ES2243046T3 - Carboxamidas cicloalquil-4-oxonicotinicas sustituidas; ligandos de receptores gaba del cerebro. - Google Patents
Carboxamidas cicloalquil-4-oxonicotinicas sustituidas; ligandos de receptores gaba del cerebro.Info
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Abstract
Un compuesto o las sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables del mismo en el que: el anillo C representa un grupo carbocíclico que tiene de 5 a 7 miembros y se completa con el grupo -CH2(CH2)n-CH2- en el que n es un número entero de 1 a 3, en el que cualquier miembro del grupo carbocíclico está opcionalmente sustituido con alquilo inferior, alcoxi C1-C6, hidroxi, halógeno, amino, mono- o o di alquilamino (C1-C6), o trifluorometilo; X es hidrógeno, hidroxi o alquilo inferior; W es alquilo inferior opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, amino, mono- o dialquilamino en el que cada porción alquilo es alquilo inferior; o W es arilalquilo o heteroarilo, en el que cada arilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, amino, mono dialquilamino en el que cada porción alquilo es alquilo inferior, mono- o o dialquilaminoalquilo en el que cada porción alquilo es alquilo inferior, o NR1COR2, COR2, CONR1R2 o CO2R2 en los que R1 y R2 son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo inferior; y todos los grupos alquilo inferior y todos los grupos alcoxi inferior tienen de 1 a 6 átomos de carbono.
Description
Carboxamidas
cicloalquil-4-oxonicotínicas
sustituidas; ligandos de receptores GABA del cerebro.
Esta invención se refiere a ciertas carboxamidas
cicloalquil-4-oxonicotínicas. En
particular, se refiere a dichos compuestos que se unen
selectivamente a receptores GABAa. Esta invención se refiere también
a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos. Se
refiere además al uso de dichos compuestos para el tratamiento de
ansiedad, trastornos del sueño y convulsivos y sobredosis de
fármacos de tipo benzodiacepina, y para la potenciación de la
alerta.
El ácido \gamma-aminobutírico
(GABA) se considera uno de los principalestransmisores de
aminoácidos inhibidores del cerebro de los mamíferos. Han
transcurrido más de 40 años desde que se demostró su presencia en el
cerebro (Roberts y Frankel, J. Biol. Chem
187:55-63, 1950; Udenfriend, J. Biol. Chem.
187:65-69, 1950). Desde aquel momento se ha
dedicado una enorme cantidad de esfuerzo a implicar al GABA en la
etiología de los trastornos convulsivos, el sueño, la ansiedad y la
cognición (Tallman y Gallager, Ann. Rev. Neuroscience
8:21-44, 1985). Amplia, aunque desigualmente
distribuidos en el cerebro de todos los mamíferos, se dice que GABA
es transmisor en aproximadamente el 30% de las sinapsis en el
cerebro. GABA media en muchas de sus acciones a través de un
complejo de proteínas localizado tanto en los cuerpos celulares
como en las terminaciones nerviosas; éstos se conocen como
receptores GABAa. Las respuestas postsinápticas a GABA están
mediadas por alteraciones en la conductancia de cloruro que, en
general aunque no de modo invariable, conducen a una
hiperpolarización de la célula. Recientes investigaciones han
indicado que el complejo de proteínas asociado a respuestas GABA
postsinápticas es un sitio mayor de acción de una serie de
compuestos estructuralmente no relacionados capaces de modificar
respuestas postsinápticas a GABA. Los fármacos que interactúan en
el receptor GABAa pueden poseer un espectro de actividades
farmacológicas que dependen de sus capacidades para modificar las
acciones de GABA.
Las 1,4-benzodiacepinas, como
diazepam, flurazepam y triazolam, siguen estando entre las más
ampliamente utilizadas como ansiolíticos, hipnóticos sedantes,
relajantes musculares y anticonvulsivantes. Varios de estos
compuestos son fármacos extremadamente potentes; esta potencia
indica un sitio de acción con una alta afinidad y especificidad por
receptores individuales. Los primeros estudios electrofisiológicos
indicaban que una acción principal de las benzodiacepinas era la
potenciación de la inhibición GABAérgica. En la actualidad, los
compuestos que poseen actividad que potencia el efecto de GABA se
denominan agonistas, los compuestos que reducen el efecto de GABA se
denominan agonistas inversos y los compuestos que bloquean el
efecto de GABA se denominan antago-
nistas.
nistas.
Se han clonado subunidades de receptores GABAa a
partir de bibliotecas de ADNc bovino y humano (Schoenfield y col.,
1988; Duman y col., 1989). Se ha identificado una serie de ADNc
distintos como subunidades del complejo de receptores GABAa
mediante clonación y expresión. Éstos se han clasificado en tipos
\alpha, \beta, \gamma, \delta, \varepsilon, y proporcionan
una base molecular para la heterogeneidad de receptores GABAa y una
farmacología regional distintiva. (Shivvers y col., 1980; Levitan y
col., 1989). La subunidad \gamma parece permitir que fármacos
como las benzodiacepinas modifiquen las respuestas GABA (Pritchett
y col., 1989). La presencia de coeficientes de Hill bajos en la
unión de ligandos al receptor GABAa indica perfiles únicos de acción
farmacológica específica del subtipo.
Con el descubrimiento del "receptor" de las
benzodiacepinas y la posterior definición de la naturaleza de la
interacción entre GABA y las benzodiacepinas, parece que las
interacciones importantes desde un punto de vista conductual de las
benzodiacepinas con diferentes sistemas de neurotransmisores se
deben en gran parte a la capacidad potenciada del propio GABA para
modificar estos sistemas. Cada sistema modificado, a su vez, puede
asociarse con la expresión de una conducta. Dependiendo del modo de
interacción, estos compuestos son capaces de producir un espectro
de actividades (ya sean sedantes, ansiolíticas y anticonvulsivas, o
de insomnio, convulsiones y
ansiedad)
ansiedad)
La memoria descriptiva de la patente europea nº
0070767-A1 propone ciertos derivados nuevos de
4-hidroxiquinolina que se describen como poseedores
de propiedades ansiolíticas.
La publicación de información para solicitud de
patente alemana 2.407.744 describe derivados de
quinolina-3-carboxamidotetrazol de
los que se dice que inhiben la liberación de sustancias
espasmógenas que aparecen como consecuencia de las reacciones
antígeno-anticuerpo.
Edward E. Kilbourn y Michael C. Seidel describen
la síntesis de
N-alquil-3-carboxi-4-piridonas
en J. Org. Chem., Vol. 37, nº 8, 1972, páginas 1145 a 1148. No se
desvelan propiedades farmacéuticas para dichos compuestos. Entre
los compuestos descritos están
3-(p-clorofenilcarbamoíl)-N-metilciclohexa[b]-4-piridona
y
3-(p-clorofenil-carbamoíl-N-metilciclohepta[b]-4-piridona.
La memoria descriptiva de la patente europea nº
0067772-A1 describe ciertos derivados nuevos de
N-dihidrotiazolil-3-quinolin
carboxamida. Se dice que dichos compuestos están desprovistos de
actividad analgésica pero poseen marcadas propiedades ansiolíticas
así como una fuerte afinidad por receptores de benzodiacepinas.
Bruce E. Maryanoff y col. describen
pirido[1,2-a]-bencimidazoles como
agentes ansiolíticos potenciales y como ligandos para el sitio de
unión de benzodiacepinas en receptores GABA-A. Se
ha informado de esto en J. Med. Chem., 1995, 38, páginas
16-20.
Los mismos autores informan de los resultados de
un estudio que implica la introducción de grupos ácidos o básicos en
la clase de
pirido[1,2-a]-bencimidazoles de
moduladores de receptores GABA-A. Se ha informado
de este trabajo en Biorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol.
6, nº 3, páginas 333-338 (1996).
En la publicación de patente internacional nº WO
98/02420 se han descrito ciertas pirrolcarboxanilidas fundidas que
se han propuesto como ligandos de receptores encefálicos GABA.
Se enseñan compuestos similares en la publicación
de patente internacional WO 97/34870.
La memoria descriptiva de la patente europea nº
0.180.318-Al describe ciertas
pirazolo[3,4-b]-piridin
amidas que son agentes ansiolíticos.
Esta invención proporciona nuevos compuestos de
Fórmula I que interactúan con un sitio de unión de GABAa, el
receptor de benzodiacepinas.
La invención proporciona composiciones
farmacéuticas que comprenden compuestos de Fórmula I. La invención
proporciona también compuestos útiles en el diagnóstico y el
tratamiento de trastornos de ansiedad, sueño y convulsivos,
sobredosis con fármacos de benzodiacepinas y en la potenciación de
la memoria. En consecuencia, una forma de realización amplia de la
invención se dirige a compuestos de Fórmula I:
en la
que:
el anillo C representa un grupo carbocíclico que
tiene de 5 a 7 miembros y se completa con el grupo
-CH2(CH2)n-CH2, en el que n es un
número entero de 1 a 3, en el que cualquier miembro del grupo
carbocíclico está opcionalmente mono-, di- o trisustituido con
alquilo inferior, alcoxi C1-C6, hidroxi, halógeno,
amino, mono- o dialquilamino (C1-C6) o
trifluorometilo;
X es hidrógeno, hidroxi o alquilo inferior; y
W es alquilo inferior opcionalmente sustituido
con halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, amino o mono- o
dialquilamino, en el que cada porción alquilo es alquilo inferior;
o
W es arilalquilo o heteroarilo, en el que cada
arilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos
seleccionados independientemente entre halógeno, trifluorometilo,
ciano, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, amino, mono- o
dialquilamino en el que cada porción alquilo es alquilo inferior,
mono- o dialquilaminoalquilo en el que cada porción alquilo es
alquilo inferior, o NR_{1}COR_{2}, COR_{2}, CONR_{1}R_{2}
o CO_{2}R_{2} en los que R_{1} y R_{2} son iguales o
diferentes y representan hidrógeno o alquilo inferior.
Estos compuestos son agonistas, antagonistas o
agonistas inversos de receptores encefálicos GABAa o profármacos de
agonistas, antagonistas o agonistas inversos de receptores
encefálicos GABAa altamente selectivos. Estos compuestos son útiles
en el diagnóstico y tratamiento de trastornos de ansiedad, sueño o
convulsivos, sobredosis con fármacos de benzodiacepinas y para la
potenciación de la memoria.
Los nuevos compuestos comprendidos por la
presente invención pueden describirse mediante la Fórmula I general
proporcionada anteriormente o por las sales no tóxicas
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Además, la presente invención comprende también
compuestos de Fórmula II:
en la
que:
R_{a} es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi
C_{1}-C_{6}, hidroxi, halógeno, amino, mono- o
dialquilamino (C_{1}-C_{6}) o
trifluorometilo;
R_{b} es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi
C_{1}-C_{6}, hidroxi, halógeno, amino, mono- o
dialquilamino (C_{1}-C_{6}), o
trifluorometilo;
n es un número entero de 1 a 3; y
W es alquilo inferior opcionalmente sustituido
con halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, amino, o mono- o
dialquilamino, en el que cada porción alquilo es alquilo inferior;
o
W es arilalquilo, o heteroarilo, en el que cada
arilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos
seleccionados independientemente entre halógeno, trifluorometilo,
ciano, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, amino, mono- o
dialquilamino en el que cada porción alquilo es alquilo inferior,
alquilaminoalquilo, preferentemente metilaminoalquilo, en el que
cada porción alquilo es alquilo inferior, o NR_{1}COR_{2},
COR_{2}, CONR_{1}R_{2} o CO_{2}R_{2} en los que R_{1} y
R_{2} son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo
inferior.
Los compuestos preferidos de Fórmula II son
aquellos en los que W es un arilalquilo o heteroarilo opcionalmente
sustituido. Otros compuestos preferidos de II son aquellos en los
que sólo uno de R_{a} y R_{b} puede ser sustituyente distinto
de hidrógeno; preferentemente, los grupos R_{a} y R_{b} son
independientemente alquilo C_{1}-C_{2} o, más
preferentemente, hidrógeno.
Los compuestos más preferidos de Fórmula II son
aquellos en los que W es bencilo, tienilo, tiazolilo o piridilo,
cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o dos
grupos seleccionados independientemente entre halógeno,
trifluorometilo, ciano, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior,
amino, mono- o dialquilamino en el que cada porción amino es alquilo
inferior, alquilaminoalquilo, preferentemente metilaminoalquilo, en
el que cada porción alquilo es alquilo inferior o
NR_{1}COR_{2}, COR_{2}, CONR_{1}R_{2} o CO_{2}R_{2}
en los que R_{1} y R_{2} son iguales o diferentes y representan
hidrógeno o alquilo inferior.
Más preferidos aún como compuestos de Fórmula II
son aquellos en los que W es bencilo, tienilo, tiazolilo o
piridinilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con
uno o dos grupos seleccionados independientemente entre halógeno,
hidroxi, alquilo inferior o alcoxi inferior.
Otros compuestos más preferidos de Fórmula II son
aquellos en los que el grupo W está mono- o disustituido con un
halógeno seleccionado entre cloro, bromo o fluoro, amino, mono- o
dialquilamino(C_{1}-C_{2})alquilo(C_{1}-C_{2}),
alcoxi C_{1}-C_{3}, alquilo
C_{1}-C_{3} o hidroxi.
Además, la presente invención comprende
compuestos de Fórmula III:
en la que: R_{a} y W son según se
ha definido en la Fórmula
II.
Los compuestos preferidos de Fórmula III son
aquellos en los que W es un arilaquilo o heteroarilo opcionalmente
sustituido.
Los compuestos más preferidos de Fórmula III son
aquellos en los que W es bencilo, tienilo, tiazolilo, piridinilo o
piperonilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente
con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre
halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi
inferior, amino, mono- o dialquilamino en el que cada porción
alquilo es alquilo inferior, mono- o dialquilaminoalquilo en el que
cada porción alquilo es alquilo inferior, o NR_{1}COR_{2},
COR_{2}, CONR_{1}R_{2} o CO_{2}R_{2} en los que R_{1} y
R_{2} son iguales o diferentes y representan hidrógeno o
alquilo inferior.
Más preferidos aún como compuestos de Fórmula III
son aquellos en los que W es bencilo, tienilo, tiazolilo o
piridinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido
con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre alquilo
C_{1}-C_{3}, más preferentemente metilo, flúor o
metoxi.
Además, la presente invención comprende
compuestos de la Fórmula IV.
en la que: R_{a} y W son según se
ha definido en la Fórmula
II.
Los compuestos preferidos de Fórmula IV son
aquellos en los que W es un arilaquilo o heteroarilo opcionalmente
sustituido.
Los compuestos más preferidos de Fórmula IV son
aquellos en los que W es bencilo, tienilo, tiazolilo, piridinilo o
piperonilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente
con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre
halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi
inferior, amino, mono- o dialquilamino en el que cada porción
alquilo es alquilo inferior, metil o etil aminoalquilo en el que
cada porción alquilo es alquilo inferior, o NR_{1}COR_{2},
COR_{2}, CONR_{1}R_{2} o CO_{2}R_{2} en los que R_{1} y
R_{2} son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo
inferior.
Más preferidos aún como compuestos de Fórmula IV
son aquellos en los que W es bencilo, tienilo, tiazolilo o
piridinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido
con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre metilo,
flúor, hidroxi o metoxi o alquilo C_{1}-C_{3},
preferentemente metilo.
Además, la presente invención comprende
compuestos de la Fórmula V.
en la que: R_{a} y W son según se
ha definido en la Fórmula
II.
Los compuestos preferidos de Fórmula V son
aquellos en los que W es un arilaquilo o heteroarilo opcionalmente
sustituido.
Los compuestos más preferidos de Fórmula V son
aquellos en los que W es bencilo, tiazolilo, piridinilo o
piperonilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente
con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre
halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi
inferior, amino, mono- o dialquilamino en el que cada porción
alquilo es alquilo inferior, alquilaminoalquilo en el que cada
porción alquilo es alquilo inferior, o NR_{1}COR_{2},
COR_{2}, CONR_{1}R_{2} o CO_{2}R_{2} en los que R_{1} y
R_{2} son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo
inferior.
Más preferidos aún como compuestos de Fórmula IV
son aquellos en los que W es bencilo o tiazolilo, cada uno de los
cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos
seleccionados independientemente entre cloro, fluoro, etoxi o
metoxi.
Los compuestos preferidos de la invención están
comprendidos por las siguientes fórmulas VI.
en la
que:
R_{a} es según se ha definido en la Fórmula II;
y
R_{5} y R_{6} son los mismos o diferentes y
representan hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi
inferior, amino, mono- o dialquilamino en el que cada porción
alquilo es alquilo inferior, alquilaminoalquilo en el que cada
porción alquilo es alquilo inferior, o NR_{1}COR_{2}, COR_{2},
CONR_{1}R_{2} o CO_{2}R_{2} en los que R_{1} y R_{2}
son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo
inferior.
Los compuestos más preferidos de Fórmula VI son
aquellos en los que R_{5} es hidrógeno o halógeno y R_{6} es
halógeno, hidroxi o alcoxi inferior.
\newpage
en la
que:
R_{a} es según se ha definido en la Fórmula II;
y
R_{5} y R_{6} son según se ha definido en la
Fórmula VII halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior,
amino, mono- o dialquilamino en el que cada porción alquilo es
alquilo inferior, alquilaminoalquilo en el que cada porción alquilo
es alquilo inferior, o NR_{1}COR_{2}, COR_{2},
CONR_{1}R_{2} o CO_{2}R_{2} en los que R_{1} y R_{2}
son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo
inferior.
Los compuestos más preferidos de Fórmula VII son
aquellos en los que R_{5} es hidrógeno o halógeno y R_{6} es
halógeno, hidroxi o alcoxi inferior.
en la
que:
R_{a} es según se ha definido en la Fórmula II;
y
W es 2-, 3- o 4-piridilo, 2- o
3-tienilo o 2-tiazolilo, cada uno de
los cuales puede estar sustituido independientemente con halógeno,
hidroxilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, amino,
alquilaminoalquilo en el que cada porción alquilo es alquilo
inferior, o NR_{1}COR_{2}, COR_{2}, CONR_{1}R_{2} o
CO_{2}R_{2} en los que R_{1} y R_{2} son iguales o
diferentes y representan hidrógeno o alquilo inferior.
Los compuestos más preferidos de Fórmula VIII son
aquellos en los que W es 2-, 3- o 4-piridilo, 2- o
3-tienilo, o 2-tiazolilo, cada uno
de los cuales puede estar sustituido independientemente con
halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior.
en la
que:
R_{a} es según se ha definido en la Fórmula II;
y
W es según se ha definido en la fórmula X, según
se ha definido en la fórmula X.
Los compuestos más preferidos de Fórmula IX son
aquellos en los que W es 2-, 3- o 4-piridilo, 2- o
3-tienilo, o 2-tiazolilo, cada uno
de los cuales puede estar sustituido independientemente con
halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior.
Por "alquilo" y "alquilo inferior" en
la presente invención se entiende grupos alquilo de cadena lineal o
ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, como metilo,
etilo, propilo, isopropilo, n-butilo,
sec-butilo, terc-butilo, pentilo,
2-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo,
2-hexilo, 3-hexilo y
3-metilpentilo.
Por "alcoxi" o "alcoxi inferior" en la
presente invención se entiende grupos alcoxi de cadena lineal o
ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono como, por ejemplo,
metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi,
sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi,
2-pentoxi, isopentoxi, neopentoxi, hexoxi,
2-hexoxi, 3-hexoxi y
3-metilpentoxi.
Por el término "halógeno" en la presente
invención se entiende flúor, bromo, cloro y yodo.
\newpage
Por heteroarilo se entiende uno o más sistemas
cíclicos aromáticos de anillos de 5, 6 ó 7 miembros que contienen al
menos uno y hasta cuatro heteroátomos seleccionados entre nitrógeno,
oxígeno o azufre. Dichos grupos heteroarilo incluyen, por ejemplo,
tienilo, furanilo, tiazolilo, imidazolilo, (is)oxazolilo,
piridilo, pirimidinilo, (iso)quinolinilo, naftiridinilo,
bencimidazolilo, benzoxasolilo. Los grupos heteroarilo preferidos
son grupos piridilo, pirimidinilo, naftiridinilo, bencimidazolilo e
imidazolilo opcionalmente sustituidos.
Por arilo se entiende un grupo carbocíclico
aromático que tiene un anillo único (por ejemplo, fenilo), anillos
múltiples (por ejemplo, bifenilo) o anillos condensados múltiples en
los que al menos uno es aromático (por ejemplo,
1,2,3,4-tetrahidronaftilo, naftilo, antrilo o
fenantrilo), que está opcionalmente mono-, di- o
tri-sustituido con, por ejemplo, halógeno, alquilo
inferior, alcoxi inferior, alquiltio inferior, trifluorometilo,
aciloxi inferior, arilo, heteroarilo e hidroxi. Los grupos arilo
preferidos son grupos fenilo y naftilo opcionalmente
sustituidos.
Los compuestos representativos de la invención se
muestran a continuación en la Tabla 1.
Los compuestos representativos de la presente
invención, que están comprendidos en la Fórmula I, incluyen, sin
limitarse a ello, los compuestos de la Tabla 1 y sus sales
farmacéuticamente aceptables. Además, si el compuesto de la
invención se obtiene como una sal de adición ácida, la base libre
puede obtenerse alcalinizando una solución de la sal ácida.
Inversamente, si el producto es una base libre, puede producirse
una sal de adición, en particular una sal de adición
farmacéuticamente aceptable, disolviendo la base libre en un
disolvente orgánico adecuado y tratando la solución con un ácido, de
acuerdo con los procedimientos convencionales para preparar sales
de adición ácidas a partir de compuestos básicos.
Entre las sales no tóxicas farmacéuticamente
aceptables se incluyen sales de ácidos como clorhídrico, fosfórico,
bromhídrico, sulfúrico, sulfínico, fórmico, toluensulfónico,
metanosulfónico, nítrico, benzoico, cítrico, tartárico, maleico,
yodhídrico, alcanoico como, por ejemplo, acético,
HOOC-(CH_{2})_{n}-COOH en el que n es de
0 a 4, y similares. Los expertos en la materia reconocerán una
amplia variedad de sales de adición no tóxicas farmacéuticamente
aceptables.
La presente invención comprende también los
profármacos acilados de los compuestos de Fórmula I. Los expertos en
la materia reconocerán diversas metodologías sintéticas que pueden
emplearse para preparar sales de adición no tóxicas
farmacéuticamente aceptables y profármacos acilados de los
compuestos comprendidos por la Fórmula I.
Los compuestos de Fórmula I y sus sales son
adecuados para el diagnóstico y tratamiento de ansiedad, síndrome de
Down, trastornos del sueño, cognitivos y convulsivos, y sobredosis
con fármacos de benzodiacepinas y para la potenciación del estado
de alerta, tanto en seres humanos como en animales no humanos y
animales domésticos, especialmente perros y gatos, y animales de
granja como ovejas, cerdos y vacas.
Los compuestos de Fórmula I general pueden
administrarse por vía oral, tópica, parenteral, por inhalación o
pulverizador o por vía rectal en formulaciones de dosificación
unitaria que contienen soportes, adyuvantes y vehículos no tóxicos
convencionales farmacéuticamente aceptables. El término parenteral
según se usa en la presente memoria descriptiva incluye inyecciones
subcutáneas, técnicas de infusión o inyección intravenosa,
intramuscular o intraesternal. Además, se proporciona una
formulación farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I
general y un soporte farmacéuticamente aceptable. Uno o más
compuestos de Fórmula I general pueden estar presentes en
asociación con uno o más soportes y/o diluyentes y/o adyuvantes no
tóxicos farmacéuticamente aceptables y, si se desea, otros
ingredientes activos. Las composiciones farmacéuticas que contienen
compuestos de Fórmula I general pueden estar en una forma adecuada
para uso oral, por ejemplo, como comprimidos, trociscos, grageas,
suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables,
emulsión, cápsulas duras o blandas o jarabes o elixires.
Las composiciones destinadas a uso oral pueden
prepararse según un procedimiento cualquiera de la técnica para la
fabricación de composiciones farmacéuticas y dichas composiciones
puede contener uno o más agentes seleccionados del grupo
constituido por agentes edulcorantes, agentes aromatizantes,
agentes colorantes y agentes conservantes con el fin de
proporcionar preparados farmacéuticamente elegantes y de buen sabor.
Los comprimidos contienen el ingrediente activo en mezcla con
excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que son
adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes
pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, como carbonato de
calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de
sodio; agentes de granulación y desintegración como, por ejemplo,
almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes como, por
ejemplo, almidón, gelatina o acacia, y agentes lubricantes como,
por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los
comprimidos pueden estar sin revestir o pueden estar revestidos por
técnicas conocidas para retrasar la desintegración y absorción en
el tracto gastrointestinal y, por tanto, proporcionar una acción
sostenida en un período más largo. Por ejemplo, puede emplearse un
material retardante como monoestearato de glicerilo o diestearato
de glicerilo.
Las formulaciones para uso oral pueden
presentarse también como cápsulas de gelatina dura en las que el
ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte como,
por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o
como cápsulas de gelatina blanda en las que el ingrediente activo se
mezcla con agua o un medio de aceite como, por ejemplo, aceite de
cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen los materiales
activos en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de
suspensiones acuosas. Dichos excipientes son agentes de suspensión
como, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa,
hidropropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona,
goma de tragacanto y goma de acacia; los agentes dispersantes o
humectantes pueden ser un fosfátido de ocurrencia natural como, por
ejemplo, lecitina, o productos de condensación de un óxido de
alquileno con ácidos grasos como, por ejemplo, estearato de
polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con
alcoholes alifáticos de cadena larga como, por ejemplo,
heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de
etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un
hexitol como monooleato de sorbitol polioxietileno, o productos de
condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de
ácidos grasos y anhidridos de hexitol como, por ejemplo, monooleato
de polietilén sorbitano. Las suspensiones acuosas pueden contener
también uno o varios conservantes como, por ejemplo, etilo, o
p-hidroxibenzoato de n-propilo, uno
o varios agentes colorantes, uno o varios agentes aromatizantes y
uno o varios agentes edulcorantes, como sacarosa o sacarina.
Las suspensiones oleosas pueden formularse
mediante suspensión de los ingredientes activos en un aceite vegetal
como, por ejemplo, aceite de maní, aceite de oliva, aceite de
sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral como parafina
líquida. Las suspensiones acuosas pueden contener un agente
espesante como, por ejemplo, cera de abeja, parafina dura o alcohol
cetílico. Pueden añadirse agentes edulcorantes como los
establecidos anteriormente, y agentes aromatizantes para
proporcionar preparados orales de buen sabor. Estas composiciones
pueden conservarse mediante la adición de un antioxidante como
ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables adecuados para
la preparación de una suspensión acuosa por adición de agua
proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente
dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o varios
conservantes. Los agentes dispersantes y humectantes y los agentes
de suspensión adecuados se ilustran por los mencionados ya
anteriormente. Pueden estar presentes también excipientes
adicionales como, por ejemplo, agentes edulcorantes, aromatizantes
y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
pueden estar también en forma de emulsiones de aceite en agua. La
fase oleosa puede ser un aceite vegetal como, por ejemplo, aceite
de oliva o aceite de maní, o un aceite mineral como, por ejemplo,
parafina líquida o mezclas de los mismos. Los agentes emulsionantes
pueden ser gomas de ocurrencia natural como, por ejemplo, goma de
acacia o goma de tragacanto, fosfátidos de ocurrencia natural como,
por ejemplo, soja, lecitina y ésteres o ésteres parciales derivados
de ácidos grasos y hexitol, anhidridos como, por ejemplo,
monooleato de sorbitano, y productos de condensación de dichos
ésteres parciales con óxido de etileno como, por ejemplo,
monooleato de polioxietilén sorbitano. Las emulsiones pueden
contener también agentes edulcorantes y aromatizantes.
Los jarabes y los elixires pueden formularse con
agentes edulcorantes como, porejemplo, glicerol, propilenglicol,
sorbitolo sacarosa. Dichas formulaciones pueden contener también un
emoliente, un conservante y agentes aromatizantes y colorantes. Las
composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión
oleaginosa o acuosa inyectable estéril. Esta suspensión puede
formularse según la técnica conocida usando aquellos agentes
dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión que se
han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril
puede ser también una solución o suspensión inyectable estéril en
un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable como,
por ejemplo, una solución en 1,3-butanodiol. Entre
los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están
agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónica.
Además, se emplean convencionalmente como medio disolvente o de
suspensión aceites fijos y estériles. Para este fin puede emplearse
cualquier aceite fijo suave, incluyendo mono- o diglicéridos
sintéticos. Además, ácidos grasos como el ácido oleico encuentran
uso en la preparación de inyectables.
Los compuestos de Fórmula I general pueden
administrarse también en forma de supositorios para administración
rectal del fármaco. Estas composiciones pueden prepararse mezclando
el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a
temperaturas corrientes pero líquido a la temperatura del recto y
que, por tanto, se funda en el recto para liberar el fármaco.
Dichos materiales son mantequilla de cacao y
polietilenglicoles.
Los compuestos de Fórmula I general pueden
administrarse parenteralmente en un medio estéril. El fármaco,
dependiendo del vehículo y la concentración usados, puede estar en
suspensión o disuelto en el vehículo. Ventajosamente, pueden
disolverse en el vehículo adyuvantes como anestésicos locales,
conservantes y agentes tampón.
Los niveles de dosificación del orden de 0,1 mg
aproximadamente a 140 mg por kilogramo aproximadamente de peso
corporal al día son útiles en el tratamiento de las dolencias
indicadas anteriormente (0,5 mg aproximadamente a 7 g
aproximadamente por paciente al día). La cantidad de ingrediente
activo que puede combinarse con los materiales del soporte para
producir una forma de dosificación única variarán dependiendo del
huésped tratado y del modo concreto de administración. Las formas
unitarias de dosificación contendrán generalmente entre 1 mg
aproximadamente y 500 mg aproximadamente de un ingrediente
activo.
Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis
específica para un paciente en concreto dependerá de una diversidad
de factores que incluyen la actividad del compuesto específico
empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la
dieta, el tiempo de administración, la ruta de administración y la
frecuencia de excreción, la combinación de fármacos y la gravedad de
la enfermedad en concreto sometida a terapia.
Para administración a animales no humanos, la
composición puede añadirse también a la comida o el agua para beber
de un animal. Será conveniente formular estas composiciones de
comida y agua para beber del animal con una dosis mújol del fármaco
tal que el animal la tome en una cantidad apropiada de la
composición junto con la dieta. Será conveniente también presentar
la composición como una premezcla para adición a la comida o el
agua para beber.
En el Esquema I se ofrece una ilustración de la
preparación de compuestos de la presente invención. El ácido
piridin-4-ona-3-carbocíclico
apropiado se prepara esencialmente según el procedimiento descrito
en J. Het. Chem. 1975, 1245.
Esquema
I
\vskip1.000000\baselineskip
en el que el anillo c y W llevan las definiciones
ofrecidas anteriormente para la Fórmula I.
Los expertos en la materia reconocerán que los
materiales de partida pueden variar y emplearse etapas adicionales
para producir compuestos comprendidos por la presente invención,
según se demuestra en los ejemplos siguientes.
Como se muestra en el Esquema I, el ácido
piridin-4-ona-3-carboxílico
apropiado se trata con un cloruro ácido como, por ejemplo,
cloroformiato de etilo, en presencia de una base como trietilamina.
El anhidrido mixto resultante se trata posteriormente con una amina
para proporcionar la amida deseada.
La invención se ilustra mejor por medio de los
ejemplos siguientes que no pretenden limitar el campo de la
invención a los procedimientos específicos descritos en ellos.
Los materiales de partida y los diversos
productos intermedios pueden obtenerse de fuentes comerciales,
prepararse a partir de compuestos orgánicos disponibles
comercialmente o prepararse usando procedimientos sintéticos
conocidos.
A continuación se proporcionan ejemplos
representativos de procedimientos para preparar los productos
intermedios de la invención.
Se disuelve una cantidad de 100 mg (0,61 mmoles,
1,0 eq) de ácido
4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-4-ona-3-carboxílico
en 5 mL de THF y 1 mL de DMF y se trata a 0ºC con 0,18 mL (1,2
mmoles, 2,2 eq) de TEA seguido de 0,12 mL (1,2 mmoles, 2,2 eq) de
cloroformiato de etilo. La solución resultante se agita durante 30
min, al cabo de lo cual se añaden 0,17 mL (1,2 mmoles, 2,2 eq) de
4-metoxibencilamina. Se deja calentar la solución a
temperatura ambiente durante 1 hora antes de la adición de 20 mL de
H_{2}O, el THF se elimina bajo presión reducida, y el sólido
resultante se filtra y se lava con H_{2}O y luego Et_{2}O. El
sólido resultante se enturbia en 1 mL de EtOH y 5 mL de NaOH al
10%, se calienta a 90ºC con HCl 3 N. El sólido resultante se
filtra, se lava con H_{2}O y Et_{2}O y se purifica por
cromatografía (gel de sílice, CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2} al 10%),
para producir 89 mg de
N-(4-metoxibencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-4-ona-3-carboxamida
(compuesto 1), p.f. 240-241ºC.
Se disuelve una cantidad de 100 mg (0,52 mmoles,
1,0 eq) de ácido
1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxílico
en 5 mL de THF y 1 mL de DMF y se trata a 0ºC con 0,16 mL (1,14
mmoles, 2,2 eq) de TEA seguido de 0,11 mL (1,14 mmoles, 2,2 eq) de
cloroformiato de etilo. La solución resultante se agita durante 30
min, al cabo de lo cual se añaden 0,15 mL (1,14 mmoles, 2,2 eq) de
4-metoxibencilamina. Se deja calentar la solución a
temperatura ambiente durante 1 hora antes de la adición de 20 mL de
H_{2}O, se elimina el THF bajo presión reducida, y el sólido
resultante se filtra y se lava con H_{2}O, y luego Et_{2}O, y
se purifica por cromatografía (gel de sílice,
H_{3}OH/CH_{2}Cl_{2} al 10%), para producir 102 mg de
N-(2-fluorofenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida
(compuesto 5), p.f. 241-244ºC.
Los siguientes compuestos se preparan
esencialmente según los procedimientos proporcionados en los
Ejemplos 1 y 2.
(a)
N-(4-metoxibencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida;
p.f. = 241-244ºC (Compuesto 2).
(b)
N-(2-tiazolil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta-[b]piridin-4-ona-3-carboxamida;
p.f. = 305ºC (desc.) (Compuesto 3).
(c)
N-(piperonil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida;
p.f. = 263-265ºC (Compuesto 6).
(d)
N-(2-tiazolil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida;
p.f. = 260ºC (desc.) (Compuesto 9).
(e)
N-(4-metil-2-tiazolil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida;
p.f. = 350-352ºC (Compuesto 11).
(f)
N-(3-piridil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida;
p.f. = 308ºC (desc.) (Compuesto 13).
(g)
N-(4-metoxipirid-3-il)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida;
p.f. = 292ºC (desc.) (Compuesto 15).
(h)
N-(4-metoxipirid-2-il)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida;
p.f. = 312ºC (desc.) (Compuesto 17).
(i)
N-(3-hidroxibencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida;
p.f. = 133-136ºC (Compuesto 18).
(j)
N-(bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida;
p.f. = 257-259ºC (Compuesto 19).
(k)
N-(2-tienil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida;
p.f. = 306ºC (desc.) (Compuesto 20).
(l)
N-(3-tienil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida;
p.f. = 321-324ºC (Compuesto 22).
(m)
N-(2-metoxibencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida;
p.f. = 217-219ºC (Compuesto 24).
(n)
N-(3-metoxibencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida;
p.f. = 210-212ºC (Compuesto 25).
(o)
N-(2-fluorobencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida;
p.f. = 206-208ºC (Compuesto 26).
(p)
N-(2-piridil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta-[b]piridin-4-ona-3-carboxamida;
p.f. = 294-295ºC (Compuesto 28).
(q)
N-(4-metil-2-tiazolil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-4-ona-3-carboxamida;
p.f. = 304-305ºC
(Compuesto 29).
(Compuesto 29).
(r)
N-(bencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta-[b]piridin-4-ona-3-carboxamida;
p.f. = 149-150ºC (Compuesto
34).
34).
(s)
N-(3-metoxibencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-4-ona-3-carboxamida;
p.f. = 204-205ºC (Compuesto 35).
(t)
N-(2-metoxibencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-4-ona-3-carboxamida;
p.f. = 243-244ºC (Compuesto 36).
(u)
N-(2,6-difluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-4-ona-3-carboxamida;
p.f. = 294-295ºC
(Compuesto 37).
(Compuesto 37).
(v)
N-(2-tienil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta-[b]piridin-4-ona-3-carboxamida;
p.f. = 210ºC (desc.) (Compuesto 38).
(w)
N-butil-4,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-ciclohepta-[b]piridin-4-ona-3-carboxamida;
p.f. = 138-143ºC (Compuesto 39).
(x)
N-(2-tiazolil)-4,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-ciclohepta[b]piridin-4-ona-3-carboxamida;
p.f. = 301ºC (desc.)
(Compuesto 40).
(Compuesto 40).
(y)
N-(bencil)-4,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-ciclohepta-[b]piridin-4-ona-3-carboxamida;
p.f. = 224-226ºC (Compuesto 42).
(z)
N-(4-metoxibencil)-4,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-ciclohepta[b]piridin-4-ona-3-carboxamida;
p.f. = 203-205ºC
(Compuesto 43).
(Compuesto 43).
(aa)
N-(4-fluorobencil)-4,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-ciclohepta[b]piridin-4-ona-3-carboxamida;
p.f. = 219-222ºC
(Compuesto 44).
(Compuesto 44).
(bb)
N-(3-fluorobencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida;
p.f. = 267-270ºC (Compuesto 45).
(cc)
N-(4-fluorobencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida;
p.f. = 278-280ºC (Compuesto 46).
(dd)
N-(3-clorobencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida;
p.f. = 247-249ºC (Compuesto 47).
(ee)
N-(4-clorobencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida;
p.f. = 283-285ºC (Compuesto 48).
(ff)
N-(2-fluoro-4-metoxibencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida;
p.f. = 257-259ºC (Compuesto 49).
(gg)
N-(4-etoxibencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida;
p.f. = 241-243ºC (Compuesto 50).
(hh)
N-(4-metilbencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida;
p.f. = 270-273ºC (Compuesto 51).
(ii)
N-(3-metilbencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida;
p.f. = 242-245ºC (Compuesto 52).
\newpage
(jj)
N-(2-fluoro-4-etoxibencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida;
p.f. = 178-181ºC (Com-
puesto 53).
puesto 53).
(kk)
N-(2-fluoro-4-isopropoxibencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida;
p.f. = 197-200ºC (Compuesto 54).
(ll)
N-(2-fluoro-4-propil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida;
p.f. = 189-191ºC (Compuesto 55).
(mm)
N-(2-tienilmetil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida;
p.f. = 245-248ºC (Compuesto 56).
(nn)
N-(2-fluoro-4-metoxibencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-4-ona-3-carboxamida;
p.f. = 238-
240ºC (Compuesto 61).
240ºC (Compuesto 61).
(oo)
N-(4-etoxibencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclo-penta[b]piridin-4-ona-3-carboxamida;
p.f. = 243-245ºC (Compuesto 62).
(pp)
N-(2-fluoro-4-etoxibencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-4-ona-3-carboxamida;
p.f. = 217-219ºC (Compuesto 63).
(qq)
N-(2-fluoro-4-isopropoxibencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-4-ona-3-carboxamida;
p.f. =
214ºC (desc.) (Compuesto 64).
214ºC (desc.) (Compuesto 64).
(rr)
N-(2-fluoro-4-propoxibencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-4-ona-3-carboxamida;
p.f. = 209-
211ºC (Compuesto 65).
211ºC (Compuesto 65).
(ss)
N-(2-fluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-4-ona-3-carboxamida;
p.f. = 259-261ºC (Compuesto 66).
La utilidad farmacéutica de los compuestos de la
presente invención se indica por el siguiente ensayo de actividad de
receptores GABAa.
Los ensayos se realizan según se describe en
Thomas y Tallman (J. Bio. Chem.
156:9838-9842, J. Neurosci.
3:433-440, 1983). Se disecciona y homogeneiza
tejido cortical de rata en 25 volúmenes (p/v) de tampón Tris HCl
0,05 M (pH 7,4 a 4ºC). El homogenato de tejido se centrifuga en
frío (4ºC) a 20.000 x g durante 20'. Se decanta el sobrenadante y
se rehomogeneiza el sedimento en el mismo volumen de tampón y se
centrifuga de nuevo a 20.000 x g. Se decanta el sobrenadante y se
congela el sedimento a -20ºC durante toda la noche. A continuación
se descongela el sedimento y se rehomogeneiza en 25 volúmenes
(peso/volumen original) de tampón y se realiza el procedimiento dos
veces. Finalmente se vuelve a poner el sedimento en suspensión en
50 volúmenes (peso/volumen de tampón Tris HCl 0,05 M (pH 7,4 a
40ºC)).
Las incubaciones contienen 100 mL de homogenato
de tejido, 100 mL de radioligando 0,5 nM
(^{3}H-RO15-1788
[^{3}H-Flumazenil] actividad específica 80
Ci/mmol), fármaco o bloqueante y tampón para un volumen total de 500
mL. Se realizan incubaciones durante 30 min a 4ºC y después se
filtra rápidamente a través de filtros GFB para separar ligando
libre y unido. Se lavan los filtros dos veces con nuevo tampón Tris
HCl 0,05 M (pH 7,4 a 4ºC) y se cuenta en un contador de centelleo
líquido. Se añade diazepam 1,0 mM a algunos tubos para determinar
la unión no específica. Se recogen datos en determinaciones por
triplicado, se promedia y se calcula el % de inhibición de la unión
específica total. Unión Específica Total = Total - No específico.
En algunos casos, se hace variar las cantidades de fármacos no
marcados y se realizan curvas de desplazamiento total de unión. Se
convierten los datos a una forma para el cálculo de CI_{50} y
coeficiente de Hill (nH). En los ensayos descritos, los compuestos
tienen valores de Ki inferiores a 1 \muM.
Además, puede usarse el siguiente ensayo para
determinar si los compuestos de la invención son agonistas,
antagonistas o agonistas inversos, y, por tanto, su utilidad
farmacéutica específica. El siguiente ensayo puede emplearse para
determinar la actividad de receptores GABAa específica.
Los ensayos se realizan según se describe en
White y Gurley (NeuroReport 6:1313-1316,
1995) y White, Gurley, Hartnett, Stirling y Gregory (Receptors and
Channels 3:1-5, 1995) con modificaciones. Se aíslan
enzimáticamente oocitos de Xenopus Laevis y se inyectan con
ARNc no poliadenilado mezclado en una proporción de 4:1:4 para
subunidades \alpha, \beta y \gamma derivadas humanas,
respectivamente. Para cada combinación de subunidades, se inyecta un
mensaje suficiente para dar como resultado amplitudes de corriente
de > 10 nA cuando se aplica GABA 1 \muM.
Se realizan registros electrofisiológicos usando
la técnica de fijación de voltaje de dos electrodos a un potencial
de retención de membrana de -70 mV.
Se evalúa en los compuestos la concentración de
GABA que evoca < 10% de la corriente GABA máxima evocable. Cada
oocito se expone a concentraciones crecientes de compuesto para
evaluar una relación concentración/efecto. La eficacia de los
compuestos se expresa como un cambio porcentual en la amplitud de
corriente: 100*((Ic/I)-1), en la que Ic es la
amplitud de corriente evocada de GABA observada en presencia de
compuesto e I es la amplitud de corriente evocada de GABA observada
en ausencia de compuesto.
La especificidad de un compuesto para el sitio
Ro15-1788 se determina siguiendo la realización de
la curva concentración/efecto. Después de lavar el oocito
suficientemente para eliminar el compuesto aplicado previamente, se
expone el oocito a GABA + Ro15-1788 1 \muM,
seguido de exposición a GABA + Ro15-1788 1 \muM +
compuesto. El cambio porcentual debido a la adición de compuesto se
calcula según se ha descrito anteriormente. Cualquier cambio
porcentual observado en presencia de Ro15-1788 se
sustrae de los cambios porcentuales en la amplitud de corriente
observada en ausencia de Ro15-1788 1 \muM. Estos
valores netos se usan para el cálculo de la eficacia media y de los
valores CE_{50}.
Para evaluar la eficacia media y los valores
CE_{50}, se promedian los datos de concentración/efecto a través
de las células y se ajusta a la ecuación logística. Los valores
medios se comunican como media \pm error cuadrático medio.
La invención y la manera y el procedimiento de
hacerla y usarla se describen ahora en término completos, claros,
concisos y exactos para permitir que cualquier persona experta en
la materia a la que afecte pueda hacerla y usarla. Se entiende que
lo anterior describe formas de realización preferidas de la
presente invención y que pueden realizarse modificaciones en la
misma sin apartarse del espíritu o el ámbito de la presente
invención según se establece en las reivindicaciones. Para subrayar
particularmente y reivindicar de forma inconfundible la materia en
cuestión contemplada como invención, la presente memoria
descriptiva concluye con las siguientes reivindicaciones.
Claims (10)
1. Un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
o las sales no tóxicas
farmacéuticamente aceptables del mismo en el
que:
el anillo C representa un grupo carbocíclico que
tiene de 5 a 7 miembros y se completa con el grupo
-CH_{2}-(CH_{2})_{n}-CH_{2}- en el
que n es un número entero de 1 a 3, en el que cualquier miembro del
grupo carbocíclico está opcionalmente sustituido con alquilo
inferior, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi,
halógeno, amino, mono- o di alquilamino
(C_{1}-C_{6}), o trifluorometilo;
X es hidrógeno, hidroxi o alquilo inferior;
W es alquilo inferior opcionalmente sustituido
con halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, amino, mono- o dialquilamino
en el que cada porción alquilo es alquilo inferior; o
W es arilalquilo o heteroarilo, en el que cada
arilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos
seleccionados independientemente entre halógeno, trifluorometilo,
ciano, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, amino, mono- o
dialquilamino en el que cada porción alquilo es alquilo inferior,
mono- o dialquilaminoalquilo en el que cada porción alquilo es
alquilo inferior, o NR_{1}COR_{2}, COR_{2}, CONR_{1}R_{2}
o CO_{2}R_{2} en los que R_{1} y R_{2} son iguales o
diferentes y representan hidrógeno o alquilo inferior; y
todos los grupos alquilo inferior y todos los
grupos alcoxi inferior tienen de 1 a 6 átomos de carbono.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 de la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o las sales no tóxicas
farmacéuticamente aceptables del mismo en el
que:
W es alquilo inferior opcionalmente sustituido
con halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, amino, o mono- o
dialquilamino, en el que cada porción alquilo es alquilo inferior;
o
W es arilalquilo, o heteroarilo, en el que cada
arilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos
seleccionados independientemente entre halógeno, trifluorometilo,
ciano, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, amino, mono- o
dialquilamino en el que cada porción alquilo es alquilo inferior,
alquilaminoalquilo, en el que cada porción alquilo es alquilo
inferior, o NR_{1}COR_{2}, COR_{2}, CONR_{1}R_{2} o
CO_{2}R_{2} en los que R_{1} y R_{2} son iguales o
diferentes y representan hidrógeno o alquilo inferior.
\newpage
3. Un compuesto según la reivindicación 1 de
fórmula:
o las sales no tóxicas
farmacéuticamente aceptables del mismo en el que W tiene el
significado dado en la reivindicación
1.
4. Un compuesto según la reivindicación 1 que
es:
o las sales no tóxicas
farmacéuticamente aceptables del mismo en el
que:
R_{5} y R_{6} son los mismos o diferentes y
representan hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi
inferior, amino, mono- o dialquilamino en el que cada porción
alquilo es alquilo inferior, alquilaminoalquilo en el que cada
porción alquilo es alquilo inferior, o NR_{1}COR_{2}, COR_{2},
CONR_{1}R_{2} o CO_{2}R_{2} en los que R_{1} y R_{2}
son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo
inferior; y
todos los alquilos inferiores y todos los alcoxi
inferiores tienen de 1 a 6 átomos de carbono.
5. Un compuesto según la reivindicación 1 que
es:
o las sales no tóxicas
farmacéuticamente aceptables del mismo en el
que:
R_{5} y R_{6} tienen los significados dados
en la reivindicación 4.
6. Un compuesto según la reivindicación 1 que
es:
o las sales no tóxicas
farmacéuticamente aceptables del mismo en el
que:
W es 2-, 3- o 4-piridilo, 2- o
3-tienilo o 2-tiazolilo, cada uno de
los cuales puede estar sustituido independientemente con halógeno,
hidroxilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, amino,
alquilaminoalquilo en el que cada porción alquilo es alquilo
inferior, o NR_{1}COR_{2}, COR_{2}, CONR_{1}R_{2} o
CO_{2}R_{2} en los que R_{1} y R_{2} son iguales o
diferentes y representan hidrógeno o alquilo inferior; y
todos los grupos alquilo inferior y todos los
grupos alcoxi inferior tienen de 1 a 6 átomos de carbono.
7. Un compuesto según la reivindicación 1 que
es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o las sales no tóxicas
farmacéuticamente aceptables del mismo en el
que:
W tiene el significado dado en la reivindicación
6.
8. Un compuesto según la reivindicación 1 de la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o las sales no tóxicas
farmacéuticamente aceptables del mismo en el
que:
R_{a} es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi
C_{1}-C_{6}, hidroxi, halógeno, amino, mono- o
dialquilamino (C_{1}-C_{6}) o
trifluorometilo;
R_{b} es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi
C_{1}-C_{6}, hidroxi, halógeno, amino, mono- o
dialquilamino (C_{1}-C_{6}), o
trifluorometilo;
n es un número entero de 1 a 3; y
W es un alquilo inferior opcionalmente sustituido
con halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, amino, o mono- o
dialquilamino en el que cada porción alquilo es alquilo inferior;
o
W es arilalquilo, o heteroarilo, en el que cada
arilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos
seleccionados independientemente entre halógeno, trifluorometilo,
ciano, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, amino, mono- o
dialquilamino en el que cada porción alquilo es alquilo inferior,
mono- o alquilaminoalquilo en el que cada porción alquilo es
alquilo inferior, o NR_{1}COR_{2}, COR_{2}, CONR_{1}R_{2}
o CO_{2}R_{2} en los que R_{1} y R_{2} son iguales o
diferentes y representan hidrógeno o alquilo inferior; y todos los
grupos alquilo inferior y todos los grupos alcoxi inferior tienen
de 1 a 6 átomos de carbono.
\newpage
9. Un compuesto según la reivindicación 1 de la
fórmula:
o las sales no tóxicas
farmacéuticamente aceptables del mismo en la
que:
W tiene el significado dado en la reivindicación
1.
10. Un compuesto según la reivindicación 1, que
se selecciona entre:
N-(4-metoxibencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-4-ona-3-carboxamida;
N-(4-metoxibencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida;
N-(2-tiazolil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]-piridin-4-ona-3-carboxamida;
N-(piperonil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida;
N-(2-tiazolil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida;
N-(4-metil-2-tiazolil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida;
N-(3-piridil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida;
N-(4-metoxipirid-3-il)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida;
N-(4-metoxipirid-2-il)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida;
N-(3-hidroxibencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida;
N-(bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida;
N-(2-tienil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida;
N-(3-tienil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida;
N-(2-metoxibencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida;
N-(3-metoxibencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida;
N-(2-fluorobencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida;
N-(2-piridil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-4-ona-3-carboxamida;
N-(4-metil-2-tiazolil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta-[b]piridin-4-ona-3-carboxamida;
N-(bencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-4-ona-3-carboxamida;
N-(3-metoxibencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]-piridin-4-ona-3-carboxamida;
N-(2-metoxibencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]-piridin-4-ona-3-carboxamida;
N-(2,6-difluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-4-ona-3-carboxamida;
N-(2-tienil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-4-ona-3-carboxamida;
N-butil-4,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-ciclohepta[b]piridin-4-ona-3-carboxamida;
N-(2-tiazolil)-4,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-ciclohepta[b]-piridin-4-ona-3-carboxamida;
N-(bencil)-4,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-ciclohepta[b]piridin-4-ona-3-carboxamida;
N-(4-metoxibencil)-4,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-ciclohepta-[b]piridin-4-ona-3-carboxamida;
N-(4-fluorobencil)-4,5,6,7,8,9-tetrahidro-1H-ciclohepta-[b]piridin-4-ona-3-carboxamida;
N-(3-fluorobencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida;
N-(4-fluorobencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida;
N-(3-clorobencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida;
N-(4-clorobencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida;
N-(2-fluoro-4-metoxibencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida;
N-(4-etoxibencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida;
N-(4-metilbencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida;
N-(3-metilbencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida;
N-(2-fluoro-4-etoxibencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida;
N-(2-fluoro-4-isopropoxibencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida;
N-(2-fluoro-4-propil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida;
N-(2-tienilmetil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida;
N-((4-(dimetilamino)fenil)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-4-ona-3-carboxamida;
N-(2-fluoro-4-metoxibencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclo-penta[b]piridin-4-ona-3-carboxamida;
N-(4-etoxibencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]-piridin-4-ona-3-carboxamida;
N-(2-fluoro-4-etoxibencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclo-penta[b]piridin-4-ona-3-carboxamida;
N-(2-fluoro-4-isopropoxibencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-4-ona-3-carboxamida;
N-(2-fluoro-4-propoxibencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-4-ona-3-carboxamida;
N-(2-fluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]-piridin-4-ona-3-carboxamida.
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