3H)；2.24-1.99(m,1H)；0.99(d,J=6.9 Hz,3H)。
實例211：合成1-{5-氯-2-[(4-氯-2-乙基苯甲基)氧基]苯甲基}-1H-吲哚-4-甲酸鈉
a)1-(5-氯-2-經基苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(0.20 g，0.63 mmol)、K2CO3(0.13 g，0.95 mmol)及1-(溴甲基)-4-氯-2-乙基苯(0.18 g，0.76 mmol)於DMF(8 mL)中之混合物在室溫下攪拌17小時。反應混合物傾倒至EtAcO(40 mL)中且用水(2×20 mL)洗滌；有機層經無水Na2SO4乾燥且過濾。移除溶劑後，殘餘物藉由矽膠管柱層析(10% EtAcO/己烷)來純化，得到0.20 g 1-{5-氯-2-[(4-氯-2-乙基苯甲基)氧基]苯甲基}-1H-吲哚-4-甲酸甲酯[Rf=0.50(20% EtAcO/己烷)，白色固體，68%產率]。
1H-NMR(CDCl3,250 MHz,δ)：7.89(d,J=6.6 Hz,1H,ArH)；7.40(d,J=8.3 Hz,1H,ArH)；7.28-7.09(m,7H,ArH)；6.89(d,J=8.8 Hz,1H,ArH)；6.74(d,J=2.4 Hz,1H,ArH)；5.28(s,2H)；5.02(s,2H)；3.99(s,3H)；2.63(q,J=7.5 Hz,2H)；1.22(t,J=7.5 Hz,3H)。
b)NaOH(10%水溶液，0.3 mL)添加至1-{5-氯-2-[(4-氯-2-乙基苯甲基)氧基]苯甲基}-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(0.19 g，0.41 mmol)於EtOH(10 mL)中之溶液中且在80℃下加熱2小時。揮發性物質藉由旋轉蒸發移除後，所得殘餘物溶解於DCM(20 mL)中，用HCl(10%水溶液，5 mL)酸化，且用水(20 mL)洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥且過濾。移除 溶劑後，殘餘物藉由矽膠管柱層析(5→75% EtAcO/己烷)來純化，得到0.12 g白色固體1-{5-氯-2-[(4-氯-2-乙基苯甲基)氧基]苯甲基}-1H-吲哚-4-甲酸，65%產率。
LC-MS ESI+ m/z：454(M+1,93%)(方法5)。
c) t-BuONa(25 mg，0.26 mmol)添加至1-{5-氯-2-[(4-氯-2-乙基苯甲基)氧基]苯甲基}-1H-吲哚-4-甲酸(117 mg，0.26 mmol)於MeOH(8 mL)中之懸浮液中且在室溫下攪拌。1.5小時後，自澄清溶液移除溶劑，產生淺黃色固體，用Et2O(2×5 mL)濕磨且真空乾燥，得到90 mg白色固體1-{5-氯-2-[(4-氯-2-乙基苯甲基)氧基]苯甲基}-1H-吲哚-4-甲酸鈉，74%產率。
LC-MS ESI+ m/z：454(M+2-Na,92%)(方法2)。
1H-NMR(DMSO-d6,250 MHz,δ)：7.56-7.46(m,2H,ArH)；7.39-7.15(m,7H,ArH)；6.94(t,J=7.7 Hz,1H,ArH)；6.61(br s,1H,ArH)；5.32(s,2H)；5.20(s,2H)；2.72(q,J=7.3 Hz,2H)；1.20(t,J=7.3 Hz,3H)。
實例212：合成1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-甲酸鈉
a)單水合肼(0.78 mL，15.94 mmol)逐滴添加至2-氟-4-碘菸鹼醛(2.00 g，7.97 mmol)於2-丙醇(20 mL)中之懸浮液且在60℃下加熱。2小時後，藉由旋轉蒸發移除溶劑，且殘餘物溶解於EtAcO(40 mL)中且用水(30 mL)洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥且過濾。移除溶劑後，殘餘物藉由矽膠管柱層析(10→40% EtAcO/己烷)來純化，得到1.62 g 4-碘- 1H-吡唑并[3,4-b]吡啶[Rf=0.30(20% EtAcO/己烷)，白色固體，82%產率]。
LC-MS ESI+ m/z：246(M+1,99%)(方法5)。
1H-NMR(CDCl3,250 MHz,δ)：12.45(br s,1H)；8.23(d,J=5.0 Hz,1H,ArH)；7.98(s,1H,ArH)；7.61(d,J=5.0 Hz,1H,ArH)。
b)根據實例1部分a中所述之一般程序，使用4-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(0.17 g，0.69 mmol)、NaH(33 mg，0.82 mmol)及2-(溴甲基)-4-氯-1-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯(0.30 g，0.83 mmol)作為起始物質，3小時後獲得1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-4-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶，31%產率(白色固體)。
LC-MS ESI+ m/z：528(M+1,87%)(方法5)。
1H-NMR(CDCl3,250 MHz,δ)：8.05(d,J=4.6 Hz,1H,ArH)；7.90(s,1H,ArH)；7.53(d,J=4.6 Hz,1H,ArH)；7.36-7.05(m,4H,ArH)；6.94(d,J=2.4 Hz,1H,ArH)；6.86(d,J=8.6 Hz,1H,ArH)；5.69(s,2H)；5.04(s,2H)。
c)1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-4-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(0.30 g，0.56 mmol)、dppf(31 mg，0.06 mmol)及TEA(0.16 mL，1.13 mmol)於EtOH(8 mL)中之懸浮液用氬氣澈底淨化；添加Pd(AcO)2(13 mg，0.06 mmol)且混合物再用一氧化碳淨化。反應物在一氧化碳壓力(氣球)下在回流下加熱3小時。移除溶劑後，殘餘物藉由矽膠管柱層析(5→10% EtAcO/己烷)來純化，得到105 mg 1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-甲酸乙酯[Rf=0.60(20% EtAcO/己烷)，白色固體，40%產率]。
LC-MS ESI+ m/z：474(M+1,73%)(方法5)。
d)根據實例211部分b中所述之一般程序，使用1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-甲酸乙酯(0.17 g，0.37 mmol)作為起始物質，獲得1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-甲酸，58%產率(淺粉色固體)。
LC-MS ESI+ m/z：446(M+1,96%)(方法5)。
e)根據實例211部分c中所述之一般程序，使用1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-甲酸(96 mg，0.22 mmol)作為起始物質，獲得1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-甲酸鈉，95%產率(淺棕色固體)。
LC-MS ESI+ m/z：446(M+2-Na,98%)(方法2)。
1H-NMR(CD3OD,250 MHz,δ)：8.50(s,1H,ArH)；8.45(d,J=5.0 Hz,1H,ArH)；7.58(d,J=5.0 Hz,1H,ArH)；7.37-7.11(m,4H,ArH)；7.05(d,J=8.8 Hz,1H,ArH)；6.87(d,J=2.6 Hz,1H,ArH)；5.70(s,2H)；5.07(s,2H)。
實例213至214：使用4-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶作為起始物質
以下化合物使用與實例212中相同之方法，但使用所指示之化合物II獲得。
實例215：合成1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲酸鈉
a)根據實例212部分c中所述之一般程序，使用三氟甲烷磺酸2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基酯(66 mg，0.22 mmol)作為起始物質，4小時後獲得2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲酸乙酯，61%產率(淺橙色固體)。前者在標準條件下自已知之5-羥基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮獲得。
1H-NMR(CDCl3,250 MHz,δ)：8.36(br s,1H,NH)；7.59(d,J=7.7 Hz,1H,ArH)；7.23(t,J=7.8 Hz,1H,ArH)；6.93(d,J=7.8 Hz,1H,ArH)；4.36(q,J=7.1 Hz,2H)；3.43-3.35(m,2H)；2.65-2.56(m,2H)；1.40(t,J=7.1 Hz,3H)。
b)根據實例1部分a中所述之一般程序，使用2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲酸乙酯(0.17 g，0.54 mmol)、NaH(37 mg，0.93 mmol)及2-(溴甲基)-4-氯-1-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯(0.34 g，1.01 mmol)作為起始物質，獲得1-{5-氯-2-[(4-氟-2-氯苯甲基)氧基]苯甲基}-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲酸乙酯，形成未表徵混合物之一部分。
c)根據實例211部分b中所述之一般程序，使用在前一步驟中獲得之混合物作為起始物質，獲得1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲酸，26%產率(白色固體)。
LC-MS ESI+ m/z：474(M+1,98%)(方法5)。
d)根據實例211部分c中所述之一般程序，使用1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲酸(62 mg，0.13 mmol)作為起始物質，獲得1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲酸鈉，85%產率(白色固體)。
LC-MS ESI+ m/z：474(M+2-Na,98%)(方法2)。
1H-NMR(CD3OD,250 MHz,δ)：7.58(t,J=8.5 Hz,1H,ArH)；7.33-7.02(m,6H,ArH)；6.88(d,J=2.5 Hz,1H,ArH)；6.73(d,J=8.0 Hz,1H,ArH)；5.22(s,2H)；5.12(s,2H)；3.22-3.10(m,2H)；2.75-2.65(m,2H)。
實例216：合成1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲酸鈉
a)新鮮製備之LDA(1.44 mmol)添加至在-78℃下冷卻之2-氟-3-碘吡啶(0.32 g，1.44 mmol)於THF(12 mL)中之溶液中。1.5小時後，3-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-1,2,3-噁噻唑啶2,2-二氧化物(0.70 g，1.72 mmol)於8 mL THF中之溶液經由套管轉移至陰離子溶液中，達到室溫(隔夜)。TLC顯示對應於胺磺酸中間物之強極性點。蒸發溶劑且所得殘餘物溶解於1,4-二噁烷(6 mL)中且用1.0 mL HCl(4 M 1,4-二噁烷溶液)處理，在室溫下攪拌。16小時後，反應物冷卻至0℃且用NaOH(10%水溶液，5 mL)緩慢鹼化。混合物傾倒至EtAcO(40 mL)中且用鹽水(2×20 mL)洗滌；有機層經無水Na2SO4乾燥且過濾。移除溶劑後，殘餘物藉由矽膠管柱層析(10→30% EtAcO/己烷)來純化，得到0.51 g N-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-N-[2-(2-氟-4-碘吡啶-3-基)乙基]胺[Rf=0.70(10% MeOH/DCM)，無色油狀物，64%產率]。
LC-MS ESI+ m/z：549(M+1,90%)(方法5)。
1H-NMR(CDCl3,250 MHz,δ)：7.68(d,J=5.1 Hz,1H,ArH)；7.58(d,J=5.1 Hz,1H,ArH)；7.43-7.11(m,5H,ArH)；6.83(d,J=8.8 Hz,1H,ArH)；5.07(s,2H)；3.82(s,2H)；3.01-2.74(m,4H)。
b)N-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-N-[2-(2-氟-4-碘吡啶-3-基)乙基]胺(0.51 g，0.92 mmol)及K2CO3(0.15 g，1.10 mmol)於DMF(10 mL)中之混合物在100℃下加熱4小時。使反應物達到室溫，傾倒至EtAcO(40 mL)上且用水(2×20 mL)洗滌；有機層經無水Na2SO4乾燥且過濾。移除溶劑後，殘餘物藉由矽膠管柱層析(10→20% EtAcO/己烷)來純化，得到0.34 g 1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-4-碘-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶[Rf=0.65(20% EtAcO/己烷)，白色固體，69%產率]。
LC-MS ESI+ m/z：529(M+1,99%)(方法5)。
1H-NMR(CDCl3,250 MHz,δ)：7.47-7.37(m,2H,ArH)； 7.28-7.07(m,4H,ArH)；6.86(d,J=8.5 Hz,1H,ArH)；6.76(d,J=5.4 Hz,1H,ArH)；5.05(s,2H)；4.55(s,2H)；3.46(t,J=8.4 Hz,2H)；2.91(t,J=8.4 Hz,2H)。
c)根據實例212部分c中所述之一般程序，使用1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-4-碘-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.33 g，0.61 mmol)作為起始物質，7小時後獲得1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲酸乙酯，71%產率(淺黃色固體)。
LC-MS ESI+ m/z：475(M+1,97%)(方法5)。
1H-NMR(CDCl3,250 MHz,δ)：7.90(d,J=5.8 Hz,1H,ArH)；7.41(t,J=8.7 Hz,1H,ArH)；7.27-7.07(m,4H,ArH)；6.92-6.84(m,2H,ArH)；5.06(s,2H)；4.63(s,2H)；4.35(q,J=7.2 Hz,2H)；3.55-3.28(m,4H)；1.39(t,J=7.2 Hz,3H)。
d)根據實例211部分b中所述之一般程序，使用1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲酸乙酯(0.20 g，0.42 mmol)作為起始物質，獲得1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲酸，96%產率(白色固體)。
LC-MS ESI-m/z：445(M-1,92%)(方法5)。
e)根據實例211部分c中所述之一般程序，使用1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲酸(0.18 g，0.40 mmol)作為起始物質，獲得1- {5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲酸鈉，90%產率(白色固體)。
LC-MS ESI+ m/z：447(M+2-Na,97%)(方法2)。
1H-NMR(CD3OD,250 MHz,δ)：7.64(d,J=6.1 Hz,1H,ArH)；7.49(t,J=8.0 Hz,1H,ArH)；7.28-7.03(m,5H,ArH)；6.79(d,J=5.4 Hz,1H,ArH)；5.14(s,2H)；4.55(s,2H)；3.48-3.21(m,4H)。
實例217至222：使用不同起始物質
以下化合物使用與實例216中相同之方法，但使用如所指示之相應起始物質獲得。
實例223：合成1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-4-(1H-四唑-5-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶鈉鹽
a)1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-4-碘-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.14 g，0.26 mmol)及Zn(CN)2(37 mg，0.31 mmol)於DMF(4 mL)中之溶液用氬氣澈底淨化；添加Pd(PPh3)4(6 mg，0.01 mmol)且混合物再次淨化且在90℃下加熱。16小時後，使反應物達到室溫，傾倒至EtAcO(20 mL)上且用水(2×10 mL)洗滌；有機層經無水Na2SO4乾燥且過濾。移除溶劑後，殘餘物藉由矽膠管柱層析(10→15% EtAcO/己烷)來純化，得到0.10 g 1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲腈[Rf=0.35(20% EtAcO/己烷)，淺黃色固體，90%產率]。
LC-MS ESI+ m/z：428(M+1,99%)(方法5)。
b)TMSN3(91 μL，0.69 mmol)添加至1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶-4-甲腈(100 mg，0.23 mmol)及Bu2SnO(17 mg，0.07 mmol)於甲苯中之懸浮液中且在密封管中在120℃下加熱。在反應期間出現大量白色固體。22小時後，使反應物達到室溫，且甲苯藉由旋轉蒸發移除；固體殘餘物溶解於Me-THF(30 mL)中且用水(10 mL)及HCl(10%水溶液，5 mL)洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥且過濾。移除溶劑後，殘餘物藉由矽膠管柱層析(3→10% MeOH/DCM)來純化，得到40 mg 1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-4-(1H-四唑-5-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶[Rf=0.25(10% MeOH/DCM)，淺黃色固體，37%產率]。
LC-MS ESI+ m/z：471(M+1,83%)(方法5)。
c)根據實例211部分c中所述之一般程序，使用1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-4-(1H-四唑-5-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(40 mg，0.085 mmol)作為起始物質，獲得1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-4-(1H-四唑-5-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶鈉鹽，71%產率(淺黃色固體)。
LC-MS ESI+ m/z：471(M+2-Na,98%)(方法2)。
1H-NMR(DMSO-d6,250 MHz,δ)：(稀釋)7.78-7.45(m,3H,ArH)；7.38-7.07(m,5H,ArH)；5.20(s,2H)；4.49(s,2H)。CH2之信號在水之峰下。
實例224：合成8-{5-氯-2-[(2,4-二氟苯甲基)氧基]苯甲基}-5,6,7,8-四氫-1,8- 啶-4-甲酸鈉
a)新鮮製備之LDA(8.97 mmol)添加至在-78℃下冷卻之 2-氟-3-碘吡啶(2.00 g，8.97 mmol)於THF(15 mL)中之溶液中。1小時後，1-氯-3-碘丙烷(0.96 mL，8.97 mmol)添加至陰離子溶液中，達到室溫(隔夜)。反應體積減少至約10 mL且混合物傾倒至EtAcO(60 mL)上且用水(2×20 mL)洗滌；有機層經無水Na2SO4乾燥且過濾。移除溶劑後，殘餘物藉由矽膠管柱層析(2→4% EtAcO/己烷)來純化，得到1.88 g 3-(3-氯丙基)-2-氟-4-碘吡啶[Rf=0.70(5% EtAcO/己烷)，無色油狀物，70%產率]。
LC-MS ESI+ m/z：300(M+1,98%)(方法5)。
1H-NMR(CDCl3,250 MHz,δ)：7.70(d,J=5.2 Hz,1H,ArH)；7.61(d,J=5.2 Hz,1H,ArH)；3.62(t,J=6.5 Hz,2H)；2.99-2.90(m,2H)；2.10-1.97(m,2H)。
b)3-(3-氯丙基)-2-氟-4-碘吡啶(0.23 g，0.77 mmol)、1-{5-氯-2-[(2,4-二氟苯甲基)氧基]苯基}甲胺(0.26 g，0.92 mmol)、KI(0.15 g，0.92 mmol)及K2CO3(0.22 g，1.62 mmol)於DMF(10 mL)中之混合物在80℃下加熱24小時。使反應物達到室溫，傾倒至EtAcO(40 mL)上且用水(2×10 mL)洗滌；有機層經無水Na2SO4乾燥且過濾。移除溶劑後，殘餘物藉由矽膠管柱層析(5→10% EtAcO/己烷)來純化，得到0.29 g 1-{5-氯-2-[(2,4-二氟苯甲基)氧基]苯甲基}-5-碘-1,2,3,4-四氫-1,8-啶[Rf=0.65(20% EtAcO/己烷)，白色固體，71%產率]。
LC-MS ESI+ m/z：527(M+1,92%)(方法5)。
1H-NMR(CDCl3,250 MHz,δ)：7.50-7.37(m,2H,ArH)； 7.16(dd,J=8.5,2.6 Hz,1H,ArH)；7.11(d,J=2.6 Hz,1H,ArH)；6.97-6.79(m,4H,ArH)；5.05(s,2H)；4.84(s,2H)；3.36-3.27(m,2H)；2.81-2.73(m,2H)；2.00-1.88(m,2H)。
c)根據實例212部分c中所述之一般程序，使用1-{5-氯-2-[(2,4-二氟苯甲基)氧基]苯甲基}-5-碘-1,2,3,4-四氫-1,8-啶(0.28 g，0.53 mmol)作為起始物質，6小時後獲得8-{5-氯-2-[(2,4-二氟苯甲基)氧基]苯甲基}-5,6,7,8-四氫-1,8-啶-4-甲酸乙酯，74%產率(淺黃色固體)。
LC-MS ESI+ m/z：473(M+1,83%)(方法5)。
1H-NMR(CDCl3,250 MHz,δ)：7.96(d,J=5.2 Hz,1H,ArH)；7.49-7.38(m,1H,ArH)；7.16(dd,J=8.6,2.6 Hz,1H,ArH)；7.09(d,J=2.6 Hz,1H,ArH)；6.93-6.77(m,4H,ArH)；5.06(s,2H)；4.87(s,2H)；4.35(q,J=7.2 Hz,2H)；3.39-3.31(m,2H)；3.09-3.01(m,2H)；1.99-1.87(m,2H)；1.39(t,J=7.2 Hz,3H)。
d)根據實例211部分b中所述之一般程序，使用8-{5-氯-2-[(2,4-二氟苯甲基)氧基]苯甲基}-5,6,7,8-四氫-1,8-啶-4-甲酸乙酯(0.15 g，0.32 mmol)作為起始物質，獲得8-{5-氯-2-[(2,4-二氟苯甲基)氧基]苯甲基}-5,6,7,8-四氫-1,8-啶-4-甲酸，60%產率(白色固體)。
LC-MS ESI+ m/z：445(M+1,91%)(方法5)。
e)根據實例211部分c中所述之一般程序，使用8-{5-氯-2-[(2,4-二氟苯甲基)氧基]苯甲基}-5,6,7,8-四氫-1,8-啶-4-甲酸(85 mg，0.19 mmol)作為起始物質，獲得8-{5-氯-2- [(2,4-二氟苯甲基)氧基]苯甲基}-5,6,7,8-四氫-1,8-啶-4-甲酸鈉，79%產率(白色固體)。
LC-MS ESI+ m/z：445(M+2-Na,98%)(方法2)。
1H-NMR(CD3OD,250 MHz,δ)：7.70(d,J=5.6 Hz,1H,ArH)；7.64-7.53(m,1H,ArH)；7.20(dd,J=8.6,2.7 Hz,1H,ArH)；7.10-6.95(m,4H,ArH)；6.52(d,J=5.6 Hz,1H,ArH)；5.15(s,2H)；4.75(s,2H)；3.41-3.34(m,2H)；2.95-2.87(m,2H)；2.01-1.88(m,2H)。
實例225：使用不同起始物質
以下化合物使用與實例224中相同之方法，但使用如所指示之相應起始物質獲得。
實例226：1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-1,2,3,4-四氫-1,7- 啶-5-甲酸鈉
a)新鮮製備之LDA(20.46 mmol)添加至在-78℃下冷卻之3-溴-5-氟吡啶(3.00 g，17.05 mmol)於THF(20 mL)中之溶液中。40分鐘後，1-氯-3-碘丙烷(6.98 g，34.09 mmol)於THF(10 mL)中之溶液經由套管轉移添加至陰離子溶液中，達到室溫。1小時後，藉由旋轉蒸發移除揮發性物質，且殘餘物溶解於EtAcO(60 mL)中且用水(2×30 mL)洗 滌；有機層經無水Na2SO4乾燥且過濾。移除溶劑後，殘餘物藉由矽膠管柱層析(2→4% EtAcO/己烷)來純化，得到3.07 g 3-溴-4-(3-氯丙基)-5-氟吡啶[Rf=0.60(20% EtAcO/己烷)，無色油狀物，71%產率]。
LC-MS ESI+ m/z：300(M+1,98%)(方法5)。
1H-NMR(CDCl3,250 MHz,δ)：8.50(s,1H,ArH)；8.33(s,1H,ArH)；3.59(t,J=6.7 Hz,2H)；3.05-2.92(m,2H)；2.16-1.98(m,2H)。
b)3-溴-4-(3-氯丙基)-5-氟吡啶(0.60 g，2.38 mmol)、1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯基}甲胺(0.93 g，3.09 mmol)、KI(0.39 g，2.38 mmol)及K2CO3(0.82 g，5.94 mmol)於DMF(10 mL)中之混合物在150℃下加熱5小時。使反應物達到室溫，傾倒至EtAcO(60 mL)上且用鹽水(2×25 mL)洗滌；有機層經無水Na2SO4乾燥且過濾。移除溶劑後，殘餘物藉由矽膠管柱層析(12% EtAcO/己烷)來純化，得到0.68 g 5-溴-1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-1,2,3,4-四氫-1,7-啶[Rf=0.35(20% EtAcO/己烷)，白色固體，58%產率]。
LC-MS ESI+ m/z：496(M+1,98%)(方法5)。
1H-NMR(CDCl3,250 MHz,δ)：7.96(s,1H,ArH)；7.60(s,1H,ArH)；7.38(t,J=8.2 Hz,1H,ArH)；7.23-7.10(m,3H,ArH)；7.05(d,J=2.4 Hz,1H,ArH)；6.89(d,J=8.5 Hz,1H,ArH)；5.10(s,2H)；4.46(s,2H)；3.40-3.33(m,2H)；2.86-2.79(m,2H)；2.09-1.98(m,2H)。
c)5-溴-1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-1,2,3,4-四氫-1,7-啶(0.50 g，1.01 mmol)、dppf(28 mg，0.05 mmol)及TEA(0.42 mL，3.03 mmol)於EtOH(60 mL)中之懸浮液用氬氣澈底淨化；添加Pd(AcO)2(11 mg，0.05 mmol)且混合物再用一氧化碳淨化。混合物置於不鏽鋼壓力反應器中且在一氧化碳壓力(30巴)下在130℃下加熱16小時。使反應物達到室溫且釋放一氧化碳。移除溶劑後，殘餘物藉由矽膠管柱層析(20→25% EtAcO/己烷)來純化，得到0.42 g 1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-1,2,3,4-四氫-1,7-啶-5-甲酸乙酯[Rf=0.50(40% EtAcO/己烷)，淺黃色固體，85%產率]。
LC-MS ESI+ m/z：489(M+1,98%)(方法5)。
1H-NMR(CDCl3,250 MHz,δ)：8.32(s,1H,ArH)；7.78(s,1H,ArH)；7.43-7.35(m,1H,ArH)；7.22-7.11(m,3H,ArH)；7.04(d,J=2.5 Hz,1H,ArH)；6.89(d,J=8.7 Hz,1H,ArH)；5.11(s,2H)；4.49(s,2H)；4.36(q,J=7.1 Hz,2H)；3.42-3.36(m,2H)；3.18-3.10(m,2H)；2.07-1.96(m,2H)；1.39(t,J=7.1 Hz,3H)。
d)根據實例211部分b中所述之一般程序，使用1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-1,2,3,4-四氫-1,7-啶-5-甲酸乙酯(0.40 g，0.82 mmol)作為起始物質，獲得1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-1,2,3,4-四氫-1,7-啶-5-甲酸，91%產率(淺黃色固體)。
LC-MS ESI+ m/z：461(M+1,99%)(方法5)。
e)根據實例211部分c中所述之一般程序，使用1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-1,2,3,4-四氫-1,7-啶-5-甲酸(0.33 g，0.72 mmol)作為起始物質，獲得1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-1,2,3,4-四氫-1,7-啶-5-甲酸鈉，99%產率(白色固體)。
LC-MS ESI+ m/z：461(M+2-Na,99%)(方法2)。
1H-NMR(CD3OD,250 MHz,δ)：7.81(s,1H,ArH)；7.55(t,J=7.5 Hz,1H,ArH)；7.44(s,1H,ArH)；7.31-7.20(m,3H,ArH)；7.10(d,J=8.6 Hz,1H,ArH)；7.04(d,J=2.8 Hz,1H,ArH)；5.20(s,2H)；4.49(s,2H)；3.46-3.39(m,2H)；3.03-2.95(m,2H)；2.07-1.94(m,2H)。
實例227：使用1-{5-氯-2-[(2,4-二氟苯甲基)氧基]苯基}甲胺物質
以下化合物使用與實例226中相同之方法，但使用如所指示之相應起始物質獲得。
實例228：1-{5-氯-2-[(2,4-二氟苯甲基)氧基]苯甲基}-1,2,3,4-四氫-1,6- 啶-5-甲酸
a)n-BuLi[0.93 mL(1.6 M己烷溶液)，1.50 mmol]逐滴添加至在-78℃下冷卻之4-氯-N,N-二異丙基吡啶-2-甲醯胺 (0.30 g，1.25 mmol)於THF(6 mL)中之溶液中。1.5小時後，1-氯-3-碘丙烷(0.33 mL，1.75 mmol)添加至陰離子溶液中，達到室溫。30分鐘後，藉由旋轉蒸發移除揮發性物質且殘餘物溶解於EtAcO(40 mL)中且用鹽水(2×15 mL)洗滌；有機層經無水Na2SO4乾燥且過濾。移除溶劑後，殘餘物藉由矽膠管柱層析(25% EtAcO/己烷)來純化，得到0.31 g 4-氯-3-(3-氯丙基)-N,N-二異丙基吡啶-2-甲醯胺[Rf=0.65(50% EtAcO/己烷)，無色油狀物，77%產率]。
LC-MS ESI+ m/z：317(M+1,93%)(方法5)。
1H-NMR(CDCl3,250 MHz,δ)：8.32(d,J=5.4 Hz,1H,ArH)；7.28(d,J=5.4 Hz,1H,ArH)；3.68-3.42(m,4H)；3.33(t,J=6.4 Hz,2H)；2.29-2.12(m,2H)；1.58(d,J=6.5 Hz,6H)；1.16(d,J=6.5 Hz,6H)。
b)4-氯-3-(3-氯丙基)-N,N-二異丙基吡啶-2-甲醯胺(0.70 g，2.21 mmol)、1-{5-氯-2-[(2,4-二氟苯甲基)氧基]苯基}甲胺(0.75 g，2.65 mmol)、KI(0.44 g，2.65 mmol)及K2CO3(0.61 g，4.41 mmol)於DMF(15 mL)中之混合物在100℃下加熱15小時。使反應物達到室溫，傾倒至EtAcO(100 mL)上且用水(2×60 mL)洗滌；有機層經無水Na2SO4乾燥且過濾。移除溶劑後，殘餘物藉由矽膠管柱層析(20→70% EtAcO/己烷)來純化，得到0.82 g 1-{5-氯-2-[(2,4-二氟苯甲基)氧基]苯甲基}-N,N-二異丙基-1,2,3,4-四氫-1,6-啶-5-甲醯胺[Rf=0.50(70% EtAcO/己烷)，淺黃色固體，70%產率]。
LC-MS ESI+ m/z：528(M+1,95%)(方法5)。
1H-NMR(CDCl3,250 MHz,δ)：7.92(d,J=5.7 Hz,1H,ArH)；7.48-7.36(m,1H,ArH)；7.22(dd,J=8.6,2.6 Hz,1H,ArH)；7.00(d,J=2.6 Hz,1H,ArH)；6.97-6.81(m,3H,ArH)；6.15(d,J=5.7 Hz,1H,ArH)；5.09(s,2H)；4.43(s,2H)；3.73-3.44(m,2H)；3.42-3.34(m,2H)；2.75(br s,2H)；2.05-1.94(m,2H)；1.58(d,J=6.8 Hz,6H)；1.16(d,J=6.8 Hz,6H)。
c)DIBAL-H溶液[1.52 mL(1.5 M甲苯溶液)，2.29 mmol]逐滴添加至在-78℃下冷卻之1-{5-氯-2-[(2,4-二氟苯甲基)氧基]苯甲基}-N,N-二異丙基-1,2,3,4-四氫-1,6-啶-5-甲醯胺(0.81 g，1.52 mmol)於THF(15 mL)中之溶液中。1小時後，反應混合物升溫至室溫，且5小時後，藉由逐滴添加HCl(10%水溶液，2 mL)淬滅。藉由旋轉蒸發移除揮發性物質且殘餘物溶解於EtAcO(50 mL)中且用水(2×25 mL)洗滌；有機層經無水Na2SO4乾燥且過濾。移除溶劑後，殘餘物藉由矽膠管柱層析(5% MeOH/DCM)來純化，得到0.17 g 1-{5-氯-2-[(2,4-二氟苯甲基)氧基]苯甲基}-1,2,3,4-四氫-1,6-啶-5-甲醛[Rf=0.50(10% MeOH/DCM)，淺黃色油狀物，25%產率]。
LC-MS ESI+ m/z：429(M+1,78%)(方法5)。
d)H2O2(30%水溶液，0.07 mL，0.77 mmol)逐滴添加至1-{5-氯-2-[(2,4-二氟苯甲基)氧基]苯甲基}-1,2,3,4-四氫-1,6-啶-5-甲醛(0.17 g，0.38 mmol)於甲酸(5 mL)中之溶 液中且在室溫下攪拌22小時。再添加0.07 mL H2O2且再繼續攪拌20小時。反應混合物用DCM(30 mL)稀釋且用水(2×10 mL)洗滌；有機層經無水Na2SO4乾燥且過濾。移除溶劑後，殘餘物藉由矽膠管柱層析(4→15% MeOH/DCM)來純化，得到0.08 g 1-{5-氯-2-[(2,4-二氟苯甲基)氧基]苯甲基}-1,2,3,4-四氫-1,6-啶-5-甲酸，橙色固體，48%產率。
LC-MS ESI+ m/z：445(M+1,99%)(方法2)。
1H-NMR(CD3OD,250 MHz,δ)：7.59(d,J=6.5 Hz,1H,ArH)；7.54-7.42(m,1H,ArH)；7.36(dd,J=8.6,2.0 Hz,1H,ArH)；7.22-7.15(m,2H,ArH)；7.05-6.92(m,2H,ArH)；6.72(d,J=6.5 Hz,1H,ArH)；5.11(s,2H)；4.68(s,2H)；3.48-3.40(m,2H)；3.22-3.12(m,2H)；1.98-1.85(m,2H)。
實例229：使用4-氯-3-(3-氯丙基)-N,N-二異丙基吡啶-2-甲醯胺及1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯基}甲胺作為起始物質
實例230：合成1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-1,2,3,4-四氫喹喏啉-5-甲酸鈉
a)2-胺基乙醇(0.70 mL，11.50 mmol)及2-氯-3-硝基苯甲 酸甲酯(0.62 g，2.88 mmol)於DMF(7 mL)中之溶液在70℃下加熱30分鐘。使反應物達到室溫，傾倒至EtAcO(40 mL)上且用水(2×30 mL)及鹽水(20 mL)洗滌；有機層經無水Na2SO4乾燥且過濾。移除溶劑後，獲得0.68 g 2-[(2-羥基乙基)胺基]-3-硝基苯甲酸甲酯[Rf=0.30(30% EtAcO/己烷)，黃橙色固體，99%產率]，其未經進一步純化即使用。
LC-MS ESI+ m/z：241(M+1,85%)(方法5)。
注意：長反應時間會引起分子內環化。
b)0.25 g Pd(5%，木炭)及2-[(2-羥基乙基)胺基]-3-硝基苯甲酸甲酯(0.56 g，2.33 mmol)於THF(12 mL)中之混合物在氫氣氛圍(氣球)下在室溫下攪拌。14小時後，反應物經矽藻土墊過濾且溶劑藉由旋轉蒸發移除。殘餘物藉由矽膠管柱層析(70% EtAcO/己烷)來純化，得到0.36 g 3-胺基-2-[(2-羥基乙基)胺基]苯甲酸甲酯[Rf=0.15(50% EtAcO/己烷)，無色油狀物，80%產率，2步驟]。
LC-MS ESI+ m/z：211(M+1,99%)(方法5)。
c)MsCl(0.64 mL，0.83 mmol)逐滴添加至在0℃下冷卻之3-胺基-2-[(2-羥基乙基)胺基]苯甲酸甲酯(0.18 g，0.83 mmol)及TEA(0.35 mL，2.50 mmol)於THF(10 mL)中之溶液中，同時出現白色懸浮液。5分鐘後，TLC顯示起始物質完全轉化；反應物升溫至室溫且再攪拌6小時。藉由旋轉蒸發移除揮發性物質且殘餘物溶解於EtAcO(20 mL)中且用水(2×10 mL)洗滌；有機層經無水Na2SO4乾燥且過 濾。移除溶劑後，殘餘物藉由矽膠管柱層析(30% EtAcO/己烷)來純化，得到99 mg 1,2,3,4-四氫喹喏啉-5-甲酸甲酯[Rf=0.45(40% EtAcO/己烷)，黃色油狀物，62%產率]。
LC-MS ESI+ m/z：193(M+1,99%)(方法5)。
1H-NMR(CDCl3,250 MHz,δ)：7.55(br s,1H,NH)；7.30(d,J=8.0 Hz,1H,ArH)；6.58(d,J=7.4 Hz,1H,ArH)；6.46-6.38(m,1H,ArH)；3.83(s,3H)；3.59-3.50(m,2H)；3.40-3.33(m,2H)。
d)根據實例165中所述之一般程序，使用1,2,3,4-四氫喹喏啉-5-甲酸甲酯(95 mg，0.49 mmol)、K2CO3(89 mg，0.64 mmol)、KI(82 mg，0.49 mmol)及2-(溴甲基)-4-氯-1-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯(234 mg，0.64 mmol)作為起始物質，3小時後獲得1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-1,2,3,4-四氫喹喏啉-5-甲酸甲酯，55%產率(黃色泡沫狀物)。
LC-MS ESI+ m/z：475(M+1,97%)(方法5)。
1H-NMR(CDCl3,250 MHz,δ)：7.46-7.11(m,6H,ArH)；6.89(d,J=8.8 Hz,1H,ArH)；6.45-6.36(m,2H,ArH)；5.10(s,2H)；4.40(s,2H)；3.84(s,3H)；3.63-3.56(m,2H)；3.45-3.38(m,2H)。
e)根據實例211部分b中所述之一般程序，使用1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-1,2,3,4-四氫喹喏啉-5-甲酸甲酯(0.32 g，0.67 mmol)作為起始物質，獲得1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-1,2,3,4-四氫喹喏 啉-5-甲酸，68%產率(黃色固體)。
LC-MS ESI+ m/z：461(M+1,96%)(方法5)。
f)根據實例211部分c中所述之一般程序，使用1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-1,2,3,4-四氫喹喏啉-5-甲酸(53 mg，0.11 mmol)作為起始物質，獲得1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-1,2,3,4-四氫喹喏啉-5-甲酸鈉，99%產率(淺黃色固體)。
LC-MS ESI+ m/z：461(M+2-Na,96%)(方法2)。
1H-NMR(CD3OD,250 MHz,δ)：7.53(t,J=3.3 Hz,1H,ArH)；7.30-7.13(m,5H,ArH)；7.06(d,J=3.3 Hz,1H,ArH)；6.36(t,J=7.8 Hz,1H,ArH)；6.26(d,J=7.8 Hz,1H,ArH)；5.17(s,2H)；4.36(s,2H)；3.51-3.33(m,4H)。
實例231：合成1-{5-氯-2-[2-(2,4-二氟苯基)乙氧基]苯甲基}-1H-吲哚-4-甲酸鈉
a)5-氯-2-羥基苯甲醛(3.0 g，19.2 mmol)、K2CO3(3.4 g，24.9 mmol)及MEM-Cl(2.4 mL，21.1 mmol)於DMF(20 mL)中之混合物在室溫下攪拌18小時。反應混合物傾倒至EtAcO(100 mL)上且用水(50 mL)及NaOH(10%水溶液，3×5 mL)洗滌；有機層經無水Na2SO4乾燥且過濾。移除溶劑後，獲得3.8 g 5-氯-2-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]苯甲醛[Rf=0.20(20% EtAcO/己烷)，淺黃色油狀物，81%產率]，其未經進一步純化即使用。
b)NaBH4(0.59 g，15.5 mmol)分小份添加至在0℃下冷卻之5-氯-2-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]苯甲醛(3.80 g，15.5 mmol)於MeOH(25 mL)中之溶液中。觀測到大量氣體放出。20分鐘後，藉由旋轉蒸發移除溶劑且所得殘餘物溶解於Et2O(50 mL)中且用水(50 mL)洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥且過濾。移除溶劑後，殘餘物藉由矽膠管柱層析(30% EtAcO/己烷)來純化，得到3.15 g{5-氯-2-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]苯基}甲醇[Rf=0.33(10% EtAcO/己烷)，無色油狀物，82%產率]。
1H-NMR(CDCl3,250 MHz,δ)：7.32(d,J=2.6 Hz,1H,ArH)；7.20(dd,J=8.8,2.6 Hz,1H,ArH)；7.06(d,J=8.8 Hz,1H,ArH)；5.30(s,2H)；4.65(d,J=6.0 Hz,2H)；3.84-3.79(m,2H)；3.57-3.51(m,2H)；3.35(s,3H)；2.38(t,J=6.0,1H,OH)。
c)MsCl(1.00 mL，12.89 mmol)逐滴添加至在0℃下冷卻之{5-氯-2-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]苯基}甲醇(2.65 g，10.74 mmol)及TEA(2.98 mL，21.48 mmol)於DCM中之溶液中，且使混合物達到室溫。20小時後，反應混合物用DCM(25 mL)稀釋且用HCl(5%水溶液，30 mL)洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥且過濾。移除溶劑後，獲得1.73 g 4-氯-2-(氯甲基)-1-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]苯[Rf=0.65(40% EtAcO/己烷)，無色油狀物，50%產率]，其未經進一步純化即使用。
d)NaH[0.21 g(60%於礦物油中)，5.23 mmol]添加至在0℃下冷卻之1H-吲哚-4-甲酸甲酯(0.76 g，4.36 mmol)於DMF(10 mL)中之溶液中，形成黃色混合物。30分鐘後， 添加4-氯-2-(氯甲基)-1-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]苯(5 mL DMF)之溶液，且混合物再攪拌2小時。反應物傾倒至EtAcO(50 mL)中且用水(2×30 mL)洗滌；有機層經無水Na2SO4乾燥且過濾。移除溶劑後，殘餘物溶解於25 mL MeOH中，添加H2SO4(0.23 mL，4.36 mmol)且反應物在回流下加熱2小時；使其達到室溫且在旋轉蒸發儀中去除MeOH。殘餘物溶解於DCM(100 mL)中且用水(50 mL)洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥且過濾。移除溶劑後，殘餘物藉由矽膠管柱層析(30% EtAcO/己烷)來純化，得到1.22 g 1-(5-氯-2-羥基苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯[Rf=0.50(40% EtAcO/己烷)，白色固體，88%產率]。
LC-MS ESI+ m/z：316(M+1,99%)(方法5)。
1H-NMR(CDCl3,250 MHz,δ)：7.94-7.89(m,1H,ArH)；7.58-7.53(m,1H,ArH)；7.32(d,J=8.1 Hz,1H,ArH)；7.24-7.17(m,2H,ArH)；7.10(dd,J=8.6,2.5 Hz,1H,ArH)；6.76(d,J=2.8 Hz,1H,ArH)；6.72(d,J=8.6 Hz,1H,ArH)；5.33(s,2H)；3.99(s,3H)。
e)1-(5-氯-2-羥基苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(0.19 g，0.59 mmol)、K2CO3(0.12 g，0.88 mmol)及4-甲基苯磺酸2-(2,4-二氟苯基)乙酯(0.24 g，0.77 mmol)於DMF(10 mL)中之混合物在60℃下攪拌16小時。使反應混合物達到室溫且傾倒至EtAcO(40 mL)上且用水(2×20 mL)洗滌；有機層經無水Na2SO4乾燥且過濾。移除溶劑後，殘餘物藉由矽膠管柱層析(10% EtAcO/己烷)來純化，得到0.25 g 1-{5-氯-2- [2-(2,4-二氟苯基)乙氧基]苯甲基}-1H-吲哚-4-甲酸甲酯[Rf=0.60(20% EtAcO/己烷)，黃色油狀物，92%產率]。
1H-NMR(CDCl3,250 MHz,δ)：7.91(dd,J=7.7,1.1 Hz,1H,ArH)；7.41(d,J=8.0 Hz,1H,ArH)；7.24-7.13(m,5H,ArH)；6.85-6.75(m,3H,ArH)；6.64(d,J=2.7 Hz,1H,ArH)；5.23(s,2H)；4.19(t,J=6.7 Hz,2H)；4.00(s,3H)；3.10(t,J=6.7 Hz,2H)。
f)根據實例211部分b中所述之一般程序，使用1-{5-氯-2-[2-(2,4-二氟苯基)乙氧基]苯甲基}-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(0.25 g，0.54 mmol)作為起始物質，獲得1-{5-氯-2-[2-(2,4-二氟苯基)乙氧基]苯甲基}-1H-吲哚-4-甲酸，62%產率(白色固體)。
LC-MS ESI+ m/z：442(M+1,95%)(方法5)。
g)根據實例211部分c中所述之一般程序，使用1-{5-氯-2-[2-(2,4-二氟苯基)乙氧基]苯甲基}-1H-吲哚-4-甲酸(0.15 g，0.33 mmol)作為起始物質，獲得1-{5-氯-2-[2-(2,4-二氟苯基)乙氧基]苯甲基}-1H-吲哚-4-甲酸鈉，91%產率(白色固體)。
LC-MS ESI+ m/z：442(M+2-Na,95%)(方法2)。
1H-NMR(DMSO-d6,250 MHz,δ)：7.61-7.46(m,2H,ArH)；7.32-6.91(m,8H,ArH)；6.59(br s,1H,ArH)；5.20(s,2H)；4.28(t,J=7.2 Hz,2H)；3.14(t,J=7.2 Hz,2H)。
實例232：合成1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-N-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-4-甲醯胺
EDCI(100 mg，0.52 mmol)、甲烷磺醯胺(49 mg，0.52 mmol)、DMAP(5 mg，0.04 mmol)及1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-1H-吲哚-4-甲酸(0.19 g，0.43 mmol)於DCM(6 mL)之混合物在室溫下攪拌18小時。反應混合物用DCM(20 mL)稀釋且用水(20 mL)及鹽水(10 mL)洗滌；有機層經無水Na2SO4乾燥且過濾。移除溶劑後，殘餘物藉由矽膠管柱層析(5% MeOH/DCM)來純化，得到呈淺黃色固體狀之1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-N-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-4-甲醯胺。此固體用Et2O(2×5 mL)濕磨且真空乾燥，產生白色固體，58%產率。
LC-MS ESI+ m/z：521(M+1,99%)(方法2)。
1H-NMR(CD3OD,250 MHz,δ)：7.60-7.53(m,2H,ArH)；7.40-6.99(m,8H,ArH)；6.82(d,J=2.0 Hz,1H,ArH)；5.40(s,2H)；5.15(s,2H)；3.40(s,3H)。
實例233：合成1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-N-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-4-甲醯胺鈉鹽
根據實例211部分c中所述之一般程序，使用1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-N-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-4-甲醯胺(53 mg，0.10 mmol)作為起始物質，獲得1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-N-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-4-甲醯胺鈉鹽，93%產率(白色固體)。
LC-MS ESI+ m/z：521(M+2-Na,98%)(方法2)。
1H-NMR(CD3OD,250 MHz,δ)：7.72(d,J=8.3 Hz,1H,ArH)；7.43-7.03(m,9H,ArH)；6.69(d,J=2.0 Hz,1H,ArH)； 5.36(s,2H)；5.17(s,2H)；3.15(s,3H)。
實例234：合成1-(5-氯-2-異丁氧基苯甲基)-N-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醯胺鈉鹽
a)EDCI(180 mg，0.94 mmol)、甲烷磺醯胺(89 mg，0.94 mmol)、DMAP(8 mg，0.07 mmol)及1-(5-氯-2-異丁氧基苯甲基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲酸(242 mg，0.67 mmol)於DCM(10 mL)中之混合物在室溫下攪拌21小時。反應混合物用DCM(20 mL)稀釋且用水(20 mL)及鹽水(15 mL)洗滌；有機層經無水Na2SO4乾燥且過濾。移除溶劑後，殘餘物藉由矽膠管柱層析(1→5% MeOH/DCM)來純化，得到115 mg 1-(5-氯-2-異丁氧基苯甲基)-N-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醯胺[Rf=0.50(10% MeOH/DCM)，淺黃色固體，39%產率]。
LC-MS ESI+ m/z：438(M+1,97%)(方法5)。
b)根據實例211部分c中所述之一般程序，使用1-(5-氯-2-異丁氧基苯甲基)-N-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醯胺(115 mg，0.26 mmol)作為起始物質，獲得1-(5-氯-2-異丁氧基苯甲基)-N-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醯胺鈉，98%產率(淺黃色固體)。
LC-MS ESI+ m/z：438(M+2-Na,99%)(方法2)。
1H-NMR(DMSO-d6,250 MHz,δ)：7.71(d,J=5.2 Hz,1H,ArH)；7.25(dd,J=8.7,2.5 Hz,1H,ArH)；7.18(d,J=2.5 Hz,1H,ArH)；7.00(d,J=8.7 Hz,1H,ArH)；6.85(d,J=5.2 Hz, 1H,ArH)；4.47(s,2H)；3.77(d,J=6.3 Hz,2H)；3.46-3.18(m,4H)；2.81(s,3H)；2.10-1.93(m,1H)；0.98(d,J=6.6 Hz,6H)。
實例235：合成1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-N-(甲基磺醯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲醯胺鈉鹽
a)CDI(99 mg，0.61 mmol)及1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲酸(0.20 g，0.43 mmol)於DCM(10 mL)中之混合物在0℃下攪拌。1小時後，添加DBU(0.09 mL，0.61 mmol)及甲烷磺醯胺(59 mg，0.61 mmol)，且使反應物達到室溫。16小時後，添加更多DBU(0.09 mL，0.61 mmol)及甲烷磺醯胺(59 mg，0.61 mmol)且混合物在35℃下加熱4小時。反應混合物用DCM(20 mL)稀釋且用水(20 mL)及HCl(10%水溶液，10 mL)洗滌；有機層經無水Na2SO4乾燥且過濾。移除溶劑後，殘餘物藉由矽膠管柱層析(1→3% MeOH/DCM)來純化，得到0.19 g 1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-N-(甲基磺醯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲醯胺[Rf=0.45(5% MeOH/DCM)，白色固體，81%產率]。
LC-MS ESI+ m/z：537(M+1,95%)(方法5)。
1H-NMR(CDCl3,250 MHz,δ)：7.47-6.86(m,7H,ArH)；6.70(d,J=7.2 Hz,1H,ArH)；6.44(d,J=8.0 Hz,1H,ArH)；5.11(s,2H)；4.44(s,2H)；3.54-3.34(m,5H)；3.07-2.95(m,2H)；2.12-1.96(m,2H)。
b)根據實例211部分c中所述之一般程序，使用1-{5-氯- 2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-N-(甲基磺醯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲醯胺(0.14 g，0.25 mmol)作為起始物質，獲得1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-N-(甲基磺醯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲醯胺鈉鹽，99%產率(白色固體)。
LC-MS ESI+ m/z：536(M+1-Na,96%)(方法2)。
1H-NMR(CD3OD,250 MHz,δ)：7.55(t,J=8.5 Hz,1H,ArH)；7.31-6.99(m,5H,ArH)；6.84(t,J=8.0 Hz,1H,ArH)；6.65(dd,J=7.5,1.2 Hz,1H,ArH)；6.21(d,J=7.5 Hz,1H,ArH)；5.19(s,2H)；4.41(s,2H)；3.41-3.33(m,2H)；3.09(s,3H)；3.01-2.91(m,2H)；2.05-1.93(m,2H)。
實例236：合成1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-N-[(二甲基胺基)磺醯基]-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲醯胺
CDI(0.12 g，0.76 mmol)及1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲酸(0.25 g，0.54 mmol)於DCM(15 mL)中之混合物在0℃下攪拌。1小時後，移除溶劑且殘餘物溶解於1,4-二噁烷(15 mL)中；添加DBU(0.12 mL，0.76 mmol)及N,N-二甲基磺醯胺(94 mg，0.76 mmol)且反應物在100℃下加熱7小時，且在80℃下加熱隔夜。使反應混合物達到室溫且藉由旋轉蒸發移除揮發性物質。殘餘物溶解於EtAcO(30 mL)中且用水(30 mL)及HCl(10%水溶液，10 mL)洗滌；有機層經無水Na2SO4乾燥且過濾。移除溶劑後，殘餘物藉由矽膠管柱層析(10→20% EtAcO/己烷)來純化，得到0.15 g 1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯 甲基)氧基]苯甲基}-N-[(二甲基胺基)磺醯基]-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲醯胺[Rf=0.40(40% EtAcO/己烷)，白色固體，50%產率]。
LC-MS ESI+ m/z：566(M+1,99%)(方法2)。
1H-NMR(DMSO-d6,250 MHz,δ)：11.69(s,1H)；7.69-7.49(m,2H,ArH)；7.39-7.19(m,3H,ArH)；6.99-6.88(m,2H,ArH)；6.58(d,J=7.3 Hz,1H,ArH)；6.30(d,J=8.4 Hz,1H,ArH)；5.23(s,2H)；4.40(s,2H)；2.88(s,6H)；2.83-2.73(m,2H)；1.99-1.85(m,2H)。CH2之一在水之峰下。
實例237：合成1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-N-[(二甲基胺基)磺醯基]-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲醯胺鈉鹽
根據實例211部分c中所述之一般程序，使用1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-N-[(二甲基胺基)磺醯基]-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲醯胺(95 mg，0.17 mmol)作為起始物質，獲得標題化合物，87%產率(白色固體)。
LC-MS ESI+ m/z：566(M+2-Na,99%)(方法2)。
1H-NMR(CD3OD,250 MHz,δ)：7.56(t,J=8.4 Hz,1H,ArH)；7.33-7.00(m,5H,ArH)；6.84(t,J=7.8 Hz,1H,ArH)；6.66(d,J=7.6 Hz,1H,ArH)；6.20(d,J=8.0 Hz,1H,ArH)；5.19(s,2H)；4.42(s,2H)；3.42-3.34(m,2H)；3.04-2.95(m,2H)；2.83(s,6H)；2.06-1.93(m,2H)。
實例238：合成N-({1-(5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基})-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]胺基}羰基)甲烷磺醯胺鈉鹽
a)DPPA(0.06 mL，0.28 mmol)添加至1-{5-氯-2-[(4-氯- 2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲酸(105 mg，0.23 mmol)、甲烷磺醯胺(22 mg，0.23 mmol)及DIPEA(0.08 mL，0.46 mmol)於甲苯(8 mL)中之懸浮液中且在85℃下加熱。19小時後，使反應混合物達到室溫且藉由旋轉蒸發移除揮發性物質。殘餘物溶解於EtAcO(25 mL)中且用水(2×15 mL)洗滌；有機層經無水Na2SO4乾燥且過濾。移除溶劑後，殘餘物藉由矽膠管柱層析(5% MeOH/DCM)來純化，得到52 mg N-({1-(5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基})-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]胺基}羰基)甲烷磺醯胺[Rf=0.60(10% MeOH/DCM)，黃色固體，41%產率]。
LC-MS ESI+ m/z：552(M+1,77%)(方法5)。
b)根據實例211部分c中所述之一般程序，使用N-({1-(5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基})-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]胺基}羰基)甲烷磺醯胺(61 mg，0.11 mmol)作為起始物質，獲得N-({1-(5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基})-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]胺基}羰基)甲烷磺醯胺鈉鹽，65%產率(淺黃色固體)。
LC-MS ESI+ m/z：552(M+2-Na,95%)(方法2)。
1H-NMR(DMSO-d6,250 MHz,δ)：7.69-6.94(m,7H,ArH)；6.68(t,J=7.8 Hz,1H,ArH)；5.82(d,J=8.2 Hz,1H,ArH)；5.22(s,2H)；4.33(s,2H)；3.33-3.18(m,2H)；2.73(s,3H)；1.97-1.79(m,2H)。CH2之一在水之峰下。
實例239：合成1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}- N-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醯胺鈉鹽
a)EDCI(111 mg，0.58 mmol)、甲烷磺醯胺(55 mg，0.58 mmol)、DMAP(5 mg，0.04 mmol)及1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲酸(185 mg，0.41 mmol)於DCM(8 mL)中之混合物在室溫下攪拌17小時。反應混合物用DCM(20 mL)稀釋且用水(10 mL)及HCl(10%水溶液，2 mL)洗滌；有機層經無水Na2SO4乾燥且過濾。移除溶劑後，殘餘物藉由矽膠管柱層析(0→5% MeOH/DCM)來純化，得到83 mg 1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-N-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醯胺[Rf=0.60(10% MeOH/DCM)，淺黃色固體，39%產率]。
LC-MS ESI+ m/z：524(M+1,99%)(方法5)。
b)根據實例211部分c中所述之一般程序，使用1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-N-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醯胺(78 mg，0.15 mmol)作為起始物質，獲得1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-N-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醯胺鈉，91%產率(淺黃色固體)。
LC-MS ESI- m/z：522(M-Na,99%)(方法2)。
1H-NMR(DMSO-d6,250 MHz,δ)：7.73-7.60(m,2H,ArH)；7.50(dd,J=10.0,2.5 Hz,1H,ArH)；7.35-7.27(m,2H,ArH)；7.22(d,J=2.5 Hz,1H,ArH)；7.17(d,J=8.8 Hz, 1H,ArH)；6.85(d,J=5.7 Hz,1H,ArH)；5.19(s,2H)；4.46(s,2H)；3.41-3.17(m,4H)；2.81(s,3H)。
實例240至246：使用不同起始物質
以下化合物使用與實例224中相同之方法，但使用如所指示之相應起始物質獲得。
實例247：合成4-(2-環丁氧基-5-氟苯甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-甲酸鈉
a)根據與實例190(步驟a)中所述類似之程序，但以3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-甲酸甲酯代替1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲酸甲酯鹽酸鹽及5-氟-2-羥基苯甲醛代替5-氯-2-丙氧基苯甲醛為起始物質，獲得所需化合物(31%產率)。
LC-MS(方法4)：tR=2.05 min；m/z=318(MH+)。
b)向前一部分中獲得之化合物(250 mg，0.78 mmol)於DMF(10 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(217 mg，1.57 mmol)及溴環丁烷(160 mg，1.18 mmol)。反應混合物在60℃下攪拌隔夜。反應混合物藉由添加EtAcO及NH4Cl飽和水溶液(15 mL)稀釋且用EtAcO(3×15 mL)萃取。合併之有機相經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。粗殘餘物在矽膠急驟系統(Biotage SP1)上，使用極性遞增之己烷/EtAcO之混合物作為溶離劑進行層析，得到所需產物(96%產率)。
LC-MS(方法4)：tR=2.9[M+H]+=372。
c)根據與實例123(部分b)中所述類似之程序，但使用前一部分中獲得之化合物作為起始物質，獲得所需化合物(79%產率)。
LC-MS(方法4)：tR=1.72[M+H]+=358。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ：7.08-6.78(m,3H,ArH)；6.6-6.41(m,2H,ArH)；6.32-6.22(m,1H,ArH)；4.87-4.6(m,1H)；4.34(s,2H)；4.24-4.04(m,2H)；3.57-3.22(m,2H)；2.51-2.33(m,2H)；2.21-1.96(m,2H)；1.91-1.51(m, 2H)。
實例248：合成1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-甲酸鈉
a)新鮮製備之LDA(0.90 mmol)添加至在-78℃下冷卻之3-溴-5-氟吡啶(0.15 g，0.82 mmol)於THF(10 mL)中之溶液中。30分鐘後，3-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-1,2,3-噁噻唑啶2,2-二氧化物(0.37 g，0.90 mmol)於3 mL THF中之溶液經由套管轉移至陰離子溶液中。20分鐘後，TLC顯示對應於胺磺酸中間物之強極性點。蒸發溶劑且所得殘餘物溶解於1,4-二噁烷(10 mL)中且用0.40 mL HCl(4 M 1,4-二噁烷溶液)處理，在室溫下攪拌。17小時後，反應物冷卻至0℃且緩慢用NaOH(10%水溶液，4 mL)鹼化。混合物傾倒至EtAcO(40 mL)上且用水(30 mL)洗滌；有機層經無水Na2SO4乾燥且過濾。移除溶劑後，殘餘物藉由矽膠管柱層析(20→純化，且過濾。移除溶劑後，獲得N-[2-(3-溴-5-氟吡啶-4-基)乙基]-N-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}胺[Rf=0.70(5% MeOH/DCM)，淺黃色油狀物，74%產率]。
LC-MS ESI+ m/z：503(M+1,93%)(方法5)。
1H-NMR(CDCl3,250 MHz,δ)：8.48(s,1H,ArH)；8.31(s,1H,ArH)；7.42-7.33(m,1H,ArH)；7.25-7.10(m,4H,ArH)；6.84(d,J=8.5 Hz,1H,ArH)；5.06(s,2H)；3.81(s,2H)；3.03-2.93(m,2H)；2.86-2.78(m,2H)。
b)N-[2-(3-溴-5-氟吡啶-4-基)乙基]-N-{5-氯-2-[(4-氯-2- 氟苯甲基)氧基]苯甲基}胺(0.30 g，0.60 mmol)及K2CO3(0.10 g，0.72 mmol)於DMF(10 mL)中之混合物在120℃下加熱12小時且在140℃下加熱2小時。使反應物達到室溫，傾倒至EtAcO(60 mL)上且用水(60 mL)洗滌；有機層經無水Na2SO4乾燥且過濾。移除溶劑後，殘餘物藉由矽膠管柱層析(5→純化，且過濾。移除溶劑後，獲得0.18 g 4-溴-1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶[Rf=0.75(40% EtAcO/己烷)，白色固體，65%產率]。
LC-MS ESI+ m/z：483(M+1,97%)(方法5)。
1H-NMR(CDCl3,250 MHz,δ)：7.96(s,1H,ArH)；7.60(s,1H,ArH)；7.37-7.08(m,5H,ArH)；6.89(d,J=8.5 Hz,1H,ArH)；5.08(s,2H)；4.27(s,2H)；3.52-3.42(m,2H)；3.06-2.98(m,2H)。
c)4-溴-1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(0.18 g，0.37 mmol)、dppf(11 mg，0.02 mmol)及TEA(0.15 mL，1.11 mmol)於EtOH(60 mL)中之懸浮液用氬氣澈底淨化；添加Pd(AcO)2(4 mg，0.02 mmol)且混合物再用一氧化碳淨化。混合物置於不鏽鋼壓力反應器中且在一氧化碳壓力(30巴)下在120℃下加熱16小時。使反應物達到室溫且釋放一氧化碳。移除溶劑後，殘餘物藉由矽膠管柱層析(15→25% EtAcO/己烷)來純化，得到0.15 g 1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-甲酸乙酯[Rf=0.50 (40% EtAcO/己烷)，淺黃色固體，84%產率]。
LC-MS ESI+ m/z：475(M+1,99%)(方法5)。
1H-NMR(CDCl3,250 MHz,δ)：8.49(s,1H,ArH)；7.79(s,1H,ArH)；7.37-7.08(m,5H,ArH)；6.89(d,J=8.4 Hz,1H,ArH)；5.09(s,2H)；4.37(q,J=7.2 Hz,2H)；4.31(s,2H)；3.50-3.37(m,4H)；1.40(t,J=7.2 Hz,3H)。
d)根據實例211部分b中所述之一般程序，使用1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-甲酸乙酯(0.14 g，0.29 mmol)作為起始物質，獲得1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-甲酸，88%產率(淺黃色固體)。
LC-MS ESI+ m/z：448(M+1,99%)(方法5)。
e)根據實例211部分c中所述之一般程序，使用1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-甲酸(0.11 g，0.25 mmol)作為起始物質，獲得1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-甲酸鈉，80%產率(白色固體)。
LC-MS ESI+ m/z：447(M+1-Na,99%)(方法2)。
1H-NMR(CD3OD,250 MHz，δ)：8.22(s,1H,ArH)；7.55(s,1H,ArH)；7.50-7.07(m,6H,ArH)；5.14(s,2H)；4.32(s,2H)；3.49-3.28(m,4H)。
實例249至250：使用不同起始物質
以下化合物使用與實例208中相同之方法，但使用如所 指示之相應起始物質獲得。
生物活性之實例
在以下實例中，展示式(I)化合物對EP1受體之生物活性。
測試1：人類EP1受體放射性配位體.結合分析
為研究EP1受體配位體對人類EP1受體之結合性質，使用經轉染之HEK-293細胞膜及[3H]-PGE2(Perkin Elmer)。在96孔盤中，以250 μl之總反應體積進行分析，含有25 μl膜懸浮液(30 μg蛋白質/孔)、25 μl[3H]-PGE2(10 nM)，針對總結合及非特異性結合，分別不存在或存在25 μl緩衝液或PGE2(10 μM)。結合緩衝液含有10 mM MES、1 mM MgCl2及1 mM EDTA(pH 6.0)。盤在25℃下培育60分鐘。培育期後，200 μl培育液轉移至MultiScreen HTS,FB盤(Millipore)，過濾且用冰冷10 mM MES、1 mM MgCl2及1 mM EDTA(pH 6.0)洗滌盤6次。乾燥濾紙且使用EcoScint液體閃爍混合液在MicroBeta閃爍計數器(Perkin-Elmer)中計數。
將化合物活性與用單獨10 nM[3H]-PGE2培育之孔的0%抑制(總結合)及用10 nM[3H]-PGE2加上10 μM PGE2培育之孔的100%抑制(非特異性結合)相關聯，計算抑制百分比。
測試2：藉由均相時差式螢光量測IP1反應
藉由使用基於均相時差式螢光(HTRF)之系統，對穩定表現人類EP1受體之HEK-293細胞進行IP1量測(Gabriel等人，2003)。此技術允許直接量測活細胞中之IP1。此分析之原理係基於由細胞產生之IP1與IP1-d2結合物之間競爭與單株抗IP1-穴狀化合物結合物結合。來自CisBio之HTRF IP1套組根據製造商之指導使用。實驗程序如下所述來執行。
懸浮之細胞(30,000個細胞/孔)於40 μl刺激緩衝液(由套組提供)中添加至96孔培養盤中。接著化合物於20 μl刺激緩衝液中添加，且在37℃下培育15分鐘，接著添加10 μl PGE2至30 nM之最終濃度。在37℃下90分鐘之後，用在製造商提供之溶解緩衝液中製備的15 μl穴狀化合物與15 μlIP1-d2之混合物溶解細胞，藉此來停止反應。盤在室溫下再培育1小時，且在665 nm/620 nm下使用UltraEvolution盤式讀取器(Tecan)讀數。
將化合物活性與用單獨10 nM PGE2培育之孔之0%抑制及用10 nM PGE2加上1 μM參考拮抗劑培育之孔之100%抑制相關聯，計算拮抗劑抑制百分比。
測試3：藉由均相時差式螢光量測IP1反應
藉由使用基於均相時差式螢光(HTRF)之系統，對穩定表現人類EP1受體之HEK-293細胞進行IP1量測(Gabriel等人，2003)。此技術允許直接量測活細胞中之IP1。此分析之原理係基於由細胞產生之IP1與IP1-d2結合物之間競爭與單株抗IP1-穴狀化合物結合物結合。來自CisBio之HTRF IP1套組根據製造商之指導使用。實驗程序如下所述來執行。
40,000個細胞/孔於40 μl Optimem中添加至96孔培養盤中，且在37℃下培育隔夜。Optimem由40 μl刺激緩衝液(由套組提供)替代，接著化合物於20 μl刺激緩衝液中添加，且在37℃下培育15分鐘，接著添加10 μl PGE2至10 nM之最終濃度。在37℃下90分鐘後，用在製造商提供之溶解緩衝液中製備的15 μl穴狀化合物與15 μl IP1-d2之混合物溶解細胞，藉此來停止反應。盤在室溫下再培育1小時，且在665 nm/620 nm下使用UltraEvolution盤式讀取器(Tecan)讀數。
將化合物活性與用單獨10 nM PGE2培育之孔之0%抑制及用10 nM PGE2加上10 μM參考拮抗劑培育之孔之100%抑制相關聯，計算拮抗劑抑制百分比。
在用代表性式(I)化合物進行之測試1、2及3中揭示的生物分析中所獲得之結果展示於下表中。
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Claims (19)

  1. 一種通式I化合物， 其中：W 1 為苯基或含有1或2個N原子之6員雜芳環，其中W1經一個R1取代且視情況經一或多個R2取代；W 2 為含有1個N原子且可另外含有1或2個選自由N、O及S組成之群之雜原子的5或6員雜環；其中該環為芳族、部分不飽和或飽和，且其視情況經一或多個R3取代；R 1 為-R6-R7；各R 2 係獨立地選自由H、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵烷基、羥基C1-6烷基、CN、-NR14COR15、-NR14SO2R15及-SO2R15組成之群；各R 3 係獨立地選自由H、鹵素、C1-6烷基C1-6鹵烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵烷基、羥基C1-6烷基、-C1-4伸烷基-OR14、-C2-4伸烯基-COOH、=O及CN組成之群；各R 4 係獨立地選自由H及C1-6烷基組成之群，或兩個R4連同其鍵結之C原子一起形成C3-6環烷基；R 5 係選自由H、鹵素、C1-6鹵烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵烷基、-OH、C1-6烷基、C3-6環烷基 及-SO2R15組成之群；R 6 係選自由直接鍵、-C1-4伸烷基-、-O-C1-4伸烷基-及-C2-4伸烯基-組成之群；R 7 係選自由-CO2H、-SO3H、5-四唑基、-OPO3H2、-PO3H2、-CONR12R12、-CONH-SO2R12、-NR14CONR14-SO2R15及-SO2-NHCOR15組成之群；Y係選自由-C2-4伸烷基-、-O-C1-4伸烷基-、-C2-4伸烯基-、-C1-4伸烷基-O-、-NR13-C1-4伸烷基-及-C1-4伸烷基-NR13-組成之群；B係選自由C2-6烷基、C2-6烯基及Cy組成之群，其中任一者視情況經一或多個R8取代；各R 8 係獨立地選自由鹵素、C1-6鹵烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵烷基、C1-6烷基、-OH、-CN、-CH2OR14及-CONR12R12組成之群；各R 9 係獨立地選自由CR10及N組成之群；各R 10 係獨立地選自由H、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵烷基及羥基C1-6烷基組成之群；R 11 為CR5或N；各R 12 係獨立地選自由H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-NR14R14及C3-6環烷基組成之群；各R 13 係獨立地選自由H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基及C3-6環烷基組成之群；各R 14 係獨立地選自由H及C1-6烷基組成之群； 各R 15 係獨立地選自由C1-6烷基組成之群；Cy為3-6員單環或8-12員多環，其可為碳環或含有1至3個選自N、O及S之雜原子之雜環，且其可為芳族、部分不飽和或飽和，且其中Cy中之一或多個C或S原子可氧化形成CO、SO或SO2；其條件為當W1及W2為苯并咪唑時，R6及R7不同時分別為-O-C1-4伸烷基-及-CO2H或R7不為-CONH-SO2R12；及其鹽、溶劑合物及前藥。
  2. 如請求項1之化合物，其中各R9為CR10且各R10為H。
  3. 如前述請求項中任一項之化合物，其中各R4為H。
  4. 如前述請求項中任一項之化合物，其中Y為-O-CH2-或-CH2-O-，較佳為-O-CH2-。
  5. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R11為CR5且R5係選自由H、鹵素及-C1-6鹵烷基組成之群。
  6. 如前述請求項中任一項之化合物，其中B為苯基、C3-6環烷基、C2-6烷基、C2-6烯基，或為含有1或2個N原子之5-6員單環雜環，可為芳族、部分不飽和或飽和，其中任一者視情況經一或多個R8取代。
  7. 如前述請求項中任一項之化合物，其中B為視情況經1至5個R8取代之苯基。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中 其中E1、E2及E3為CR2；或E1、E2或E3中之一者為N且其他為CR2；或E1、R2或E3中之兩者為N且另一者為CR2。
  9. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中 其中G係選自由CR3、CR3R3、OCR3R3、OCR3、CR3R3-CR3R3及N組成之群；D係選自由CR3、CR3R3及N組成之群；---表示單鍵或雙鍵。
  10. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中 係選自由以下組成之群：
  11. 如請求項10之化合物，其中
  12. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R6為直接鍵且R7為-CO2H。
  13. 如前述請求項中任一項之化合物，其中各R2係獨立地選自由H及鹵素組成之群且各R3為H。
  14. 如請求項1之化合物，其係選自：(E)-1-(5-氯-2-(4-氯-2-氟苯乙烯基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，1-(2-(苯甲氧基)-5-溴苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，1-(2-(苯甲氧基)-5-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲 酸，1-(5-溴-2-((4-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，1-(5-氯-2-((4-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，1-(2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-5-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，1-(5-氯-2-(環丙基甲氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，1-(5-溴-2-(環丙基甲氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，1-(5-溴-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，1-(4-氯-2-異丁氧基苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，1-(5-氯-2-((4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，1-(5-氯-2-((2-氯-4-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，1-(5-氯-2-((2,3,5,6-四氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，1-(2-((2,4-雙(三氟甲基)苯甲基)氧基)-5-氯苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，1-(5-氯-2-((2,4,5-三氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，1-(5-氟-2-((2,4,5-三氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸， 1-(2-((3-溴-4-氟苯甲基)氧基)-5-氯苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，1-(5-氟-2-((4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，1-(2-((2-氯-4-氟苯甲基)氧基)-5-氟苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，1-(5-氟-2-((4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，1-(5-氯-2-((2,3,4-三氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，1-(5-溴-2-((2,3,4-三氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，1-(5-氯-2-(1-(2,4-二氟苯基)乙氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，1-(2-((3-溴-4-氟苯甲基)氧基)-5-氟苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，1-(5-溴-2-((3-溴-4-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，1-(5-溴-2-((4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，1-(5-溴-2-((2-氯-4-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，1-(3-溴-2-((4-溴-2-氟苯甲基)氧基)-5-氯苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸， 1-(5-氯-2-((2,5-二氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，1-(5-氯-2-((2-氯-5-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，1-(5-氯-2-((2-氯-4,5-二氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，1-(2-((2,5-二氟苯甲基)氧基)-5-氟苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，1-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-5-氟苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，1-(5-氟-2-((3,4,5-三氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，1-(5-氟-2-((4-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，1-(2-((2-氯-4,5-二氟苯甲基)氧基)-5-氟苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，1-(2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-5-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，1-(2-((2-氯-5-氟苯甲基)氧基)-5-氟苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，1-(2-((2,5-二氟苯甲基)氧基)-5-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，1-(3-溴-5-氯-2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸， 1-(5-氯-2-((3,5-二氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，1-(1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯基)乙基)-1H-吲哚-4-甲酸，1-(5-氯-2-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，1-(2-(苯甲氧基)-5-氯苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，1-(5-氯-2-((2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，1-(2-((4-溴-2-氟苯甲基)氧基)-5-氯苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，1-(5-氯-2-((2-氟-4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，1-(2-((3-氟苯甲基)氧基)-5-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，1-(2-((4-溴-2-氟苯甲基)氧基)-5-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，1-(2-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-5-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，1-(2-((2-氟苯甲基)氧基)-5-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，1-(2-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-5-氟苯甲基)-1H-吲哚-4- 甲酸，1-(2-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，1-(5-溴-2-((4-溴-2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，1-(2-((4-溴-2-氟苯甲基)氧基)-5-氟苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，1-(5-氯-2-((4-氯-2,6-二氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，1-(2-((4-溴-2,6-二氟苯甲基)氧基)-5-氯苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，1-(3,5-二氯-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，1-(5-溴-2-((4-氯-2,6-二氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，1-((3-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，3-(1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-基)丙酸，1-(5-氯-2-(4-氯-2-氟苯乙基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，1-(5-氯-2-(環丙基甲氧基)苯甲基)-1H-吲哚-5-甲酸，1-(5-氟-2-((2,4,5-三氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-5-甲酸， 1-(2-((2-氯-4-氟苯甲基)氧基)-5-氟苯甲基)-1H-吲哚-5-甲酸，1-(5-氯-2-((4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-5-甲酸，1-(2-((3-溴-4-氟苯甲基)氧基)-5-氟苯甲基)-1H-吲哚-5-甲酸，1-(5-溴-2-((4-氟-2-(三氟甲基)苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-5-甲酸，1-(5-溴-2-((2-氯-4-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-5-甲酸，1-(5-氯-2-((3,4,5-三氯苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-5-甲酸，1-(2-((2-氟-4,5-二氯苯甲基)氧基)-5-氟苯甲基)-1H-吲哚-5-甲酸，1-(2-((2-氯-5-氟苯甲基)氧基)-5-氟苯甲基)-1H-吲哚-5-甲酸，1-(5-溴-2-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-5-甲酸，1-(2-((4-溴-2-氟苯甲基)氧基)-5-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吲哚-5-甲酸，1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-5-甲酸，1-(5-氯-2-((4-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-5-甲酸， 1-(5-氯-2-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-5-甲酸，(E)-3-(1-(2-(苯甲氧基)-5-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吲哚-4-基)丙烯酸，(E)-3-(1-(5-溴-2-(環丙基甲氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-基)丙烯酸，(E)-3-(1-(5-氯-2-(環丙基甲氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-基)丙烯酸，(E)-3-(1-(5-氯-2-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-基)丙烯酸，(E)-3-(1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-基)丙烯酸，2-((1-(2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-5-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吲哚-4-基)氧基)乙酸，2-((1-(5-氯-2-(環丙基甲氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-基)氧基)乙酸，2-((1-(5-氯-2-(環丙基甲氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-基)氧基)乙酸，1-(2-(苯甲氧基)-5-溴苯甲基)-1H-吲哚-6-甲酸，1-(5-氯-2-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-6-甲酸，3-(1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-基)丙酸，1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶-4-甲酸，1-(5-氯-2-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲酸，1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸，1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)吲哚啉-4-甲酸，1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲酸，1-(5-氯-2-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲酸，7-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-甲酸，7-(5-氯-2-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-甲酸，1-(5-氯-2-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯甲基)-7-氟-1H-吲哚-4-甲酸，1-{2-[(2,4-二氟苯甲基)氧基]-5-甲氧基苯甲基}-1H-吲哚-4-甲酸，1-[5-氯-2-(環己基甲氧基)苯甲基]-1H-吲哚-4-甲酸，1-[5-氯-2-(環戊基甲氧基)苯甲基]-1H-吲哚-4-甲酸，1-(5-氟-2-丙氧基苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，1-(5-氯-2-(環戊氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，1-(5-氯-2-丙氧基苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸， 1-(5-氯-2-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，1-(5-氟-2-異丁氧基苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，1-(2-異丁氧基苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，1-[5-氯-2-(2,2-二氟乙氧基)苯甲基]-1H-吲哚-4-甲酸，1-[5-氯-2-(2-氟乙氧基)苯甲基]-1H-吲哚-4-甲酸，1-[5-氯-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲基]-1H-吲哚-4-甲酸，1-[5-氯-2-(新戊氧基)苯甲基]-1H-吲哚-4-甲酸，4-(5-氯-2-環丁氧基苯甲基)-3-側氧基(oxo)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-甲酸，4-(5-溴-2-(4-氯-2-氟苯甲氧基)苯甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-甲酸，4-(5-氯-2-(2-氟-2-甲基丙氧基)苯甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-甲酸，4-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-甲酸，4-(5-氯-2-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-甲酸，4-(2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-甲酸，4-(2-(苯甲氧基)苯甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-甲酸，4-(2-((2-氯-4-氟苯甲基)氧基)-5-氟苯甲基)-3,4-二氫- 2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-甲酸，4-(2-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-甲酸，1-(2-((2-氯苯甲基)氧基)-5-氟苯甲基)-1H-吲唑-4-甲酸，1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲唑-4-甲酸，1-(5-氯-2-(2-氟-2-甲基丙氧基)苯甲基)-1H-吲唑-4-甲酸，1-(5-氯-2-((2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲唑-4-甲酸，1-(2-((2-氯苯甲基)氧基)-5-甲基苯甲基)-1H-吲唑-4-甲酸，1-(5-氟-2-((2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲唑-4-甲酸，1-(2-((2-氟苯甲基)氧基)-5-甲基苯甲基)-1H-吲唑-4-甲酸，1-(5-氯-2-((2-氯苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲唑-4-甲酸，1-(5-氯-2-(3-氟-2-甲基丙氧基)苯甲基)-1H-吲唑-4-甲酸，1-(5-氯-2-丙氧基苯甲基)-1H-吲唑-4-甲酸，1-(5-氯-2-(環戊氧基)苯甲基)-1H-吲唑-4-甲酸，1-(5-氟-2-異丁氧基苯甲基)-1H-吲唑-4-甲酸， 1-(5-氟-2-丙氧基苯甲基)-1H-吲唑-4-甲酸，1-(5-溴-2-(4-氯-2-氟苯甲氧基)苯甲基)-1H-吲唑-4-甲酸，1-(5-氯-2-環丁氧基苯甲基)-1H-吲唑-4-甲酸，1-(5-氯-2-(新戊氧基)苯甲基)-1H-吲唑-4-甲酸，1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-甲酸，1-(2-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯甲基)-7-氟-1H-吲哚-4-甲酸，1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-3-(羥基甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，1-(5-氯-2-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯甲基)-3-(羥基甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，1-(2-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯甲基)-3-(羥基甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，1-(2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-3-(羥基甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，1-(2-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-5-氟苯甲基)-3-(羥基甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，1-(2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)-5-氟苯甲基)-3-(羥基甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，1-(5-氯-2-(2-氟-2-甲基丙氧基)苯甲基)-3-(羥基甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，1-(2-環丁氧基-5-氟苯甲基)-3-(羥基甲基)-1H-吲哚-4- 甲酸，1-(5-氟-2-((4-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-3-(羥基甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，1-(5-氯-2-((4-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-3-(羥基甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，1-(5-氯-2-(3-氟-2-甲基丙氧基)苯甲基)-3-(羥基甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，1-(5-氯-2-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯甲基)-3-(羥基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲酸，1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-3-(羥基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲酸，1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-3-(2-羥基乙基)-1H-吲哚-4-甲酸，1-(5-氯-2-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯甲基)-3-(2-羥基乙基)-1H-吲哚-4-甲酸，1-(5-氟-2-異丁氧基苯甲基)-3-(2-羥基乙基)-1H-吲哚-4-甲酸，1-(5-氯-2-異丁氧基苯甲基)-3-(2-羥基乙基)-1H-吲哚-4-甲酸，1-(5-氯-2-(2-氟-2-甲基丙氧基)苯甲基)-3-(2-羥基乙基)-1H-吲哚-4-甲酸，1-(2-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-5-氟苯甲基)-3-(2-羥基乙基)-1H-吲哚-4-甲酸，1-(5-氯-2-(3-氟-2-甲基丙氧基)苯甲基)-3-(2-羥基乙 基)-1H-吲哚-4-甲酸，(E)-3-(2-羧根基(carboxylato)乙烯基)-1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，(E)-3-(2-羧根基乙烯基)-1-(5-氯-2-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，1-(5-氯-2-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-甲酸，1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-甲酸，1-(5-氯-2-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯甲基)吲哚啉-4-甲酸，1-(5-氯-2-(2-氟-2-甲基丙氧基)苯甲基)吲哚啉-4-甲酸，1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)吲哚啉-4-甲酸，1-(2-((2-氯-4-氟苯甲基)氧基)-5-氟苯甲基)吲哚啉-4-甲酸，1-(5-氯-2-異丁氧基苯甲基)吲哚啉-4-甲酸，1-(5-氟-2-異丁氧基苯甲基)吲哚啉-4-甲酸，1-(5-氯-2-環丁氧基苯甲基)吲哚啉-4-甲酸，1-(2-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲酸，1-(5-氯-2-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲酸， 1-(5-氯-2-(環丁基甲氧基)苯甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲酸，1-(5-氯-2-異丁氧基苯甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲酸，1-[5-氯-2-(1,2-二甲基丙氧基)苯甲基]-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲酸，1-[5-氯-2-(2-氟-2-甲基丙氧基)苯甲基]-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲酸，1-[5-氯-2-(環丁氧基)苯甲基]-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲酸，1-{5-氯-2-[(2-甲基丙-2-烯基)氧基]苯甲基}-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲酸，1-[5-氯-2-(3-氟-2-甲基丙氧基)苯甲基]-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲酸，1-[5-氯-2-(2-氟丙氧基)苯甲基]-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲酸，1-(5-氯-2-{[2-(氟甲基)丙-2-烯基]氧基}苯甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲酸，1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-磺酸，1-(5-氯-2-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-磺酸，1-(2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-磺酸， N-((1-(5-氯-2-((2,4-二氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)磺醯基)乙醯胺，N-((1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)磺醯基)乙醯胺，1-(5-氯-2-((4-氯-2-氟苯甲基)氧基)苯甲基)-3-(羥基甲基)-1H-吲唑-4-甲酸，1-(5-氯-2-(2-氟-2-甲基丙氧基)苯甲基)-3-(羥基甲基)-1H-吲唑-4-甲酸，1-(5-氯-2-(環戊氧基)苯甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲酸，1-(5-氯-2-(丙氧基)苯甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲酸，1-(2-(4-氯-2-氟苯甲氧基)-5-甲基苯甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲酸，1-(5-氯-2-(新戊氧基)苯甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲酸，4-(2-(4-氯-2-氟苯甲氧基)-5-甲基苯甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-甲酸，4-(5-氟-2-異丁氧基苯甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-甲酸，4-(5-氯-2-異丁氧基苯甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-甲酸，4-(5-氯-2-環丁氧基苯甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-甲酸，4-(5-氯-2-(環丙基甲氧基)苯甲基)-3,4-二氫-2H-苯并 [b][1,4]噁嗪-8-甲酸，4-(5-氯-2-(新戊氧基)苯甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-甲酸，1-(5-氯-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基)吲哚啉-4-甲酸，1-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基)吲哚啉-4-甲酸，1-(5-氯-2-(環丙基甲氧基)苯甲基)吲哚啉-4-甲酸，1-(5-氯-2-(新戊氧基)苯甲基)吲哚啉-4-甲酸，1-(5-氯-2-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲氧基)苯甲基)吲哚啉-4-甲酸，(S)-1-(5-氯-2-(3-羥基-2-甲基丙氧基)苯甲基)吲哚啉-4-甲酸，1-(5-氯-2-(4-氯-2-氟苯甲氧基)苯甲基)-3-(甲氧基甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，1-(5-氯-2-(4-氯-2-氟苯甲氧基)苯甲基)-2-側氧基吲哚啉-4-甲酸，1-(2-(4-氯-2-氟苯甲氧基)-5-環丙基苯甲基)-1H-吲唑-4-甲酸，1-(5-氯-2-(4-氯-2-氟苯甲氧基)苯甲基)-3-(甲氧基甲基)-1H-吲哚-4-甲酸，1-{5-氯-2-[(4-氯-2-乙基苯甲基)氧基]苯甲基}-1H-吲哚-4-甲酸，1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-甲酸，1-[5-氯-2-(2-氟-2-甲基丙氧基)苯甲基]-1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶-4-甲酸，1-[5-氯-2-(環丁氧基)苯甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-甲酸，1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲酸，1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲酸，1-{5-氯-2-[(2,4-二氟苯甲基)氧基]苯甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲酸，1-{5-氯-2-[(4-氯苯甲基)氧基]苯甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲酸，1-{5-氯-2-[(2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲酸，1-{5-氯-2-[(4-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲酸，1-[5-氯-2-(2-氟-2-甲基丙氧基)苯甲基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲酸，1-(5-氯-2-異丁氧基苯甲基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲酸，1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-4-(1H-四唑-5-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，8-{5-氯-2-[(2,4-二氟苯甲基)氧基]苯甲基}-5,6,7,8-四氫-1,8-啶-4-甲酸，8-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-5,6,7,8-四 氫-1,8-啶-4-甲酸，1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-1,2,3,4-四氫-1,7-啶-5-甲酸，1-{5-氯-2-[(2,4-二氟苯甲基)氧基]苯甲基}-1,2,3,4-四氫-1,7-啶-5-甲酸，1-{5-氯-2-[(2,4-二氟苯甲基)氧基]苯甲基}-1,2,3,4-四氫-1,6-啶-5-甲酸，1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-1,2,3,4-四氫-1,6-啶-5-甲酸，1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-1,2,3,4-四氫喹喏啉-5-甲酸，1-{5-氯-2-[2-(2,4-二氟苯基)乙氧基]苯甲基}-1H-吲哚-4-甲酸，1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-N-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-4-甲醯胺，1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-N-(甲基磺醯基)-1H-吲哚-4-甲醯胺，1-(5-氯-2-異丁氧基苯甲基)-N-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醯胺，1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-N-(甲基磺醯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲醯胺，1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-N-[(二甲基胺基)磺醯基]-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲醯胺，1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-N-[(二甲 基胺基)磺醯基]-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲醯胺，N-({1-(5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基})-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基]胺基}羰基)甲烷磺醯胺，1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-N-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲醯胺，1-{5-氯-2-[(2,4-二氟苯甲基)氧基]苯甲基}-1,2,3,4-四氫-1,7-啶-5-甲酸，1-{2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-1,2,3,4-四氫-1,7-啶-5-甲酸，1-{2-[(2,4-二氟苯甲基)氧基]苯甲基}-1,2,3,4-四氫-1,7-啶-5-甲酸，1-[5-氯-2-(2-氟-2-甲基丙氧基)苯甲基]-1,2,3,4-四氫-1,7-啶-5-甲酸1-{2-[(2,4-二氟苯甲基)氧基]-5-氟苯甲基}-1,2,3,4-四氫-1,7-啶-5-甲酸1-(2-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-5-甲基苯甲基)-1,2,3,4-四氫-1,7-啶-5-甲酸1-{2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]-5-氟苯甲基}-1,2,3,4-四氫-1,7-啶-5-甲酸1-{2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]-5-甲基苯甲基}-1,2,3,4-四氫-1,7-啶-5-甲酸4-(2-環丁氧基-5-氟苯甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-甲酸，1-{5-氯-2-[(4-氯-2-氟苯甲基)氧基]苯甲基}-2,3-二氫- 1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-甲酸，1-(5-氯-2-環丁氧基苯甲基)-2-側氧基吲哚啉-4-甲酸，1-(5-氯-2-(2-氟-2-甲基丙氧基)苯甲基)-2-側氧基吲哚啉-4-甲酸，及其鹽、溶劑合物及前藥。
  15. 如請求項1至14中任一項之化合物，其用作藥劑。
  16. 如請求項1至14中任一項之化合物，其用於治療及/或預防由EP1受體介導之疾病或病症。
  17. 如請求項16之化合物，其中該等疾病或病症包含發炎相關之疼痛，包括下背與頸部疼痛、骨骼疼痛、產後疼痛、牙痛、扭傷及拉傷、肌炎、神經痛、滑膜炎、關節炎(包括類風濕性關節炎、退化性關節病、痛風及僵直性脊椎炎)、滑囊炎、灼傷(包括輻射及腐蝕性化學損傷及曬傷)；手術後疼痛；神經病性疼痛；內臟疼痛；緊張性頭痛；叢集性頭痛；偏頭痛；運動性相關之病症，包括胃腸病症、尿失禁及其他尿道疾病；痛經；早產；糖尿病性視網膜病；腫瘤血管生成；癌症；轉移性腫瘤生長；神經退化性疾病，包括老年性癡呆、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、皮克氏病(Pick's disease)、亨廷頓氏舞蹈病(Huntington's chorea)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)或肌萎縮性側索硬化；神經保護/中風；青光眼；骨質疏鬆症；骨折；佩吉特氏病(Paget's disease)；體溫過高，包括不同類型之發熱，如風濕熱；與流行性 感冒或其他病毒感染相關聯之症狀；與化學療法或大腸急躁症相關之胃腸病症；胃腸出血；凝血障礙，包括貧血症、低凝血酶原血症、血友病或其他出血問題；腎病，包括腎炎，尤其系膜增生性絲球體腎炎及腎炎症候群；血栓形成及閉塞性血管疾病。
  18. 如請求項16之化合物，其中該等疾病或病症包含疼痛，發炎相關之疼痛，包括下背與頸部疼痛、骨骼疼痛、產後疼痛、牙痛、扭傷及拉傷、肌炎、神經痛、滑膜炎、關節炎(包括類風濕性關節炎、退化性關節病、痛風及僵直性脊椎炎)、滑囊炎、灼傷(包括輻射及腐蝕性化學損傷及曬傷)；手術後疼痛；神經病性疼痛；內臟疼痛；緊張性頭痛；叢集性頭痛；偏頭痛。
  19. 一種醫藥組合物，其包含至少一種如請求項1至14中任一項之化合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑、添加劑、佐劑或媒劑。
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