BRPI0113757B1 - derivados de quinolinona como inibibores de tirosina quinase - Google Patents

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Abstract

"derivados de quinolinona como inibidores de tirosina quinase". são fornecidos compostos orgânicos tendo as fórmulas i e ii onde as variáveis têm os valores descritos nessa. formulações farmacêuticas incluem os compostos orgânicos ou sais farmaceuticamente aceitáveis desses e um transportador farmaceuticamente aceitável e podem ser preparadas por mistura dos compostos orgânicos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos orgânicos com um transportador e água. um método de tratamento de um paciente inclui a administração de uma formulação farmacêutica de acordo com a invenção a um paciente em necessidade dela.

Description

DERIVADOS DE QUINOLINONA COMO INIBIDORES DE TIROSINA
QUINASE
CAMPO DA INVENÇÃO
Essa invenção pertence de forma geral ao tratamento de doenças caracterizadas por angiogênese incluindo câncer. Mais especificamente, a invenção aqui descrita pertence ao tratamento de doenças caracterizadas por atividade de tirosina quinase de receptor de fator de crescimento endotelial vascular. A presente invenção fornece inibidores de pequena molécula de tirosina quinase de receptor de fator de crescimento endotelial vascular, formulações farmacêuticas contendo tais inibidores, métodos de tratamento de pacientes com tais formulações farmacêuticas, e métodos de preparação de tais formulações farmacêuticas e inibidores.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Capilares alcançam em quase todos os tecidos do corpo humano e fornecem oxigênio e nutrientes aos tecidos, bem como removem produtos residuais. Sob condições típicas, as células endoteliais que forram os capilares não se dividem, e capilares, portanto, não aumentam normalmente em número ou tamanho em um adulto humano. Sob certas condições normais, no entanto, tal como quando um tecido é danificado, ou durante certas partes do ciclo menstruai, os capilares começam a proliferar rapidamente. Esse processo de formação de novos capilares a partir de vasos sangüíneos preexistentes é conhecido como angiogênese ou neovascularização. Veja Folkman, J. Scientific American 275, 150-154 (1996) . Angiogênese durante cicatrização de ferida é um exemplo de neovascularização patofisiológica durante a vida adulta. Durante a cicatrização de ferida, os capilares adicionais fornecem um suprimento de oxigênio e nutrientes, promovem tecido de granulação, e auxiliam na remoção de resíduos. Após o término do processo de cicatrização, os capilares normalmente regridem. Lymboussaki, A. "Vascular Endothelial Growth Factors and their Receptors in Embryos, Adults, and in Tumors" Academic Dissertation, University of Helsinki, Molecular/Cancer Biology Laboratory and Department of Pathology, Haartman Institute, (1999). A angiogênese também desempenha um papel importante no crescimento de células de câncer. Sabe-se que uma vez que um ninho de células de câncer alcance um certo tamanho, aproximadamente 1 a 2 de diâmetro, as células de câncer desenvolvem um suprimento sangüíneo a fim de que um tumor cresça mais, uma vez que a difusão não será suficiente para suprir as células de câncer com oxigênio e nutrientes e suficientes. Dessa forma, espera-se que a inibição angiogênese interrompa o crescimento de células de câncer.
Tirosina quinases receptoras (RTKs) são polipeptídeos transmembrana que regulam o crescimento e diferenciação celular evolucionários, remodelagem e regeneração de tecidos adultos. Mustonen, T. e cols., J. Cell Biology 129, 895-898 (1995) ; van der Geer, P. e cols. Ann Rev. Cell Biol. 10,251-337 (1994). Ligantes de polipeptídeos conhecidos como fatores de crescimento ou citocinas, são conhecidos por ativarem RTKs. RTKs sinalizadoras envolvem ligação de ligante e uma mudança na conformação no domínio externo do receptor o que resulta em sua dimerização. Lymboussaki, A. "Vascular Endothelial Growth Factors and their Receptors in Embryos, Adults, and in Tumors" Academic Dissertation, University of Helsinki, Molecular/Cancer Biology Laboratory and Department of Pathology, Haartman Institute, (1999); Ullrich, A. e cols., Cell 61, 203-212 (1990). A ligação do ligante à RTK resulta em transfosforilação do receptor em resíduos específicos de tirosina e a subseqüente ativação dos domínios catalíticos para a fosforilação de substratos citoplasmáticos. Id.
Duas subfamílias de RTKs são específicas para o endotélio vascular. Essas incluem a subfamília do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e a subfamília do receptor Tié. A Classe III de RTKs inclui VEGFR-1, VEGFR-2, e VEGFR-3. Shibuya, M. e cols., Oncogene 5, 519-525 (1990); Terman, B. e cols., Oncogene 6, 1677-1683 (1991); Aprelikova, O. e cols., Câncer Res. 52,746-748 (1992).
Membros da subfamília VEGF foram descritos como sendo capazes de induzir permeabilidade vascular e proliferação celular endotelial e ainda identificados como um indutor importante de angiogênese e vasculogênese. Ferrara, N. e cols., Endocrinol. Rev. 18, 4-25 (1997). VEGF é conhecido por se ligar especificamente a RTKs incluindo VEGFR-1 e VEGFR-2. DeVries, C. e cols., Science 255, 989 991 (1992); Quinn, T. e cols., Proc. Natl. Acad. Sei. 90, 7533-7537 (1993). VEGF estimula a migração e proliferação de células endoteliais e induz angiogênese tanto in vitro quanto in vivo. Connolly, D. e cols., J. Biol. Chem. 264, 20017-20024 (1989); Connolly, D. e cols., J. Clin. Invest. 84, 14701478 (1989) ; Ferrara, N. e cols., Endocrino. Rew. 18, 4-25 (1997); Leung, D. e cols., Science 246, 1306-1309 (1989); Plouet, J. e cols., EMBO J. 8, 3801-3806 (1989).
Pelo fato da angiogênese ser conhecida como sendo crítica para o crescimento de câncer e por ser controlada por VEGF e VEGF-RTK, foram feitos esforços substanciais para o desenvolvimento de substâncias terapêuticas que sejam antagonistas de VEGF-RTK para dessa forma inibirem ou retardarem a angiogênese e, esperançosamente, interferirem ou pararem a proliferação do tumor.
Uma ampla variedade de compostos químicos e composições foi relatada como tendo uma atividade contra uma ou mais das VEGF-RTKs. Exemplos incluem derivados de quinolina tais como em descritos em WO 98/13350, derivados de aminonicotinamida (veja, por exemplo, WO 01/55114), compostos anti-senso (veja, por exemplo, WO 01/52904), peptidomiméticos (veja, por exemplo, WO 01/52875), derivados de quinazolina (veja, por exemplo, Patente U.S. N° 6.258.951) anticorpos monoclonais (veja, por exemplo, EP 1 086 705 Al), vários 5,10,15,20-tetraaril-porfirinas e 5,10,15-triaril-corroles (veja, por exemplo, WO 00/27379), derivados de ácido alcanossulfônico heterocíclico e alcano carboxílico (veja, por exemplo, DE19841985), derivados de oxindolilquinazolina (veja, por exemplo, WO 99/10349), derivados de 1,4-diazaantracina (veja, por exemplo, Patente U.S. M° 5.763.441), e derivados de cinolina (veja, por exemplo, WO 97/34876), e vários compostos de indazol (veja, por exemplo, WO 01/02369 e WO 01/53268). Vários compostos indolil substituídos foram descobertos recentemente em WO 01/29025, WO 01/62251, e WO 01/62252, é vários compostos de benzimidazolil foram descobertos recentemente em WO 01/28993. Esses compostos de acordo com o relatado são capazes de inibir, modular, e/ou regular a transdução de sinal de ambas as tirosina quinases, do tipo receptoras e não-receptoras. Alguns dos compostos revelados contêm um fragmento de quinolona ligado ao grupo indolil ou benzimidazolil. A síntese de derivados de 4-hidroxi quinolona e 4-hidroxi quinolina é revelada em inúmeras referências. Por exemplo, Ukrainets e cols. revelaram a síntese de 3-benzimidazol-2 -i1)-4-hidroxi-2 -oxo-1,2-dihidroquinolina. Ukrainets, I. e cols., Tet. Lett. 42, 7747-7748 (1995);
Ukrainets, I. e cols., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 2, 239-241 (1992). Ukrainets também revelou a síntese, atividades anticonvulsivantes e antitireóide de outras 4-hidroxi quinolonas e análogos tio tais como 1H-2-oxo-3-(2-benzimidazolil)-4-hidroxiquinolina. Ukrainets, I. e cols., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 1, 105-108 (1993); Ukrainets, I. e cols., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 8, 1105-1108 (1993); Ukrainets, I. e cols., Chem. Heterocyclic Comp. 33, 600-604, (1997) . A síntese de vários derivados de quinolina é revelada em WO 97/48694. Esses compostos são revelados como capazes de ligação a receptores nucelares de hormônio e como sendo úteis para a estimulação de proliferação de osteoblastos e crescimento ósseo. Os composto também são revelados como sendo úteis no tratamento ou prevenção de doenças associadas com famílias de receptores nucleares de hormônio. Vários derivados de quinolina nos quais o anel benzeno da quinolona é substituído com um grupo enxofre, são revelados em WO 92/18483. Esses compostos são revelados como sendo úteis em formulações terapêuticas e como medicamentos.
Derivados de quinolona e cumarin foram revelados como tendo uso em uma variedade de aplicações não relacionadas à medicina e formulações terapêuticas. Referências que descrevem a preparação de derivados de quinolona para uso em composições fotopolimerizáveis ou para propriedades luminescentes incluem: Patente U.S. N° 5.801.212 registrada para Okamoto e cols.; JP 8-29973; JP 7-43896; JP 6-9952; JP 63-258903; EP 797376; e DE 23 63 459.
Apesar da exploração de várias químicas para fornecerem terapias de antagonistas de VEGF-RTK, existe uma necessidade contínua por compostos que inibam a proliferação de capilares, inibam o crescimento de tumores, e/ou inibam tirosina quinase receptora de fator de crescimento vascular endotelial e formulações farmacêuticas que contenham tais compostos. Também existe uma necessidade por métodos para a administração de tais compostos e formulações farmacêuticas a pacientes que deles necessitem. SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção fornece compostos, formulações farmacêuticas incluindo os compostos, métodos de preparação das formulações terapêuticas, e métodos de tratamento de pacientes com as formulações terapêuticas e compostos. A presente invenção fornece um primeiro grupo de compostos que tem a estrutura I. A invenção também fornece tautômeros dos compostos, sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos tautômeros. A estrutura I tem a seguinte fórmula: I onde, no primeiro grupo de compostos: Y é selecionado de grupos -OR10, grupos -C(=0)-Rn, grupos -NR12R13, grupos alquinil substituídos e não-substituídos, grupos heterociclilalquil substituídos e não-substituídos, grupos alquilaminoalquil substituídos e não-substituídos, grupos dialquilaminoalquil substituídos e não-substituídos, grupos arilaminoalquil substituídos e não-substituídos, grupos diarilaminoalquil substituídos e não-substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquil substituídos e não-substituídos, grupos heterociclilamino-alquil substituídos e não-substituídos, grupos heterociclil saturados substituídos e não-substituídos, grupos heterocicliloxialquil substituídos e não-substituídos, grupos hidroxialquil substituídos e não-substituídos, e grupos ariloxialquil substituídos e não-substituídos; Z é selecionado de 0, S, ou grupos NR14; R1, R2, R3, e R4 podem ser o mesmo ou diferentes e são independentemente selecionados de H, Cl, Br, F, I, -CN, -N02, -OH, grupos -OR15, grupos -NR16R17, grupos amidinil substituídos e não-substituídos, grupos guanidinil substituídos e não-substituídos, grupos alquil primários, secundários e terciários substituídos e não-substituídos, grupos aril substituídos e não-substituídos, grupos alquenil substituídos e não-substituídos, grupos alquinil substituídos e não-substituídos, grupos heterociclil substituídos e não-substituídos, grupos aminoalquil substituídos e não-substituídos, grupos alquilaminoalquil substituídos e não-substituídos, grupos dialquilaminoalquil substituídos e não-substituídos, grupos arilaminoalquil substituídos e não-substituídos, grupos diarilaminoalquil substituídos e não-substituídos, grupos (alquil) (aril) aminoalquil substituídos e não-substituídos, grupos heterociclilalquil substituídos e não-substituídos, grupos diheterociclilaminoalquil substituídos e não-substituídos, grupos (heterociclil)(alquil)aminoalquil substituídos e não-substituídos, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquil substituídos e não-substituídos, ou grupos -C(=0)R18; R5, R5, R7, e R8 podem ser o mesmo ou diferentes e são independentemente selecionados de H, Cl, Br, F, I, -N02,-OH, grupos -0R19, grupos -NR20R21, grupos -SH, grupos -SR22, grupos -S(=0)R23, grupos -S(=0)2R24, grupos -CN, grupos amidinil substituídos e não-substituídos, grupos guanidinil substituídos e não-substituídos, grupos alquil primários, secundários e terciários substituídos e não-substituídos, grupos aril substituídos e não-substituídos, grupos alquenil substituídos e não-substituídos, grupos alquinil substituídos e não-substituídos, grupos heterociclil substituídos e não-substituídos, grupos heterociclilalquil substituídos e não-substituídos, grupos -C(=0)R25, grupos aminoalquil substituídos e não-substituídos, grupos alquilaminoalquil substituídos e não-substituídos, grupos dialquilaminoalquil substituídos e não-substituídos, grupos arilaminoalquil substituídos e não-substituídos, grupos diarilaminoalquil substituídos e não-substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquil substituídos e não-substituídos, grupos heterociclilaminoalquil substituídos e não-substituídos, grupos diheterociclilaminoalquil substituídos e não-substituídos, grupos (heterociclil)(alquil)aminoalquil substituídos e não-substituídos, grupos (heterociclil) (aril) aminoalquil substituídos e não-substituídos, grupos hidroxialquil substituídos e não-substituídos, grupos alcoxialquil substituídos e não-substituídos, grupos ariloxialquil substituídos e não-substituídos, ou grupos hèterocicliloxialquil substituídos e não-substituídos; R9 e R14 podem ser o mesmo ou diferentes e são independentemente selecionados de H, -OH, grupos alcoxi substituídos e não-substituídos, grupos ariloxi substituídos e não-substituídos, -NH2, grupos alquilamino substituídos e não-substituídos, grupos arilamino substituídos e não-substituídos, grupos dialquilamino substituídos e não-substituídos, grupos diarilamino substituídos e não-substituídos, grupos (alquil)(aril)amino substituídos e não-substituídos, grupos alquil substituídos e não-substituídos, grupos aril substituídos e não-substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-alquil, ou grupos -C(=0)-aril; R10 ê selecionado de grupos aril substituídos e não-substituídos, grupos heterociclil substituídos e não-substituídos, -C(=0) H, grupos -C(=0)-alquil, grupos -C(=0)-aril, grupos -C(=0)0-alquil, grupos -C(=0)0-aril, -C(=0)NH2, grupos -C(=0)NH(alquil), grupos -C (=0)NH(aril), grupos -C(=0)N(alquil)2, grupos -C(=0)N (aril)2, grupos -C(=0)N(alquil)(aril), -NH2, grupos -NH (alquil), grupos - NH(aril), grupos -N(alquil)2, grupos -N (alquil)(aril), grupos -N(aril)2/ grupos -NH(heterociclil), grupos -N(heterociclil)2, grupos -N(alquil)(heterociclil), -N(aril)(heterociclil), grupos -C(=0)NH(heterociclil), grupos -C(=0)N(heterociclil)2, grupos -C(=0)N(alquil) (heterociclil), grupos -C(=0)N(aril) (heterociclil), ou grupos heterociclilalquil substituídos e não-substituídos; R11 é selecionado de H, -NH2, grupos -NH (alquil), grupos -NH(aril), grupos -N(alquil)2, grupos -N(aril)2, grupos -N(alquil)(aril), grupos -NH (heterociclil), grupos -N(heterociclil)2, grupos -N (alquil)(heterociclil), grupos -N(aril)(heterociclil), grupos -0-alquil, grupos 0-aril, grupos heterocicliloxialquil, e grupos aril substituídos ou não-substituídos; R12 é selecionado de grupos alquil substituídos e não-substituídos, grupos aril substituídos e não-substituídos, ou grupos heterociclil substituídos e não-substituídos; R13 é selecionado de grupos alquil substituídos e não-substituídos, grupos aril substituídos e não-substituídos, grupos heterociclil substituídos e não-substituídos,-OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH2, grupos heterociclilalquil substituídos e não-substituídos, grupos aminoalquil substituídos e não-substituídos, grupos alquilaminoalquil substituídos e não-substituídos, grupos dialquilarainoalquil substituídos e não-substituídos, grupos arilaminoalquil substituídos e não-substituídos, grupos diarilaminoalquil substituídos e não-substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquil substituídos e não-substituídos, grupos alquilamino substituídos e não-substituídos, grupos arilamino substituídos e não-substituídos, grupos dialquilamino substituídos e não-substituídos, grupos diarilamino substituídos e não-substituídos, grupos (alquil) (aril)amino substituídos e não-substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-alquil, grupos -C(=0)-aril, grupos -C (=0)0-alquil, grupos-C(=0)0-aril, -C(=0)NH2, grupos -C(=0)NH alquil), grupos -C(=0) NH(aril), grupos -C (=0)N(alquil) 2, grupos -C(=0)N(aril) 2, grupos -C (=0)N(alquil)(aril), grupos -C(=0)-heterociclil, grupos -C (=0)-O-heterociclil, grupos -C(=0)NH(heterociclil), grupos -C(=0)-N(heterociclil)2, grupos-C(=0)N(aril)(heterociclil), grupos heterociclilaminoalquil substituídos e não-substituídos, grupos hidroxialquil substituídos e não-substituídos, grupos alcoxialquil substituídos e não-substituídos, grupos ariloxialquil substituídos e não-substituídos, grupos heterocicliloxialquil substituídos e não-substituídos, ou grupos -C(=0)-N(alquil)(heterociclil); R15 e R19 podem ser o mesmo ou diferentes e são independentemente selecionados de grupos alquil substituídos e não-substituídos, grupos aril substituídos e não-substituídos, grupos heterociclil substituídos e não-substituídos, grupos heterociclilalquil substituídos e não-substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-alquil, grupos -C(=0)-aril, -C(=0)NH2, grupos -C(=0)NH(alquil), grupos -C(=0)NH(aril), grupos -C(=0)N (alquil)2, grupos -C(=0)N(aril)2, grupos -C(=0)N(alquil) (aril), grupos -NH(heterociclil), grupos -N(heterociclil)2, grupos -N(alquil)(heterociclil), grupos -N(aril) (heterociclil), grupos aminoalquil substituídos e não-substituídos, grupos alquilaminoalquil substituídos e não-substituídos, grupos dialquilaminoalquil substituídos e não-substituídos, grupos arilaminoalquil substituídos e não-substituídos, grupos diarilaminoalquil substituídos e não-substituídos, grupos (alquil) (aril) aminoalquil substituídos e não-substituídos, heterociclilaminoalquil substituído e não-substituído, diheterociclilaminoalquil substituído e não-substituído, (heterociclil)(alquil) aminoalquil substituído e não-substituído, (heterociclil)(aril) aminoalquil substituído e não-substituído, grupos alcoxialquil substituídos e não-substituídos, grupos hidroxialquil substituídos e não-substituídos, grupos ariloxialquil substituídos e não-substituídos, grupos heterocicliloxialquil substituídos ou não-substituídos; R16 e R20 podem ser o mesmo ou diferentes e são independentemente selecionados de H, grupos alquil substituídos e não-substituídos, grupos aril substituídos e não-substituídos, ou grupos heterociclil substituídos e não-substituídos; R17 e R21 podem ser o mesmo ou diferentes e são independentemente selecionados de H, grupos alquil substituídos e não-substituídos, grupos aril substituídos e não-substituídos, grupos heterociclil substituídos e não-substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-alquil, grupos -C(=0)-aril, -C(=0)NH2, grupos -C(=0)NH(alquil), grupos -C(=0)NH(aril), grupos -C(=0)N (alquil)2, grupos -C(=0)N(aril)2, grupos -C(=0)N(alquil) (aril), grupos -C(=0)0-alquil, grupos -C(=0)0-aril, grupos heterociclil-alquil substituídos e não-substituídos, grupos aminoalquil substituídos e não-substituídos, grupos alquilaminoalquil substituídos e não-substituídos, grupos dialquilaminoalquil substituídos e não-substituídos, grupos arilaminoalquil substituídos e não-substituídos, grupos diarilaminoalquil substituídos e não-substituídos, grupos (alquil)(aril) aminoalquil substituídos e não-substituídos, grupos -C(=0)-heterociclil, grupos -C(=0)-O-heterociclil, grupos -C(=0)NH(heterociclil), grupos -C(=0)N (heterociclil)2, grupos -C(=0)N(aril)(heterociclil) , grupos heterociclil-aminoalquil substituídos e não-substituídos, grupos diheterociclilaminoalquil substituídos e não-substituídos, grupos (heterociclil)(alquil)aminoalquil substituídos e não-substituídos, grupos (heterociclil) (aril)aminoalquil substituído e não-substituído, grupos hidroxialquil substituídos e não-substituídos, grupos alcoxialquil substituídos e não-substituídos, grupos ariloxialquil substituídos e não-substituídos, grupos heterocicliloxi-alquil substituídos e não-substituídos, ou grupos -C(=0)-N(alquil)(heterociclil); R18, R23, R24, e R25 podem ser o mesmo ou diferentes e são independentemente selecionados do grupo que consiste em Η, -NH2, grupos -NH(alquil), grupos -NH(aril), grupos -N (alquil)2, grupos -N(aril)2, grupos -N(alquil)(aril), grupos -NH(heterociclil), grupos -N(heterociclil)(alquil), grupos -N(heterociclil)(aril), grupos -N(heterociclil)2, grupos alquil substituídos e não-substituídos, grupos aril substituídos e não-substituídos,-OH, grupos alcoxi substituídos e não-substituídos, grupos heterociclil substituídos e não-substituídos, grupos ariloxi substituídos e não-substituídos, grupos heterocicliloxi, -NHOH, grupos -N(alquil)OH, grupos -N(aril)OH, grupos -N(alquil)0-alquil, grupos -N(aril)0-alquil, grupos -N(alquil)0-aril, e grupos -N(aril)0-aril; e R22 é selecionado de grupos alquil substituídos e não-substituídos, grupos aril substituídos e não-substituídos, ou grupos heterociclil substituídos e não-substituídos. A invenção fornece um segundo grupo de compostos incluindo compostos que têm a estrutura I, tautômeros dos compostos, sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos tautômeros.
No segundo grupo de compostos: Y é selecionado de grupos -OR10, grupos -C(=0) -R11, grupos -NR12R13, grupos alquinil substituídos ou não- substituídos, grupos heterociclilalquil substituídos ou não-substituídos, grupos alquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos dialquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos arilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos diarilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclilamino-alquil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclil saturados substituídos ou não-substituídos, grupos heterocicliloxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos hidroxialquil substituídos ou não-substituídos, ou grupos ariloxialquil substituídos ou não-substituídos; Z é selecionado de 0, S, ou grupos NR14; R1, R2, R3, e R4 podem ser o mesmo ou diferentes e são independentemente selecionados de H, Cl, Br, F, I, -CN, -N02, -OH, grupos -OR15, grupos -NR16R17, grupos amidinil substituídos e não-substituídos, grupos guanidinil substituídos e não-substituídos, grupos alquil primários, secundários e terciários substituídos e não-substituídos, grupos aril substituídos e não-substituídos, grupos alquenil substituídos e não-substituídos, grupos alquinil substituídos e não-substituídos, grupos heterociclil substituídos e não-substituídos, grupos aminoalquil substituídos e não-substituídos, grupos alquilaminoalquil substituídos e não-substituídos, grupos dialquilaminoalquil substituídos e não-substituídos, grupos arilaminoalquil substituídos e não-substituídos, grupos diarilaminoalquil substituídos e não-substituídos, grupos (alquil)(aril) aminoalquil substituídos e não-substituídos, grupos heterociclilalquil substituídos e não-substituídos, ou grupos -C(=0)R18; R5, R6, R7, e R8 podem ser o mesmo ou diferentes e são independentemente selecionados de H, Cl, Br, F, I, -N02, -OH, grupos -0R19, grupos -NR20R21, grupos -SH, grupos -SR22, grupos -S(=0)R23, grupos -S(=0)2R24, grupos -CN, grupos amidinil substituídos e não-substituídos, grupos guanidinil substituídos e não-substituídos, grupos alquil primários, secundários e terciários substituídos e não-substituídos, grupos aril substituídos e não-substituídos, grupos alquenil substituídos e não-substituídos, grupos alquinil substituídos e não-substituídos, grupos heterociclil substituídos e não-substituídos, grupos heterociclilalquil substituídos e não-substituídos, grupos -C(=0)R25, grupos aminoalquil substituídos e não-substituídos, grupos alquilaminoalquil substituídos e não-substituídos, grupos dialquilaminoalquil substituídos e não-substituídos, grupos arilaminoalquil substituídos e não-substituídos, grupos diarilaminoalquil substituídos e não-substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquil substituídos e não-substituídos, grupos heterociclilaminoalquil substituídos e não-substituídos, grupos hidroxialquil substituídos e não-substituídos, grupos alcoxialquil substituídos e não-substituídos, grupos ariloxialquil substituídos e não-substituídos, ou grupos heterocicliloxialquil substituídos e não-substituídos; R9 é selecionado do grupo que consiste em -OH, grupos alcoxi substituídos e não-substituídos, grupos ariloxi substituídos e não-substituídos, -NH2, grupos alquilamino substituídos e não-substituídos, grupos arilamino substituídos e não-substituídos, grupos dialquilamino substituídos e não-substituídos, grupos diarilamino substituídos e não-substituídos, grupos (alquil)(aril)amino substituídos e não-substituídos, grupos alquil substituídos e não-substituídos, grupos aril substituídos e não-substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-alquil, ou grupos -C(=0)-aril; R10 ê selecionado de grupos aril substituídos e não-substituídos, grupos heterociclil substituídos e não-substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-alquil, grupos -C(=0)-aril, grupos -C(=0)0-alquil, grupos -C(=0)0-aril, -C(=0)NH2, grupos -C(=0)NH(alquil), grupos -C (=0)NH(aril), grupos -C(=0)N(alquil)2, grupos -C(=0)N (aril)2, grupos -C(=0)N(alquil)(aril), -NH2, grupos -NH(alquil), grupos -NH(aril), grupos -N(alquil)2, grupos -N(alquil)(aril), grupos -N(aril)2, C(=0)NH(heterociclil), grupos -C(=0)N (heterociclil)2, grupos -C(=0)N(alquil)(heterociclil), grupos -C(=0)N(aril)(heterociclil), ou grupos heterociclil-alquil substituídos e não-substituídos; R11 é selecionado de H, -NH2, grupos -NH(alquil), grupos -NH(aril), grupos -N(alquil)2, grupos -N(aril)2, grupos -N(alquil)(aril), grupos -NH(heterociclil), grupos -N(heterociclil)2, grupos -N(alquil)(heterociclil), grupos -O-alquil, grupos O-aril, grupos alquil substituídos ou não-substituídos, ou grupos aril substituídos ou não-substituídos; R12 é selecionado de H,. grupos alquil substituídos ou não-substituídos, grupos aril substituídos ou não-substituídos, ou grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos; R13 é selecionado de grupos alquil substituídos ou não-substituídos, grupos aril substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH2, grupos alquilamino substituídos ou não-substituídos, grupos arilamino substituídos ou não-substituídos, grupos dialquilamino substituídos ou não-substituídos, grupos diarilamino substituídos ou não-substituídos, grupos (alquil)(aril)amino substituídos ou não-substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-alquil, grupos -C(=0)-aril, grupos -C(=0)O-alquil, grupos -C(=0)0-aril, -C(=0)NH2, grupos -C(=0)NH alquil), grupos -C(=0) NH(aril), grupos -C(=0)N(alquil)2, grupos -C(=0)N(aril)2, grupos -C(=0)N (alquil) (aril) , grupos heterociclilalquil substituídos ou não-substituídos, grupos aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos alquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos dialquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos arilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos diarilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos (alquil) (aril) aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos -C(=0)-heterociclil, grupos -C(=0)0-heterociclil, grupos -C(=0)-NH(heterociclil), grupos -C(=0)-N(heterociclil)2, grupos -C(=0)-N(aril)(heterociclil), grupos -C(=0)-N(alquil) (heterociclil), grupos heterociclilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos hidroxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos alcoxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos ariloxialquil substituídos ou não-substituídos, ou grupos heterocicliloxialquil substituídos ou não-substituídos; R14 é selecionado de H, -OH, grupos alcoxi substituídos ou não-substituídos, grupos ariloxi substituídos ou não-substituídos, -NH2, grupos alquilamino substituídos ou não-substituídos, grupos arilamino substituídos ou não-substituídos, grupos dialquilamino substituídos ou não-substituídos, grupos diarilamino substituídos ou não-substituídos, grupos (alquil)(aril) amino substituídos ou não-substituídos, grupos alquil substituídos ou não-substituídos, grupos aril substituídos ou não-substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-alquil, ou grupos -C(=0)-aril; R15 e R19 podem ser o mesmo ou diferentes e são independentemente selecionados de grupos alquil substituídos ou não-substituídos, grupos aril substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclilalquil substituídos ou não-substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-alquil, grupos -C(=0)-aril, -C(=0)NH2, grupos -C(=0)NH(alquil), grupos -C(=0)NH(aril), grupos -C(=0)N(alquil)2, grupos -C(=0)N (aril)2, grupos -C(=0)N(alquil)(aril), grupos aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos alquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos dialquilamino-alquil substituídos ou não-substituídos, grupos arilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos diarilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos (alquil)(aril) aminoalquil substituídos ou não-substituídos, heterociclilaminoalquil substituído e não-substituído, diheterociclilarainoalquil substituído e não-substituído, (heterociclil)(alquil) aminoalquil substituído e não-substituído, (heterociclil)(aril) aminoalquil substituído e não-substituído, grupos alcoxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos hidroxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos ariloxialquil substituídos ou não-substituídos, ou grupos heterocicliloxialquil substituídos ou não-substituídos; R16 e R20 podem ser o mesmo ou diferentes e são independentemente selecionados de H, grupos alquil substituídos ou não-substituídos, grupos aril substituídos ou não-substituídos, ou grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos; R17 e R21 podem ser o mesmo ou diferentes e são independentemente selecionados de H, grupos alquil substituídos ou não-substituídos, grupos aril substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-alquil, grupos -C(=0)-aril, -C(=0)NH2, grupos -C(=0)NH(alquil), grupos -C(=0)NH(aril), grupos -C(=0)N(alquil)2, grupos -C(=0)N (aril)2, grupos -C(=0)N(alquil)(aril), grupos -C(=0)0-alquil, grupos -C(=0)0-aril, grupos heterociclilalquil substituídos ou não-substituídos, grupos aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos alquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos dialquilamino-alquil substituídos ou não-substituídos, grupos arilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos diarilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos (alquil)(aril) aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos -C(=0)-heterociclil, grupos -C(=0)-0-heterociclil, grupos -C(=0)NH(heterociclil), grupos -C(=0)N (heterociclil)2, grupos -C(=0)N(aril) (heterociclil) , -C(=0)N(alquil) (heterociclil) , grupos heterociclilamino-alquil substituídos ou não-substituídos, grupos hidroxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos alcoxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos ariloxialquil substituídos ou não-substituídos, ou grupos heterocicliloxialquil substituídos ou não-substituídos; R18, R23, R24, e R25 podem ser o mesmo ou diferentes e são independentemente selecionados de H, -NH2, grupos -NH(alquil), grupos -NH(aril), grupos -N(alquil)2, grupos -N(aril)2, grupos -N(alquil)(aril), grupos -NH(hetero-ciclil), grupos -N(heterociclil)(alquil), grupos -N(heterociclil) (aril) , grupos -N(heterociclil)2, grupos alquil substituídos ou não-substituídos, grupos aril substituídos ou não-substituídos, -OH, grupos alcoxi substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos, grupos ariloxi substituídos ou não-substituídos, -NHOH, grupos -N(alquil)OH, grupos -N(aril) OH, grupos -N (alquil)0-alquil, grupos -N(aril)0-alquil, grupos -N(alquil)0-aril, ou grupos -N(aril)0-aril; e R22 é selecionado de grupos alquil substituídos ou não-substituídos, grupos aril substituídos ou não- substituídos, ou grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos. A invenção fornece um terceiro grupo de compostos incluindo compostos que têm a estrutura I, tautômeros dos compostos, sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos tautômeros.
No terceiro grupo de compostos: Y é selecionado de -OH, SH, grupos alquiltio, grupos ariltio , grupos -OR10, grupos -C(=0)-Rn, grupos -NR12R13, -CN, grupos alquil substituídos ou não-substituídos, grupos alquenil substituídos ou não-substituídos, grupos alquinil substituídos ou não-substituídos, grupos aralquil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclilalquil substituídos ou não-substituídos, grupos alquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos dialquilamino-alquil substituídos ou não-substituídos, grupos arilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos diarilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos, grupos aril substituídos ou não-substituídos, grupos heterocicliloxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos hidroxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos alcoxialquil substituídos ou não-substituídos ou grupos ariloxialquil substituídos ou não-substituídos; Z é selecionado de 0, S, ou grupos NR14; R1, R2, R3, e R4 podem ser o mesmo ou diferentes e são independentemente selecionados de H, Cl, Br, F, I, -CN, - Ν02, -OH, grupos -0R15, grupos -NR1SR17, grupos amidinil substituídos ou não-substituídos, grupos guanidinil substituídos ou não-substituídos, grupos alquil primários, secundários e terciários substituídos ou não-substituídos, grupos aril substituídos ou não-substituídos, grupos alquenil substituídos ou não-substituídos, grupos alquinil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos, grupos aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos alquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos dialquilamino-alquil substituídos ou não-substituídos, grupos arilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos diarilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclilalquil substituídos ou não-substituídos, ou grupos -C(=0)R18; R5, R5, R7, e R8 podem ser o mesmo ou diferentes e são independentemente selecionados de H, Cl, Br, F, I, -N02, -OH, grupos -0R19, grupos -NR20R21, -SH, grupos -SR22, grupos -S(=0)R23, grupos -S(=0)2R24, -CN, grupos amidinil substituídos ou não-substituídos, grupos guanidinil substituídos ou não-substituídos, grupos alquil primários, secundários e terciários substituídos ou não-substituídos, grupos aril substituídos ou não-substituídos, grupos alquenil substituídos ou não-substituídos, grupos alquinil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos, grupos alquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos dialquilamino-alquil substituídos ou não-substituídos, grupos arilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos diarilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclilalquil substituídos ou não-substituídos, grupos -C(=0)R25, grupos aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos hidroxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos alcoxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos ariloxialquil substituídos ou não-substituídos, ou grupos heterocicliloxialquil substituídos ou não-substituídos; R9 e R14 podem ser o mesmo ou diferentes e são independentemente selecionados de H, -OH, grupos alcoxi substituídos ou não-substituídos, grupos ariloxi substituídos ou não-substituídos, -NH2, grupos alquilamino substituídos ou não-substituídos, grupos arilamino substituídos ou não-substituídos, grupos dialquilamino substituídos ou não-substituídos, grupos diarilamino substituídos ou não-substituídos, grupos (alquil)(aril) amino substituídos ou não-substituídos, grupos alquil substituídos ou não-substituídos, grupos aril substituídos ou não-substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-alquil, ou grupos -C(=0)-aril; R10 é selecionado de grupos alquil substituídos e não-substituídos, grupos aril substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclilalquil substituídos ou não-substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-alquil, grupos -C(=0)-aril, grupos -C(=0)0-alquil, grupos -C(=0)0-aril, -C(=0)NH2, grupos -C(=0)NH(alquil), grupos -C(=0)NH(aril), grupos -C(=0)N (alquil)2, grupos -C(=0)N(aril)2, grupos -C(=0)N(alquil) (aril), -NH2, grupos -NH(alquil), grupos -NH(aril), grupos -N(alquil)2, grupos -N(alquil)(aril), grupos -N(aril)2, grupos -C(=0)NH(heterociclil), grupos -C(=0)N(hetero-ciclil)2, grupos -C(=0)N(alquil)(heterociclil), ou grupos -C(=0)N(aril)(heterociclil); R11 é selecionado de H, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH2, grupos -NH(alquil), grupos -NH(aril), grupos -N(alquil)2, grupos -N(aril)2, grupos -N(alquil)(aril), grupos alquil substituídos ou não-substituídos, grupos -NH(heterociclil), grupos -N(heterociclil)2, grupos -N (alquil)(heterociclil), ou grupos aril substituídos ou não-substituídos; R12 é selecionado de H, grupos alquil substituídos ou não-substituídos, grupos aril substituídos ou não-substituídos, ou grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos; R13 é selecionado de H, grupos alquil substituídos ou não-substituídos, grupos aril substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH2, grupos heterociclilalquil substituídos ou não-substituídos, grupos aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos alquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos dialquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos arilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos diarilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos alquilamino substituídos ou não-substituídos, grupos arilamino substituídos ou não-substituídos, grupos dialquilamino substituídos ou não- substituídos, grupos diarilamino substituídos ou não-substituídos, grupos (alquil)(aril)amino substituídos ou não-substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-alquil, grupos -C(=0)-aril, grupos -C(=0)0-alquil, grupos -C(=0)0-aril, -C(=0)NH2, grupos -C(=0)NH(alquil), grupos -C(=0)NH(aril), grupos -C(=0)N(alquil) 2, grupos -C(=0)N(aril)2, grupos -C (=0)N(alquil)(aril) , grupos -C(=0)-heterociclil, grupos -C(=0)-0-heterociclil, grupos -C(=0)NH(heterociclil), grupos -C(=0)-N(heterociclil)2/ grupos -C(=0)N(alquil)(heterociclil) , grupos -C(=0)-N(aril)(heterociclil), grupos hetero-ciclilaminoalquil substituído e não-substituído, grupos hidroxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos alcoxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos ariloxialquil substituídos ou não-substituídos, ou grupos heterocicliloxialquil substituídos ou não-substituídos; R15 e R19 podem ser o mesmo ou diferentes e são independentemente selecionados de grupos alquil substituídos ou não-substituídos, grupos aril substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclilalquil substituídos ou não-substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-alquil, grupos -C(=0)-aril, -C(=0)NH2, grupos -C(=0)NH(alquil), grupos -C(=0)NH(aril), grupos -C(=0)N(alquil)2, grupos -C(=0)N (aril)2, grupos -C(=0)N(alquil)(aril), grupos aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos alquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos dialquilamino-alquil substituídos ou não-substituídos, grupos arilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos diarilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquil substituídos ou não-substituídos, heterociclilaminoalquil substituído e não-substituído, diheterociclilaminoalquil substituído e não-substituído, (heterociclil)(alquil) aminoalquil substituído e não-substituído, (heterociclil)(aril) aminoalquil substituído e não-substituído, grupos alcoxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos hidroxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos ariloxialquil substituídos ou não-substituídos, ou grupos heterocicliloxialquil substituídos ou não-substituídos; R16 e R20 podem ser o mesmo ou diferentes e são independentemente selecionados de H, grupos alquil substituídos ou não-substituídos, grupos aril substituídos ou não-substituídos, ou grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos; R17 e R21 podem ser o mesmo ou diferentes e são independentemente selecionados de H, grupos alquil substituídos ou não-substituídos, grupos aril substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-alquil, grupos -C(=0)-aril, -C(=0)NH2, grupos -C(=0)NH(alquil) , grupos -C(=0)NH(aril), grupos -C(=0)N(alquil)2, grupos -C(=0)N (aril)2, grupos -C(=0)N(alquil)(aril) , grupos -C(=0)0-alquil, grupos -C(=0)0-aril, grupos heterociclilalquil substituídos ou não-substituídos, grupos aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos alquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos dialquilamino-alquil substituídos ou não-substituídos, grupos arilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos diarilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos -C(=0)-heterociclil, grupos -C(=0)-O-heterociclil, grupos -C(=0)NH(heterociclil) , grupos -C(=0)-N(hetero-ciclil)2, grupos -C(=0)-N(alquil)(heterociclil), grupos -C(=0)-N(aril) (heterociclil), grupos heterociclilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos hidroxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos alcoxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos ariloxialquil substituídos ou não-substituídos, ou grupos heterocicliloxialquil substituídos ou não-substituídos; R18, R23, R24, e R25 podem ser o mesmo ou diferentes e são independentemente selecionados de H, -NH2, grupos -NH(alquil), grupos -NH(aril), grupos -N (alquil)2, grupos -N(aril)2, grupos -N(alquil)(aril), grupos -NH(heteroci-clil), grupos -N(heterociclil)(alquil), grupos -N(heteroci-clil)(aril), grupos -N(heterociclil)2/ grupos alquil substituídos ou não-substituídos, grupos aril substituídos ou não-substituídos, -0H, grupos alcoxi substituídos ou não-substituídos, grupos ariloxi substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos, -NH0H, grupos -N(alquil)0H, grupos -N(aril)0H, -N(alquil)0-alquil, grupos -N(aril)0-alquil, grupos -N(alquil)0-aril, ou grupos -N (aril)0-aril; e R22 é selecionado de grupos alquil substituídos ou não-substituídos, grupos aril substituídos ou não-substituídos, ou grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos .
No terceiro grupo de compostos, pelo menos um de R5, R6, R7, ou R8 é selecionado de grupos amidinil substituídos ou não-substituídos, grupos guanidinil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclil saturados substituídos ou não-substituídos, grupos alquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos dialquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos arilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos diarilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclilalquil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclil-arainoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos hidroxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos alcoxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos ariloxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos heterocicliloxialquil substituídos ou não-substituídos; grupos -0R19 onde R19 é selecionado de grupos aril substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclilalquil substituídos ou não-substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-aril, -C(=0)NH2, grupos -C(=0)NH(alquil), grupos -C(=0)NH (aril), grupos -C(=0)N(alquil)2, grupos -C(=0)N(aril)2, grupos -C(=0)N(alquil)(aril), grupos aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos alquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos dialquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos arilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos diarilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos(alquil)(aril)aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos diheterociclilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos (heterociclil) (alquil)aminoalquil substituído e não-substituído, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquil substituído e não- substituído, grupos hidroxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos alcoxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos ariloxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos heterocicliloxialquil substituídos ou não-substituídos; grupos -NR20R21 onde R20 é selecionado de grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos; grupos -NR20R21 onde R21 é selecionado de grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos, -C(=0) H, grupos -C(=0)-aril, -C(=0)NH2, grupos -C(=0)NH(alquil), grupos -C(=0) NH(aril), grupos -C(=0)N(alquil)2, grupos -C(=0)N(aril)2, grupos -C(=0)N(alquil)(aril), grupos -C(=0)0-alquil, grupos -C(=0)0-aril, grupos aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos alquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos dialquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos arilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos diarilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclilamino-alquil substituídos ou não-substituídos, grupos hidroxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos alcoxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos ariloxialquil substituídos ou não-substituídos,■ grupos heterociclilalquil substituídos ou não-substituídos, grupos heterocicliloxialquil substituídos ou não-substituídos; e grupos -C(=0)R25 onde R25 é selecionado de H, -NH2, grupos -NH(alquil), grupos -NH(aril), grupos -N(alquil)2, grupos -N(aril)2, grupos -N(alquil) (aril), grupos -NH(hetero-ciclil), grupos -N(heterociclil) (alquil) , grupos -N(hetero-ciclil)(aril), grupos -N(heterociclil)2, grupos aril substituídos ou não-substituídos, grupos ariloxi substituídos ou não-substituídos, ou grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos; A invenção fornece um quarto grupo de compostos incluindo compostos que têm a estrutura I, tautômeros dos compostos, sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos tautômeros.
No quarto grupo de compostos: Y é selecionado de grupos -OH, SH, grupos alquiltio, grupos ariltio , grupos -OR10, grupos -C(=0)-R11, grupos -NR12R13, -CN, grupos alquil substituídos ou não-substituídos, grupos alquenil substituídos ou não- substituídos, grupos alquinil substituídos ou não- substituídos, grupos aralquil substituídos ou não- substituídos, grupos heterociclilalquil substituídos ou não-substituídos, grupos alquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos dialquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos arilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos diarilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclil-aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclil saturados substituídos ou não-substituídos, grupos aril saturados substituídos ou não-substituídos, grupos heterocicliloxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos hidroxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos alcoxialquil substituídos ou não-substituídos ou grupos ariloxialquil substituídos ou não-substituídos; Z é selecionado de 0, S, ou grupos NR14; R1, R2, R3, e R4 podem ser o mesmo ou diferentes e são independentemente selecionados de H, Cl, Br, F, I, -CN, -N02, -OH, grupos -0R15, grupos -NR16R17, grupos amidinil substituídos ou não-substituídos, grupos guanidinil substituídos ou não-substituídos, grupos alquil primários, secundários e terciários substituídos ou não-substituídos, grupos aril substituídos ou não-substituídos, grupos alquenil substituídos ou não-substituídos, grupos alquinil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos, grupos aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos alquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos dialquilamino-alquil substituídos ou não-substituídos, grupos arilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos diarilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclilalquil substituídos ou não-substituídos, ou grupos -C(=0)R18; R5, R6, R7, e R8 podem ser o mesmo ou diferentes e são independentemente selecionados de H, Cl, Br, F, I, -N02, -OH, grupos -0R19, grupos -NR20R21, -SH, grupos -SR22, grupos -S(=0)R23, grupos -S(=0)2R24, -CM, grupos amidinil substituídos ou não-substituídos, grupos guanidinil substituídos ou não-substituídos, grupos alquil primários, secundários e terciários substituídos ou não-substituídos, grupos aril substituídos ou não-substituídos, grupos alquenil substituídos ou não-substituídos, grupos alquinil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos, grupos alquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos dialquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos arilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos diarilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclilalquil substituídos ou não-substituídos, grupos -C(=0)R25, grupos aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclil-aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos hidroxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos alcoxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos ariloxialquil substituídos ou não-substituídos, ou grupos heterocicliloxialquil substituídos ou não-substituídos; R9 e R14 podem ser o mesmo ou diferentes e são independentemente selecionados de H, -OH, grupos alcoxi substituídos ou não-substituídos, grupos ariloxi substituídos ou não-substituídos, -NH2, grupos alquilamino substituídos ou não-substituídos, grupos arilamino substituídos ou não-substituídos, grupos dialquilamino substituídos ou não-substituídos, grupos diarilamino substituídos ou não-substituídos, grupos (alquil)(aril) amino substituídos ou não-substituídos, grupos alquil substituídos ou não-substituídos, grupos aril substituídos ou não-substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-alquil, ou grupos -C(=0)-aril;
R10 é selecionado de grupos alquil substituídos e não-substituídos, grupos aril substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclilalquil substituídos ou não-substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-alquil, grupos -C(=0)-aril, grupos -C(=0)0-alquil, grupos -C(=0)0-aril, -C(=0)NH2, grupos -C(=0)NH(alquil), grupos -C(=0)NH(aril), grupos -C(=0)N (alquil)2, grupos -C(=0)N(aril)2, grupos -C(=0)N(alquil) (aril), -NH2, grupos -NH(alquil), grupos -NH(aril), grupos -N(alquil)2, grupos -N(alquil)(aril), grupos -N(aril)2, grupos -C(=0)NH(heterociclil), grupos -C(=0)N(hetero-ciclil)2, grupos -C(=0)N(alquil)(heterociclil), ou grupos -C(=0)N(aril)(heterociclil); R11 é selecionado de H, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH2, grupos -NH(alquil), grupos -NH(aril), grupos -N(alquil)2, grupos -N(aril)2, grupos -N(alquil)(aril), grupos alquil substituídos ou não-substituídos, grupos -NH(heterociclil), grupos -N(heterociclil)2, grupos -N (alquil)(heterociclil), ou grupos aril substituídos ou não-substituídos; R12 é selecionado de H, grupos alquil substituídos ou não-substituídos, grupos aril substituídos ou não-substituídos, ou grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos; R13 é selecionado de H, grupos alquil substituídos ou não-substituídos, grupos aril substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH2, grupos heterociclilalquil substituídos ou não-substituídos, grupos aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos alquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos dialquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos arilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos diarilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos alquilamino substituídos ou não-substituídos, grupos arilamino substituídos ou não- substituídos, grupos dialquilamino substituídos ou não-substituídos, grupos diarilamino substituídos ou não-substituídos, grupos (alquil)(aril)amino substituídos ou não-substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-alquil, grupos -C(=0)-aril, grupos -C(=0)0-alquil, grupos -C(=0)0-aril, -C(=0)NH2, grupos -C(=0)NH(alquil), grupos -C(=0)NH(aril), grupos -C(=0)N(alquil)2, grupos -C(=0)N(aril)2, grupos -C (=0)N(alquil)(aril), grupos -C(=0)-heterociclil, grupos -C(=0)-0-heterociclil, grupos -C(=0)NH(heterociclil), grupos -C(=0)-N(heterociclil)2, grupos -C(=0)N(alquil)(heterociclil) , grupos -C(=0)-N(aril)(heterociclil), grupos hetero-ciclilaminoalquil substituído e não-substituído, grupos hidroxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos alcoxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos ariloxialquil substituídos ou não-substituídos, ou grupos heterocicliloxialquil substituídos ou não-substituídos; R15 e R19 podem ser o mesmo ou diferentes e são independentemente selecionados de grupos alquil substituídos ou não-substituídos, grupos aril substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclilalquil substituídos ou não-substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-alquil, grupos -C(=0)-aril, -C(=0)NH2, grupos -C(=0)NH(alquil), grupos -C(=0)NH(aril), grupos -C(=0)N(alquil)2, grupos -C(=0)N (aril)2, grupos -C(=0)N(alquil)(aril), grupos aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos alquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos dialquilamino-alquil substituídos ou não-substituídos, grupos arilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos diarilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquil substituídos ou não-substituídos, heterociclilaminoalquil substituído e não-substituído, diheterociclilaminoalquil substituído e não-substituído, (heterociclil) (alquil) aminoalquil substituído e não-substituído, (heterociclil)(aril) aminoalquil substituído e não-substituído, grupos alcoxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos hidroxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos ariloxialquil substituídos ou não-substituídos, ou grupos heterocicliloxialquil substituídos ou não-substituídos; R15 e R20 podem ser o mesmo ou diferentes e são independentemente selecionados de H, grupos alquil substituídos ou não-substituídos, grupos aril substituídos ou não-substituídos, ou grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos; R17 e R21 podem ser o mesmo ou diferentes e são independentemente selecionados de H, grupos alquil substituídos ou não-substituídos, grupos aril substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-alquil, grupos -C(=0)-aril, -C(=0)NH2, grupos -C(=0)NH(alquil), grupos -C(=0)NH(aril), grupos -C(=0)N(alquil)2, grupos -C(=0)N (aril)2, grupos -C(=0)N(alquil)(aril), grupos -C(=0)0-alquil, grupos -C(=0)0-aril, grupos heterociclilalquil substituídos ou não-substituídos, grupos aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos alquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos dialquilamino-alquil substituídos ou não-substituídos, grupos arilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos diarilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos -C(=0)-heterociclil, grupos -C(=0)-0-heterociclil, grupos -C(=0)NH(heterociclil), grupos -C(=0)-N(hetero-ciclil)2, grupos -C(=0)-N(alquil)(heterociclil), grupos -C(=0)-N(aril)(heterociclil), grupos heterociclilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos hidroxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos alcoxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos ariloxialquil substituídos ou não-substituídos, ou grupos heterocicliloxialquil substituídos ou não-substituídos; R18, R23, R24, e R25 podem ser o mesmo ou diferentes e são independentemente selecionados de H, -NH2, grupos -NH(alquil), grupos -NH(aril), grupos -N (alquil)2, grupos -N(aril)2, grupos -N(alquil)(aril), grupos -NH(heterociclil) , grupos -N(heterociclil)(alquil), grupos -N(heterociclil) (aril) , grupos -N(heterociclil)2, grupos alquil substituídos ou não-substituídos, grupos aril substituídos ou não-substituídos, -0H, grupos alcoxi substituídos ou não-substituídos, grupos ariloxi substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos, -NH0H, grupos -N(alquil)0H, grupos -N(aril) 0H, -N(alquil)0-alquil, grupos -N(aril)0-alquil, grupos -N(alquil)0-aril, ou grupos -N (aril)0-aril; e R22 é selecionado de grupos alquil substituídos ou não-substituídos, grupos aril substituídos ou não-substituídos, ou grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos .
No quarto grupo de compostos, R1, R2, R3, ou R4 é um grupo -0R15 e R15 é selecionado de grupos heterociclilalquil substituídos ou não-substituídos, grupos dialquilamino- alquil substituídos ou não-substituídos, grupos alquil-aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos diarilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos arilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos diheterociclilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos (heterociclil)(alquil) aminoalquil substituídos ou não-substituídos, ou grupos (heterociclil) (aril) aminoalquil substituídos ou não-substituídos.
Compostos preferidos em qualquer um do primeiro, segundo ou terceiro grupos acima descritos são fornecidos nos quais Z é um -NR14. Compostos preferidos do quarto grupo também são fornecidos nos quais Z é um grupo -NR10.
Compostos preferidos de acordo com o primeiro, segundo, terceiro e quarto grupos de compostos são fornecidos nos quais Y é um grupo -OR10, um grupo -NR12R13, ou um grupo alquinil substituído ou não-substituído.
Outros compostos do primeiro, segundo, terceiro e quarto grupos de compostos são fornecidos nos quais R1 é selecionado de H, grupos alcoxi substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclilalcoxi substituídos ou não-substituídos, grupos heterocicliloxi substituídos ou não-substituídos, ou grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos.
Ainda são fornecidos compostos do primeiro, segundo, terceiro, e quarto grupos de compostos nos quais R2 é selecionado de H, F, Cl, -N02, grupos heterociclilalcoxi substituídos ou não-substituídos, e grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos.
Ainda são fornecidos compostos do primeiro, segundo, terceiro, e quarto grupos nos quais Rs ou R7 é um grupo alquil. Compostos ainda preferidos dos quatro grupos são aqueles nos quais R6 ou R7 é um grupo -0R19 e R19 é um grupo alquil, um grupo aril, um grupo heterociclil, ou um grupo heterociclilalquil. São fornecidos compostos preferidos do quarto grupo de compostos, nos quais R1 é um grupo -0R15 e R15 é selecionado de grupos heterociclilalquil substituídos ou não-substituídos, grupos dialquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos alquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos diarilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos arilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos diheterociclil-aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos (heterociclil)(alquil)aminoalquil substituídos ou não-substituídos, ou grupos (heterociclil)(aril)aminoalquil substituídos ou não-substituídos. A invenção ainda fornece compostos que têm a estrutura II. A invenção fornece tautômeros dos compostos, sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos, e sais ' farmaceuticamente aceitáveis dos tautômeros. A estrutura II tem a seguinte fórmula: II onde Y é selecionado de H, grupos -OH, grupos -OR10, -SH, grupos -SR11, grupos -NR12R13, -CN, grupos -C(=0)-R14, grupos alquil substituídos ou não-substituídos, grupos alquenil substituídos ou não-substituídos, grupos alquinil substituídos ou não-substituídos, grupos aralquil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclilalquil substituídos ou não-substituídos, grupos alquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos dialquil- aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos arilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos diarilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclil saturados substituídos ou não-substituídos, grupos aril saturados substituídos ou não-substituídos, grupos hidroxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos alcoxialquil substituídos ou não-substituídos e grupos ariloxialquil substituídos ou não-substituídos, ou grupos heterocicliloxialquil substituídos ou não-substituídos; X1, X2, X3, e X4 são selecionados do grupo que consiste em C e N, onde pelo menos um de X1, X2, X3, ou X4 é N; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, e R8 podem ser o mesmo ou diferentes e são independentemente selecionados de H, Cl, Br, F, I, -N02, -CN, -OH, grupos -0R15, grupos -NR15R17, grupos -C(=0)R18, -SH, grupos -SR19, grupos -S(=0)R2°, grupos S(=0)2R21, grupos amidinil substituídos ou não-substituídos, grupos guanidinil substituídos ou não-substituídos, grupos alquil primários, secundários e terciários substituídos ou não-substituídos, grupos aril substituídos ou não-substituídos, grupos alquenil substituídos ou não-substituídos, grupos alquinil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos, grupos alquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos dialquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos arilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos diarilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclilalquil substituídos ou não-substituídos, grupos aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclilamino-alquil substituídos ou não-substituídos, grupos hidroxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos alcoxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos ariloxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos heterocicliloxialquil substituídos ou não-substituídos; R5 está ausente ou é H se X1 for N; R5 está ausente ou é H se X2 for N; R7 está ausente ou é H se X3 for N; e R8 está ausente ou é H se X4 for N; R9 é selecionado de H, -OH, grupos alcoxi substituídos ou não-substituídos, grupos ariloxi substituídos ou não-substituídos, -NH2, grupos alquilamino substituídos ou não- substituídos, grupos arilamino substituídos ou não-substituídos, grupos dialquilamino substituídos ou não-substituídos, grupos diarilamino substituídos ou não-substituídos, grupos (alquil)(aril)amino substituídos ou não-substituídos, grupos alquil substituídos ou não-substituídos, grupos aril substituídos ou não-substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-alquil, ou grupos -C(=0)-aril; R10 é selecionado de grupos alquil substituídos ou não-substituídos, grupos aril substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclilalquil substituídos ou não-substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-alquil, e grupos -C(=0)-aril, grupos -C(=0)0-alquil, grupos -C(=0)0-aril, grupos -C(=0)NH2, grupos -C(=0)NH(alquil), grupos -C(=0) NH(aril), -C(=0)N(alquil)2, grupos -C(=0)N (aril)2, grupos -C(=0)N(alquil)(aril), -NH2, grupos -NH(alquil), grupos -NH(aril), -N(alquil)2, grupos -N (alquil)(aril), grupos -N(aril)2, grupos -C(=0)NH(heterociclil) , -C(=0)N(heteroci-clil)2, grupos -C(=0)N(alquil) (heterociclil), ou grupos -C(=0) N(aril) (heterociclil); R11 e R19 podem ser o mesmo ou diferentes e são independentemente selecionados de grupos alquil substituídos ou não-substituídos, ou grupos aril substituídos ou não-substituídos; R e selecionado de H, grupos alquil substituídos e não-substituídos, grupos aril substituídos e não-substituídos, ou grupos heterociclil substituídos e não-substituídos; R13 é selecionado de H, grupos alquil substituídos ou não-substituídos, grupos aril substituídos ou não- substituídos, grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH2, grupos heterociclilalquil substituídos ou não-substituídos, grupos aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos alquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos dialquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos arilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos diarilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos alquilamino substituídos ou não-substituídos, grupos arilamino substituídos ou não-substituídos, grupos dialquilamino substituídos ou não-substituídos, grupos diarilamino substituídos ou não-substituídos, grupos (alquil)(aril)amino substituídos ou não-substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-alquil, e grupos -C(=0)-aril, grupos -C(=0)0-alquil, grupos -C(=0)0-aril, grupos -C(=0)NH2, grupos -C(=0)NH(alquil), grupos -C(=0) NH(aril), -C(=0)N(alquil)2, grupos -C(=0)N(aril)2, grupos -C(=0)N(alquil)(aril), grupos -C(=0)-heterociclil, grupos -C(=0)-0-heterociclil, grupos -C(=0)NH(heterociclil), grupos -C(=0)-N(heterociclil)2, grupos -C (=0)-N(alquil)(heterociclil) , grupos -C(=0)-N(aril)(heterociclil), grupos hetero-ciclilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos hidroxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos alcoxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos ariloxialquil substituídos ou não-substituídos, ou grupos heterocicliloxialquil substituídos ou não-substituídos; R14 é selecionado de H, -0H, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH2, grupos -NH(alquil), grupos -NH(aril), grupos -N(alquil)2, grupos -N(aril)2, grupos -N(alquil)(aril), grupos alquil substituídos ou não-substituídos, grupos aril substituídos ou não-substituídos, grupos -NH(heterociclil), grupos -N(heterociclil)2, grupos -N(alquil)(heterociclil), ou grupos -N(aril)(heterociclil); R12 e R13 podem se unir para formar um anel contendo N saturado ou insaturado, substituído ou não-substituído de 5 a 7 membros; R15 é selecionado de grupos alquil substituídos ou não-substituídos, grupos aril substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclilalquil substituídos ou não-substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-alquil, e grupos -C(=0)-aril, , grupos -C(=0)NH2/ grupos -C(=0)NH(alquil), grupos -C(=0)NH(aril), -C(=0)N(alquil)2, grupos -C(=0)N (aril)2, grupos -C(=0)N(alquil)(aril), grupos aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos alquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos dialquil-aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos arilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos diarilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos diheterociclilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos (heterociclil)(alquil) aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos (heterociclil)(aril) aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos alcoxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos ariloxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos hidroxialquil substituídos ou não-substituídos, ou grupos heterocicliloxialquil substituídos ou não-substituídos; R16 é selecionado de H, grupos alquil substituídos ou não-substituídos, grupos aril substituídos ou não-substituídos, e grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos ; R17 é selecionado de H, grupos alquil substituídos ou não-substituídos, grupos aril substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos, OH, grupos alcoxi substituídos ou não-substituídos, grupos ariloxi substituídos ou não-substituídos, -NH2, -C(=0)H, grupos -C(=0)-alquil, grupos -C(=0)-aril, grupos -C(=0)NH2, grupos -C(=0)NH(alquil), grupos -C(=0)NH(aril), -C(=0)N(alquil) 2, grupos -C(=0)N (aril)2, grupos -C(=0)N(alquil)(aril), grupos -C(=0)0-alquil, grupos -C(=0)0-aril, grupos aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos alquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos dialquilamino-alquil substituídos ou não-substituídos, grupos arilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos diarilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos (aril)(alquil)aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclilalquil substituídos ou não-substituídos, grupos -C(=0)-heterociclil, grupos -C(=0)-0-heterociclil, grupos -C(=0)NH(heterociclil), grupos -C(=0)-N(heteroci-clil)2, grupos -C(=0)-N(alquil)(heterociclil), grupos -C (=0)-N(aril)(heterociclil), grupos heterociclilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos hidroxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos alcoxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos ariloxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclil- oxialquil substituídos ou não-substituídos, -OH, grupos alcoxi substituídos ou não-substituídos, grupos ariloxi substituídos ou não-substituídos, ou grupos -NH2; R16 e R17 podem se unir para formar um anel contendo N saturado ou insaturado, substituído ou não-substituído de 5 a 7 membros; e R18, R20 e R21 podem ser o mesmo ou diferentes e são independentemente selecionados de H, -NH2, grupos -NH (alquil) , grupos -NH(aril), grupos -N(alquil)2, grupos -N (aril)2, grupos -N(alquil)(aril), grupos alquil substituídos ou não-substituídos, grupos aril substituídos ou não-substituídos, -OH, grupos alcoxi substituídos ou não-substituídos, grupos ariloxi substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos, -NHOH, grupos -N(alquil)OH, grupos -N(aril) OH, grupos -N(alquil)0-alquil, grupos -N(aril)O-alquil, grupos -N(alquil)O-aril, ou grupos -N(aril)O-aril.
Compostos preferidos que têm a estrutura II também são fornecidos Y é selecionado de H, -OH, grupos -OR10, ou grupos NR12R13.
Ainda outros compostos preferidos que têm a estrutura II são fornecidos onde pelo menos dois de X1, X2, X3, e X4 são C e os substituintes correspondentes R5, R6, R7 e R8 são hidrogênio, e pelo menos um de X1, X2, X3, e X4 é N, e o resto do composto é consistente com qualquer dos compostos acima descritos. São fornecidos ainda outros compostos mais preferidos de estrutura II nos quais R6 ou R7 é um grupo alquil e o resto do composto é consistente com qualquer dos compostos acima descritos. São fornecidos ainda outros compostos de estrutura II nos quais R5 ou R7 é um grupo -0R15 e R15 é um grupo alquil, aril, heterociclil, ou heterociclilalquil e o resto da molécula é consistente com qualquer dos compostos acima descritos. São fornecidos ainda outros compostos que têm a fórmula de estrutura II nos quais R1 é selecionado de H, grupos alcoxi substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclilalcoxi substituídos ou não-substituídos, grupos heterocicliloxi substituídos ou não-substituídos, ou grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos.
Ainda são fornecidos outros compostos que têm a estrutura II nos quais R2 é selecionado de H, F, Cl, -N02, heterociclil substituídos ou não-substituídos, ou grupos heterociclilalcoxi substituídos ou não-substituídos. São fornecidas formulações terapêuticas de acordo com a presente invenção que incluem qualquer um dos compostos acima descritos em combinação com um transportador farmaceuticamente aceitável. É fornecido um método de tratamento de um paciente que necessite de um inibidor de tirosina quinase receptora de fator de crescimento vascular que inclui a administração de uma quantidade efetiva da formulação farmacêutica de acordo com a presente invenção a um paciente que dela necessite.
Outros objetos, características e vantagens da invenção irão se tornar aparentes a partir da seguinte descrição detalhada.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção fornece compostos inéditos que atuam como antagonistas de tirosina quinases receptoras e, mais particularmente, como inibidores da função de bFGF e/ou VEGF-RTK. Os compostos aqui fornecidos podem ser formulados em formulações farmacêuticas que são úteis no tratamento de pacientes com uma necessidade por um inibidor de VEGF-RTK, especialmente, em modalidades particulares, para fornecer composições e métodos para a redução da proliferação capilar e no tratamento de câncer.
As seguintes abreviaturas e definições são usadas através dessa especificação: "VEGF" é uma abreviatura que significa fator de crescimento endotelial. "RTK" é uma abreviatura que significa tirosina quinase receptora. "VEGF-RTK" é uma abreviatura que significa tirosina quinase receptora de fator de crescimento endotelial. "Fit-1" é uma abreviatura que significa tirosina quinase-1 semelhante a fms, também conhecida como receptor-1 de fator de crescimento endotelial ou "VEGFR1". "KDR" é uma abreviatura que significa receptor de inserção de quinase contendo domínio, também conhecido como receptor-2 de fator de crescimento endotelial ou "VEGFR2". "bFGF" é uma abreviatura que significa fator básico de crescimento de fibroblasto. "bFGFR" é uma abreviatura que significa receptor de fator básico de crescimento de fibroblasto.
Geralmente, referência a um certo elemento tal como hidrogênio ou H significa incluir todos os isótopos daquele elemento. Por exemplo, se um R for definido para incluir hidrogênio ou H, ele também inclui deutério e trítio. A frase "alquil não-substituído" se refere a grupos alquil que não contêm heteroátomos. Dessa forma, a frase inclui grupos alquil de cadeia linear tais como metil, etil, propil, butil, pentil, hexil, heptil, octil, nonil, decil, undecil, dodecil e outros mais. A frase também inclui isômeros de cadeia ramificada de grupos alquil de cadeia linear, incluindo mas não limitados aos seguintes que são fornecidos como forma de exemplos: -CH(CH3) 2, - C(CH2CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3) (CH2CH3) , -CH2CH(CH2CH3)2, -CH2C(CH3)3í -ch2c(ch2ch3)3, -CH(CH3)CH(CH3) (ch2ch3) , - CH2CH2CH(CH3)2, -ch2ch2ch(ch3) (ch2ch3) , -CH2CH2CH(CH2CH3)2, -CH2CH2C(CH3)3, -CH2CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH2CH(CH3)2í -CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2, -CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3) (ch2ch3) , e outros. A frase também inclui grupos alquil cíclicos tais como grupos ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, e ciclooctil e tais anéis substituídos com grupos alquil de cadeia linear e ramificada como definidos acima. A frase também inclui grupos alquil policíclicos tais como, mas não limitados a, adamantil, norbornil, e biciclo[2.2.2]octil e tais anéis substituídos com grupos alquil de cadeia linear e ramificada como definidos acima. Dessa forma, a frase grupos alquil não-substituídos inclui grupos alquil primários, grupos alquil secundários, e grupos alquil terciários. Grupos alquil não-substituídos podem ser unidos a um ou mais átomo(s) de carbono, átomo(s) de oxigênio, átomo(s) de nitrogênio, e/ou átomo(s) de enxofre no composto parente. Grupos alquil não-substituídos preferidos incluem grupos alquil de cadeia linear e grupos alquil de cadeia ramificada que têm de 1 a cerca de 20 átomos de carbono. Grupos alquil não-substituídos mais preferidos têm de 1 a 10 átomos de carbono, enquanto ainda mais preferidos desses grupos têm de 1 a 5 átomos de carbono. Grupos alquil não-substituídos mais preferidos incluem grupos alquil de cadeia linear e grupos alquil de cadeia ramificada que têm de 1 a 3 átomos de carbono e incluem metil, etil, propil, e -CH(CH3)2. A frase "alquil substituído" se refere a um grupo alquil não-substituído no qual uma ou mais ligações a carbono (s) e hidrogênio(s) são substituídas por uma ligação a átomos não-hidrogênio e não-carbono tais como, mas não limitados a, um átomo de halogênio em haletos tais como F, Cl, Br, e I; um átomo de oxigênio em grupos tais como grupos hidroxil, grupos alcoxi, grupos ariloxi, e grupos êster; um átomo de enxofre em grupos tais como grupos tiol, grupos sulfeto de alquil e aril, grupos sulfona, grupos sulfonil, e grupos sulfóxido; um átomo de nitrogênio em grupos tais como aminas, amidas, alquilaminas, dialquilaminas, arilaminas, alquilarilaminas, diarilaminas, N-óxidos, imidas, e enaminas; um átomo de silício em grupos tais como em grupos trialquilsilil, grupos dialquilarilsilil, grupos alquildiarilsilil, e grupos triarilsilil; e outros heteroátomos em vários outros grupos. Grupos alquil substituídos também incluem grupos nos quais uma ou mais ligações a um átomo(s) de carbono(s) ou hidrogênio(s) é substituída por uma ligação a um heteroátomo tal como oxigênio em grupos carbonil, carboxil, e éster; nitrogênio em grupos tais como iminas, oximas, hidrazonas e nitrilas. Grupos alquil substituídos preferidos são grupos que incluem, dentre outros, grupos alquil nos quais uma ou mais ligações a um átomo de carbono ou hidrogênio é/são substituídas por uma ou mais ligações a átomos de flúor. Um exemplo de um grupo alquil substituído é o grupo trifluorometil e outros grupos alquil que contêm o grupo trifluorometil. Outros grupos alquil substituídos incluem aqueles nos quais uma ou mais ligações a um átomo de carbono ou hidrogênio é substituída por uma ligação a um átomo de oxigênio de forma que o grupo alquil substituído contenha um grupo hidroxil, alcoxi, ariloxi ou um grupo heterocicliloxi. Ainda outros grupos alquil incluem grupos alquil que têm um grupo amina, alquilamina, dialquilamina, arilamina, (alquil)(aril)amina, diarilamina, heterociclil-amina, (alquil)(heterociclil)amina, (aril)(heterociclil) amina, ou diheterociclilamina. A frase "aril não-substituído" se refere a grupos aril que não contêm heteroátomos. Dessa forma, a frase inclui, mas não está limitada a, grupos tais como fenil, bifenil, antracenil, naftenil como forma de exemplo. Embora a frase "aril não-substituído" inclua grupos que contêm anéis condensados tais como naftaleno, ela não inclui grupos aril que têm outros grupos tais como grupos alquil ou halo, ligados a um dos membros do anel, já que grupos aril tais como tolil são aqui considerados como sendo grupos aril substituídos como descritos abaixo. Um grupo aril não-substituído preferido é fenil. No entanto, grupos alquil não-substituídos podem ser unidos a um ou mais átomo(s) de carbono, átomo(s) de oxigênio, átomo(s) de nitrogênio, e/ou átomo(s) de enxofre no composto parente. A frase "grupo aril substituído" tem o mesmo significado com relação a grupos aril não-substituídos que grupos alquil substituídos têm em relação a grupos alquil não-substituídos. No entanto, um grupo aril substituído também indica grupos aril nos quais um dos carbonos aromáticos está ligado a um dos átomos não-carbono ou não-hidrogênio acima descritos e também inclui grupos aril nos quais um ou mais carbonos aromáticos do grupo aril está ligado a um grupo alquil, alquenil, ou alquinil substituído e/ou não-substituído como aqui definidos. Isso inclui arranjos de ligação nos quais dois átomos de carbono de um grupo aril estão ligados a dois átomos de um grupo alquil, alquenil, ou alquinil para definir um sistema de anel fundido (por exemplo, dihidronaftil ou tetrahidronaftil). Dessa forma, a frase "aril substituído" inclui, mas não está limitada a tolil e hidroxifenil dentre outros. A frase "alquenil não-substituído" se refere a grupos de cadeia linear e ramificada e cíclicos tais como aqueles descritos com relação a grupos alquil não-substituídos como definidos acima, exceto que existe pelo menos uma ligação dupla entre dois átomos de carbono. Exemplos incluem, mas não estão limitados a vinil, -CH=C(H)(CH3) , -CH=C(CH3)2, -C (CH3)=C(H)2, -C(CH3)=C(H) (CH3) , -C(CH2CH3) =CH2, ciclohexenil, ciclopentenil, ciclohexadienil, butadienil, pentadienil, e hexadienil dentre outros. A frase "alquenil substituído" tem o mesmo significado com relação a grupos alquenil não-substituídos que grupos alquil substituídos têm em relação a grupos alquil não-substituídos. Um grupo alquenil substituído inclui grupos alquenil nos quais um átomo de não-carbono ou não-hidrogênio está ligado a uma ligação dupla ligada a outro carbono e aqueles nos quais um dos átomos de não-carbono ou não-hidrogênio está ligado a um carbono não envolvido e uma ligação dupla para outro carbono. A frase "alquinil não-substituído" se refere a grupos de cadeia linear e ramificada tais como aqueles descritos com relação a grupos alquil não-substituídos como definidos acima, exceto que existe pelo menos uma ligação tripla entre dois átomos de carbono. Exemplos incluem, mas não estão limitados a -OC(H), -C=c(CH3), -OC(CH2CH3) , -C(H2) CsC(H), -C(H)2OC(CH3) , e -C(H)2C=C (CH2CH3) dentre outros. A frase "alquinil substituído" tem o mesmo significado com relação a grupos alquinil não-substituídos que grupos alquil substituídos têm em relação a grupos alquil não-substituídos. Um grupo alquinil substituído inclui grupos alquinil nos quais um átomo de não-carbono ou não-hidrogênio está ligado a um carbono com ligação tripla a outro carbono e aqueles nos quais um átomo de não-carbono ou não-hidrogênio está ligado a um carbono não envolvido em uma ligação tripla para outro carbono. A frase "aralquil não-substituído" se refere a grupos alquil não-substituídos como definidos acima nos quais uma ligação de hidrogênio ou carbono do grupo alquil não-substituído é substituída com uma ligação a um grupo aril como definido acima. Por exemplo, metil(-CH3) é um grupo alquil não-substituído. Se um átomo de hidrogênio do grupo metil for substituído por uma ligação um grupo fenil, assim como se o carbono do metil estivesse ligado a um carbono de benzeno, então o composto é um grupo aralquil não-substituído (ou seja, um grupo benzil). Dessa forma, a frase inclui, mas não está limitada a, grupos tais como benzil, difenilmetil, e 1-feniletil(-CH(C5H5) (CH3)), dentre outros. A frase "aralquil substituído" tem o mesmo significado com relação a grupos aralquil não-substituídos que grupos alquil substituídos têm em relação a grupos alquil não-substituídos. No entanto, um grupo aralquil substituído também inclui grupos nos quais uma ligação de hidrogênio ou carbono da parte aralquil do grupo é substituída por uma ligação a um átomo de não-carbono ou não-hidrogênio. Exemplos de grupos aralquil substituídos incluem, mas não estão limitados a, -CH2C (=0) (C6HB) , e -CH2 (2-metilfenil), dentre outros. A frase "heterociclil não-substituído" se refere a compostos de anel tanto aromáticos quanto não-aromáticos incluindo compostos de anel monocíclico, bicíclico e policíclico tais como, mas não limitados a, quinuclidil, contendo 3 ou mais membros de anel dos quais um ou mais é um heteroátomo tal como, mas não limitado a, N, 0, e S. Embora a frase "heterociclil não-substituído" inclua anéis heterocíclicos condensados tais como benzimidazolil, ela não inclui grupos heterociclil que têm outros grupos tais como grupos alquil ou halo ligados a um dos membros do anel como compostos já que 2-metilbenzimidazolil são grupos heterociclil substituídos. Exemplos de grupos heterociclil incluem, mas não estão limitados a: anéis não-saturados de 3 a 8 membros contendo 1 a 4 átomos de nitrogênio tais como, mas não limitados a pirrolil, pirrolinil, imidazolil, pirazolil, piridil, dihidropiridil, pirimidil, pirazinil, piridazinil, triazolil (por exemplo, 4H-l,2,4-triazolil, 1H-1,2,3triazolil, 2H-1,2,3-triazolil, etc), tetrazolil, (por exemplo, 1H-tetrazolil, 2H-tetrazolil, etc); anéis saturados de 3 a 8 membros contendo 1 a 4 átomos de nitrogênio tais como, mas não limitados, pirrolidinil, imidazolidinil, piperidinil, piperazinil; grupos heterocíclicos condensados não-saturados contendo 1 a 4 átomos de nitrogênio tais como, mas não limitados, indolil, isoindolil, indolinil, indolizinil, benzimidazolil, quinolil, isoquinolil, indazolil, benzotriazolil; anéis não-saturados de 3 a 8 membros contendo 1 a 2 átomos de oxigênio e 1 a 3 átomos de nitrogênio tais como, mas não limitados, oxazolil, isoxazolil, oxadiazolil (por exemplo, 1.2.4- oxadiazolil, 1,3,4-oxadiazolil, 1,2,5-oxadiazolil, etc.); anéis saturados de 3 a 8 membros contendo 1 a 2 átomos de oxigênio e 1 a 3 átomos de nitrogênio tal como, mas não limitados, morfolinil; grupos heterocíclicos não-saturados condensados contendo 1 a 2 átomos de oxigênio e 1 a 3 átomos de nitrogênio, por exemplo, benzoxazolil, benzoxadiazolil, benzoxazinil (por exemplo, 2H-1,4-benzoxazinil, etc); anéis não-saturados de 3 a 8 membros contendo 1 a 3 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de nitrogênio tais como, mas não limitados, tiazolil, isotiazolil, tiadiazolil (por exemplo, 1,2,3-tiadiazolil, 1.2.4- tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, etc.); anéis saturados de 3 a 8 membros contendo 1 a 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de nitrogênio tal como, mas não limitados, tiazolodinil; anéis saturados e não-saturados de 3 a 8 membros contendo 1 a 2 átomos de enxofre tais como, mas não limitados, tienil, dihidroditiinil, dihidroditionil, tetrahidrotiofeno, tetrahidrotiopirano; anéis heterocíclicos condensados não-saturados contendo 1 a 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de nitrogênio tais como, mas não limitados, benzotiazolil, benzotiadiazolil, benzotiazinil (por exemplo, 2H-l,4-benzotiazinil, etc.), dihidrobenzotiazinil (por exemplo 2H-3,4-dihidrobenzotiazi- nil, etc), anéis não-saturados de 3 a 8 membros contendo átomos de oxigênio tal como, mas não limitados, furil; anéis heterocíclicos condensados não-saturados contendo 1 a 2 átomos de oxigênio tal como benzodioxolil (por exemplo, 1,3-benzodioxoil, etc); anéis não-saturados de 3 a 8 membros contendo um átomo de oxigênio e 1 a 2 átomos de enxofre tal como, mas não limitados, dihidrooxatiinil; anéis saturados de 3 a 8 membros contendo 1 a 2 átomos de oxigênio e 1 a 2 átomos de enxofre tal como 1,4-oxatiano; anéis saturados condensados não-saturados contendo 1 a 2 átomos de enxofre tais como benzotienil, benzoditiinil; e anéis heterocíclicos condensados não-saturados contendo um átomo de oxigênio e 1 a 2 átomos de oxigênio tal como benzoxatiinil. Grupo heterociclil também inclui aqueles descritos acima nos quais um ou mais átomos de S no anel está ligado com ligação dupla a um ou dois átomos de oxigênio (sulfóxidos e sulfonas). Por exemplo, grupos heterociclil incluem tetrahidrotiofeno, óxido de tetrahidrotiofeno, e 1,1-dióxido de tetrahidrotiofeno. Grupos heterociclil preferidos contêm 5 ou 6 membros de anel. Grupos heterociclil mais preferidos incluem morfolino, piperazina, piperidina, pirrolidina, imidazol, pirazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, tiomorfolino, tiomorfolino no qual o átomo de S do tiomorfolino está ligado a um ou mais átomos de 0, pirrol, homopiperazina, oxazolidin-2-ona, pirrolidin-2-ona, oxazol, quinuclidina, tiazol, isoxazol, furano, e tetrahidrofurano. A frase "heterociclil substituído" se refere a um grupo heterociclil não-substituído como definido acima no qual um dos membros do anel está ligado a um átomo de não- hidrogênio tal como descrito acima com relação a grupos alquil substituídos e grupos aril substituídos. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, 2-metilbenzimidazolil, 5-metilbenzimidazolil, 5-clorobenztiazolil, 1-metil piperazinil, e 2-cloropiridil, dentre outros. A frase "heterociclilalquil não-substituído" se refere a grupos alquil não-substituídos como definidos acima nos quais uma ligação de hidrogênio ou carbono do grupo alquil não-substituído é substituída com uma ligação a um grupo heterociclil como definido acima. Por exemplo, metil(-CH3) é um grupo alquil não-substituído. Se um átomo de hidrogênio do grupo metil for substituído por um grupo heterociclil, assim como se o carbono do metil estivesse ligado ao carbono 2 de piridina (um dos carbonos ligados ao N da piridina) ou aos carbonos 3 ou 4 da piridina, então o composto é um grupo heterociclilalquil não-substituído. A frase "heterociclilalquil substituído" tem o mesmo significado com relação a grupos heterociclilalquil não-substituídos que grupos aralquil substituídos têm em relação a grupos aralquil não-substituídos. No entanto, um grupo heterociclilalquil substituído também inclui grupos nos quais um átomo de não-hidrogênio está ligado a um heteroátomo no grupo heterociclil do grupo heterociclilalquil tal como, mas não limitado a, um átomo de nitrogênio no anel piperidina de um grupo piperidinilalquil. A frase "alquilaminoalquil não-substituído" se refere a um grupo alquil não-substituído como definido acima no qual uma ligação de hidrogênio ou carbono é substituída por uma ligação a um átomo de nitrogênio que está ligado a um átomo de hidrogênio de um grupo alquil não-substituído como definido acima. Por exemplo, metil(-CH3) é um grupo alquil não-substituído. Se um átomo de hidrogênio do grupo metil for substituído por uma ligação a um átomo de nitrogênio que esteja ligado a um átomo de hidrogênio e um grupo etil, então o composto resultante é -CH2-N(H) (CH2CH3) que é um grupo alquilaminoalquil não-substituído. A frase "alquilaminoalquil substituído" se refere a um grupo alquilaminoalquil não-substituído como definido acima exceto que uma ou mais ligações a um átomo de hidrogênio ou carbono em um ou ambos os grupos alquil é substituída por uma ligação a um átomo de não-carbono ou não-hidrogênio como descrito acima com relação a grupos alquil substituídos exceto que a ligação ao átomo de nitrogênio em todos os grupos alquilaminoalquil não qualifica por si só todos os grupos alquilaminoalquil como sendo substituídos. No entanto, grupos alquilaminoalquil substituídos incluem grupos nos quais o hidrogênio ligado ao átomo de nitrogênio do grupo é substituído com um átomo de não-carbono e não-hidrogênio. A frase "dialquilaminoalquil não-substituído" se refere a um grupo alquil não-substituído como definido acima no qual uma ligação de carbono ou ligação de hidrogênio é substituída por uma ligação a um átomo de nitrogênio que está ligado a dois outros grupos alquil substituídos similares ou diferentes como definidos acima. A frase "dialquilaminoalquil substituído" se refere a um grupo dialquilaminoalquil não-substituído como definido acima no qual uma ou mais ligações a um átomo de carbono ou hidrogênio em um ou mais dos grupos alquil é substituída por uma ligação a um átomo de não-carbono e não-hidrogênio como descrito em relação a grupos alquil substituído. A ligação ao átomo de nitrogênio em todos os grupos dialquilaminoalquil não qualifica por si só todos os grupos dialquilaminoalquil como sendo substituídos. A frase "heterocicliloxialquil não-substituído" se refere a um grupo alquil não-substituído como definido acima no qual uma ligação de carbono ou ligação de hidrogênio é substituída por uma ligação a um átomo de oxigênio que está ligado a um grupo heterociclil não-substituído como definido acima. A frase "heterocicliloxialquil substituído" se refere a um grupo heterocicliloxialquil não-substituído como definido acima no qual uma ligação a um grupo de carbono ou hidrogênio do grupo alquil do grupo heterocicliloxialquil está ligada a um átomo de não-carbono e não-hidrogênio como descrito acima com relação a grupos alquil substituídos ou no qual o grupo heterociclil do grupo heterocicliloxialquil é um grupo heterociclil substituído como definido acima. A frase "arilaminoalquil não-substituído" se refere a um grupo alquil não-substituído como definido acima no qual uma ligação de carbono ou ligação de hidrogênio é substituída por uma ligação a um átomo de nitrogênio que está ligado a pelo menos um grupo aril não-substituído como definido acima. A frase "arilaminoalquil substituído" se refere a um grupo arilaminoalquil não-substituído como definido acima exceto que ou o grupo alquil do grupo arilaminoalquil é um grupo alquil substituído como definido acima ou o grupo aril do grupo arilaminoalquil é um grupo aril substituído exceto que as ligações ao átomo de nitrogênio em todos os grupos arilaminoalquil não qualificam por si só todos os grupos arilaminoalquil como sendo substituídos. No entanto, grupos arilaminoalquil substituídos incluem grupos nos quais o hidrogênio ligado ao átomo de nitrogênio do grupo é substituído com um átomo de não-carbono e não-hidrogênio. A frase "heterociclilaminoalquil não-substituído" se refere a um grupo alquil não-substituído como definido acima no qual uma ligação de carbono ou hidrogênio é substituída por uma ligação a um átomo de nitrogênio que está ligado a pelo menos um grupo heterociclil não-substituído como definido acima. A frase "heterociclilaminoalquil substituído" se refere a grupos heterociclilaminoalquil não-substituídos como definidos acima nos quais o grupo heterociclil é um grupo heterociclil substituído como definido acima e/ou o grupo alquil é um grupo alquil substituído como definido acima. As ligações ao átomo de nitrogênio em todos os grupos heterociclilaminoalquil não qualificam por si só todos os grupos heterociclilaminoalquil como sendo substituídos. No entanto, grupos heterociclilaminoalquil substituídos incluem grupos nos quais o hidrogênio ligado ao átomo de nitrogênio do grupo é substituído com um átomo de não-carbono e não-hidrogênio. A frase "alquilaminoalcoxi não-substituído" se refere a um grupo alquil não-substituído como definido acima no qual uma ligação de carbono ou hidrogênio é substituída por uma ligação a um átomo de oxigênio que está ligado ao composto parente e no qual outra ligação de carbono ou hidrogênio do grupo alquil não-substituído está ligada a um átomo de nitrogênio que está ligado a um átomo de hidrogênio e a um grupo alquil não-substituído como definido acima. A frase "alquilaminoalcoxi substituído" se refere a um grupo alquilaminoalcoxi não-substituído como definido acima no qual uma ligação a um átomo de carbono ou hidrogênio do grupo alquil ligada ao átomo de oxigênio que está ligado ao composto parente é substituída por uma ou mais ligações a um átomo de não-carbono e não-hidrogênio como discutido acima com relação a grupos alquil substituídos e/ou se o hidrogênio ligado ao grupo amino estiver ligado a um átomo de não-carbono e não-hidrogênio e/ou se o grupo alquil ligado ao nitrogênio da amina estiver ligado a um átomo de não-carbono e não-hidrogênio com descrito acima com relação aos grupos alquil substituídos. A presença da funcionalidade amina e alcoxi em todos os grupos alquilaminoalcoxi não qualifica por si só todos esses grupos como sendo grupos alquilaminoalcoxi substituídos. A frase "dialquilaminoalcoxi não-substituído" se refere a um grupo alquil não-substituído como definido acima no qual uma ligação de carbono ou hidrogênio é substituída por uma ligação a um átomo de oxigênio que está ligado ao composto parente e na qual outra ligação de carbono ou hidrogênio do grupo alquil não-substituído está ligada a um átomo de nitrogênio que está ligado a dois outros grupos alquil não-substituído similares ou diferentes como definidos acima. A frase "dialquilaminoalcoxi substituído" se refere a um grupo dialquilaminoalcoxi não-substituído como definido acima no qual uma ligação a um átomo de carbono ou hidrogênio do grupo alquil ligada ao átomo de oxigênio que está ligado ao composto parente é substituída por uma ou mais ligações a um átomo de não-carbono e não-hidrogênio como discutido acima com relação a grupos alquil substituídos e/ou se um ou mais dos grupos alquil ligados ao nitrogênio da amina estiver ligado a um átomo de não-carbono e não-hidrogênio com descrito acima com relação aos grupos alquil substituídos. A presença da funcionalidade amina e alcoxi em todos os grupos dialquilaminoalcoxi não qualifica por si só todos esses grupos como sendo grupos dialquilaminoalcoxi substituídos. A frase "heterocicliloxi não-substituído" se refere a um grupo hidroxil (-0H) no qual a ligação ao átomo de hidrogênio é substituída por uma ligação a um átomo do anel de um grupo heterociclil normalmente não-substituído como definido acima. A frase "heterocicliloxi substituído" se refere a um grupo hidroxil (-0H) no qual a ligação ao átomo de hidrogênio é substituída por uma ligação a um átomo do anel de um grupo heterociclil normalmente substituído como definido acima. 0 termo "protegido" com relação a grupos hidroxil, grupos amina, e grupos sulfidril se refere a formas dessas funcionalidades que são protegidas de reação indesejável com um grupo protetor conhecido por aqueles experientes na técnica, tais como aqueles estabelecidos em Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T.W.; Wuts, P.G.M., John Wiley & Sons, New York, NY, (3a Edição, 1999) que podem ser adicionados ou removidos usando os procedimentos aqui estabelecidos. Exemplos de grupos hidroxil protegidos incluem, mas não estão limitados a, silil éteres tais como aqueles obtidos por reação de um grupo hidroxil com um reagente tais como, mas não limitados a, t-butildimetil-clorosilano, trimetilclorosilano, triisopropilclorosilano, trietilclorosilano; metil e etil substituídos éteres, tais como, mas não limitados a, metoximetil éter, metiltiometil éter, benziloximetil éter, t-butoximetil éter, 2-metoxi-etoximetil éter, tetrahidropiranil éteres, 1-etoxietil éter, alil éter, benzil éter; ésteres tais como, mas não limitados a, benzoilformato, formato, acetato, tricloroace-tato, e trifluoracetato. Exemplos de grupos amina protegidos incluem, amidas tais como, formamida, acetamida, tri-fluoroacetamida, e benzamida; imidas, tais como ftalimida, e ditiosuccinimida; e outros. Exemplos de grupos sulfidril protegidos incluem, tioéteres tais como S-benzil tioéter, e S-4-picolil tioéter; derivados S-metil substituídos tais como hemitio, ditio e aminotio acetais e outros.
Um "sal farmaceuticamente aceitável" inclui um sal com uma base inorgânica, base orgânica, ácido inorgânico, ácido orgânico, ou aminoácido básico ou ácido. Como sais de bases inorgânicas, a invenção inclui, por exemplo, metais alcalinos tais como sódio ou potássio; metais alcalinos terrosos tais como cálcio e magnésio ou alumínio, e amônia. Como sais de bases orgânicas, a invenção inclui, por exemplo, trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, e trietanolamina. Como sais de ácidos inorgânicos, a presente invenção inclui, por exemplo, ácido hidroclórico, ácido hidrobórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, e ácido fosfórico. Como sais de ácidos orgânicos, a presente invenção inclui, por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maléico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, e ácido p-toluenossulfônico. Como sais de aminoácidos básicos, a presente invenção inclui, por exemplo, arginina, lisina e ornitina. Aminoácidos ácidos incluem, por exemplo, ácido aspártico e ácido glutâmico.
De forma geral, a invenção fornece compostos que têm a estrutura I. A invenção também fornece tautômeros dos compostos, sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos tautômeros. A estrutura I tem a seguinte fórmula: I
Compostos preferidos que têm a estrutura I são aqueles dentro de um de quatro grupos.
No primeiro grupo de compostos: Y é selecionado de grupos -OR10, grupos -C(=0)-Rn, grupos -NR12R13, grupos alquinil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclilalquil substituídos ou não-substituídos, grupos alquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos dialquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos arilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos diarilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclil-aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclil saturados substituídos ou não-substituídos, grupos heterocicliloxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos hidroxialquil substituídos ou não-substituídos, ou grupos ariloxialquil substituídos ou não-substituídos; Z é selecionado de 0, S, ou grupos NR14; R1, R2, R3, e R4 podem ser o mesmo ou diferentes e são independentemente selecionados de H, Cl, Br, F, I, -CN, -N02, -OH, grupos -0R15, grupos -NR16R17, grupos amidinil substituídos ou não-substituídos, grupos guanidinil substituídos ou não-substituídos, grupos alquil primários, secundários e terciários substituídos ou não-substituídos, grupos aril substituídos ou não-substituídos, grupos alquenil substituídos ou não-substituídos, grupos alquinil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos, grupos aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos alquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos dialquilamino-alquil substituídos ou não-substituídos, grupos arilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos diarilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclilalquil substituídos ou não-substituídos, grupos diheterociclilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos (heterociclil)(alquil)aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos (heterociclil) (aril)aminoalquil substituídos ou não-substituídos, ou grupos -C(=0)R18; R5, R6, R7, e R8 podem ser o mesmo ou diferentes e são independentemente selecionados de H, Cl, Br, F, I, -N02,- ' OH, grupos -0R19, grupos -NR20R21, -SH, grupos -SR22, grupos -S(=0)R23, grupos -S(=0)2R24, -CN, grupos amidinil substituídos e não-substituídos, grupos guanidinil substituídos e não-substituídos, grupos alquil primários, secundários e terciários substituídos e não-substituídos, grupos aril substituídos e não-substituídos, grupos alquenil substituídos e não-substituídos, grupos alquinil substituídos e não-substituídos, grupos heterociclil substituídos e não-substituídos, grupos heterociclilalquil substituídos e não-substituídos, grupos -C(=0)R25, grupos aminoalquil substituídos e não-substituídos, grupos alquilaminoalquil substituídos e não-substituídos, grupos dialquilaminoalquil substituídos e não-substituídos, grupos arilaminoalquil substituídos e não-substituídos,. grupos diarilaminoalquil substituídos e não-substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquil substituídos e não-substituídos, grupos heterociclilaminoalquil substituídos e não-substituídos, grupos diheterociclilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos (heterociclil)(alquil)aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos hidroxialquil substituídos e não-substituídos, grupos alcoxialquil substituídos e não-substituídos, grupos ariloxialquil substituídos e não-substituídos, ou grupos heterocicliloxialquil substituídos e não-substituídos; R9 e R14 podem ser o mesmo ou diferentes e são independentemente selecionados de H, -OH, grupos alcoxi substituídos ou não-substitu£dos, grupos ariloxi substituídos ou não-substituídos, -NH2, grupos alquilamino substituídos ou não-substituídos, grupos arilamino substituídos ou não-substituídos, grupos dialquilamino substituídos ou não-substituídos, grupos diarilamino substituídos ou não-substituídos, grupos (alquil)(aril) amino substituídos ou não-substituídos, grupos alquil substituídos ou não-substituídos, grupos aril substituídos ou não-substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-alquil, ou grupos -C(=0)-aril; R10 é selecionado de grupos aril substituídos e não-substituídos, grupos heterociclil substituídos e não-substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-alquil, grupos -C(=0)-aril, grupos -C (=0)0-alquil, grupos -C(=0)0-aril, -C(=0) NH2, grupos -C(=0)NH(alquil), grupos -C(=0)NH(aril), grupos -C(=0)N(alquil)2, grupos -C(=0)N(aril)2, grupos -C(=0)N (alquil)(aril), -NH2, grupos -NH(alquil), grupos -NH(aril), grupos -N(alquil)2, grupos -N(alquil)(aril), grupos -N (aril)2, grupos -NH(heterociclil), grupos -NH(hetero-ciclil)2, grupos -N(alquil)(heterociclil), C(=0)NH (heterociclil), grupos -C(=0)N(heterociclil)2, grupos -C(=0)N(alquil)(heterociclil), grupos -C(=0)N(aril)(heterociclil) , ou grupos heterociclilalquil substituídos e não-substituídos; R11 é selecionado de H, -NH2, grupos -NH(alquil), grupos -NH(aril), grupos -N(alquil)2, grupos -N(aril)2, grupos -N(alquil)(aril), grupos -NH(heterociclil), grupos -N(heterociclil)2, grupos -N(alquil)(heterociclil), grupos -N(aril)(heterociclil), grupos -0-alquil, grupos 0-aril, grupos alquil substituídos ou não-substituídos, ou grupos aril substituídos ou não-substituídos; R12 é selecionado de H, grupos alquil substituídos ou não-substituídos, grupos aril substituídos ou não-substituídos, ou grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos ; R13 é selecionado de H, grupos alquil substituídos ou não-substituídos, grupos aril substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH2, grupos heterociclilalquil substituídos ou não-substituídos, grupos aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos alquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos dialquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos arilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos diarilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos alquilamino substituídos ou não-substituídos, grupos arilamino substituídos ou não-substituídos, grupos dialquilamino substituídos ou não-substituídos, grupos diarilamino substituídos ou não-substituídos, grupos (alquil)(aril)amino substituídos ou não-substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-alquil, grupos -C(=0)-aril, grupos -C(=0)O-alquil, grupos -C(=0)0-aril, -C(=0)NH2, grupos -C(=0)NH(alquil), grupos -C(=0)NH(aril), grupos -C(=0)N(alquil)2, grupos -C(=0)N(aril)2, grupos -C(=0)N(alquil) (aril), grupos -C(=0)-heterociclil, grupos -C (=0)-0-heterociclil, grupos -C(=0)NH(heterociclil), grupos -C(=0)-N(heterociclil)2, grupos -C(=0)N(alquil)(heterociclil) , grupos -C(=0)-N(aril)(heterociclil), grupos heterociclilaminoalquil substituído e não-substituído, grupos hidroxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos alcoxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos ariloxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos heterocicliloxialquil substituídos ou não-substituídos, ou grupos -C(=0)-N(alquil)(heterociclil); R15 e R19 podem ser o mesmo ou diferentes e são independentemente selecionados de grupos alquil substituídos ou não-substituídos, grupos aril substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclilalquil substituídos ou não-substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-alquil, grupos -C(=0)-aril, -C(=0)NH2, grupos -C(=0)NH(alquil), grupos -C(=0)NH(aril), grupos -C(=0)N(alquil)2, grupos -C(=0) N(aril)2, grupos -C(=0)N(alquil)(aril), grupos -NH (heterociclil), grupos -NH(heterociclil)2, grupos -N (alquil)(heterociclil), grupos -N(aril)(heterociclil), grupos aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos alquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos dialquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos arilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos diarilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquil substituídos ou não-substituídos, heterociclilaminoalquil substituído e não-substituído, diheterociclilaminoalquil substituído e não-substituído, (heterociclil)(alquil) aminoalquil substituído e não-substituído, (heterociclil)(aril)aminoalquil substituído e não-substituído, grupos alcoxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos hidroxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos ariloxialquil substituídos ou não-substituídos, ou grupos heterocicliloxialquil substituídos ou não-substituídos; R16 e R20 podem ser o mesmo ou diferentes e são independentemente selecionados de H, grupos alquil substituídos ou não-substituídos, grupos aril substituídos ou não-substituídos, ou grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos; R17 e R21 podem ser o mesmo ou diferentes e são independentemente selecionados de H, grupos alquil substituídos ou não-substituídos, grupos aril substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-alquil, grupos -C (=0)-aril, -C(=0)NH2, grupos -C(=0)NH(alquil), grupos -C (=0)NH(aril), grupos -C(=0)N(alquil)2, grupos -C(=0)N (aril)2, grupos -C(=0)N(alquil)(aril), grupos -C(=0)0-alquil, grupos -C(=0)0-aril, grupos heterociclilalquil substituídos ou não-substituídos, grupos aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos alquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos dialquilamino-alquil substituídos ou não-substituídos, grupos arilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos diarilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos -C(=0)-heterociclil, grupos -C(=0)-O-heterociclil, grupos -C(=0)NH(heterociclil), grupos -C(=0)-N (heterociclil)2, grupos -C(=0)-N(alquil)(heterociclil), grupos -C(=0)-N(aril)(heterociclil), grupos heterociclil-aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos diheterociclilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos (heterociclil)(alquil)aminoalquil, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquil, grupos hidroxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos alcoxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos ariloxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos heterocicliloxi-alquil substituídos ou não-substituídos, ou grupos -C(=0)-N(alquil)(heterociclil); R18, R23, R24, e R25 podem ser o mesmo ou diferentes e são independentemente selecionados de H, -NH2, grupos -NH(alquil), grupos -NH(aril), grupos -N(alquil)2, grupos -N(aril)2, grupos -N(alquil)(aril), grupos -NH(hetero-ciclil), grupos -N(heterociclil)(alquil), grupos -N(hetero-ciclil)(aril), grupos -N(heterociclil)2, grupos alquil substituídos ou não-substituídos, grupos aril substituídos ou não-substituídos, -OH, grupos alcoxi substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos, grupos ariloxi substituídos ou não-substituídos, -NHOH, grupos -N(alquil)OH, grupos -N(aril) OH, grupos -N(alquil)0-alquil, grupos -N(aril)O-alquil, grupos -N(alquil)0-aril, ou grupos -N(aril)O-aril; e R22 é selecionado de grupos alquil substituídos ou não-substituídos, grupos aril substituídos ou não-substituídos, ou grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos .
Em outras modalidades da invenção, compostos de fórmula I acima incluem um segundo grupo de compostos que têm os substituintes descritos abaixo: Y é selecionado de grupos -OR10, grupos -C(=0)-Rn, grupos -NR12R13, grupos alquinil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclilalquil substituídos ou não-substituídos, grupos alquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos dialquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos arilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos diarilarainoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclil-aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclil saturados substituídos ou não-substituídos, grupos heterocicliloxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos hidroxialquil substituídos ou não-substituídos, ou grupos ariloxialquil substituídos ou não-substituídos; Z é selecionado de 0, S, ou grupos NR14; R1, R2, R3, e R4 podem ser o mesmo ou diferentes e são independentemente selecionados de H, Cl, Br, F, I, -CN, -N02, -OH, grupos -0R15, grupos -NR16R17, grupos amidinil substituídos ou não-substituídos, grupos guanidinil substituídos ou não-substituídos, grupos alquil primários, secundários e terciários substituídos ou não-substituídos, grupos aril substituídos ou não-substituídos, grupos alquenil substituídos ou não-substituídos, grupos alquinil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos, grupos aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos alquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos dialquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos arilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos diarilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclilalquil substituídos ou não-substituídos, ou grupos -C(=0)Rla; R5, R6, R7, e R8 podem ser o mesmo ou diferentes e são independentemente selecionados de H, Cl, Br, F, I, -N02, -OH, grupos -OR19, grupos -NR20R21, -SH, grupos -SR22, grupos -S (=0) R23, grupos -S(=0)2R24, -CN, grupos amidinil substituídos ou não-substituídos, grupos guanidinil substituídos ou não-substituídos, grupos alquil primários, secundários e terciários substituídos ou não-substituídos, grupos aril substituídos ou não-substituídos, grupos alquenil substituídos ou não-substituídos, grupos alquinil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclilalquil substituídos ou não-substituídos, grupos -C(=0)R25, grupos aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos alquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos dialquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos arilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos diarilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos hidroxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos alcoxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos ariloxialquil substituídos ou não-substituídos, ou grupos heterocicliloxialquil substituídos ou não-substituídos; R9 é selecionado do grupo que consiste em -OH, grupos alcoxi substituídos e não-substituídos, grupos ariloxi substituídos e não-substituídos, -NH2, grupos alquilamino substituídos e não-substituídos, grupos arilamino substituídos e não-substituídos, grupos dialquilamino substituídos e não-substituídos, grupos diarilamino substituídos e não-substituídos, grupos (alquil)(aril)amino substituídos e não-substituídos, grupos alquil substituídos e não-substituídos, grupos aril substituídos e não-substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-alquil, ou grupos -C(=0)-aril; R10 é selecionado de grupos aril substituídos e não-substituídos, grupos heterociclil substituídos e não-substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-alquil, grupos -C(=0)-aril, grupos -C(=0)0-alquil, grupos -C(=0)0-aril, -C(=0)NH2, grupos -C(=0)NH(alquil), grupos -C (=0)NH(aril), grupos -C(=0)N(alquil)2, grupos -C(=0)N (aril)2, grupos -C(=0)N(alquil)(aril), -NH2, grupos -NH(alquil), grupos -NH(aril), grupos -N(alquil)2, grupos -N(alquil)(aril), grupos -N(aril)2, C(=0)NH(heterociclil), grupos -C(=0)N(heterociclil)2, grupos -C(=0)N(alquil)(heterociclil) , grupos -C(=0)N(aril)(heterociclil), ou grupos heterociclilalquil substituídos e não-substituídos; R11 é selecionado de H, -NH2, grupos -NH(alquil), grupos -NH(aril), grupos -N(alquil)2, grupos -N(aril)2, grupos -N(alquil)(aril), grupos -NH(heterociclil), grupos -N(heterociclil)2, grupos -N(alquil)(heterociclil), grupos -0-alquil, grupos 0-aril, grupos alquil substituídos ou não-substituídos, ou grupos aril substituídos ou não-substituídos; R12 é selecionado de H, grupos alquil substituídos ou não-substituídos, grupos aril substituídos ou não-substituídos, ou grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos; R13 é selecionado de grupos alquil substituídos ou não-substituídos, grupos aril substituídos ou não- substituídos, grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH2, grupos alquilamino substituídos ou não-substituídos, grupos arilamino substituídos ou não-substituídos, grupos dialquilamino substituídos ou não-substituídos, grupos diarilamino substituídos ou não-substituídos, grupos (alquil)(aril)amino substituídos ou não-substituídos, -C (=0)H, grupos -C(=0)-alquil, grupos -C(=0)-aril, grupos -C (=0)0-alquil, grupos -C (=0)0-aril, -C(=0)NH2, grupos -C (=0)NH alquil), grupos -C(=0)NH(aril) , grupos -C(=0)N (alquil)2, grupos -C(=0)N(aril)2, grupos -C(=0)N(alquil) (aril), grupos heterociclilalquil substituídos ou não-substituídos, grupos aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos alquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos dialquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos arilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos diarilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos -C(=0)- heterociclil, grupos -C(=0)0-heterociclil, grupos -C(=0)-NH(heterociclil), grupos -C(=0)-N(heterociclil)2, grupos -C(=0)-N(aril)(heterociclil), grupos -C(=0)-N(alquil) (heterociclil), grupos heterociclilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos hidroxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos alcoxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos ariloxialquil substituídos ou não-substituídos, ou grupos heterocicliloxialquil substituídos ou não-substituídos; R14 é selecionado de H, -0H, grupos alcoxi substituídos ou não-substituídos, grupos ariloxi substituídos ou não-substituídos, -NH2, grupos alquilamino substituídos ou não-substituídos, grupos arilamino substituídos ou não-substituídos, grupos dialquilamino substituídos ou não-substituídos, grupos diarilamino substituídos ou não-substituídos, grupos (alquil)(aril) amino substituídos ou não-substituídos, grupos alquil substituídos ou não-substituídos, grupos aril substituídos ou não-substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-alquil, ou grupos -C(=0)-aril; R15 e R19 podem ser o mesmo ou diferentes e são independentemente selecionados de grupos alquil substituídos ou não-substituídos, grupos aril substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclilalquil substituídos ou não-substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-alquil, grupos -C (=0)-aril, -C(=0)NH2, grupos -C(=0)NH(alquil), grupos -C (=0)NH(aril), grupos -C(=0)N(alquil)2, grupos -C(=0)N (aril)2, grupos -C(=0)N(alquil)(aril), grupos aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos alquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos dialquil-aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos arilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos diarilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquil substituídos ou não-substituídos, heterociclilaminoalquil substituído e não-substituído, diheterociclilaminoalquil substituído e não-substituído, (heterociclil)(alquil)aminoalquil substituído e não-substituído, (heterociclil)(aril)aminoalquil substituído e não-substituído, grupos alcoxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos hidroxialquil substituídos ou não- substituídos, grupos ariloxialquil substituídos ou não-substituídos, ou grupos heterocicliloxialquil substituídos ou não-substituídos;
Rls e R20 podem ser o mesmo ou diferentes e são independentemente selecionados de H, grupos alquil substituídos ou não-substituídos, grupos aril substituídos ou não-substituídos, ou grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos; R17 e R21 podem ser o mesmo ou diferentes e são independentemente selecionados de H, grupos alquil substituídos ou não-substituídos, grupos aril substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-alquil, grupos -C (=0)-aril, -C(=0)NH2, grupos -C(=0)NH(alquil), grupos -C (=0)NH(aril), grupos -C(=0)N(alquil)2, grupos -C(=0) N(aril)2, grupos -C(=0)N(alquil)(aril), grupos -C(=0)0-alquil, grupos -C(=0)0-aril, grupos heterociclilalquil substituídos ou não-substituídos, grupos aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos alquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos dialquil-aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos arilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos diarilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos -C(=0)-heterociclil, grupos -C(=0)-O-heterociclil, grupos -C(=0)NH(heterociclil), grupos -C(=0)-N(heteroci-clil)2, grupos -C(=0)-N(alquil)(heterociclil), grupos -C (=0)-N(aril)(heterociclil), grupos heterociclilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos hidroxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos alcoxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos ariloxialquil substituídos ou não-substituídos, ou grupos hetero-cicliloxialquil substituídos ou não-substituídos; R18, R23, R24, e R25 podem ser o mesmo ou diferentes e são independentemente selecionados de H, -NH2, grupos -NH (alquil), grupos -NH(aril) , grupos -N(alquil)2, grupos -N (aril)2, grupos -N(alquil) (aril) , grupos -NH(heterociclil), grupos -N(heterociclil)(alquil), grupos -N(heterociclil) (aril), grupos -N(heterociclil)2, grupos alquil substituídos ou não-substituídos, grupos aril substituídos ou não-substituídos, -OH, grupos alcoxi substituídos ou não-substituídos, grupos ariloxi substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos, -NHOH, grupos -N(alquil)OH, grupos -N(aril) OH, -N(alquil)O-alquil, grupos -N(aril)O-alquil, grupos -N (alquil)O-aril, ou grupos -N (aril)O-aril; e R22 é selecionado de grupos alquil substituídos ou não-substituídos, grupos aril substituídos ou não-substituídos, ou grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos .
Em outras modalidades, a presente invenção fornece um terceiro grupo de compostos que têm a fórmula geral I acima com substituintes selecionados dos seguintes: Y é selecionado de -OH, SH, grupos alquiltio, grupos ariltio, grupos -OR10, grupos -C (=0)-R11, grupos -NR12R13, -CN, grupos alquil substituídos ou não-substituídos, grupos alquenil substituídos ou não-substituídos, grupos alquinil substituídos ou não-substituídos, grupos aralquil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclilalquil substituídos ou não-substituídos, grupos alquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos dialquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos arilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos diarilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos, grupos aril saturados substituídos ou não-substituídos, grupos heterocicliloxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos hidroxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos alcoxialquil substituídos ou não-substituídos ou grupos ariloxialquil substituídos ou não-substituídos ; Z é selecionado de 0, S, ou grupos NR14; R1, R2, R3, e R4 podem ser o mesmo ou diferentes e são independentemente selecionados de H, Cl, Br, F, I, -CN, -N02, -OH, grupos -0R15, grupos -NR16R17, grupos amidinil substituídos ou não-substituídos, grupos guanidinil substituídos ou não-substituídos, grupos alquil primários, secundários e terciários substituídos ou não-substituídos, grupos aril substituídos ou não-substituídos, grupos alquenil substituídos ou não-substituídos, grupos alquinil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos, grupos aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos alquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos dialquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos arilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos diarilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclilalquil substituídos ou não-substituídos, ou grupos -C(=0)R18; R5, R6, R7, e R8 podem ser o mesmo ou diferentes e são independentemente selecionados de H, Cl, Br, F, I, -N02, -OH, grupos -0R19, grupos -NR20R21, -SH, grupos -SR22, grupos -S(=0)R23, grupos -S(=0)2R24, -CN, grupos amidinil substituídos ou não-substituídos, grupos guanidinil substituídos ou não-substituídos, grupos alquil primários, secundários e terciários substituídos ou não-substituídos, grupos aril substituídos ou não-substituídos, grupos alquenil substituídos ou não-substituídos, grupos alquinil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos, grupos alquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos dialquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos arilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos diarilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclilalquil substituídos ou não-substituídos, grupos -C(=0)R25, grupos aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos hetero-ciclilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos hidroxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos alcoxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos ariloxialquil substituídos ou não-substituídos, ou grupos heterocicliloxialquil substituídos ou não-substituídos; R9 e R14 podem ser o mesmo ou diferentes e são independentemente selecionados de H, -OH, grupos alcoxi substituídos ou não-substituídos, grupos ariloxi substituídos ou não-substituídos, -NH2, grupos alquilamino substituídos ou não-substituídos, grupos arilamino substituídos ou não-substituídos, grupos dialquilamino substituídos ou não-substituídos, grupos diarilamino substituídos ou não-substituídos, grupos (alquil)(aril) amino substituídos ou não-substituídos, grupos alquil substituídos ou não-substituídos, grupos aril substituídos ou não-substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-alquil, ou grupos -C (=0)-aril; R10 é selecionado de grupos alquil substituídos e não-substituídos, grupos aril substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclilalquil substituídos ou não-substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-alquil, grupos -C(=0)-aril, grupos -C(=0)0-alquil, grupos -C(=0)0-aril, -C(=0)NH2, grupos -C (=0)NH(alquil), grupos -C(=0)NH(aril), grupos -C (=0) N(alquil)2, grupos -C(=0)N(aril)2, grupos -C(=0)N(alquil) (aril), -NH2, grupos -NH(alquil), grupos -NH(aril), grupos -N(alquil)2, grupos -N(alquil)(aril), grupos -N(aril)2, grupos -C(=0)NH(heterociclil), grupos -C(=0)N(hetero-ciclil)2, grupos -C(=0)N(alquil)(heterociclil), ou grupos -C(=0)N(aril) (heterociclil) ; R11 é selecionado de H, -0H, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH2, grupos -NH(alquil), grupos -NH(aril), grupos -N(alquil)2, grupos -N(aril)2, grupos -N(alquil)(aril), grupos alquil substituídos ou não-substituídos, grupos -NH(heterociclil), grupos -N(heterociclil)2, grupos -N (alquil)(heterociclil), ou grupos aril substituídos ou não-substituídos; R12 é selecionado de H, grupos alquil substituídos ou não-substituídos, grupos aril substituídos ou não- substituídos, ou grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos; R13 é selecionado de H, grupos alquil substituídos ou não-substituídos, grupos aril substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH2, grupos heterociclilalquil substituídos ou não-substituídos, grupos aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos alquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos dialquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos arilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos diarilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos alquilamino substituídos ou não- substituídos, grupos arilamino substituídos ou não-substituídos, grupos dialquilamino substituídos ou não-substituídos, grupos diarilamino substituídos ou não- substituídos, grupos (alquil)(aril)amino substituídos ou não-substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-alquil, grupos -C(=0)-aril, grupos -C(=0)0-alquil, grupos -C(=0)0-aril, -C(=0)NH2, grupos -C(=0)NH(alquil), grupos -C(=0)NH(aril), grupos -C(=0)N(alquil)2, grupos -C(=0)N(aril)2, grupos -C(=0)N(alquil)(aril), grupos -C(=0)-heterociclil, grupos -C(=0)-O-heterociclil, grupos -C(=0)NH(heterociclil), grupos -C(=0)-N(heterociclil)2, grupos -C(=0)N(alquil)(heterociclil) , grupos -C(=0)-N(aril)(heterociclil), grupos heterociclilaminoalquil substituído e não-substituído, grupos hidroxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos alcoxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos ariloxialquil substituídos ou não-substituídos, ou grupos heterocicliloxialquil substituídos ou não-substituídos; R15 e R19 podem ser o mesmo ou diferentes e são independentemente selecionados de grupos alquil substituídos ou não-substituídos, grupos aril substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclilalquil substituídos ou não-substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-alquil, grupos -C(=0)-aril, -C(=0)NH2, grupos -C(=0)NH(alquil), grupos -C(=0)NH(aril), grupos -C(=0)N(alquil)2, grupos -C(=0)N(aril)2, grupos -C(=0)N(alquil)(aril), grupos aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos alquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos dialquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos arilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos diarilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquil substituídos ou não-substituídos, heterociclilaminoalquil substituído e não-substituído, diheterociclilaminoalquil substituído e não-substituído, (heterociclil)(alquil) aminoalquil substituído e não-substituído, (heterociclil)(aril)aminoalquil substituído e não-substituído, grupos alcoxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos hidroxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos ariloxialquil substituídos ou não-substituídos, ou grupos heterocicliloxialquil substituídos ou não-substituídos; R16 e R20 podem ser o mesmo ou diferentes e são independentemente selecionados de H, grupos alquil substituídos ou não-substituídos, grupos aril substituídos ou não-substituídos, ou grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos; R17 e R21 podem ser o mesmo ou diferentes e são independentemente selecionados de H, grupos alquil substituídos ou não-substituídos, grupos aril substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-alquil, grupos -C(=0)-aril, -C(=0)NH2, grupos -C(=0)NH(alquil), grupos -C(=0)NH(aril), grupos -C(=0)N(alquil)2, grupos -C(=0)N(aril)2, grupos -C(=0)N(alquil)(aril), grupos -C(=0)0-alquil, grupos -C(=0)0-aril, grupos heterociclilalquil substituídos ou não-substituídos, grupos aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos alquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos dialquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos arilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos diarilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos -C(=0)-heterociclil, grupos -C(=0)-0-heterociclil, grupos -C(=0)NH(heterociclil), grupos -C(=0)-N(heterociclil)2, grupos -C(=0)-N(alquil)(heterociclil), grupos -C(=0)-N(aril)(heterociclil), grupos heterociclil-aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos hidroxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos alcoxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos ariloxialquil substituídos ou não-substituídos, ou grupos heterocicliloxialquil substituídos ou não-substituídos; R18, R23, R24, e R25 podem ser o mesmo ou diferentes e são independentemente selecionados de H, -NH2, grupos -NH(alquil), grupos -NH(aril), grupos -N (alquil)2, grupos -N(aril)2, grupos -N(alquil)(aril), grupos -NH(hetero- ciclil), grupos -N(heterociclil)(alquil), grupos -N(heterociclil)(aril), grupos -N(heterociclil) 2, grupos alquil substituídos ou não-substitu£dos, grupos aril substituídos ou não-substituídos, -OH, grupos alcoxi substituídos ou não-substituídos, grupos ariloxi substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos, -NHOH, grupos -N(alquil) OH, grupos -N(aril)OH, -N(alquil)0-alquil, grupos -N (aril)O-alquil, grupos -N(alquil)O-aril, ou grupos -N (aril)O-aril; e R22 é selecionado de grupos alquil substituídos ou não-substituídos, grupos aril substituídos ou não-substituídos, ou grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos .
No terceiro grupo de compostos, pelo menos um de R5, R6, R7, ou R8 é selecionado de grupos amidinil substituídos ou não-substituídos, grupos guanidinil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclil saturados substituídos ou não-substituídos, grupos alquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos dialquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos arilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos diarilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclilalquil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclil-aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos hidroxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos alcoxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos ariloxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos heterocicliloxialquil substituídos ou não-substituídos; grupos -0R19 onde R19 é selecionado de grupos aril substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclilalquil substituídos ou não-substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-aril, -C(=0)NH2, grupos -C(=0)NH(alquil), grupos -C(=0) NH(aril), grupos -C(=0)N(alquil)2, grupos -C(=0)N(aril)2, grupos -C(=0)N(alquil)(aril), grupos aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos alquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos dialquil-aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos arilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos diarilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos diheterociclilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos (heterociclil)(alquil) aminoalquil substituído e não-substituído, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquil substituído e não-substituído, grupos hidroxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos alcoxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos ariloxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos heterocicliloxialquil substituídos ou não-substituídos; grupos -NR20R21 onde R20 é selecionado de grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos; grupos -NR20R21 onde R21 é selecionado de grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-aril, -C(=0)NH2/ grupos -C(=0)NH(alquil), grupos -C(=0)NH (aril), grupos -C(=0)N(alquil)2, grupos -C(=0)N(aril)2, grupos -C(=0)N(alquil) (aril), grupos -C(=0)0-alquil, grupos -C(=0)0-aril, grupos aminoalquil substituídos ou não- substituídos, grupos alquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos dialquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos arilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos diarilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos hidroxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos alcoxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos ariloxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclilalquil substituídos ou não-substituídos, grupos heterocicliloxialquil substituídos ou não-substituídos; ou grupos -C(=0)R25 onde R25 é selecionado de H, -NH2, grupos -NH(alquil), grupos -NH(aril), grupos -N (alquil)2/ grupos -N(aril)2, grupos -N(alquil)(aril), grupos -NH(heterociclil), grupos -N(heterociclil)(alquil), grupos -N(heterociclil) (aril) , grupos -N(heterociclil)2, grupos aril substituídos ou não-substituídos, grupos ariloxi substituídos ou não-substituídos, ou grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos;
Em ainda outra modalidade, a presente invenção engloba compostos de fórmula I nos quais os substituintes descritos abaixo definem um quarto grupo de compostos: Y é selecionado de -OH, SH, grupos alquiltio, grupos ariltio , grupos -OR10, grupos -C(=0)-Rn, grupos -NR12R13, -CN, grupos alquil substituídos ou não-substituídos, grupos alquenil substituídos ou não-substituídos, grupos alquinil substituídos ou não-substituídos, grupos aralquil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclilalquil substituídos ou não-substituídos, grupos alquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos dialquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos arilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos diarilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos, grupos aril substituídos ou não-substituídos, grupos heterocicliloxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos hidroxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos alcoxialquil substituídos ou não-substituídos ou grupos ariloxialquil substituídos ou não-substituídos; Z é selecionado de 0, S, ou grupos NR14; R1, R2, R3, e R4 podem ser o mesmo ou diferentes e são independentemente selecionados de H, Cl, Br, F, I, -CN, -N02, -OH, grupos -0R15, grupos -NR15R17, grupos amidinil substituídos ou não-substituídos, grupos guanidinil substituídos ou não-substituídos, grupos alquil primários, secundários e terciários substituídos ou não-substituídos, grupos aril substituídos ou não-substituídos, grupos alquenil substituídos ou não-substituídos, grupos alquinil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos, grupos aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos alquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos dialquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos arilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos diarilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclilalquil substituídos ou não-substituídos, ou grupos -C(=0)R18; R5, R6, R7, e R8 podem ser o mesmo ou diferentes e são independentemente selecionados de H, Cl, Br, F, I, -N02, -OH, grupos -0R19, grupos -NR20R21, -SH, grupos -SR22, grupos -S(=0)R23, grupos -S(=0)2R24, -CN, grupos amidinil substituídos ou não-substituídos, grupos guanidinil substituídos ou não-substituídos, grupos alquil primários, secundários e terciários substituídos ou não-substituídos, grupos aril substituídos ou não-substituídos, grupos alquenil substituídos ou não-substituídos, grupos alquinil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos, grupos alquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos dialquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos arilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos diarilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclilalquil substituídos ou não-substituídos, grupos -C(=0)R25, grupos aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos hidroxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos alcoxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos ariloxialquil substituídos ou não-substituídos, ou grupos heterocicliloxialquil substituídos ou não-substituídos; R9 e R14 podem ser o mesmo ou diferentes e são independentemente selecionados de H, -OH, grupos alcoxi substituídos ou não-substituídos, grupos ariloxi substituídos ou não-substituídos, -NH2, grupos alquilamino substituídos ou não-substituídos, grupos arilamino substituídos ou não-substituídos, grupos dialquilamino substituídos ou não-substituídos, grupos diarilamino substituídos ou não-substituídos, grupos (alquil)(aril) amino substituídos ou não-substituídos, grupos alquil substituídos ou não-substituídos, grupos aril substituídos ou não-substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-alquil, ou grupos -C(=0)-aril; R10 é selecionado de grupos alquil substituídos e não-substituídos, grupos aril substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclilalquil substituídos ou não-substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-alquil, grupos -C(=0)-aril, grupos -C(=0)0-alquil, grupos -C(=0)0-aril, -C(=0)NH2, grupos -C (=0)NH(alquil), grupos -C (=0)NH(aril), grupos -C(=0)N (alquil)2, grupos -C (=0)N(aril)2, grupos -C(=0)N(alquil) (aril), -NH2, grupos -NH(alquil), grupos -NH(aril), grupos -N(alquil)2, grupos -N(alquil)(aril), grupos -N(aril)2, grupos -C(=0)NH(heterociclil), grupos -C(=0)N(hetero-ciclil)2, grupos -C(=0)N(alquil)(heterociclil), ou grupos -C(=0)N(aril) (heterociclil); R11 é selecionado de H, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH2, grupos -NH(alquil), grupos -NH(aril), grupos -N(alquil)2, grupos -N(aril)2, grupos -N(alquil)(aril), grupos alquil substituídos ou não-substituídos, grupos -NH(heterociclil), grupos -N(heterociclil)2, grupos -N (alquil)(heterociclil), ou grupos aril substituídos ou não-substituídos; R12 é selecionado de H, grupos alquil substituídos ou não-substituídos, grupos aril substituídos ou não-substituídos, ou grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos; R13 é selecionado de H, grupos alquil substituídos ou não-substituídos, grupos aril substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH2, grupos heterociclilalquil substituídos ou não-substituídos, grupos aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos alquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos dialquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos arilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos diarilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos alquilamino substituídos ou não-substituídos, grupos arilamino substituídos ou não-substituídos, grupos dialquilamino substituídos ou não-substituídos, grupos diarilamino substituídos ou não-substituídos, grupos (alquil)(aril)amino substituídos ou não-substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-alquil, grupos -C (=0)-aril, grupos -C (=0)0-alquil, grupos -C(=0)0-aril, -C(=0)NH2, grupos -C(=0)NH(alquil), grupos -C(=0)NH(aril), grupos -C(=0)N(alquil)2, grupos -C (=0)N(aril) 2, grupos -C (=0)N(alquil)(aril), grupos -C(=0)-heterociclil, grupos -C (=0)-0-heterociclil, grupos -C(=0)NH(heterociclil), grupos -C(=0)-N(heterociclil)2, grupos -C(=0)N(alquil) (heterociclil), grupos -C(=0)-N(aril)(heterociclil), grupos heterociclilaminoalquil substituído e não-substituído, grupos hidroxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos alcoxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos ariloxialguil substituídos ou não-substituídos, ou grupos heterocicliloxialquil substituídos ou não-substituídos; R15 e R19 podem ser o mesmo ou diferentes e são independentemente selecionados de grupos alquil substituídos ou não-substituídos, grupos aril substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclilalquil substituídos ou l não-substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-alquil, grupos -C (=0)-aril, -C(=0)NH2, grupos -C(=0)NH(alquil), grupos -C (=0)NH(aril), grupos -C(=0)N(alquil)2, grupos -C(=0)N (aril)2/ grupos -C(=0)N(alquil)(aril), grupos aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos alquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos dialquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos arilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos diarilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquil substituídos ou não-substituídos, heterociclilaminoalquil substituído e não-substituído, diheterociclilaminoalquil substituído e não-substituído, (heterociclil)(alquil)aminoalquil substituído e não-substituído, (heterociclil)(aril)aminoalquil substituído e não-substituído, grupos alcoxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos hidroxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos ariloxialquil substituídos ou não-substituídos, ou grupos heterocicliloxialquil substituídos ou não-substituídos; R16 e R20 podem ser o mesmo ou diferentes e são independentemente selecionados de H, grupos alquil substituídos ou não-substituídos, grupos aril substituídos ou não-substituídos, ou grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos; R17 e R21 podem ser o mesmo ou diferentes e são independentemente selecionados de H, grupos alquil substituídos ou não-substituídos, grupos aril substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-alquil, grupos -C (=0)-aril, -C(=0)NH2, grupos -C(=0)NH(alquil), grupos -C (=0)NH(aril), grupos -C(=0)N(alquil)2, grupos -C(=0)N (aril)2, grupos -C(=0)N(alquil)(aril), grupos -C(=0)0-alquil, grupos -C(=0)0-aril, grupos heterociclilalquil substituídos ou não-substituídos, grupos aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos alquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos dialquil-aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos arilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos diarilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos -C(=0)-heterociclil, grupos -C(=0)-O-heterociclil, grupos -C(=0)NH(heterociclil), grupos -C(=0)-N(hetero-ciclil)2, grupos -C(=0)-N(alquil)(heterociclil), grupos -C(=0)-N(aril)(heterociclil), grupos heterociclilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos hidroxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos alcoxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos ariloxialquil substituídos ou não-substituídos, ou grupos heterocicliloxialquil substituídos ou não-substituídos; R18, R4, R24, e R25 podem ser o mesmo ou diferentes e são independentemente selecionados de H, -NH2, grupos -NH(alquil), grupos -NH(aril), grupos -N(alquil)2, grupos - N(aril)2, grupos -N(alquil)(aril), grupos -NH(heterociclil), grupos -N(heterociclil)(alquil), grupos -N(heterociclil)(aril), grupos -N(heterociclil)2, grupos alquil substituídos ou não-substituídos, grupos aril substituídos ou não-substituídos, -OH, grupos alcoxi substituídos ou não-substituídos, grupos ariloxi substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos, -NHOH, grupos -N(alquil)OH, grupos -N(aril)OH, grupos -N(alquil)O-alquil, grupos -N(aril)0-alquil, grupos -N(alquil)O-aril, ou grupos -N(aril)O-aril; e R22 é selecionado de grupos alquil substituídos ou não-substituídos, grupos aril substituídos ou não-substituídos, ou grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos.
Mo quarto grupo de compostos, pelo menos um de R1, R2, R3 ou R4 é um grupo -OR15 e R15 é selecionado de grupos heterociclilalquil substituídos ou não-substituídos, grupos dialquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos alquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos diarilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos arilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos diheterociclilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos (heterociclil)(alquil) aminoalquil substituídos ou não-substituídos, ou grupos (heterociclil)(aril)aminoalquil substituídos ou não- substituídos.
No primeiro, segundo ou terceiro grupo de compostos Z é preferentemente um grupo -NR14, mais preferentemente quando R14 for H. Compostos preferidos do quarto grupo incluem aqueles compostos nos quais Z é um grupo -NR10, mais preferentemente quando R10 for H. Y é preferentemente um grupo -OR10, um grupo -NR12R13, ou um grupo alquinil substituído ou não-substituído, ou mais preferentemente é um grupo -NR12N13 no primeiro, segundo, terceiro, e quarto grupos de compostos. Em compostos mais preferidos do primeiro grupo, Y é um grupo NR12R13 e R12 é H. Em compostos mais preferidos do segundo e terceiro grupos, Y é um grupo NR12N13 e um ou ambos de R12 e R13 são H.
Outros compostos preferidos do primeiro, segundo, e terceiro grupos incluem aqueles onde Y é selecionado de -N(CH3)2, -NH(CH3), -NH(CH2CH3), -N(CH2CH3)2, grupos -NH (aril), grupos -N(aril)2, -NHNH, -NHN(CH3)2, -N(CH3)NH(CH3) , grupos -NH (CH2)JS[H2, grupos -NH(CH2)mNH(alquil), grupos -NH (CH2)„N (alquil) 2, -N(alquil) (CH2)JSIH2, grupos -N(alquil) (CH2) m-NH (alquil) , grupos -N(alquil) (CH2)mN(alquil)2, grupos -NH (CH2) n (heterociclil) , grupos -N (alquil) [ (CH2)n(hetero-ciclil) ] , grupos -NH(CH2)mOH, grupos -NH(CH2)mOCH3, -NHCH2 CH (NH2)CH(CH3) 2, -NH(2-aminociclohexil), -NH(ciclohexil), -NHOCH3, -NH(N-morfolinil) , -NH(quinuclidil), especialmente -NH (quinuclid-3-il), ou grupos onde R12 e R13 se unem para formarem um anel contendo N saturado de 5 ou 6 membros substituído ou não-substituído, onde m é um número inteiro que varia de 2 a 4, tais como 2, 3, ou 4 e n é um número inteiro que varia de 0 a 3 tais como 0, 1, 2, ou 3.
Compostos mais preferidos do primeiro, segundo, e terceiro grupos incluem aqueles nos quais Y é selecionado de -NH(5-benzimidazolil) , -NH(CH2)2N(CH3)2, -NH(CH2)2OH, -NH(CH2) (4-imidazolil) , -NH(CH2) (3-imidazolil) , -NH(CH2) (4-piridil) , -NH(CH2) (2-piridil) , -NH(CH2) (3-piridil) , -NH(CH2) (2-tetrahidrofuranil), -NH(CH2) (4-piperidinil), -NH(CH2) (3-piperidinil), -NH(CH2) 2 [2- (N-metilpirrolidinil)], -NH(CH2)2 (2-pirrolidinil), -NH(CH2) [2-(N-metilpirrolidinil) ] , -NH (CH2)(2-pirrolidinil), -NH(3-piperidinil), ou -NH(3-pirrolidinil).
Compostos preferidos do primeiro e segundo grupos incluem aqueles compostos onde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, e R8 são todos H. Outros compostos preferidos do primeiro, segundo, terceiro e quarto grupos são aqueles onde R1 é selecionado de H, grupos alcoxi substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclilalcoxi substituídos ou não-substituídos, grupos heterocicliloxi substituídos ou não-substituídos, grupos alquil-, heterociclil-, ou aril-aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos dialquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos diarilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, (alquil)(aril)aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos alquil- ou aril-aminoalcoxi substituídos ou não-substituídos, grupos dialquilaminoalcoxi substituídos ou não-substituídos, ou grupos diarilaminoalcoxi substituídos ou não-substituídos. Ainda outros compostos do primeiro, segundo, segundo, terceiro, e quarto grupos incluem aqueles compostos nos quais R1 é selecionado de F, Cl, grupos alcoxi substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclilalcoxi substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos, grupos alquil-, heterociclil-, ou aril-aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos dialquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos diarilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos alquilaminoalcoxi substituídos ou não-substituídos, grupos arilaminoalcoxi substituídos ou não-substituídos, grupos dialquilaminoalcoxi substituídos ou não-substituídos, grupos diarilaminoalcoxi substituídos ou não-substituídos, ou grupos (alquil)(aril)aminoalcoxi substituídos ou não-substituídos. Exemplos particulares incluem: -OCH3, -OCH2CH2 (N-morfolinil), -N-morfolinil, -N-cis-dialquil-morfolinil, -N-(4-alquil)piperazinil, grupos -OCH2CH2N (alquil)2, grupos -OCH2CH2NH(alquil) , grupos -OCH2CH2NH2, grupos -OCH2CH2NH(aril), grupos -OCH2CH2N(aril)2, grupos -OCH2CH2N(alquil) (aril), grupos alcoxi, -0(4-piperidinil), grupos -0[4-(1-alquil)piperidinil], grupos -0[3-(1-alquil) piperidinil], -0[3-quinuclidinil], -0CH2 (2-piridil), -0CH2 (4-piridil), -0(3-pirrolidinil), ou grupos -0[3-(1-alquil) pirrolidinil].
Ainda outros compostos preferidos do primeiro, segundo, terceiro, e quarto grupos incluem aqueles nos quais R2 é selecionado de F, Cl, -N02, -0CH3, N-morfolinil, -N-cis-dialquilmorfolinil, -N-(4-alquil)piperazinil, ou -0CH2 (2-piridil). Outros compostos preferidos do primeiro, segundo, terceiro, e quarto grupos incluem aqueles onde R2 é selecionado de H, F, Cl, -N02, grupos heterociclilalcoxi substituídos ou não-substituídos, ou grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos. Ainda outros compostos do primeiro, segundo, segundo, terceiro, e quarto grupos incluem aqueles onde R2 é selecionado de F, Cl, -N02, grupos alcoxi substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclilalcoxi substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos, grupos alquil-, heterociclil-, ou aril-aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos dialquil- e diaril-aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos alquilarilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos alquil- e aril-aminoalcoxi substituídos ou não-substituídos, grupos dialquil- e diaril-aminoalcoxi substituídos ou não-substituídos, ou grupos alquilarilaminoalcoxi substituídos ou não-substituídos.
Compostos ainda mais preferidos do primeiro, segundo, terceiro e quatro grupos incluem aqueles onde R6 é um grupo alquil tendo de um a quatro átomos de carbono. Em outros compostos preferidos do primeiro, segundo, terceiro, e quatro grupos R7 é um grupo alquil tendo de um a quatro átomos de carbono. Compostos ainda mais preferidos dos quatro grupos são aqueles nos quais R6 ou R7 é um grupo -OR19 e R19 é um grupo alquil, um grupo aril, um grupo heterociclil, ou um grupo heterociclilalquil.
Em alinda outros compostos preferidos do primeiro, segundo, terceiro, e quarto grupos, R6 ou R7 é um grupo -OCH2 (CH2)q(heterociclil) e q é 0, 1, 2, 3, ou 4, mais preferentemente onde o grupo heterociclil do grupo -0CH2 (CH2) q(heterociclil) for um heterociclo selecionado de morfolino substituído ou não-substituído, piperazina substituída ou não substituída, piperidina substituída ou não substituída, pirrolidina substituída ou não substituída, pirrol substituído ou não-substituído, imidazol substituído ou não-substituído, pirazol substituído ou não-substituído, 1,2,3-triazol substituído ou não-substituído, 1,2,4-triazol substituído ou não-substituído, tetrazol substituído ou não-substituído, tiomorfolino substituída ou não substituída, homopiperazina substituída ou não substituída, oxazolidin-2-ona substituída ou não substituída, pirrolidin-2-ona substituída ou não substituída, piridina substituída ou não substituída, oxazol substituído ou não-substituído, isoxazol substituída ou não substituída, tiazol substituído ou não-substituído, isotiazol substituído ou não-substituído, furano substituído ou não-substituído, tiofeno substituído ou não-substituído, tetrahidrofurano substituído ou não-substituído, tetrahidrotiofeno substituído ou não-substituído, benzimidazol substituído ou não-substituído, benzoxazol substituído ou não-substituído, ou benzotiazol substituído ou não-substituído.
Em grupos que incluem grupos heterociclil, o heterociclil pode estar aderido de vários modos. Por exemplo, no grupo -OCH2 (CH2) q (heterociclil) , o grupo heterociclil pode estar unido a um metileno carbono do grupo -OCH2(CH2)q do -OCH2 (CH2) q(heterociclil) através de vários membros de anel. Como forma de exemplo não-limitante, quando q for 1 e o grupo heterociclo for tetrahidrofurano, o grupo podería ser representado pela fórmula -OCH2CH2 (tetrahidrofuranil) que corresponde às seguintes duas estruturas: onde a estrutura III representa o grupo que pode ser referido como o grupo -OCH2CH2 (2-tetrahidrofuranil) e a estrutura IV representa grupo que pode ser referido como o grupo -OCH2CH2 (3-tetrahidrofuranil) . Quando o grupo heterociclil for um heterociclo contendo N, tais como, mas não limitados a, piperidina, piperazina, morfolino, ou pirrolidina, o heterociclo pode ser unido ao metileno carbono através de um átomo de carbono do anel ou através de um átomo de nitrogênio no anel do heterociclo contendo N. Ambos são preferidos. Quando o grupo heterociclo for uma piperidina e q for 2 para um grupo -OCH2 (CH2) q(heterociclil), as seguintes estruturas são possíveis e preferidas: A estrutura V é um exemplo de um grupo -0(CH2)3(N-piperidinil) ou -0(CH2)3(1-piperidinil). A estrutura VI é um exemplo de um grupo -0(CH2) 3 (2-piperidinil). A estrutura . VII é um exemplo de um grupo -0 (CH2) 3 (3-piperidinil) . A estrutura VIII é um exemplo de um grupo -0(CH2)3(4-piperidinil). Quando o grupo heterociclo for uma piperazina e q for 1 para um grupo -OCH2 (CH2) q (heterociclil) , as seguintes estruturas são possíveis e preferidas: A estrutura IX é um exemplo de um grupo -0(CH2)2(2-piperazinil) ou -0(CH2) 2 (N-piperazinil). Quando o grupo heterociclo for um morfolino e q for 1 para um grupo -0CH2 (CH2) q(heterociclil), as seguintes estruturas são possíveis e preferidas: A estrutura XI é um exemplo de um grupo -0(CH2)2(3-morfolinil) ou -0 (CH2) 2 (N-morfolinil) , e a estrutura XIII ê um exemplo de um grupo -0 (CH2) 2 (2-morfolinil) . Será observado que quando o grupo for uma pirrolidina, e q for 1, as estruturas disponíveis incluem -0(CH2) 2 (1-pirrolidinil) ou -0(CH2)2 (N-pirrolidinil) , -0(CH2)2(2- pirrolidinil), e -0(CH2)2(3-pirrolidinil).
Ainda outros compostos preferidos do primeiro, Segundo, terceiro, e quarto grupos incluem aqueles onde pelo menos um de R5, R6, R7, e R8 é um grupo heterociclil substituído ou não-substituído, mais especificamente um grupo heterociclil substituído ou não-substituído que compreende pelo menos um átomo de 0 ou N, ainda mais particularmente um grupo heterociclil substituído ou não-substituído selecionado de morfolino, piperazina, piperidina, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, pirrolidina, pirazol, pirrol, tiomorfolino, tiomorfolino nos quais o átomo de S do grupo tiomorfolino está ligado a um ou mais átomos de 0, homopiperazina, benzimidazol, oxazolidin-2-ona, pirrolidin-2-ona, imidazol, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol, tiofeno, furano, pirano, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, ou piridina.
Outros compostos preferidos do primeiro, segundo, terceiro, e quarto grupos incluem aqueles nos quais pelo menos um de R19 ou R21 é selecionado de grupos aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos alquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos arilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos dialquilamino-alquil substituídos ou não-substituídos, grupos diarilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquil substituídos ou não-substituídos, ou grupos heterociclilalquil substituídos ou não-substituídos, incluindo: grupos -CH2 (CH2)PNH2, grupos -CH2 (CH2) PNH(alquil), grupos -CH2 (CH2)pNH(aril), grupos -CH2(CH)P N(alquil) 2, grupos -CH2 (CH2) pN(aril) 2, grupos -CH2(CH2)PN (alquil) (aril), ou -CH2 (CH2)P (heterociclil) , onde p é um número inteiro que varia de a 4 e o grupo heterociclil do grupo -CH2 (CH2)P(heterociclil) é um heterociclo que contém N selecionados de morfolino substituído ou não-substituído, pirrolidina substituída ou não substituída, piperazina substituída ou não substituída, piperidina substituída ou não substituída, pirrol substituído ou não-substituído, imidazol substituído ou não-substituído, pirazol substituído ou não-substituído, 1,2,3-triazol substituído ou não-substituído, 1,2,4-triazol substituído ou não-substituído, tetrazol substituído ou não-substituído, tiomorfolino substituído ou não-substituído, homopiperazina substituída ou não substituída, oxazolidin-2-ona substituída ou não substituída, pirrolidin-2-ona substituída ou não substituída, piridina substituída ou não substituída, oxazol substituída ou não substituída, isoxazol substituído ou não-substituído, tiazol substituída ou não substituída, isotiazol substituída ou não . substituída, benzimidazol substituída ou não substituída, benzoxazol substituída ou não substituída, ou benzotiazol substituído ou não-substituído.
Compostos ainda preferidos de acordo com o primeiro, segundo, terceiro, e quarto grupos incluem aqueles nos quais R25 é selecionado de grupos aril substituídos ou não-substituídos, grupos alquil substituídos ou não-substituídos, -NH2, grupos -NH(alquil), grupos -N(alquil)2, grupos -NH(aril), grupos -N(aril)2, grupos -N(alquil) (aril), grupos -NH(heterociclil) , grupos -N(heterociclil) (alquil), grupos -N(heterociclil) (aril), -N(heterociclil)2, ou heterociclos contendo N. Em tais compostos, os heterociclos contendo N estão unidos ao carbono do carbonil do grupo -C(=0)-R25 através tanto de um átomo de nitrogênio como de um átomo de carbono nos anéis dos heterociclos contendo N. Em tais compostos mais preferidos que são fornecidos, o heterociclo contendo N do grupo R25 é selecionado de morfolino substituído ou não-substituído, pirrolidina substituída ou não substituída, piperidina substituída ou não substituída, imidazol substituído ou não-substituído, pirazol substituído ou não-substituído, 1,2,3-triazol substituído ou não-substituído, 1,2,4-triazol substituído ou não-substituído, tetrazol substituído ou não-substituído, tiomorfolino substituído ou não-substituído, homopiperazina substituída ou não substituída, oxazolidin-2-ona substituída ou não substituída, pirrolidin-2-ona substituída ou não substituída, piridina substituída ou não substituída, oxazol substituído ou não-substituído, isoxazol substituída ou não substituída, tiazol substituído ou não-substituído, isotiazol substituído ou não-substituído, benzimidazol substituído ou não-substituído, benzoxazol substituído ou não-substituído, ou benzotiazol substituído ou não-substituído.
Compostos preferidos de acordo com o primeiro, terceiro, e quatro grupos de compostos também são aqueles onde R9 é H.
Compostos preferidos do quarto grupo de compostos incluem aqueles onde R1 é um grupo -0R15 e R15 é selecionado de grupos heterociclilalquil substituídos ou não-substituídos, grupos dialquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos alquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos diarilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos arilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos diheterociclil-aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos (heterociclil)(alquil)aminoalquil substituídos ou não-substituídos, ou grupos (heterociclil)(aril)aminoalquil substituídos ou não-substituídos.
Outros inibidores de VEGF-RTK particularmente preferidos são compostos que têm a estrutura II, tautômeros dos compostos, sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos tautômeros. A estrutura II tem a seguinte fórmula: Em compostos que têm a estrutura II, Y é selecionado de H, -OH, grupos -OR10, -SH, grupos -SR11, grupos -NR12R13, -CN, grupos -C(=0)-R14, grupos alquil substituídos ou não-substituídos, grupos alquenil substituídos ou não-substituídos, grupos alquinil substituídos ou não-substituídos, grupos aralquil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclilalquil substituídos ou não-substituídos, grupos alquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos dialquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos arilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos diarilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclil- aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos, grupos aril substituídos ou não-substituídos, grupos hetero-cicliloxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos hidroxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos alcoxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos ariloxialquil substituídos ou não-substituídos, ou grupos heterocicliloxialquil substituídos ou não-substituídos.
Em compostos preferidos de estrutura II, Y é selecionado de H, -OH, grupos -0R9, ou grupos NRUR12. Mais preferentemente, Y é um grupo -NRnR12. Ainda mais preferentemente, Y é um grupo -NRnR12 e tanto R11 quanto R12 são hidrogênio. Em outros compostos preferidos que têm a estrutura II, Y é selecionado de -N(CH3)2, -NH(CH3), - NH(CH2CH3) , -N(CH2CH3)2, grupos -NH(aril), grupos -N(aril)2, -NHNH2, -NHN(CH3)2, -N(CH3)NH(CH3) , grupos -NH (CH2) JSTH2, grupos -NH(CH2)mNH(alquil) , grupos -NH(CH2)j!ír(alquil)2, - N(alquil) (CH2)mNH2, grupos -N(alquil) (CH2)m-NH(alquil) , grupos -N(alquil) (CH2)mN(alquil) 2, grupos -NH(CH2)n (heterociclil), grupos -N(alquil) [ (CH2) n(heterociclil)], grupos -NH(CH2)mOH, grupos -NH(CH2)fflOCH3, -NHCH2CH (NH2) CH(CH3)2, -NH(2-aminociclohexil), -NH(ciclohexil), -NHOCH3, -NH(N-morfolinil) , -NH(quinuclidil), especialmente -NH (quinuclid-3-il) , ou grupos onde R11 e R12 se unem para formarem um anel contendo N saturado de 5 ou 6 membros substituído ou não-substituído, onde m é 2, 3, ou 4, ené 0, 1, 2, ou 3.
Em compostos de estrutura II, X1, X2, X3, e X4 são selecionados de C ou N e pelo menos um de X1, X2, X3, e X4 é N. Em alguns compostos preferidos de estrutura II, X1 é N, R5 está ausente ou H, e X2, X3, e X4 são todos C. Em outros compostos preferidos de estrutura II, X2 é N, R6 está ausente ou H, e X1, X3, e X4 são C. Em outros compostos preferidos de estrutura II, X3 é N, R7 está ausente ou H, e X1, X2, e X4 são todos C. Em ainda outros compostos preferidos de estrutura II, X4 é N, R8 está ausente ou H, e X1, X2, e X3 são todos C.
Em compostos de estrutura II, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, e R8 podem ser o mesmo ou diferentes e são independentemente selecionados de H, Cl, Br, F, I, -N02, -CN, -OH, grupos -0R15, grupos -NR16R17, grupos -C(=0)R18, -SH, grupos -SR19, -grupos S(=0)R2°, grupos S(=0)2R21, grupos amidinil substituídos ou não-substituídos, grupos guanidinil substituídos ou não-substituídos, grupos alquil primários, secundários, ou terciários substituídos ou não-substituídos, grupos aril substituídos ou não-substituídos, grupos alquenil substituídos ou não-substituídos, grupos alquinil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos, grupos alquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos dialquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos arilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos diarilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclilalquil substituídos ou não-substituídos, grupos aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos hidroxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos alcoxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos ariloxialquil substituídos ou não- substituídos, ou grupos heterocicliloxialquil substituídos ou não-substituídos. Em compostos de estrutura II, R5 está ausente ou é H se X1 for N, R6 está ausente ou é H se X2 é N, R7 está ausente ou é H se X3 for N, e R8 está ausente ou . é H se X4 é N.
Alguns compostos preferidos que têm a estrutura II onde pelo menos um de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, e R8 é um grupo heterociclil substituído ou não-substituído, e, mais especificamente um grupo heterociclil substituído ou não-substituído selecionado de morfolino, piperazina, piperidina, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, pirrolidina, pirazol, pirrol, tiomorfolino, homopiperazina, benzimidazol, oxazolidin-2-ona, pirrolidin-2-ona, imidazol, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol, tiofeno, furano, pirano, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, ou piridina.
Ainda outros compostos preferidos que têm a estrutura II são aqueles nos quais R1, R2, R3, e R4 são H. Em algumas modalidades preferidas, R1 é selecionado de H, grupos alcoxi substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclilalcoxi substituídos ou não-substituídos, grupos heterocicliloxi substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos, grupos alquil-, heterociclil-, ou aril-aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos dialquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos diarilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, (alquil)(aril)aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos alquil- ou aril-aminoalcoxi substituídos ou não-substituídos, grupos dialquilamino-alcoxi substituídos ou não-substituídos, ou grupos diarilaminoalcoxi substituídos ou não-substituídos. Em outros compostos preferidos, R1 é selecionado de F, Cl, grupos alcoxi substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclilalcoxi substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos, grupos alquil-, heterociclil-, ou aril-aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos dialquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos diarilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos alquilaminoalcoxi substituídos ou não-substituídos, grupos arilaminoalcoxi substituídos ou não-substituídos, grupos dialquilaminoalcoxi substituídos ou não-substituídos, grupos diarilaminoalcoxi substituídos ou não-substituídos, ou grupos (alquil)(aril)aminoalcoxi substituídos ou não-substituídos. Exemplos particulares incluem: -OCH3, -OCH2CH2 (N-morfolinil), -N-morfolinil, -N-cis-dialquilmorfolinil, -N-(4-alquil)piperazinil, grupos -OCH2CH2N(alquil)2, grupos -OCH2CH2NH(alquil) , grupos -OCH2CH2NH2, grupos -OCH2CH2NH (aril), grupos -OCH2CH2N(aril)2, grupos alcoxi, grupos -0 CH2CH2N(alquil) (aril), -0(4-piperidinil), grupos -0 [4-(1-alquil)piperidinil], grupos -0[3-(1-alquil)piperidinil], -0 [3-quinuclidinil], -0CH2 (2-piridil), -0CH2(4-piridil), -0 (3-pirrolidinil), grupos -0[3-(1-alquil)pirrolidinil], ou outros grupos -0(heterociclil) não listados nesse parágrafo.
Em outros compostos que têm a estrutura II, R2 é selecionado de F, Cl, -N02, -0CH3, N-morfolinil, -N-cis-dialquilmorfolinil, -N-(4-alquil)piperazinil, ou -OCH2(2-piridil). Em ainda outros compostos que têm a estrutura II, R2 é selecionado de H, F, Cl, -N02, grupos heterociclilalcoxi substituídos ou não-substituídos, ou grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos. Ainda outros compostos que têm a estrutura II incluem aqueles onde R2 é selecionado de F, Cl, -N02, grupos alcoxi substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclilalcoxi substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos, grupos alquil-, heterociclil-, ou aril-aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos dialquil- e diaril-aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos alquilarilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos alquil- e aril-aminoalcoxi substituídos ou não-substituídos, grupos dialquil- e diaril-aminoalcoxi substituídos ou não-substituídos, ou grupos alquilarilaminoalcoxi substituídos ou não-substituídos.
Em alguns compostos preferidos que têm a estrutura II, pelo menos dois de X1, X2, X3, e X4 são C e os substituintes correspondentes R5, R6, R7, e R8 são hidrogênio, e pelo menos um de X1, X2, X3, e X4 é N. Em ainda outros compostos preferidos que têm a estrutura II, três de R5, R6, R7, e R8 são hidrogênio e um de X1, X2, X3, e X4 é N. Em ainda outros compostos mais preferidos de estrutura II, R6, R7, ou ambos, R6 e R7 são grupos alquil tais como aqueles que têm de um a quatro átomos de carbono. Em ainda outros compostos preferidos de estrutura II, R6 ou R7 é um grupo -0R14 e R14 é um grupo alquil, aril, heterociclil, ou heterociclilalquil. Em ainda outros compostos de estrutura II, R6 ou R7 é um grupo -OCH2 (CH2)q (heterociclil) eqéO, 1, 2, 3, ou 4. Em compostos mais preferidos nos quais R6 ou R7 é um grupo - OCH2 (CH2) q(heterociclil), o grupo heterociclil do grupo -OCH2 (CH2)n(heterociclil) é um heterociclo selecionado de morfolino substituído ou não-substituído, piperazina substituída ou não substituída, piperidina substituída ou não substituída, pirrolidina substituída ou não substituída, pirrol substituído ou não-substituído, imidazol substituído ou não-substituído, pirazol substituído ou não-substituído, 1,2,3-triazol substituído ou não-substituído, 1,2,4-triazol substituído ou não-substituído, tetrazol substituído ou não-substituído, tiomorfolino substituído ou não-substituído, tiomorfolino substituído ou não-substituído no qual o átomo de S do grupo tiomorfolino está ligado a um ou mais átomos de 0, homopiperazina substituída ou não substituída, oxazolidin-2-ona substituída ou não substituída, pirrolidin-2-ona substituída ou não substituída, piridina substituída ou não substituída, oxazol substituído ou não-substituído, isoxazol substituída ou não substituída, tiazol substituído ou não-substituído, isotiazol substituído ou não-substituído, furano substituído ou não-substituído, tiofeno substituído ou não-substituído, tetrahidrofurano substituído ou não-substituído, tetrahidrotiofeno substituído ou não-substituído, benzimidazol substituído ou não-substituído, benzoxazol substituído ou não-substituído, ou benzotiazol substituído ou não-substituído.
Em compostos de estrutura II, R9 é selecionado de H, -OH, grupos alcoxi substituídos e não-substituídos, grupos ariloxi substituídos e não-substituídos, -NH2, grupos alquilamino substituídos e não-substituídos, grupos arilamino substituídos e não-substituídos, grupos dialquilamino substituídos e não-substituídos, grupos diarilamino substituídos e não-substituídos, grupos (alquil)(aril)amino substituídos e não-substituídos, grupos alquil substituídos e não-substituídos, grupos aril substituídos e não-substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-alquil, ou grupos -C(=0)-aril. Um grupo particularmente preferido de compostos de estrutura II é aquele no qual R9 é hidrogênio.
Em compostos de estrutura II, R10 é selecionado de grupos alquil substituídos e não-substituídos, grupos aril substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclilalquil substituídos ou não-substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-alquil, grupos -C(=0)-aril, grupos -C(=0)O-alquil, grupos -C(=0)0-aril, -C(=0)NH2, grupos -C (=0)NH(alquil), grupos -C(=0)NH(aril), grupos -C(=0)N(alquil)2, grupos -C(=0)N (aril)2, grupos -C(=0)N(alquil) (aril), -NH2, grupos -NH (alquil), grupos -NH(aril), grupos -N(alquil)2, grupos -N (alquil)(aril), grupos -N(aril)2, grupos -C(=0)NH(heterociclil) , grupos -C(=0)N(heterociclil)2, grupos -C(=0)N (alquil)(heterociclil), ou grupos -C(=0)N(aril) (heterociclil);
Em compostos de estrutura II, R11 e R19 podem ser o mesmo ou diferentes e são independentemente selecionados de grupos alquil substituídos ou não-substituídos, ou grupos aril substituídos ou não-substituídos, enquanto que R12 é selecionado de H, grupos alquil substituídos ou não-substituídos, grupos aril substituídos ou não-substituídos, ou grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos.
Em compostos de estrutura II, R13 é selecionado de H, grupos alquil substituídos ou não-substituídos, grupos aril substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH2, grupos heterociclilalquil substituídos ou não-substituídos, grupos aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos alquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos dialquilamino-alquil substituídos ou não-substituídos, grupos arilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos diarilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos alquilamino substituídos ou não-substituídos, grupos arilamino substituídos ou não-substituídos, grupos dialquilamino substituídos ou não-substituídos, grupos diarilamino substituídos ou não-substituídos, grupos (alquil)(aril)amino substituídos ou não-substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-alquil, grupos -C(=0)-aril, grupos -C(=0)0-alquil, grupos -C(=0)0-aril, -C(=0)NH2, grupos -C (=0)NH(alquil), grupos -C(=0)NH(aril), grupos -C(=0)N (alquil)2, grupos -C(=0)N(aril)2, grupos -C(=0)N(alquil) (aril), grupos -C(=0)-heterociclil, grupos -C(=0)-0-heterociclil, grupos -C(=0)NH(heterociclil), grupos -C(=0)-N(heterociclil)2, grupos -C(=0)N(alquil)(heterociclil), grupos -C(=0)-N(aril) (heterociclil), grupos heterociclil-aminoalquil substituído e não-substituído, grupos hidroxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos alcoxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos ariloxialquil substituídos ou não-substituídos, ou grupos heterocicliloxialquil substituídos ou não-substituídos. R12 e R13 podem se unir em conjunto para formarem um anel saturado contendo N de 5 a 7 membros, substituído ou não-substituído.
Em compostos de estrutura II, R14 é selecionado de H, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH2, grupos -NH (alquil), grupos -NH(aril), grupos -N(alquil)2, grupos -N (aril)2, grupos -N(alquil)(aril), grupos alquil substituídos ou não-substituídos, grupos aril substituídos ou não-substituídos, grupos -NH(heterociclil), grupos -N (heterociclil)2, grupos -N(alquil)(heterociclil), ou grupos N(aril)(heterociclil) substituídos ou não-substituídos.
Em compostos de estrutura II, R15 é selecionado de grupos alquil substituídos ou não-substituídos, grupos aril substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclilalquil substituídos ou não-substituídos, -C(=0)H, grupos -C(=0)-alquil, grupos -C(=0)-aril, -C(=0)NH2, grupos -C(=0)NH (alquil), grupos -C(=0)NH(aril), grupos -C(=0)N(alquil)2, grupos -C(=0)N(aril)2, grupos -C(=0)N(alquil)(aril), grupos aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos alquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos dialquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos arilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos diarilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquil substituídos ou não-substituídos, heterociclilaminoalquil substituído e não-substituído, diheterociclilaminoalquil substituído e não-substituído, (heterociclil)(alquil)aminoalquil substituído e não-substituído, (heterociclil)(aril)aminoalquil substituído e não-substituído, grupos alcoxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos ariloxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos hidroxialquil substituídos ou não-substituídos, ou grupos heterocicliloxialquil substituídos ou não-substituídos.
Em compostos de estrutura II, R16 é selecionado de H, grupos alquil substituídos ou não-substituídos, grupos aril substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos, enquanto que R17 é selecionado de grupos alquil substituídos ou não-substituídos, grupos aril substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos, -C (=0)H, grupos -C(=0)-alquil, grupos -C(=0)-aril, grupos -C(=0)NH2, grupos -C(=0)NH(alquil), grupos -C(=0)NH(aril), grupos -C(=0)N(alquil)2, grupos -C(=0)N(aril)2, grupos -C (=0)N(alquil)(aril), grupos -C(=0)0-alquil, grupos -C(=0)0-aril, grupos aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos alquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos dialquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos arilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos diarilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos (aril)(alquil)aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclilalquil substituídos ou não-substituídos, grupos -C(=0)-heterociclil, grupos -C(=0)-O-heterociclil, grupos -C(=0)NH(heterociclil), grupos -C(=0)N(heterociclil)2, grupos -C(=0)N(alquil)(heterociclil) , grupos -C(=0)N(aril)(heterociclil), grupos heterociclilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos hidroxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos alcoxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos ariloxialquil substituídos ou não-substituídos, grupos heterocicliloxialquil substituídos ou não- substituídos, -OH, grupos alcoxi substituídos ou não-substituídos, grupos ariloxi substituídos ou não-substituídos, ou grupos -NH2. R16 e R17 podem se unir em conjunto para formarem um anel saturado ou insaturado contendo N de 5 a 7 membros, substituído ou não-substituído.
Finalmente, em compostos de estrutura II, R18, R20, e R21, podem ser o mesmo ou diferentes e são independentemente selecionados de H, -NH2, grupos -NH (alquil), grupos -NH(aril), grupos -N(alquil)2, grupos -N (aril)2, grupos -N(alquil)(aril), grupos alquil substituídos ou não-substituídos, grupos aril substituídos ou não-substituídos, -OH, grupos alcoxi substituídos ou não-substituídos, grupos ariloxi substituídos ou não-substituídos, grupos heterociclil substituídos ou não-substituídos, -NHOH, grupos -N(alquil)OH, grupos -N (aril)OH, -N(alquil)O-alquil, grupos -N(aril)O-alquil, grupos -N(alquil)O-aril, ou grupos -N (aril)O-aril. A , IO ^ Compostos que tem a estrutura II nos quais R e selecionado de grupos alquil substituídos ou não-substituídos, grupos aril substituídos ou não-substituídos, -NH2, grupos -NH(alquíl), grupos -N(alquil)2, grupos -NH(aril), grupos -N(aril)2, grupos -N(alquil)(aril), grupos -NH(heterociclil), grupos -N(heterociclil)(alquil), grupos -N(heterociclil)(aril), -N(heterociclil)2, ou heterociclos contendo N, e os heterociclos contendo N estão ligados ao carbono do carbonil do grupo -C(=0)-R18 através tanto de um átomo de nitrogênio ou de um átomo de carbono nos anéis dos heterociclos contendo N. Em compostos ainda mais preferidos nos quais R18 é um heterociclo contendo N, o heterociclo contendo N do grupo R18 é selecionado de morfolino substituído ou não-substituído, pirrolidina substituída ou não substituída, piperazina substituída ou não substituída, piperidina substituída ou não substituída, pirrol substituído ou não-substituído, imidazol substituído ou não-substituído, pirazol substituído ou não-substituído, 1,2,3-triazol substituído ou não-substituído, 1,2,4-triazol substituído ou não-substituído, tetrazol substituído ou não-substituído, tiomorfolino substituído ou não-substituído, homopiperazina substituída ou não substituída, oxazolidin-2-ona substituída ou não substituída, pirrolidin-2-ona substituída ou não substituída, piridina substituída ou não substituída, oxazol substituído ou não-substituído, isoxazol substituída ou não substituída, tiazol substituído ou não-substituído, isotiazol substituído ou não-substituído, benzimidazol substituído ou não-substituído, benzoxazol substituído ou não-substituído, ou benzotiazol substituído ou não-substituído.
Outros compostos preferidos que têm a estrutura II são fornecidos nos quais R15 ou R17 é selecionado de grupos aminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos alquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos arilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos dialquilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos diarilaminoalquil substituídos ou não-substituídos, grupos (alquil)(aril)aminoalquil substituídos ou não-substituídos, ou grupos heterociclilalquil substituídos ou não-substituídos, incluindo: grupos -CH2 (CH2)PNH2, grupos -CH2 (CH2) PNH (alquil) , grupos -CH2 (CH2)pNH(aril) , grupos -CH2 (CH2)PN(alquil) 2, grupos -CH2 (CH2)pN(aril) 2, grupos -CH2 (CH2) pN (alquil) (aril) , ou grupos -CH2 (CH2)p (heterociclil) , onde p é um número inteiro que varia de 0 a 4 e o grupo ' heterociclil do grupo -CH2 (CH2)P (heterociclil) é um heterociclo contendo N selecionado de morfolino substituído ou não-substituído, pirrolidina substituída ou não substituída, piperazina substituída ou não substituída, piperidina substituída ou não substituída, pirrol substituído ou não-substituído, imidazol substituído ou não-substituído, pirazol substituído ou não-substituído, 1,2,3-triazol substituído ou não-substituído, 1,2,4-triazol substituído ou não-substituído, tetrazol substituído ou não-substituído, tiomorfolino substituído ou não-substituído, homopiperazina substituída ou não substituída, oxazolidin-2-ona substituída ou não substituída, pirrolidin-2-ona substituída ou não substituída, piridina substituída ou não substituída, oxazol substituída ou não substituída, isoxazol substituído ou não-substituído, tiazol substituída ou não substituída, isotiazol substituída ou não substituída, benzimidazol substituída ou não substituída, benzoxazol substituída ou não substituída, ou benzotiazol substituído ou não-substituído.
Compostos de estrutura I são rapidamente sintetizados a partir de simples molécula de partida como mostrado nos Exemplos seguintes. Compostos de estrutura I podem de forma geral ser preparados usando benzeno substituído com grupos nitrila ou ácido carboxílico em adição a outros grupos adicionais.
Compostos de estrutura I podem ser sintetizados a partir de moléculas de partida simples como mostrado nos Esquemas 1-4 e exemplificado nos Exemplos. Como mostrado no Esquema 1, compostos de estrutura I podem de forma geral ser preparados usando compostos aromáticos substituídos com grupos amina e ácido carboxílico.
Esquema 1: Como mostrado no Esquema 1, um composto aromático substituído tal como um ácido 2-aminobenzóico não-substituído pode ser reagido contra um haleto de acil tal como acetato de metil-2(clorocarbonil) para produzir uma amida que irá reagir com um 1,2-diaminobenzeno substituído ou não-substituído. 0 produto resultante é um composto 4-hidroxi substituído de estrutura I. Aquele experiente na técnica irá reconhecer que o procedimento estabelecido no Esquema 1 pode ser modificado para a produção de vários compostos. Ξ mostrado no Esquema 2 um método para a preparação de compostos 4-amino substituídos de estrutura I. Como mostrado no Esquema 2, compostos aromáticos substituídos com grupos amina e nitrila podem ser usados para sintetizar compostos 4-amino substituídos de estrutura I. Um composto tal como etil 2-cianoacetato pode ser reagido com etanol para produzir hidrocloreto de etil 3-etoxi-3-iminopropanoato. A reação subseqüente com uma 1,2-fenilenodiamina substituída ou não substituída fornece etil 2-benziraidazol-2-ilacetato substituído ou não-substituído. A reação de um etil 2-benzimidazol-2-ilacetato substituído ou não-substituído com um composto aromático que tem um grupo amina e nitrila tal como 2-aminobenzonitrila substituída ou não substituída com uma base tal como amida de lítio bis (trimetilsilil) ou um ácido de Lewis tal como tetracloreto de estanho fornece o composto 4-amino substituído ou não-substituído de estrutura I.
Esquema 2: 0 Esquema 3 ilustra a via sintética geral que permite a síntese de compostos 4-dialquilamino e 4-alquilamino de estrutura I. Uma inspeção do Esquema 3 mostra que compostos 4-hidroxi substituídos de estrutura I podem ser convertidos no derivado 4-cloro por reação com oxicloreto de fósforo ou cloreto de tionil 0 derivado 4-cloro pode então ser reagido com uma alquilamina ou dialquilamina para produzir o derivado correspondente 4-alquilamino ou 4-dialquilamino. A desproteção gera os compostos finais 4-alquilamino ou 4-dialquilamino de estrutura I. Outros grupos que podem ser reagidos com o derivado 4-cloro desse modo inclui, mas não estão limitados a, ROH, RSH, e CuCN
Esquema 3: Como mostrado no Esquema 4, a síntese de compostos de estrutura I tendo um H, grupo alquil, grupo aril, ou grupo heterociclil na posição 4 pode ser obtida usando um 2-benzimidazol-2-ilacetato substituído ou não-substituído preparado como mostrado nos Esquemas 2 e 3 Esquema 4: R" - H, alquil aril, heterociclil Diaminas aromáticas podem ser usada como precursores de compostos de estrutura II. A síntese de compostos de estrutura II onde Y= NH2 é revelada no Esquema 5.
Esquema 5: Um composto tal como etil cianoacetato pode ser condensado com um heterociclo substituído ou não-substituído contendo dois grupos orto amino tal como 1,2-diaminopiridina substituída ou não substituída para obter um 2-imidazolo [5,4-b]piridin-2-iletanonitrila substituída ou não substituída, que pode subseqüentemente ser hidrolisada em meio ácido para fornecer um etil 2-imidazolo[5,4-b]piridin-2-ilacetato substituído ou não-substituído. Como uma via alternativa, etil 2-imidazolo[5,4-b]piridin-2-ilacetato substituído ou não-substituído pode ser obtido a partir de um compostos tal como o sal de hidrocloreto de 3-etoxi-3-iminopropanoato e uma 1,2-diaminopiridina substituída ou não substituída. A reação de um etil 2-imidazolo[5,4-b]piridin-2-ilacetato substituído ou não-substituído com um composto aromático que tem um grupo amina e nitrila tal como 2-aminobenzonitrila substituída ou não substituída com uma base tal como amida de lítio bis (trimetilsilil) fornece o composto substituído ou não-substituído de estrutura II. A presente invenção também fornece composições que podem ser preparadas pela mistura de um ou mais compostos da presente invenção, ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou tautômeros destes, com transportadores, excipientes, ligantes, diluentes farmaceuticamente aceitáveis, ou outros mais, para tratar ou aliviar vários distúrbios relacionados à atividade de VEGF-RTK, mais particularmente angiogênese associada com câncer. Uma dose terapeuticamente efetiva ainda se refere àquela quantidade de um ou mais compostos da presente invenção suficiente para resultar na melhora dos sintomas do distúrbio. As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser fabricadas por métodos bem conhecidos na técnica, tais como processos convencionais de granulação, mistura, dissolução, encapsulação, liofilização, emulsificação ou levigação, dentre outros. As composições podem estar na forma de, por exemplo, grânulos, pós, comprimidos, cápsulas, xarope, supositórios, injeções, emulsões, elixires, suspensões ou soluções. As presentes composições podem ser formuladas para várias vias de administração, por exemplo, por administração oral, por administração transmucosa, por administração retal, ou por administração subcutânea, bem como por injeção intratecal, intravenosa, intramuscular, intraperitonial, intranasal, intra-ocular ou intraventricular. 0 composto ou compostos da presente invenção também podem ser administrados de uma forma local ao invés de sistêmica, tal como injeção como uma formulação de liberação sustentada. As seguintes formas de dosagem são dadas como forma de exemplo e não devem ser interpretadas como limitantes da presente invenção.
Para administração oral, bucal, e sublingual, pós, suspensões, grânulos, comprimidos, pílulas, cápsulas, gelcaps, e drágeas são aceitáveis como formas sólidas de dosagem. Essas podem ser preparadas, por exemplo, pela mistura de um ou mais compostos da presente invenção, ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou tautômeros destes, com pelo menos um aditivo ou excipiente tal como amido ou outro aditivo. Aditivos ou excipientes adequados são sacarose, lactose, açúcar de celulose, manitol, maltitol, dextrano, sorbitol, amido, agar, alginatos, quitinas, quitosanas, pectinas, goma tragacanto, goma arábica, gelatinas, colágenos, caseína, albumina, polímeros ou glicerídeos sintéticos ou semi-sintéticos, metil celulose, hidroxipropilraetil-celulose, e/ou polivinilpirrolidona. Opcionalmente, formas orais de dosagem podem conter outros ingredientes para auxiliar na administração, tais como um diluente inativo, ou lubrificantes tais como estearato de magnésio, ou preservativos tais como parabeno ou ácido sórbico, ou antioxidantes tais como ácido ascórbico, tocoferol ou cisteína, um agente de desintegração, ligantes, espessantes, tampões, adoçantes, agentes flavorizantes ou agentes perfumantes. Adicionalmente, corantes ou pigmentos podem ser adicionados para identificação. Comprimidos e pílulas podem ser adicionalmente tratados com materiais de revestimento adequados conhecidos na técnica.
Formas líquidas de dosagem para administração oral podem estar na forma de emulsões, xaropes, elixires, suspensões, pastas e soluções farmaceuticamente aceitáveis, que podem conter um diluente inativo, tal como água. Formulações farmacêuticas podem ser preparadas como suspensões ou soluções líquidas usando um líquido estéril, tal como, mas não limitado a, um óleo, água, um álcool, e combinações destes. Surfactantes, agentes de suspensão, agentes emulsificantes farmaceuticamente aceitáveis, podem ser adicionados para administração oral ou parenteral.
Como observado acima, suspensões podem incluir óleos. Tais óleos incluem, mas não se limitam a, óleo de amendoim, óleo de gergelim, óleo de semente de algodão, óleo de milho e azeite de oliva. Preparação de suspensão também pode conter ésteres de ácidos graxos tais como etil oleato, miristato de isopropil, glicerídeos de ácido graxo e glicerídeos acetilados de ácido graxo. Formulações de suspensão podem incluir álcoois, tais como, mas não limitados a, etanol, álcool isopropil, álcool hexadecil, glicerol e propileno glicol. Éteres, tais como mas não limitados a, poli (etilenoglicol) , hidrocarbonetos de petróleo tais como óleo mineral e vaselina; e água também pode ser usada em formulações de suspensão.
Para administração nasal, as formulações farmacêuticas podem ser um spray ou aerossol contendo solventes apropriados e opcionalmente outros compostos tais como, mas não limitados a, estabilizadores, agentes antimicrobianos, antioxidantes, modificadores de pH, surfactantes, modificadores de biodisponibilidade e combinações destes. Um propelente para formulação aerossol pode incluir ar comprimido, nitrogênio, dióxido de carbono, ou um solvente baseado em hidrocarboneto. 0 composto ou compostos da presente invenção são convenientemente liberados na forma de uma apresentação em spray de aerossol a partir de um nebulizador ou algo semelhante.
Formas injetáveis de dosagem incluem suspensões aquosas ou suspensões oleosas que podem ser preparadas usando um dispersante ou agente umidificante adequados e um agente suspensor. Formas injetáveis podem estar em fase de solução ou na forma de uma suspensão, que é preparada com um solvente ou diluente. Solventes ou veículos adequados água esterilizada, solução de Ringer, ou uma solução salina aquosa isotônica. Alternativamente, óleos estéreis podem ser empregados como solventes ou agentes suspensores. Preferentemente, o óleo ou ácido graxo ê não-volãtil, incluindo óleos naturais ou sintéticos, ácidos graxos, mono- ou triglicerídeos.
Para injeção, a formulação farmacêutica pode ser um pó adequado para reconstituição com uma solução apropriada como descrito acima. Exemplos desses incluem, mas não estão limitados a, pós secos por congelamento, secos por rotação ou secos por spray, pós amorfos, grânulos, precipitados, ou particulados. Para injeção, as formulações podem conter opcionalmente estabilizadores, modificadores de pH, surfactantes, modificadores de biodisponibilidade e combinações destes. Os compostos podem ser formulados para administração parenteral por injeção tal como por injeção em bolo ou infusão contínua. Uma forma unitária de dosagem pode estar em ampolas ou em recipientes multi-doses.
Para administração retal, as formulações farmacêuticas podem estar na forma de um supositório, uma pomada, um enema, um comprimido ou um creme para liberação de composto nos intestinos, flexão sigmóide e/ou reto. Supositórios retais são preparados pela mistura de um ou mais compostos da invenção, ou sais ou tautômeros farmacêuticos adequados, com veículos adequados, por exemplo, manteiga de cacau ou polietileno glicol, que está presente em uma fase sólida em temperaturas normais de estocagem, e presente em uma fase líquida naquelas temperaturas adequadas para a liberação da droga dentro do corpo, tal como no reto. Óleos também podem ser empregados na preparação de formulações do tipo gelatina macia e supositórios. Água, solução salina, dextrose aquosa e soluções de açúcar relacionadas, e gliceróis podem ser empregados na preparação de formulações em suspensão, que também podem conter agentes suspensores tais como pectinas, carbômeros, metil celulose, hidroxipropil celulose ou carboximetil celulose, bem como tampões e preservativos.
Além daquelas formas de dosagem representativas acima descritas, excipientes e transportadores farmaceuticamente aceitáveis são geralmente conhecidos por aqueles experientes na técnica e são portanto incluídos na presente invenção. Tais excipientes e transportadores são descritos, por exemplo, em "Remingtons Pharmaceutical Sciences" Mack Pub. Co., New Jersey (1991), que é aqui incorporado por referência.
As formulações da invenção podem ser projetadas para serem de ação curta, de liberação rápida, de ação longa, e de liberação sustentada, como descrito abaixo. Dessa forma, as formulações farmacêuticas também podem ser formuladas para liberação controlada ou para liberação lenta.
As presentes composições também podem compreender, por exemplo, micelas ou lipossomos, ou alguma outra forma encapsulada, ou podem ser administradas na forma de liberação entendida para fornecer um efeito de estocagem e/ou liberação prolongada. Portanto, as formulações farmacêuticas podem ser comprimidas em grânulos ou cilindros e implantadas de forma intramuscular ou subcutânea como injeções de depósito ou como implantes tais como sondas. Tais implantes podem empregar materiais de inserção conhecidos tais como silicones e polímeros biodegradáveis.
Dosagens específicas podem ser ajustadas dependendo das condições de doença, da idade, do peso corporal, das condições gerais de saúde, da dieta do indivíduo, dos intervalos das doses, das vias de administração, e de combinações de drogas. Qualquer uma das formas de dosagem acima que contenha quantidades efetivas está dentro dos limites de experimentação de rotina e, portanto, dentro do escopo da presente invenção.
Uma dose terapeuticamente efetiva pode variar dependendo da via de administração e da forma de dosagem. 0 composto ou compostos preferidos da presente invenção é uma formulação que exibe um alto índice terapêutico. 0 índice terapêutico é a proporção da dose entre efeito tóxico e terapêutico que pode ser expressa como a proporção entre LD50 e ED50. A LD50 é a dose letal para 50% da população e a ED50 é a dose terapêutica efetiva em 50% da população. A LD50 e a ED50 são determinadas por procedimentos farmacêuticos-padrão em culturas de células animal ou em animais experimentais. "Tratamento" dentro do contexto da presente invenção, portanto, significa um alívio de sintomas associados com um distúrbio ou doença, ou interrupção de progressão posterior ou piora daqueles sintomas, ou prevenção ou profilaxia da doença ou distúrbio. Por exemplo, dentro do contexto de tratamento de pacientes que necessitam de um inibidor de VEGF-RTK, o tratamento bem sucedido pode incluir uma redução na proliferação de capilares que alimentam um tumor ou tecido doente, um alívio dos sintomas relacionados ao crescimento canceroso ou tumor, proliferação de capilares, ou tecido doente, uma interrupção na proliferação capilar, ou interrupção na progressão de uma doença tal como câncer, ou no crescimento de células cancerosas. Tratamento também pode incluir a administração das formulações terapêuticas da presente invenção em combinação com outras terapias. Por exemplo, os compostos e formulações terapêuticas da presente invenção podem ser administrados antes, durante, ou após procedimento cirúrgico e/ou terapia de radiação. Os compostos da invenção também podem ser administrados em conjunto com outras drogas anti-câncer incluindo aquelas usadas em terapia anti-senso e de gene. É fornecido um método de tratamento de um paciente que necessite de um inibidor de tirosina quinase receptora de fator de crescimento vascular que inclui a administração de uma quantidade efetiva de uma formulação farmacêutica de acordo com a presente invenção a um paciente que dela necessite.
Um método para a inibição de crescimento de tumor em um paciente inclui a administração de uma quantidade efetiva de um composto ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste a um paciente que tem um tumor.
Um método para a inibição de proliferação de capilares em um paciente inclui a administração de uma quantidade efetiva de um composto ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com um paciente que necessite.
Um método para a preparação de formulações terapêuticas inclui a mistura de quaisquer dos compostos acima descritos com um transportador farmaceuticamente aceitável e água ou uma solução aquosa. A presente invenção, assim descrita de forma geral, será compreendida mais rapidamente por referência aos exemplos seguintes, que são fornecidos para fins de ilustração e não visam limitar a presente invenção.
EXEMPLOS
As seguintes abreviaturas são usadas nos Exemplos: ATP: Adenosina trifosfato BSA: Albumina Sérica Bovina DMA: Ν,Ν-Dimetilacetamida DMF: Ν,Ν-Dimetilformamida dppf: 1,1'-(difenilfosfino)ferroceno DTT: DL-Ditiotreitol EDTA: Ácido etileno diamina tetraacético EtOAc: Etil acetato EtOH:Etanol HBTU: Hexafluorofosfato de O-Benzotriazol-l-il-Ν,Ν,Ν',N'-tetrametiluronium Valor IC50: A concentração de um inibidor que causa uma redução de 50% em uma atividade medida.
LiHMDS: Amida de lítio bis (trimetilsilil) MeOH: Metanol NMP: N-metilpirrolidona THF: Tetrahidrofurano Os compostos foram denominados usando Nomenclator (v. 3.0 & v. 5.0) da Cmemlnovation Software, Inc. e ACD/Name v. 4.53 ' Os vários materiais de partida de aril diamina usados para sintetizar acetatos de benzimidazol podem ser obtidos de fontes comerciais, preparados por métodos conhecidos por aqueles experientes na técnica, ou preparados pelos seguintes métodos Gerais 1-15. Método 1: Ο 2,4-Difluoronitrobenzeno (1,0 eq) foi colocado em um frasco seco de base redonda equipado com um condensador de gelo seco carregado com acetona e gelo seco. A amônia foi condensada no frasco e a solução resultante foi agitada no refluxo por 7 horas. Um precipitado amarelo se formou em 1 hora. Após 7 horas, o condensador foi removido e permitiu-se que a amônia líquida evaporasse por várias horas. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia sob pressão sobre gel de sílica (85:15 hexanos:etil acetato, produto em Rf = 0,32, contaminante em Rf = 0,51); GC/MS m/z 156,1 (M+), Rt 11,16 minutos. 0 5-fluoro-2-nitrofenilamina resultante (1,0 eq) e uma amina (1,1 eq) , por exemplo, N-metil piperazina, foram dissolvidos em NMP e trietilamina (2,0 eq) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida a 100°C por 3 horas. A solução foi então resfriada até a temperatura ambiente e diluída com água. O precipitado resultante foi filtrado e seco sob vácuo para fornecer o produto 2-nitro-diamino. Alternativamente, o mesmo produto foi obtido de 5-cloro-2-nitrofenilamina comercialmente disponível sob condições idênticas exceto que aquecendo a 130°C por 1-2 dias. Em alguns exemplos, o deslocamento de 5-fluoro-2-nitrofenilamina ou 5-cloro-2-nitrofenilamina pode ser conduzido em amina pura (5 eq) a 100°C ou 130°C, respectivamente. O produto é isolado de modo idêntico. LC/MS m/z 237,1 (MH+), Rt 1,304 minutos. A nitroamina (1,0 eq) e Pd/C 10% (0,1 eq) foram suspensos em etanol anidro em temperatura ambiente. O frasco da reação foi evacuado e subseqüentemente preenchido com H2. A mistura resultante foi então agitada sob uma atmosfera de hidrogênio de um dia para o outro. A solução resultante foi filtrada através de Celite e concentrada sob vácuo para fornecer o produto bruto que foi usado sem purificação adicional. Método 2: Um frasco de base redonda foi carregado com 2,3-difluoro-6-nitrofenilamina (1 eq) e NMP o bastante para fazer um caldo viscoso. Uma amina (5 eq) , por exemplo, N-metil piperazina, foi adicionada e a solução foi aquecida a 100°C. Após 2 horas, a solução foi resfriada e derramada em água. Formou-se um sólido amarelo brilhante que foi filtrado e seco. A nitroamina foi reduzida como no Método 1 para fornecer o produto bruto que foi usado sem purificação adicional. LC/MS m/z 225,1 (MH+), Rt 0,335 minutos. Método 3: A uma solução de 0,1 M DMF de l,3-difluoro-2-nitrobenzeno foi adicionado Et3N (2 eq) seguindo por uma amina (1 eq), por exemplo, morfolina. A mistura foi agitada por 18 horas e então foi diluída com água e extraída com etil acetato. LC/MS m/z 227,2 (M+H), Rt 2,522 minutos. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MeS04, filtradas, e concentradas. Amônia foi condensada em uma bomba contendo o produto bruto. A bomba foi selada e aquecida até 100°C (sobre 2,75 MPa). Após 72 horas, permitiu-se que a bomba resfriasse e amônia evaporada para fornecer um sólido avermelhado. A nitroamina foi reduzida como no Método 1 para fornecer o produto bruto que foi usado sem purificação adicional. LC/MS m/z 194,1 (MH+), Rt 1,199 minutos. Método 4: A uma solução agitada de NMP contendo NaH (1,3 eq) foi adicionado um álcool (1,0 eq), por exemplo, 2- metiloxietanol. A mistura resultante foi então agitada por 30 minutos. Um caldo de 5-fluoro-2-nitrofenilamina em NMP foi então adicionado vagarosamente. A mistura foi então aquecida a 100°C. Após 2 horas, a mistura de reação foi resfriada e foi adicionado água. A mistura foi então filtrada e o sólido capturado foi lavado com água e purificado por cromatografia em gel de sílica (1:1 etil acetato:hexano) . LC/MS m/z 213,2 (MH+), Rt 2,24 minutos. A nitroamina foi reduzida como no Método 1 para fornecer o produto bruto que foi usado sem purificação adicional. LC/MS m/z 183,1 (M+H), Rt 0,984 minutos. Método 5: Foi adicionado diisopropil azodicarboxilato (1,1 eq) em gotejamento a uma solução agitada de 4-amino-3-nitrofenol (1,0 eq), trifenilfosfina (1,1 eq), e um álcool, por exemplo, N-(2-hidroxietil)morfolino (1,0 eq) , em tetrahidrofurano a 0°C. Permitiu-se que a mistura se aquecesse até a temperatura ambiente e agitou-se por 18 horas. 0 solvente foi evaporado, e o produto foi purificado por cromatografia em gel de sílica (98:2 CH2C12:metanol) para gerar 4-(2-morfolin-4-iletoxi)-2-nitrofenilamina como um óleo escuro marrom avermelhado. LC/MS m/z 268,0 (MH+), Rt 1,01 minutos. A nitroamina foi reduzida como no Método 1 para fornecer o produto bruto que foi usado sem purificação adicional. LC/MS m/z 238,3 (MH+), Rt 0,295 minutos. Método 6: A um frasco carregado com 4-amino-3-nitrofenol (1 eq), K2C03 (2 eq) , e 2-butanona foi adicionado um dibrometo de alquil, por exemplo 1,3-dibromopropano (1,5 eq) . A mistura de reação foi aquecida a 80 °C por 18 horas. Após resfriamento, a mistura de reação foi filtrada, concentrada, e diluída com água. A solução foi então extraída com CH2C12 (3 x) e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas para gerarem um sólido que foi então lavado com pentano. LC/MS m/z 275,1 (MH+), Rt 2,74 minutos.
Uma solução de acetonitrila do brometo preparado acima, uma amina, por exemplo, pirrolidina (5 eq) , Cs2C03 (2 eq) e Bu4NI (0,1 eq) foram aquecidos a 70°C por 48 horas. A mistura de reação foi resfriada, filtrada, e concentrada. O resíduo foi dissolvido em CH2C12, lavado com água, e concentrado para gerar a nitroamina desejada, 2-nitro-4-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)fenilamina. LC/MS m/z 266,2 (ΜΗ+), Rt 1,51 minutos. A nitroamina foi reduzida como no Método 1 para fornecer o produto bruto que foi usado sem purificação adicional. Método 7: A uma suspensão de 6-cloro-3-nitropiridin-2-amina (1 eq) em acetonitrila foi adicionada uma amina, por exemplo, morfolino (4 eq) . A mistura de reação resultante foi agitada a 70°C por 5 horas. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida , e o resíduo triturado com éter para fornecer o composto desejado como um pó amarelo brilhante. LC/MS m/z 225,0 (MH+) , Rt 1,79 minutos. A nitroamina foi reduzida como no Método 1 para fornecer o produto bruto que foi usado sem purificação adicional. Método 8: Um fenol (1 equivalente) e 5-cloro-2-nitro anilina (1 equivalente) foram dissolvidos em DMF, e KC03 sólido (2 equivalentes) foi adicionado em uma porção. A mistura de reação foi aquecida a 120°C de um dia para o outro. A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente, a maior parte do DMF foi retirada por destilação, e foi adicionada água ao resíduo para obter um precipitado. O sólido foi seco e purificado por cromatografia em gel de sílica (MeOH 2-10%/CH2Cl2) para gerar o produto desejado. A nitroamina foi reduzida como no método 1 para gerar o produto bruto que foi usado sem purificação adicional. Método 9: Além disso, a introdução de substituintes no anel benzimidazol não necessita ser limitada aos estágios iniciais da síntese e pode surgir após formação do anel quinolinona. Por exemplo, o metil éster bruto mostrado na figua acima foi dissolvido em uma mistura 1:1 de EtOH e KOH aquoso 30% e agitada de um dia para o outro a 70°C. A mistura de reação foi então resfriada e acidificada com 1 N HCl para gerar um precipitado. O sólido foi filtrado, lavado com água e seco para obter 2-(4-amino-2-oxo-l,2-dihidroquinolin-3-il)-lH-benzimidazol-6-ácido carboxílico 2-(4-amino-2-oxo-3-hidroquinolil)benzimidazol-6-ácido carboxílico como um sólido marrom. LC/MS m/z: 321,1 (MH+), Rt 2,26 minutos.
Uma mistura de 2-(4-amino-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)-lH-benzimidazol-6-ácido carboxílico (1 eq) , a amina (1 eq) , hidrocloreto de EDC (1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 1,2 eq), HOAT (l-hidroxi-7-azabenzotriazol, 1,2 eq) e trietilamina (2,5 eq) em DMF, foi agitada a 23°C por 20 horas. A mistura de reação foi dividida entre água e etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram secas (NaS04) e concentradas. Foi adicionada água e o precipitado assim formado foi retirado por filtragem e seco para gerar o produto desejado.
Os vários materiais de partida de ácido 2-amino benzóico usados para sintetizar anidridos isatóicos podem ser obtidos de fontes comerciais, preparados por métodos conhecidos por aqueles experientes na técnica, ou preparados pelos seguintes métodos Gerais 10-11. Métodos de síntese geral de anidrido isatóico são descritos em J. Med. Chem. 1981, 24 (6), 735 e J. Heterocycl. Chem. 1975, 12(3), 565. Método 10: Compostos 1-3 foram feitos usando procedimentos similares aos encontrados na Patente U.S. N° 4.287.341. 0 composto 3 foi reduzido usando condições-padrão de hidrogenação de Pd/C 10% em NH40H a 50° C ao longo de 48 horas. 0 produto foi precipitado por neutralização com ácido acético glacial, filtragem, e lavagem com água e éter. Os rendimentos foram de cerca de 50%. O composto 5 foi preparado de modo similar àquele revelado na Patente U.S. N° 5.716.993. Método 11: A iodinização de compostos contendo anilina: A iodinização foi feita por um procedimento similar ao descrito em J. Med. Chem. 2001, 44, 6, 917-922. Foi adicionado éster antranílico em EtOH à mistura de sulfato de prata (1 equivalente) e I2 (1 equivalente). A reação era feita tipicamente após 3 horas em temperatura ambiente. A reação foi filtrada através de elite e concentrada. O resíduo foi recolhido em EtOAc e lavado com NaHC03 aquoso saturado (3 x), água (3 x) , salmoura (1 x) , seco (MgS04) , filtrado, e concentrado. O produto bruto (~5 g) foi dissolvido em MeOH (60-100 ml) , NaOH 6 N (25 mL) , e água (250 mL) . As reações foram feitas tipicamente após aquecimento a 70-80°C por 4 horas. A mistura de reação foi extraída com EtOAc (2 x) , neutralizada com HCl aquoso, filtrada, para coletar os sólidos, e os produtos sólidos foram lavados com água. Os produtos foram secos in vacuo.
Em vários casos, também podem ser introduzidas substituições no anel quinolinona após acoplamento como mostrado nos métodos gerais 12-15. Método 12: A conversão dos haletos C-6 ou C-7 para um grupo ácido foi obtida usando procedimentos nas seguintes referências - Koga, H.; e cols., Tet. Let., 1995, 36, 1, 87-90 e Fukuyama, T.; e cols., J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, 31253126. Método 13: A conversão dos haletos C-6 ou C-7 para um grupo ciano foi obtida usando procedimentos nas seguintes referências -Anderson, B.A.; e cols., J. Org. Chem., 1998, 63, 8224-828. Método 14: A conversão dos haletos C-6 ou C-7 para um grupo aril foi obtida usando procedimentos-padrão de Suzuki ou Stille, tais como descritos abaixo. Método de Suzuki: A um frasco de 1 dracma (4 mL) foram adicionados seqüencialmente a quinolona (1 equivalente), ácido borônico (1,2-1,5 equivalentes), Pd(dppf)Cl2, C12CH2 (0,2 equivalentes), DMF (0,5-1 mL) e TEA (4 equivalentes). A reação foi enrubescida com argônio, tampada e aquecida a 85°C por 12 horas. Uma vez feita, a reação é resfriada até a temperatura ambiente, e filtrada com disco de filtro de seringa. A solução clara é então neutralizada com TFA (um par de gotas) e injetada diretamente em uma HPLC preparatória. Os produtos são liofilizados até secos. Método de Stille: A um frasco de 1 dracma (4 mL) foram adicionados seqüencialmente a quinolona (1 equivalente), reagente de estanho (1,8 equivalente), Pd(dppf)Cl2. Cl2CH2 (0,2 equivalentes), e DMF (0,5 - 1 ml). A reação foi enrubescida com argônio, tampada e aquecida a 60-85°C por 4 horas. Uma vez feita, a reação é resfriada até a temperatura ambiente, e filtrada com disco de filtro de seringa. A solução clara é então neutralizada com TFA (um par de gotas) e injetada diretamente em uma HPLC preparatória. Os produtos são liofilizados até secos. Método 15: Uma dihaloquinolona tal como uma difluoroquinolona (12 - 15 mg) foi colocada em um frasco de 1 dracma (2 mL) . Foi adicionado NMP (seco e pré-purifiçado com argônio por 5 minutos) ao frasco (0,5 mL) . 0 reagente de amina (40 -50 mg) foi adicionado a seguir. Se a amina fosse um sal de HC1, a reação era neutralizada com TEA (-1,2 - 1,5 equivalentes). A reação foi enrubescida novamente com argônio por cerca de 5 segundos, e imediatamente tampada. A reação era tipicamente aquecida em um bloco de aquecimento a 90-50°C por 18 horas. A reação foi seguida por HPLC ou LCMS. Após a tomada de amostras para HPLC, o frasco foi purificado com argônio novamente e tampado. Alguns parceiros de acoplamento levaram 24 ou 48 horas para alcançarem a conclusão. Aminas menos nucleofílicas como pirrol necessitaram da adição de uma base forte para alcançarem a conclusão. Nesses casos, foi adicionado carbonato de césio (2 equivalentes baseado na amina usada) à reação. Uma vez feita, a reação era resfriada até a temperatura ambiente, e filtrada com disco de filtro de seringa. A solução clara era então neutralizada com TFA (um par de gotas) e injetada diretamente em uma HPLC preparatória. Os produtos foram liofilizados até secos. Exemplo 1 Etil 2-benzimidazol-2-ilacetato Uma solução de 1,2-fenilenodiamina (1,0 eq) e hidrocloreto de etil 3-etoxi-3-iminopropanoato (1,3 eq) em etanol foi agitada a 90°C de um dia para o outro. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente e o solvente foi removido in vacuo. Água e CH2C12 foram adicionados ao resíduo. A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2S04 e o solvente removido. O sólido recuperado foi usado sem purificação. LC/MS m/z 205,2 (MH+), Rt 1,44 minutos. 5-(4-Metilpiperazinil)-2-nitrobenzenecarbonitrila 5-Fluoro-2-nitrobenzenecarbonitrila (1,02 eq) e N-metilpiperazina (1,0 eq) foram dissolvidos em NMP. Foi adicionada trietilamina (2,1 eq) , e a solução resultante aquecida a 100°C por 1 hora. A solução foi resfriada até a temperatura ambiente e derramada em H20. Formava-se um precipitado que era filtrado para gerar o produto desejado como um sólido verde. LC/MS m/z 247,3 (MH+), Rt 1,46 minutos. 2-Amino-5-(4-metilpiperazinil)benzenocarbonitrila 5-(4-Metilpiperazinil)-2-nitrobenzenocarbonitrila (1,0 eq) foi dissolvida em EtOAc. O frasco foi purificado com nitrogênio, e foi adicionado Pd/C 10% (0,1 eq) . O frasco foi evacuado e purificado com H2 três vezes. A mistura resultante foi agitada por três dias em temperatura ambiente. A mistura foi filtrada através de Celite e o coxim do filtro foi lavado com EtOAc 0 solvente foi removido in vacuo para gerar um sólido amarelo que foi purificado por cromatografia em gel de sílica (5: 1:95 MeOH:Et3N:EtOAc) para gerar o produto desejado como um sólido amarelo. LC/MS m/z 217,3 (MH+), Rt 0,95 minutos. Método A 4-Amino-3-benzimidazol-2-il-6-(4-metilpiperazinil)hidro-quinolin-2-ona Etil 2-benzimidazol-2-ilacetato (1,1 eq) e 2-amino-5-(4-metilpiperazinil)benzenocarbonitrila (1,0 eq) foram dissolvidos em 1,2-dicloroetano, e então foi adicionado SnCl4 (11 eq) . A mistura foi aquecida no refluxo de um dia para o outro. Sob resfriamento, a mistura foi concentrada in vacuo Foi adicionado NaOH (3 M) ao sólido, e a mistura aquecida a 80°C por 0,5 horas. O sólido foi filtrado e lavado seqüencialmente com H20, CH2C12, e acetona. LC/MS indicou que o produto estava presente na camada de acetona e no sólido. Essas frações foram combinadas por cromatografia em gel de sílica (MeOH 5-10% em CH2C12 com Et3N 1%) para gerar o produto desejado. LC/MS m/z 375,4 (MH+), Rt 1,65 minutos.
Exemplo 2 6-Amino-2-(2-morfolin-4-iletoxi)benzenocarbonitrila O 4-(Hidroxietil)morfolino (1,02 eq) foi adicionado a NaH (1,2 eq) em NMP. Após 10 minutos, 6-amino-2-fluorobenzenocarbonitrila (1,0 eq) foi adicionado em NMP. A mistura resultante foi aquecida a 100 °C por 1 hora. A mistura foi então resfriada e derramada em H20. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camada orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2S04, filtradas, e concentradas in vacuo para gerarem uma goma marrom. 0 material bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica (5:1:95 MeOH:Et3N:EtOAc) para gerar o produto desejado. LC/MS m/z 248,3 (MH+), Rt 1,26 minutos. 4-Amino-3-benzimidazol-2-il-5-(2-morfolin-4-iletoxi)hidro-quinolin-2-ona 0 composto do título foi sintetizado como descrito no Exemplo 1, Método A, usando 6-amino-2-(2-morfolin-4-iletoxi)benzenocarbonitrila. LC/MS m/z 406,4 (MH+), Rt 1,67 minutos.
Exemplo 3 4-(2-Morfolin-4-iletoxi)-2-nitrofenilamina Foi adicionado diisopropil azodicarboxilato (1,1 eq) em gotejamento a uma solução agitada de 4-amino-3-nitrofenol (1,0 eq) , trifenilfosfina (1,1 eq), e N-(2-hidroxietil)morfolino (1,0 eq) , em THF a 0°C. Permitiu-se que a mistura se aquecesse até a temperatura ambiente e agitou-se por 18 horas. 0 solvente foi evaporado e o produto foi purificado por cromatografia em gel de sílica (98: 2 CH2C12:MeOH) para gerar um óleo marrom-avermelhado. LC/MS m/z 268,0 (MH+), Rt 1,01 minutos. 4-(2-Morfolin-4-iletoxi)benzeno-l,2-diamina A uma solução de 4-(2-morfolin-4-iletoxi)-2-nitrofenilamina (1,0 eq) em EtOH foi adicionado Pd/C (0,1 eq) . O vaso da reação foi repetidamente purificado com nitrogênio, e então agitado sob uma atmosfera de hidrogênio (1 atm) por 18 horas. O produto foi filtrado através de Celite e o pino lavado com EtOH. A diamina foi usada sem purificação. LC/MS m/z 238,3 (MH+), Rt 0,295 minutos.
Etil 2-[5-(2-morfolin-4-iletoxi)benzimidazol-2-il]acetato 0 composto do título foi sintetizado como descrito no Exemplo 1, Método A, usando 4-amino(2-morfolin-4-iletoxi)benzeno-1,2-diamina. A camada orgânica foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (10:1:2 CH2C12:MeOH:EtOAc) para gerar um óleo escuro marrom avermelhado. LC/MS m/z 334,4 (MH+), Rt 1,08 minutos. 4-Amino-3-[5-(2-morfolin-4-iletoxi)benzimidazol-2-il]-6-nitrohidroquinolin-2-ona 0 composto do título foi sintetizado como descrito no Exemplo 1, Método A, usando etil 2-[5-(2-morfolin-4- iletoxi)benzimidazol-2-il]acetato e 5-nitroantranilonitri-la. O produto bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica (MeOH 5-10% em CH2C12 com Et3N 1 %) para gerar o produto desejado. LC/MS m/z 451,2 (MH+), Rt 1,89 minutos. Exemplo 4 4-Amino-5-(2-morfolin-4-iletoxi)-3-[5-(2-morfolin-4-ileto-xi)-benzimidazol-2-il]hidroquinolin-2-ona 0 composto do título foi sintetizado como descrito no Exemplo 1, Método A, usando etil 2-[5-(2-morfolin-4- iletoxi)benzimidazol-2-il] acetato e 6-amino-(2-morfolin-4-iletoxi)benzenocarbonitrila. LC/MS m/z 535,4 (MH+), Rt 1,44 minutos.
Exemplo 5 Ácido 2-[(Etoxicarbonil)metil]benzimidazol-5-carboxílico O composto do título foi sintetizado como descrito no Exemplo 1, Método A, usando ácido 3,4-diaminobenzóico. O material bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica (5:95 MeOH:CH2Cl2) para gerar o produto desejado como um sólido cor de creme. LC/MS m/z 249,1 (MH+), Rt 1,35 minutos.
Etil 2-[5-(N,N-dimetilcarbamoil)benzimidazol-2-il]acetato Ácido 2-[(Etoxicarbonil)metil]benzimidazol-5- carboxílico (1,0 eq) foi dissolvido em THF. Foram adicionados HBTU (1,1 eq) e diisopropiletilamina (2,0 eq), seguido por dimetilamina (2,0 M em THF, 1,1 eq) . A reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro e então concentrada e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em gel de sílica (5:95 MeOH:CH2Cl2) para gerar o composto desejado. LC/MS m/z 276,2 (MH+), Rt 1,18 minutos.
[2-(4-amino-2-oxo(3-hidroquinolil))benzimidazol-5-il]-N,N-dimetilcarboxamida. 0 composto do título foi sintetizado como descrito no Exemplo 1, Método A, usando etil 2-[5-(N,N-dimetilcarbamoil)benzimidazol-2-il]acetato e antraniloni-trila. O sólido resultante foi coletado por filtração e lavado com água seguido por acetona para gerar o produto desejado como um sólido branco. LC/MS m/z 348 (MH+), Rt 1,87 minutos.
Exemplo 6 4-Amino-3-[5-(morfolin-4-ilcarbonil)benzimidazol-2-il] hidroquinolin-2-ona. Ácido 2- [ (Etoxicarbonil)metil]benzimidazol-5-carboxí-lico (1,0 eq) foi dissolvido em THF. Foram adicionados HBTU (1,1 eq) e diisopropiletilamina (2,0 eq), seguido por morfolino (1,1 eq). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 dias e então concentrada e purificada por cromatografia em gel de sílica (metanol 5-10%/diclorometano). As frações contendo o produto foram concentradas e dissolvidas em 1,2-dicloroetano anidro. Antranilonitrila (1,0 eq) foi adicionada seguida por SnCl4 (5,0 eq) e a reação foi aquecida a 90°C de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo resultante foi redissolvido em NaOH (2 M) e aquecido a 90°C por 4 horas . Após resfriamento até a temperatura ambiente, o sólido resultante foi coletado e lavado com água seguido por acetona para gerar o produto desejado. LC/MS m/z 390,2 (MH+), Rt 1,95 minutos.
Exemplo 7 4-Bromobenzeno-l, 2-diamina Uma solução de 4-bromo-2-nitroanilina (1,0 eq) e SnCl2 (2,2 eq) em EtOH foi aquecida no refluxo por 3 horas. Após esse tempo, a solução foi derramada em gelo, levada até pH 10 com 2 M NaOH e extraída com Et20. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MeS04 e concentradas. 0 óleo marrom resultante foi purificado por cromatografia em gel de sílica (EtOAc 0-50%:hexanos) para gerar um sólido amarelo claro. LC/MS m/z 187,1 (MH+), Rt 1,33 minutos. 2-Nitro-4-(2-tienil)fenilamina 4-Bromo-2-nitroanilina (1,0 eq) e Na2C03 (2,0 eq) foram dissolvidos em DMF/H20 (5:1) em temperatura ambiente. Foi borbulhado nitrogênio através da mistura de reação por 5 minutos e foi adicionado PdCl2(dppf)2 (0,1 eq) . Após agitação a 23 °C por aproximadamente 10 minutos, ácido 2-tiofenoborônico (1,1 eq) em DMF foi adicionado e a reação foi aquecida a 90°C por 12 horas. Após esse tempo, a solução foi concentrada e dividida entre EtOAc e H20. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MeS04 e concentradas sob pressão reduzida. 0 resíduo preto resultante foi purificado por cromatografia em gel de sílica (EtOAc 0-20%:hexanos) para gerar um sólido laranja. LC/MS m/z 221,1 (MH+), Rt 6,67 minutos.
Etil 2-[5-(2-tienil)benzimidazol-2-il]acetato 2-Nitro-4-(2-tienil)fenilamina (1,0 eq) e Pd/C 10% (0,1 eq) foram suspensos em EtOH anidro em temperatura ambiente. 0 frasco da reação foi evacuado e subseqüentemente preenchido com H2. Permitiu-se que a mistura resultante fosse agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por 3 horas. Hidrocloreto de Etil 3-etoxi-3-iminopropanoato (2,0 eq) foi então adicionado e a mistura resultante foi aquecida no refluxo por 12 horas. Após esse tempo, a solução foi filtrada através de um pino de Celite, concentrada, dissolvida em 50 mL de 2 N HC1 e lavada com CH2C12. A camada aquosa foi levada até pH 12 com NH40H (aq) concentrado e extraída com CH2C12. As camada orgânicas combinadas foram secas com MgS04 e concentradas para gerarem um óleo marrom que foi purificado por cromatografia em gel de sílica (5: 95 MeOH:CH2Cl2) para fornecerem um sólido amarelo. LC/MS m/z 287,1 (MH+), Rt 1,98 minutos. 4-Amino-3-[5- (2-tienil)benzimidazol-2-il]hidroquinolin-2-ona O composto do título foi sintetizado como descrito no Exemplo 1, Método A, usando etil 2-[5-(2-tienil) benzimidazol-2-il]acetato e antranilonitrila. LC/MS m/z 359,2 (MH+), Rt 2,68 minutos.
Exemplo 8 5-Fluoro-2-nitrofenilamina 2,4-Difluoronitrobenzeno (1,0 eq) foi colocado em um frasco seco de base redonda equipado com um condensador de gelo seco carregado com acetona/gelo seco. A amônia foi condensada no frasco e a solução resultante foi agitada no refluxo por 7 horas. Um precipitado amarelo se formou em 1 hora. Após 7 horas, o condensador foi removido e permitiu-se que a amônia líquida evaporasse por várias horas. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia sob pressão em gel de sílica (85:15 hexanos:EtOAc, produto em Rf = 0,32, contaminante em Rf = 0,51). GC/MS m/z 156,1 (M+), Rt 11,16 minutos. 2-Nitro-5-[1-(1,2,4-triazolil)]fenilamina 5-fluoro-2-nitrofenilamina (1,0 eq), 1H-2,4-triazol (3,0 eq) e NaH (3,0 eq) em NMP foram aquecidos a 100°C por 1 hora. A solução foi resfriada até a temperatura ambiente e lentamente derramada em água congelada. O precipitado resultante foi filtrado e seco sob vácuo para gerar o produto desejado. 0 sólido resultante foi re-cristalizado do EtOH para gerar produto puro como um sólido amarelo brilhante. LC/MS m/z 206,2 (MH+), Rt 1,88 minutos.
Etil 2-{5-[1-(1,2,4-triazolil)]benzimidazol-2-iljacetato 0 composto do título foi sintetizado como descrito no Exemplo 7, usando 2-nitro-5-[1-(1,2,4-triazolil)fenilamina. LC/MS m/z 272,1 (MH+), Rt 1,19 minutos. 4-Amino-3-{5-[1-(1,2,4-triazolil)]benzimidazol-2-il}hidro-quinolin-2-ona 0 composto do título foi sintetizado como descrito no Exemplo 1, Método A, usando etil 2-{5-[1-(1,2,4- triazolil)]benzimidazol-2-il}acetato e antranilonitrila. 0 sólido bruto foi coletado e purificado por cromatografia em gel de sílica (92:7:1 CH2CL2:MeOH:Et3N) . LC/MS m/z 344,3 (MH+), Rt 2,01 minutos.
Exemplo 9 Método B flr(4-Cloro-2-cianofenil)-2-(5-morfolin-4-ilbenzimidazol-2-il)acetamida LiHMDS (2,5 eq) foi adicionado a etil 2- [5- (2-morfolin-4-iletoxi)benzimidazol-2-il]acetato (1,0 eq) em THF a -78°C. Após 1 hora, foi adicionada 2-amino-5-clorobenzenocarbonitrila (0,82 eq) em THF. Permitiu-se que a reação se aquecesse até 23 °C e agitada de um dia para o outro. A mistura resultante foi extinta com NH4C1 (solução aquosa saturada) e extraída com EtOAc. As camada orgânicas combinadas foram lavadas com H20 e salmoura, secas sobre Na2S04, filtradas, e concentradas in vacuo para gerarem um sólido marrom. O material bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica (5:1 EtOAc:hexano) para gerar o produto desejado LC/MS m/z 396,1 (M+H), Rt 1,79 minutos. 4-Amino-6-cloro-3-(5-morfolin-4-ilbenzimidazol-2-il)hidro-quinolin-2-ona W(4-Cloro-2-cianofenil)-2-(5-morfolin-4-ilbenzimidazol-2-il)acetamida (1,0 eq) foi aquecida em NaOMe (0,5 M em MeOH, 18 eq) a 70°C por 2 horas. A mistura resultante foi resfriada, e o sólido resultante foi filtrado e lavado com água para gerar o produto desejado. LC/MS m/z 396,4 (MH+), Rt 2,13 minutos.
Exemplo 10 2-Nitro-5-piperidilfenilamina 0 composto do título foi sintetizado como descrito no Exemplo 8, usando piperidina (3,0 eq, excesso atua como base no lugar de NaH). 0 produto desejado foi obtido como um sólido amarelo, cristalino. LC/MS m/z 222,2 (MH+), Rt 2,53 minutos.
Etil 2-(5-piperidilbenzimidazol-2-il)acetato 0 composto do título foi sintetizado como descrito no Exemplo 7, usando 2-nitro-5-piperidilfenilamina. O produto desejado foi obtido como um óleo amarelo. LC/MS m/z 288,3 (MH+), Rt 1,31 minutos. 4-amino-3-(5-piperidilbenzimidazol-2-il)hidroquinolin-2-ona O composto do título foi sintetizado como descrito no Exemplo 9, Método B, usando etil 2- (5- piperidilbenzimidazol-2-il)acetato e antranilonitrila. A amida acíclica foi usada bruta na etapa de ciclização de NaOMe. O sólido bruto foi obtido seguindo purificação por cromatografia em gel de sílica (96,5:3,0:0,5 CH2Cl2: MeOH: Et3N, Rf 0,2). LC/MS m/z 360,4 (MH+) , Rt 1,83 minutos.
Exemplo 11 [1-(3-Amino-4-nitrofenil)pirrolidin-3-il]dimetilamina 0 composto do título foi sintetizado como descrito no Exemplo 8, usando 3 -(dimetilamino)pirrolidina (3,0 eq, amina em excesso foi usada como a base no lugar de NaH) . LC/MS m/z 251,3 (MH+), Rt 1,25 minutos.
Etil 2-{5-[3-(dimetilamino)pirrolidinil]benzimidazol-2-il} acetato O composto do título foi sintetizado como descrito no Exemplo 7, usando [1-(3-amino-4-nitrofenil)pirrolidin-3- il]dimetilamina. 0 produto desejado foi obtido como um óleo amarelo. LC/MS m/z 317,4 (MH+), Rt 1,36 minutos. 2-(5-[3-(Dimetilamino)pirrolidinil]benzimidazol-2-il}-N- (4-cloro-2-cianofenil)acetamida 0 composto do título foi sintetizado como descrito no Exemplo 9, Método B, usando etil 2-{5-[3-(dimetilamino)pirrolidinil]benzimidazol-2-il}acetato. LC/MS m/z 423,4 (MH+), Rt 1,67 minutos. 4-Amino-3-{5-[3-(dimetilamino)pirrolidinil]benzimidazol-2-i1}-6-clorohidroquinolin-2-ona 0 composto do título foi sintetizado como descrito no Exemplo 9, Método B, usando 2-{5-[3- (dimetilamino)pirrolidinil]benzimidazol-2-il}-.N(4-cloro-2-cianofenil)acetamida. LC/MS m/z 423,4 (MH+), Rt 1,71 minutos.
Exemplo 12 Etil 2-[5-(dimetilamino)benzimidazol-2-il]acetato 0 composto do título foi sintetizado como descrito no Exemplo 7, usando (3-amino-4-nitrofenil)dimetilamina. A película castanho-amarelada resultante foi purificada por cromatograf ia em gel de sílica (5:1:94 MeOH:Et3N:CH2Cl2) para gerar o produto desejado LC/MS m/z 248,3 (MH+), Rt 1,24 minutos. 2-[5-(Dimetilamino)benzimidazol-2-il]-N-(2-cianofenil) acetamida 0 composto do título foi sintetizado como descrito no Exemplo 9, Método B, usando etil 2-[5-(dimetilamino) benzimidazol-2-il]acetato e antranilonitrila. LC/MS m/z 320,2 (MH+), Rt 1,68 minutos. 4-Amino-3-[5-(dimetilamino)benzimidazol-2-il]hidroquinolin- 2-ona 0 composto do título foi sintetizado como descrito no Exemplo 9, Método B, usando 2-[5-(dimetilamino) benzimidazol-2-il]-N- (2-cianofenil)acetamida. LC/MS m/z 320.2 (MH+), Rt 1,72 minutos.
Exemplo 13 Etil 2-(5-cianobenzimidazol-2-il)acetato 0 composto do título foi sintetizado como descrito no Exemplo 7, usando 4-amino-3-nitro-benzonitrila. LC/MS m/z 230.2 (MH+), Rt 1,29 minutos. 2-(4-Amino-2-oxo-3-hidroquinolil)benzimidazol-5-carbonitrila 0 composto do título foi sintetizado como descrito no Exemplo 9, Método B, usando etil 2-(5-cianobenzimidazol-2-il)acetato e antranilonitrila (não foi observada qualquer amida acíclica, assim, a etapa de NaOMe não foi necessária). LC/MS m/z 302,3 (MH+), Rt 2,62 minutos.
Exemplo 14 2-(4-Amino-2-oxo-3-hidroquinolil)benzimidazol-5-carboxami-dina 2-(4-Amino-2-oxo-3-hidroquinolil)benzimidazol-5-carbonitrila (1,0 eq) em EtOH foi colocada em uma bomba de vidro, resfriada até 0°C e HC1 (g) foi borbulhado através dela por 15 minutos A bomba foi então selada, trazida até a temperatura ambiente e agitada' de um dia para o outro. 0 solvente foi removido in vacuo. 0 resíduo foi dissolvido em EtOH em uma bomba de vidro e resfriado até 0°C. NH3 (g) foi borbulhado através dela por 15 minutos e a bomba foi selada e aquecida até 80°C por 5 horas. 0 solvente foi removido in vacuo e o produto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa. LC/MS m/z 319,2 (MH+), Rt 1,70 minutos.
Exemplo 15 4- Amino-3-[5-(2-morfolin-4-iletoxi)-benzimidazol-2-il] hidroquinolin-2-ona 0 composto do título foi sintetizado como descrito no Exemplo 9, Método B, usando antranilonitrila. A amida acíclica bruta foi usada sem purificação na etapa de ciclização de NaOMe. 0 produto final foi purificado por HPLC de fase reversa. LC/MS m/z 406,4 (MH+) , Rt 1,56 minutos.
Exemplo 16 5- Morfolin-4-il-2-nitrofenilamina 0 composto do título foi sintetizado como descrito no Exemplo 8, usando morfolino (3,0 eq, amina em excesso foi usada como a base no lugar de NaH). LC/MS m/z 224,1 (MH+), Rt 1,89 minutos.
Etil 2-5-morfolin-4-ilbenzimidazol-2-il)acetato O composto do título foi sintetizado como descrito no Exemplo 7, usando 5-morfolin-4-il-2-nitrofenilamina. 0 óleo amarelo bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica (89,5:10:0,5 CH2Cl2:MeOH:Et3N) para gerar o produto desejado como um sólido amarelo. LC/MS m/z 290,3 (M+H), Rt 1,31 minutos.
Método C 4-Hidroxi-3-(5-morfolin-4-ilbenzimidazol-2-il)-1-benzilhidroquinolin-2-ona A uma solução de etil 2-(5-morfolin-4-ilbenzimidazol-2-il)acetato (1,0 eq) em THF anidro a -78°C sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado LiHMDS (1 M em THF, 3,1 eq) e a solução foi agitada por 1 hora. Uma solução de 1-benzilbenzo[d]1,3-oxazaperhidroina-2,4-diona (1,05 eq) em THF anidro foi então adicionada em gotejamento e permitiu-se que a solução resultante aquecesse até 0°C por 1 hora. A mistura resultante foi extinta com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com CH2C12 (4 vezes) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04, concentradas in vacuo, e o material bruto foi dissolvido em tolueno e aquecido no refluxo por 16 horas. 0 tolueno foi removido in vacuo e o material bruto foi usado sem purificação adicional. 0 produto foi obtido como um sólido branco. LC/MS m/z 453,1 (MH+), Rt 2,91 minutos. 4-Hidroxi-3-(5-morfolin-4-ilbenzimidazol-2-il)hidroquino-lin-2-ona 4-hidroxi-3-(5-morfolin-4-ilbenzimidazol-2-il)-1-benzilhidroquinolin-2-ona bruta (1,0 eq) foi dissolvida em ácido trifluorometanossulfônico e aquecida a 40°C por 16 horas. A solução resultante foi diluída com água e neutralizada com 6 N NaOH (aq) , quando então se formou um precipitado amarelo. 0 sólido bruto foi isolado por centrifugação e purificado para produzir o produto desejado como um sólido amarelo. LC/MS m/z 363,3 (MH+), Rt 1,77 minutos.
Exemplo 17 N- [1-(3-Amino-4-nitrofenil)pirrolidin-3-il] (tert-butoxi) carboxamida O composto do título foi sintetizado como descrito no Exemplo 8, usando 3- (tert-butoxicarbonilamino)pirrolidina (1,01 eq) com diisopropiletilamina (2,0 eq) como a base (no lugar de NaH). 0 produto foi obtido como um sólido laranja, cristalino. LC/MS m/z 323,3 (MH+), Rt 2,53 minutos.
Etil 2-(5-{3-[(tert-butoxi)carbonilamino]pirrolidinil)ben-zimidazol-2-il)acetato 0 composto do título foi sintetizado como descrito no Exemplo 7, usando N-[1-(3-amino-4-nitrofenil)pirrolidin-3-il](tert-butoxi)carboxamida. 0 produto foi obtido como um sólido amarelo. LC/MS m/z 323,3 (MH+), Rt 2,53 minutos. 3-[5-(3-aminopirrolidinil)benzimidazol-2-il]-4-hidroxi-hidroquinolin-2-ona 0 composto do título foi sintetizado como seguindo o procedimento descrito no Exemplo 16, Método C, usando etil 2- (5-{3-[(tert-butoxi)carbonilamino]pirrolidinilJbenzimida-zol-2-il)acetato. 0 produto foi obtido como um sólido amarelo após divagem do grupo benzil (veja procedimento no Exemplo 15). LC/MS m/z 362,3 (MH+), Rt 1,55 minutos.
Exemplo 18 (3-Amino-4-nitrofenil)[2-(dimetilamino)etil]metilamina 0 composto do título foi sintetizado como descrito no Exemplo 8, usando 1,1,4-trimetiletilenodiamina (1,01 eq) com diisopropiletilamina (2,0 eq) como a base (no lugar de NaH) . O produto foi obtido como um sólido amarelo brilhante, cristalino. LC/MS m/z 239,3 (MH+), Rt 1,29 minutos.
Etil 2-(5-{[2-(dimetilamino)etil]metilamino)benzimidazol-2-il)acetato O composto do título foi sintetizado como descrito no Exemplo 7, usando (3-amino-4-nitrofenil)[2-(dimetilamino) etil]metilamina. O produto desejado foi obtido como um óleo amarelo. LC/MS m/z 305,2 (MH+), Rt 1,17 minutos. 3- (5-{[2-(Dimetilamino)etil]metilamino)benzimidazol-2-il)- 4-hidroxi-1-benzilhidroquinolin-2-ona 0 composto do título foi sintetizado como descrito no Exemplo 16, Método C, usando etil 2-(5-{ [2-(dimetilamino)etil]metilamino}benzimidazol-2- il)acetato. 0 produto foi obtido como um sólido amarelo pálido. LC/MS m/z 468,4 (MH+), Rt 2,26 minutos. 3- (5-{[2-(Dimetilamino)etil]metilamino)benzimidazol-2-il)- 4- hidroxihidroquinolin-2-ona 0 composto do título foi sintetizado como descrito no Exemplo 16, Método C, usando 3-(5-{ [2-(dimetilamino)etil] metilamino}benzimidazol-2-il)-4-hidroxi-1-benzilhidroquino-lin-2-ona. 0 material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa para gerar o produto desejado como um sólido amarelo. LC/MS m/z 378,4 (MH+), Rt 1,99 minutos.
Exemplo 19 Método D 4-Cloro-3- (5-morfolin-4-ilbenzimidazol-2-il)-1-benzilhidro-quinolin-2-ona Uma solução de 4-hidroxi-3-(5-morfolin-4-ilbenzimi-dazol-2-il)-l-benzilhidroquinolin-2-ona (1,0 eq) e POCl3 em um frasco seco, de base redonda, foi aquecida a 80°C por 2 horas. 0 P0C13 foi removido in vacuo e o material bruto foi extinto com água. O produto bruto foi coletado por filtração e purificado por cromatografia em gel de sílica (1:9 MeOH:CH2Cl2) . 4-Cloro-3-(5-morfolin-4-ilbenzimidazol- 2-il)-l-benzilhidroquinolin-2-ona foi isolada com um sólido vermelho. LC/MS m/z 471,4 (MH+), Rt 2,35 minutos. 4-[(2-Metoxietil)amino]-3-(5-morfolin-4-ilbenzimidazol-2-il)-l-benzilhidroquinolin-2-ona Uma solução de 4-cloro-3-(5-morfolin-4-ilbenzimidazol- 2-i1)-l-benzilhidroquinolin-2-ona (1,0 eq) e EtOH foi tratada com 2-metoxietilamina (10 eq) em temperatura ambiente. A solução resultante foi aquecida no refluxo por 16 horas e então o solvente foi removido in vacuo. O sólido bruto foi sonificado em água, filtrado, sonificado em hexanos, e filtrado novamente. 0 produto bruto foi usado sem purificação adicional. LC/MS m/z 510,4 (MH+), Rt 2,20 minutos. 4-[(2-Metoxietil)amino]-3-(5-morfolin-4-ilbenzimidazol-2-il)hidroquinolin-2-ona 4-[(2-metoxietil)amino]-3-(5-morfolin-4-ilbenzimida-zol-2-il)-l-benzilhidroquinolin-2-ona foi dibenzilada usando o procedimento descrito no Exemplo 16 para produzir o composto do título. LC/MS m/z 420,2 (MH+), Rt 1,57 minutos. A 4-[(2-hidroxietil)amino]-3-(5-morfolin-4-ilben-zimidazol-2- il)hidroquinolin-2-ona foi produzida como um produto secundário (veja abaixo). 4-[(2-hidroxietil)amino]-3-(5-morfolin-4-ilbenzimidazol-2-il)hidroquinolin-2-ona 0 composto do título foi obtido como um produto secundário da benzilação de 4-[(2-metoxietil)amino]-3-(5-morfolin-4-ilbenzimidazol-2-il)-l-benzilhidroquinolin-2-ona usando o procedimento descrito no Exemplo 16 e foi isolado por HPLC de fase reversa como um sólido amarelo. LC/MS m/z 406,2 (MH+), Rt 1,39 minutos.
Exemplo 20 4-(Metoxiamino)-3-(5-morfolin-4-ilbenzimidazol-2-il)-1-benzilhidroquinolin-2-ona 0 composto do título foi sintetizado como descrito no Exemplo 19, Método D, usando O-metilhidroxilamina. 0 produto foi usado sem purificação. 4-(Metoxiamino)-3-(5-morfolin-4-ilbenzimidazol-2-il)hidro-quinolin-2-ona 0 composto do título foi obtido como um sólido amarelo após desbenzilação de 4-(metoxiamino)-3-(5-morfolin-4-ilbenzimidazol-2-il)-l-benzilhidroquinolin-2-ona usando o procedimento descrito no Exemplo 16. LC/MS m/z 392,2 (MH+), Rt 1,82 minutos.
Exemplo 21 tert-Butil-3-{[3-(5-morfolin-4-ilbenzimidazol-2-il)-2-oxo- l-benzil-4-hidroquinolil]amino)piperidinacarboxilato 0 composto do título foi sintetizado como descrito no Exemplo 19, Método D, usando l-tert-butoxicarbonil-3-aminopiperidina. 0 produto foi usado sem purificação. 3-(5-Morfolin-4-ilbenzimidazol-2-il)-4-(3-piperidilamino) hidroquinolin-2-ona 0 composto do título foi obtido como um sólido amarelo após desbenzilação de tert-butil-3-{[3-(5-morfolin-4-ilbenzimidazol-2-il)-2-oxo-l-benzil-4-hidroquinolil]amino} piperidinacarboxilato usando o procedimento descrito no Exemplo 16. 0 grupo t-butoxicarbonil é removido sob as condições da reação. LC/MS m/z 445,4 (MH+), Rt 1,73 minutos.
Exemplo 22 tert-Butil-3-{[3-(5-morfolin-4-ilbenzimidazol-2-il) -2-oxo- l-benzil-4-hidroquinolil]amino)metil)piperidinacarboxilato 0 composto do título foi sintetizado como descrito no Exemplo 19, Método D, usando 1-tert-butoxicarbonil-3-aminometilpiperidina. 0 produto foi usado sem purificação. 3-(5-Morfolin-4-ilbenzimidazol-2-il)-4-[(3-piperidilmetil) ) amino]-hidroquinolin-2-ona 0 composto do título foi obtido como um sólido amarelo após desbenzilação de tert-butil-3-({[3-(5-morfolin-4-ilbenzimidazol-2-il)-2-oxo-l-benzil-4- hidroquinolil]aminojmetil)piperidinacarboxilato usando o procedimento descrito no Exemplo 16. LC/MS m/z 459,6 (MH+), Rt 1,71 minutos.
Exemplo 23 4-{[2-(Dimetilamino)etil]amino)-3-(5-morfolin-4-ilbenzimi-dazol-2-il)-l-benzilhidroquinolin-2-ona 0 composto do título foi sintetizado como descrito no Exemplo 19, Método D, usando 1,1-dimetiletilenodiamina. 0 produto foi usado sem purificação. 4-{ [2-(Dimetilamino)etil]amino)-3-(5-morfolin-4-ilbenzimi-dazol-2-il)hidroquinolin-2-ona 0 composto do título foi obtido como um sólido amarelo após desbenzilação de 4-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-3-(5-morfolin-4-ilbenzimidazol-2-il)-l-benzilhidroquinolin-2-ona usando o procedimento descrito no Exemplo 16. LC/MS m/z 433,4 (MH+), Rt 1,55 minutos.
Exemplo 24 3-(5-Morfolin-4-ilbenzimidazol-2-il)-4-[(oxolan-2-ilmetil) amino]-l-benzilhidroquinolin-2-ona 0 composto do título foi sintetizado como descrito no Exemplo 19, Método D, usando 2-aminometiltetrahidrofurano. 0 produto foi usado sem purificação. 3-(5-Morfolin-4-ilbenzimidazol-2-il)-4-[(oxolan-2-ilmetil) amino]hidroquinolin-2-ona 0 composto do título foi obtido como um sólido amarelo após desbenzilação de 3-(5-morfolin-4-ilbenzimidazol-2-il)- 4-[(oxolan-2-ilmetil)amino]-l-benzilhidroquinolin-2-ona usando o procedimento descrito no Exemplo 16. LC/MS m/z 446,5 (MH+), Rt 2,19 minutos.
Exemplo 25 4-{ [2-(Metilamino)etil]amino}-3-(5-morfolin-4-ilbenzimi-dazol-2-il)-1- benzilhidroquinolin-2-ona 0 composto do título foi sintetizado como descrito no Exemplo 19, Método D, usando 1-tert-butoxicarbonil-1-metiletilenodiamina. 0 produto foi usado sem purificação. 4-{[2-(Metilamino)etil]amino}-3-(5-morfolin-4-ilbenzimi-dazol-2-il)hidroquinolin-2-ona 0 composto do título foi obtido como um sólido amarelo após desbenzilação de 4-{[2-(metilamino)etil]amino}-3-(5-morfolin-4-ilbenzimidazol-2-il)-l-benzilhidroquinolin-2-ona usando o procedimento descrito no Exemplo 16. 0 grupo t-butoxicarbonil é removido sob as condições da reação. LC/MS m/z 419,4 (MH+), Rt 1,50 minutos.
Exemplo 26 tert-Butil-3-([3-(5-morfolin-4-ilbenzimidazol-2-il)-2-oxo- l-benzil-4-hidroquinolil]aminojpirrolidinacarboxilato O composto do título foi sintetizado como descrito no Exemplo 19, Método D, usando 1-tert-butoxicarbonil-3-aminopirrolidina. 0 produto foi usado sem purificação. 3-(5-Morfolin-4-ilbenzimidazol-2-il)-4-(pirrolidin-3-ilamino)hidroquinolin-2-ona O composto do título foi obtido como um sólido amarelo após desbenzilação de tert-butil-3-{[3-(5-morfolin-4-ilbenzimidazol-2-il)-2-oxo-l-benzil-4-hidroquinolil]amino} pirrolidinacarboxilato usando o procedimento descrito no Exemplo 16. LC/MS m/z 431,4 (MH+), Rt 1,50 minutos.
Exemplo 27 4- [ ((2S)-2-Amino-4-metilpentil)amino]-3-(5-morfolin-4-ilbenzimidazol-2-il)-l-benzilhidroquinolin-2-ona 0 composto do título foi sintetizado como descrito no Exemplo 19, Método D, usando (2S)-2-tert-butoxicarbonil-amino-4-metilpentilamina. 0 produto foi usado sem purificação. 4- [ ((2S)-2-Amino-4-metilpentil)amino]-3-(5-morfolin-4-ilbenzimidazol-2-il)hidroquinolin-2-ona 0 composto do título foi obtido como um sólido amarelo após desbenzilação de 4-[((2S)-2-amino-4-metilpentil) amino]-3-(5-morfolin-4-ilbenzimidazol-2-il)-1-benzilhidro-quinolin-2-ona usando o procedimento descrito no Exemplo 16. LC/MS m/z 461,4 (MH+), Rt 1,78 minutos.
Exemplo 28 4-[((2S)-2-amino-3-metilbutil)amino]-3-(5-morfolin-4-ilbenzimidazol-2-il)-l-benzilhidroquinolin-2-ona protegido por t-Butoxicarbonil 0 composto do título foi sintetizado como descrito no Exemplo 19, Método D, usando (2S)-2-tert-butoxicarbonil-amino-3-metilbutilamina. 0 produto foi usado sem purificação. 4-[((2 S)-2-Amino-3-metilbutil)amino]-3-(5-morfolin-4-ilben-zimidazol-2-il)hidroquinolin-2-ona 0 composto do título foi obtido como um sólido amarelo após desbenzilação de 4-[((2S)-2-amino-3-metilbutil)amino]-3-(5-morfolin-4-ilbenzimidazol-2-il)-1-benzilhidroquinolin- 2-ona usando o procedimento descrito no Exemplo 16. 0 grupo t-butoxicarbonil é removido sob as condições da reação. LC/MS m/z 447,5 (MH+) , Rt 2,96 minutos.
Exemplo 29 4-Amino-3-(5-morfolin-4-ilbenzimidazol-2-il)-1-benzilhidro-quinolin-2-ona 0 composto do título foi sintetizado como descrito no Exemplo 19, Método D, usando amônia em um tubo de vidro selado. 0 produto foi usado sem purificação. 4-Amino-3-(5-morfolin-4-ilbenzimidazol-2-il)hidroquinolin- 2- ona 0 composto do título foi obtido como um sólido amarelo após desbenzilação de 4-amino-3-(5-morfolin-4-ilbenzimida-zol-2-il)-l-benzilhidroquinolin-2-ona usando o procedimento descrito no Exemplo 16 e purificação por HPLC de fase reversa. LC/MS m/z 362,3 (MH+), Rt 1,61 minutos.
Exemplo 30 3- Benzimidazol-2-il-4-hidroxi-l-benzilhidroquinolin-2-ona O composto do título foi sintetizado como descrito no Exemplo 16, Método C, usando etil 2-benzimidazol-2-ilacetato. O produto foi obtido como um sólido branco e usado sem purificação adicional. LC/MS m/z 368,4 (MH+), Rt 2,99 minutos. 3-(Benzimidazol-2-il)-4-cloro-l-benzilhidroquinolin-2-ona 0 composto do título foi sintetizado como descrito no Exemplo 19, Método D, usando 3-benzimidazol-2-il-4-hidroxi- 1- benzilhidroquinolin-2-ona. O produto bruto foi usado sem purificação.
Exemplo 31 3-Benzimidazol-2 -il-4 -(metilamino)hidroquinolin-2-ona O composto do título foi sintetizado como descrito no Exemplo 19, Método D, usando metilamina e 3-(benzimidazol- 2- il)-4-cloro-l-benzilhidroquinolin-2-ona. 0 produto foi obtido após desbenzilação como um solido amarelo usando o procedimento descrito no Exemplo 16. LC/MS m/z 291,3 (MH+), Rt 1,64 minutos.
Exemplo 32 3-Benzimidazol-2-il-4-(etilamino)hidroquinolin-2-ona 0 composto do título benzilado foi sintetizado como descrito no Exemplo 19, Método D, usando etilamina e 3-(benzimidazol-2-il)-4-cloro-l-benzilhidroquinolin-2-ona. 0 produto foi obtido após desbenzilação como um solido amarelo usando o procedimento descrito no Exemplo 16. LC/MS m/z 305,3 (MH+), Rt 2,01 minutos.
Exemplo 33 3-Benzimidazol-2-il-4-[(oxolan-2-ilmetil)amino]hidroquino-lin-2-ona O composto do título benzilado foi sintetizado como descrito no Exemplo 19, Método D, usando 2-aminometiltetrahidrofurano e 3-(benzimidazol-2-il)-4-cloro- l-benzilhidroquinolin-2-ona. O composto do título foi obtido após desbenzilação como um sólido amarelo usando o procedimento descrito no Exemplo 16. LC/MS m/z 361,2 (MH+), Rt 1,74 minutos.
Exemplo 34 3-Benzimidazol-2-il-4-[(4-piperidilmetil)amino]hidroqui-nolin-2-ona O composto do título protegido foi sintetizado como descrito no Exemplo 19, Método D, usando 1-tert-butoxicarbonil-4-aminometilpiperidina e 3-(benzimidazol-2-il)-4-cloro-l-benzilhidroquinolin-2-ona. O composto do título foi obtido após desproteção e desbenzilação como um sólido amarelo usando o procedimento descrito no Exemplo 16. LC/MS m/z 374,3 (MH+), Rt 1,29 minutos.
Exemplo 35 3-Benzimidazol-2-il-4-[(4-fluorofenil)amino]hidroquinolin- 2- ona 0 composto benzilado do título foi sintetizado como descrito no Exemplo 19, Método D, usando 4-fluoroanilina e 3- (benzimidazol-2-il)-4-cloro-l-benzilhidroquinolin-2-ona. 0 composto do título foi obtido após desbenzilação como um sólido amarelo usando o procedimento descrito no Exemplo 16. LC/MS m/z 371,2 (MH+), Rt 1,92 minutos.
Exemplo 36 3-Benzimidazol-2-il-4-(metoxiamino)hidroquinolin-2-ona 0 composto benzilado do título foi sintetizado como descrito no Exemplo 19, Método D, usando 0- metilhidroxilamina e 3-(benzimidazol-2-il)-4-cloro-l-benzilhidroquinolin-2-ona. 0 composto do título foi obtido após desbenzilação como um sólido amarelo usando o procedimento descrito no Exemplo 16. LC/MS m/z 307,3 (MH+), Rt 1,77 minutos.
Exemplo 37 3-Benzimidazol-2-il-4-(benzimidazol-6-ilamino)hidroqui-nolin-2-ona 0 composto benzilado do título foi sintetizado como descrito no Exemplo 19, Método D, usando . 5- aminobenzimidazol e 3-(benzimidazol-2-il)-4-cloro-l-benzilhidroquinolin-2-ona. 0 composto do título foi obtido após desbenzilação como um sólido amarelo usando o procedimento descrito no Exemplo 16. LC/MS m/z 393,4 (MH+), Rt 1,41 minutos.
Exemplo 38 3-Benzimidazol-2-il-4-(fenilamino)hidroquinolin-2-ona 0 composto benzilado do título foi sintetizado como descrito no Exemplo 19, Método D, usando anilina e 3-(benzimidazol-2-il)-4-cloro-l-benzilhidroquinolin-2-ona. 0 composto do título foi obtido após desbenzilação como um sólido amarelo usando o procedimento descrito no Exemplo 16. LC/MS m/z 353,4 (MH+), Rt 2,38 minutos.
Exemplo 39 3-Benzimidazol-2-il-4-(quinuclidin-3-ilamino)hidroquinolin- 2- ona 0 composto benzilado do título foi sintetizado como descrito no Exemplo 19, Método D, usando 3- aminoquinuclidina e 3-(benzimidazol-2-il)-4-cloro-l- benzilhidroquinolin-2-ona. 0 composto do título foi obtido após desbenzilação como um sólido amarelo usando o procedimento descrito no Exemplo 16. LC/MS m/z 386,4 (MH+), Rt 1,82 minutos.
Exemplo 40 3- Benzimidazol-2-il-4-[(oxolan-5-ilmetil)amino]hidroqui-nolin-2-ona O composto benzilado do título foi sintetizado como descrito no Exemplo 19, Método D, usando 4- aminobenzimidazol e 3-(benzimidazol-4-il)-4-cloro-l- benzilhidroquinolin-2-ona. O composto do título foi obtido após desbenzilação como um sólido amarelo usando o procedimento descrito no Exemplo 16. LC/MS m/z 357,4 (MH+), Rt 1,34 minutos.
Exemplo 41 3-Benzimidazol-2-il-4-(morfolin-4-ilamino)hidroquinolin-2-ona 0 composto benzilado do título foi sintetizado como descrito no Exemplo 19, Método D, usando 4-aminomorfolina e 3-(benzimidazol-2-il)-4-cloro-l-benzilhidroquinolin-2-ona. 0 composto do título foi obtido após desbenzilação como um solido amarelo usando o procedimento descrito no Exemplo 16. LC/MS m/z 362,4 (MH+), Rt 1,42 minutos.
Exemplo 42 , 3-Benzimidazol-2-il-4-hidrazinohidroquinolin-2-ona 0 composto benzilado do título foi sintetizado como descrito no Exemplo 19, Método D, usando hidrazina e 3-(benzimidazol-2-il)-4-cloro-l- benzilhidroquinolin-2-ona. 0 composto do título foi obtido como um sólido amarelo usando o procedimento descrito no Exemplo 16. LC/MS m/z 292,3 (MH+), Rt 1,19 minutos.
Exemplo 43 3-Benzimidazol-2-il-2-oxohidroquinolina-4-carbonitrila 3-Benzimidazol-2-il-4-cloro-l-benzilhidroquinolin-2-ona (1 eq) foi dissolvida em DMA, e CuCN (10 eq) foi adicionado em uma porção. A mistura de reação foi agitada a 90°C de um dia para o outro. Permitiu-se que a mistura resultante resfriasse até a temperatura ambiente, foi adicionada água, e o precipitado laranja foi removido por filtração. O sólido foi tratado com uma solução de FeCl3 hidratado a 70°C por 1 hora. A suspensão foi centrifugada e a solução removida. 0 sólido restante foi lavado com 6 N HCl (2 vezes), Na2C03 sat. (2 vezes), água (2 vezes) e liofilizado. 0 pó resultante foi dissolvido em 1 mL de ácido tríflico e aquecido a 60 °C de um dia para o outro. A mistura resultante foi resfriada até 0°C e foi adicionada água lentamente. Foi adicionado LiOH saturado em gotejamento à suspensão até um pH de 8, e então o sólido foi filtrado e lavado com água (3 vezes) . Purificação por HPLC de fase reversa gerou o produto desejado. LC/MS m/z 287,1 (MH+), Rt 1,89 minutos.
Exemplo 44 Etil 2-(5,6-dimetilbenzimidazol-2-il)acetato 0 composto do título foi sintetizado como descrito no Exemplo 1, usando 4,5-dimetilbenzeno-l,2-diamina. 0 óleo amarelo bruto foi purificado primeiro por cromatografia em gel de sílica (96,5:3,0:0,5, CH2C12 :MeOH:Et3N) , e então por recristalização de tolueno para gerar o composto de título como um sólido amarelo pálido. LC/MS m/z 233,1 (MH+), Rt 1,73 minutos. 3-(5,6-Dimetilbenzimidazol-2-il)-4-hidroxi-l-benzilhidro-quinolin-2-ona 0 composto do título foi sintetizado como descrito no Exemplo 16, Método C, usando etil 2-(5,6-dimetilbenzimidazol-2-il)acetato. O material bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica (98,5: 1,5, CH2Cl2:MeOH) para gerar o composto do título como um sólido amarelo. LC/MS m/z 396,2 (MH+), Rt 3,60 minutos. 3-(5,6-Dimetilbenzimidazol-2-il)-4-cloro-l-benzilhidroqui-nolin-2-ona 0 composto do título foi sintetizado como descrito no Exemplo 19, Método D, usando 3-(5,6-dimetilbenzimidazol-2-il)-4-hidroxi-l-benzilhidroquinolin-2-ona. O composto do título foi obtido como um sólido laranja. LC/MS m/z 414,2 (MH+), Rt 2,47 minutos. tert-Butil-3-{[3-(5,6-dimetilbenzimidazol-2-il)-2-oxo-l-benzil-4- hidroquinolil] amino}piperidinacarboxilato 0 composto do título foi sintetizado como descrito no Exemplo 19, Método D, usando 1-tert-butoxicarbonil-3-aminopiperidina. 0 material bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica (99:1 CH2Cl2:MeOH) para gerar o composto do título como um sólido amarelo. LC/MS m/z 578,5 (MH+), Rt 3,05 minutos. 3-(5,6-Dimetilbenzimidazol-2-il)-4-(3-piperidilamino) hidroquinolin-2-ona tert-Butil-3-{[3-(5,6-dimetilbenzimidazol-2-il)-2-oxo-l-benzil-4-hidroquinolil] aminojpiperidinacarboxilato foi desbenzilado como descrito no Exemplo 16. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa para gerar o composto de título como um sólido amarelo claro. LC/MS m/z 388,4 (MH+), Rt 1,61 minutos.
Exemplo 45 3H-Imidazo[4,5-b]piridin-2-ilacetonitrila Etil cianoacetato (1,5 eq) e 2,3-diaminopiridina (1 eq) foram aquecidos a 185°C por 30 minutos. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e o sólido preto foi triturado com éter. 0 produto desejado foi assim obtido como um pó marrom escuro. LC/MS m/z 159,1 (MH+), Rt 0,44 minutos.
Etil 3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilacetato 3H-Imidazo [4,5-b]piridin-2-ilacetonitrila foi suspense em EtOH, e HC1 gasoso foi borbulhado através dela por 3 horas. A suspensão inicialmente parecia se dissolver, mas um precipitado começou a se formar quase imediatamente. A mistura de reação foi resfriada até 0°C e uma solução saturada gelada de NaHC03 foi cuidadosamente adicionada. NaHC03 sólido também foi adicionado para levar o pH a um valor de 7,6. A fase aquosa foi então extraída com EtOAc, e os extratos orgânicos foram secos (Na2S04) . Após evaporação do solvente sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (MeOH 10% em CH2C12 com Et3N 1%) fornecendo o produto desejado como um sólido marrom claro. LC/MS m/z 206,1 (MH+), Rt 0,97 minutos. 4-Amino-3-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)quinolin-2-(1H)-ona LiHMDS (3,0 eq) foi adicionado a etil 3H-imidazo [4,5-b]piridin-2-ilacetato (1,0 eq) em THF a -78°C. Após 20 minutos, foi adicionada uma solução de 2-aminobenzenocarbonitrila (1,1 eq) em THF. Permitiu-se que a reação fosse aquecida até a temperatura ambiente, agitada por 3 horas, e então refluída de um dia para o outro. A mistura foi resfriada até 0°C e extinta com uma solução aquosa saturada de NH4C1. Um precipitado foi formado, retirado por filtragem, lavado com éter para gerar o composto desejado como um sólido marrom claro. LC/MS m/z 278,2 (MH+), Rt 1,82 minutos.
Exemplo 46 6-Morfolin-4-il-3-nitropiridin-2-amina Foi adicionado morfolino (4 eq) a uma suspensão de 6-cloro-3-nitropiridin-2-amina (1 eq) em CH3CN, e a mistura de reação foi agitada a 70°C por 5 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida , e o resíduo foi triturado com éter para gerar o composto desejado como um pó amarelo brilhante. LC/MS m/z 225,0 (MH+), Rt 1,79 minutos.
Etil (5-morfolin-4-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)acetato A uma solução de 6-cloro-3-nitropiridin-2-amina (1,0 eq) em EtOH foi adicionado Pd/C (0,1 eq). O vaso da reação foi repetidamente purificado com hidrogênio, e então agitado sob uma atmosfera de hidrogênio (1 atm) por 18 horas. Hidrocloreto de etil 3-etoxi-3-iminopropanoato (2,0 eq) foi adicionado em uma porção, e a mistura de reação foi refluída de um dia para o outro. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, filtrada através de um pino de celite, e o pino foi lavado com EtOH. Após evaporação do solvente sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (MeOH 5 % em CH2C12 com Et3N 1 %) fornecendo o produto desejado como um sólido marrom. LC/MS m/z 291,3 (MH+), Rt 1,71 minutos. 4-Amino-3-(5-morfolin-4-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)quinolin-2-(1H)-ona 0 composto do título foi sintetizado como descrito no Exemplo 45, Método E, usando etil 2-(5-morfolin-4-ilimidazolo[5,4-b]piridin-2-il)acetato e 2-aminobenzeno-carbonitrila, com um procedimento de trabalho modificado. Após extinção com uma solução saturada de cloreto de amônio, as duas fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. Após permanecer na posição vertical, formou-se um sólido e retirou-se por precipitação os extratos orgânicos. 0 precipitado, um sólido marrom escuro, foi retirado por filtragem e seco. Purificação por HPLC de fase reversa gerou o produto desejado como um sólido avermelhado. LC/MS m/z 363,2 (M+H), Rt 2,20 minutos.
Exemplo 47 4-Amino-5-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-3-(3H-imidazo [4,5-b]piridin-2-il) quinolin-2-(1H)-ona LiHMDS (3,0 eq) foi adicionado ao etil 3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilacetato (1,0 eq) em THF a -78°C. Após 20 minutos, foi adicionada uma solução de 2-amino-6 [(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]benzonitrila (1,1 eq) em THF. Permitiu-se que a reação fosse aquecida até a temperatura ambiente, agitada por 2 horas, e então aquecida até 60°C de um dia para o outro. A mistura foi resfriada até 0°C e extinta com uma solução aquosa saturada de NH4C1. A fase aquosa foi extraída com CH2C12 (5 vezes) e os extratos orgânicos foram coletados, secos (Na2S04) , e concentrados. O produto bruto foi purificado por HPLC. LC/MS m/z 391,2 (MH+), Rt 2,35 minutos.
Exemplo 48 Etil {5-[3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il]-3H-imidazo [4,5-b] piridin-2-il)acetato 6-cloro-3-nitro-2-aminopiridina (1,0 eq) e 3(dimetilamino)pirrolidina (1,1 eq) foram dissolvidos em CH3CN e foi adicionada diisopropiletilamina (2,0 eq) . A mistura de reação foi aquecida a 70°C de um dia para o outro. A solução foi resfriada até a temperatura ambiente, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi triturado com éter e água e seco sob vácuo (LC/MS m/z 252,2 (MH+) , Rt 1,09 minutos). O produto isolado (1,0 eq) e Pd/C 10% (0,1 eq) foram suspensos em EtOH anidro em temperatura ambiente. O frasco da reação foi evacuado e subseqüentemente preenchido com H2. Permitiu-se que a mistura resultante fosse agitada sob uma atmosfera de hidrogênio de um dia para o outro. Hidrocloreto de etil 3-etoxi-3- iminopropanoato (2,0 eq) foi então adicionado e a mistura resultante foi aquecida no refluxo de um dia para o outro. A solução foi então filtrada através de Celite e evaporada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi suspenso em CH2C12 e foi adicionado NH4OH até que fosse obtido um pH de 11. 0 NH4C1 assim formado foi retirado por filtragem. As duas fases foram separadas e a fase orgânica foi seca (Na2S04). A evaporação do solvente e trituração do resíduo com éter gerou um pó verde claro. LC/MS m/z 318,1 (MH+) , Rt 1,11 minutos. 4-Amino-3-5- [3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il]-3H-imidazo [4,5-b]piridin-2-il}quinolin-2-(1H)-ona LiHMDS (3,5 eq) foi adicionado ao etil 5- [3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}acetato (1,0 eq) em THF a -40°C. Após 10 minutos, foi adicionada uma solução de 2-aminobenzenocarbonitrila (1,1 eq) em THF. Permitiu-se que a reação fosse aquecida até a temperatura ambiente, agitada por 1 hora, e então aquecida até 60°C de um dia para o outro. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e extinta com NH4C1 (aq, saturada) . A fase aquosa foi extraída com CH2C12 (5 vezes) . 0 produto foi retirado da solução orgânica durante as extrações. A evaporação do solvente sob pressão reduzida gerou um sólido marrom que foi triturado repetidamente com MeOH e acetona para obter um pó amarelo esverdeado. LC/MS m/z 390,2 (MH+), Rt 1,48 minutos.
Exemplo 49 2-(4-Eetilpiperazinil)-6-nitrobenzenocarbonitrila 2,6-Dinitrobenzenocarbonitrila (1,0 eq) e etilpiperazina (3,6 eq) foram dissolvidos em DMF. A reação resultante foi aquecida a 90 °C por 2 horas. A solução foi resfriada até a temperatura ambiente e derramada em H20. Formava-se um precipitado que era filtrado para gerar o produto desejado como um sólido marrom. LC/MS m/z 260,1 (ΜΗ+),Rt1,69 minutos. 6-Amino-2-(4-etilpiperazinil)benzenocarbonitrila 2- (4-Etilpiperazinil)-6-nitrobenzenecarbonitrila (1,0 eq) foi dissolvida em EtOH e EtOAc. 0 frasco foi purificado com N2, e foi adicionado Pd/C 10% (0,1 eq) . O frasco foi evacuado e purificado com H2 três vezes. A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A mistura foi filtrada através de Celite e o coxim do filtro foi lavado com EtOAc. O solvente foi removido in vacuo para fornecer o produto desejado como um sólido amarelo. LC/MS m/z 231,2 (M+H), Rt 1,42 minutos. 4-Amino-3-(lH-benzimidazol-2-il)-5-(4-etilpiperazin-l-il)quinolin-2-(1H)-ona t-BuLi (3,1 eq) foi adicionado ao etil 2-benzimidazol-2-ilacetato (1,0 eq) e 6-amino-2-(4-etilpiperazinil) benzenocarbonitrila (1,0 eq) em THF a 0°C. A reação foi agitada de um dia para o outro. A mistura resultante foi extinta com NH4C1 (aq, saturada) e extraída com EtOAc. As camada orgânicas combinadas foram lavadas com H20 e salmoura, secas sobre Na2S04, filtradas, e concentradas in vacuo para gerarem um sólido marrom. O material bruto foi triturado com CH2C12 e MeOH para fornecer um sólido castanho-amarelado. LC/MS m/z 389,1 (MH+), Rt 1,80 minutos. Exemplos 50-154 As materiais de partida 2-aminobenzonitrilas ou anidrido isatóicos usados para a síntese dos Exemplos 50154 são rapidamente reconhecíveis por aqueles experientes na técnica. Eles tanto são comercialmente disponíveis como são sintetizados seguindo os Exemplos mostrados acima (por exemplo Exemplos 1, 2, e 49). O anidrido 6-cloro-l- (fenilmetil)-2H-3,l-benzoxazina-2,4-(1H)-diona foi sintetizado seguindo os métodos gerais de síntese de anidrido isatóico descritos em J. Med. Chem. 1981, 24(6), 735 e J. Heterocícl. Chem. 1975, 12(3), 565.
Os acetatos de benzimidazol foram formados pela reação de aril diaminas com hidrocloreto de etil 3-etoxi-3-iminopropanoato como mostrado no Exemplo 1. As diaminas necessárias usadas na síntese também são prontamente reconhecíveis por aqueles experientes na técnica e podem ser sintetizadas seguindo os Métodos 1-9. Os anidridos isatóicos foram acoplados com os acetatos de benzimidazol usando os Métodos C e D. As 2-aminobenzonitrilas foram acopladas com os acetatos de benzimidazol usando o Método B, o Método de acoplamento do Exemplo 49, ou o procedimento geral estabelecido abaixo.
Método E
LiHMDS (3-4 eq) foi adicionado ao acetato de benzimidazol em THF a (em uma temperatura constante variando de -78°C a 0°C). Após 20 minutos, uma solução da 2-aminobenzonitrila (1,1 eq) em THF foi então adicionada. Permitiu-se que a reação fosse aquecida até a temperatura ambiente, agitada por 1-3 horas, e então aquecida até 40°C-65°C (1 hora a 12 horas). A mistura foi resfriada até 0“C e extinta com NH4C1 (aq, saturado) . A fase aquosa foi extraída com CH2C12 ou EtOAc, e os extratos orgânicos foram coletados, secos (Na2S04) , e filtrados. A evaporação do solvente sob pressão reduzida e purificação do resíduo por cromatografia em gel de sílica ou HPLC forneceu os produtos 4-amino quinolinona.
Exemplos 155-270 Os Exemplos 155 a 270 mostrados na Tabela a seguir foram sintetizados usando os métodos descritos acima tal como Métodos 1-15 e aqueles apresentados nos Esquemas e outros Exemplos ou modificados como evidente para uma pessoa de razoável experiência na técnica usando materiais comercialmente disponíveis.
Procedimentos de Ensaio Ensaios de quinase in vitro para tirosina quinases receptoras A atividade de quinase de várias tirosina quinases de proteína pode ser medida pelo fornecimento de ATP e um substrato de peptídeo ou proteína adequados contendo tirosina, e testando a transferência de porção fosfato para o resíduo de tirosina. Proteínas recombinantes correspondendo aos domínios citoplásmicos dos receptores de flt-1 (VEGFR1), KDR (VEGFR2), e bFGF foram expressos em células de inseto Sf9 usando um sistema de expressão de Baculovírus (InVitrogen) e purificadas por meio de interação de anticorpo Glu (para construções rotuladas com epitopo-Glu) ou por Cromatografia com íon de Metal (para construções rotuladas com Hiss) . Para cada ensaio, compostos de teste foram serialmente diluídos em DMSO e então misturados com um tampão de reação de quinase apropriado mais ATP. Proteína de quinase e um substrato de peptídeo biotinilatado apropriado foram adicionados para gerar um volume final de 100 μΐϋ, as reações foram incubadas por 1-2 horas em temperatura ambiente e paradas pela adição de 50 μΐϋ de 45 mM EDTA, 50 mM Hepes pH 7,5. A mistura de reação interrompida (75 μΐι) foi transferida para uma placa de micro-título revestida com estreptavidina (Boehringer Mannheim) e incubada por 1 hora. O produto de peptídeo fosforilado foi medido com o sistema fluorescente definido por tempo DELFIA (Wallac), usando um anticorpo anti-fosfotirosina rotulado com Eu PT66 com a modificação que o tampão de ensaio DELFIA foi suplementado com 1 mM MgCl2 para a diluição do anticorpo. Fluorescência decidida por tempo foi lida em um fluorômetro Wallac 1232 DELFIA. A concentração de cada composto para inibição de 50% (IC50) foi calculada por regressão não-linear usando o programa de computador de análise de dados XL Fit.
Quinases Flt-1, KDR, e bFGFR foram testadas em 50 mM
Hepes pH 7,0, 2 mM MgCl2, 10 mM MnCl2, 1 mM NaF, 1 mM DTT, 1 mg/ml BSA, 2 μΜ ATP, e 0,42 pM b i o t i na - GGGGQDGKD YIVL PI - NH2. Quinases Flt-1, KDR, e bFGFR foram adicionadas a 0,1 μg/mL, 0,05 μg/mL, ou 0,1 μg/mL·, respectivamente.
Cada um dos seguintes compostos foram sintetizados testados usando os procedimentos descritos acima: 3-{5- [2-(etilanilino)etoxi]-lH-benzimidazol-2-il}-4-hidro-xi-2(1H)-quinolinona; 3-[5-(4-aminofenoxi)-lH-benzimidazol- 2-il]-4-hidroxi-2(1H)-quinolinona; 3-{6-[[2-(dimetilamino) etil](metil)amino]-lH-benzimidazol-2-il}-4-hidroxi-2(1H) quinolinona; 4-hidroxi-3-[5-(4-morfolinil)-lH-benzimidazol- 2-il]-2(1H)-quinolinona; 3-[5-(3-amino-l-pirrolidinil)-1H-benzimidazol-2-il]-4-hidroxi-2(1H)-quinolinona; N,N-dimetil -2-(2-oxo-l,2-dihidro-3-quinolinil)-lH-benzimidazol-5-car-boxamida; 3-{5-[2-(4-morfolinil)etoxi]-lH-benzimidazol-2-il}-2(1H)-quinolinona; 3-{5-[3-(dimetilamino)-1-pirrolidi-nil]-lH-benzimidazol-2-il}-2(1H)quinolinona; 3-(lH-benzimi-dazol-2-il)-2-oxo-l,2-dihidro-4-quinolinacarbonitrila; 4-amino-3-{5-[2-(4-morfolinil)etioxi]-lH-benzimidazol-2-il}-2(1H)-quinolinona; 4-amino-3-[6(4-morfolinil)-lH-benzimida-zol-2-il]-(2(1H)-quinolinona; 4-amino-3-[6-(3-amino-l- pirrolidinil) -lH-benzimidazol-2-il]-2(1H)-quinolinona; 2-(4-amino-2-oxo-1,2-dihidro-3-quinolinil)-lH-benzimidazol-5-carbonitrila; 2-(4-amino-2-oxo-l,2-dihidro-3-quinolinil)-N,N-dimetil-lH-benzimidazol-5-carboxamida; 4-amino-3-{5-[3- (dimetilamino)-1-pirrolidinil]-lH-benzimidazol-2-il}-2(1H)-quinolinona; 2-(4-amino-2-oxo-l,2-dihidro-3-quinolinil)-1H-benzimidazol-6-carboximidamida; 4-amino-3-[5-(4-morfolinil-carbonil)-lH-benziraidazol-2-il]-2(1H)-quinolinona; 4-amino- 3-[5-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-lH-benzimidazol-2-il]-2(1H)-quinolinona; 4-amino-3-[5-(dimetilamino)-lH-benzimidazol-2-il]-2(1H)-quinolinona; 4-amino-3-[5-(1-piperidinil)-1H-benzimidazol-2-il]-2(1H)-quinolinona; 4-amino-3-[5-(2- tienil)-lH-benzimidazol-2-il] -2(1H)-quinolinona; 4-amino-3-(5-[3-(1-pirrolidinil)propoxi]-lH-benzimidazol-2-il}-2(1H)-quinolinona; 4-amino-3-{5-[3-(4-morfolinil)propoxi]-1H-benzimidazol-2-il}-2(1H)-quinolinona; 4-amino-3-[5-(3,5-dimetil-l-piperazinil)-lH-benzimidazol-2-il]-2(1H)-quinolinona; 4-amino-3-[5-(2,6-dimetil-4-morfolinil)-1H-benzimidazol-2-il]-2(1H)-quinolinona; 4-amino-3-[5-(4- metil-l-piperazinil)-lH-benzimidazol-2-il]-2(1H)-quinolinona; 4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-il)-6-[hidroxi (oxido)amino]-2(1H)-quinolinona; 4-amino-3-(lH-benzimi-dazol-2-il)-5-[2-(4-morfolinil)etoxi]-2(1H)-quinolinona; 4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-il)-6-(4-metil-l-piperazinil)-2 (1H)-quinolinona; 4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-il)-5-[1-me-til-3-piperidinil)oxi]-2(1H)-quinolinona; 4-amino-6-cloro- 3-[5-(4-morfolinil)-lH-benzimidazol-2-il]-2(1H)-quinolinona; 4-amino-6-cloro-3-{5-[3-(dimetilamino)-1-pirrolidinil]-lH-benzimidazol-2-il}-2(1H)quinolinona; 4-amino-6-[hidroxi (óxido)amino]-3-{5-[2-(4-morfolinil)etoxi]-lH-benzimidazol- 2- il}-2(1H)-quinolinona; 4-amino-5-[2-(4-morfolinil)etoxi]- 3- {5[2-(4-morfolinil)etoxi]-lH-benzimidazol-2-il}-2(1H)- quinolinona; 4-amino-3(lH-benzimidazol-2-il)-6-(2-piridi-nilmetoxi)-2(1H)-quinolinona; 4-amino-6-fluoro-3-[5- (4- morfolinil)-lH-benzimidazol-2-il]-2(1H)-quinolinona; 4-amino-3{5-[3-(dimetilamino)-1-pirrolidinil]-lH-benzimida-zol-2-il}-6-fluoro-2(1H)-quinolinona; 3-(lH-benzimidazol-2-il)-4-[(tetrahidro-2-furanilmetil)amino]2(1H)-quinolinona; 3-(lH-benzimidazol-2-il)-4-(metilamino)-2(1H)-quinolinona; 3-(lH-benzimidazol-2-il)-4-(etilamino)-2(1H)-quinolinona; 3- (lH-benzimidazol-2-il)-4-{[2-(l-metil-2-pirrolidinil) etil]amino}-2(1H)-quinolinona; 3-(lH-benzimidazol-2-il)-4-[(4-piperidinilmetil)amino]-2(1H)-quinolinona; 3-(1H- benzimidazol-2-il)-4-(4-fluoroanilino)-2(1H)-quinolinona; 4- (1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino)-3-(lH-benzimidazol-2- il)-2(1H)-quinolinona; 3(lH-benzimidazol-2-il)-4-(lH-benzi-midazol-6-ilamino)-2(1H)-quinolinona; 4-anilino-3-(1H- benzimidazol-2-il)-2(1H)-quinolinona; 3-(lH-benzimidazol-2-il)-4-(metoxiamino)-2(1H)-quinolinona; 3-(lH-benzimidazol- 2- il)-4-[(lH-imidazol-5-ilmetil)amino]-2(1H)-quinolinona; 3- (lH-benzimidazol-2-il)-4-(4-morfolinilamino)-2(1H)-quinolinona; 3-(lH-benzimidazol-2-il)-4-hidrazino-2-(1H)-quinolinona; 4-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino)-3-(lH-benzi-midazol-2-il)-2-(1H)-quinolinona; 4-(1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino)-3-(lH-benzimidazol-2-il)-2-(1H)-quinolinona; 4- [(2-metoxietil)amino]-3-[6-(4-morfolinil)-lH-benzimida- zol-2-il]-2(1H)-quinolinona; 4-[(2-hidroxietil)amino]-3-[5-(4-morfolinil)-lH-benzimidazol-2-il]-2(1H)-quinolinona; 4-(metoxiamino)-3-[5-(4- morfolinil)-lH-benzimidazol-2-il]-2(1H)-quinolinona; 3-[5-(4-morfolinil)-lH-benzimidazol-2-il]-4-(3-piperidinilamino)-2(1H)-quinolinona; 3- [5- (4- morfolinil)-lH-benzimidazol-2-il]-4-[(3-piperidinilmetil) amino]-2(1H)-quinolinona; 4-{[2(dimetilamino)etil]amino}-3-[5-(4-morfolinil)-lH-benzimidazol-2-il]-2(1H)-quinolinona; 3- [5-(4-morfolinil)-lH-benzimidazol-2-il]-4-[(tetrahidro-2-furanilmetil)amino]-2(1H)-quinolinona; 4-{[2-(metilamino) etil]amino}-3-[5-(4-morfolinil)-lH-benzimidazol-2-il]- 2(1H)-quinolinona; 3-[5-(4-morfolinil)-lH-benzimidazol-2-il]-4-(3-pirrolidinilamino)-2(1H)-quinolinona; 4-[(2-amino- 4- metilpentil)amino]-3-[5-(4-morfolinil)-lH-benzimidazol-2-il]-2(1H)quinolinona; 4-[(2-amino-3-metilbutil)amino]-3-[5-(4-morfolinil)-lH-benzimidazol-2-il]-2(1H)-quinolinona; 3-(5,6-dimetil-lH-benzimidazol-2-il)-4-(3-piperidinilamino)-2(1H)-quinolinona; 4-[(2-aminociclohexil)amino]-3-[5-(4-morfolinil)-lH-benzimidazol-2-il]-2(1H)-quinolinona; 4- [ (2-aminociclohexil)amino]-3-[5-(4-morfolinil)-lH-benzimidazol- 2- il]-2(1H)-quinolinona; 3-(lH-benzimidazol-2-il)-4- hidroxibenzo[g]quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-(3H-imidazo [4,5-b]piridin-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-(5- morfolin-4-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-5[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-3-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-{5-[3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il]-3H-imidazo[4,5b]piri-din-2-il}quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3- {5-[(3S)-3-(dimetilamino) pirrolidin-l-il] -lH-benzimidazol-2-il}quinolin- 2(1H)-ona; 4-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-benzimidazol-2-il)-6-cloroquinolin-2(1H)-ona; 4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimidazol-2-il)-6-cloroquinolin-2(1H)-ona; 3-(lH-benzimidazol-2-il)-4-[(3R)- 3- (dimetilamino)pirrolidin-l-il] quinolin-2(1H)-ona; 3-(1H-benzimidazol-2-il)-6-cloro-4-[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il] quinolin-2 (1H)-ona; 4-amino-3-[5-(4-etilpiperazin- 1-il)-lH-benzimidazol-2-il]-l-metilquinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-(6-piperazin-l-il-lH-benzimidazol-2-il)quinolin- 2(1Η)-ona; 4-amino-3-[6-(piridin-4-ilraetil)-lH-benzimida-zol-2-il]quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-{5-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-l-il]-lH-benzimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-[5-(4-metilpiperazin-l-il)-lH-benzimidazol- 2- il]quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-(6-metil-5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-{5-[(l-metilpiperidin-3-il)oxi]-lH-benzimidazol-2-ilJquinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-(5-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-6-fluoro-lH-benzimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona; 4-amino- 3- {5-[(l-metilpirrolidin-3-il)oxi]-lH-benzimidazol-2-il} quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-[5-(4-metil-l,4-diazepan-l-il)-lH-benzimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-{5-[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il]-lH-benzimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-6-cloro-3-{5-[(3R)-3-(dirae-tilamino)pirrolidin-l-il]-lH-benzimidazol-2-il}quinolin-2 (1H)-ona; etil{4-[2-(4-amino-2-oxo-l,2-dihidroquinolin-3-il)-lH-benzimidazol-6-il]piperazin-l-il}acetato; 4-amino-3-{6-[metil(l-metilpiperidin-4-il)amino]-lH-benzimidazol-2-il}quinolina-2(1H)-ona; 3-[6-(4-acetilpiperazin-l-il)-1H-benzimidazol-2-il]-4-aminoquinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-[6-(1,4'bipiperidin-l'-il)-lH-benzimidazol-2-il]quinolin-2 (1H)-ona; 2-(4-amino-2-oxo-l,2-dihidroquinolin-3-il)-1H-benzimidazol-6-ácido carboxílico; 4-amino-5-(metiloxi)-3-[6-(4-metilpiperazin-l-il)-lH-benzimidazol-2-il]quinolin- 2(1H)-ona; 4-amino-3{6-[4-(1-metiletil)piperazin-l-il]-1H-benzimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona; {4[2-(4-amino-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)-lH-benzimidazol- 6-il]piperazin-1-il}ácido acético; 4-t(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimidazol- 2-il)quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-[5-(4-etilpiperazin-l-il)-lH-benzimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-(ΞΙ (2S,5S)-2-[(dimetilamino)metil]-5-metilmorfolin-4-il}-lH-benzimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-6-cloro-3- [5-(4-metilipiperazin-l-il)-lH-benzimidazol-2-il]quinolin-2 (1H)-ona; 4-amino-6-cloro-3-{5-[(3S)-3-(dimetilamino) pirrolidin-l-il]-lH-benzimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-5,6-dicloro-3-{5-[(3 S)-3(dimetilamino)pirrolidin-l-il]-lH-benzimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-5,6-dicloro-3-[5-(4-metilpiperazin-l-il)-lH-benzimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-il)-6-[(piridin-2-ilmetil)oxi]quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-(1H-benzimidazol-2-il)-6-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il] quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-il)-6-morfolin-4-ilquinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-(lH-benzimi-dazol-2-il)-5- [ (l-metilpiperidin-3-il)oxi]quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-il)-5-[(piridin-2-ilme-til)oxi]quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2- il)-5-[(piridin-4-ilmetil)oxi]quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-il)-5-(metiloxi) quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-(5-metil-lH-benzimidazol-2-il)-5-(metiloxi)quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-{5-[(2R,6S)- 2,6-dimetilmorfolin-4-il]-lH-benzimidazol-2-il}-5-(metiloxi)quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-(1H- benzimidazol-2-il)-5-morfolin-4-ilquinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-(1H benzimidazol-2-il)-5-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il] quinolin-2(1H)-ona; 4 amino-3-(lH-benzimidazol-2-il)-5-(4-metilpiperazin-l-il)quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-5,6-diclo-ro-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 3-{5-[(2-morfolin-4-iletil)oxi]-lH-benzimidazol-2- il}guinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-{5-[(3-pirrolidin-l- ilpropil)oxi]-lH-benzimidazol-2-il}quinolin-2(lH)ona; 4-amino-3-{5-[(3-morfolin-4-ilporpil)oxi]-lH-benzimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-6-fluoro-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-{5- [3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il]-lH-benzimidazol-2-il}-6-fluoroquinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-il)-6-fluoroquinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-(6-fluoro-5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-{5-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)oxi]-lH-benziidazol-2-il} quinolin-2-(1H)-ona; 4-amino-6-fluoro-3-(6-fluoro-5- morfolin-4- il-lH-benzimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-[6-fluoro-5-(4-metilpiperazin-l-il)-lH-benzimida-zol-2-il]quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-(5-{[2(metiloxi) etil]oxi}-lH-benzimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-[4,6-difluoro-5-(4-metilpiperazin-l-il)-lH-benzimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona; 4amino-3-{5-[3- (dimetilamino) pirrolidin-l-il]-lH-benzimidazol-2-il}-5-fluoroquinolin-2(1H)-ona; 4-amino-5-fluoro-3-[5-(4-metilpiperazin-l-il)-lH-benzimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-5-cloro-3-[5-(4-metilpiperazin-l-il)-lH-benzimidazol-2-il]quinolin-2(lH)-ona; 4-amino-3-(5-[3- (dimetilamino) pirrolidin-l-il] -6-fluoro-lH-benzimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-5-cloro-3-(5-[3-dimetilamino)pirrolidin-l-il]-1H-benzimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-6-cloro-3-{5-[3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il]6-fluoro-lH-benzimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-morfolin-4-il]-3-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-(6-tiomorfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-[5-(4-ciclohexilpiperazin- 1-il)-lH-benzimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-{6-[3-(dietilamino)pirrolidin-l-il]-lH-benzimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-[6-(4-piridin-2-ilpipera-zin-l-il)-lH-benzimidazol-2-il]quinolin- 2(lH)-ona; 4-amino-3-[5-(4-metilpiperazin-l-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridi-nil-2]quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-6-cloro-3-[5-(4-metilpiperazin-l-il) -lH-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]quinolin-2(1H)-ona; 2-(4-amino-2-oxo-l,2-dihidroquinolin-3-il)-N-metil-N-(l-metipiperidin-4-il)-lH-benzimidazol-5-carboxa-mida; 4-amino-3-(5-{[4-(1-metiletil)piperazin-l-il]carbo-nil}-lH-benzimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-[5-(4-metilpiperazin-l-il)-lH-benzimidazol-2-il]-6-nitroquino-lin-2(1H)-ona; 4-amino-3-[5-(1,4'-bipiperidin-1'-ilcarbo-nil)-lH-benzimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-{5-[ (4-metilpiperazin-l-il)carbonil]-lH-benzimidazol-2-il}Qui-nolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-[5-(l-oxidotiomorfolin-4-il)-1H-benzimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona; 3-{5-[(4-acetilpipe-razin-1-il)carbonil]-lH-benzimidazol-2-il}-4-aminoquinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-(5-{[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il] carbonil}-lH-benzimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-(5-{[(3S)-3(dimetilamino)pirrolidin-l-il]carbonil}-lH-benzimidazol-2-il)quinolin-2(1H)ona; 4-amino-3-(5-{[4-(dimetilamino) piperidin-l-il]carbonil}-lH-benzimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona; metil-2-(4-amino-5-fluoro-2-oxo-l,2-dihidroquinolin-3-il)-lH-benzimidazol-6-carboxilato; 4-amino-3-[5-(1,3'-bipirrolidin-1'-il)-1H- benzimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-[5-(piridin-3-iloxi)-1H-benzimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-5,6-bis(meti-loxi)-3-[5-(4-metilpiperazin-l-il)-lH-benzimidazol-2-il] quinolin-2(1H)-ona; 2-(4-amino-2-oxo-l,2-dihidroquinolin-3- il)-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-lH-benzimidazol-5-carboxamida; 2-(4-amino-2-oxo-l,2-dihidroquinolin-3-il)-N-metil-N-(l-metilpirrolidin-3-il)-lH-benzimidazol-5-carboxa-mida; 4-amino-3-{5-[(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]-lH-benzimidazol-2-il}quinolin-2(1H)ona; 4-amino-3-{5-[(4-ciclohexilpiperazin-l-il)carbonil]-lH-benzi-midazol-2il}quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-{5-[(2-piperidin-1-iletil)amino]-lH-benzimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona; etil 4 -{[2 -(4-amino-2-oxo-l,2-dihidroquinolin-3-il)-1H-benzimidazol-5-il]amino}piperidina-l-carboxilato; 4-amino-3-[5-({(5R)-5-[(metiloxi) metil] pirrolidin-3-il} amino)-lH-benzimidazol- 2-il]quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-{5-[(piridin-2-ilmetil)amino]-lH-benzimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-[5-(piperidin-3-ilamino)-lH-benzimi-dazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-5-fluoro-3-{5- [(piridin-2-ilmetil)amino]-lH-benzimidazol-2-il}quinolin-2(lH)-ona; etil 4-{[2-(4-amino-5-fluoro-2-oxo-l,2- dihidroquinolin-3-il)-lH-benzimidazol-5-il]amino}piperidi-na-l-carboxilato; 4-amino-5-fluoro-3-[5-(piperidin-3- ilamino)-lH-benzimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona; 4-amino- 3- (lH-benzimidazol-2-il)-6-bromoquinolina-2(12H)ona; 4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-il)-7-bromoquinolin-2(1H)-ona; 4- amino-3-(5-bromo-lH-benzimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona; N,N-dimetil-2-(2-oxo-l,2-dihidroquinolin-3-il)-1H-benzimidazol-5-carboxamida; 4-amino-3-(5-tien-2-il-lH- benzimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 2-(4-amino-2-oxo-l,2-dihidroquinolin-3-il)-N,N-dimetil-lH-benzimidazol-5-sulfonamida; 4-amino-6-iodo-3-[5-(4-metilpiperazin-l-il)-lH-benzimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-(5-{2-[(dimetilamino)metil]morfolin-4-il}-lH-benzimidazol-2- il)quinolin-2(1H)-ona; 4-[(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimidazol-2-il)-7-cloro-6-iodoquinolin-2(1H)-ona; 4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-benzimidazol-2-il)-6-nitroquinolin-2(1H)-ona; 4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimidazol-2-il)-6-metilquinolina-2(1H)-ona; 4-[(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimidazol-2-il)-6,7-difluoroquinolin-2(1H)-ona; 4-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-benzimidazol-2-il)-7-cloroquinolin-2(1H)-ona; 4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimidazol-2-il)-6-bromoquinolin-2-(1H)-ona; 4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimidazol-2-il)-2-oxo-l,2-dihidroquino-lina-6-carbonitrila; 4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3- ilamino]-3-(lH-benzimidazol-2-il)-6-fluoroquinolin-2(1H)-ona; 4-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzi-midazol-2-il)-6,7-bis(metiloxi)quinolin-2(1H)-ona; 4-[(3R)- 1- azabiciclo [2.2.2]oct-3-ilamino]3-(lH-benzimidazol-2-il)- 6,7-dicloroquinolin-2(1H)-ona; 1-[4-[(3 S)-1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimidazol-2-il)-6-fluoro-2- oxo-1,2-dihidroquinolin-7 -i1]piperidin-4 -carboxamida; 4- [(3 S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimidazol- 2- il)-6-fluoro-7-[(3-hidroxipropil)amino]quinolin-2(1H)- ona; 4 -[(3 S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H- benzimidazol-2-il)-7-(dimetilamino)-6-fluoroquinolin-2(1H)-ona; 4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3 ilamino]-3-(1H-benzimidazol-2-il)-5-fluoroquinolin-2(1H)-ona; 4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimidazol-2-il)-6-(4-nitrofenil)quinolin-2(1H)-ona; 4-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimidazol-2-il)-7-{ [2-(dimetilamino)etil]amino}-6-fluoroquinolin-2(lH)-ona; 4- [(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimidazol-2-il)-6-fluoro-7-(lH-imidazol-l-il)quinolin-2(1H)-ona; 4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimidazol-2-il)-6-[4-(metiloxi)fenil]quinolin-2(1H)-ona; 4- [ (3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimidazol-2-il)-6-fluoro-7-morfolin-4-ilquinolin-2(1H)-ona; 4-[(3R)-1- azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-6,7-difluoro-3-(3H-imidazo [4,5-b]piridin-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 4-[(3R)-1- azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimidazol-2-il)-6-(3-nitrofenil)quinolin-2(1H)-ona; 1-[4-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimidazol-2-il)-6-fluoro-2- oxo-1,2-dihidroquinolin-7-i1]piperidina-3 -carboxamida; 4 - [ (3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimidazol-2-il)-5-metilquinolin-2(1H)-ona; 6-(3-acetilfenil)-4-[(3R)- 1- azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(3H-imidazo[4,5b]piri- din-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 4-[(3 S)-1-azabiciclo[2.2.2] oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimidazol-2-il)-5-cloroquinolin- 2(1H)-ona; 4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-6-fluoro-3-(3H-iraidazo[4,5-b]piridin-2-il)-7-morfolin-4-ilquinolin-2(1H)-ona; 4-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3(lH-benzimidazol-2-il)-7-(ciclopropilamino)-6-fluoroquinolin-2(1H)-ona; N-{3-[4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2] oct-3-ilamino]-3-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-2-oxo-l,2-dihidroquinolin-6-il]fenil}acetamida; 4-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimidazol-2-il)-6-fluoro-7- (4-metilpiperazin-l-il)quinolin-2(1H)-ona; 4-[(3R)-1- azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-6-fluoro-7-(lH-imidazol-1-il)-3-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 4-[ (3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimidazol- 2- il)-6-fluoro-7-[(2-piridin-2iletil)amino]quinolin-2(1H)- ona; 4- [ (3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H- benzimidazol-2-il)-6-fluoro-7-piperidin-l-ilquinolin-2(1H)-ona; 6-cloro-3-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)quinolin-2(1H)-ona; etil-1-[4-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3- ilamino]-3-(lH-benzimidazol-2-il)-6-fluoro-2-oxo-l,2-dihidroquinolin-7-il]piperidina-4-carboxilato; 4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimidazol-2-il)-6-(l-benzotien-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 4[(3 S)-1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino]-3-(1 H-benzimidazol-2-il)-6-fluoro-7-pirrolidin-l-ilquinolin-2(1H)-ona; 4-[(3R)-1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino]-3-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-6- [2-(trifluorometil)fenil]quinolin-2(1H)-ona; 4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(3H-imidazo[4,5-b] piridin-2-il)-6-[2-(metiloxi)fenil]quinolin-2(1H)-ona; etil 1-[4-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-benzimidazol-2-il)-6-fluoro-2-oxo-l,2-dihidroquinolin-7-il] piperidina-3-carboxilato; 4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimidazol-2-il)-6- (4-etilfenil)quinolin-2(1H)-ona; 4-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-benzimidazol-2-il)-6-fluoro-7-[(2-metilpropil)amino] quinolin-2(1H)-ona; 4-[(3R)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3- ilamino]-3-(lH-benzimidazol-2-il)-5-metilquinolin-2(1H)-ona; 4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-6-(2,4- diclorofenil)-3-(3H-imidazo[4,5b]piridin-2-il)quinolin-2 (1H)-ona; 4- [ (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3(1H-benzimidazol-2-il)-6-[3-(trifluorometil)fenil]quinolin- 2(1H)-ona; 3-(lH-benzimidazol-2-il)-4-(dimetilamino)quinolin-2 (1H)-ona; 4-hidroxi-3-(lH-imidazo[4,5-quinolin-2- il)quinolin-2(1H)-ona; 4-hidroxi-3-(ΙΗ-imidazo[4,5b]piri-din-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 4-[4- [ (3R)-1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino]-3(lH-benzimidazol-2-il)-5-fluoro-2-oxo-l,2-dihidroquinolin-6-il]ácido benzóico; 4-[4-[ (3R)-1- azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimidazol-2-il)-5-fluoro-2-oxo-l,2-dihidroquinolin-6-il]benzamida; N-{3 -[4 -[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimidazol-2-il)-5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-6-il]fenil} acetamida; 3- [4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimidazol-2-il)-5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-6-il]ácido benzóico; 4-[4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimidazol-2-il)- 7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-6-il]ácido benzóico; N-13-[4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimidazol-2-il)-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-6 -il]fenil}acetamida; 4- [(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimidazol-2-il)-7-cloro-6-(2-metilfenil)quinolin-2(1H)-ona; 4-[(3R)- 1- azabiciclo [2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimidazol-2-il)- 2- oxo-l,2-dihidroquinoline-7-carbonitrila; 4-[(3R)-1- azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimidazol-2-il)-7-(metiloxi)quinolin-2(1H)-ona; 4-[4-[(3R)-1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimidazol-2-il)-2-oxo-1,2- dihidroquinolin-7-il]benzamida; 4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2] oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimidazol-2-il)-6-fluoro-7-(metiloxi)quinolin-2(1H)-ona; 4-[(3R)-1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimidazol-2-il)-6-cloro-7-(dimetilamino)quinolin-2(1H)-ona; 4-[(3R)-1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino]-3(lH-benzimidazol-2-il)-7- (dimetilamino)-6-iodoquinolin-2(1H)-ona; 3-[4-[(3R)-1- azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimidazol-2-il)-7-(lH-imidazol-l-il)-2oxo-l,2-dihidroquinolin-6-il]ácido benzóico; 4- [4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3ilamino]-3- (lH-benzimidazol-2-il)-2-oxo-7-piperidin-l-il-l,2-dihidro-quinolin-6-il]ácido benzóico; 4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2] oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimidazol-2-il)-7-(metiloxi)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]quinolin-2(1H)-ona; 4-[(3R)-1- azabiciclo [2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimidazol-2-il)-8-metilquinolin-2(1H)-ona; 4-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimidazol-2-il)-6,7-difluoroquinolin-2 (1H)-ona; 3-(lH-benzimidazol-2-il)-6-metil-4-(piperidin-3-ilamino)quinolin-2(1H)-ona; 4-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct- 3-ilamino]-3-(lH-benzimidazol-2-il)-6-[2-(metiloxi)fenil] quinolin-2(1H)-ona; 4-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilami-no]-3-(lH-benzimidazol-2-il)-6-[3-(metiloxi)fenil]quinolin-2(1H)-ona; 3-(lH-benzimidazol-2-il)-6,7-difluoro-4-(piperi-din-4-ilamino)quinolin-2(1H)-ona; 3-(lH-benzimidazol-2-il)- 6,7-difluoro-4-(pirrolidin-3-ilamino)quinolin-2(1H)-ona; 3-(lH-benzimidazol-2-il)-6-cloro-4-[(3-morfolin-4-ilpropil) amino]quinolin-2(1H)-ona; 6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)-4-(piperidin-4-ilamino)quinolin-2(1H)-ona; 6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)-4-[(piperidin-2-ilmetil)amino]quinolin-2(1H)-ona; 4-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-ilamino]-6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 6-cloro-3-(5- morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)-4-(piperidin-3-ilamino) quinolin-2(1H)-ona; 6-cloro-4-{[2-(dimetilamino)etil] amino}-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)-4-[(piperidin-3-ilmetil)amino]quinolin-2(1H)-ona; 6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)-4- [(piperidin-4-ilmetil)amino]quinolin-2(1H)-ona; 4- {[(IR,2R)-2-aminociclohexil]amino}-6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 4-[(4-amino-ciclohexil)amino]-6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimida-zol-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 4-{[(2S)-2-amino-3-metilbutil] amino}-6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 4-({[4-(aminometil)fenil]metil} amino)-6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-lH- benzimidazol-2-il)-4-[(pirrolidin-2-ilmetil)amino]quinolin-2(1H)-ona; 4-{[(IR)-1-(aminometil)propil]amino}-6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 4-{[(IS)-2-amino-l-(fenilmetil)etil]amino}-6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 6-cloro-4-[3-(4- metilpiperazin-l-il)propil]amino}-3-(5- morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)-4-{ [1-(fenilmetil)piperidin-4-il]amino}quinolin-2(1H)-ona; 6- cloro-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)-4- [ (3-morfolin-4-ilpropil)amino]quinolin-2(1H)-ona; 6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)-4-[(2-piperidin-l-iletil)amino]quinolin-2(1H)-ona; 6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)-4-[(piridin-3-ilmetil)amino] quinolin-2(1H)-ona; 6-cloro-4-{[3-(lH-imidazol-l-il)propil] amino}-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)-4-[(piridin-4-ilmetil)amino]quinolin-2(1H)-ona; 6- cloro-4-{[2-(metilamino)etil]amino}-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 6-cloro-4-{[(2metil-l-piperidin-4-il-lH-benzimidazol-5-il)metil]amino}-3-(5- morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)-4- [ (2-pirrolidin-l-iletil)amino]quinolin-2(1H)-ona; 6-cloro-3- (5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)-4-(pirrolidin-3-ilamino)quinolin-2(1H)-ona; 4-{[(1R,2R)-2-aminociclohexil] amino}-6-cloro-3-[5-(4-metilpiperazin-lil)-lH-benzimidazol-2-il] quinolin-2(1H)-ona; 4-[(4-aminociclohexil)amino]-6-cloro-3-[5-(4-metilpiperazin-l-il)-lH-benzimidazol-2-il] quinolin-2(1H)-ona; 4({[4-(ainometil)fenil]metil}amino)-6-cloro-3-[5-(4-metilpiperazin-l-il)lH-benzimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona; 6-cloro-4-{[2(metilamino)etil] amino}-3-[5-(4-metilpiperazin-l-il)-lH-benzimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona; 6-cloro-3-[5-(4-metilpiperazin-l-il) -lH-benzimidazol-2-il]-4-{[3-(4-metilpiperazin-l-il)propil] amino}quinolin-2(1H)-ona; 6-cloro-3-[5-(4-metilpiperazin-l-il) -lH-benzimidazol-2-il]-4-{[1-(fenilmetil)piperidin-4-il] amino}quinolin-2(1H)-ona; 6-cloro-3-[5-(4-metilpiperazin-l-il) -lH-benzimidazol-2-il]-4-[(2-pirrolidin-l-iletil)amino] quinolin-2(1H)-ona; 6-cloro-3-[5-(4-metilpiperazin-l-il)-lH-benzimidazol-2-il]-4-(pirrolidin-3-ilamino)quinolin-2 (lH)-ona; 6-cloro-3-[5-(4-metilpiperazin-l-il)-1H- benzimi-dazol-2-il]-4-(piperidin-4-ilamino)quinolin-2(1H)-ona; 6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)-4- [ (2-piperidin-2-iletil)amino]quinolin-2(1H)-ona; 4-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-ilamino]-7-cloro-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 7-cloro-3-(5- morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-il)-4-(piperidin-3-ilamino) quinolin-2(1H)-ona; 6-cloro-3-[5-(4-metilpiperazin-l-il)-lH-benzimidazol-2-il]-4-[(piperidin-2-ilmetil)amino] quinolin-2(1H)-ona; 6-cloro-3-[5-(4-metilpiperazin-l-il)- lH-benzimidazol-2-il]-4-{[(2S)-pirrolidin-2-ilmetil]amino} quinolin-2(1H)-ona; 6-cloro-3-[5-(4-metilpiperazin-l-il)-lH-benzimidazol-2-il]-4-{[(2R)-pirrolidin-2-ilmetil]amino} quinolin-2(1H)-ona; 6-cloro-4-({[(2S)-l-etilpirrolidin-2-il]metil}amino)-3-[5-(4-metilpiperazin-l-il)-lH-benzimida-zol-2-il]-quinolin-2(1H)-ona; 6-cloro-4-({[(2R)-1-etil-pirrolidin-2-il]metil}amino)-3-[5-(4-metilpiperazin-l-il)-lH-benzimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona; 4-[(3S)-1-azabici-clo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimidazol-2-il)-6-[4-(metiloxi)fenil]quinolin-2(1H)-ona; e 6-(3-aminofenil)-4-[(3S)-l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(lH-benzimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona.
Cada um dos compostos acima exibiu um valor de IC50 de menos do que 10 μΜ com relação a VEGFR1, VEGFR2, e bFGF.
Deve-se entender que os compostos orgânicos de acordo com a invenção podem exibir o fenômeno de tautomerismo. Uma vez que as estruturas químicas dentro dessa especificação podem representar somente uma das possíveis formas tautoméricas, deve-se entender que a invenção engloba qualquer forma tautomérica da estrutura desenhada.
Deve-se entender que a invenção não é limitada às modalidades aqui estabelecidas, mas engloba todas formas destas que estejam dentro do escopo das reivindicações seguintes.
REIVINDICAÇÕES

Claims (37)

1. Composto tendo a estrutura I, um tautômero do composto, um sal farmaceuticamente aceitável do composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do tautômero I caracterizado pelo fato de que: Y é selecionado do grupo que consiste em grupos -NR12R13 e grupos dimetilaminopirrolidinil ; Z é um grupo NR14; R1, R2, R3, e R4 podem ser iguais ou diferentes e são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, Cl, Br, F, I, -CN, -N02, -OH, grupos -0R15, grupos -NR16R17, grupos alquil Ci_2 não substituídos, grupos fenil que são não substituídos ou substituídos com grupos alquil Ci-2 não substituídos, grupos alcóxi Ci-2 não substituídos, -N02, - C(0)CH3, -C(0)NH2, -NH2, -NHC(0)CH3, trifluorometil, Cl, F, Br, I, -C(0)0H, ou -S02CH3, grupos heterociclil selecionados de piridinil, morfolinil, piperidinil, piperazinil, imidazolil, benzotienil, ou grupos pirrolidinil que são não substituídos, grupos heterociclilalquil em que o alquil é um grupo alquil C3_3 não substituído e o heterociclil é selecionado de grupos piridinil, morfolinil, piperidinil, piperazinil, imidazolil, ou pirrolidinil que são não substituídos; R5, R6, R7, e R8 podem ser iguais ou diferentes e são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, Cl, Br, F, I, —NO2, -0H, grupos -0R~9, grupos -NR20R21, grupos alquil C1-2 não substituídos, grupos heterociclil selecionados de grupos tienil, oxidotiomorfolinil, diazepanil, morfolinil, piridinil, piperidinil, bipiperidinil, bipirrolidinil, piperazinil, ou pirrolidinil que são não substituídos ou substituídos com grupos alquil C1-3 não substituídos, -NH2, -N(CH3)2, -CH2N(CH3)2, - CH2C(0)CH3, -CH2C(0)0H, -C(0)CH3, -C(0)0CH3, ou -C (0) OCH2CH3, grupos heterociclilalquil não substituídos em que o alquil é um grupo alquil C1-4 e o heterociclil é um grupo tetrahidrofuranil, piridinil, pirrolidinil, ou morfolinil; R9 e R14 são ambos H; R12 é H; R13 é selecionado do grupo que consiste em grupos alquil C1-6 que são não substituídos ou substituídos com OH, -NH2, benzil, aminometilfenil, ou grupos fenil que são não substituídos ou substituídos com F, Cl, Br ou I, grupos heterociclil selecionados de grupos benzimidazolil, quinuclidinil, pirazolil, pirrolidinil, ou piperidinil que são não substituídos ou substituídos com um grupo alquil Ci_2 não substituído ou benzil, grupos alcóxi Ci-2 não substituídos, grupos heterociclilalquil em que o alquil é um grupo alquil Ci_4 não substituído e o heterociclil é selecionado de grupos morfolinil, pirrolidinil, benzimidazolil, imidazolil, piridinil, tetrahidrofuranil ou piperidinil que são não substituídos; R15 e R19 podem ser iguais ou diferentes e são independentemente selecionados do grupo que consiste em grupos alquil Ci-2 não substituídos; R16 e R20 podem ser iguais ou diferentes e são independentemente selecionados do grupo que consiste em H e grupos alquil C1-6 não substituídos ou substituídos com -OH; R17 e R21 podem ser iguais ou diferentes e são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, grupos alquil Ci-e não substituídos ou substituídos com -OH;
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Y é um grupo -NR12R13.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracter i zado pelo fato de que R1 é selecionado do grupo que consiste em H, grupos heterociclil selecionados de grupos piridinil, morfolinil, piperidinil, piperazinil, imidazolil, benzotienil, ou pirrolidinil que são não substituídos ou substituídos com grupos alquil C1-2 não substituídos, grupos alcóxi Ci_2 não substituídos, -N02, - C(0)CH3, -C(0)0CH3, -C(0)CH2CH3, -C (0)0CH2CH3, -C(0)NH2, - NH2, -NHC(0)CH3, trifluorometil, Cl, F, Br, I ou -C(0)0H, ou grupos heterociclilalquil não substituídos em que o alquil é um grupo alquil C1-4 e o heterociclil é um tetrahidrofuranil, piridinil, pirrolidinil ou morfolinil.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado do grupo que consiste em H, F, Cl, -N02, grupos heterociclil selecionados de grupos piridinil, morfolinil, piperidinil, piperazinil, imidazolil, benzotienil, ou pirrolidinil que são não substituídos ou substituídos com grupos alquil Ci_2 não substituídos, grupos alcóxi C2_2 não substituídos, -N02, -C(0)CH3, -C(0)0CH3, -C(0)CH2CH3, -C (0) OCH2CH3, -C(0)NH2, - NH2, -NHC (0)CH3, trifluorometil, Cl, F, Br, I ou -C(0)0H.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R6 ou R7 é metil.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R6 ou R7 é um grupo -0R19 e R19 é um grupo alquil Ci_2 não substituído, um grupo heterociclil selecionado de grupos piperidinil, piridinil ou pirrolidinil que são não substituídos ou substituídos com grupos alquil Ci_2 não substituídos, ou um grupo heterociclílalquil não substituído em que o alquil é um grupo alquil Ci_4 e o heterociclil é um tetrahidrofuranil, piridinil, pirrolidinil, ou morfolinil.
7. Composto tendo a estrutura I, um tautômero do composto, um sal farmaceuticamente aceitável do composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do tautômero I caracterizado pelo fato de que: Y é selecionado do grupo que consiste em grupos -NR12R13, -CN, e grupos (dimetilamino) pirrolidinil ; Z é um grupo NR14; R1, R2, R3, e R4 podem ser iguais ou diferentes e são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, Cl, Br, F, I, -CN, -N02, -OH, grupos -0R15, grupos -NR16R17, grupos alquil Ci_2 não substituídos, grupos fenil que são não substituídos ou substituídos com grupos alquil Ci-2 não substituídos, grupos alcóxi Ci-2 não substituídos, -N02, - C(0)CH3, -C(0)NH2, -NH2/ -NHC(0)CH3, trifluorometil, Cl, F, Br, I, -C(0)0H, ou -SC>2CH3, grupos heterociclil selecionados de piridinil, morfolinil, piperidinil, piperazinil, imidazolil, benzotienil, ou grupos pirrolidinil que são não substituídos, grupos heterociclilalquil em que o alquil é um grupo alquil Ci_3 não substituído e o heterociclil é selecionado de grupos piridinil, morfolinil, piperidinil, piperazinil, imidazolil, ou pirrolidinil que são não substituídos; R5, R6, R7, e R8 podem ser iguais ou diferentes e são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, Cl, Br, F, I, -N02, -OH, grupos -0R19, grupos -NR20R21, grupos alquil Ci_2 não substituídos, grupos heterociclil selecionados de grupos tienil, oxidotiomorfolinil, diazepanil, morfolinil, piridinil, piperidinil, bipiperidinil, bipirrolidinil, piperazinil, ou pirrolidinil que são não substituídos ou substituídos com grupos alquil Ci_3 não substituídos, -NH2, -N(CH3)2, -CH2N(CH3)2, - CH2C(0)CH3, -C(0)CH3, -C(0)0CH3, -CH2C(0)0H ou -C (0) OCH2CH3, grupos heterociclilalquil não substituídos em que o alquil é um grupo alquil Ci-4 e o heterociclil é um grupo tetrahidrofuranil, piridinil, pirrolidinil, ou morfolinil; R9 e R14 são ambos H; R12 é H; R13 é selecionado do grupo que consiste em H, grupos alquil Ci-6 que são não substituídos ou substituídos com -OH, -NH2, benzil ou aminometilfenil, grupos fenil que são não substituídos ou substituídos com F, Cl, Br ou I, grupos heterociclil selecionados de grupos benzimidazolil, quinuclidinil, pirazolil, pirrolidinil, ou piperidinil que são não substituídos ou substituídos com grupos alquil Ci_2 não substituídos ou benzil, grupos alcóxi C1-2 não substituídos, grupos heterociclilalquil em que o alquil é um grupo alquil C1-4 não substituído e o heterociclil é selecionado de grupos morfolinil, pirrolidinil, benzimidazolí1, imidazolil, piridinil, tetrahidrofuranil ou piperidinil que são não substituídos; R15 e R^9 podem ser iguais ou diferentes e são independentemente selecionados do grupo que consiste em grupos alquil C1-2 não substituídos; R16 e R20 podem ser iguais ou diferentes e são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, grupos alquil C1-6 não substituídos ou substituídos com -OH; R17 e R21 podem ser iguais ou diferentes e são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, grupos alquil C1-6 não substituídos ou substituídos com -OH; e também em que pelo menos um de R5, R5, R7, ou R8 é selecionado do grupo que consiste em grupos heterociclil selecionados de tienil, oxidotiomorfolinil, diazepanil, morfolinil, piridinil, piperidinil, bipiperidinil, bipirrolidinil, piperazinil, ou pirrolidinil que são não substituídos ou substituídos com grupos alquil C1-3 não substituídos, -NH2, -N(CH3)2, -CH2N(CH3)2, -CH2C(0)CH3, - C(0)CH3, -C(0)0CH3 ou -C (0) OCH2CH3.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que Y é um grupo -NR12R13.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado do grupo que consiste em H, grupos heterociclil selecionados de grupos piridinil, morfolinil, piperidinil, piperazinil, imidazolil, benzotieníl, ou pirrolidinil que são não substituídos ou substituídos com grupos alquil C1-2 não substituídos, grupos alcóxi C1-2 não substituídos, -NO2, - C(0)CH3, C(0)0CH3, -C(0)CH2CH3, -C (0) OCH2CH3, -C(0)NH2, -nh2, -NHC (0)CH3, trifluorometil, Cl, F, Br, I ou -C(0)0H.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado do grupo que consiste em H, F, Cl, -N02, grupos heterociclil selecionados de grupos piridinil, morfolinil, piperidinil, piperazinil, imidazolil, benzotieníl, ou pirrolidinil que são não substituídos ou substituídos com grupos alquil Ci_2 não substituídos, grupos alcóxi Ci_2 não substituídos, -N02, -C(0)CH3, -C(0)0CH3, -C(0)CH2CH3, -C (0) OCH2CH3, -C(0)NH2, - NH2, -NHC(0)CH3, trif luorometil, Cl, F, Br, I ou -C(0)0H.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que R6 ou R7 é metil.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que R6 ou R7 é um grupo -0R19 e R19 é um grupo alquil Ci_2 não substituído, um grupo heterociclil selecionado de tienil, oxidotiomorfolinil, diazepanil, morfolinil, piridinil, piperidinil, bipiperidinil, bipirrolidinil, piperazinil, ou pirrolidinil que são não substituídos ou substituídos com grupos alquil Ci-3 não substituídos, -NH2, -N(CH3)2, -CH2N(CH3)2, - CH2C(0)CH3, -C(0)CH3, -C(0)0CH3, -CH2C(0)0H, -C (0) OCH2CH3, ou grupos heterociclilalquil não substituídos em que o alquil é um grupo alquil C1-4 e o heterociclil é um grupo tetrahidrofuranil, piridinil, pirrolidinil, ou morfolinil.
13. Composto tendo a estrutura I, um tautômero do composto, um sal farmaceuticamente aceitável do composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do tautômero I caracterizado pelo fato de que: Y é selecionado do grupo que consiste em -NR12R13, -CN e grupos (dimetilamino)pirrolidinil; Z é um grupo NR14; R1, R2, R3, e R4 podem ser iguais ou diferentes e são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, Cl, Br, F, I, -CN, -N02, -OH, grupos -OR15, grupos -NR16R17, grupos alquil Ci_2 não substituídos, grupos fenil que são não substituídos ou substituídos com grupos alquil C1-2 não substituídos, grupos alcóxi Ci_2 não substituídos, -N02, - C(0)CH3, -C(0)NH2, -NH2, -NHC(0)CH3, trif luorometil, Cl, F, Br, I, -C(0)0H, ou -S02CH3, grupos heterociclil selecionados de piridinil, morfolinil, piperidinil, piperazinil, imidazolil, benzotieníl, -N02, -C(0)CH3, C(0)0CH3, -C(0)CH2CH3, -C (0) OCH2CH3, -C(0)NH2, -nh2, - NHC(0)CH3, trifluorometil, Cl, F, Br, I ou -C(0)OH, grupos aminoalquil em que o alquil é um grupo alquil Ci_2 não substituído, alquilaminoalquil em que cada alquil é independentemente um grupo alquil Ci_2 que é não substituído ou substituído com Cl, Br, F, I, -CN, -N02, -OH, -NH2, - N(CH3)2, ou grupos alcóxi Ci_2 não substituídos, grupos heterociclilalquil em que o alquil é um grupo alquil Ci_3 não substituído e o heterociclil é selecionado de grupos piridinil, morfolinil, piperidinil, piperaziníl, imidazolil, ou pirrolidinil que são não substituídos; R5, R6, R7, e R8 podem ser iguais ou diferentes e são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, Cl, Br, F, I, —N02,-0H, grupos -0R19, grupos -NR20R21, grupos alquil Ci-2 não substituídos, grupos heterociclil selecionados de grupos tíenil, oxidotiomorfolinil, diazepanil, morfolinil, piridinil, piperidinil, bipiperidinil, bipirrolídinil, piperaziníl, ou pirrolidinil que são não substituídos ou substituídos com grupos alquil Ci-3 não substituídos, -NH2, -N(CH3)2, -CH2N(CH3)2, - CH2C(0)CH3, -CH2C(0)0H, -C(0)CH3, -C(0)0CH3, ou -C (0) OCH2CH3, grupos heterociclilalquil não substituídos em que o alquil é um grupo alquil C-i-4 e o heterociclil é um grupo tetrahidrofuranil, piridinil, pirrolidinil, ou morfolinil; R9 e R14 são ambos H; R12 é H; R13 é selecionado do grupo que consiste em H, grupos alquil Ci-6 que são não substituídos ou substituídos com -OH, -NH2, benzil, aminometilfenil, ou grupos fenil que são não substituídos ou substituídos com F, Cl, Br ou I, grupos heterociclil selecionados de grupos benzimidazolil, quinuclidinil, pirazolil, pirrolidinil, ou piperidinil que são não substituídos ou substituídos com grupos alquil Ci_2 não substituídos ou benzil, grupos alcóxi Ci_2 não substituídos, grupos heterociclilalquil em que o alquil é um grupo alquil C1-4 não substituído e o heterociclil é selecionado de grupos morfolinil, pirrolidinil, benzimidazolil, imidazolil, piridinil, tetrahidrofuranil ou piperidinil que são não substituídos; R15 e R19 podem ser iguais ou diferentes e são independentemente selecionados do grupo que consiste em grupos alquil Ci_2 não substituídos; R16 e R20 podem ser iguais ou diferentes e são independentemente selecionados do grupo que consiste em H e grupos alquil Ci-β não substituídos ou substituídos com -OH; R17 e R21 podem ser iguais ou diferentes e são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, grupos alquil Ci_6 não substituídos ou substituídos com -OH; e também em que pelo menos um de R1, R2, R3, ou R4 é F, Cl ou um grupo -0R15 e R15 é selecionado do grupo que consiste em grupos heterociclilalquil não substituídos, em que o alquil é um grupo alquil C1-4 e o heterociclil é um grupo tetrahidrofuranil, piridinil, pirrolidinil, ou morfolinil.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que R1 é F.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que R1 é Cl.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado do grupo que consiste em H, F, Cl, -N02, grupos heterociclil selecionados de piridinil, morfolinil, piperidinil, piperazinil, imidazolil, benzotienil, ou grupos pirrolidinil que são não substituídos ou substituídos com grupos alquil C1-2 não substituídos, grupos alcóxi Ci_2 não substituídos, -NO2, -C(0)CH3, -C(0)0CH3, -C(0)CH2CH3, - C(0)0CH2CH3, -C(0)NH2, -NH2, -NHC(0)CH3, trifluorometil, Cl, F, Br, I ou -C(0)OH.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 13, caracter i zado pelo fato de que R6 ou R7 é um grupo piperazinil substituído com um grupo alquil Ci_3.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que R6 ou R7 é um grupo 4-metil piperazin-l-il.
19. Composto tendo a estrutura II, um tautômero do composto, um sal farmaceuticamente aceitável do composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do tautômero caracterizado pelo fato de que: Y é selecionado do grupo que consiste em H, -OH, -NR12R13, -CN e grupos (dimetilamino) pirrolidinil; X1 e X4 são selecionados do grupo que consiste em C; X2 e X3 são C; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, e R8 podem ser iguais ou diferentes e são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, Cl, Br, F, I, -N02, -CN, -OH, grupos -OR15, grupos -NR16R17, grupos alquil Ci-2 não substituídos, grupos fenil que são não substituídos ou substituídos com grupos alquil C1-2 não substituídos, grupos alcóxi C1-2 não substituídos, -NO2, -C(0)CH3, -C(0)NH2, -NH2, -NHC(0)CH3, trifluorometil, Cl, F, Br, I, -C(0)0H, ou -SO2CH3, grupos heterociclil selecionados de grupos tienil, oxidotiomorfolinil, diazepanil, piridinil, morfolinil, bipiperidinil, piperidinil, piperazinil, imidazolil, bipirrolidinil, benzotienil, pirrolil, pirrolidinil-2-ona, tiofeno, tetrahidrofuranil, bipiridinil, bipirrolidinil, benzotiofeno, ou pirrolidinil que são não substituídos ou substituídos com grupos alquil C1-3 não substituídos, grupos alcóxi C1-3 não substituídos, -NO2, -C(0)CH3, C(0)0CH3, - C(0)CH2CH3, -C (0) OCH2CH3, -C(0)NH2, -NH2, -N(CH3)2, - CH2C(0)CH3, -CH2C (0) OH, -CH2N(CH3)2, -NHC(0)CH3, trifluorometil, Cl, F, Br, I ou -C(0)OH, alquilaminoalquil em que cada alquil é independentemente um grupo alquil Ci_2 que é não substituído ou substituído com Cl, Br, F, I, -CN, -N02, -OH, -NH2, -N (CH3) 2, ou grupos alcóxi Ci_2 não substituídos, grupos heterociclilalquil em que o alquil é um grupo alquil C1-3 não substituído e o heterociclil é selecionado de grupos piridinil, morfolinil, piperidinil, piperazinil, imidazolil, ou pirrolidinil que são não substituídos ou substituídos com grupos alquil C2_2 não substituídos, grupos alcóxi Ci_2 não substituídos, -N02, - C (0) CH3, -C(0)CH2CH3, -C(0)NH2, -NH2, -NHC(0)CH3, trifluorometil, Cl, F, Br, I, ou -C(0)0H, e grupos aminoalquil em que o alquil é um grupo alquil Ci_2 não substituído; R9 é H; R12 é H; R13 é selecionado do grupo que consiste em H, grupos alquil C1-6 que são não substituídos ou substituídos com -OH, —NH2, benzil ou aminometilfenil, grupos fenil que são não substituídos ou substituídos com F, Cl, Br ou I, grupos heterociclil selecionados de grupos benzimidazolil, quinuclidinil, pirazolil, pirrolidinil, ou píperidinil que são não substituídos ou substituídos com grupos alquil Cx_2 não substituídos ou benzil, grupos alcóxi Cx_2 não substituídos, grupos heterociclilalquil em que o alquil é um grupo alquil Ci_4 não substituído e o heterociclil é selecionado de grupos morfolinil, pirrolidinil, benzimidazolil, imidazolil, piridinil, tetrahidrofuranil ou píperidinil que são não substituídos; R15 é selecionado do grupo que consiste em grupos alquil Ci-2 não substituídos; R16 é selecionado do grupo que consiste em H e grupos alquil Cx-6 não substituídos ou substituídos com -OH; R17 é selecionado do grupo que consiste em H, grupos alquil Cx-6 não substituídos ou substituídos com -OH;
20. Composto, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que Y é selecionado do grupo que consiste em H, -OH, e grupos -NR12R1J.
21. Composto, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que R5, R6, R', e R8 são hidrogênio.
22. Composto, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que R6 ou R7 é metil.
23. Composto, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que R6 ou R7 é um grupo -OR15 e R15 é um grupo alquil Cx-2 não substituído.
24. Composto, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado do grupo que consiste em H, grupos heterociclil selecionados de grupos tienil, oxidotiomorfolinil, diazepanil, piridinil, morfolinil, bipiperidinil, piperidinil, piperazinil,imidazolil, bipirrolidínil, benzotienil, ou pirrolidinil que são não substituídos ou substituídos com grupos alquil Ci_3 não substituídos, grupos alcóxi C1-3 não substituídos, -NO2, -C(0)CH3, -C(0)0CH3, -C(0)CH2CH3, - C(0)0CH2CH3, -C(0)NH2, -NH2, -N(CH3)2, -CH2C(0)CH3, - CH2N (CH3) 2, -NHC (0) CH3, trifluorometil, Cl, F, Br, I ou - C(0)OH.
25. Composto, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado do grupo que consiste em H, F, Cl, -N02, grupos heterociclil selecionados de tienil, oxidotiomorfolinil, diazepanil, piridinil, morfolinil, bipiperidinil, piperidinil, piperazinil, imidazolil, bipirrolidínil, benzotienil ou pirrolidinil que são não substituídos ou substituídos com grupos alquil C3-2 não substituídos, grupos alcóxi Ci-2 não substituídos, -N02, -C(0)CH3, C(0)0CH3, -C(0)CH2CH3, - C(0)0CH2CH3, -C(0)NH2, -NH2, -N(CH3)2, -CH2C(0)CH3, - CH2N (CH3) 2r NHC (0) CH3, trif luorometil, Cl, F, Br, I ou -C(0)OH.
26. Formulação farmacêutica, caracterizada por compreender o composto como definido na reivindicação 1, 7, 13 ou 19 em combinação com um veículo f armaceuticamente aceitável.
27. Composto de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que Y é um grupo -NR12R13.
28. Composto de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que R12 e Rlj são ambos H.
29. Composto de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que um de R6 ou R7 é uma morfolina, piperazina, piperidina, pirrolidina, pirrol, pirrolidin-2-ona, imidazol, tiofeno, tetrahidrofurano, diazepan, bipiridina, bipirrolidina, benzotiofeno, ou um groupo piridina que é não substituído ou substituído com grupos alquil Ci_3 não substituídos, grupos alcóxi C1-3 não substituídos, -NO2, -C(0)CH3, -C(0)0CH3, -C(0)CH2CH3, -C (0) OCH2CH3, -C(0)NH2, -NH2, -N(CH3)2, -CH2C (0) ch3, -CH2N(CH3)2, -NHC(0)CH3, trif luorometil, Cl, F, Br, I, ou -C(0)OH.
30. Composto de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que um de R6 ou R7 é um grupo piperazina não substituída ou substituída com grupos alquil Ci-3 não substituídos, grupos alcóxi Ci_3 não substituídos, -N02, -C(0)CH3, -C(0)0CH3, -C(0)CH2CH3, -C (0) och2ch3, -C (0) NH2, -NH2, -N(CH3)2, -CH2C(0)CH3, -CH2N(CH3)2, -NHC(0)CH3, trifluorometil, Cl, F, Br, I, ou -C(0)0H.
31. Composto de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que R1 é F.
32. Composto de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que R2 é H.
33. Composto de acordo com a reivindicação 7, car ac ter i zado pelo fato de que o composto é 4-amino-5-fluoro-3-[5-(4-metilpiperazin-l-il)-lH-benzimidazol-2- il]quinolin-2(1H)-ona, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um tautômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do tautômero.
34. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que Y é NH2.
35. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que R1 é F.
36. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que R2 é H.
37. Composto de acordo com a reivindicação 7, 34, 35 ou 36, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R5, R6, R7 ou R8 é um heterociclil selecionado dos grupos morfolinil, piperazinil, piperidinil, ou pirrolidinil que são não substituídos ou substituídos com grupos alquil Ci_3, -NH2, -N(CH3)2, -CH2N(CH3)2, -CH2C(0)CH3, -C(0)CH3, -C(0)0CH3, ou -C(0)OCH2CH3.
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