SK287181B6 - Chinolinónový derivát a jeho použitie a farmaceutický prostriedok s obsahom tohto derivátu - Google Patents

Chinolinónový derivát a jeho použitie a farmaceutický prostriedok s obsahom tohto derivátu Download PDF

Info

Publication number
SK287181B6
SK287181B6 SK272-2003A SK2722003A SK287181B6 SK 287181 B6 SK287181 B6 SK 287181B6 SK 2722003 A SK2722003 A SK 2722003A SK 287181 B6 SK287181 B6 SK 287181B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
groups
substituted
unsubstituted
alkyl
aryl
Prior art date
Application number
SK272-2003A
Other languages
English (en)
Other versions
SK2722003A3 (en
Inventor
Paul Renhowe
Sabina Pecchi
Tim Machajewski
Cynthia Shafer
Clarke Taylor
Bill Mccrea
Chris Mcbride
Elisa Jazan
Original Assignee
Novartis Vaccines & Diagnostics, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Vaccines & Diagnostics, Inc. filed Critical Novartis Vaccines & Diagnostics, Inc.
Publication of SK2722003A3 publication Critical patent/SK2722003A3/sk
Publication of SK287181B6 publication Critical patent/SK287181B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Sú opísané chinolinónové deriváty, ich tautoméry, ich farmaceuticky prijateľné soli alebo farmaceuticky prijateľné soli tautomérov. Farmaceutické prostriedky obsahujú tieto deriváty alebo ich farmaceuticky prijateľné soli a farmaceuticky prijateľné nosiče a môžu byť pripravené zmiešaním týchto derivátov alebo ich farmaceuticky prijateľných solí s nosičom a vodou. Chinolinónové deriváty nachádzajú použitie na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie rakoviny.

Description

Oblasť techniky
Tento vynález sa všeobecne týka liečenia chorôb charakterizovaných angiogenézou vrátane rakoviny. Tu opísaný vynález sa konkrétne týka liečenia chorôb vyznačujúcich sa aktivitou receptorových tyrozínkináz vaskulámeho endoteliálneho rastového faktora.
Tento vynález poskytuje malé molekuly inhibitorov receptorovej tyrozínkinázy vaskulámeho endoteliálneho rastového faktora, farmaceutické prostriedky obsahujúce tieto inhibítory, spôsoby liečenia pacientov pomocou týchto farmaceutických prostriedkov a spôsoby prípravy týchto farmaceutických prostriedkov a inhibítorov.
Doterajší stav techniky
Kapiláry zasahujú takmer do všetkých tkanív ľudského tela a zásobujú tkanivá kyslíkom a živinami a zároveň odvádzajú odpadové produkty. Za typických podmienok sa endoteliálne bunky kapilár nedelia a kapiláry tak u dospelých ľudí nezvyšujú svoj počet alebo veľkosť. Za určitých normálnych podmienok, ako keď je tkanivo poškodené alebo počas určitých častí menštruačného cyklu, sa však kapiláry začínajú rýchlo množiť. Tento proces formovania nových kapilár z vopred existujúcich ciev je známy ako angiogenéza alebo neovaskularizácia. Pozri Folkman, J. Scientific Američan 275, 150-154 (1996). Angiogenéza počas hojenia rán je príkladom patofyziologickej neovaskularizácie počas života dospelých. Počas hojenia rán ďalšie kapiláry poskytujú zásobovanie kyslíkom a živinami, podporujú granuláciu tkaniva a pomáhajú odstraňovať odpad. Po ukončení procesu hojenia kapiláry normálne zanikajú. Lymboussaki, A. „Vascular Endothelial Growth Factor and their Receptors in Embryos, Adults and in Tumors”, akademická dizertačná práca, University of Helsinki, Molecular/Cancer Biology Laboratory and Department of Pathology, Haartman Inštitúte (1999).
Angiogenéza tiež má dôležitú úlohu pri raste rakovinových buniek. Je známe, že len čo hniezdo rakovinových buniek dosiahne určitú veľkosť, priemer približne 1 až 2 mm, rakovinové bunky musia vyvinúť krvné zásobenie, aby nádor rýchlejšie rástol, pretože difúzia nebude stačiť zásobovať rakovinové bunky dostatkom kyslíka a živín. Predpokladá sa preto, že inhibícia angiogenézy zastaví rast rakovinových buniek.
Receptory tyrozínkinázy (RTK) sú transmembránové polypeptidy, ktoré regulujú rozvoj bunkového rastu a diferenciáciu, remodelovanie a regeneráciu dospelých tkanív. Mustonen, T. et al., J. Celí Biology 129, 995-898 (1995); van der Geer, P. et al. Ann Rev. Celí Biol. J10, 251 - 337 (1994). Polypetidové ligandy známe ako rastové faktory alebo cytokíny sú dobre známe ako aktivátory RTK. Signalizácia RTK zahŕňa väzbu ligandov a posun v konformácii v externých doménach receptora, ktoré majú na následok jeho dimerizáciu. Lymboussaki, A. „Vascular Endothelial Growth Factors and their Receptors in Embryos, Adults, and in Tumors“ akademická dizertačná práca, University of Helsinki, Molecular/Cancer Biology Laboratory and Department of Pathology, Haartman Inštitúte (1999); Ullrich A. et al., Celí 61, 203-212 (1990). Väzba ligandu na RTK má za následok transfosforyláciu receptora na špecifických tyrozínových zvyškoch a následnú aktiváciu katalytických domén pre fosforyláciu cytoplazmatických substrátov (rovnaké ako vyššie).
Dve podskupiny RTK sú špecifické pre vaskuláme endotélium. Zahŕňajú podskupinu vaskulámeho endoteliálneho rastového faktora (VEGF) a podskupinu Tie receptora. Trieda III RTK zahŕňa VEGFR-1, VEGFR-2 a VEGFR-3. Shibuya, M. et al., Oncogene 5, 519-525 (1990); Terman, B. et al., Oncogene 6, 1677-1683 (1991); Aprelikova, O. et al., Cancer Res. 52, 74-748 (1992).
Bolo opísané, že príslušníci podskupiny VEGF sú schopní indukovať vaskulámu permeabilitu a proliferáciu endoteliálnych buniek a ďalej boli identifikovaní ako hlavní iniciátori angiogenézy a vaskulogenézy. Ferrara, N. et al., Endocrinol. Rev. 18, 4-25 (1997). Je známe, že sa VEGF špecificky viaže na RTK vrátane VEGFR-1 a VEGFR-2. DeVries, C. et. al., Science 255, 989-991 (1992); Quinn, T. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 90. 7533-7537 (1993). VEGF stimuluje migráciu a proliferáciu endoteliálnych buniek a indukuje angiogenézu in vitro a in vivo. Connolly, D. et al., I. Biol. Chem. 264, 20017-20024 (1989); et. at., I. Clin. Invest. 84, 1470 - 1478 (1989); Ferrara, N. et al., Endocrino. Rew. 18, 4-25 (1997); Leung, D. et al., Science 246, 1306-1309 (1989); Plouet, J. et al.. EMBO J 8, 3801-3806 (1989).
Pretože je známe, že angiogenéza je zásadná pre rozvoj rakoviny a že je regulovateľná VEGF a VEGF-RTK, boli uskutočnené zásadné pokusy vyvinúť terapeutické činidlá, ktoré sú antagonistami VEGF-RTK a tým inhibujú alebo spomaľujú angiogenézu a snáď ovplyvňujú alebo zastavujú proliferáciu nádoru.
Bolo opísané, že široká škála chemických zlúčenín a kompozícií má aktivitu proti jednej alebo viacerým VEGF-RTK. Príklady zahŕňajú chinolínové deriváty, ako sú opísané vo WO 98/13350, deriváty aminonikotínamidu (pozri napr. WO 01/55114), opačné zlúčeniny (pozri napr. WO 01/52904), peptidomimetiká (pozri napr. WO 01/52875), deriváty chinazolínu (pozri napr. US patent č. 6 258 951), monoklonálne protilátky (pozri napr. EP 1086705 Al), rôzne 5,10,15,20-tetraaryl-porfyríny a 5,10,15-triaryl-koroly (pozri napr. WO 00/27379), heterocyklické alkánsulfónové a deriváty alkánkarboxylových kyselín (pozri napr. DE 19841985), deriváty oxindolylchinazolínu (pozri napr. WO 99/10349), deriváty 1,4-diazaatracínu (pozri napr.
US patent č. 5 763 441) a cinolínové deriváty (pozri napr. WO 97/34876) a rôzne indazolové zlúčeniny (pozri napr. WO 01/02369 a WO 01/53268).
Rôzne indolylové substituované zlúčeniny boli nedávno opísané vo WO 01/29025, WO 01/62251 a WO 01/62252 a rôzne benzimidazolylové zlúčeniny boli nedávno opísané vo WO 01/28993. Tieto zlúčeniny sú preukázateľne schopné inhibovať, modulovať a/alebo regulovať signálnu transdukciu obidvoch tyrozínkináz receptorového typu a nereceptorového typu. Niektoré z opísaných zlúčenín obsahujú chinolónový fragment naviazaný na indolylovú alebo benzimidazolylovú skupinu.
Syntézy derivátov 4-hydroxychinolónu a 4-hydroxychinolínu sú opísané v množstve odkazov. Napríklad Ukrainets et al. opísal syntézu 3-(benzimidazol-2-yl)-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydrochinolínu. Ukrainets, I. Et. al. Tet. Lett. 42, 7747-7748 (1995); Ukrainets. I. et al. Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii. 2, 239-241 (1992). Ukrainets tiež opísal syntézu, antikonvulzívnu a antityroidnú aktivitu iných hydroxychinolónov a tioanalógov, ako je lH-2-oxo-3-(2-benzimidazolyl)-4-hydroxychinolín. Ukrainets, I. et al., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, I, 105-108 (1993); Ukrainets, I. et al., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii. 8, 1105-1108 (1993); Ukrainets, I. et al., Chem. Heterocyclic Comp. 33, 600-604 (1997).
Syntéza rôznych chinolínových derivátov je opísaná vo WO 97/48694. Tieto zlúčeniny sú opísané ako schopné sa viazať na jadrové hormonálne receptory a ako vhodné na stimuláciu proliferácie osteoblastov a rastu kostí. Zlúčeniny boli tiež opísané ako vhodné pri liečení alebo prevencii chorôb spojených s rodinami jadrových hormonálnych receptorov.
Existujú rôzne chinolínové deriváty, v ktorých benzénový kruh chinolínu je substituovaný sírnou skupinou, ako je opísané vo WO 92/18483. Tieto zlúčeniny sú tiež opísané ako vhodné pre farmaceutické prostriedky a ako liečivá.
Deriváty chinolónu a kumarínu boli opísané ako majúce použitie pri rôznych aplikáciách, ktoré sa netýkajú medicíny a farmaceutických prostriedkov. Odkazy, ktoré opisujú prípravu chinolónových derivátov na použitie vo fotopolymerizovateľných kompozíciách alebo pre luminiscenčné vlastnosti zahŕňajú: US patent č. 5 801 212 Okamoto a kol.; JP 8-29973; JP 7-43896; JP 6-9952; JP 63-258903; EP 797376 a DE 23 63 459.
Aj napriek preskúmaniu rôznych chemikálií k poskytnutiu terapie na základe VEGF-RTK-antagonistov, existuje neustále potreba zlúčenín, ktoré inhibujú proliferáciu kapilár, inhibujú rast nádorov a/alebo inhibujú tyrozínkinázy receptora vaskulámeho endoteliálneho rastového faktora a farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú tieto zlúčeniny. Tiež existuje potreba spôsobov podávania týchto zlúčenín a farmaceutických prostriedkov pacientom, ktorí to potrebujú.
Podstata vynálezu
Tento vynález poskytuje zlúčeniny, farmaceutické prostriedky obsahujúce tieto zlúčeniny, spôsoby prípravy farmaceutických prostriedkov a spôsoby liečenia pacientov pomocou farmaceutických prostriedkov a zlúčenín.
Tento vynález poskytuje prvú skupinu zlúčenín majúcich vzorec (I). Vynález tiež poskytuje tautoméry týchto zlúčenín, farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín a farmaceutický prijateľné solí týchto tautomérov. Vzorec (I) má nasledujúcu podobu:
(I), kde pri prvej skupine zlúčenín:
Y je vybraná zo skupín -OR10, skupín -C(=O)-Rn, skupín -NR12R13, substituovaných alebo nesubstituovaných alkinylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituo vaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných alebo ne substituovaných heterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných nasýtených heterocyklylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupín, alebo substituovaných, alebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupín;
Zje vybraná z O, S alebo skupín NR14;
R1, R2, R3 a R4 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané z H, Cl, Br, F, I, -CN, -NO2. -OH, skupín -OR15, skupín -NRI6R17, substituovaných alebo nesubstituovaných amidinylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných guanidinylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných primárnych, sekundárnych alebo terciámych alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkenylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkinylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diheterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(alkyl)aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(aryl)aminoalkylových skupín alebo skupín -C(=O)R18;
R5, R6, R7 a R8 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané z H, Cl, Br, F, I, -NO2, -OH, skupín -OR19, skupín -NR2OR21, -SH, skupín -SR22, skupín -S(=O)R23, skupín -S(=O)2R24, -CN, substituovaných alebo nesubstituovaných amidinylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných guanidinylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných primárnych, sekundárnych alebo terciámych alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkenylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkinylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, skupín -C(=O)R25, substituovaných alebo nesubstituovaných aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diheterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(alkyl)-amínoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupín, alebo substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupín;
R9 a R14 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané z H, -OH, substituovaných alebo nesubstituovaných alkoxyskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aryloxyskupín, -NH2, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupín alebo -C(=O)-arylových skupín;
R10 je vybraná zo substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupín, -C(=O)-arylových skupín, -C(=O)O-alkylových skupín, -C(=O)O-arylových skupín, -C(=O)NH2, skupín -C(=O)NH(alkyl), skupín -C(=O)NH(aryl), skupín -C(=O)N(alkyl)2, skupín -C(=O)N(aryl)2, skupín -C(=O)N(alkyl)(aryl), -NH2, skupín -NH(alkyl), skupín -NH(aryl), skupín -N(alkyl)2, skupín -N(alkyl)(aryl), skupín -N(aryl)2, skupín -NH(heterocyklyl), skupín -N(heterocyklyl)2, skupín -N(alkyl)(heterocyklyl), -N(aryl)(heterocyklyl), skupín -C(=O)NH(heterocyklyl), skupín -C(=O)N(heterocyklyl)2, skupín -C(=0)N(alkyl)(heterocyklyl), skupín -C(=O)N(aryl)(heterocyklyl), alebo substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín;
R11 je vybraná z H, -NH2, skupín -NH(alkyl), skupín -NH(aryl), skupín -N(alkyl)2, skupín -N(aryl)2, skupín -N(alkyl)(aryl), skupín -NH(heterocyklyl), skupín -N(heterocyklyl)2, skupín -N(alkyl)(heterocyklyl), skupín -N(aryl)-(heterocyklyl), -O-alkylových skupín, O-arylových skupín, heterocyklyloxyalkylových skupín, alebo substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín;
R12 je vybraná z H, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, alebo substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín;
R13 je vybraná zo substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín, -OH, alkoxyskupin, aryloxyskupín, -NH2, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoskupin, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoskupín, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupín, -C(=O)-arylových skupín, -C(=O)O-alkylových skupín, -C(=0)0-arylových skupín, -C(=O)NH2, skupín -C(=O)NH(alkyl), skupín -C(=O)NH(aryl), skupín -C(=O)N(alkyl)2, skupín -C(=O)N(aryl)2, skupín -C(=O)N(alkyl)(aryl), -C(=O)-heterocyklylových skupín, -C(=O)-O-heterocyklylových skupín, skupín -C(=O)NH(heterocyklyl), skupín -C(=0)-N(heterocyklyl)2, skupín -C(=O)N(aryl)-(heterocyklyl), substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylamino-alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupín, alebo skupín -C(=O)-N(alkyl)(heterocyklyl);
R15 a R19 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané zo substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupín, -C(=O)-arylových skupín, -C(=O)NH2, skupín -C(=O)NH(alkyl), skupín -C(=O)NH(aryl), -C(-O)N(alkyl)2 skupín, skupín -C(=O)N(aryl)2, skupín -C(=O)N(alkyl)(aryl), skupín -NH(heterocyklyl), skupín -N(heterocyklyl)2, skupín -N(alkyl)(heterocyklyl), skupín -N(aryl)(heterocyklyl), substituovaných alebo nesubstituovaných aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylov, substituovaných alebo nesubstituovaných diheterocyklylaminoalkylov, substituovaných alebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(alkyl)aminoalkylov, substituovaných alebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(aryl)aminoalkylov, substituovaných alebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupín, alebo substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupín;
R16 a R20 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané z H, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, alebo substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín;
R17 a R21 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané z H, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupín, -C(=O)-arylových skupín, -C(=O)NH2, skupín -C(=O)NH(alkyl), skupín -C(=O)NH(aryl), skupín -C(=O)N(alkyl)2, skupín -C(=O)N(aryl)2, skupín -C(=O)N(alkyl)(aryl), -C(=O)O-alkylových skupín, -C(=O)O-arylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, -C(=O)-heterocyklylových skupín, -C(=O)-O-heterocyklylových skupín, skupín -C(=O)NH(heterocyklyl), skupín -C(=O)-N(heterocyklyl)2 , skupín -C(=O)N(aryl)(heterocyklyl), substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diheterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(alkyl)aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupín alebo skupín -C(=O)-N(alkyl)(heterocyklyl);
R18, R23, R24 a R25 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané z H, -NH2, skupín -NH(alkyl), skupín -NH(aryl), skupín -N(alkyl)2, skupín -N(aryl)2, skupín -N(alkyl)(aryl), skupín -NH(heterocyklyl), skupín -N(heterocyklyl)(alkyl), skupín -N(heterocyklyl)(aryl), skupín -N(heterocyklyl)2, substituovaných alebo ne substituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, -OH, substituovaných alebo nesubstituovaných alkoxyskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aryloxyskupín, heterocyklyloxyskupín, -NHOH, skupín -N(alkyľ)OH, skupín -N(aryl)OH, -N(alkyl)O-alkylových skupín, -N(aryl)O-alkylových skupín, -N(alkyl)O-arylových skupín alebo -N(aryl)O-arylových skupín;
a
R22 je vybraná zo substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín alebo substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín.
Tento vynález poskytuje druhú skupinu zlúčenín, ktorá zahŕňa zlúčeniny majúce vzorce (I), tautoméry týchto zlúčenín, farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín a farmaceutický prijateľné soli týchto tautomérov.
V druhej skupine zlúčenín:
Y je vybraná zo skupín -OR10, skupín -C(=O)-Rn, skupín -NRI2R13, substituovaných alebo nesubstituovaných alkinylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných nasýtených heterocyklylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupín, alebo substituovaných alebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupín;
Z je vybraná z O, S alebo skupín NR14;
R1, R2, R3 a R4 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané z H, Cl, Br, F, I, -CN, -NO2, -OH, skupín -OR15, skupín -NR16R17, substituovaných alebo nesubstituovaných amidinylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných guanidinylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných primárnych, sekundárnych a terciámych alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkenylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkinylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín alebo skupín -C(=O)R18;
R5, R6, R7 a R8 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané z H, Cl, Br, F, I, -NO2, -OH, skupín -OR19, skupín -NR20R21, -SH, skupín -SR22, skupín -S(=O)R23, skupín -S(=O)2R24, -CN, substituovaných alebo nesubstituovaných amidinylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných guanidinylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných primárnych, sekundárnych a terciárnych alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkenylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkinylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, -C(=O)R25 skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupín alebo substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupín;
R9 je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z -OH, substituovaných alebo nesubstituovaných alkoxyskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aryloxyskupín, -NH2, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkylj(aryl)aminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupín alebo -C(=O)-arylových skupín;
R10 je vybraná zo substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupín, -C(=O)-arylových skupín, -C(=O)O-alkylových skupín, -C(=O)O-arylových skupín, -C(=O)NH2, skupín -C(=O)NH(alkyl), skupín -C(=O)NH(aryl), skupín -C(=O)N(alkyl)2 , skupín -C(=O)N(aryl)2, skupín -C(=O)N(alkyl)(aryl), -NH2, sku6 pín -NH(alkyl), skupín -NH(aryl), skupín -N(alkyl)2, skupín -N(alkyl)(aryl), skupín -N(aryl)2, skupín -C(=O)NH(heterocyklyl), skupín -C(=O)N(heterocyklyl)2, skupín -C(=O)N(alkyl)(heterocyklyl), skupín -C(=O)N(aryl)(heterocyklyl) alebo substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín; R11 je vybraná z H, -NH2, skupín -NH(alkyl), skupín -NH(aryl), skupín -N(alkyl)2, skupín -N(aryl)2, skupín -N(alkyl)(aryl), skupín -NH(heterocyklyl), skupín -N(heterocyklyl)2, skupín -N(alkyl)(heterocyklyl), -O-alkylových skupín, -O-arylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín alebo substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín;
R12 jc vybraná z H, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín alebo substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín; R13 je vybraná z H, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín, -OR, alkoxyskupín, aryloxyskupín, -NH2, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoskupín, -C(=O)R, -C(=O)-alkylových skupín, -C(=O)-arylových skupín, -C(=O)O-alkylových skupín, -C(=O)O-arylových skupín, -C(=O)NH2, skupín -C(=O)NH(alkyl), skupín -C(=O)NH(aryl), skupín -C(=O)N(alkyl)2, skupín -C(=O)N(aryl)2, skupín -C(=O)N(alkyl)(aryl), substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, -C(=O)-heterocyklylových skupín, -C(=O)-O-heterocyklylových skupín, skupín -C(=O)NH(heterocyklyl), skupín -C(=O)-N(heterocyklyl)2, skupín -C(=O)N(aryl)(heterocyklyl), skupín -C(=O)-N(alkyl)(heterocyklyl), substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupín alebo substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupín;
R14 je vybraná z H, -OH, substituovaných alebo nesubstituovaných alkoxyskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aryloxyskupín, -NH2, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupín alebo -C(=O)-arylových skupín;
R15 a R19 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané zo substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, -C(=O)H, - C(=O)-alkylových skupín, -C(=O)-arylových skupín, -C(=O)NH2, skupín -C(=O)NH(alkyl), skupín -C(=O)NH(aryl), skupín -C(=O)N(alkyl)2, skupín -C(=O)N(aryl)2, skupín -C(=O)N(alkyl)(aryl), substituovaných alebo nesubstituovaných aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diheterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(alkyl)aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(aryl)-aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupín alebo substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupín;
R16 a R20 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané z H, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín alebo substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín;
R1' a R21 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané z H, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupín, -C(=O)-arylových skupín, -C(=O)NH2, skupín -C(=O)NH(alkyl), skupín -C(=O)NH(aryl), skupín -C(=O)N(alkyl)2, skupín -C(=O)N(aryl)2, skupín -C(=O)N(alkyl)(aryl), -C(=O)O-alkylových skupín, -C(=O)O-arylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituova ných aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, -C(=0)-heterocyklylových skupín, -C(=O)-O-heterocyklylových skupín, skupín -C(=O)NH(heterocyklyl), skupín -C(=O)-N(heterocyklyl)2, skupín -C(=O)N(aryl)(heterocyklyl), skupín -C(=O)-N(alkyl)(heterocyklyl), substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupín alebo substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupín;
R18, R23, R24 a R25 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané z H, -NH2, skupín -NH(alkyl), skupín -NH(aryl), skupín -N(alkyl)2, skupín -N(aryl)2, skupín -N(alkyl)(aryl), skupín -NH(heterocyklyl), skupín -N(heterocyklyl)(alkyl), skupín -N(heterocyklyl)(aryl), skupín -N(heterocyklyl)2, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, -OH, substituovaných alebo nesubstituovaných alkoxyskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aryloxyskupín, -NHOH, skupín -N(alkyl)OH, skupín -N(aryl)OH, -N(alkyl)O-alkylových skupín, -N(aryl)O-alkylových skupín, -N(alkyl)O-arylových skupín alebo -N(aryl)O-arylových skupín;
a
R22 je vybraná zo substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín alebo substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín.
Vynález poskytuje tretiu skupinu zlúčenín zahŕňajúcich zlúčeniny majúce vzorec (I), tautoméry zlúčenín, farmaceutický prijateľné soli zlúčenín a farmaceutický prijateľné soli týchto tautomérov.
Tretia skupina zlúčenín:
Y je vybraná z -OH, SH, alkyltioskupín, aryltioskupín, -OR10 skupín, skupín -C(=O)-R, skupín -NR12R13, -CN, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkenylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkinylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aralkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupín, alebo substituovaných alebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupín;
Zje vybraná z O, S alebo skupín NR14;
R1, R2, R3 a R4 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané z H, Cl, Br, F, I, -CN, -NO2, -OH, skupín -OR15 , skupín -NR16R17, substituovaných alebo nesubstituovaných amidinylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných guanidinylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných primárnych, sekundárnych alebo terciámych alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkenylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkinylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, alebo skupín -C(=O)R18;
R5, R6, R7 a R8 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané z H, Cl, Br, F, I, -NO2, -OH, skupín -OR19, skupín -NR20R21, -SH, skupín -SR22, skupín -S(=O)R23, skupín -S(=O)2R24, -CN, substituovaných alebo nesubstituovaných amidinylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných guanidinylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných primárnych, sekundárnych alebo terciámych alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkenylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkinylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, skupín -C(=O)R25, substituovaných ale bo nesubstituovaných aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupín alebo substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupín;
R9 a R14 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané z H, OH, substituovaných alebo nesubstituovaných alkoxyskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aryloxyskupin, -NH2, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupín alebo -C(=O)-arylových skupín;
R10 je vybraná zo substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupín, -C(=O)-arylových skupín, -C(=O)O-alkylových skupín, -C(=O)O-arylových skupín, -C(=O)NH2, skupín -C(-O)NHÍalkyl), skupín -C(=O)NH(aryl), skupín -C(=O)N(alkyl)2, skupín -C(=O)N(aryl)2, skupín -C(=O)N(alkyl)(aryl), -NH2, skupín -NH(alkyl), skupín -NH(aryl), skupín -N(alkyl)2, skupín -N(alkyl)(aryl), skupín -N(aryl)2, skupín -C(=O)NH(heterocyklyl), skupín -C(=O)N(heterocyklyl)2, skupín -C(=O)N(alkyl)(heterocyklyl) alebo skupín -C(=O)N(aryl)(heterocyklyl);
R11 je vybraná z H, -OH, alkoxyskupín, aryloxyskupin, -NH2, skupín -NH(alkyl), skupín -NH(aryl), skupín -N(alkyl)2, skupín -N(aryl)2, skupín -N(alkyl)(aryl), substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, skupín -NH(heterocyklyl), skupín -N(heterocyklyl)2, skupín -N(alkyl)(heterocyklyl) alebo substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín;
R12 je vybraná z H, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín alebo substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín;
R13 je vybraná z H, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín, -OH, alkoxyskupín, aryloxyskupin, -NH2, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)~ aminoskupín, -C(=O)-alkylových skupín, -C(=O)-arylových skupín, -C(=0)0-alkylových skupín, -C(=O)O-arylových skupín, -C(=O)NH2, skupín -C(=O)NH(alkyl), skupín -C(=O)NII(aryl), skupín -C(=O)N(alkyl)2, skupín -C(=O)N(aryl)2, skupín -C(=O)N(alkyl)(aryl), -C(=O)-heterocyklylových skupín, -C(=O)-O-heterocyklylových skupín, skupín -C(=O)NH(heterocyklyl), skupín -C(=O)N(heterocyklyl)2, skupín -C(=O)N(alkyl)(heterocyklyl), skupín -C(=O)N(aryl)(heterocyklyl), substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupín alebo substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupín;
R15 a R19 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané zo substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupín, -C(=O)-arylových skupín, -C(=O)NH2, skupín -C(=O)NH(alkyl), skupín -C(=O)NH(aryl), skupín -C(=O)N(alkyl)2, skupín -C(=O)N(aryl)2, skupín -C(=O)N(alkylj(aryl), substituovaných alebo nesubstituovaných aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkylj(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diheterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(alkyl)-aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupín alebo substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupín;
R16 a R20 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané z H, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín alebo substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín;
R17 a R21 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané z H, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupín, -C(=O)-arylových skupín, -C(=O)NH2, skupín -C(=O)NH(alkyl), skupín -C(=O)NH(aryl), skupín -C(=O)N(alkyl)2, skupín -C(=O)N(aryl)2, skupín -C(=O)N(alkyl)(aryl), -C(=O)O-alkylových skupín, -C(=O)O-arylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, -C(=O)-heterocyklylových skupín, -C(=O)-O-heterocyklylových skupín, skupín -C(=O)NH(heterocyklyl), skupín -C(=O)-N(heterocyklyl)2, skupín -C(=O)N(alkyl)(heterocyklyl), rskupín -C(=O)-N(aryl)(heterocyklyl), substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupín, alebo substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupín;
R18, R23, R24 a R25 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané z H, -NH2, skupín -NH(alkyl), skupín -NH(aryl), skupín -N(alkyl)2, skupín -N(aryl)2, skupín -N(alkyl)(aryl), skupín -NH(heterocyklyl), skupín -N(heterocyklyl)(alkyl), skupín -N(heterocyklyl)(aryl), skupín -N(heterocyklyl)2, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, -OH, substituovaných alebo nesubstituovaných alkoxyskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aryloxyskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín, -NHOH, skupín -N(alkyl)OH, skupín -N(aryl)OH, -N(alkyl)O-alkylových skupín, -N(aryl)O-alkylových skupín, -N(alkyl)O-arylových skupín alebo -N(aryl)O-arylových skupín;
a
R22 je vybraná zo substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín alebo substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín.
V tretej skupine zlúčenín je aspoň jedna z R5, R6, R7 alebo R8 je vybraná zo substituovaných alebo nesubstituovaných amidinylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných guanidinylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných nasýtených heterocyklylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupín alebo substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupín; skupín -OR19, kde R19 je vybraná zo substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, -C(=O)H, -C(=O)-arylových skupín, -C(=O)NH2, skupín -C(=O)NH(alkyl), skupín -C(=O)NH(aryl), skupín -C(=O)N(alkyl)2, skupín -C(=O)N(aryl)2, skupín -C(=O)N(alkyl)(aryl), substituovaných alebo nesubstituovaných aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diheterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(alkyl)aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupín alebo substituovaných a nesubstituovaných ** A Λ 1 A A heterocyklyloxyalkylových skupín; skupín -NR R , kde R je vybraná zo substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín; skupín -NR20R21, kde R21 je vybraná zo substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín, -C(=O)H, -C(=O)-arylových skupín, -C(=O)NH2, skupín -C(=O)NH(alkyl), skupín -C(=O)NH(aryl), skupín -C(=O)N(alkyl)2, skupín -C(=O)N(aryl)2, skupín -C(=O)N(alkylj(aryl), -C(=O)O-alkylových skupín, -C(=O)O-arylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, sub stituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín alebo substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupín; alebo skupín -C(=O)R25, kde R25 je vybraná z H, -NH2, skupín -NH(alkyl), skupín -NH(aryl), skupín -N(alkyl)2, skupín -N(aryl)2, skupín -N(alkyl)(aryl), skupín -NH(heterocyklyl), skupín -N(heterocyklyl)(alkyl), skupín -N(heterocyklylj(aryl), skupín -N(heterocyklyl)2, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aryloxyskupín alebo substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín.
Tento vynález poskytuje štvrtú skupinu zlúčenín majúcich vzorec (I), tautomérov týchto zlúčenín, farmaceutický prijateľných solí týchto zlúčenín a farmaceutický prijateľných solí týchto tautomérov.
Vo štvrtej skupine zlúčenín:
Y je vybraná z -OH, SH, alkyltioskupín, aryltioskupín, skupín -OR10, skupín -C(=O)-R, skupín -NR12R13, -CN, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkenylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkinylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aralkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkylj(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupín alebo substituovaných alebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupín;
Zje vybraná z O, S alebo skupín NR14;
R1, R2, R3 a R4 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané z H, Cl, Br, F, I, -CN, -NO2, -OH, skupín -OR15, skupín -NRI6R’', substituovaných alebo nesubstituovaných amidinylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných guanidinylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných primárnych, sekundárnych alebo terciámych alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkenylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkinylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín alebo skupín -C(=O)R18;
R5, R6, R7 a R8 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané z H, Cl, Br, F, I, -NO2, -OH, skupín -OR19, skupín -NR20R21, -SH, skupín -SR22, skupín -S(=O)R23, skupín -S(=O)2R24, -CN, substituovaných alebo nesubstituovaných amidinylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných guanidinylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných primárnych, sekundárnych alebo terciámych alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkenylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkinylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, skupín -C(=O)R25, substituovaných alebo nesubstituovaných aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heteiocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupín alebo substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupín;
R9 a R14 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané z H, -OH, substituovaných alebo nesubstituovaných alkoxyskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aryloxyskupín, -NH2, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkylj(aryl)aminoskupín, substituovaných alebo ne substituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupín alebo -C(=0)-arylovýeh skupín;
R10 je vybraná zo substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, -C(=O)H, skupín -C(=O)-alkylových skupín, -C(=O)-arylových skupín, -C(=O)O-alkylových skupín, -C(=O)O-arylových skupín, -C(=O)NH2, skupín -C(=O)NH(alkyl), skupín -C(=O)NH(aryl), skupín -C(=O)N(alkyl)2, skupín -C(=O)N(aryl)2, skupín -C(=O)N(alkyl)(aryl), -NH2, skupín -NH(alkyl), skupín -NH(aryl), skupín -N(alkyl)2, skupín -N(alkyl)(aryl), skupín -N(aryl)2, skupín -C(=O)NH(heterocyklyl), skupín -C(=O)N(heterocyklyl)2, skupín -C(=O)N(alkyl)(heterocyklyl) alebo skupín -C(=O)N(aryl)(heterocyklyl);
R1' je vybraná z H, -OH, alkoxyskupín, aryloxyskupín, -NH2, skupín -NH(alkyl), skupín -NH(aryl), skupín -N(alkyl)2, skupín -N(aryl)2, skupín -N(alkyl)(aryl), substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, skupín -NH(heterocyklyl), skupín -N(heterocyklyl)2, skupín -N(alkyl)(heterocyklyl) alebo substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín;
R12 je vybraná z H, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín alebo substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín;
R13 je vybraná z H, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín, -OH, alkoxyskupín, aryloxyskupín, -NH2, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoskupin, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkylj(aryl)aminoskupín, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupín, -C(=0)-arylových skupín, -C(=O)O-alkylových skupín, -C(=O)O-arylových skupín, -C(=O)NH2, skupín -C(=O)NH(alkyl), skupín -C(=O)NH(aryl), skupín -C(=O)N(alkyl)2, skupín -C(=O)N(aryl)2, skupín -C(=O)N(alkyl)(aryl), -C(-O)-lieterocyklylových skupín, -C(=O)-O-heterocyklylových skupín, skupín -C(=O)NH(heterocyklyl) skupín, skupín -C(=0)N(heterocyklyl)2, skupín -C(=O)N(alkyl)(heterocyklyl), skupín -C(=O)N(aryl)(heterocyklyl), substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupín alebo substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupín;
R15 a R19 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané zo substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupín, -C(=O)-arylových skupín, -C(=O)NH2, skupín -C(=O)NH(alkyl), skupín -C(=O)NH(aryl), skupín -C(=O)N(alkyl)2, skupín -C(=O)N(aryl)2, skupín -C(=O)N(alkylj(aryl), substituovaných alebo nesubstituovaných aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkylj(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diheterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(alkyl)-aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupín alebo substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupín;
R16 a R20 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané z H, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín alebo substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín;
R17 a R21 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané z H, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupín, -C(=O)-arylových skupín, -C(=O)NH2, skupín -C(=O)NH(alkyl), skupín -C(=O)NH(aryl), skupín -C(=O)N(alkyl)2, skupín -C(=O)N(aryl)2, skupín -C(=O)N(alkyl)(aryl), -C(=O)O-alkylových skupín, -C(=O)O-arylových skupín, sub stituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, -C(=O)-heterocyklylových skupín, -C(=O)-O-heterocyklylových skupín, skupín -C(=O)NH(heterocyklyl), skupín -C(=O)N(heterocyklyl)2, skupín -C(=O)-N(alkyl)(heterocyklyl), skupín -C(=O)-N(aryl)(heterocyklyl), substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupín alebo substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupín;
R18, R23, R24 a R23 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané z H, -NH2, skupín -NH(alkyl), skupín -NH(aryl), skupín -N(alkyl)2, skupín -N(aryl)2, skupín -N(alkyl)(aryl), skupín -NH(heterocyklyl), skupín -N(heterocyklyl)(alkyl), skupín -N(heterocyklyl)(aryl), skupín -N(heterocyklyl)2, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, -OH, substituovaných alebo nesubstituovaných alkoxyskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aryloxyskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín, -ΝΗΟΗ, -N(alkyl)OH skupín, skupín -N(aryl)OH, -N(alkyl)O-alkylových skupín, -N(aryl)O-alkylových skupín, -N(alkyl)-O-arylových skupín alebo -N(aryl)0-arylových skupín;
a
R22 je vybraná zo substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín alebo substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín.
Vo štvrtej skupine zlúčenín je aspoň jedna z R1, R2, R3 alebo R4 skupina -OR15 a R15 je vybraná zo substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diheterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(alkyl)aminoalkylových skupín alebo substituovaných alebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(aryl)aminoalkylových skupín.
Sú tiež poskytované výhodné zlúčeniny z ktorejkoľvek z uvedenej prvej, druhej alebo tretej skupiny, kde Zje -NR14. Je poskytovaná výhodná zlúčenina zo štvrtej skupiny, kde Zje skupina -NR10.
Sú tiež poskytované výhodné zlúčeniny z ktorejkoľvek z uvedenej prvej, druhej, tretej a štvrtej skupiny, kde Y je skupina -OR10, skupina -NR12R13 alebo substituovaná alebo nesubstituovaná alkinylová skupina.
Sú tiež poskytované iné výhodné zlúčeniny z ktorejkoľvek z uvedenej prvej, druhej, tretej alebo štvrtej skupiny, kde R1 je vybraná z H, substituovaných alebo nesubstituovaných alkoxyskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylalkoxyskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklyloxyskupín alebo substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín.
Sú tiež poskytované ešte iné výhodné zlúčeniny z ktorejkoľvek z uvedenej prvej, druhej, tretej alebo štvrtej skupiny, kde R2 je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z H, F, Cl, -NO2, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkoxyskupín a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupín.
Sú tiež poskytované ešte iné výhodné zlúčeniny z ktorejkoľvek z uvedenej prvej, druhej, tretej alebo štvrtej skupiny, kde R6 alebo R7 je alkylová skupina. Ešte viac výhodné zlúčeniny zo štvrtej skupiny sú tie, kde R6 alebo R7 je skupina -OR19 a R19 je alkylová skupina, arylová skupina, heterocyklylová skupina alebo heterocyklylalkylová skupina.
Sú tiež poskytované výhodné zlúčeniny zo štvrtej skupiny zlúčenín, kde R1 je skupina -OR15, kde R15 je vybraná zo substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diheterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(alkyl)aminoalkylových skupín alebo substituovaných alebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(aryl)aminoalkylových skupín.
Vynález ďalej poskytuje zlúčeniny majúce štruktúrny vzorec (II). Vynález poskytuje tautoméry týchto zlúčenín, farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín a farmaceutický prijateľné soli týchto tautomérov. Štruktúry vzorec (II) má nasledujúcu podobu
kde
Y je vybraná z H, -OH, -OR10 skupín, -SH, -SR11 skupín, -NR12R13 skupín, -CN, -C(=O)-R14 skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkenylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkinylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aralkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupín alebo substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupín;
X1, X2, X3 a X4 sú vybrané z C alebo N, a aspoň jedna z X1, X2, X3 a X4 je N;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané z H, Cl, Br, F, I, -NO2, -CN, -OH, skupín -OR15, skupín -NR1ÓR17, skupín -C(=O)RIS, -SH, skupín -SR19, skupín -S(=O)R20, skupín S(=O)2R21, substituovaných alebo nesubstituovaných amidinylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných guanidinylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných primárnych, sekundárnych alebo terciámych alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkenylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkinylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupín, alebo substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupín; R5 nie je prítomná alebo je H pokiaľ X1 je N; R6 nie je prítomná alebo je H pokiaľ X2 je N; R7 nie je prítomná alebo j e H pokiaľ X3 j e N; a R8 nie j e prítomná alebo j e H pokiaľ X4 j e N;
R9 je vybraná z H, -OH, substituovaných alebo nesubstituovaných alkoxyskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aryloxyskupín, -NH2, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupín alebo -C(=O)-arylových skupín;
R10 je vybraná zo substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupín, -C(=O)-arylových skupín, -C(=O)O-alkylových skupín, -C(=O)O-arylových skupín, -C(=O)NH2, skupín -C(=O)NH(alkyl), skupín -C(=O)NH(aryl), skupín -C(=O)N(alkyl)2, skupín -C(=O)N(aryl)2, skupín -C(=O)N(alkyl)(aryl), -NH2, skupín -NH(alkyl), skupín -NH(aryl), skupín -N(alkyl)2, skupín -N(aíkyl)(aryl), skupín -N(aryl)2, skupín -C(=O)NH(heterocyklyl), skupín -C(=O)N(heterocyklyl)2, skupín -C(=O)N(alkyl)(heterocyklyl) alebo skupín -C(=O)N(aryl)(heterocyklyl);
R11 a R19 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané zo substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín alebo substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín;
R12 je vybraná z H, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín alebo substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín;
R13 je vybraná z H, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín, -OH, alkoxyskupín, aryloxyskupín, -NH2, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoskupín, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupín, -C(=O)-arylových skupín, -C(=O)O-alkylových skupín, -C(=O)O-arylových skupín, -C(=O)NH2, skupín -C(=O)NH(alkyl), skupín -C(=O)NH(aryl), skupín -C(=O)N(alkyl)2, skupín -C(=O)N(aryl)2, skupín -C(=O)N(alkyl)(aryl), -C(=O)-heterocyklylových skupín, -C(=O)O-heterocyklylových skupín, skupín -C(=O)NH(heterocyklyl), skupín -C(=O)N(heterocyklyl)2, skupín -C(=O)N(alkyl)(heterocyklyl), skupín -C(=O)N(aryl)(heterocyklyl), substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupín alebo substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupín;
R14 je vybraná z H, -OH, alkoxyskupín, aryloxyskupín, -NH2, skupín NH(alkyl), skupín -NH(aryl), skupín -N(alkyl)2, skupín -N(aryl)2, skupín -N(alkyl)(aryl), substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, skupín -NH(heterocyklyl), skupín -N(heterocyklyl)2, skupín -N(alkyl)(heterocyklyl) alebo skupín -N(aryl)(heterocyklyl);
R12 a R13 môžu byť spojené dohromady za tvorby 5- až 7-členného nasýteného alebo nenasýteného, substituovaného alebo nesubstituovaného kruhu obsahujúceho N;
R15 je vybraná zo substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupín, -C(=O)-arylových skupín, -C(=O)NH2, skupín -C(=O)NH(alkyl), skupín -C(=O)NH(aryl), skupín -C(=O)N(alkyl)2, skupín -C(=O)N(aryl)2, skupín -C(=O)N(alkyl)(aryl), substituovaných alebo nesubstituovaných aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diheterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(alkyl)aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupín alebo substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupín;
R16 je vybraná z H, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín alebo substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín;
R ' je vybraná z H, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín, -C(=O)H, -C(-O)-alkylových skupín, -C(=O)-arylových skupín, -C(=O)NH2, skupín -C(=O)NH(alkyl), skupín -C(=O)NH(aryl), skupín -C(=O)N(alkyl)2, skupín -C(=O)N(aryl)2, skupín -C(=O)N(alkyľ)(aryl), -C(=O)O-alkylových skupín, -C(=O)O-arylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (aryl)(alkyl)aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, -C(=O)-heterocyklylových skupín, -C(=O)-O-heterocyklylových skupín, skupín -C(=O)NH(heterocyklyl), skupín -C(=-O)-N(heterocyklyl)2, skupín -C(=O)-N(alkyl)(heterocyklyl), skupín -C(=0)-N(aryl)(heterocyklyl), substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových sku15 pín, substituovaných alebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupín, -OH, substituovaných alebo nesubstituovaných alkoxyskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aryloxyskupín alebo -NH2 skupín;
R16 a R17 môžu spoločne tvoriť 5- až 7-členný nasýtený alebo nenasýtený, substituovaný alebo nesubstituovaný kruh obsahujúci N; a
R18, R20 a R21 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané z H, -NH2, skupín -NH(alkyl), skupín -NH(aryl), skupín -N(alkyl)2, skupín -N(aryl)2, skupín -N(alkyl)(aryl), substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, -OH, substituovaných alebo nesubstituovaných alkoxyskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aryloxyskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín, -NHOH, skupín -N(alkyl)OH, skupín -N(aryl)OH, -N(alkyl)O-alkylových skupín, -N(aryl)O-alkylových skupín, -N(alkyl)O-arylových skupín alebo -N(aryl)O-arylových skupín.
Sú tiež poskytnuté výhodné zlúčeniny majúce vzorec (II), kde Y je vybraná z H, -OH, skupín -OR10 alebo skupín -NR12R'3.
Ďalej sú poskytnuté iné výhodné zlúčeniny vzorca (II), kde aspoň dve z X1, X2, X3 a X4 sú C a zodpovedajúce substituenty R5, R6, R7 a R8 sú vodík, a aspoň jedna z X1, X2, X3 a X4 je N a zvyšok zlúčeniny je zhodný s akoukoľvek z uvedených zlúčenín.
Ďalej sú poskytnuté iné výhodné zlúčeniny vzorca (II), kde R6 alebo R7 sú alkylová, arylová, heterocyklylová alebo heterocyklylalkylová skupina a zvyšok molekuly je zhodný s akoukoľvek z uvedených zlúčenín.
Ďalej sú poskytnuté iné zlúčeniny vzorca (II), kde R6 a R7 je skupina OR15 a R15 je alkylová, arylová, heterocyklylová alebo heterocyklylalkylová skupina a zvyšok molekuly je zhodný s akoukoľvek z uvedených zlúčenín.
Ďalej sú poskytnuté iné zlúčeniny vzorca (II), kde R1 je vybraná z H, substituovaných alebo nesubstituovaných alkoxyskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylalkoxyskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklyloxyskupín alebo substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín.
Ďalej sú poskytnuté iné zlúčeniny vzorca (II), kde v týchto zlúčeninách vzorca (II) je R2 vybraná z H, F, Cl, -NO2, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín alebo substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylalkoxyskupín.
Podľa tohto vynálezu sú ďalej poskytované farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú akúkoľvek z uvedených zlúčenín v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.
Ďalej je poskytovaný spôsob ošetrenia pacienta, ktorý potrebuje inhibítor receptorovej tyrozínkinázy vaskulámcho endoteliálneho rastového faktora, ktorý zahŕňa podávanie účinného množstva farmaceutického prostriedku podľa tohto vynálezu pacientovi, ktorý to potrebuje.
Ďalšie predmety, znaky a výhody tohto vynálezu budú zrejmé z nasledujúceho detailného opisu.
Detailný opis vynálezu
Tento vynález poskytuje nové zlúčeniny, ktoré pôsobia ako antagonisty receptorových tyrozínkináz a konkrétne ako inhibítory funkcie bFGF a/alebo VEGF-RTK. Tu uvedené zlúčeniny môžu byť zakomponované do farmaceutických prostriedkov, ktoré sú vhodné na liečenie pacientov, ktorí potrebujú inhibítor VEGFR-RTK, zvlášť v konkrétnych uskutočneniach k poskytnutiu kompozícií a spôsobov zníženia kapilárnej proliferácie a pri ošetrení rakoviny.
V tejto prihláške sú použité nasledujúce skratky a definície:
„VEGF“ je skratka označujúca vaskulárny endoteliálny rastový faktor.
„RTK“ je skratka, ktorá označuje receptorovú tyrozínkinázu.
„VEGF-RTK“ je skratka, ktorá označuje receptorovú tyrozínkinázu vaskulámeho endoteliálneho rastového faktora.
„Flt-1“ je skratka, ktorá označuje tyrozínkinázu-1 podobnú fms, tiež známu ako VEGFR1 alebo receptor 1 vaskulámeho endoteliálneho rastového faktora.
„KDR“ je skratka, ktorá označuje kinázovú inzertnú doménu obsahujúcu receptor, tiež známy ako „VEGRF2“ alebo receptor 2 vaskulámeho endoteliálneho rastového faktora.
„bFGF“ je skratka, ktorá označuje bazálny fibroblastový rastový faktor.
„bFGFR“je skratka, ktorá označuje receptor bazálneho fibroblastového rastového faktora.
Všeobecne platí, že odkaz na určitý prvok, ako jc vodík alebo H je mienený tak, že zahŕňa všetky izotopy tohto prvku. Napríklad pokiaľ skupina R je definovaná tak, že zahŕňa vodík alebo H, potom tiež zahŕňa deutérium a trícium.
Označenie „nesubstituovaný alkyl“ označuje alkylové skupiny, ktoré neobsahujú heteroatómy. Toto označenie tak zahŕňa priame reťazce alkylových skupín, ako je metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl a podobne. Toto označenie tiež zahŕňa rozvetvené reťazce izomérov alkylových skupín s priamym reťazcom, ktoré zahŕňajú ale nie sú obmedzené na nasledujúce, ktoré sú tu uvedené ako príklad: -CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -CH(CH2CH3)2, -C(CH3)3, -C(CH2CII3)3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH(CH2CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2 CH(CH2CH3)3, -CH2CH2C(CH3)3, -CH2CH2C(CH2CH3)3, -CH(CII3)CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2, -CH(CH2CH3)CH(CH3)-CH(CH3)(CH2CH3) a iné. Toto označenie tiež zahŕňa cyklické alkylové skupiny, ako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl a tieto kruhy substituované priamym alebo rozvetveným reťazcom alkylových skupín, ako sú definované. Toto označenie tiež zahŕňa polycyklické alkylové skupiny, ako sú adamantyl, norbomyl a bicyklo[2.2.2]oktyl, ale bez obmedzenia na ne, a tieto kruhy substituované alkylovými skupinami s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ako sú definované. Označenie nesubstituovanej alkylovej skupiny zahŕňa primáme alkylové skupiny, sekundárne alkylové skupiny a terciáme alkylové skupiny. Nesubstituované alkylové skupiny môžu byť naviazané v pôvodnej zlúčenine na jeden alebo viac atóm/atómov uhlíka, atóm/atómov kyslíka, atóm/atómov dusíka a/alebo atóm/atómov síry. Výhodné nesubstituované alkylové skupiny zahŕňajú alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom a cyklické alkylové skupiny majúce 1 až 20 atómov uhlíka. Zvlášť výhodne tieto nesubstituované alkylové skupiny majú od 1 do 10 atómov uhlíka, pričom ešte viac výhodne tieto zlúčeniny majú od 1 do 5 atómov uhlíka. Najvýhodnejšie zahŕňajú nesubstituované alkylové skupiny priame a rozvetvené reťazec alkylových skupín majúce od 1 do 3 atómov uhlíka a zahŕňajú metyl, etyl, propyl a CH(CH3)2.
Označenie „substituovaný alkyľ označuje nesubstituovanú alkylovú skupinu, ako je definovaná, kde jedna alebo viac väzieb na uhlík/uhlíky alebo vodík/vodíky je nahradené väzbou na atómy iné, než vodík a iné než uhlík, ako sú atóm halogénu v halidoch, ako je F, Cl, Br a I; atóm kyslíka v skupinách, ako sú hydroxylové skupiny, alkoxyskupiny, aryloxyskupiny a esterové skupiny; atóm síry v skupinách, ako sú tiolové skupiny, alkyl- a arylsulfidové skupiny, sulfónové skupiny, sulfonylové skupiny a sulfoxidové skupiny; atóm dusíka v skupinách, ako sú amíny, amidy, alkylamíny, dialkylamíny, arylamíny, alkylarylamíny, diarylamíny, N-oxidy, imidy a enamíny; atóm kremíka v skupinách, ako sú trialkylsilylové skupiny, dialkylarylsilylové skupiny, alkyldiarylsilylové skupiny a triarylsilylové skupiny; a iné heteroatómy v rôznych iných skupinách, ale bez obmedzenia na ne. Substituované alkylové skupiny tiež zahŕňajú skupiny, kde jedna alebo viac väzieb na atóm/atómy uhlíka alebo atóm/atómy vodíka je nahradené väzbou na heteroatóm, ako je kyslík v karbonylových, karboxylových a esterových skupinách; dusík v skupinách, ako sú imíny, oxímy, hydrazóny a nitrily. Výhodné substituované alkylové skupiny zahŕňajú medzi inými alkylové skupiny, kde jedna alebo viacej väzieb na atóm uhlíka alebo vodíka je nahradených jednou alebo viacerými väzbami na atómy fluóru. Jeden príklad substituovanej alkylovej skupiny je trifluórmetylová skupina a iné alkylové skupiny, ktoré obsahujú trifluórmetylovú skupinu. Iné alkylové skupiny zahŕňajú tie, kde jeden alebo viacej väzieb na atóm uhlíka alebo vodíka je nahradených väzbou na atóm kyslíka, takže substituované alkylové skupiny obsahujú hydroxylovú skupinu, alkoxyskupinu, aryloxyskupinu alebo heterocykloxyskupinu. Ďalšie alkylové skupiny zahŕňajú alkylové skupiny, ktoré majú amínovú, alkylamínovú, dialkylamínovú, arylamínovú, (alkylj(aryl)amínovú, diarylamínovú, heterocyklylamínovú, (alkyl)(heterocyklyl)amínovú, (aryl)(hcterocyklyl)amínovú alebo diheterocyklyl-amínovú skupinu.
Označenie „nesubstituovaný aryľ označuje arylové skupiny, ktoré neobsahujú heteroatómy. Toto označenie tak zahŕňa, ale nie je obmedzené na skupiny, ako sú napríklad fenylová, bifenylová, antracenylová, naftalenylová skupina. Hoci označenie „nesubstituovaný aryl“ zahŕňa skupiny obsahujúce kondenzované kruhy, ako je naftalénová skupina, nezahŕňa arylové skupiny, ktoré majú iné skupiny, ako je alkylová alebo halogénová skupina naviazané na jeden z členov kruhu, arylové skupiny, ako je tolyl, sú tu považované za substituované arylové skupiny. Výhodnou nesubstituovanou arylovou skupinou je fenyl. Nesubstituované arylové skupiny však môžu byť viazané na jeden alebo viac atóm/atómov uhlíka, atóm/atómov kyslíka, atóm/atómov dusíka a/alebo atóm/atómov síry v pôvodnej zlúčenine.
Označenie „substituovaná arylová skupina“ má rovnaký význam vo vzťahu k nesubstituovaným arylovým skupinám ako substituované alkylové skupiny majú vo vzťahu k nesubstituovaným alkylovým skupinám. Ale substituovaná arylová skupina tiež zahŕňa arylové skupiny, kde jeden z aromatických uhlíkov je naviazaný na jeden atóm iný ako uhlík alebo iný ako vodík, ako je opísané a tiež zahŕňa arylové skupiny, kde jeden alebo viac aromatických uhlíkov arylovej skupiny je naviazaných na substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú, alkenylovú alebo alkinylovú skupinu, ako sú tu definované. To zahŕňa väzbové usporiadanie, kde dva atómy uhlíka a arylová skupina sú naviazané na dva atómy alkylovej, alkenylovej alebo alkinylovej skupiny za vytvorenia kondenzovaného kruhového systému (napr. dihydronaftyl alebo tetrahydronaftyl). Označenie „substituovaný aryl“ tak zahŕňa, ale nie je obmedzené medzi inými na tolyl a hydroxyfenyl.
Označenie „nesubstituovaný alkenyl“ označuje acyklické skupiny a skupiny s priamym a rozvetveným reťazcom, ako sú opísané vo vzťahu k definovaným nesubstituovaným alkylovým skupinám s tou výnimkou, že medzi dvoma atómami uhlíka existuje aspoň jedna dvojitá väzba. Príklady zahŕňajú, ale nie sú obmedzené, medzi inými na vinyl, -CH=C(H)(CH3), -CH=C(CH,)2, -C(CH3)=C(H)2, -C(CH3)=C(H)(CH3), -C(CH2CH3)=CH2, cyklohexenyl, cyklopentenyl, cyklohexadienyl, butadienyl, pentadienyl a hexadienyl.
Označenie „substituovaný alkenyl“ má rovnaký význam vo vzťahu k nesubstituovaným alkenylovým skupinám ako substituované alkylové skupiny vo vzťahu k nesubstituovaným alkylovým skupinám. Substituované alkenylové skupiny zahŕňajú alkenylové skupiny, v ktorých atóm iný ako uhlík alebo iný ako vodík je naviazaný na uhlík s dvojitou väzbou na iný uhlík a v ktorom jeden z atómov iných ako uhlík alebo iných ako vodík je naviazaný na uhlík nezapojený v dvojitej väzbe k inému uhlíku.
Označenie „nesubstituovaný alkinyl“ označuje skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ako sú tie opísané vo vzťahu k nesubstituovaným alkylovým skupinám, ako sú definované, s tou výnimkou, že medzi dvoma atómami uhlíka existuje aspoň jedna trojitá väzba. Neobmedzujúce príklady zahŕňajú medzi inými -C=C(II), -OC(CH3), -C=C(CH2CH3), -C(H2)OC(H), -C(H)2C=C(CH3) a -C(H)2C=C(CH2CH3).
Označenie „substituovaný alkinyl“ má rovnaký význam vo vzťahu k nesubstituovaným alkinylovým skupinám ako substituované alkylové skupiny vo vzťahu k nesubstituovaným alkylovým skupinám. Substituované alkinylové skupiny zahŕňajú alkinylové skupiny, v ktorých atóm iný ako uhlík alebo iný ako vodík je naviazaný na uhlík s trojitou väzbou na iný uhlík a v ktorom jeden z atómov iných ako uhlík alebo iných ako vodík je naviazaný na uhlík nezapojený v trojitej väzbe k inému uhlíku.
Označenie „nesubstituovaný aralkyl“ označuje nesubstituované alkylové skupiny, ako sú definované, v ktorých väzba na vodík alebo uhlík v nesubstituovanej alkylovej skupine je nahradená väzbou na arylovú skupinu, ako je definovaná. Napríklad metyl (-CH3) je nesubstituovaná alkylová skupina. Pokiaľ je vodíkový atóm metylovej skupiny nahradený väzbou na fenylovú skupinu, ako keď uhlík metylu je naviazaný na uhlík benzénu, potom je táto zlúčenina nesubstituovanou aralkylovou skupinou (t. j. benzylovou skupinou). Toto označenie zahŕňa medzi inými skupiny, ako je benzyl, difenylmetyl a 1-fenylmetyl (-CH(C6H5)(CH3)), ale nie je na ne obmedzené.
Označenie „substituovaný aralkyl“ má rovnaký význam vo vzťahu k nesubstituovaným aralkylovým skupinám ako substituované arylové skupiny vo vzťahu k nesubstituovaným arylovým skupinám. Substituované aralkylovc skupiny však tiež zahŕňajú skupiny, kde väzba na uhlík alebo vodík alkylovej časti skupiny je nahradená väzbou na atóm iný ako uhlík alebo iný ako vodík. Príklady substituovaných aralkylových skupín zahŕňajú -CH2C(=O)(C6H5) a -CH2(2-metylfenyl).
Označenie „nesubstituovaný heterocyklyl“ označuje tak aromatické ako nearomatické kruhové zlúčeniny vrátane monocyklických, bicyklických a polycyklických kruhových zlúčenín, ako je chinuklidyl, ale bez obmedzenia naň, obsahujúce 3 alebo viac kruhových členov, z ktorých jeden alebo viac sú heteroatómy, ako sú N, O a S, ale bez obmedzenia na ne. Hoci označenie „nesubstituovaný heterocyklyl“ zahŕňa kondenzované heterocyklické kruhy, ako je benzimidazolyl, nezahŕňa heterocyklylové skupiny, ktoré majú iné skupiny, ako sú alkylové alebo halogénové skupiny, naviazané na jednom z členov kruhu, pretože zlúčeniny, ako je 2-metylbenzimidazolyl, sú substituované heterocyklylové skupiny. Príklady heterocyklylových skupín zahŕňajú ale nie sú obmedzené na: nenasýtené 3 až 8 členné kruhy obsahujúce 1 až 4 atómy dusíka, ako sú pyrolyl, pyrolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, dihydropyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazolyl (napr. 4H-l,2,4-triazolyl, lH-l,2,3-triazolyl, 2H-l,2,3-triazolyl atď.), tetrazolyl (napr. ΙΗ-tetrazolyl, 2H tetrazolyl atď.), ale bez obmedzenia na ne; nasýtené 3 až 8 členné kruhy obsahujúce 1 až 4 atómy dusíka, ako sú pyrolidinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, ale bez obmedzenia na ne; kondenzované nenasýtené heterocyklické skupiny obsahujúce 1 až 4 atómy dusíka, ako sú indolyl, izoindolyl, indolinyl, indolizinyl, benzimidazolyl, chinolyl, izochinolyl, indazolyl, benzotriazolyl, ale bez obmedzenia na ne; nenasýtené 3 až 8 - členné kruhy obsahujúce 1 až 2 atómy kyslíka a 1 až 4 atómy dusíka, ako sú oxazolyl, izoxazolyl, oxadiazolyl (napr. 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl atď.), ale bez obmedzenia na ne; nasýtené 3 až 8 - členné kruhy obsahujúce 1 až 2 atómy kyslíka a 1 až 3 atómy dusíka, ako je morfolinyl, ale bez obmedzenia naň; nasýtené kondenzované heterocyklické skupiny obsahujúce 1 až 2 atómy kyslíka a 1 až 3 atómy dusíka, napríklad benzoxazolyl, benzoxadiazolyl, benzoxazinyl (napr. 2H-1,4-benzoxazinyl atď.), ale bez obmedzenia na ne; nasýtené 3 až 8 - členné kruhy obsahujúce 1 až 3 atómy síry a 1 až 3 atómy dusíka, ako je tiazolyl, izotiazolyl, tiadiazolyl (napr. 1,2,3-tiadiazolyl, 1,2,4-tiadiazolyl, 1,3,4-tiadiazolyl, 1,2,5-tiadiazolyl atď.); nasýtené 3 až 8 - členné kruhy obsahujúce 1 až 2 atómy síry a 1 až 3 atómy dusíka, ako je tiazolodinyl, ale bez obmedzenia naň; nasýtené a nenasýtené 3 až 8 - členné kruhy obsahujúce 1 až 2 atómy síry, ako je tienyl, dihydroditionyl, tetrahydrotiofén, tetrahydrotiopyrán, ale bez obmedzenia na ne; nenasýtené kondenzované heterocyklické kruhy obsahujúce 1 až 2 atómy síry a 1 až 3 atómy dusíka, ako je benzotiazolyl, benzotiadiazolyl, benzotiazinyl (napr. 2H-l,4-benzotiazinyl atď.), ale bez obmedzenia na ne, dihydrobenzotiazinyl (napr. 2H-3,4-dihydrobenzotiazinyl atď.), nenasýtené 3 až 8 členné kruhy obsahujúce atóm kyslíka, ako je furyl, ale bez obmedzenia naň; nenasýtené kondenzované heterocyklické kruhy obsahujúce 1 až 2 atómy kyslíka, ako je benzodioxolyl (napr. 1,3-benzodioxolyl atď.), ale bez obmedzenia naň; nenasýtené 3 až 8 - členné kruhy obsahujúce atóm kyslíka a 1 až 2 atómy síry, ako je dihydrooxatiinyl, ale bez obmedzenia naň; nasýtené 3 až 8 - členné kruhy obsahujúce 1 až 2 atómy kyslíka a 1 až 2 atómy síry, ako je 1,4-oxatian, ale bez obmedzenia naň; nenasýtené kondenzované kruhy obsahujúce 1 až 2 atómy síry, ako je benzotienyl, benzoditiinyl; a nenasýtené kondenzované heterocyklické kruhy obsahujúce atóm kyslíka a 1 až 2 atómy kyslíka, ako je benzoxatiinyl. Heterocyklylové skupiny tiež zahŕňajú opísané skupiny, kde jeden alebo viac atómov S v kruhu je viazaný dvojitou väzbou k jednému alebo dvom atómom kyslíka (sulfoxidy a sulfóny). Heterocyklylové skupiny zahŕňajú napríklad tetrahydrotiofén, tetrahydrotiofenoxid a tetrahydrotiofén-1,1-dioxid. Výhodné heterocyklylové skupiny obsahujú 5 až 6 členov kruhu. Zvlášť výhodné heterocyklylové skupiny zahŕňajú morfolín, piperazín, piperidín, pyrolidín, imidazol, pyrazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, tiomorfolín, kde atóm síry tiomorfolínu je naviazaný na jeden alebo viac atómov O, pyrol, homopiperazín, oxazolidín-2-ón, pyrolidín-2-ón, oxazol, chinuklidín, tiazol, izoxazol, furán a tetrahydrofurán.
Označenie „substituovaný heterocyklyl“ označuje nesubstituovanú heterocyklylovú skupinu, ako je definovaná, kde jeden z členov kruhu je naviazaný na atóm iný ako vodík, ako je opísané vo vzťahu k substituovaným alkylovým skupinám a substituovaným arylovým skupinám. Príklady zahŕňajú medzi inými, ale nie sú obmedzené na 2-metylbenzimidazolyl, 5-metylbenzimidazolyl, 5-chlórbenzotiazolyl, 1-metylpiperazinyl a 2-chlórpyridyl.
Označenie „nesubstituovaný heterocyklylalkyl“ označuje nesubstituované alkylové skupiny, ako sú definované, v ktorých väzba na vodík alebo uhlík v nesubstituovanej alkylovej skupine je nahradená väzbou na heterocyklylovú skupinu skupín, ako je definovaná. Napríklad metyl (-CH3) je nesubstituovaná alkylová skupina. Pokiaľ je vodíkový atóm metylovej skupiny nahradený väzbou na heterocyklylovú skupinu, ako keď uhlík metylu je naviazaný na uhlík 2 pyridínu (jeden z uhlíkov neviazaných na N pyridíne) alebo uhlíky 3 a 4 pyridínu, potom je táto zlúčenina nesubstituovaná heterocyklylalkylová skupina.
Označenie „substituovaný heterocyklylalkyl“ má rovnaký význam vo vzťahu k nesubstituovaným heterocyklylalkylovým skupinám, ako majú substituované aralkylové skupiny vo vzťahu k nesubstituovaným aralkylovým skupinám. Substituovaná heterocyklylalkylová skupina však tiež zahŕňa skupiny, kde atóm iný ako vodík je naviazaný na heteroatóm v heterocyklylovej skupine heterocyklylalkylovej skupiny, ako je atóm dusíka piperidínového kruhu piperidinylalkylovej skupiny, ale bez obmedzenia naň.
Označenie „nesubstituovaný alkylaminoalkyl“ označuje nesubstituovanú alkylovú skupinu, ako je definovaná, v ktorej väzba na vodík alebo uhlík je nahradená väzbou na atóm dusíka, ktorý je naviazaný na atóm vodíka a nesubstituovanú alkylovú skupinu, ako je definovaná. Napríklad metyl (-CH3) je nesubstituovaná alkylová skupina. Pokiaľ je vodíkový atóm metylovej skupiny nahradený väzbou na atóm dusíka, ktorý je naviazaný na atóm vodíka a etylovú skupinu, potom výsledná zlúčenina je -CH2-N(H)-(CH2CH3), čo je nesubstituovaná alkylaminoalkylová skupina.
Označenie „substituovaný alkylaminoalkyl“ označuje nesubstituovanú alkylaminoalkylovú skupinu, ako je definovaná s výnimkou toho, kedy jedna alebo viac väzieb na atóm uhlíka alebo vodíka v danej alebo v obidvoch alkylových skupinách je nahradená väzbou na atóm iný ako uhlík alebo iný ako vodík, ako je opísané vo vzťahu k substituovaným alkylovým skupinám s tou výnimkou, že väzba na atóm dusíka vo všetkých alkylaminoalkylových skupinách neznamená, že všetky alkylaminoalkylové skupiny sú substituované. Substituované alkylaminoalkylové skupiny však nezahŕňajú skupiny, kde vodík viazaný na atóm dusíka skupiny je nahradený atómom iným ako uhlík a iným ako vodík.
Označenie „nesubstituovaný dialkylaminoalkyl“ označuje definovanú alkylovú skupinu, kde väzba na uhlík alebo vodík je nahradená väzbou na atóm dusíka, ktorý je naviazaný na dve rovnaké alebo rôzne nesubstituované alkylové skupiny, ako sú definované.
Označenie „substituovaný dialkylaminoalkyl“ označuje uvedenú nesubstituovanú dialkylaminoalkylovú skupinu, kde jedna alebo viac väzieb na atóm uhlíka alebo vodíka v jednej alebo viacerých alkylových skupinách je nahradená väzbou na atóm iný ako uhlík a iný ako dusík, ako je opísané vo vzťahu k substituovaným alkylovým skupinám. Väzba na atóm dusíka vo všetkých dialkylaminoalkylových skupinách neznamená sama osebe, že dialkylaminoalkylové skupiny sú považované za substituované.
Označenie „nesubstituovaný heterocyklyloxyalkyl“ označuje uvedenú nesubstituovanú alkylovú skupinu, kde väzba na uhlík alebo vodík je nahradená väzbou na atóm kyslíka, ktorý je naviazaný na nesubstituovanú heterocyklylovú skupinu, ako je definovaná.
Označenie „substituovaný heterocyklyloxyalkyl“ označuje definovanú nesubstituovanú heterocyklyloxyalkylovú skupinu, kde väzba na uhlíkovú alebo vodíkovú skupinu alkylovej skupiny heterocyklyloxyalkylovej skupiny je naviazaná na atóm iný ako vodík a iný ako uhlík, ako je opísané vo vzťahu k substituovaným alkylovým skupinám alebo v ktorom heterocyklylová skupina heterocyklyloxyalkylovej skupiny je substituovaná heterocyklylovou skupinou, ako je definovaná.
Označenie „nesubstituovaný arylaminoalkyl“ označuje definovanú nesubstituovanú alkylovú skupinu, kde väzba na uhlík alebo na vodík je nahradená väzbou na atóm dusíka, ktorý je naviazaný na aspoň jednu nesubstituovanú arylovú skupinu.
Označenie „substituovaný arylaminoalkyl“ označuje nesubstituovanú arylaminoalkylovú skupinu, ako je definovaná, kde buď alkylová skupina arylaminoalkylovej skupiny je substituovaná alkylovou skupinou, ako je definovaná, alebo arylová skupina arylaminoalkylovej skupiny je substituovanou arylovou skupinou s výnimkou prípadu, kedy väzby na dusíkovom atóme vo všetkých arylaminoalkylových skupinách nerobia samy osebe všetky arylaminoalkylové skupiny substituovanými. Substituované arylaminoalkylové skupiny však nezahŕňajú skupiny, kde vodík viazaný na atóm dusíka skupiny je nahradený atómom iným ako uhlík a iným ako vodík.
Označenie „nesubstituovaný heterocyklylaminoalkyl“ označuje nesubstituovanú alkylovú skupinu, ako je definovaná, kde väzba na uhlík alebo vodík je nahradená väzbou na atóm dusíka, ktorý je naviazaný na aspoň jednu nesubstituovanú heterocyklylovú skupinu, ako je definovaná.
Označenie „substituovaný heterocyklylaminoalkyl“ označuje nesubstituované heterocyklylaminoalkylové skupiny, ako sú definované, kde heterocyklylová skupina je substituovaná heterocyklylová skupina, ako je definovaná a/alebo alkylová skupina je substituovaná alkylová skupina, ako je definovaná. Väzby na atóm dusíka vo všetkých heterocyklylaminoalkylových skupinách samy osebe neznamenajú, že všetky heterocyklylaminoalkylové skupiny sú substituované. Substituované heterocyklylaminoalkylové skupiny však zahŕňajú skupiny, kde vodík naviazaný na atóm dusíka tejto skupiny je nahradený atómom iným ako uhlík a iným ako dusík.
Označenie „nesubstituovaná alkylaminoalkoxyskupina“ označuje nesubstituovanú alkylovú skupinu, ako je definovaná, kde väzba na uhlík alebo vodík je nahradená väzbou na atóm kyslíka, ktorý je naviazaný na materskú zlúčeninu a kde iný uhlík alebo vodík naviazaný na nesubstituovanú alkylovú skupinu je naviazaný na atóm dusíka, ktorý je naviazaný na atóm vodíka a nesubstituovanú alkylovú skupinu, ako je definovaná.
Označenie „substituovaná alkylaminoalkoxyskupina“ označuje nesubstituované alkylaminoalkoxyskupiny, ako sú definované, kde väzba na atóm uhlíka alebo vodíka alkylovej skupiny naviazané na atóm kyslíka, ktorý je naviazaný na materskú zlúčeninu, je nahradená jednou alebo viacerými väzbami na atómy iné ako uhlík a iné ako vodík, ako je uvedené vo vzťahu k substituovaným alkylovým skupinám a/alebo pokiaľ je vodík naviazaný na aminoskupinu naviazaný na atóm iný ako uhlík a iný ako vodík a/alebo pokiaľ alkylová skupina naviazaná na dusík amínu je naviazaná na atóm iný ako uhlík a iný ako vodík, ako je opísané vo vzťahu k substituovaným alkylovým skupinám. Prítomnosť amínovej funkčnej skupiny a alkoxyskupiny vo všetkých alkylaminoalkoxyskupinách neznamená sama osebe, že všetky tieto skupiny sú substituované alkylaminoalkoxyskupiny.
Označenie „nesubstituovaná dialkylaminoalkoxyskupina“ označuje nesubstituovanú alkylovú skupinu, ako je definovaná, kde väzba na uhlík alebo vodík je nahradená väzbou na atóm kyslíka, ktorý je naviazaný na materskú zlúčeninu a v ktorej iná väzba na uhlík alebo dusík nesubstituovanej alkylovej skupiny je väzbou na atóm dusíka, ktorý je naviazaný na dva iné rovnaké alebo rôzne nesubstituované alkylové skupiny, ako sú definované.
Označenie „substituovaná dialkylaminoalkoxyskupina“ označuje nesubstituovanú dialkylaminoalkoxyskupinu, ako je definovaná, kde väzba na atóm uhlíka alebo vodíka alkylovej skupiny viazanej na atóm kyslíka, ktorý je viazaný na materskú zlúčeninu, je nahradená jednou alebo viacerými väzbami na atómy iné ako uhlík a iné ako vodík, ako je uvedené vo vzťahu k substituovaným alkylovým skupinám a/alebo pokiaľ je jedna alebo viac alkylových skupín naviazaných na dusík amínu naviazaná na atóm iný ako uhlík a iný ako vodík, ako je opísané vo vzťahu k substituovaným alkylovým skupinám. Prítomnosť amínovej funkčnej skupiny a alkoxyskupiny vo všetkých dialkylaminoalkoxyskupinách neznamená sama osebe, že všetky tieto skupiny sú substituované dialkylaminoalkoxyskupiny.
Označenie „nesubstituovaná heterocyklyloxyskupina“ označuje hydroxylovú skupinu (-OH), kde väzba na atóm vodíka je nahradená väzbou na atóm kruhu inak nesubstituovanej heterocyklylovej skupiny, ako je definovaná.
Označenie „substituovaná heterocyklyloxyskupina“ označuje hydroxylovú skupinu (-OH), kde väzba na atóm vodíka je nahradená väzbou na atóm kruhu inak substituovanej heterocyklylovej skupiny, ako je definovaná.
Označenie „chránená“ vo vzťahu k hydroxylovým skupinám, amínovým skupinám a sulfydrylovým skupinám označuje formy týchto funkčných skupín, ktoré sú chránené proti nežiaducej reakcii chrániacou skupinou známou odborníkmi v odbore, ako sú skupiny uvedené v Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T. W.; Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, New York, NY, (3 vydanie, 1999), ktorá môže byť pridaná alebo odstránená s použitím tu uvedených procedúr. Príklady chránených hydroxylových skupín zahŕňajú, ale nie sú obmedzené na silylétery, ako sú tie získané reakciou hydroxylovej skupiny s reagentami, ako sú t-butyldimetylchlórsilán, trimetylchlórsilán, triizopropylchlórsilán, trietylchlórsilán, ale bez obmedzenia na ne; substituované metyl- a etylétery, ako sú metoxymetyléter, metyltiometyléter, benzyloxymetyléter, t-butoxymetyléter, 2-metoxyetoxymetyléter, tetrahydropyranylétery, 1-etoxyetyléter, alyléter, benzyléter, ale bez obmedzenia na ne; ako je benzoylmravčan, mravčan, acetát, trichlóracetát a trifluóracetát, ale bez obmedzenia na ne. Príklady chránených amínových skupín zahŕňajú, ale nie sú obmedzené na amidy, ako formamid, acetamid, trifluóracetamid a benzamid; imidy, ako je ftalimid a ditiosukcínimid; a iné. Príklady chránených sulfydrylových skupín zahŕňajú, ale nie sú obmedzené na tioétery, ako je S-benzyltiocter a S-4-pikolyltioéter; substituované S-metyl deriváty, ako sú hemitio-, ditio- a amino- tioacetaly; a iné.
Pojem „farmaceutický prijateľná soľ“ zahŕňa soľ s anorganickými bázami, organickými bázami, organickými kyselinami alebo bázickými, alebo kyslými aminokyselinami. Soli anorganických báz podľa vynálezu zahŕňajú napríklad soli s alkalickými kovmi, ako je dusík alebo draslík; kovmi alkalických zemín, ako je vápnik a horčík alebo hliník; a s amoniakom. Ako soli s organickými bázami tento vynález zahŕňa napríklad trimetylamín, trietylamín, pyridín, pikolin, etanolamín, dietanolamín a trietanolamin. Ako soli anorganických kyselín tento vynález zahŕňa napríklad kyselinu chlorovodíkovú, bromovodíkovú, kyselinu dusičnú, sírovú a fosforečnú. Ako soli organických kyselín tento vynález napríklad zahŕňa kyselinu mravčiu, kyselinu vínnu, kyselinu trifluóroctovú, kyselinu fumarovú, kyselinu oxalovú, kyselinu šťaveľovú, kyselinu maleínovú, kyselinu citrónovú, kyselinu jantárovú, kyselinu jablčnú, kyselinu metánsulfónovú, kyselinu benzénsulfónovú a kyselinu p-toluénsulfónovú. Ako soli bázických aminokyselín tento vynález zahŕňa napríklad soli arginínu, lyzínu a omitínu. Kyslé aminokyseliny zahŕňajú napríklad kyselinu asparágovú a kyselinu glutámovú.
Všeobecne tento vynález poskytuje zlúčeniny majúce štruktúrny vzorec (I). Tento vynález tak poskytuje tautoméry zlúčenín, farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín a farmaceutický prijateľné soli týchto tautomérov. Vzorec (I) má nasledujúcu podobu:
(I)·
Výhodné zlúčeniny vzorca (I) sú tie, ktoré spadajú do jednej zo štyroch skupín.
V prvej skupine zlúčenín:
Y je vybraná zo skupín -OR10, skupín -C(=O)-R“, skupín -NRI2R13, substituovaných alebo nesubstituovaných alkinylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných nasýtených heterocyklylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupín, alebo substituovaných alebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupín;
Zje vybraná z O, S alebo skupín NR14;
R1, R2, R3 a R4 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané z H, Cl, Br, F, I, -CN, -NO2, -OH, skupín -OR15, skupín -NR^R1', substituovaných alebo nesubstituovaných amidinylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných guanidinylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných primárnych, sekundárnych alebo terciámych alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkenylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkinylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diheterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(alkyl)aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(aryl)aminoalkylových skupín alebo skupín -C(=O)R18;
R5, R6, R7 a R8 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané z H, Cl, Br, F, I, -NO2, -OH, skupín -OR19, skupín -NR20R21, -SH, skupín -SR22, skupín -S(=O)R23, skupín -S(=O)2R24, -CN, substituovaných alebo nesubstituovaných amidinylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných guanidinylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných primárnych, sekundárnych alebo terciámych alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkenylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkinylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, skupín -C(=O)R25, substituovaných alebo nesubstituovaných aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diheterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(alkyl)-aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupín, alebo substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupín;
R9 a R14 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané z H, -OH, substituovaných alebo nesubstituovaných alkoxyskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aryloxyskupín, -NH2, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupín alebo -C(=0)-arylových skupín;
R10 je vybraná zo substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupín, -C(=O)-arylových skupín, -C(=O)O-alkylových skupín, -C(=O)O-arylových skupín, -C(=O)NH2, skupín -C(=O)NH(alkyl), skupín -C(=O)NH(aryl), skupín -C(=O)N(alkyl)2, skupín -C(=O)N(aryl)2, skupín -C(=O)N(alkyl)(aryl), -NH2, skupín -NH(alkyl), skupín -NH(aryl), skupín -N(alkyl)2, -N(alkyl)(aryl), skupín -N(aryl)2, skupín -NH(heterocyklyl), skupín -N(heterocyklyl)2, skupín -N(alkyl)(heterocyklyl), -N(aryl)(heterocyklyl), skupín -C(=O)NH(heterocyklyl), skupín -C(=O)N(heterocyklyl)2, skupín -C(=O)N(alkyl)(heterocyklyl), skupín -C(=O)N(aryl)(heterocyklyl) alebo substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín;
R11 je vybraná z H, -NH2, skupín -NH(alkyl), skupín -NH(aryl), skupín -N(alkyl)2, skupín -N(aryl)2, skupín -N(alkyl)(aryl), skupín -NH(heterocyklyl), skupín -N(heterocyklyl)2, skupín -N(alkyl)(heterocyklyl), skupín -N(aryl)(heterocyklyl), -O-alkylových skupín, O-arylových skupín, heterocyklyloxyalkylových skupín, alebo substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín;
R12 je vybraná z H, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, alebo substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín;
R13 je vybraná zo substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín, OH, alkoxyskupín, aryloxyskupín, -NH2, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoskupín, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupín, -C(=O)-arylových skupín, -C(=O)O-alkylových skupín, -C(=O)O-arylových skupín, -C(=O)NH2, skupín -C(=O)NH(alkyl), skupín -C(=O)NH(aryl), skupín -C(=O)N(alkyl)2, skupín -C(=O)N(aryl)2, skupín -C(=O)N(alkyl)(aryl), -C(=O)-heterocyklylových skupín, -C(=O)-O-heterocyklylových skupín, skupín -C(=O)NH(heterocyklyl), skupín -C(=O)N(heterocyklyl)2, skupín -C(=O)N(aryl)(heterocyklyl), substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupín, alebo skupín -C(_O)-N(alkyl)(heterocyklyl);
R15 a R19 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané zo substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupín, -C(=O)arylových skupín, -C(=O)NH2, skupín -C(=O)NH (alkyl), skupín -C(=O)NH(aryl), -C(=O)N(alkyl)2 skupín, skupín -C(=O)N(aryl)2, skupín -C(=O)N(alkyl)(aryl), skupín -NH(heterocyklyl), skupín -N(heterocyklyl)2, skupín -N(alkyl)(heterocyklyl), skupín -N(arylj(heterocyklyl), substituovaných alebo nesubstituovaných aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylov, substituovaných alebo nesubstituovaných diheterocyklylaminoalkylov, substituovaných alebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(alkyl)aminoalkylov, substituovaných alebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(aryl)aminoalkylov, substituovaných alebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupín, alebo substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupín;
R16 a R20 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané z H, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, alebo substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín;
R17 a R21 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané z H, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín, -C(=O)H, -C(=0)-alkylových skupín, -C(=O)-arylových skupín, -C(=O)NH2, skupín -C(=O)NH(alkyl), skupín -C(=O)NH(aryl), skupín -C(=O)N(alkyl)2, skupín -C(-O)N(aryl)2, skupín -C(=O)N(alkyl)(aryl), -C(=0)0-alkylových skupín, -C(=O)O-arylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, -C(=O)-heterocyklylových skupín, -C(=O)-O-heterocyklylových skupín, skupín -C(=0)NH(heterocyklyl), skupín -C(=O)-N(heterocyklyl)2, skupín -C(=O)N(aryl)(hcterocyklyl), substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diheterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(alkyl)aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupín alebo skupín -C(=O)-N(alkyl)(heterocyklyl);
R18, R23, R24 a R25 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané z H, -NH2, skupín -NH(alkyl), skupín -NH(aryl), skupín -N(alkyl)2, skupín -N(aryl)2, skupín -N(alkyl)(aryl), skupín -NH(heterocyklyl), skupín -N(heterocyklyl)(alkyl), skupín -N(heterocyklyl)(aryl), skupín -N(heterocyklyl)2, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, -OH, substituovaných alebo nesubstituovaných alkoxyskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aryloxyskupín, heterocyklyloxyskupín, -NHOH, skupín -N(alkyl)OH, skupín -N(aryl)OH, -N(alkyl)O-alkylových skupín, -N(aryl)O-alkylových skupín, -N(alkyl)O-arylových skupín alebo -N(aryl)O-arylových skupín; a
R22 je vybraná zo substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín alebo substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín.
V iných uskutočneniach tohto vynálezu uvedená zlúčenina vzorca (I) zahŕňa druhú skupinu zlúčenín, ktoré majú ďalej uvedené substituenty:
Y je vybraná zo skupín -OR10, skupín -C(=O)-R, skupín -NR12R13, substituovaných alebo nesubstituovaných alkinylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných nasýtených heterocyklylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupín, alebo substituovaných alebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupín;
Zje vybraná z O, S alebo skupín NR14;
R1, R2, R3 a R4 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané z H, Cl, Br, F, I, -CN, -NO2, -OH, skupín -OR15, skupín -NR16R17, substituovaných alebo nesubstituovaných amidinylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných guanidinylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných primárnych, sekundárnych a terciámych alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkenylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkinylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín alebo skupín -C(=O)R18;
R5, R6, R7 a R8 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané z H, Cl, Br, F, I, -NO2, -OH, skupín -OR19, skupín -NR20R21, -SH, skupín -SR22, skupín -S(=O)R23, skupín -S(=O)2R24, -CN, substituovaných alebo nesubstituovaných amidinylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných guanidinylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných primárnych, sekundárnych a terciámych alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkenylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkinylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, -C(=O)R25 skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupín alebo substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupín;
R9 je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z -OH, substituovaných alebo nesubstituovaných alkoxyskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aryloxyskupín, -NH2, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupín alebo -C(=O)-arylových skupín;
R10 je vybraná zo substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín, -C(=O)H, -C(=O)alkylových skupín, -C(=O)-arylových skupín, -C(=O)O-alkylových skupín, -C(=O)O-arylových skupín, -C(=O)NH2, skupín -C(=O)NH(alkyl), skupín -C(=O)NH(aryl), skupín -C(=O)N(alkyl)2, skupín -C(=O)N(aryl)2, -C(=O)N(alkyl)(ary1), -NH2, skupín -NH(alkyl), skupín -NH(aryl), skupín -N(alkyl)2, skupín -N(alkyl)(aryl), skupín -N(aryl)2, skupín -C(=O)NH(heterocyklyl), skupín -C(=O)N(heterocyklyl)2, skupín -C(=O)N(alkyl)(heterocyklyl), skupín -C(=O)N(aryl)(heterocyklyl) alebo substituovaných, alebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín;
R11 je vybraná z H, -NH2, skupín -NH(alkyl), skupín -NH(aryl), skupín -N(alkyl)2, skupín -N(aryl)2, skupín -N(alkyl)(aryl), skupín -NH(heterocyklyl), skupín -N(heterocyk1yl)2, skupín -N(alkyl)(heterocyklyl), -O-alkylových skupín, O-arylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín alebo substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín,
R12 je vybraná z H, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín alebo substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín;
R13 je vybraná z H, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín, -OR, alkoxyskupín, aryloxyskupín, -NH2, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoskupín, -C(=O)R, -C(=0)-alkylových skupín, -C(=O)-arylových skupín, -C(=O)O-alkylových skupín, -C(=O)O-arylových skupín, -C(=O)NH2, skupín -C(=O)NH(alkyl), skupín -C(=O)NH(aryl), skupín -C(=O)N(alkyl)2, skupín -C(=O)N(aryl)2, skupín -C(=O)N(alkyl)(aryl), substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín alebo substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, -C(=O)-heterocyklylových skupín, -C(=0)-0-heterocyklylových skupín, skupín -C(=O)NH(heterocyklyl), skupín -C(=O)-N(heterocyklyl)2, skupín -C(=O)N(aryl)(heterocyklyl), skupín -C(=O)-N(alkyl)(heterocyklyl), substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubsti
SK 287181 Β6 tuovaných aryloxyalkylových skupín alebo substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupín;
R14 je vybraná z H, -OH, substituovaných alebo nesubstituovaných alkoxyskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aryloxyskupín, -NH2, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoskupiny, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupín alebo -C(=O)-arylových skupín;
R15 a R19 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané zo substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, -C(=O)H, -C(=0)-alkylových skupín, -C(=O)-arylových skupín, -C(=O)NH2, skupín -C(=O)NH(alkyl), skupín -C(=O)NH(aryl), skupín -C(=O)N(alkyl)2, skupín -C(=O)N(aryl)2, skupín -C(=O)N(alkyl)(aryl), substituovaných alebo nesubstituovaných aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diheterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(alkyl)-aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupín alebo substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupín;
R16 a R20 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané z H, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín alebo substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín;
R17 a R21 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané z H, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupín, -C(=O)-arylových skupín, -C(=O)NH2, skupín -C(=O)NH(alkyl), skupín -C(=O)NH(aryl), skupín -C(=O)N(alkyl)2, skupín -C(=O)N(aryl)2, skupín -C(=O)N(alkyl)(aryl), -C(=0)0-alkylových skupín, -C(=O)O-arylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, -O(=O)-heterocyklylových skupín, -C(=O)O-heterocyklylových skupín, skupín -C(=O)NH(heterocyklyl), skupín -C(=O)N(heterocyklyl)2, skupín -C(=O)N(aryl)(heterocyklyl), skupín -C(=O)-N(alkyl)(heterocyklyl), substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupín alebo substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupín;
R18, R23, R24 a R25 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané z H, -NH2, skupín -NH(alkyl), skupín -NH(aryl), skupín -N(alkyl)2, skupín -N(aryl)2, skupín -N(alkyl)(aryl), skupín -NH(heterocyklyl), skupín -N(heterocyklyl)(alkyl), skupín -N(heterocyklyl)(aryl), skupín -N(heterocyklyl)2, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, -OH, substituovaných alebo nesubstituovaných alkoxyskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aryloxyskupín, -NHOH, skupín -N(alkyl)OH, skupín -N(aryl)OH, -N(alkyl)O-alkylových skupín, -N(aryl)O-alkylových skupín, -N(alkyl)O-arylových skupín alebo -N(aryl)O-arylových skupín;
a
R22 je vybraná zo substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín alebo substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín.
V inom uskutočnení tento vynález poskytuje uvedenú tretiu skupinu zlúčenín majúcich všeobecný vzorec (I) so substituentmi vybranými z nasledujúcich substituentov:
Y je vybraná z -OH, SH, alkyltioskupín, aryltioskupín, -OR10 skupín, skupín -C(=O)-Rn, skupín -NR12R13, -CN, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkenylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkinylových skupín, substituova ných alebo nesubstituovaných aralkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupín, alebo substituovaných alebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupín;
Zje vybraná z O, S alebo skupín NR14;
R1, R2, R3 a R4 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané z H, Cl, Br, F, I, -CN, -NO2, -OH skupín -OR15, skupín -NR16R’', substituovaných alebo nesubstituovaných amidinylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných guanidinylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných primárnych, sekundárnych alebo terciámych alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkenylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkinylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, alebo skupín -C(=O)R18;
R5, R6, R7 a R8 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané z H, Cl, Br, F, I, -NO2, -OH, skupín -OR19, skupín -NR20R21, -SH, skupín -SR22, skupín -S(=O)R23, skupín -S(=O)2R24, -CN, substituovaných alebo nesubstituovaných amidinylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných guanidinylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných primárnych, sekundárnych alebo terciámych alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkenylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkinylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkylj(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, skupín -C(=O)R25, substituovaných alebo nesubstituovaných aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupín alebo substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupín;
R9 a R14 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané z H, -OH, substituovaných alebo nesubstituovaných alkoxyskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aryloxyskupín, -NH2, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupín alebo -C(=O)-arylových skupín;
R10 je vybraná zo substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupín, -C(=O)-arylových skupín, -C(=O)O-alkylových skupín, -C(=0)0-arylových skupín, -C(=O)NH2, skupín -C(=O)NH(alkyl), skupín -C(=O)NH(aryl), skupín -C(=O)N(alkyl)2, skupín -C(=O)N(aryl)2, skupín -C(=O)N(alkyl)(aryl), -NH2, skupín -NH(alkyl), skupín -NH(aryl), skupín -N(alkyl)2, skupín -N(alkyl)(aryl), skupín -N(aryl)2, skupín -C(=O)NH(heterocyklyl), skupín -C(=O)N(heterocyklyl)2, skupín -C(=O)N(alkyl)(heterocyklyl) alebo skupín -C(=O)N(aryl)(heterocyklyl);
R11 je vybraná z H, -OH, alkoxyskupín, aryloxyskupín, -NH2, skupín -NH(alkyl), skupín -NH(aryl), skupín -N(alkyl)2, skupín -N(aryl)2, skupín -N(alkyl)(aryl), substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, skupín -NH(heterocyklyl), skupín -N(heterocyklyl)2, skupín -N(alkyl)(heterocyklyl) alebo substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín;
R12 je vybraná z H, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín alebo substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín;
R13 je vybraná z H, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín, -OH, alkoxyskupin, aryloxyskupín, -NH2, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)(aminoskupín, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupín, -C(=O)-arylových skupín, -C(=O)O-alkylových skupín, -C(=0)0-arylových skupín, -C(=O)NH2, skupín -C(=O)NH(alkyl), skupín -C(=O)NH(aryl), skupín -C(=O)N(alkyl)2, skupín -C(=O)N(aryl)2, skupín -C(=O)N(alkyl)(aryl), -C(=O)-heterocyklylových skupín, -C(=O)-O-heterocyklylových skupín, skupín -C(=O)NH(heterocyklyl), skupín -C(=O)N(heterocyklyl)2, skupín -C(=O)N(alkyl)(heterocyklyl), skupín -C(=O)N(aryl)(heterocyklyl), substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupín alebo substituovaných, alebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupín;
R15 a R19 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané zo substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, -C(=O)H, -C(=0)-alkylových skupín, -C(=O)-arylových skupín, -C(=O)NH2, skupín -C(=O)NH(alkyl), skupín -C(=O)NH(aryl), skupín -C(=O)N(alkyl)2, skupín -C(=O)N(aryl)2, skupín -C(=O)N(alkyl)(aryl), substituovaných alebo nesubstituovaných aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diheterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(alkyl)-aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupín alebo substituovaných, alebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupín;
R16 a R20 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané z H, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín alebo substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín;
R17 a R21 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané z II, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupín, -C(=O)-arylových skupín, -C(=O)NH2, skupín -C(=O)NH(alkyl), skupín -C(=O)NH(aryl), skupín -C(=O)N(alkyl)2, skupín -C(=O)N(aryl)2, skupín -C(=O)N(alkyl)(aryl), -C(=O)O-alkylových skupín, -C(=O)O-arylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, -C(=O)-heterocyklylových skupín, -C(=O)-O-heterocyklylových skupín, skupín -C(=O)NH(heterocyklyl), skupín -C(=O)-N(heterocyklyl)2, skupín -C(=O)N(alkyl)(heterocyklyl), skupín -C(=O)-N(aryl)(heterocyklyl), substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupín, alebo substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupín;
R18, R23, R24 a R25 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané z H, -NH2, skupín -NH(alkyl), skupín -NH(aryl), skupín -N(alkyl)2 , skupín -N(aryl)2, skupín -N(alkyl)(aryl), skupín -NH(heterocyklyl), skupín -N(heterocyklyl)(alkyl), skupín -N(heterocyklyl)(aryl), skupín -N(heterocyklyl)2, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, -OH, substituovaných alebo nesubstituovaných alkoxyskupin, substituovaných alebo nesubstituovaných aryloxyskupin, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín, -NHOH, skupín -N(alkyl)OH, skupín -N(aryl)OH, -N(alkyl)O-alkylových skupín, -N(aryl)O-alkylových skupín, -N(alkyl)O-ary lových skupín alebo -N(aryl)O-arylových skupín;
a
R22 je vybraná zo substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín alebo substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín.
V tretej skupine zlúčenín je aspoň jedna z R5, R6, R7 alebo R8 vybraná zo substituovaných alebo nesubstituovaných amidinylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných guanidinylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných nasýtených heterocyklylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupín alebo substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupín; skupín -OR19, kde R19 je vybraná zo substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, -C(=O)H, -C(=O)-arylových skupín, -C(=0)NH2, skupín -C(=O)NH(alkyl), skupín -C(=O)NH(aryl), skupín -C(=O)N(alkyl)2, skupín -C(=O)N(aryl)2, skupín -C(=O)N(alkyl)(aryl), substituovaných alebo nesubstituovaných aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diheterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(alkyl)aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(alkyl)aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupín alebo substituovaných a nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupín; skupín -NR R , kde R je vybraná zo substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín; skupín -NR20R21, kde R21 je vybraná zo substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín, -C(=O)H, -C(=O)-arylových skupín, -C(=O)NH2, skupín -C(=O)NH(alkyl), skupín -C(=O)NH(aryl), skupín -C(=O)N(alkyl)2, skupín -C(=O)N(aryl)2, skupín -C(=O)N(alkyl)(aryl), -C(=0)0-alkylových skupín, -C(=O)O-arylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných hetcrocyklylalkylových skupín alebo substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupín; alebo skupín -C(=O)R25, kde R25 je vybraná z H, -NH2, skupín -NH(alkyl), skupín -NH(aryl), skupín -N(alkyl)2, skupín -N(aryl)2, skupín -N(alkyl)(aryl), skupín -NH(heterocyklyl), skupín -N(heterocyklyl)(alkyl), skupín -N(heterocyklyl)(aryl), skupín -N(heterocyklyl)2, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aryloxyskupín alebo substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín.
Ešte v ďalšom uskutočnení tento vynález zahŕňa zlúčeniny vzorca (I), kde ďalej uvedené substituenty definujú štvrtú skupinu zlúčenín:
Y je vybraná z -OH, SH, alkyltioskupín, aryltioskupín, skupín -OR10, skupín -C(=O)-R11, skupín -NR12R13, -CN, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkenylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkinylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aralkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupín alebo substituovaných alebo nesub stituovaných aryloxyalkylových skupín;
Z je vybraná z O, S alebo skupín NR14;
R1, R2, R3 a R4 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané z H, Cl, Br, F, I, -CN, -NO2, skupín -OR15, skupín -NR16R17, substituovaných alebo nesubstituovaných amidinylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných guanidinylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných primárnych, sekundárnych alebo terciámych alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkenylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkinylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín alebo skupín -C(=O)R18;
R5, R6, R7 a R8 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané z H, Cl, Br, F, I, -NO2, -OH, skupín -OR19, skupín -NR20R21, -SH, skupín -SR22, skupín -S(=O)R23, skupín -S(=O)2R24, -CN, substituovaných alebo nesubstituovaných amidinylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných guanidinylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných primárnych, sekundárnych alebo terciámych alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkenylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkinylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, skupín -C(=O)R25, substituovaných alebo nesubstituovaných aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupín alebo substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupín;
R9 a R14 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané z H, -OH, substituovaných alebo nesubstituovaných alkoxyskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aryloxyskupín, -NH2, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)-aminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupín alebo -C(=O)-arylových skupín;
R10 je vybraná zo substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, -C(=O)H, skupín -C(=O)-alkylových skupín, -C(=O)-arylových skupín, -C(=0)0-alkylových skupín, -C(=O)O-arylových skupín, -C(=O)NH2, skupín -C(=O)NH(alkyl), skupín -C(=O)NH(aryl), skupín -C(=O)N(alkyl)2, skupín -C(=O)N(aryl)2, skupín -C(=O)N(alkyl)(aryl), -NH2, skupín -NH(alkyl), skupín -NH(aryl), skupín -N(alkyl)2, skupín -N(alkyl)(aryl), skupín -N(aryl)2, skupín -C(=O)NH(heterocyklyl), skupín -C(=O)N(heterocyklyl)2, skupín -C(=O)N(alkyl)(heterocyklyl) alebo skupín -C(=O)N(aryl)(heterocyklyl);
R11 je vybraná z H, -OH, alkoxyskupín, aryloxyskupín, -NH2, skupín -NH(alkyl), skupín -NH(aryl), skupín -N(alkyl)2, skupín -N(aryl)2, skupín -N(alkyl)(aryl), substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, -NH(heterocyklyľ), skupín -N(heterocyklyl)2, skupín -N(alkyl)(heterocyklyl) alebo substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín;
R12 je vybraná z H, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín alebo substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín;
R13 je vybraná z II, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín, -OH, alkoxyskupín, aryloxyskupín, -NH2, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkylj(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkyl) (aryl)aminoskupín, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupín, -C(=O)-arylových skupín, -C(=O)O-alkylových skupín, -C(=O)O-arylových skupín, -C(=O)NH2, skupín -C(=O)NH(alkyl), skupín -C(=O)NH(aryl), skupín -C(=O)N(alkyl)2, skupín -C(=O)N(aryl)2, skupín -C(=O)N(alkyl)(aryl), -C(=0)-heterocyklylových skupín, -C(=O)-O-heterocyklylových skupín, skupín -C(=O)NH(heterocyklyl) skupín, skupín -C(=O)N(heterocyklyl)2, skupín -C(=O)N(alkyl)(heterocyklyl), skupín -C(=O)N(aryl)(heterocyklyl), substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupín alebo substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupín;
R15 a R19 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané zo substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupín, -C(=O)-arylových skupín, -C(=O)NH2, skupín -C(=O)NH(alkyl), skupín -C(=O)NH(aryl), skupín -C(=O)N(alkyl)2, skupín -C(=O)N(aryl)2, skupín -C(=O)N(alkyl)(aryl), substituovaných alebo nesubstituovaných aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diheterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(alkyl)-aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupín alebo substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupín;
R16 a R20 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané z H, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín alebo substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín;
R17 a R21 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané z H, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupín, -C(=O)-arylových skupín, -C(=O)NH2, skupín -C(=O)NH(alkyl), skupín -C(=O)NH(aryl), skupín -C(=O)N(alkyl)2, skupín -C(=O)N(aryl)2, skupín -C(=O)N(alkyl)(aryl), -C(=O)O-alkylových skupín, -C(=O)O-arylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, -C(=O)-heterocyklylových skupín, -C(=O)-O-heterocyklylových skupín, skupín -C(=O)NH(heterocyklyl), skupín -C(=O)-N(heterocyklyl)2, skupín -C(=O)-N(alkyl)(heterocyklyl), skupín -C(=O)-N(aryl)(heterocyklyl), substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupín alebo substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupín;
R18, R23, R24 a R25 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané z H, -NH2, skupín -NH(alkyl), skupín -NH(aryl), skupín -N(alkyl)2, skupín -N(aryl)2, skupín -N(alkyl)(aryl), skupín -NH(heterocyklyl), skupín -N(heterocyklyl)(alkyl), skupín -N(heterocyklyl)(aryl), skupín -N(heterocyklyl)2, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, -OH, substituovaných alebo nesubstituovaných alkoxyskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aryloxyskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín, -NHOH, -N(alkyl)OH skupín, skupín -N(aryl)OH, -N(alkyl)O-alkylových skupín, -N(aryl)O-alkylových skupín, -N(alkyl)O-arylových skupín alebo -N(aryl)0-arylových skupín;
a
R22 je vybraná zo substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín alebo substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín.
Vo štvrtej skupine zlúčenín je aspoň jedna z R1, R2, R3 alebo R4 skupina -OR15 a R15 je vybraná zo substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoalkylových sku pín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diheterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (heterocyklylj(alkyl)aminoalkylových skupín alebo substituovaných alebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(aryl)aminoalkylových skupín.
V prvej, druhej a tretej skupine zlúčenín je Z výhodne skupina -NR14, kde zvlášť výhodne R14 je H. Výhodné zlúčeniny zo štvrtej skupiny zahŕňajú tie zlúčeniny, kde Zje skupina -NR10, kde zvlášť výhodne R10 je H.
Y je výhodne skupina -OR10, skupina -NR12R13 alebo substituovaná alebo nesubstituovaná alkinylová skupina, alebo zvlášť výhodná je v prvej, druhej, tretej a štvrtej skupine zlúčenín skupina -NR12N13. Vo zvlášť výhodných zlúčeninách prvej skupiny Y je skupina NRI2R13 a R12 je H. Vo zvlášť výhodných zlúčeninách druhej a tretej skupiny je Y skupina NRI2R13 a jedna alebo obe z R12 a R13 sú H.
Iné výhodné zlúčeniny prvej, druhej a tretej skupiny zahŕňajú tie, kde Y je vybraná zo skupín -N(CH3)2, -NH(CH3), -NH(CH2CH3), -N(CH2CH3)2, skupín -NH(aryl), skupín -N(aryl)2, -NHNH2, -NHN(CH3)2, -N(CH3)NH(CH3), skupín -NH(CH2)mNH2, skupín -NH(CH2)mNH(alkyl), skupín -NH(CH2)mN(alkyl)2, skupín -N(alkyl)(CH2)mNH2, skupín -N(alkyl)(CH2)ra-NH(alkyl), skupín -N(alkyl)(CH2)mN(alkyl)2, skupín -NH(CH)n(heterocyklyl), skupín -N(alkyl)[(CH2)n(heterocyklyl)], skupín -NH(CH2)mOH, skupín -NH(CH2)mOCH3, -NHCH2CH(NH2)CH(CH3)2, -NH(2-aminocyklohexyl), -NH(cyklohexyl), -NHOCH3, -NH(N-morfolinyl), -NH(chinuklidyl), zvlášť -NH(chinuklid-3-yl), alebo skupín, kde R12 a R13 spolu tvoria substituovaný alebo nesubstituovaný nasýtený 5 alebo 6-členný N-obsahujúci kruh, kde m je celé číslo v rozsahu od 2 do 4, ako je 2, 3 alebo 4 a n je celé číslo v intervale od 0 do 3, ako je 0, 1, 2 alebo 3.
Zvlášť výhodné zlúčeniny z prvej, druhej a tretej skupiny tiež zahŕňajú tie, kde Y je vybraná zo skupín -NH(5-benzimidazolyl), -NH(CH2)2N(CH3)2, -NH(CH2)2OH, -NH(CH,)(4-imidazolyl), -NH(CH2)(3-imidazolyl), -NH(CH2)(4-pyridyl), -NH(CH2)(2-pyridyl), -NH(CH2)(3-pyridyl), -NH(CH2)(2-tetrahydrofuranyl), -NH(CH2)(4-piperidinyl), -NH(CH2)(3-piperidinyl), -NH(CH2)2[2-(N-metylpyrolidinyl)J, -NH(CH2)2(2-pyrolidinyl), -NH(CH2) [2-(N-metylpyrolidinyl)], -NH(CH2)(2-pyrolidinyl), -NH(3-piperidinyl) alebo -NH(3-pyrolidinyl).
Výhodné zlúčeniny z prvej a druhej skupiny zahŕňajú tie zlúčeniny, kde R1, R2, R3, R4, R6, R7 a R8 sú všetky H. Iné výhodné zlúčeniny z prvej, druhej, tretej a štvrtej skupiny zahŕňajú tie zlúčeniny, kde R1 je vybraná z H, substituovaných alebo nesubstituovaných alkoxyskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylalkoxyskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklyloxyskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkyl-, heterocyklyl- alebo arylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylalebo aryl-aminoalkoxyskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoalkoxyskupín, alebo substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoalkoxyskupín. Ešte iné zlúčeniny z prvej, druhej, tretej a štvrtej skupiny zahŕňajú tie, kde R1 je vybraná z F, Cl, substituovaných alebo nesubstituovaných alkoxyskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylalkoxyskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkyl-, heterocyklyl- alebo aryl-aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoalkoxyskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoalkoxyskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoalkoxyskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoalkoxyskupín alebo substituovaných alebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkoxyskupín. Konkrétne príklady zahŕňajú: -OCH3, -OCH2CH2(N-morfolinyl), -N-morfolinyl, -N-cis-dialkylmorfolinyl, -N-(4-alkyl)piperazinyl, -OCH2CH2N(alkyl)2 skupiny, skupiny -OCH2CH2NH(alkyl), skupiny -OCH2CH2NH2, skupiny -OCH2CH2NH(aryl), skupiny -OCH2CH2N(aryl)2, skupiny -OCH2CH2N(alkyl)(aryl), alkoxyskupiny, skupiny -0(4-piperidinyl), -O[4-(l-alkyl)piperidinyl], -O[3-(l-alkyl)piperidinyl], -O[3-chinuklidinyl], -OCH2(2-pyridyl), -OCH2(4-pyridyl), -O(3-pyrolidinyl) alebo skupiny -O[3-(l-alkyl)pyrolidinylj.
Ešte iné výhodné zlúčeniny z prvej, druhej, tretej a štvrtej zlúčeniny zahŕňajú tie, kde R2 je vybraná z F, Cl, -NO2, -OCH3, N-morfolinylu, -N-cis-dialkylmorfolinylu, -N-(4-alkyl)piperazinylu alebo -OCH2(2-pyridyl). Iné výhodné zlúčeniny z prvej, druhej, tretej a štvrtej skupiny zahŕňajú tie, kde R2 je vybraná z H, F, Cl, -NO2, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylalkoxyskupín alebo substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín. Ešte iné výhodné zlúčeniny z prvej, druhej, tretej a štvrtej skupiny zahŕňajú tie, kde R2 je vybraná z F, Cl, -NO2, substituovaných alebo nesubstituovaných alkoxyskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylalkoxyskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkyl-, heterocyklyl- a aryl- aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkyl- a diaryl-aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylarylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkyl- a aryl-aminoalkoxyskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkyl- a diaryl- aminoalkoxyskupín alebo substituovaných alebo nesubstituovaných alkylarylaminoalkoxyskupín.
Ešte iné výhodné zlúčeniny z prvej, druhej, tretej a štvrtej skupiny zahŕňajú tie, kde R6 je alkylová skupina majúca od 1 do 4 atómov uhlíka. V iných výhodných zlúčeninách prvej, druhej, tretej a štvrtej skupiny R7 je alkylová skupina majúca od 1 do štyroch atómov uhlíka. Ešte ďalšie výhodné zlúčeniny štvrtej skupiny sú tie, v ktorých R6 alebo R7 je skupina -OR19 a R19 je alkylová skupina, arylová skupina, heterocyklylová skupina alebo heterocyklylalkylová skupina.
V ešte iných výhodných zlúčeninách prvej, druhej, tretej a štvrtej skupiny R6 alebo R7 je skupina -OCH2(CH2)q(heterocyklyl) a q je 0, 1, 2, 3 alebo 4, zvlášť výhodne, kde heterocyklylová skupina skupiny -OCH2(CH2)q(heterocyklyl) je heterocyklyl vybraný zo skupiny zahŕňajúcej substituovaný alebo nesubstituovaný morfolín, substituovaný alebo nesubstituovaný piperazín, substituovaný alebo nesubstituovaný piperidín, substituovaný alebo nesubstituovaný pyrolidín, substituovaný alebo nesubstituovaný pyrol, substituovaný alebo nesubstituovaný imidazol, substituovaný alebo nesubstituovaný pyrazol, substituovaný alebo nesubstituovaný 1,2,3-triazol, substituovaný alebo nesubstituovaný 1,2,4-triazol, substituovaný alebo nesubstituovaný tetrazol, substituovaný alebo nesubstituovaný tiomorfolín, substituovaný alebo nesubstituovaný homopiperazin, substituovaný alebo nesubstituovaný oxazolidín-2-ón, substituovaný alebo nesubstituovaný pyrolidín-2-ón, substituovaný alebo nesubstituovaný pyridín, substituovaný alebo nesubstituovaný oxazol, substituovaný alebo nesubstituovaný izoxazol, substituovaný alebo nesubstituovaný tiazol, substituovaný alebo nesubstituovaný izotiazol, substituovaný alebo nesubstituovaný furán, substituovaný alebo nesubstituovaný tiofén, substituovaný alebo nesubstituovaný tetrahydrofurán, substituovaný alebo nesubstituovaný tetrahydrotiofén, substituovaný alebo nesubstituovaný benzimidazol, substituovaný alebo nesubstituovaný benzoxazol alebo substituovaný alebo nesubstituovaný benzotiazol.
V skupinách zahŕňajúcich heterocyklylová skupiny môže byť heterocyklyl pripojený rôznymi spôsobmi. Napríklad v skupine -OCH2(CH2)q(heterocyklyl) môže byť heterocyklylová skupina naviazaná na uhlík metylénu skupiny -OCH2(CH2)q skupiny -OCH2(CH2)q(heterocyklyl) cez rôzne členy kruhu. Ako neobmedzujúci príklad, kde q je 1 a heterocyklylová skupina je tetrahydrofurán, môže byť táto skupina reprezentovaná vzorcom -OCH2CH2(tetrahydroíuranyl), ktorá zodpovedá nasledujúcim dvom vzorcom:
kde vzorec (III) predstavuje skupinu, ktorá môže byť označovaná ako skupina -OCH2CH2(2-tetrahydrofuranyl) a vzorec (IV) predstavuje skupinu, ktorá môže byť označená ako skupina -OCH2CH2(3-tetrahydrofuranyl). Keď je heterocyklylovou skupinou heterocyklus obsahujúci N, ako je piperidín, piperazín, morfolín alebo pyrolidín, ale bez obmedzenia na ne, môže byť heterocyklus naviazaný na uhlík metylénu cez uhlíkový atóm kruhu alebo cez atóm dusíka v kruhu heterocyklu obsahujúceho N. Oba tieto varianty sú výhodné. Tam, kde je heterocyklylovou skupinou piperidín a q je 2 pre skupinu -OCH2(CH2)q(heterocyklyl), nasledujúce vzorce sú možné a výhodné:
Vzorec (V) je príklad skupiny -O(CH2)3(N-piperidinyl) alebo -O(CH3)3(l-piperidinyl). Vzorec (VI) je príklad skupiny -O(CH2)3-(2-piperidinyl). Vzorec (VII) je príklad skupiny -O(CH2)3(3-piperidinyl). Vzorec (VIII) je príklad skupiny -O(CH2)3(4-piperidinyl). Tam, kde heterocyklylová skupina je piperazín a q je 1 pre skupinu -OCH2(CH2)q(heterocyklyl), nasledujúce vzorce sú možné a výhodné:
Vzorec (IX) je príklad skupiny -O(CH2)2(2-piperazinyl) a vzorec (X) je príklad skupiny -O(CH2)2(1-piperazinyl) alebo skupiny -O(CH2)2(N-piperazinyl). Tam, kde heterocyklylová skupina je morfolín a q 1 pre skupinu -OCH2(CH2)q(heterocyklyl) sú možné a výhodné nasledujúce vzorce:
(XII),
Vzorec (XI) je príklad skupiny -O(CH2)2(3-morfolinyl), vzorec (XII) je príklad skupiny -O(CH2)2(4-morfolinyl) alebo skupiny -O(CH2)2(N-morfolinyl) a vzorec (XIII) je príklad skupiny -O(CH2)2(2-morfolinyl). Je zrejmé, že kde je táto skupina pyrolidín a q je 1, vhodné vzorce zahŕňajú -O(CH2)2(l-pyrolidinyl) alebo -O(CH2)2(N-pyrolidinyl), -O(CH2)2(2-pyrolidinyl) a -O(CH2)2(3-pyrolidinyl).
Ešte ďalšie výhodné zlúčeniny z prvej, druhej, tretej a štvrtej skupiny zahŕňajú tie, kde aspoň jedna z R5, R6, R7 a R8 je substituovaná alebo nesubstituovaná heterocyklylová skupina, konkrétne substituovaná alebo nesubstituovaná heterocyklylová skupina obsahujúca aspoň jeden atóm O alebo N, ešte výhodnejšie substituovaná alebo nesubstituovaná heterocyklylová skupina vybraná zo skupiny zahŕňajúcej morfolín, piperazín, piperidín, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, pyrolidín, pyrazol, pyrol, tiomorfolín, tiomorfolín, kde S atóm skupiny tiomorfolínu je naviazaný na jeden alebo viac atómov O, homopiperazín, benzimidazol, oxazolidín-2-ón, pyrolidín-2-ón, imidazol, izoxazol, oxazol, izotiazol, tiazol, tiofén, furán, pyrán, tetrahydrotiofén, tetrahydrofurán, tetrahydropyrán alebo pyridín.
Iné výhodné zlúčeniny z prvej, druhej, tretej a štvrtej skupiny zahŕňajú tie, kde aspoň jedna z R19 a R21 je vybraná zo skupiny zahŕňajúcej substituované alebo nesubstituované aminoalkylové skupiny, substituované alebo nesubstituované alkylaminoalkylové skupiny, substituované alebo nesubstituované arylaminoalkylové skupiny, substituované alebo nesubstituované dialkylaminoalkylové skupiny, substituované alebo nesubstituované diarylaminoalkylové skupiny, (alkyl)(aryl)aminoalkylové skupiny alebo substituované alebo nesubstituovanc heterocyklylalkylové skupiny, zahŕňajúce: skupiny -CH2(CH2)pNH2, skupiny -CH2(CH2)NHp(alkyl), skupiny -CH2(CH2)pNH(aryl), skupiny -CH2(CH2)2N(alkyl)2, skupiny -CH2(CH2)2N(aryl)2, skupiny -CH2(CH2)pN(alkyl)(aryl) alebo skupiny -CH2(CH2)p(heterocyklyl), kde p je celé číslo v rozmedzí od 0 do 4 a heterocyklylová skupina skupiny -CH2(CH2)p(heterocyklyl) je heterocyklus obsahujúci N vybraný zo skupiny zahŕňajúcej substituovaný alebo nesubstituovaný morfolín, substituovaný alebo nesubstituovaný pyrolidín, substituovaný alebo nesubstituovaný piperazín, substituovaný alebo nesubstituovaný piperidín, substituovaný alebo nesubstituovaný pyrol, substituovaný alebo nesubstituovaný imidazol, substituovaný alebo nesubstituovaný pyrazol, substituovaný alebo nesubstituovaný 1,2,3-triazol, substituovaný alebo nesubstituovaný 1,2,4-triazol, substituovaný alebo nesubstituovaný tetrazol, substituovaný alebo nesubstituovaný tiomorfolín, substituovaný alebo nesubstituovaný homopiperazín, substituovaný alebo nesubstituovaný oxazolidín-2-ón, substituovaný alebo nesubstituovaný pyrolidín-2-ón, substituovaný alebo nesubstituovaný pyridín, substituovaný alebo nesubstituovaný oxazol, substituovaný alebo nesubstituovaný izoxazol, substituovaný alebo nesubstituovaný tiazol, substituovaný alebo nesubstituovaný izotiazol, substituovaný alebo nesubstituovaný benzimidazol, substituovaný alebo nesubstituovaný benzoxazol alebo substituovaný alebo nesubstituovaný benzotiazol.
Iné výhodné zlúčeniny z prvej, druhej, tretej a štvrtej skupiny zahŕňajú tie, kde R25 je vybraná zo skupiny zahŕňajúcej substituované alebo nesubstituované arylové skupiny, substituované alebo nesubstituované alkylové skupiny, -NH2, skupiny -NH(alkyl), skupiny -N(alkyl)2, skupiny -NH(aryl), skupiny -N(aryl)2, skupiny -N(alkyl)(aryl), skupiny -NH(heterocyklyl), skupiny -N(heterocyklyl)(alkyl), skupiny -N(heterocyklyl)íaryl), skupiny -N(heterocyklyl)2 alebo heterocyklus obsahujúci N. V týchto zlúčeninách sú heterocykly obsahujúce N viazané na uhlík karbonylu skupiny -C(=O)-R25 buď cez atóm dusíka alebo cez atóm uhlíka v kruhoch heterocyklov obsahujúcich N. Vo zvlášť výhodnom uskutočnení sú poskytované zlúčeniny, kde heterocyklus obsahujúci N skupiny R25 je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej substituovaný alebo nesubstituovaný morfolín, substituovaný alebo nesubstituovaný pyrolidín, substituovaný alebo nesubstituovaný piperazín, substituovaný alebo nesubstituovaný piperidín, substituovaný alebo nesubstituovaný pyrol, substituovaný alebo nesubstituovaný imidazol, substituovaný alebo nesubstituovaný pyrazol, substituovaný alebo nesubstituovaný 1,2,3-triazol, substituovaný alebo nesubstituovaný 1,2,4-triazol, substituovaný alebo nesubstituovaný tetrazol, substituovaný alebo nesubstituovaný tiomorfolín, substituovaný alebo nesubstituovaný homopiperazín, substituovaný alebo nesubstituovaný oxazolidín-2-ón, substituovaný alebo nesubstituovaný pyrolidín-2-ón, substituovaný alebo nesubstituovaný pyridín, substituovaný alebo nesubstituovaný oxazol, substituovaný alebo nesubstituovaný izoxazol, substituovaný alebo nesubstituovaný tiazol, substituovaný alebo nesubstituovaný izotiazol, substituovaný alebo nesubstituovaný benzimidazol, substituovaný alebo nesubstituovaný benzoxazol, substituovaný alebo nesubstituovaný benzotiazol.
Výhodné zlúčeniny z prvej, druhej, tretej a štvrtej skupiny sú tiež tie, kde R9 je H.
Výhodné zlúčeniny zo štvrtej skupiny zahŕňajú tie, kde R1 je skupina -OR15 a R15 je vybraná zo substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diheterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(alkyl)aminoalkylových skupín alebo substituovaných alebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(aryl)aminoalkylových skupín.
Inými zvlášť výhodnými inhibitormi VEGF-RTK sú zlúčeniny majúce vzorec (II), tautoméry týchto zlúčenín, farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín a farmaceutický prijateľné soli týchto tautomérov. Vzorec (II) má nasledujúcu podobu:
V zlúčeninách majúcich vzorec (II) je vybraná z H, -OH, -OR10 skupín, -SH, -SR11 skupín, -NRI2R13 skupín, -CN, -C(=O)-R14 skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkenylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkinylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aralkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupín alebo substituovaných alebo nesubstitu ovaných heterocyklyloxyalkylových skupín.
Vo výhodných zlúčeninách vzorca (II) je Y vybraná z H, -OH, skupín -OR9 alebo skupín -NRnR12. Zvlášť výhodne je Y skupina -NRnR12. Ešte viac výhodne je Y skupina -NRnR12 a obidve R11 a R12 sú vodík.
V iných výhodných zlúčeninách majúcich vzorec (II) je Y vybraná zo skupín -N(CH3)2, -NH(CH3), -NH(CH2CH3), -N(CH2CH3)2, skupín -NH(aryl), skupín -N(aryl)2, -NHNH2, -NHN(CH3)2, -N(CH3)NH(CH3), skupín -NH(CH2)mNH2, skupín -NH(CH2)mNH(alkyl), skupín -NH(CH2)mN(alkyl)2, -N(alkyl)(CH2)mNH2, skupín -N(alkyl)(CH2)n,NH(alkyl), skupín -N(alkyl)(CH2)mN(alkyl)2, skupín -NH(CH2)n(heterocyklyl), skupín -N(alkyl)[(CH2)n(heterocyklyl)], skupín -NH(CH2)mOH, skupín -NH(CH2)raOCH3, -NHCH2CH (NH2)CH(CH3)2, -NH(2-aminocyklohexyl), -NH(cyklohexyl), -NHOCH3, -NH(N-morfolinyl), -NH(chinuklidyl), zvlášť -NH(chinuklid-3-yl), a skupiny, kde R11 a R12 spolu tvoria substituovaný alebo nesubstituovaný nasýtený 5 alebo 6 členný kruh obsahujúci kruh, kde m je 2, 3 alebo 4 a n je 0, 1, 2 alebo 3. Ešte viac výhodné zlúčeniny tohto typu sú tie, kde Y je vybraná zo skupín -NH(5-benzimidazolyl), -NH(CH2)2N(CH3)2, -NH(CH2)2OH, -NH(CH2)(4-imidazolyl), -NH(CH2)(3-imidazolyl), -NH(CH2)(4-pyridyl), -NH(CH2)(2-pyridyl), -NH(CH2)(3-pyridyl), -NH(CH2)(2-tetrahydrofuranyl), -NH(CH2)(4-piperidinyl), -NH(CH2)(3-piperidinyl), -NH(CH2)2[2-(N-metylpyrolidinyl)J, -NH(CH2)2(2-pyrolidinyl), -NII(CH2)[2-(N-metylpyrolidinyl)], -NH(CH2)(2-pyrolidinyl), -NH(3-piperidinyl) alebo -NH(3-pyrolidinyl).
V zlúčeninách vzorca (II) X1, X2, X3 a X4 sú vybrané C alebo N, a aspoň jedna z X1, X2, X3 a X4 je N.
V určitých výhodných zlúčeninách vzorca (II) X1 je N, R5 nie je prítomná alebo je H a X2, X3 a X4 sú všetky C. V iných výhodných zlúčeninách vzorca (II) X* je N, R6 nie je prítomná alebo je H a X1, X3 a X4 sú C.
V iných výhodných zlúčeninách vzorca (II) X3 je N, R7 nie je prítomná alebo je H a X1, X2 a X4 sú všetky C.
V ešte iných výhodných zlúčeninách vzorca (II) X4 je N, R8 nie je prítomná alebo je H a X1, X2 a X3 sú všetky C.
V zlúčeninách vzorca (II) môžu byť R1, R2, R3, R4, R’, R6, R7 a R8 rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané z H, Cl, Br, F, I, -NO2, -CN, -OH, skupín -OR15, skupín -NR16R17, skupín -C(=O)R18, -SH, skupín -SR19, skupín -S(=O)R20, skupín S(=O)2R21, substituovaných alebo nesubstituovaných amidinylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných guanidinylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných primárnych, sekundárnych alebo terciámych alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkenylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkinylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupín, alebo substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupín. V zlúčeninách vzorca (II) nie je R5 prítomná alebo je H pokiaľ X1 je N; R6 nie je prítomná alebo je H pokiaľ X2 je N; R' nie je prítomná alebo je H pokiaľ X3 je N; a R8 nie je prítomná alebo je H pokiaľ X4 je N.
Určité výhodné zlúčeniny majú vzorec (II), kde aspoň jedna z R1, R2, R3, R4, R5, R6, R' alebo R8 je substituovaná alebo nesubstituovaná heterocyklylová skupina, a vo zvlášť výhodných uskutočneniach substituovaná alebo nesubstituovaná heterocyklylová skupina vybraná z morfolínu, piperazínu, piperidínu, 1,2,3-triazolu, 1,2,4-triazolu, tetrazolu, pyrolidínu, pyrazolu, pyrolu, tiomorfolínu, homopiperazínu, benzimidazolu, oxazolidín-2-ónu, pyrolidín-2-ónu, imidazolu, izoxazolu, oxazolu, izotiazolu, tiazolu, tiofénu, furánu, pyránu, tetrahydrotiofénu, tetrahydrofuránu, tetrahydropyránu a pyridínu.
Ešte iné zlúčeniny majúce vzorec (II) sú tie, kde R1, R2, R3 a R4 sú H. V určitých výhodných uskutočneniach je R1 je vybraná z H, substituovaných alebo nesubstituovaných alkoxyskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylalkoxyskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklyloxyskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkyl-, heterocyklyl-, alebo aryl-aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkyl- alebo aryl-aminoalkoxyskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoalkoxyskupín alebo substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoalkoxyskupín. V iných výhodných zlúčeninách je R1 vybraná z F, Cl, substituovaných alebo nesubstituovaných alkoxyskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylalkoxyskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkyl-, heterocyklyl- alebo aryl- aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkyl) (aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoalkoxyskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoalkoxyskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoalkoxyskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoalkoxyskupín alebo substituovaných alebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkoxyskupín. Konkrétne príklady zahŕňajú: -OCH3, -OCH2CH2(N-morfolinyl), -N-morfolinyl, -N-cis-dimetylmorfolinyl, -N-(4-alkyl)piperazinyl, skupiny -OCH2CH2N(alkyl)2, skupiny -OCH2CH2NH(alkyl), -OCH2CH2NH2, -OCH2CH2NH(aryl) skupiny, -OCH2CH2N(aryl)2 skupiny, alkoxyskupiny, -OCH2CH2N(alkyl)(aryl)skupiny, -O(4-piperidinyl), -O[4-(l-alkyl)piperidinyl] skupiny, -O[3-(l-alkyl)piperidinyl] skupiny, skupiny -O[3-chinuklidinyl], -OCH2(2-pyridyl), -OCH2(4-pyridyl), -O(3-pyrolidinyl), -O[3-(l-alkyl)pyrolidinyl] alebo iné skupiny -O(heterocyklyl), ktoré nie sú uvedené v tomto odseku.
V iných zlúčeninách majúcich vzorec (II) je R' vybraná zo skupiny zahŕňajúce F, Cl, -NO2, -OCH3, -N-morfolinyl, -N-cis-dialkylmorfolinyl, -N-(4-alkyl)piperazinyl alebo -OCH2(2-pyridyl). V ešte iných zlúčeninách majúcich vzorec (II) je R2 vybraná z H, F, Cl, -NO2, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylalkoxyskupín alebo substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín. Ešte iné výhodné zlúčeniny majúce vzorec (II) zahŕňajú tie, kde je R 2 vybraná z F, Cl, -NO2, substituovaných alebo nesubstituovaných alkoxyskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylalkoxyskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkyl-, heterocyklyl- a aryl-aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkyl- a diaryl-aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylarylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkyl- a aryl-aminoalkoxyskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkyl- a diaryl- aminoalkoxyskupín alebo substituovaných alebo nesubstituovaných alkylarylaminoalkoxyskupín.
V určitých výhodných zlúčeninách majúcich vzorec (II) aspoň dve z X1, X2, X3 a X4 sú C a zodpovedajúce substituenty R5, R6, R7 a R8 sú vodík, a aspoň jedna z X1, X2, X3 a X4 je N. V ešte iných výhodných zlúčeninách majúcich vzorec (II) sú tri z R5, R6, R7 a R8 vodík a jedna z X1, X2, X3 a X4 je N. V ešte viac výhodných zlúčeninách vzorca (II) sú R6, R7 alebo obe R6 i R7 sú alkylové skupiny, ako sú tie majúce od jedného do štyroch atómov uhlíka. V ešte výhodnejších zlúčeninách vzorca (II) je skupina R6 a R7 skupina -OR14 a R14 je alkylová, arylová, heterocyklylová alebo heterocyklylalkylová skupina. V ešte iných zlúčeninách vzorca (II) je R6 alebo R7 skupina -OCH2(CH2)q(heterocyklyl) a q je 0, 1, 2, 3 alebo 4. V ešte viac výhodných zlúčeninách, kde R6 alebo R7 je skupina -OCH2(CH2)q(heterocyklyl), je heterocyklylová skupina skupiny -OCH(CH)(heterocyklyl), je heterocyklus vybraný zo skupiny zahŕňajúcej substituovaný alebo nesubstituovaný morfolín, substituovaný alebo nesubstituovaný piperazín, substituovaný alebo nesubstituovaný piperidín, substituovaný alebo nesubstituovaný pyrolidín, substituovaný alebo nesubstituovaný pyrol, substituovaný alebo nesubstituovaný imidazol, substituovaný alebo nesubstituovaný pyrazol, substituovaný alebo nesubstituovaný 1,2,3-triazol, substituovaný alebo nesubstituovaný 1,2,4-triazol, substituovaný alebo nesubstituovaný tetrazol, substituovaný alebo nesubstituovaný tiomorfolín, kde S atóm skupiny tiomorfolínu je naviazaný na jeden alebo viac atómov O, substituovaný alebo nesubstituovaný homopiperazín, substituovaný alebo nesubstituovaný oxazolidín-2-ón, substituovaný alebo nesubstituovaný pyrolidín-2-ón, substituovaný alebo nesubstituovaný pyridín, substituovaný alebo nesubstituovaný oxazol, substituovaný alebo nesubstituovaný izoxazol, substituovaný alebo nesubstituovaný tiazol, substituovaný alebo nesubstituovaný izotiazol, substituovaný alebo nesubstituovaný furán, substituovaný alebo nesubstituovaný tiofén, substituovaný alebo nesubstituovaný tetrahydrofurán, substituovaný alebo nesubstituovaný tetrahydrotiofén, substituovaný alebo nesubstituovaný benzimidazol, substituovaný alebo nesubstituovaný benzoxazol alebo substituovaný alebo nesubstituovaný benzotiazol.
V zlúčeninách vzorca (II) je R9 vybraná z H, -OH, substituovaných alebo nesubstituovaných alkoxyskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aryloxyskupín, -NH2, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoskupin, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupín alebo -C(=O)-arylových skupín. Skupina zvlášť výhodných zlúčenín vzorca (II) je tá, kde R9 je vodík.
V zlúčeninách vzorca (II) je R10 vybraná zo substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupín, -C(=O)-arylových skupín, -C(=O)O-alkylových skupín, -C(=O)O-arylových skupín, -C(=O)NH2, skupín -C(=O)NH(alkyl), skupín -C(=O)NH(aryl), skupín -C(=O)N(alkyl)2, skupín -C(=O)N(aryl)2, skupín -C(=O)N(alkyl)(aryl), -NH2, skupín -NH(alkyl), skupín -NH(aryl), skupín -N(alkyl)2, skupín -N(alkyl)(aryl), skupín -N(aryl)2, skupín -C(=O)NH(heterocyklyl), skupín -C(=O)N(heterocyklyl)2, skupín -C(=O)N(alkyl)(heterocyklyl) alebo skupín -C(=O)N(aryl)(heterocyklyl).
V zlúčeninách vzorca (II) R11 a R19 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané zo substituova ných alebo nesubstituovaných alkylových skupín alebo substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, pričom R12 je vybraná z H, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín alebo substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín.
V zlúčeninách vzorca (II) je R13 vybraná z H, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín, -OH, alkoxyskupín, aryloxyskupín, -NH2, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoskupín, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupín, -C(=O)-arylových skupín, -C(=O)O-alkylových skupín, -C(=O)O-arylových skupín, -C(=O)NH2, skupín -C(=O)NH(alkyl), skupín -C(=O)NH(aryl), skupín -C(=O)N(alkyl)2, skupín -C(=O)N(aryl)2, skupín -C(=O)N(alkyl)(aryl), -C(=O)-heterocyklylových skupín, -C(=O)-O-heterocyklylových skupín, skupín -C(=O)NH(heterocyklyl), skupín -C(=O)N(heterocyklyl)2, skupín -C(=O)N(alkyl)(heterocyklyl), skupín -C(=O)N(aryl)(heterocyklyl), substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupín alebo substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupín. R12 a R13 môžu spolu tvoriť 5 až 7 členný nasýtený alebo nenasýtený, substituovaný alebo nesubstituovaný kruh obsahujúci N.
V zlúčeninách vzorca (II) je R14 vybraná z H, -OH, alkoxyskupín, aryloxyskupín, -NH2, skupín -NH(alkyl), skupín -NH(aryl), skupín -N(alkyl)2, skupín -N(aryl)2, skupín -N(alkyl)(aryl), substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, skupín -NH(heterocyklyl), skupín -N(heterocyklyl)2, skupín -N(alkyl)(heterocyklyl) alebo skupín -N(aryl)(heterocyklyl).
V zlúčeninách vzorca (II) je R15 vybraná zo substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupín, -C(=O)-arylových skupín, -C(=O)NH2, skupín -C(=O)NH(alkyl), skupín -C(=O)NH(aryl), skupín -C(=O)N(alkyl)2, skupín -C(=O)N(aryl)2, skupín -C(=O)N(alkyl)(aryl), substituovaných alebo nesubstituovaných aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diheterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(alkyl)-aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupín alebo substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupín.
V zlúčeninách vzorca (II) je R16 vybraná z H, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín alebo substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín, pričom R17 je vybraná z H, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupín, -C(=O)-arylových skupín, -C(=O)NH2, skupín -C(=O)NH(alkyl), skupín -C(=O)NH(aryl), skupín -C(=O)N(alkyl)2, skupín -C(=O)N(aryl)2, skupín -C(=O)(alkyl)(aryl), -C(=O)O-alkylových skupín, -C(=O)O-arylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (aryl)(alkyl)aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, -C(=O)-heterocyklylových skupín, -C(=O)-O-hcterocyklylových skupín, skupín -C(=O)NH(heterocyklyl), skupín -C(=O)-N(heterocyklyl)2, skupín -C(=O)-N(alkyl)(heterocyklyl), skupín -C(=O)-N(aryl)(heterocyklyl), substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových sku pín, -OH, substituovaných alebo nesubstituovaných alkoxyskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aryloxyskupín alebo -NH2 skupín. R16 a R17 môžu spoločne tvoriť 5- až 7- členný nasýtený alebo nenasýtený substituovaný alebo nesubstituovaný kruh obsahujúci N.
Konečne v zlúčeninách vzorca (II) môžu byť R18, R20 a R21 rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané z H, -NH2, skupín -NH(alkyl), skupín -NH(aryl), skupín -N(alkyl)2, skupín -N(aryl)2, skupín -N(alkyl)(aryl), substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, -OH, substituovaných alebo nesubstituovaných alkoxyskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných aryloxyskupín, substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylových skupín, -NHOH, skupín -N(alkyl)OH, skupín -N(aryl)OH, -N(alkyl)O-alkylových skupín, -N(aryl)O-alkylových skupín, -N(alkyl)O-arylových skupín alebo -N(aryl)O-arylových skupín.
Zlúčeniny vzorca (II) môžu zahŕňať tie, kde R18 je vybraná zo substituovaných alebo nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylových skupín, -NH2, skupín -NH(alkyl), skupín -N(alkyl)2, skupín -NH(aryl), skupín -N(aryl)2, skupín -N(alkyl)(aryl), skupín -NH(heterocyklyl), skupín -N(heterocyklyl)(alkyl), skupín -N(heterocyklyl)(aryl), skupín -N(heterocyklyl)2 alebo heterocyklov obsahujúcich N, a heterocykly obsahujúce N sú naviazané na uhlík karbonylu skupiny -C(=O)-R18 cez buď atóm dusíka, alebo atóm uhlíka v kruhu heterocyklu obsahujúceho N. V ešte výhodnejších zlúčeninách, kde R18 je heterocyklus obsahujúci N je heterocyklus obsahujúci N skupiny R18 vybraný zo skupiny zahŕňajúcej substituovaný alebo nesubstituovaný morfolín, substituovaný alebo nesubstituovaný pyrolidín, substituovaný alebo nesubstituovaný piperazín, substituovaný alebo nesubstituovaný piperidín, substituovaný alebo nesubstituovaný pyrol, substituovaný alebo nesubstituovaný imidazol, substituovaný alebo nesubstituovaný pyrazol, substituovaný alebo nesubstituovaný 1,2,3-triazol, substituovaný alebo nesubstituovaný 1,2,4-triazol, substituovaný alebo nesubstituovaný tetrazol, substituovaný alebo nesubstituovaný tiomorfolín, substituovaný alebo nesubstituovaný homopiperazín, substituovaný alebo nesubstituovaný oxazolidín-2-ón, substituovaný alebo nesubstituovaný pyrolidín-2-ón, substituovaný alebo nesubstituovaný pyridín, substituovaný alebo nesubstituovaný oxazol, substituovaný alebo nesubstituovaný izoxazol, substituovaný alebo nesubstituovaný tiazol, substituovaný alebo nesubstituovaný izotiazol, substituovaný alebo nesubstituovaný benzimidazol, substituovaný alebo nesubstituovaný benzoxazol alebo substituovaný alebo nesubstituovaný benzotiazol.
Ďalej sú poskytované iné výhodné zlúčeniny vzorca (II), kde R1’ alebo R17 je vybraná zo substituovaných alebo nesubstituovaných aminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných alebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín alebo substituovaných alebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupín vrátane: skupín -CH2(CH2)PNH2, skupín -CH2(CH2)pNH(alkyl), skupín -CH2(CH2)pNH(aryl), skupín -CH2(CH2)pN(alkyl)2, skupín -CH2(CH2)pN(aryl)2, skupín -CH2(CH2)pN(alkyl)(aryl) alebo skupín -CH2(CH2)p(heterocyklyl), kde p je celé číslo v rozsahu od 0 do 4 a heterocyklylová skupina skupiny -CH2(CH2)p(heterocyklyl) je heterocyklus obsahujúci N vybraný zo skupiny zahŕňajúceji substituovaný alebo nesubstituovaný morfolín, substituovaný alebo nesubstituovaný pyrolidín, substituovaný alebo nesubstituovaný piperazín, substituovaný alebo nesubstituovaný piperidín, substituovaný alebo nesubstituovaný pyrol, substituovaný alebo nesubstituovaný imidazol, substituovaný alebo nesubstituovaný pyrazol, substituovaný alebo nesubstituovaný 1,2,3-triazol, substituovaný alebo nesubstituovaný 1,2,4-triazol, substituovaný alebo nesubstituovaný tetrazol, substituovaný alebo nesubstituovaný tiomorfolín, substituovaný alebo nesubstituovaný homopiperazín, substituovaný alebo nesubstituovaný oxazolidín-2-ón, substituovaný alebo nesubstituovaný pyrolidín-2-ón, substituovaný alebo nesubstituovaný pyridín, substituovaný alebo nesubstituovaný oxazol, substituovaný alebo nesubstituovaný izoxazol, substituovaný alebo nesubstituovaný tiazol, substituovaný alebo nesubstituovaný izotiazol, substituovaný alebo nesubstituovaný benzimidazol, substituovaný alebo nesubstituovaný benzoxazol alebo substituovaný alebo nesubstituovaný benzotiazol.
Zlúčeniny vzorca (I) sú ľahko syntetizovateľné z jednoduchých východiskových molekúl, ako je ukázané v nasledujúcich príkladoch. Zlúčeniny vzorca (I) môžu byť všeobecne pripravené s použitím benzénu substituovaného nitrilovými skupinami alebo kyslými karboxylovými skupinami okrem iných prípadných skupín.
Zlúčeniny vzorca (I) môžu byť ľahko syntetizované z jednoduchých východiskových molekúl, ako je uvedené v schémach 1 až 4 a doložené v nasledujúcich príkladoch uskutočnenia. Ako je uvedené v schéme 1, zlúčenina vzorca (I) môže byť všeobecne pripravená s použitím aromatických zlúčenín substituovaných aminmi a kyslými karboxylovými skupinami.
Schéma 1
Ako je uvedené v schéme 1, substituovaná aromatická zlúčenina, ako je substituovaná alebo nesubstituovaná 2-aminobenzoová kyselina, môže byť podrobená reakcii s acylhalidom, ako je metyl 2-(chlórkabonyljacetát, za produkcie amidu, ktorý bude reagovať so substituovaným alebo nesubstituovaným 1,2-diaminobenzénom. Výsledným produktom je 4-hydroxy-substituovaná zlúčenina vzorca (I). Odborník v odbore pozná, že procedúra uvedená v schéme 1 môže byť modifikovaná na účely produkcie rôznych zlúčenín.
Spôsob prípravy 4-aminosubstituovaných zlúčenín vzorca (I) je uvedený v schéme 2. Ako je uvedené v schéme 2, môžu byť aromatické zlúčeniny substituované amínovou a nitrilovou skupinou použité na syntézu 4-aminosubstituovaných zlúčenín vzorca (I). Zlúčenina, ako je etyl-2-kyanoacetát, môže byť podrobená reakcii s etanolom za produkcie hydrochloridu etyl-3-etoxy-3-iminopropanoátu. Následná reakcia so substituovaným alebo nesubstituovaným 1,2-fenyléndiamínom poskytuje substituovaný alebo nesubstituovaný etyl-2-benzimidazol-2-ylacetát. Reakcia substituovaného alebo nesubstituovaného etyl-2-benzimidazol-2-ylacetátu s aromatickou zlúčeninou majúcou amínovú a nitrilovú skupinu, ako je substituovaný alebo nesubstituovaný 2-aminobenzonitril, s bázou, ako je bis(trimetylsilyl)amid lítný alebo Lewisovou kyselinou, ako je chlorid cíničitý, poskytuje substituovanú alebo nesubstituovanú 4-aminosubstituovanú zlúčeninu vzorca (I).
Schéma 2
EtOH
HCI
Schéma 4 ilustruje všeobecnú cestu syntézy, ktorá umožňuje syntézu 4-dialkylamino- a 4-alkylaminozlúčenín vzorca (I). Schéma 3 ukazuje, že 4-hydroxysubstituované zlúčeniny vzorca (I) môžu byť prevedené na 4-chlórderiváty reakciou s oxychloridom alebo tionylchoridom fosforu. 4-Chlórderivát môže byť potom podrobený reakcii s alkylamínom alebo dialkylamínom za produkcie zodpovedajúceho 4-alkylamino- alebo 4-dialkylamino-derivátu. Odstránenie chrániacich skupín dáva konečnú 4-alkylamino- alebo 4-dialkylaminozlúčeninu vzorca (I). Iné skupiny, ktoré môžu byť podrobené reakcii s 4-chlórderivátom týmto spôsobom, zahŕňajú, ale nie sú obmedzené, na ROH, RSH a CuCN.
Schéma 3
EtOH
HO
O NH · HO
teplo
Ako je uvedené v schéme 4, syntéza zlúčeniny vzorca (I) majúca H, alkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo heterocyklylovú skupinu v pozícii 4 môže byť uskutočnená s použitím substituovaného alebo nesubstituovaného 2-benzimidazol-2-ylacetátu pripraveného spôsobom uvedeným v schéme 2 a 3.
Schéma 4
R = H, alkyl aryl, heterocyklyl
Heteroaromatické diamíny môžu byť použité ako prekurzory zlúčenín vzorca (II). Syntéza zlúčenín vzorca (II), kde Y = NH2, je uvedená v schéme 5.
Schéma 5
O NHHCI
NH2
NHj
EtOH
Ha
Zlúčenina, ako je etylkyanoacetát, môže byť podrobená kondenzácii so substituovaným alebo nesubstituovaným heterocyklom obsahujúcim dve aminoskupiny v pozícii orto, ako je substituovaný alebo nesubstituovaný 1,2-diaminopyridín, k získaniu substituovaného alebo nesubstituovaného 2-imidazolo[5,4-b]pyridín-2-yletánnitrihi, ktorý môže byť následne hydrolyzovaný v kyslom prostredí za produkcie substituovaného alebo nesubstituovaného etyl 2-imidazolo[5,4-b]pyridín-2-ylacetátu. Ako alternatívna cesta môže byť získaný substituovaný alebo nesubstituovaný etyl 2-inridazolo[5,4-b]pyridín-2-ylacetát zo zlúčeniny, ako je hydrochloridová soľ 3-etoxy-3-iminopropanoátu a substituovaného alebo nesubstituovaného 1,2-diaminopyridínu. Reakcia substituovaných alebo nesubstituovaných etyl-2-imidazolo[5,4-b]pyridín-2-ylacetátov s aromatickou zlúčeninou majúcou amínovú a nitrilovú skupinu, ako je substituovaný alebo nesubstituovaný 2-aminobenzonitril, s bázou, ako je lítium bis(trimetylsilyl)amid poskytuje substituovanú alebo nesubstituovanú zlúčeninu vzorca (II).
Tento vynález tiež poskytuje kompozície, ktoré môžu byť pripravené zmiešaním jednej alebo viacerých zlúčenín podľa tohto vynálezu, alebo ich farmaceutický prijateľných solí, alebo ich tautomérov s farmaceutický prijateľným nosičom, adjuvans, spojivami, riedidlami a podobne na liečenie alebo stíšenie radu chorôb spojených s aktivitou VEGF-RTK, konkrétne angiogenézy spojenej s rakovinou. Terapeuticky účinná dávka ďalej označuje množstvo jednej alebo viacerých zlúčenín podľa tohto vynálezu, ktoré je dostatočné na zmiernenie symptómov choroby. Farmaceutické kompozície (prostriedky) podľa tohto vynálezu môžu byť vyrábané spôsobmi dobre známymi v odbore, ako sú obvyklé spôsoby granulovania, zmiešania, rozpúšťania, zapuzdrovania, lyofilizácie, emulgácie alebo rozdrvenie na prach za mokra a ďalšie. Kompozície môžu byť napríklad vo forme granúl, práškov, tabliet, kapsúl, sirupov, čapíkov, injekcií, emulzií, elixírov, suspenzií alebo roztokov. Tieto kompozície môžu byť vytvorené pre rôzne spôsoby podávania, ako je napríklad orálne podávanie, transmukozálne podávanie, rektálne podávanie alebo subkutánne podávanie rovnako ako podávanie intratekálne, intravenózne, intramuskulárne, intraperitoneálne, intranazálne, intraokuláme alebo intraventrikuláme injekciou. Zlúčeniny alebo kompozície podľa tohto vynálezu môžu byť tiež podávané lokálnym alebo systemickým spôsobom, ako napr. injekciou ako kompozícia s postupným uvoľňovaním. Nasledujúce dávkové formy sú uvedené len ako príklad a nemali by byť chápané ako obmedzujúce pre rozsah tohto vynálezu.
Na orálne, bukálne a sublinguálne podávanie sú ako pevné dávkové formy prijateľné prášky, suspenzie, granuly, tabletky, pilulky, kapsuly, gélové kapsuly a vankúšiky. Môžu byť pripravené napríklad zmiešaním jednej alebo viacerých zlúčenín podľa tohto vynálezu alebo ich farmaceutických solí, alebo tautomérov s aspoň jedným aditívom alebo vehikulom, ako je škrob alebo iné aditívum. Vhodnými aditívami alebo vehikulami sú sacharóza, laktóza, celulózový cukor, manitol, maltitol, dextrán, sorbitol, škrob, agar, algináty, chitíny, chitosany, pektíny, trakagantová guma, arabská guma, želatína, kolagény, kazeín, albumín, syntetické alebo semisyntetické polyméry alebo glyceridy, metylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza a/alebo polyvinylpyrolidón. Orálne dávkovacie formy môžu prípadne obsahovať iné zložky na uľahčenie podávania, ako je neaktívne riedidlo alebo lubrikanty, ako je stearát horečnatý, alebo konzervovadlá, ako je parabén alebo kyselina sorbová, alebo antioxidanty, ako je kyselina askorbová, tokoferol alebo cysteín, dezintegračné čidlá, spojivá, zahusťovadlá, pufry, sladidlá, chuťové látky alebo parfemačné činidlá. Prípadne môžu byť pridané na identifikáciu farbivá alebo pigmenty. Tablety a pilulky môžu byť ďalej spracované pomocou vhodných poťahových materiálov, ako je známe v odbore.
Kvapalné dávkové formy na orálne podávanie môžu byť vo forme farmaceutický prijateľných emulzií, sirupov, elixírov, suspenzií, kaše a roztokov, ktoré môžu obsahovať neaktívne riedidlo, ako je voda. Farmaceutické prostriedky môžu byť pripravené ako kvapalné suspenzie alebo roztoky s použitím sterilných kvapalín, ako je voda, olej, alkohol alebo ich kombinácie, ale bez obmedzenia na uvedené látky. Farmaceutický prijateľné povrchové látky, suspenzné činidlá a emulgátory môžu byť pridané na orálne alebo parenterálne podávanie.
Ako je uvedené, suspenzie môžu obsahovať oleje. Tieto oleje zahŕňajú, ale nie sú obmedzené na podzemnicový olej, sezamový olej, bavlníkový olej, kukuričný olej a olivový olej. Suspenzné prípravky môžu tiež obsahovať estery mastných kyselín, ako je etyloleát, izopropylmyristat, glyceridy mastných kyselín a glyceridy acetylovaných mastných kyselín. Suspenzné prostriedky môžu zahŕňať alkoholy, ako je etanol, izopropylalkohol, hexadecylalkohol, glycerol a propylénglykol, ale bez obmedzenia na ne. Étery, ako sú poly)etylénglykol), ropné uhľovodíky, ako je minerálny olej a petrolatum (ale bez obmedzenia na ne) a voda môžu byť použité v suspenzných prípravkoch.
Pre nazálne podávanie môžu byť farmaceutické prostriedky spreje alebo aerosóly obsahujúce vhodné rozpúšťadlá a prípadne iné zlúčeniny, ako sú stabilizátory, antimikrobiálne prostriedky, antioxidanty, modifikátory pH, povrchovo aktívne látky, modifikátory biodostupností a ich kombinácie. Hnací plyn pre aerosólové prípravky môže obsahovať stlačený vzduch, dusík, oxid uhličitý alebo nízkovrúci uhľovodík. Zlúčenina alebo zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú ľahko dodávané vo forme aerosólového spreja z rozprašovača alebo podobne.
Injektovateľné dávkové formy všeobecne zahŕňajú vodné suspenzie alebo olejové suspenzie, ktoré môžu byť pripravené s použitím vhodných dispergačných alebo zmáčacích činidiel a suspenzných činidiel. Injektovateľné formy môžu byť v rozpustnej forme alebo vo forme suspenzie, ktorá sa pripravuje s rozpúšťadlom alebo riedidlom. Prijateľné rozpúšťadlá alebo vehikulá zahŕňajú sterilnú vodu, Ringerov roztok alebo izotonický fyziologický roztok. Alternatívne je možné ako rozpúšťadlá alebo suspenzné činidlá využiť sterilné oleje. Výhodné sú olej alebo mastná kyselina neprchavé, vrátane prírodných alebo syntetických olejov, mastných kyselín, mono-, di- alebo triglyceridov.
Pre injekcie môžu byť farmaceutické prostriedky prášky vhodné na rekonštitúciu vhodným roztokom, ako je opísané. Príklady zahŕňajú, ale nie sú limitované na lyofilizované, sprejovo sušené prášky alebo prášky sušené valcom, amorfné prášky, granuly, precipitáty alebo častice. Pre injekcie môžu prostriedky prípadne obsahovať stabilizátory, modifikátory pH, tenzidy, modifikátory biodostupnosti a ich kombinácie. Tieto zlúčeniny môžu byť zakomponované pre parenterálne podávanie injekcií, ako je bolusová injekcia alebo nepretržitá infúzia. Jednotkové dávkové formy pre injekcie môžu byť ampulky alebo viacdávkové kontajnery.
Na rektálne podávanie môžu byť farmaceutické kompozície vytvorené ako čapíky, masti, klystíry, tabletky alebo krémy na uvoľňovanie zlúčeniny v črevách, esovitom ohybe a/alebo rekte. Rektálne čapíky sa pripravujú zmiešaním jednej alebo viacerých zlúčenín podľa tohto vynálezu alebo ich farmaceutický prijateľných solí, alebo tautomérov týchto zlúčenín, s prijateľnými vehikulami, napríklad kakaovým maslom alebo polyetylénglykolom, ktoré sú prítomné v pevnej fáze pri normálnych skladovacích teplotách a prítomné v kvapalnej fáze pri teplotách vhodných na uvoľnenie liečiva vnútri tiel, ako je v rekte. Oleje môžu byť tiež použité pri príprave kompozícií typu mäkkej želatíny a čapíkov. Pri príprave suspenzných prípravkov je možné použiť vodu, soľanku, vodné roztoky dextrózy a príbuzných cukrov, pričom môžu tiež obsahovať suspenzné činidlá, ako sú pektíny, karbomery, metylcelulóza, hydroxypropylcelulóza alebo karboxymetylcelulóza a pufŕy a konzervovadlá.
Okrem opísaných príkladov dávkovacích foriem sú všeobecne známe odborníkom v odbore farmaceutický prijateľné vehikulá a nosiče a sú tak zahrnuté do tohto vynálezu. Tieto vehikulá a nosiče sú opísané napríklad v „Remingtons Pharmaceutical Sciences“ Mack Pub. Co., New Jersey (1991), na ktoré sa týmto odkazujePrípravky podľa tohto vynálezu môžu byť určené na krátkodobé pôsobenie, rýchle uvoľňovanie, dlhodobé pôsobenie a spomalené uvoľňovanie, ako sú opísané. Farmaceutické prostriedky môžu byť tiež vytvorené na riadené uvoľňovanie alebo na pomalé uvoľňovanie.
Tieto kompozície môžu tiež obsahovať napríklad micely alebo lipozómy, alebo niektoré inc zapuzdrené formy, alebo môžu byť podávané vo forme na rozšírené podávanie za poskytnutia efektu predĺženého skladovania a/alebo podávania. Farmaceutické prostriedky tak môžu byť zlisované do peliet alebo valčekov a môžu byť implantované intramuskuláme alebo subkutánne ako depotné injekcie alebo ako implantáty, ako sú stenty. Tieto implantáty môžu využívať inertné materiály, ako sú silikóny a biodegradovateľné polyméry.
Špecifické dávky môžu byť určené v závislosti od podmienok choroby, veku, telesnej hmotnosti, všeobecných zdravotných podmienok, pohlavia a stravy subjektu, dávkových intervalov, spôsobov podávania, pomeru vylučovania a kombinácie liečiv. Akákoľvek z uvedených dávkových foriem obsahujúcich účinné množstvo je v rozsahu rutinných experimentov a tak spadajú do rozsahu tohto vynálezu.
Terapeuticky aktívna dávka sa môže líšiť v závislosti od spôsobu podávania a dávkovej formy. Výhodná zlúčenina alebo zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú tie, ktoré majú vysoký terapeutický index. Terapeutický index je pomer dávok medzi toxickým a terapeutickým účinkom, ktorý môže byť vyjadrený ako pomer medzi LD5o a ED50. LD50 je dávka smrteľná pre 50 % populácie a EDS0 je dávka terapeuticky účinná u 50 % populácie. LD50 a ED50 sa stanovujú štandardnými farmaceutickými spôsobmi na zvieracích bunkových kultúrach alebo experimentálnych zvieratách.
„Liečenie“ v kontexte tohto vynálezu znamená zmiernenie symptómov spojených s poruchou alebo chorobou alebo zastavenie ďalšej progresie, alebo zhoršenie týchto symptómov, alebo prevencia alebo profylaxia choroby alebo poruchy. Napríklad v kontexte liečenia pacientov, ktorí potrebujú inhibítor VEGF-RTK, úspešné liečenie môže zahŕňať zníženie proliferácie kapilár zásobujúcich nádor alebo liečené tkanivo, zlepšenie symptómov spojených s rakovinovým bujnením alebo nádorom, proliferáciou kapilár alebo chorobných tkanív, zastavenie proliferácie kapilár alebo zastavenie progresie choroby, ako je rakovina alebo rastu rakovinových buniek. Liečenie môže tiež zahŕňať podávanie farmaceutických prostriedkov podľa tohto vynálezu v kombinácii s inými terapiami. Napríklad zlúčeniny a farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu môžu byť podávané pred, počas alebo po chirurgickej procedúre a/alebo ožarovaní. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byť tiež podávané v kombinácii s inými protirakovinovými liečivami vrátane tých, ktoré sa používajú pri znecitlivejúcej alebo génovej terapii.
Spôsob liečenia pacienta, ktorý potrebuje inhibítor receptorovej tyrozínkinázy vaskulámeho endoteliálneho rastového faktora zahŕňa podávanie účinného množstva farmaceutického prostriedku podľa vynálezu pacientovi, ktorý to potrebuje.
Spôsob iňhibície rastu nádoru u pacienta zahŕňa podávanie účinného množstva zlúčeniny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli pacientovi s nádorom.
Spôsob inhibície proliferácie kapilár u pacienta zahŕňa podávanie účinného množstva zlúčeniny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli pacientovi, ktorý to potrebuje.
Spôsob prípravy farmaceutického prostriedku zahŕňa miešanie akejkoľvek z opísaných zlúčenín s farmaceutický prijateľným nosičom a vodou alebo vodným roztokom.
Tento vynález takto všeobecne opísaný bude možno ľahšie pochopiť v súvislosti s nasledujúcimi príkladmi, ktoré sú uvedené len na ilustráciu a nie sú zamýšľané ako obmedzujúce pre tento vynález.
Príklady uskutočnenia vynálezu
V príkladoch sú použité nasledujúce skratky.
ATP: Adenozíntrifosfát
BSA: Hovädzí sérový albumín (Bovine Sérum Albumín)
DMA: N,N-Dimetylacetamid
DMF: N,N-Dimetylformamid dppf: 1,1 '-(Difenylfosfino)ferocén
DTT: DL-ditiotreitol
EDTA: Etyléndiamíntetraoctová kyselina
EtOAc: Etylacetát
EtOH: Etanol
HBTU: O-Benzotriazol-1 -yl-N,N,N ',N '-tetrametylurónium hexafluórfosfát
Hodnota IC5o:Koncentrácia inhibítora, ktorý spôsobuje 50 % zníženie meranej aktivity LiHMDS: Lítium-bis(trimetylsilyl)amid
MeOH: Metanol
NMP: N-metylpyrolidón
THF: T etrahydrofurán
Zlúčeniny boli pomenované s použitím produktu Nomenclator (v. 3.0 & v. 5.0) od Cmemlnovation Software, Inc. a ACD/Name v. 4.53.
Rôzne aryldiamínové východiskové materiály použité pri syntéze benzimidazolacetátov môžu byť získané z komerčných zdrojov, pripravené metódami známymi odborníkovi v odbore alebo pripravené nasledujúcimi všeobecnými metódami 1 až 15.
Metóda 1
2,3-Difluórbenzén (1 ekv.) bol umiestnený do suchej banky s guľatým dnom vybavenej kondenzátorom so suchým ľadom a acetónom. Do banky bol nakondenzovaný amoniak a výsledný roztok bol miešaný za varu pod spätným chladičom 7 hodín. Počas jednej hodiny sa vytvorila žltá zrazenina. Po 7 hodinách bol kondenzátor odstránený a kvapalný amoniak sa nechal počas niekoľkých hodín odpariť. Surový produkt bol prečistený rýchlou chromatografiou na silikagéli (hexány : etylacetát 85 : 15, produkt Rf= 0,32, kontaminant Rf = 0,51); GC/MS m/z 156,1 (M+), R 11,16 minút.
Výsledný 5-fluór-2-nitrofenylamín (1,0 ekv.) a amín (1,1 ekv.), napr. N-metylpiperazín boli rozpustené v NMP a bol pridaný trietylamín (2,0 ekv.). Reakčná zmes bola zahriata na 100 °C na 3 hodiny. Roztok bol potom ochladený na izbovú teplotu a bol zriedený vodou. Výsledná zrazenina bola prefiltrovaná a vysušená za zníženého tlaku, čím bol získaný 2-nitrodiaminový produkt. Alternatívne môže byť rovnaký produkt získaný z komerčne dostupného 5-chlór-2-nitrofenylamínu za rovnakých podmienok s výnimkou zahrievania na 130 °C na 1 - 2 dni. V niektorých prípadoch môže byť náhrada buď 5-fluór-2-nitrofenylamínu, alebo 5-chlór-2-nitrofenylamínu uskutočnená v neriedenom amíne (5 ekv.) pri 100 °C alebo 130 °C. Produkt je izolovaný rovnakým spôsobom. LC/MS m/z 237,1 (MH+), Rf 1,304 minút.
Nitroamín (1 ekv.) a 10 % Pd/C (0,1 ekv.) boli prevedené do suspenzie v bezvodom etanole pri izbovej teplote. Reakčná banka bola evakuovaná a následne naplnená vodíkom. Výsledná zmes bola potom miešaná pod vodíkovou atmosférou cez noc. Výsledný roztok bol prefiltrovaný cez Celíte a odparený vo vákuu, čím bol získaný surový produkt, ktorý bol ďalej použitý bez ďalšieho prečistenia.
Metóda 2
NRR'
Banka s guľatým dnom bola naplnená 2,3-difluór-6-nitrofenylamínom (1 ekv.) a dostatkom NMP na vytvorenie viskóznej kaše. Bol pridaný amín (5 ekv.), napr. N-metylpiperazín, a roztok bol zahrievaný na 100 °C. Po dvoch hodinách bol roztok ochladený a naliaty do vody. Vytvorila sa jasnožltá pevná látka, ktorá bola odfiltrovaná a vysušená. Nitroamín bol zredukovaný spôsobom uvedeným v metóde 1, čím bol získaný surový produkt, ktorý bol použitý bez ďalšieho prečistenia LC/MS m/z 225,1 (MH+), Rf 0,335 minút.
Metóda 3
K 0,1 M roztoku l,3-difluór-2-nitrobenzénu v DMF bol pridaný Et3N (2 ekv.) a potom amín (1 ekv.), napríklad morfolín. Zmes bola miešaná 18 hodín a potom bola zriedená vodou a extrahovaná etylacetátom. LC/MS m/z 227,2 (MH+), Rf 2,522 minút. Spojené organické vrstvy boli vysušené síranom horečnatým, prefiltrované a odparené. Amoniak bol nakondenzovaný do bomby obsahujúcej surový produkt. Bomba bola zatavená a zahrievaná na 100 °C (cez 400 psi). Po 72 hodinách bola bomba ponechaná ochladiť a amoniak bol odparený, čím bola získaná načervenalá pevná látka. Nitroamín bol redukovaný rovnakým spôsobom ako v metóde 1, čím bol získaný surový produkt, ktorý bol použitý bez ďalšieho prečistenia. LC/MS m/z 194,1 (MH+), Rf 1,199 minút.
Metóda 4
K miešanému NMP roztoku obsahujúcemu NaH (1,3 ekv.) bol pridaný alkohol (1,0 ekv.), napríklad 2-metyloxyetanol. Výsledná zmes bola miešaná 30 minút. Potom bola pomaly pridaná hustá suspenzia 5-fluór-2-nitrofenylamínu v NMP. Zmes bola potom zahriata na 100 °C. Po 2 hodinách bola reakčná zmes ochladená a bola pridaná voda. Zmes bola potom prefiltrovaná a zachytená pevná látka bola premytá vodou a prečistená chromatografiou na silikagéli (etylacetát: hexán 1 : 1). LC/MS m/z 213,2 (MH+), Rf 2,24 minút. Nitroamín bol redukovaný metódou 1, čím bol získaný surový produkt, ktorý bol použitý bez ďalšieho prečistenia. LC/MS m/z 183,1 (MH+), Rf0,984 minút.
Metóda 5
Diizopropylazodikarboxylát (1,1 ekv.) bol po kvapkách pridaný do miešaného roztoku 4-amino-3-nitrofenolu (1,0 ekv.), trifenylfosfínu (1,1 ekv.) a alkoholu, napr. N-(2-hydroxyetyl)morfolínu (1,0 ekv.) v tetra44 hydrofuráne pri 0 °C. Zmes bola ponechaná ohriať na izbovú teplotu a bola miešaná 18 hodín. Rozpúšťadlo bolo odparené a produkt bol prečistený chromatografiou na silikagéli (98 : 2 CH2C12 : metanol), čím bol získaný 4-(2-morfolín-4-etoxy)-2-nitrofenylamín ako tmavý červenohnedý olej. LC/MS m/z 268,0 (MH+), Rf 1,01 minút. Nitroamín bol zredukovaný metódou 1, čím bol získaný surový produkt, ktorý bol použitý bez ďalšieho prečistenia. LC/MS m/z 238,3 (MH+), Rf 0,295 minút.
Metóda 6
°'f-^NRR· °VpNRR·
Do banky naplnenej 4-amino-3-nitrofenolom (1 ekv.) uhličitanom draselným (2 ekv.) a 2-butanónom bol pridaný alkyldibromid, napr. 1,3-dibrómpropán (1,5 ekv.). Výsledná zmes bola potom zahriata na 80 °C na 18 hodín. Po ochladení bola zmes prefiltrovaná, odparená a zriedená vodou. Roztok bol potom extrahovaný CH2C12 (3 x) a spojené organické vrstvy boli odparené za vzniku pevnej látky, ktorá bola potom premytá pentánom. LC/MS m/z 275,1 (MH+), Rf 2,74 minút.
Acetonitrilový roztok bromidu pripravený uvedeným spôsobom, amín, napr. pyrolidín (5 ekv.) Cs2CO3 (2 ekv.) a Bu4NI (0,1 ekv.) boli zahrievané na 70 °C počas 48 hodín. Reakčná zmes bola ochladená, prefiltrovaná a odparená. Zvyšok bol znovu rozpustený v CH2C12, premytý vodou a odparený, čím bol získaný požadovaný nitroamín, 2-nitro-4-(3-pyrolidín-l-ylpropoxy)fenylamín. LC/MS m/z 266,2 (MH+), Rf 1,51 minút. Nitroamin bol zredukovaný rovnakým spôsobom, akým je spôsob opísaný v metóde 1, čím bol získaný surový produkt, ktorý bol použitý bez ďalšieho prečistenia.
Metóda 7
K suspenzii 6-chlór-3-nitropyridín-2-amínu (1 ekv.) v acetonitrile bol pridaný amín, napr. morfolín (4 ekv.). Výsledná reakčná zmes bola miešaná pri 70 °C počas 5 hodín. Rozpúšťadlo bolo odparené za zníženého tlaku a zvyšok bol triturovaný s éterom, čím bola získaná požadovaná zlúčenina ako svetložltý prášok. LC/MS m/z 225,0 (MH+), Rf 1,79 minút. Nitroamin bol zredukovaný rovnakým spôsobom, akým je spôsob opísaný v metóde 1, čím bol získaný surový produkt, ktorý bol použitý bez ďalšieho prečistenia.
Metóda 8
DMF
K2CO3
Fenol (1 ekvivalent) a 5-chlór-2-nitroanilín (1 ekvivalent) boli rozpustené v DMF a v jednej dávke bol pridaný pevný uhličitan draselný (2 ekvivalenty). Reakčná zmes bola zahrievaná pri teplote 120 °C cez noc. Reakčná zmes bola ochladená na izbovú teplotu, väčšina DMF bola oddestilovaná a ku zvyšku bola pridaná voda, čim bola získaná zrazenina. Pevná látka bola vysušená a prečistená chromatografiou na silikagéli (2 - 10 %, MeOH/CH2Cl2), čím bol získaný požadovaný produkt. Nitroamín bol zredukovaný rovnakým spôsobom, akým je spôsob opísaný v metóde 1, čím bol získaný surový produkt, ktorý bol použitý bez ďalšieho prečistenia.
Metóda 9
Zavedenie substituentov na benzimidazolovom kruhu nie je nutné obmedzovať na skoré fázy syntézy a môže byť použité po tvorbe chinolínového kruhu. Tak napríklad surový metylester uvedený na uvedenom obrázku bol rozpustený v zmesi 1 : 1 EtOH a 30 % vodného KOH a miešaný cez noc pri 70 °C. Reakčná zmes bola potom ochladená a okyslená IN HC1, čím bola získaná zrazenina. Pevná látka bola prefiltrovaná, premytá vodou a vysušená, čím bola získaná kyselina 2-(4-amino-2-oxo-l,2-dihydrochinolín-3-yl)-lH-benzmidazol-6-karboxylová a kyselina 2-(4-amino-2-oxo-3-hydrochinolyl)benzmidazol-6-karboxylová ako hnedá pevná látka. LC/MS m/z 321,1 (MH+), Rf 2,26 minút.
Zmes kyseliny 2-(4-amino-2-oxo-l,2-dihydrochinolín-3-yl)-lH-benzimidazol-6-karboxy]ovej (1 ekv.) a amínu (1 ekv.), EDC (hydrochlorid l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu, 1,2 ekv.), HOAT (1-hydroxy-7-azabenzotriazol, 1,2 ekv.) a trietylamínu (2,5 ekv.) v DMF bola miešaná pri 23 °C počas 20 hodín. Reakčná zmes bola rozdelená medzi vodu a etylacetát. Spojené organické vrstvy boli vysušené (síranom sodným) a odparené. Bola pridaná voda a takto vytvorená zrazenina bola odfiltrovaná a vysušená, čím bol získaný požadovaný produkt.
Rôzne 2-aminobenzoové kyseliny ako východiskové látky používané na syntézu izatoanhydridu môžu byť získané z komerčne dostupných zdrojov alebo môžu byť pripravené metódami známymi odborníkovi v odbore alebo pripravené nasledujúcimi metódami 10 až 11. Všeobecné metódy syntézy izatoanhydridu sú opísané v J. Med. Chem. 1981, 24 (6), 735 a J. Heterocyl. Chem. 1975,12(3), 565.
Metóda 10
1· NaNO2 MeO ΥΥνΟ2 2· CljCN ^yCN H2SO4 MeO^^NOz H2° ^yCO2H MeO'^ix^NO2
1 2 3
10% Pd/C £TC°!H MeO^^NH2 Bn(Me)3NBr3
NH4OH, 50C CaCO3, DCM,
4 MeOH
co2h nh2
Zlúčeniny 1 až 3 boli vyrobené s použitím obdobných postupov, ako sú postupy uvedené v US patente č. 4287341. Zlúčenina 3 bola zredukovaná s použitím štandardných hydrogenačných podmienok pre 10 % Pd/C v NH4OH pri 50 °C počas 48 hodín. Produkt bol vyzrážaný neutralizáciou ľadovou kyselinou octovou, prefiltrovaním a premytím vodou a éterom. Výťažnosť bola okolo 50 %. Zlúčenina 5 bola pripravená podobným spôsobom, akým je spôsob opísaný v US patente č. 5716993.
Metóda 11
1. Jod
Cl
CO2Me nh2
Ag2SO4> EtOH
2. NaOH 3N
3. aq. HCI
1. Jod
Ag2so41
EtOH
2. NaOH 3N
3. aq. HCI
1. Jod Ag2SO41 EtOH
2. NaOH 3N
3. aq. HCI
Jodácia zlúčenín zahŕňajúcich anilín: Jodácia bola uskutočnená podobne, ako je opísané v J. Med. Chem. 2001, 44, 917 - 922. Antranilový ester v EtOH bol pridaný ku zmesi síranu strieborného (1 ekvivalent) a I2 (1 ekvivalent). Reakcia bola typicky ukončená po 3 hodinách pri izbovej teplote. Reakčná zmes bola prefiltrovaná cez celit a odparená. Zvyšok bol prevedený do EtOAc a premytý vodným nasýteným hydrogenuhličitanom sodným (3x), vodou (3x), soľankou (lx), vysušený (síranom horečnatým), prefiltrovaný a odparený. Surový produkt (asi 5 g) bol rozpustený v MeOH (60 až 100 ml), 6N NaOH (25 ml) a vode (250 ml). Reakcie boli dokončené typicky po zahriatí na 70 až 80 °C na 4 hodiny. Reakčná zmes bola extrahovaná EtOAc (2x), zneutralizovaná vodnou HCI, prefiltrovaná na účely zhromaždenia pevných látok a pevné produkty boli premyté vodou. Produkty boli vysušené vo vákuu.
V rôznych prípadoch môžu byť tiež substitúcie na chinolínovom kruhu zavedené po kondenzácii, ako je uvedené vo všeobecných metódach 12 až 15.
Metóda 12
Pd. Cul, CO
Konverzia C-6 alebo C-7 halogenidov na kyselinovú skupinu bola uskutočnená s použitím spôsobu v nasledujúcich odkazoch - Koga, H.; et al., Tet. Let., 1995, 36, 1, 87 - 90 a Fukyama, T.; et al., J. Am. Chem. Soc., 1994, 116,3125 -3126.
Metóda 13
Pd, KCN n. NaCN
Cul, THF
Konverzia C-6 alebo C-7 halogenidov na kyanoskupinu bola vykonaná s použitím spôsobu v nasledujúcom odkaze - Anderson, b. A.; et al., J. Org. Chem., 1998, 63, 8224 - 828.
Metóda 14
X = I, Br, TfO
Pd(dppf)Cl2/CI2CH2
Y = Β(0Η)2 π· Sn(nBu)3
Konverzia C-6 alebo C-7 halogénov na arylovú skupinu bola vykonaná s použitím štandardnej Stillovej a Suzukiho procedúry, ako sú ďalej opísané.
Suzukino metóda: Do 1 malej ampuly (4 ml) bol postupne pridaný chinolón (1 ekvivalent), kyselina boritá (1,2 - 1,5 ekvivalentov), Pd(dppf)C12.Cl2CH2 (0,2 ekvivalentov), DMF (0,5 až 1 ml) a TEA (4 ekvivalenty). Reakčná zmes bola premývaná argónom uzavretá a zahrievaná 12 hodín pri 85 °C. Potom bola reakčná zmes ochladená na izbovú teplotu a prefiltrovaná na diskovom filtre. Číry roztok bol potom neutralizovaný TFA (niekoľko kvapiek) a injektovaný priamo do preparatívnej HPLC. Produkty boli lyofilizované do sucha.
Stillova metóda: Do malej ampuly (4 ml) bol postupne pridaný chinolín (1 ekvivalent), cínové činidlo (1,8 ekvivalent), Pd(dppf)Cl2.Cl2CH2 (0,2 ekvivalentov), DMF (0,5 až 1 ml). Reakčná zmes bola premývaná argónom, uzavretá a zahrievaná 4 hodiny pri 60 až 85 °C. Potom bola reakčná zmes ochladená na izbovú teplotu a prefiltrovaná na diskovom filtre. Číry roztok bol potom neutralizovaný TFA (niekoľko kvapiek) a injektovaný priamo do preparatívnej HPLC. Produkty boli lyofilizované do sucha.
Metóda 15
Y = NH, O, S
Dihalogénchinolón ako je difluórchinolón (12 až 15 mg) bol umiestnený do 1 malej ampulky (2 ml). NMP (suchý a vopred prepláchnutý argónom počas 5 minút) bol pridaný do ampulky (0,5 ml). Potom bolo pridané amínové činidlo (40 - 50 mg). Pokiaľ bol amín HC1 soľ, bola reakčná zmes neutralizovaná TEA (asi 1,2 až 1,5 ekvivalentov). Reakčná zmes bola typicky zahrievaná vo vyhrievacom zariadení na 90 až 95 °C počas 18 hodín. Reakcia bola nasledovaná HPLC alebo LCMS. Po odobratí vzoriek pre HPLC bola ampulka prepláchnutá opäť argónom a uzavretá. Pri určitých kondenzačných partneroch trvalo dokončenie reakcie 24 alebo 48 hodín. Menej nukleofilné amíny ako pyrol vyžadovali na dosiahnutie kompletnej reakcie prídavok silnej bázy. V týchto prípadoch bol k reakčnej zmesi pridaný uhličitan cézny (2 ekvivalenty vztiahnuté na použitý amín). Potom bola reakčná zmes ochladená na izbovú teplotu a prefiltrovaná na diskovom filtri. Číry roztok bol potom neutralizovaný TFA (niekoľko kvapiek) a injektovaný priamo do preparatívnej HPLC. Produkty boli lyofilizované do sucha.
Príklad 1
Etyl-2-benzimidazol-2-ylacetát
Roztok 1,2-fenyléndiamínu (1,0 ekv.) a hydrochloridu etyl-3-etoxy-3-iminopropanoátu (1,3 ekv.) v etanole bol miešaný pri 10 °C cez noc. Reakčná zmes bola ochladená na izbovú teplotu a potom bolo rozpúšťadlo odstránené vo vákuu. K zvyšku bola pridaná voda a CH2C12. Organická vrstva bola oddelená, vysušená síranom sodným a rozpúšťadlo bolo odstránené. Získaná pevná látka bola použitá bez ďalšieho prečistenia. LC/MS m/z 205,2 (MH+), Rf 1,44 minút.
R-(4-Metylpiperazinyl)-2-nitrobenzénkarbonitril
5-Fluór-2-nitrobenzénkarbonitril (1,02 ekv.) a N-metylpiperazín (1 ekv.) boli rozpúšťané v NMP. Bol pridaný trietylamín (2,1 ekv.) a výsledný roztok bol zahrievaný pri 100 °C počas 1 hodiny. Roztok bol ochladený na izbovú teplotu a naliaty do vody. Vytvorená zrazenina bola odfiltrovaná, čím bol získaný požadovaný produkt ako zelená pevná látka. LC/MS m/z 247,3 (MH+), Rf 1,46 minút.
2-Amino-5-(4-metylpiperazinyl)benzénkarbonitril
5-(4-Metylpiperazinyl)-2-nitrobenzénkarbonitril (1,0 ekv.) bol rozpustený v EtOAc. Banka bola naplnená dusíkom a bol pridaný 10 % Pd/C (0,1 ekv.). Banka bola evakuovaná a trikrát prepláchnutá vodíkom. Výsledná zmes bola miešaná tri dni pri izbovej teplote. Zmes bola prefiltrovaná cez Celíte a filtračné lôžko bolo premyté EtOAc. Rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu, čím bola získaná žltá pevná látka, ktorá bola prečistená chromatografiou na silikagéli (5 : 1 : 95 MeOH : Et3N : EtOAc), čim bol získaný požadovaný produkt ako žltá pevná látka. LC/MS m/z 217,3 (MH+), Rf 0,95 minút.
Metóda A
4-Amino-4-benzimidazol-2-yl-6-(4-metylpiperazinyl)hydrochinolm-2-ón
Etyl-2-benzimidazol-2-ylacetát (1,1 ekv.) a 2-amino-5-(4-metyl-piperazinyl)benzénkarbonitril (1,0 ekv.) boli rozpustené v 1,2-dichlóretáne a potom bol pridaný SnCl3 (11 ekv.). Zmes bola zahrievaná k varu pod spätným chladičom cez noc. Po ochladení bola zmes odparená vo vákuu. K pevnej látke bol pridaný NaOH (3 M) a zmes bola zahrievaná pri 80 °C 0,5 hodín. Pevná látka bola odfiltrovaná a premytá postupne vodou, CH2C12 a acetónom. LC/MS ukázala, že produkt bol prítomný v acetónovej vrstve a vo forme pevnej látky. Tieto frakcie boli spojené a prečistené chromatografiou na silikagéli (5 až 10 % MeOH v CH2C12 s 1 % Et3N), čím bol získaný požadovaný produkt. LC/MS m/z 375,4 (MH+), Rf 1,65 minút.
Príklad 2
6-Amino-2-(2-morfolín-4-yletoxy)benzénkarbonitril
4-(Hydroxyetyl)morfolín (1,02 ekv.) bol pridaný k NaH (1,2 ekv.) v NMP. Po 10 minútach bol pridaný 6-amino-2-fluórbenzénkarbonitril (1,0 ekv.) v NMP. Výsledná zmes bola zahrievaná pri 100 °C 1 hodinu. Zmes bola ochladená a naliata do vody. Vodná vrstva bola extrahovaná EtOAc. Spojené organické vrstvy boli premyté soľankou, vysušené síranom sodným, prefiltrované a odparené vo vákuu, čím bola získaná hnedá gumovitá látka. Surová látka bola prečistená chromatografiou na silikagéli (5 : 1 : 95 MeOH : Et3N : EtOAc), čím bol získaný požadovaný produkt. LC/MS m/z 248,3 (MH+), Rf 1,26 minút.
4-Amino-3-benzimidazol-2-yl-5-(2-morfolín-4-yletoxy)hydrochinolín-2-ón
Titulná zlúčenina bola syntetizovaná rovnakým spôsobom, akým je spôsob opísaný v príklade 1 metóda A s použitím 6-amino-2-(2-morfolín-4-yletoxy)benzénkarbonitrilu. LC/MS m/z 406, (MH+), Rf 1,67 minút.
Príklad 3
4-(2-Morfolín-4-yletoxy)-2-nitrofenylamín
Diizopropylazodikarboxylát (1,1 ekv.) bol po kvapkách pridaný k miešanému roztoku 4-amino-3-nitrofenolu (1,0 ekv.) trifenylfosfínu (1,1 ekv.) a N-(2-hydroxyetyl)morfolínu (1,0 ekv.) v THF pri 0 °C. Zmes sa nechala ohriať na izbovú teplotu a nechala sa miešať 18 hodín. Rozpúšťadlo bolo odstránené a produkt bol prečistený chromatografiou na silikagéli (98 : 2, CH2C12: MeOH), čím bol získaný tmavý červenohnedý olej. LC/MS m/z 268,0 (MH+), Rf 1,01 minút.
4-(2-Morfolín-4-yletoxy)benzén-1,2-diamín
K roztoku 4-(2-morfolín-4-yletoxy)-2-nitrofcnylamínu (1,0 ekv.) v EtOH bolo pridané Pd'C (0,1 ekv.). Reakčná nádoba bola opakovane prepláchnutá dusíkom, potom bola zmes miešaná pod atmosférou vodíka (1 atm) počas 18 hodín. Produkt bol prefiltrovaný cez lôžko Celíte a lôžko bolo prepláchnuté EtOH. Diamín bol použitý bez ďalšieho prečistenia. LC/MS m/z 238,3 (MH+), Rf 0,295 minút.
Etyl-2-[5-(2-morfolín-4-yletoxy)benzimidazol-2-yl]acetát
Titulná zlúčenina bola syntetizovaná rovnakým spôsobom, akým je spôsob opísaný v príklade 1, s použitím 4-(2-morfolín-4-yletoxy)benzén-l,2-diamínu. Organická vrstva bola odparená a zvyšok bol prečistený chromatografiou na silikagéli (10 : 1 : 2, CH2C12 : MeOH : EtOAc), čím bol získaný tmavý červenohnedý olej. LC/MS m/z 334,4 (MH+), Rf 1,08 minút.
4-Amino-3-[5-(2-morfolín-4-yletoxy)benzimidazol-2-yl]-6-nitrohydrochinolín-2-ón
Titulná zlúčenina bola syntetizovaná rovnakým spôsobom, akým je spôsob opísaný v príklade 1 metóda A, s použitím etyl-2-[2-morfolín-4-yletoxy)benzimidazol-2-yl]acetátu a 5-nitroantranilonitrilu. Surový produkt bol prečistený chromatografiou na silikagéli (5-10 % MeOH v CH2C12 s 1 % Et3N), čím bol získaný požadovaný produkt. LC/MS m/z 451,2 (MH+), Rt 1,89 minút.
Príklad 4 4-Amino-5-(2-morfolín-4-yletoxy)-3-[5-(2-morfolín-4-yletoxy)-benzimidazol-2-yl]hydrochinolín-2-ón
Titulná zlúčenina bola syntetizovaná rovnakým spôsobom, akým je spôsob opísaný v príklade 1 metóda A, s použitím etyl-2-[5-(2-morfolín-4-yletoxy)benzimidazol-2-ylacetátu a 6-amino-2-(2-morfolín-4-yletoxy)benzén-karbonitrilu. LC/MS m/z 535,4 (MH+), Rt 1,44 minút.
Príklad 5
Kyselina 2-[(etoxykarbonyl)metyl]benzimidazol-5 -karboxylová
Titulná zlúčenina bola syntetizovaná rovnakým spôsobom, akým je spôsob opísaný v príklade 1, s použitím kyseliny 3,4-diaminobenzoovej. Surová látka bola prečistená chromatografiou na silikagéli (5 : 95, MeOH : CH2C12), čím bol získaný požadovaný produkt ako biela až šedobiela látka. LC/MS m/Z 249,1 (MH+), Rt 1,35 minút.
Etyl 2-[5-(N,N-dimetylkarbamoyl)benzimidazol-2-yl]acetát
Kyselina 2-[(etoxykarbonyl)metyl]benzimidazol-5-karboxylová (1,0 ekv.) bola rozpustená v THF. Boli pridané HBTU (1,1 ekv.) a diizopropyletylamín (2,0 ekv.) a potom dimetylamín (2,0 M v THF, 1,1 ekv.). Reakčná zmes bola miešaná pri izbovej teplote cez noc a potom bola odparená a výsledný zvyšok bol prečistený chromatografiou na silikagéli (5 : 95, MeOH : CH2C12), čím bola získaná požadovaná zlúčenina. LC/MS m'z 276,2 (MH+), Rt 1,18 minút.
[2-(4-Amino-2-oxo(3-hydrochinolyl)benzimidazol-5-yl]-N,N-dimetylkarboxamid
Titulná zlúčenina bola syntetizovaná rovnakým spôsobom, akým je spôsob opísaný v príklade 1 metóda A, s použitím etyl-2-[5-(N,N-dimetylkarbamoyl)benzimidazol-2-yl]acetátu a antranilonitrilu. Výsledná pevná látka bola zhromaždená filtráciou a bola premytá vodou a potom acetónom, čím bol získaný požadovaný produkt ako biela pevná látka. LC/MS m/z 348,3 (MH+), R, 1,87 minút.
Príklad 6
4-Amino-3-[5-(morfolín-4-ylkarbonyl)benzimidazol-2-yl]hydrochinolín-2-ón
Kyselina 2-[(ctoxykarbonyl)mctyl]bcnzimidazol-5-karboxylová (1,0 ekv.) bola rozpustená v THF. Bol pridaný HBTU (1,1 ekv.) a diizopropyletylamín (2,0 ekv.) a potom morfolín (1,1 ekv.). Reakčná zmes bola miešaná pri izbovej teplote 3 dni, potom bola odparená a prečistená chromatografiou na silikagéli (5 až 10 % metanol/dichlórmetán). Frakcie obsahujúce produkt boli odparené a rozpustené v bezvodom 1,2-dichlóretáne. Bol pridaný antranilonitril (1,0 ekv.) a potom SnCl4 (5,0 ekv.) a reakčná zmes bola zahrievaná pri 90 °C cez noc. Reakčná zmes bola odparená a výsledný zvyšok bol znovu rozpustený v NaOH (2 M) a zahriaty na 4 hodiny na 90 °C. Po ochladení na izbovú teplotu bola výsledná pevná látka zhromaždená a premytá vodou a potom acetónom, čím bol získaný požadovaný produkt. LC/MS m/z 390,2 (MH+), R, 1,95 minút.
Príklad 7
4-Bróm-benzén-1,2-diamín
Roztok 4-bróm-2-nitroanilínu (1,0 ekv.) a SnCl2 (2,2 ekv.) v EtOH bol zahrievaný k varu pod spätným chladičom počas 3 hodín. Potom bola reakčná zmes naliata na ľad, pH bolo upravené na 10 pomocou 2M NaOH a zmes bola extrahovaná Et2O. Spojené organické vrstvy boli vysušené síranom horečnatým a odparené. Výsledný hnedý olej bol prečistený chromatografiou na silikagéli (0 až 50 % EtOAc : hexány), čím bola získaná svetložltá pevná látka. LC/MS m/z 187,1 (MH+), Rt 1,33 minút.
2-Nitro-4-(2 -tienyl) fenylamín
4-Bróm-2-nitroanilín (1,0 ekv.) a Na2CO3 (2,0 ekv.) boli rozpustené pri izbovej teplote v zmesi DMF/voda (5 : 1). Touto reakčnou zmesou bol preháňaný dusík počas 5 minút a bol pridaný PdCl2(dppf)2 (0,1 ekv.). Po miešaní pri 23 °C počas približne 10 minút bola pridaná kyselina 2-tiofénboritá (1,2 ekv.) v DMF a reakčná zmes bola zahrievaná pri 90 °C počas 12 hodín. Po tejto dobe bol roztok odparený parcionovaním medzi EtOAc a vodou. Vrstvy boli oddelené a vodná vrstva bola extrahovaná EtOAc. Spojené organické vrstvy boli vysušené síranom horečnatým a odparené za zníženého tlaku. Výsledný čierny zvyšok bol prečistený chromatografiou na silikagéli (0 až 20 % EtOAc : hexány), čím bola získaná oranžová pevná látka. LC/MS m/z 221,1 (MH+), Rt 2,67 minút.
Etyl-2-[5-(2-tienyl)benzimidazol-2-yl]acetát
2-Nitro-4-(2-tienyl)fenylamín (1,0 ekv.) a 10 % Pd/c (0,1 ekv.) boli prevedené do suspenzie v bezvodom EtOH pri izbovej teplote. Reakčná banka bola evakuovaná a následne naplnená vodíkom. Výsledná zmes bola nechaná miešať sa pod vodíkovou atmosférou 3 hodiny. Potom bol pridaný hydrochlorid etyl-3-etoxy-3-iminopropanoátu (2,0 ekv.) a výsledná zmes bola zahrievaná k varu pod spätným chladičom počas 12 hodín.
Po tejto dobe bol roztok pre filtrovaný cez lôžko celitu, odparený, rozpustený v 50 ml 2 N HC1 a premytý CH2C12. Vodná vrstva bola upravená na pH 12 koncentrovaným NH40H (aq) a extrahovaná CH2C12. Spojené organické vrstvy boli vysušené síranom horečnatým a odparené, čím bol získaný hnedý olej, ktorý bol prečistený chromatografiou na silikagéli (5 : 95, MeOH : CH2C12), čím bola získaná žltá pevná látka. LC/MS m/z
287,1 (MH+), Rt 1,98 minút.
4- Amino-3-[5-(2-tienyl)benzimidazol-2-yl]hydrochinolm-2-ón
Titulná zlúčenina bola syntetizovaná rovnakým spôsobom, akým je spôsob opísaný v príklade 1 metóda A, s použitím etyl-[2-[5-(2-tienyl)benzimidazol-2-yl]acetátu a antranilonitrilu. LC/MS m/z 359,2 (MH+), R, 2,68 minút.
Príklad 8
5- Fluór-2-nitrofenylamín
2,4-Difluómitrobenzén (1,0 ekv.) bol umiestnený do suchej banky s guľatým dnom vybavenej kondenzátorom so suchým ľadom/acetónom. Amoniak bol nakondenzovaný do banky a výsledný roztok bol miešaný pri vare pod spätným chladičom 7 hodín. Počas 1 hodiny sa vytvorila žltá zrazenina. Po 7 hodinách bol kondenzátor odstránený a kvapalný amoniak bol ponechaný počas niekolkých hodín odpariť sa. Surový produkt bol prečistený chromatografiou na silikagéli (85 ; 15, hexány ; EtOAc, produkt pri R, 0,32 minút, kontaminant pri Rt 0,51), čím bol získaný požadovaný produkt. GC/MS m/z 156,1 (M+), Rt 11,16 minút.
2-Nitro-5-[ 1 -(1,2,4-triazolyl)]fenylamín
5-Fluór-2-nitrofenylamín (1,0 ekv.), 1 H-1,2,4-triazol (3,0 ekv.) a NaH (3,0 ekv.) v NMP boli zahrievané pri 100 °C počas 1 hodiny. Roztok bol ochladený na izbovú teplotu a pomaly naliaty do ľadovej vody. Výsledná zrazenina bola odfiltrovaná a vysušená vo vákuu, čím bol získaný požadovaný produkt. Výsledná pevná látka bola rekryštalizovaná z EtOH, čím bol získaný čistý produkt ako svetložltá pevná látka. LC/MS m/z 206,2 (MH+), Rt 1,88 minút.
Etyl-2- {5-(1-(1,2,4-triazolyl)]benzimidazol-2-yl) acetát
Titulná zlúčenina bola syntetizovaná rovnakým spôsobom, akým je spôsob opísaný v príklade 7, s použitím 2-nitro-5-[l-(l,2,4-triazolyl)]fenylamínu. LC/MS m/z 272,1 (MH+), Rt 1,19 minút.
4-Amino-3- {5-(1-(1,2,4-triazolyl)]benzimidazol-2 -y 1} hydrochinolín-2-ón
Titulná zlúčenina bola syntetizovaná rovnakým spôsobom, akým je spôsob opísaný v príklade 1 metóda A, s použitím etyl-2-{5-[l-(l,2,4-triazolyl)]benzimidazol-2-yl}acetátu a antranilonitrilu. Surová látka bola zhromaždená a prečistená chromatografiou na silikagéli (92 : 7 : 1, CH2C12 : MeOH : Et3N). LC/MS m/z
344,3 (MH+), Rt 2,01 minút.
Príklad 9 Metóda B
N-(4-Chlór-2-kyanofenyl)-2-(5-morfolín-4-ylbenzimidazol-2-yl)acetamid
LiHMDS (2,5 ekv.) bol pridaný k etyl-2-[5-(2-morfolín-4-yletoxy)benzimidazol-2-yl]acetátu (1,0 ekv.) v THF pri 78 °C. Po 1 hodine bol pridaný 2-amino-5-chlórbenzénkarbonitril (0,82 ekv.) v THF. Reakčná zmes bola zriedená NH4C1 (vodný nasýtený roztok) a extrahovaná EtOAc. Spojené organické vrstvy boli premyté vodou a soľankou, vysušené síranom sodným, prefiltrované a odparené vo vákuu, čím bola získaná hnedá pevná látka. Surová látka bola prečistená chromatografiou na silikagéli (5:1, EtOAc : hexán), čím bol získaný požadovaný produkt. LC/MS m/z 396,1 (MH+), Rt 1,79 minút.
4-Amino-6-chlór-3-(5-morfolín-4-ylbenziinidazol-2-yl)hydrochinolín-2-ón
N-(4-Chlór-2-kyanofenyl)-2-(5-morfolín-4-ylbenzimidazol-2-yl)acetamid (1,0 ekv.) bol zahrievaný v NaOMe (0,5 M v MeOH, 18 ekv..) pri 70 °C počas 2 hodín. Výsledná zmes bola ochladená a výsledná pevná látka bola prefiltrovaná a premytá vodou, čím bol získaný požadovaný produkt. LC/MS m/z 396,4(MH+), Rt 2,13 minút.
Príklad 10
2-Nitro-5-piperidylfenylamín
Titulná zlúčenina bola syntetizovaná rovnakým spôsobom, akým je spôsob opísaný v príklade 8 s použitím piperidínu (3,0 ekv., nadbytok pôsobí ako báza namiesto NaH). Požadovaný produkt bol získaný ako žltá kryštalická pevná látka. LC/MS m/z 222,2 (MH+), R, 2,53 minút.
Etyl-2-(5-piperidylbenzimidazol-2-yl)acetát
Titulná zlúčenina bola syntetizovaná rovnakým spôsobom, akým je spôsob opísaný v príklade 7, s použitím 2-nitro-5-piperidylfenylamínu. Požadovaný produkt bol získaný ako žltý olej. LC/MS m/z 288,3 (MH+), Rt 1,31 minút.
4-Amino-3-(5-piperidylbenzimidazol-2-yl)hydrochinolín-2-ón
Titulná zlúčenina bola syntetizovaná rovnakým spôsobom, akým je spôsob opísaný v príklade 9 metóda B, s použitím etyl-2-(5-piperidylbenzimidazol-2-yl)acetátu a antranilonitrilu. Acyklický amid bol použitý v cyklizačnom kroku s NaOMe surový. Po prečistení silikagélovou chromatografiou bol získaný požadovaný produkt (96,5 : 3,0 : 0,5, CH2C12: MeOH : EtN, Rf 0,2). LC/MS m/z (MH+), Rt 1,83 minút.
Príklad 11 [ 1 -(3 - Amino-4-nitrofenyl)pyrolidín-3 -yl] dimetylamín
Titulná zlúčenina bola syntetizovaná rovnakým spôsobom, akým je spôsob opísaný v príklade 8, s použitím 3-(dimetylamino)pyrolidínu (3,0 ekv., prebytočný amín bol použitý ako báza miesto NaH). LC/MS m/z
251,3 (MH+),Rt 1,25 minút.
Etyl-2-{5-[3-(dimetylamino)pyrolidinyl]benzimidazol-2-yl}acetát
Titulná zlúčenina bola syntetizovaná rovnakým spôsobom, akým je spôsob opísaný v príklade 7, s použitím [l-(3-amino-4-nitrofenyl)pyrolidín-3-yl]dimetylamínu. Požadovaný produkt bol získaný ako žltý olej. LC/MS m/z 317,4 (MH+), Rt 1,36 minút.
2-{5-[3-(Dimetylamino)pyrolidinyl]benzimidazol-2-yl}-N-(4-chlór-2-kyanofenyl)acetamid
Titulná zlúčenina bola syntetizovaná rovnakým spôsobom, akým je spôsob opísaný v príklade 9 metóda B, s použitím etyl-2-{5-[3-(dimetylamino)pyrolidinyl]benzimidazol-2-yl}acetátu. LC/MS m/z 423,4 (MH+), Rt 1,67 minút.
4-Amino-3-{5-[3-(dimetylamino)pyrolidinyl]benzimidazol-2-yl}-6-chlórhydrochinolín-2-ón
Titulná zlúčenina bola syntetizovaná rovnakým spôsobom, akým je spôsob opísaný v príklade 9 metóda B, s použitím 2-{5-r3-(dimetylamino)pyrolidinyll-benzimidazol-2-yl}-N-(4-chlór-2-kyanofenyl)acetamidu. LC/MS m/z 423,4 (MH+), Rt 1,71 minút.
Príklad 12
Etyl-2-[5-(dimetylamino)benzimidazol-2-yl]acetát
Titulná zlúčenina bola syntetizovaná rovnakým spôsobom, akým je spôsob opísaný v príklade 7 s použitím (3-amino-4-nitrofenyl)dimetylamínu. Výsledný žltohnedý film bol prečistený chromatografiou na silikagélí (5:1: 94, MeOH : Et3N : CH2C12), čim bol získaný požadovaný produkt. LC/MS m/z 248,3 (MH+), Rt 1,24 minút.
2-[5-(Dimetylamino)benzimidazol-2-yl]-N-(2-kyanofenyl)acetamid
Titulná zlúčenina bola syntetizovaná rovnakým spôsobom, akým je spôsob opísaný v príklade 9 metóda B, s použitím etyl-2-[5-(dimetylamino)-benzimidazol-2-yl]acetátu a antranilonitrilu. LC/MS m/z 320,2 (MH+), Rt 1,68 minút.
4-Amino-3-[5-(dimetylamino)benzimidazol-2-yl]hydrochinolín-2-ón
Titulná zlúčenina bola syntetizovaná rovnakým spôsobom, akým je spôsob opísaný v príklade 9 metóda B, s použitím 2-[5-(dimetylamino)benzimidazol-2-yl]-N-(2-kyanofenyl)acetamidu. LC/MS m/z 320,2 (MH+), Rt 1,72 minút.
Príklad 13
Etyl-2-(5-kyanobenzimidazol-2-yl)acetát
Titulná zlúčenina bola syntetizovaná rovnakým spôsobom, akým je spôsob opísaný v príklade 7, s použitím 4-amino-3-nitro-benzonitrilu. LC/MS m/z 230,2 (MH+), Rt 1,29 minút.
2-(4-Amino-2-oxo-3-hydrochinolyl)benzimidazol-5-karbonitril
Titulná zlúčenina bola syntetizovaná rovnakým spôsobom, akým je spôsob opísaný v príklade 9 metóda B, s použitím etyl-2-(5-kyanobenzimidazol-2-yl)acetátu a antranilonitrilu (neobjavil sa žiadny acyklický amid, takže nebol potrebný krok s NaOMe). LC/MS m/z 302,3 (MH+), Rt 2,62 minút.
Príklad 14
2- (4-Amino-2-oxo-3-hydrochmolyl)benzimidazol-5-karboxamidín
2-(4-Amino-2-oxo-3-hydrochinolyl)benzimidazol-5-karbonitril (1,0 ekv.) v EtOH bol umiestnený do sklenenej banky, ochladený na 0 °C a bol preháňaný plynným HCI počas 15 minút. Banka bola potom zatavená, umiestnená pri izbovej teplote a miešaná cez noc. Rozpúšťadlo bolo odparené vo vákuu. Zvyšok bol rozpustený v EtOH v sklenenej banke a ochladený na 0 °C. Plynný amoniak bol touto zmesou preháňaný 15 minút a banka bola zatavená a ohriata na 80 °C počas 5 hodín. Rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu a surový produkt bol prečistený HPLC s reverznou fázou. LC/MS m/z 319,2 (MH+), R, 1,70 minút.
Príklad 15
4- Amino-3-[5-(2-morfolín-4-yletoxy)benzimidazol-2-yl]hydrochinolín-2-ón
Titulná zlúčenina bola syntetizovaná rovnakým spôsobom, akým je spôsob opísaný v príklade 9 metóda B, s použitím antranilonitrilu. Surový acyklický amid bol potom použitý bez prečistenia v cyklizačnom kroku s NaOMe. Surový konečný produkt bol prečistený HPLC s reverznou fázou (DMSO/5 % TFA). LC/MS m/z
406,4 (MH+), Rt 1,56 minút.
Príklad 16
5- Morfolín-4-yl-2-nitrofenylanún
Titulná zlúčenina bola syntetizovaná rovnakým spôsobom, akým je spôsob opísaný v príklade 8, s použitím morfolínu (3,0 ekv., nadbytok amínu bol použitý ako báza miesto NaH). LC/MS m/z 224,1 (ΜΙΊ+), Rt 1,89 minút.
Etyl-2-(5-morfolín-4-ylbenzimidazol-2-yl)acetát
Titulná zlúčenina bola syntetizovaná rovnakým spôsobom, akým je spôsob opísaný v príklade 7 metóda A, s použitím 5-morfolín-4-yl-2-nitrofenylamínu. Surový žltý olej bol prečistený chromatografiou na silikagéli (89,5 : 10 : 0,5, CH2C12 : MeOH : Et3N), čím bol získaný požadovaný produkt ako žltá pevná látka. LC/MS m/z 290,3 (MH+), Rt 1,31 minút.
Metóda C
4-Hydroxy-3-(5-morfolín-4-ylbenzimidazol-2-yl)-l-benzylhydrochinolín-2-ón
K roztoku etyl-2-(5-morfolín-3-ylbenzimidazol-2-yl)acetátu (1,0 ekv.) v bezvodom THF pri -78 °C pod atmosférou dusíka bol pridaný LiHMDS (1 M v THF, 3,1 ekv.) a roztok bol miešaný počas 1 hodiny. Potom bol pridaný po kvapkách roztok l-benzylbenzo[d]l,3-oxazaperhydroín-2,4-diónu (1,05 ekv.) v bezvodom THF a výsledný roztok bol nechaný ohriať na 0 °C počas 1 hodiny. Výsledná zmes bola zriedená nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho a organická vrstva bola oddelená. Vodná vrstva bola extrahovaná CH2C12 (4-krát). Spojené organické vrstvy boli vysušené síranom sodným, odparené vo vákuu a surová látka bola rozpustená v toluéne a zahrievaná do varu pod spätným chladičom počas 16 hodín. Toluén bol odstránený vo vákuu a surová látka bola potom použitá bez ďalšieho prečistenia. Bol získaný produkt ako biela pevná látka. LC/MS m/z 453,1 (MH+), Rt 2,91 minút.
4-Hydroxy-3-(5-morfolín-4-ylbenzimidazol-2-yl)hydrochinolín-2-ón
Surový 4-hydroxy-3-(5-morfolín-4-ylbenzimidazol-2-yl)-l-benzylhydro-chinolm-2-ón (1,0 ekv.) bol rozpustený v kyseline trifluórmetánsulfónovej a zahriaty na 40 °C počas 16 hodín. Výsledný roztok bol zriedený vodou a neutralizovaný 6 N vodným roztokom NaOH, na základe čoho sa vytvorila žltá zrazenina. Surová pevná látka bola izolovaná odstredením a bola prečistená HPLC s reverznou fázou, čím bol získaný požadovaný produkt ako svetložltá pevná látka. LC/MS m/z 363,3 (MH+), Rt 1,77 minút.
Príklad 17
N-[l-(3-Amino-4-nitrofenyl)pyrolidín-3-yl](terc-butoxy)karboxamid
Titulná zlúčenina bola syntetizovaná spôsobom opísaným v príklade 8 s použitím 3-(terc-butoxykarbonylaminojpyrolidínu (1,01 ekv.) s diizopropyletylaminom (2,0 ekv.) ako bázou (namiesto NaH). Bol získaný produkt ako oranžová pevná látka. LC/MS m/z 323,3 (MH+), R, 2,53 minút.
Etyl-2- {5- {3 -[(terc-butoxy)karbonylamino]pyrolidinyl} -benzimidazol-2-yl} acetát
Titulná zlúčenina bola syntetizovaná spôsobom opísaným v príklade 7 s použitím N-[l-(3-amino-4-nitrofenyl)pyrolidín-3-yl](terc-butoxy)karboxamidu. Bol získaný produkt ako žltý olej. LC/MS m/z 323,3 (MH+), Rt 2,53 minút.
3- [5-(3-Aminopyrolidinyl)benzimidazol-2-yl]-4-hydroxyhydrochinolín-2-ón
Titulná zlúčenina bola syntetizovaná spôsobom opísaným v príklade 16 metóda C s použitím etyl-2-{5
-{3-[(terc-butoxy)karbonylamino]pyrolidinyl}-benzimidazol-2-yl}acetátu. Po odštiepení benzylovej skupiny (pozri procedúru v príklade 15) bol získaný produkt ako žltá pevná látka. LC/MS m/z 362,3 (MH+), Rt 1,55 minút.
Príklad 18 (3-Amino-4-nitrofenyl)[2-(dimetylamino)etyl]metylamín
Titulná zlúčenina bola syntetizovaná rovnakým spôsobom, akým je spôsob opísaný v príklade 8 s použitím 1,1,4-trimetyletyléndiamínu (1,01 ekv.) s diizopropyletylamínom (2,0 ekv.) ako bázou (namiesto NaH). Bol získaný produkt ako svetložltá kryštalická pevná látka. LC/MS m/z 239,3 (MH+), Rt 1,29 minút.
Etyl-2-(5 - {[2-(dimetylamino)etyl]metylamino} benzimidazol-2-yl)acetát
Titulná zlúčenina bola syntetizovaná rovnakým spôsobom, akým je spôsob opísaný v príklade 7, s použitím (3-amino-4-nitrofenyl)[2-(dimetylamino)etyl]-metylamínu. Požadovaný produkt bol získaný ako žltý olej. LC/MS m/z 305,2 (MH+), Rt 1,17 minút.
3- {5-{[2-(Dimetylamino)etyl]metylamino}benzimidazol-2-yl}-4-hydroxy-l-benzylhydrochinolm-2-ón
Titulná zlúčenina bola syntetizovaná rovnakým spôsobom, akým je spôsob opísaný v príklade 16 metóda C, s použitím etyl-2-{5-{[2-(dimetylamino)etyl]-metylamino}benzimidazol-2-yl}acetátu. Tento produkt bol získaný ako svetložltá pevná látka. LC/MS m/z 468,4 (MH+), R 2,26 minút.
- {5 - {[2-(Dimetylamino)etyl] metylamino} benzimidazol-2-yl} -4-hydroxyhydrochinolín-2-ón
Titulná zlúčenina bola syntetizovaná rovnakým spôsobom, akým je spôsob opísaný v príklade 16 metóda
C, s použitím 3-{5-{[2-(dimetylamino)etyl]-metylamino}benzimidazol-2-yl}-4-liydroxy-l-benzylhydrochinolín-2-ónu. Surová látka bola prečistená HPLC s reverznou fázou, čím bol získaný produkt ako žltá pevná látka. LC/MS m/z 378,4 (MH+), Rt 1,99 minút.
Príklad 19
Metóda D
4- Chlór-3-(5-morfolín-4-ylbenzimidazol-2-yl)-l-benzylhydrochinolín-2-ón
Roztok 4-hydroxy-3-(5-morfolín-4-ylbenzimidazol-2-yl)-l-benzyl-hydrochinolín-2-ónu (1,0 ekv.) a POC13 v suchej banke s guľatým dnom bol zahrievaný pri 80 °C počas 2 hodín. Nadbytok POC13 bol odstránený vo vákuu a surová látka bola zriedená vodou. Surový produkt bol zhromaždený filtráciou a prečistený chromatografiou na silikagéli (1 : 9, MeOH : CH2C12). 4-Chlór-3-(5-morfolm-4-ylbenzimidazol-2-yl)-l-benzylhydrochinolín-2-ón bol izolovaný ako červená pevná látka. LC/MS m/z 471,4 (MH+), Rt 2,35 minút.
4-[(2-Metoxyetyl)amino]-3-(5-morfolín-4-ylbenzimidazol-2-yl)-l-benzylhydrochinolín-2-ón
Roztok 4-chlór-3-(5-morfolín-4-ylbenzimidazol-2-yl)-l-benzylhydro-chmolín-2-ónu (1,0 ekv.) a EtOH bol podrobený reakcii s 2-metoxyetylamínom (10 ekv.) pri izbovej teplote. Výsledný roztok bol zahriaty do varu pod spätným chladičom na 16 hodín a potom bolo rozpúšťadlo odstránené vo vákuu. Surová pevná látka bola prevedená do vody, prefiltrovaná, prevedená do hexánov a opäť prefiltrovaná. Surový produkt bol použitý bez ďalšieho prečistenia. LC/MS m/z 510,4 (MH+), Rt 2,20 minút.
4-[(2-Metoxyetyl)amino]-3-(5-morfolín-4-ylbenzimidazol-2-yl)hydrochinolín-2-ón
4-[(2-Metoxyetyl)amino]-3-(5-morfolín-4-ylbenzimidazol-2-yl)hydrochinolín-2-ón bol debenzylovaný s použitím spôsobu opísaného v príklade 16, čím bola získaná titulná zlúčenina. LC/MS m/z 420,2 (MH+), Rt 1,57 minút. Ako vedľajší produkt bol získaný 4-[(2-hydroxyetyl)amino]-3-(5-morfolín-4-ylbenzimidazol-2-yl)hydrochinolín-2-ón (pozri ďalej).
4-[(2-Hydroxyetyl)amino]-3-(5-morfolín-4-ylbenzimidazol-2-yl)hydrochinolín-2-ón
Titulná zlúčenina bola získaná ako vedľajší produkt debenzylácie 4-[(2-metoxyetyl)amino]-3-(5-morfolín-4-ylbenzinúdazol-2-yl)-I-benzylhydrochinolín-2-ónu s použitím procedúry opísanej v príklade 16 a bola izolovaná HPLC s reverznou fázou ako žltá pevná látka. LC/MS m/z 406,2 (MH+), Rt 1,39 minút.
Príklad 20 4-(Metoxyamino)-3-(5-morfolín-4-ylbenzimidazol-2-yl)-l-benzylhydrochinolín-2-ón
Titulná zlúčenina bola syntetizovaná rovnakým spôsobom, akým je spôsob opísaný v príklade 19 metóda
D, s použitím O-metylhydroxylamínu. Produkt bol použitý bez ďalšieho prečistenia.
4-(Metoxyamino)-3-(5-morfolín-4-ylbenzimidazol-2-yl)hydrochinolín-2-ón
Titulná zlúčenina bola získaná ako žltá pevná látka po debenzylácii 4-(metoxyamino)-3-(5-morfolín-4-yl benzimidazol-2-yl)-l-benzylhydrochinolín-2-ónu s použitím procedúry opísanej v príklade 16. LC/MS m/z
392,2 (MH+), Rt 1,82 minút.
Príklad 21
T crc-Butyl-3 - {[3 -(5 -morfolín-4-ylbenzimidazol-2-yl)-2-oxo-1 -benzyl-4-hydrochinolyl] amino} piperidínkarboxylát
Titulná zlúčenina bola syntetizovaná rovnakým spôsobom, akým j e spôsob opísaný v príklade 19 metóda D, s použitím l-terc-butoxykarbonyl-3-aminopiperidínu. Produkt bol použitý bez ďalšieho prečistenia.
3-(5-Morfolín-4-ylbenzimidazol-2-yl)-4-(3-piperidylamino)hydrochinolín-2-ón
Produkt bol získaný ako žltá pevná látka po debenzylácii terc-butyl-3-{[3-(5-morfolín-4-ylbenzimidazol-2-yl)-2-oxo-l-benzyl-4-hydrochinolyl]amino}-piperidínkarboxylátu s použitím procedúry opísanej v príklade 16. Skupina t-butoxykarbonylu bola odstránená za reakčných podmienok. LC/MS m/z 445,4 (MH+), R, 1,73 minút.
Príklad 22 Terc-Butyl-3-{{[3-(5-morfolín-4-ylbenzimidazol-2-yl)-2-oxo-l-benzyl-4-hydrochinolyl]amino}metyl}piperidínkarboxylát
Titulná zlúčenina bola syntetizovaná rovnakým spôsobom, akým je spôsob opísaný v príklade 19 metóda D, s použitím l-terc-butoxykarbonyl-3-aminometylpiperidínu. Produkt bol použitý bez ďalšieho prečistenia.
3- (5-Morfolín-4-ylbenzimidazol-2-yl)-4-[(3-piperídylmetyl)amino]hydrochinolín-2-ón
Titulná zlúčenina bola získaná ako žltá pevná látka po debenzylácii terc-butyl-3-{{[3-(5-morfolín-4-ylbenzimidazol-2-yl)-2-oxo-l-benzyl-4-hydrochinolyl]-amino}metyl}piperidínkarboxylátu s použitím procedúry opísanej v príklade 16. LC/MS m/z 459,6 (MH+), Rt 1,71 minút.
Príklad 23
4- {[2-(Dimetylamino)etyl]amino}-3-(5-morfolín-4-ylbenzimidazol-2-yl)-l-benzylhydrochinolín-2-ón
Titulná zlúčenina bola syntetizovaná rovnakým spôsobom, akým je spôsob opísaný v príklade 19 metóda D, s použitím 1,1-dimetyletyléndiamínu. Produkt bol použitý bez ďalšieho prečistenia.
4-{[2-(Dimetylamino)etyl]amino}-3-(5-morfolín-4-ylbenzimidazol-2-yl)hydrochinolín-l-ón
Titulná zlúčenina bola získaná ako žltá pevná látka po debenzylácii 4-{[2-(dimetylammo)etyl]amino}-3-(5-morfolín-4-ylbenzimidazol-2-yl)hydrochinolín-l-ónu s použitím procedúry opísanej v príklade 16. LC/MS m/z 433,4 (MH+), Rt 1,55 minút.
Príklad 24
3-(5-Morfblín-4-ylbenzimidazol-2-yl)-4-[(oxolan-2-ylmetyl)amino]-l-benzylhydrochinolín-2-ón
Titulná zlúčenina bola syntetizovaná rovnakým spôsobom, akým je spôsob opísaný v príklade 19 metóda D, s použitím 2-aminometyhetrahydrofuránu. Produkt bol použitý bez ďalšieho prečistenia.
3- (5-Morfolín-4-ylbenzimidazol-2-yl)-4-[(oxolan-2-ylmetyl)amino]-hydrochinolín-2-ón
Titulná zlúčenina bola získaná ako žltá pevná látka po debenzylácii 3-(5-morfolín-4-ylbenzimidazol-2-yl)-4-[(oxolan-2-ylmetyl)amino]-l-benzylhydro-chinolín-2-ónu s použitím procedúry opísanej v príklade 16. LC/MS m/z 446,5 (MH+), R, 2,19 minút.
Príklad 25
4- {[2-(Metylamino)etyl]amino}-3-(5-morfolín-4-ylbenzimidazol-2-yl)-l-benzylhydrochinolín-2-ón
Titulná zlúčenina bola syntetizovaná rovnakým spôsobom, akým je spôsob opísaný v príklade 19 metóda D, s použitím 1-terc-butoxykarbonyl-l-metyletyléndiamínu. Produkt bol použitý bez prečistenia.
4-{[2-(Metylamino)etyl]amino}-3-(5-morfolín-4-ylbenzimidazol-2-yl)hydrochinolín-2-ón
Titulná zlúčenina bola získaná ako žltá pevná látka po debenzylácii 4-{[2-(metylamino)etyl]amino}-3-(5-morfolín-4-ylbenzimidazol-2-yl)-l-benzylhydrochinolín-2-ónu s použitím procedúry opísanej v príklade 16. Skupina t-butoxykarbonylu bola odstránená za reakčných podmienok. LC/MS m/z 419,4 (MH+), Rt 1,50 minút.
Príklad 26 terc-Butyl-3-{[3-(5-morfolín-4-ylbenzimidazol-2-yl)-2-oxo-l-benzyl-4-hydrochinolyl]amino}pyrolidínkarboxylát
Titulná zlúčenina bola syntetizovaná rovnaký spôsobom, akým je spôsob opísaný v príklade 19 metóda D, s použitím l-terc-butoxykarbonyl-3-aminopyrolidinu. Tento produkt bol použitý bez prečistenia.
3- (5-Morfolín-4-ylbenzimidazol-2-yl)-4-(pyrolidín-3-ylamino)hydrochinolín-2-ón
Titulná zlúčenina bola získaná ako žltá pevná látka po debenzylácii terc-butyl-3-{[3-(5-morfolín-4-ylbenzimidazol-2-yl)-2-oxo-l-benzyl-4-hydrochmolyl]-amino}pyrolidínkarboxylátu s použitím procedúry opísanej v príklade 16. LC/MS m/z 431,4 (MH+), Rt 1,50 minút.
Príklad 27
4- [(2S)-Amino-4-metylpentyl)amino]-3-(5-morfolín-4-ylbenzimidazol-2-yl)-l-benzylhydrochinolín-2-ón
Titulná zlúčenina bola syntetizovaná rovnakým spôsobom, akým je spôsob opísaný v príklade 19 metóda D, s použitím (2S)-2-terc-butoxykarbonylamino-4-metylpentylamínu. Tento produkt bol použitý bez prečistenia.
4-[((2S)-2-Amino-4-metylpentyl)amino]-3-(5-morfolín-4-ylbenzimidazol-2-yl)hydrochinolín-2-ón
Titulná zlúčenina bola získaná ako žltá pevná látka po debenzylácii 4-[((2S)-2-amino-4-metylpentyl)amino]-3-(5-morfolín-4-ylbenzimidazol-2-yl)-l-benzylhydrochinolín-2-ónu s použitím procedúry opísanej v príklade 16. LC/MS m/z 461,4 (MH+), Rt 1,78 minút.
Príklad 28 t-Butoxykarbonylom chránený 4-[((2S)-2-amino-3-metylbutyl)amino]-3-(5-morfolín-4-ylbenzimidazol-2-yl)-1 -benzylhydrochinolín-2-ón
Titulná zlúčenina bola syntetizovaná rovnakým spôsobom, akým je spôsob opísaný v príklade 19 metóda D, s použitím (2S)-2-terc-butoxykarbonylamino-3-metylbutylamínu. Tento produkt bol použitý bez prečistenia.
4-[((2S)-2-Amino-3-metylbutyl)amino]-3-(5-morfolín-4-ylbenzimidazol-2-yl)hydrochinolín-2-ón
Titulná zlúčenina bola získaná ako žltá pevná látka po debenzylácii 4-[((2S)-2-amino-3-metylbutyl)amino]-3-(5-morfolín-4-ylbenzimidazol-2-yl)-l-benzylhydrochinolín-2-ónu s použitím procedúry opísanej v príklade 16. Skupina t-butoxykarbonylu bola odstránená za reakčných podmienok. LC/MS m/z 447,5 (MH+), Rt 2,96 minút.
Príklad 29
4-Amino-3-(5-morfolín-4-ylbenzimidazol-2-yl)-l-benzylhydrochinolín-2-ón
Titulná zlúčenina bola syntetizovaná rovnakým spôsobom, akým je spôsob opísaný v príklade 19 metóda D, s použitím amoniaku v zatavenej sklenenej skúmavke. Tento produkt bol použitý bez prečistenia.
4-Amino-3-(5-morfolín-4-ylbenzimidazol-2-yl)hydrochinolín-2-ón
Titulná zlúčenina bola získaná ako svetložltá pevná látka po debenzylácii 4-amino-3-(5-morfolín-4-ylbenzimidazol-2-yl)-l-benzylhydro-chinolín-2-ónu s použitím procedúry opísanej v príklade 16 a prečistení HPLC s reverznou fázou. LC/MS m/z 362,3 (MH+), Rt 1,61 minút.
Príklad 30
3-Benzimidazol-2-yl-4-hydroxy-l-benzylhydrochinolín-2-ón
Titulná zlúčenina bola syntetizovaná rovnakým spôsobom, akým je spôsob opísaný v príklade 16 metóda C, s použitím etyl 2-benzimidazol-2-ylacetátu. Produkt bol získaný ako biela pevná látka a bol použitý bez ďalšieho prečistenia. LC/MS m/z 368,4 (MH+), Rt 2,99 minút.
3-(Benzimidazol-2-yl)-4-chlór-l-bcnzylhydrochinolín-2-ón
Titulná zlúčenina bola syntetizovaná rovnakým spôsobom, akým je spôsob opísaný v príklade 19 metóda D s použitím 3-benzimidazol-2-yl-4-hydroxy-l-benzylhydrochinolín-2-ónu. Surový produkt bol použitý bez prečistenia.
Príklad 31
3-Benzimidazol-2-yl-4-(metylamino)hydrochinolín-1 -ón
Benzylovaná titulná zlúčenina bola syntetizovaná rovnakým spôsobom, akým je spôsob opísaný v príklade 19 metóda D, s použitím metylamínu a 3-(benzimidazol-2-yl)-4-chlór-l-benzylhydrochinolín-2-ónu. Pro dukt bol získaný po debenzylácii ako žltá pevná látka s použitím procedúry opísanej v príklade 16. LC/MS m/z 291,3 (MH+), Rt 1,64 minút.
Príklad 32
3-Benzimidazol-2-yl-4-(etylamino)hydrochinolín-1 -ón
Benzylovaná titulná zlúčenina bola syntetizovaná rovnakým spôsobom, akým je spôsob opísaný v príklade 19 metóda D, s použitím etylamínu a 3-(benzimidazol-2-yl)-4-chlór-l-benzylhydrochinolín-2-ónu. Titulná zlúčenina bola získaná po debenzylácii ako žltá pevná látka s použitím procedúry opísanej v príklade 16. LC/MS m/z 305,3 (MH+), Rt 2,01 minút.
Príklad 33
3-Benzimidazol-2-yl-4-[(oxolan-2-ylmetyl)amino]-hydrochinolin-2-ón
Benzylovaná titulná zlúčenina bola syntetizovaná rovnakým spôsobom, akým je spôsob opísaný v príklade 19 metóda D, s použitím 2-aminometyltetrahydrofuránu a 3-(benzimidazol-2-yl)-4-chlór-l-benzylhydrochinolín-2-ónu. Titulná zlúčenina bola získaná po debenzylácii ako žltá pevná látka s použitím procedúry opísanej v príklade 16. LC/MS m/z 361,2 (MH+), Rt 1,74 minút.
Príklad 34
3-Ben7.imidazol-2-yl-4-[(4-piperidylmetyl)amino]-hydrochinolín-2-ón
Chránená titulná zlúčenina bola syntetizovaná rovnakým spôsobom, akým je spôsob opísaný v príklade 19 metóda D, s použitím l-terc-butoxykarbonyl-4-aminometylpiperidínu a 3-(benzimidazol-2-yl)-4-chlór-l-benzylhydrochinolín-2-ónu. Titulná zlúčenina bola získaná po odstránení chrániacich skupín a debenzyláciou ako žltá pevná látka s použitím procedúry opísanej v príklade 16. LC/MS m/z 374,3 (MH+), Rf 1,29 minút.
Príklad 35
3-Benzimidazol-2-yl-4-[(4-fluórfenyl)amino]hydrochinolín-2-ón
Benzylovaná titulná zlúčenina bola syntetizovaná rovnakým spôsobom, akým je spôsob opísaný v príklade 19 metóda D, s použitím 4-fluóranilínu a 3-(benzimidazol-2-yl)-4-chlór-l-benzylhydrochinolín-2-ónu. Titulná zlúčenina bola získaná po debenzylácii ako žltá pevná látka s použitím spôsobu opísaného v príklade 16. LC/MS m/z 371,2 (MH+), Rt 1,92 minút.
Príklad 36
3-Benzimidazol-2-yl-4-(metoxyamino)hydrochmolín-2-ón
Benzylovaná titulná zlúčenina bola syntetizovaná rovnakým spôsobom, akým je spôsob opísaný v príklade 19 metóda D, s použitím O-metylhydroxylaminu a 3-(benzimidazol-2-yl)-4-chlór-l-benzylhydrochinolín-2-ónu. Titulná zlúčenina bola získaná po debenzylácii ako žltá pevná látka s použitím spôsobu opísaného v príklade 16. LC/MS m/z 307,3 (MH+), Rt 1,77 minút.
Príklad 37
3-Benzimidazol-2-yl-4-(benzimidazol-6-ylamino)hydrochinolín-2-ón
Benzylovaná titulná zlúčenina bola syntetizovaná rovnakým spôsobom, akým je spôsob opísaný v príklade 19 metóda D, s použitím 5-aminobenzimidazolu a 3-(benzimidazol-2-yl)-4-chlór-l-benzylhydrochinolín-2-ónu. Titulná zlúčenina bola získaná po debenzylácii ako žltá pevná látka s použitím spôsobu opísaného v príklade 16. LC/MS m/z 393,4 (MH+), Rt 1,41 minút.
Príklad 38
3-Benzimidazol-2-yl-4-(fenylamino)hydrochinolín-2-ón
Benzylovaná titulná zlúčenina bola syntetizovaná rovnakým spôsobom, akým je spôsob opísaný v príklade 19 metóda D, s použitím anilínu a 3-(benzimidazol-2-yl)-4-chlór-l-benzylhydrochinolín-2-ónu. Titulná zlúčenina bola získaná po debenzylácii ako žltá pevná látka s použitím spôsobu opísaného v príklade 16. LC/MS m/z 353,4 (MH+), Rt 2,38 minút.
Príklad 39
3-Benzimidazol-2-yl-4-(chmuklidín-3-ylamino)hydrochinolín-2-ón
Benzylovaná titulná zlúčenina bola syntetizovaná rovnakým spôsobom, akým je spôsob opísaný v príklade 19 metóda D, s použitím 3-aminochinuklidínu a 3-(benzimidazol-2-yl)-4-chlór-l-benzylhydrochinolín-2-ónu. Titulná zlúčenina bola získaná po debenzylácii ako žltá pevná látka s použitím spôsobu opísaného v príklade 16. LC/MS m/z 386,4 (MH+), Rt 1,82 minút.
Príklad 40
3-Benzimidazol-2-yl-4-[(imidazol-5-ylmetyl)amino]-hydrochinolín-2-ón
Benzylovaná titulná zlúčenina bola syntetizovaná rovnakým spôsobom, akým je spôsob opísaný v príklade 19 metóda D, s použitím 4-aminometyl-lH-imidazolu a 3-(benzimidazol-2-yl)-4-chlór-l-benzylhydrochinolín-2-ónu. Titulná zlúčenina bola získaná po debenzylácii ako žltá pevná látka s použitím spôsobu opísaného v príklade 16. LC/MS m/z 357,4 (MH+), Rt 1,34 minút.
Príklad 41
3-Benzimidazol-2-yl-4-(morfolín-4-ylamino)hydrochinolín-1 -ón
Benzylovaná titulná zlúčenina bola syntetizovaná rovnakým spôsobom, akým je spôsob opísaný v príklade 19 metóda D, s použitím 4-aminomorfolínu a 3-(benzimidazol-2-yl)-4-chlór-l-benzylhydrochinolín-2-ónu. Titulná zlúčenina bola získaná po debenzylácii ako žltá pevná látka s použitím spôsobu opísaného v príklade 16. LC/MS m/z 362,4 (MH+), Rt 1,42 minút.
Príklad 42
3-Benzimidazol-2-yl-4-hydrazínhydrochinolín-2-ón
Benzylovaná titulná zlúčenina bola syntetizovaná rovnakým spôsobom, akým je spôsob opísaný v príklade 19 metóda D, s použitím hydrazínu a 3-(benzimidazol-2-yl)-4-chlór-l-benzylhydrochinolín-2-ónu. Titulná zlúčenina bola získaná po debenzylácii ako žltá pevná látka s použitím spôsobu opísaného v príklade 16. LC/MS m/z 292,3 (MH+), Rt 1,19 minút.
Príklad 43
3-Benzimidazol-2-yl-l-oxohydrochinolín-4-karbonitril
3-Benzimidazol-2-yl-4-chlór-l-benzylhydrochinolín-2-ón (1 ekv.) bol rozpustený v DMA a v jednej dávke bol pridaný CuCN (10 ekv.). Reakčná zmes bola miešaná pri 90 °C cez noc. Výsledná zmes bola ochladená na izbovú teplotu, bola pridaná voda a oranžová zrazenina bola odstránená filtráciou. Pevná látka bola podrobená reakcii s roztokom hydratovaného FeCl3 pri 70 °C počas 1 hodiny. Suspenzia bola odstredená a roztok bol odstránený. Výsledná pevná látka bola premytá 6 N HC1 (2-krát), nasýteným uhličitanom sodným (2-krát), vodou (2-krát), a bola lyofilizovaná. Výsledný prášok bol rozpustený v 1 ml kyseliny trifluórmetánsulfónovej a zahrievaný pri 60 °C cez noc. Výsledná zmes bola ochladená na 0 °C a pomaly bola pridaná voda. K suspenzii bol po kvapkách pridávaný nasýtený LiOH až k pH 8, potom bola pevná látka odfiltrovaná a premytá vodou (3-krát). Prečistenie HPLC s reverznou fázou dalo požadovaný produkt. LC/MS m/z 287,1 (MH+), Rt 1,89 minút.
Príklad 44
Etyl-2-(5,6-dimetylbenzimidazol-2-yl)acetát
Titulná zlúčenina bola syntetizovaná rovnakým spôsobom, akým je spôsob opísaný v príklade 1 s použitím 4,5-dimetylbenzén-l,2-diamínu. Surový žltý olej bol najskôr prečistený chromatografiou na silikagéli (96,5 : 3,0 : 0,5, CH2C12: MeOH : Et3 N) a potom rekryštalizáciou z toluénu, čím bola získaná titulná zlúčenina ako svetložltá pevná látka. LC/MS m/z 233,1 (MH+), Rt 1,73 minút.
3-(5,6-Dimetylbenzimidazol-2-yl)-4-hydroxy-l-benzylhydrochinolín-2-ón
Titulná zlúčenina bola syntetizovaná rovnakým spôsobom, akým je spôsob opísaný v príklade 16 metóda
C, s použitím etyl-2-(5,6-dimetylbenzimidazol-2-yl)acetátu. Surová látka bola prečistená chromatografiou na silikagéli (98,5 : 1,5, CH2C12 : MeOH), čím bola získaná titulná zlúčenina ako žltá pevná látka. LC/MS m/z
396,2 (MH+), R, 3,60 minút.
3-(5,6-Dimetylbenzimidazol-2-yl)-4-chlór-l-benzylhydrochinolín-2-ón
Titulná zlúčenina bola syntetizovaná rovnakým spôsobom, akým je spôsob opísaný v príklade 19 metóda
D, s použitím 3-(5,6-dimetylbenzimidazol-2-yl)-4-hydroxy-l-benzylhydrochinolín-2-ónu. Titulná zlúčenina bola získaná ako oranžovožltá pevná látka. LC/MS m/z 414,2 (MH+), Rt 2,47 minút.
terc-Butyl-3-{[3-(5,6-dimetylbenzimidazol-2-yl)-2-oxo-l-benzyl-4-hydrochinolyl]-amino}piperidínkarboxylát
Titulná zlúčenina bola syntetizovaná rovnakým spôsobom, akým je spôsob opísaný v príklade 19 metóda D, s použitím l-terc-butoxykarbonyl-3-aminopiperidínu. Surová látka bola prečistená chromatografiou na silikagéli (99 : 1 CH2C1, : MeOH), čím bola získaná titulná zlúčenina ako žltá pevná látka. LC/MS m/z 578,5 (MH+), Rt 3,05 minút.
3- (5,6-Dimetylbenzimidazol-2-yl)-4-(3-piperidylamino)-hydrochinolín-2-ón
Terc-butyl-3-{[3-(5,6-dimetylbenzimidazol-2-yl)-2-oxo-l-benzyl-4-hydrochinolyl]amino}piperidínkarboxylát bol debenzylovaný spôsobom opísaným v príklade 16. Surová látka bola prečistená HPLC s reverznou fázou, čím bola získaná titulná zlúčenina ako svetložltá pevná látka. LC/MS m/z 388,4 (MH+), R, 1,61 minút.
Príklad 45
3H-Imidazo[4,5-b]pyridín-2-ylacetonitril
Etylkyanoacetát (1,5 ekv.) a 2,3-diaminopyridín (1 ekv.) boli zahriate na 30 minút na 185 °C. Reakčná zmes bola ochladená na izbovú teplotu a čierna pevná látka bola triturovaná s éterom. Získaný tak bol požadovaný produkt ako tmavohnedý prášok. LC/MS m/z 159,1 (MH+), R, 0,44 minút.
Etyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín-2-ylacetát
3H-Imidazo[4,5-b]pyridín-2-ylacetonitril bol prevedený do suspenzie v EtOH a 3 hodiny bol prebublávaný plynným HC1. Zdalo sa, že suspenzia sa rozpustí, ale takmer okamžite sa začala tvoriť zrazenina. Reakčná zmes bola ochladená na 0 °C a opatrne bol pridaný nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Bol tiež pridaný pevný hydrogenuhličitan sodný, aby bola hodnota pH upravená na 7,6. Vodná fáza bola potom extrahovaná EtOAc a organické extrakty boli vysušené (síranom sodným). Po odparení rozpúšťadla za zníženého tlaku bol zvyšok prečistený chromatografiou na silikagéli (10 % MeOH v CH2C12 s 1 % Et3 N), čím bol získaný požadovaný produkt ako svetlohnedá pevná látka. LC/MS m/z 206,1 (MH+), Rt 0,97 minúty.
4- Amino-3-(3H-imidazo[4,5-b]pyridín-2-yl)chinolín-2(lH)-ón
K etyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín-2-ylacetátu (1,0 ekv.) v THF pri -78 °C bol pridaný LiHMDS (3,0 ekv.). Po 20 minútach bol pridaný roztok 2-aminobenzén-karbonitrilu (1,1 ekv.) v THF. Výsledná zmes bola ponechaná ohriať na izbovú teplotu, bola miešaná 3 hodiny a potom varená pod spätným chladičom cez noc. Zmes bola ochladená na 0 °C a bola zriedená vodným nasýteným roztokom chloridu amónneho. Vytvorená zrazenina bola odfiltrovaná a premytá opakovane éterom, čím bola získaná požadovaná zlúčenina ako svetlohnedá pevná látka. LC/MS m/z 278,2 (MH+), Rt 1,82 minút.
Príklad 46
6-Morfolín-4-yl-3-nitropyridín-2-amín
Morfolín (4 ekv.) bol pridaný k suspenzii 6-chlór-3-nitropyridín-2-amínu (1 ekv.) v CH3CN a reakčná zmes bola miešaná pri 70 °C 5 hodín. Rozpúšťadlo bolo odparené za zníženého tlaku a zvyšok bol triturovaný éterom, čím bola získaná požadovaná zlúčenina ako svetložltý prášok. LC/MS m/z 225,0 (MH+), Rt 1,79 minút.
Etyl-(5-morfolín-4-yl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín-2-yl)acetát
K roztoku 6-chlór-3-nitropyridín-2-amínu (1,0 ekv.) v EtOH bolo pridané Pd/C (0,1 ekv.). Reakčná nádoba bola opakovane prepláchnutá vodíkom a potom miešaná pod atmosférou vodíka (1 atm.) 18 hodín. V jednej dávke bol pridaný etyl 3-etoxy-3-iminopropanoát hydrochlorid (2,0 ekv.) a reakčná zmes bola zahrievaná k varu pod spätným chladičom cez noc. Reakčná zmes bola ochladená na izbovú teplotu, prefiltrovaná cez celitové lôžko a lôžko bolo prepláchnuté EtOH. Po odparení rozpúšťadla za zníženého tlaku bol zvyšok prečistený chromatografiou na silikagéli (5 % MeOH v CH2C12 v 1 % Et3N), čím bol získaný požadovaný produkt ako hnedá pevná látka. LC/MS m/z 291,3 (MH+), Rt 1,71 minút.
4-Amino-3-(5-morfolín-4-yl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín-2-yl)chinolín-2(lH)-ón
Titulná zlúčenina bola syntetizovaná rovnakým spôsobom, akým je spôsob opísaný v príklade 45 metóda E, s použitím etyl 2-(5-morfolín-4-ylimidazolo[5,4-b]pyridín-2-yl)acetátu a 2-aminobenzénkarbonitrilu s modifikovaným postupom. Po zriedení nasýtením roztok chloridu amónneho boli dve fázy oddelené a vodné fázy boli extrahované EtOAc. Po odstátí sa tvorila pevná látka a vyzrážala sa z organických extraktov. Táto zrazenina, tmavohnedá pevná látka bola odfiltrovaná a vysušená. Prečistenie chromatografiou s reverznou fázou poskytlo požadovaný produkt ako červenkastú pevnú látku. LC/MS m/z 363,2 (MH+), Rt 2,20 minút.
Príklad 47 4-Amino-5-[(2R,6S)-2,6-dimetylmorfolín-4-yl]-3-(3H-imidazo[4,5-b]pyridín-2-yl)chinolín-2(lH)-ón
LiHMDS (3,0 ekv.) bol pridaný k etyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín-2-ylacetátu (1,0 ekv.) v THF pri -78 °C. Po 20 minútach bol pridaný roztok 2-amino-6-[(2R,6S)-2,6-dimetylmorfolín-4-yl]benzonitrilu (1,1 ekv.) v THF. Výsledná zmes bola ponechaná ohriať na izbovú teplotu, bola miešaná 2 hodiny a potom bola zahriata na 60 °C cez noc. Zmes bola ochladená na 0 °C a potom bola zriedená vodným nasýteným roztokom chloridu amónneho. Vodná fáza bola extrahovaná CH2C12 (5-krát) a organické extrakty boli zhromaždené, vysušené (síranom sodným) a odparené. Surový produkt bol prečistený HPLC. LC/MS m/z 391,2 (MH+), R, 2,35 minút.
Príklad 48
Etyl-{5-[3-(dimetylamino)pyrolidín-l-yl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridín-2-yl}acetát
6-Chlór-3-nitro-2-aminopyridín (1,0 ekv.) a 3-(dimetylamino)pyrolidín (1,1 ekv.) boli rozpustené v CH3CN a bol pridaný diizopropyletylamín (2,0 ekv.). Reakčná zmes bola zahriata na 70 °C cez noc. Roztok bol ochladený na izbovú teplotu a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol triturovaný s éterom a vodou a vysušený vo vákuu (LC/MS m/z 252,2 (MH+), Rt 1,09 minút). Izolovaný produkt (1,0 ekv.) a 10 % Pd/C (0,1 ekv.) boli prevedené do suspenzie v bezvodom EtOH pri izbovej teplote. Reakčná banka bola evakuovaná a následne naplnená vodíkom. Výsledná zmes bola ponechaná miešať pod vodíkovou atmosférou cez noc. Potom bol pridaný etyl-3-etoxy-3-iminopropanoát hydrochlorid (2,0 ekv.) a výsledná zmes bola zahrievaná k varu pod spätným chladičom cez noc. Roztok bol potom prefiltrovaný cez Celíte a odparený za zníženého tlaku. Zvyšok bol prevedený do suspenzie v CII2C12 a bol pridaný koncentrovaný hydroxid amónny, dokiaľ nebola dosiahnutá hodnota pH 11. Takto vytvorený chlorid amónny bol odfiltrovaný. Obe fázy boli oddelené a organická fáza bola vysušená (síranom sodným). Odparenie rozpúšťadla a triturácia éterom dalo svetlozelený prášok. LC/MS m/z 318,1 (MH+), Rt 1,11 minúty.
4-Amino-3-{5-[3-(dimetylamino)pyrolidín-l-yl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridín-2-yl}chinolín-2(lH)-ón
LiHMDS (3,5 ekv.) bol pridaný k etyl-{5-[3-(dimetylamino)pyrolidín-l-yl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridín-2-yljacetátu (1,0 ekv.) v THF pri -40 °C. Po 10 minútach bol pridaný roztok 2-aminobenzénkarbonitrilu (1,1 ekv.) v THF. Výsledná zmes bola ponechaná ohriať na izbovú teplotu, miešaná počas 1 hodiny a potom bola zahriata na 60 °C cez noc. Zmes bola ochladená na izbovú teplotu a zriedená chloridom amónnym (vodný nasýtený roztok). Vodná fáza bola extrahovaná CH2C12 (5-krát). Produkt vypadával z organického roztoku počas extrakcie. Odparenie rozpúšťadla za zníženého tlaku dalo hnedú pevnú látku, ktorá bola opakovane triturovaná s MeOH a acetónom, čím bol získaný žltý zelenkavý prášok. LC/MS m/z 390,2 (MH+), Rt 1,48 minúty.
Príklad 49
2-(4-Etylpiperazinyl)-4-nitrobenzénkarbonitril
2,6-Dinitrobenzénkarbonitril (1,0 ekv.) a etylpiperazín (3,6 ekv.) boli rozpúšťané v DMF. Výsledný roztok bol zahriaty na 2 hodiny na 90 °C. Roztok bol ochladený na izbovú teplotu a naliaty do vody. Vytvorila sa zrazenina, ktorá bola odfiltrovaná, čím bol získaný požadovaný produkt ako hnedá pevná látka. LC/MS m/z 260,1 (MH+), Rt 1,69 minúty.
6-Amino-2-(4-etylpiperazinyl)benzénkarbonitril
2-(4-Etylpiperazinyl)-6-nitrobenzénkarbonitril (1,0 ekv.) bol rozpustený v EtOH a EtOAc. Banka bola prepláchnutá vodíkom a bolo pridané 10 % Pd/C (0,1 ekv.) Banka bola evakuovaná a prepláchnutá trikrát vodíkom. Výsledná zmes bola miešaná cez noc pri izbovej teplote. Zmes bola prefiltrovaná cez Celíte a filtračné lôžko bolo prepláchnuté EtOAc. Rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu, čím bol získaný požadovaný produkt ako žltá pevná látka. LC/MS m/z 231,2 (MH+), Rt 1,42 minúty.
4-Amino-3-( lH-benzimidazol-2-yl)-5-(4-etylpiperazín-1 -yl)chinolín-2( 1 H)-ón t-BuLi (3,1 ekv.) bolo pridané k etyl 2-benzimidazol-2-ylacetátu (1,0 ekv.) a 6-amino-2-(4-etylpiperazinyl)-benzénkarbonitrilu (1,0 ekv.) v THF pri 0 °C. Reakčná zmes bola miešaná cez noc. Výsledná zmes bola zriedená chloridom amónnym (vodný nasýtený roztok) a extrahovaná EtOAc. Spojené organické vrstvy boli premyté vodou a soľankou, vysušené síranom sodným, prefiltrované a odparené vo vákuu, čím bola získaná hnedá pevná látka. Surová látka bola triturovaná s CH2C12 a MeOH, čím bola získaná žltohnedá pevná látka. LC/MS m/z 389,1 (MH+), R, 1,80 minúty.
Príklady 50 až 154
2-Aminobenzonitril alebo anhydridy kyseliny izatovej ako východiskovej látky k syntézam z príkladov 50 až 154 sú ľahko dostupné odborníkom v odbore. Sú buď komerčne dostupné, alebo je možné ich syntetizovať podľa uvedených príkladov (napríklad príkladov 1, 2 a 49). Anhydrid 6-chlór-l-(fenylmetyl)-2H-3,l-benzoxazín-2,4(lH)-diónu bol syntetizovaný všeobecnou prípravou izatoanhydridu opísanou v J. Med. Chem. 1981, 24 (6), 735 aj. Heterocycl. Chem. 1975, 12(3), 565.
Benzimidazolacetáty boli vytvorené reakciou aryldiamínov s hydrochloridom etyl-3-etoxy-3-iminopropanoátu, ako je uvedené v príklade 1. Diamíny použité pri syntézach sú tiež ľahko získateľné odborníkom v odbore a môžu byť syntetizované spôsobom 1 až 9. Izatoanhydridy boli podrobené reakcii s benzimidazolacetátmi s použitím metód C a D. 2-Aminobenzonitrily boli podrobené reakcii (kondenzácii) s benzimidazola60 cetátmi s použitím metódy B, metódy z príkladu 49 a všeobecného postupu, ktorý je uvedený.
Metóda E
LiHMDS (3-4 ekv.) bol pridaný k benzimidazolacetátu (1,0 ekv.) v THF (pri konštantnej teplote v roz5 medzí od -78 °C do 0 °C). Po 20 minútach bol pridaný roztok 2-aminobenzonitrilu (1,1 ekv.) v THF. Výsledná zmes bola ponechaná ohriať na izbovú teplotu, bola miešaná 1 až 3 hodiny a potom bola zahriata na asi 40 °C až 65 °C (1 hodina až 12 hodín). Zmes bola ochladená na 0 °C a zriedená chloridom amónnym (vodný nasýtený roztok). Vodná fáza bola extrahovaná CH2CI2 a EtOAc a organické extrakty boli zhromaždené, vysušené (síranom sodným) a prefiltrované. Odparenie rozpúšťadla za zníženého tlaku a prečistenie zvyšku 10 chromatografiou na silikagéli alebo HPLC dalo 4-aminochinolínové produkty.
Príklad Názov LC/MS m/z (MH+)
50 4-amino-3 - {5 - [(3 S)-3 -(dimetylamino)pyrolidín-l -yl]-1 H-benzimidazol-2-yl] chinolín-2(lH)-ón 389,4
51 4-[(3S)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-chlórchinolín-2(lH)-ón 420
52 4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylammo]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-chlórchinolín-2( 1 H)-ón 420
53 3-(lH-benzimidazol-2-yl)-4-[(3R)-3-(dimetylamino)pyrolidín-l-yl]chinolín- -2(lH)-ón 374,2
54 3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-chlór-4-[(3R)-3-(dimetylamino)pyrolidín-l-yl]chi- nolín-2(lH)-ón 408,1
55 4-amino-3-[5-(4-etylpiperazín-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]-l-metylchinolín- -2(lH)-ón 403,2
56 4-amino-3 -(6-piperazín-1 -yl-1 H-benzimidazol-2-yl)chinolín-2( 1 H)-ón 361,2
57 4-amino-3 - f 6-(pyridín-4-ylmetyl)-1 H-benzimidazol-2-yl]chinolín-2( 1 H)-ón 368,2
58 4-amino-3 - {5 - [ (3 R, 5 S)-3,5 -dimetylpiperazín-1 -yl] -1 H-benzimidazol-2-yl] chinolín-2(lH)-ón 389,4
59 4-amino-3-[5-(4-metylpiperazín-1 -y 1)-1 H-benzimidazol-2-yl]chinolín-2( 1 H)-ón 375,2
60 4-amino-3 -(6-metyl-5-morfolín-4-yl-1 H-benzimidazol-2-yl)chinolín-2( 1 H)-ón 376
61 4-amino-3-{5-[(l-metylpiperidín-3-yl)oxy]-lH-benzimidazol-2-yl}chinolín- -2(lH)-ón 390,1
62 4-amino-3 - {5-[(2R,6S)-2,6-dimetylmorfol ίη-4-yl] -6-fluór-1 H-benzimidazol-2-y 1} chinolín-2( 1H)-Ón 408,2
63 4-amino-3-{5-[(l-metylpyrolidín-3-yl)oxyl]-lH-benzimidazol-2-yl}chinolín- -2(lH)-ón 376,2
64 4-amino-3-[5-(4-metyl-1,4-diazepan- l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]chinolín-2(1H)-Ón 389,2
65 4-amino-3-{5-[(3R)-3-(dimetylamino)pyrolidín-l-yl]-lH-benzimidazol-2-yl}chi- nolín-2(lH)-ón 389,2
66 4-amino-6-chlór-3 - {5 - [(3 R)-3 -(dimetylamino)pyrolidín-1 -yl]-1 H-benzimidazol-2-yl} chinolín-2(lH)-ón 423
67 etyl- {4-[2-(4-amino-2-oxo-1,2-dihydrochinolín-3-yl)-1 H-benzimidazol-6-yl]piperazín-l-yl}acetát 447,2
68 4-amino-3 - {6-[metyl( 1 -metylpiperidín-4-yl)amino]-1 H-benzimidazol-2-yl} chinolin-2(lH)-ón 403,1
69 3-[6-(4-acetylpiperazín-1 -yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]-4-aminochinolín-2( 1 H)-ón 403,3
70 4-amino-3-[6-( 1,4 '-bipiperidín-1'-y 1) -1 H-benzimidazol-2-yl]chinolín-2( 1 H)-ón 443,3
71 kyselina 2-(4-amino-2-oxo-l,2-dihydrochinolín-3-yl)-lH-benzimidazol-6-karboxylová 321,2
72 4-amino-5-(metyloxy)-3-[6-(4-metylpiperazín-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]chi- nolín-2(lH)-ón 405,3
73 4-amino-3- {6-[4-( 1 -metyletyl)piperazín-1 -yl)-lH-benzimidazol-2-yl]chinolín-2(lH)-ón 403,3
74 kyselina {4-[2-(4-amino-2-oxo-l,2-dihydrochinolín-3-yl)-lH-benzimidazol-6- -yl]piperazín-1 -yl} octová 419,2
75 4-[(3S)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-lH-benzimidazol-2-yl)chinolin- -2(lH)-ón 386,1
Príklad Názov LC/MS m/z (MH+)
76 4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)chinolín- -2(lH)-ón 386,1
77 4-amino-3 -[5-(4-etylpiperazín-1 -yl} - lH-benzimidazol-2-yl]chinolm-2( lH)-ón 389,1
78 4-amino-3-(5-{(2S,5S)-2-[(dimetylamino)metyl]-5-metyl-morfolín-4-yl}-lH- -benzimidazol-2-yl)chinolín-2( 1 H)-ón 433,3
79 4-amino-6-chlór-3-[5-(4-metylpiperazín-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]cliinolín-2- -(lH)-ón 409,2
80 4-amino-6-chlór-3-{5-[(3S))-3-(dimetylamino)pyrolidín-l-yl]-lH-benzimidazol- -2-yl} chinolín-2( 1 H)-ón 403,1
81 4-amino-5,6-dichlór-3 - {5 -[(3 S)-3-(dimetylamino)pyrolidín-1 -yl] -1 H-benzimidazol-2-yl}chinolín-2( 1H)-Ón 457,2
82 4-amino-5,6-dichlór-3-[5-(4-metylpiperazín-l-yl)-IH-benzimidazol-2-yl]chino- lín-2(lH)-ón 443,2
83 4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-[(pyridm-2-ylmetyl)oxy]chinolín-4(lH)-ón 384,2
84 4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-[(2R,6S)-2,6-dimetylmorfolín-4-chinolín- -2(lH)-ón 390,1
85 4-amino-3 -(1 H-benzimidazol-2-yl)-6-morfolín-4-ylcliinolín-2( 1 H)-ón 362,2
86 4-amino-3 -(1 H-benzimidazol-2-yl)-5-[( 1 -metylpiperidín-3-yl)oxy]chinolín-2(1H)-Ón 390,2
87 4-amino-3-(lH-benziniidazol-2-yl)-5-[(pyridín-2-ylmetyl)oxy]chinolín-2(lH)-ón 384,1
88 4-amino-3-(5-morfolín-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)-5-[(pyridín-4-ylmetyl)oxy]- chinolín-2(lH)-ón 469,2
89 4-amino-3 -(1 H-benzimidazol-2-yl)-5 -metyloxy)chinolín-2( 1 H)-ón 307,1
90 4-amino-3-(5-metyl-lH-benzimidazol-2-yl-5-(metyloxy)chinolm-2(lH)-ón 321,1
91 4-amino-3-{5-[(2R,6S)-2,6-dimetylmorfolín-4-yl]-lH-benzimidazol-2-yl}-5- -(metyloxy)chinolín-2(lH)-ón 420,2
92 4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-5-morfolín-4-yl)-5-morfolín-4-ylchinolín- -2(lH)-ón 362,2
93 4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-5-[(2R,6S)-2,6-dimetylmorfolín-4-yl]chino- lín-2(lH)-ón 390,2
94 4-amino-3 -(1 H-benzimidazol-2-yl)-5 -(4-metylpiperazín-1 -yl)chinolín-2( 1 H)-ón 375,1
95 4-amino-5,6-dichlór-3-(5-morfolín-4-yl-lH-benziniidazol-2-yl)chinolín-2(lH)- -ón 430
96 3-{5-[(2-morfolín-4-yletyl)oxy]-lH-benzimidazol-2-yl}chinolín-2(lH)-ón 391,3
97 4-amino-3-{5-[(3-pyrolidín-l-ylpropyl)oxy]-lH-benzimidazol-2-yl]chinolín- -2(lH)-ón 404
98 4-amino-3 - {5 -[(3 -morfolín-4-ylpropyl)oxy] - lH-benzimidazol-2-yl] chinolín-2(lH)-ón 420,4
99 4-amino-6-fluór-3-(5-morfolín-4-yl- lH-benzimidazol-2-yl)chinolín-2( 1 H)-ón 380
100 4-amino-3- {5-[3-(dimetylamino)pyrolidín-1 -yl]-1 H-benzimidazol-2-yl} -6-fluórchinolín-2(lH)-ón 407
101 4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-fluórchinolín-2(lII)-ón 295
102 4-amino-3 -(6-fluór-5 -morfolín-4-yl-1 H-benzimidazol-2-yl)chinolín-2( 1 H)-ón 380
103 4-amino-3-{5-[(tetrahydrofurán-2-ylmetyl)oxy]-lH-benzimidazol-2-yl]chinolín- -2(lH)-ón 377
104 4-amino-6-fluór-3-(6-fluór-5-morfolín-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)chinolín- -2(lH)-ón 398
105 4-amino-3-[6-fluór-5-(4-metylpiperazín-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]chinolín- -2(lH)-ón 393
106 4-amino-3-(5- {[2-(metyloxy)etyl]oxy} -1 H-benzimidazol-2-yl]chinolín-2( 1 H)-ón 351
107 4-amino-3-[4,6-difluór-5-(4-metylpiperazín-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]chinolín-2(IH)-ón 411
108 4-amino-3-{5-[3-(dimetylamino)pyrolidín-l-yl]-lH-benzimidazol-2-yl}-5-fluór- chinolín-2(IH)-ón 407,1
109 4-amino-5-fluór-3-[5-(4-metylpiperazín-l-yl)-ÍH-benzimidazol-2-yl]chinolín- -2(TH)-ón 393,1
Príklad Názov LC/MS m/z (MH+)
110 4-amino-5 -chlór-3 - [5 - {4-metylpiperazín-1 -yl} -1 H-benzimidazol-2-yl]chinolín-2(lH)-ón 409,1
111 4-amino-3 - {5-[3-(dimetylamino)pyrolidín-1 -y 1]-6-fluór-1 H-benzimidazol-2-yl} chinolín-2( 1 H)-ón 407,1
112 4-amino-5-chlór-3-{5-[3-(dimetylamino)pyrolidín-l-yl]-lH-benzimidazol-2- - yl} chinolín-2( 1 H)-ón 423,1
113 4-amino-6-chlór-3- {5-[3-(dimetylamino)pyrolidín-1 -yl] -6-fluór-1 H-benzimidazol-2-yl] chinolín-2( lH)-ón 441
114 4-amino-5-[(2R,6S)-2,6-dimetylmorfolín-4-yl]-3-(3H-imidazo[4,5-b]pyridín-2- -yl)chinolín-2( 1 H)-ón 391,2
115 4-amino-3-(6-tiomorfolín-4-yl-1 H-benzímidazol-2-yl)chinolín-2( 1 H)-ón 378,4
116 4-amino-3[5-(4-cyklohexylpiperazín-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]chinolín- -2(lH)-ón 443,1
117 4-amino-3- {6- [3 -(dietylamino)pyrolidín-1 -yl] -1 H-benzimidazol-2-yl)chinolín-2(lH)-ón 417,1
118 4-amino-3-[6-(4-pyridín-2-ylpiperazín-1 -yl)- lH-benzimidazol-2-yl]chinolín-2(lH)-ón 438,3
119 4-amino-3-[5-(4-metylpiperazín-l-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridín-2-yl]chinolín- -2(lH)-ón 376,3
120 4-amino-6-chlór-3-[5-(4-metylpiperazín-l-yl)-lH-imidazo[4,5-b]pyridín-2-yl]- chinolín-2( 1 H)-ón 410,2
121 2-(4-amíno-2-oxo-l,2-dihydrochinolín-3-yl)-N-metyl-N-(l-metylpiperidm-4-yl)- -1 H-benzimidazol-5-karboxamid 431,3
122 4-amino-3-(5- {[4-( 1 -metyletyl)piperazín-1 -yl]karbonyl} -1 H-benzimidazol-2 -yl]chinolín-2(lH)-ón 431,3
123 4-amino-3-[5-(4-metylpiperazín-l-yl)lH-benzimidazol-2-yl]-6-nitrochinolín- -2(lH)-ón 420,2
124 4-amino-3-[5-(l,4'-bipiperidm-ľ-ylkarbonyl)-lH-benzimidazol-2-yI]chinolm- -2(lH)-ón 471,1
125 4-amino-3-{5-[4-metylpiperazín-l-yl)karbonyl]-lH-benzimidazol-2-yl}chinolin- -2(lH)-ón 403,3
126 4-amino-3-[5-( 1 -oxidotiomorfolín-4-yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]chinolín-2( 1H)-ón 394,5
127 3-{5-[(4-acetylpiperazín-l-yl)karbonyl]-lH-benzimidazol-2-yl}-4-aminochi- nolín-2(lH)-ón 431,3
128 4-amino-3-(5- {[(3 R} -3-(dimetylamino)pyrolidín-1 -yljkarbonylj - lH-benzimidazol-2-yl)chinolín-2( 1 H)-ón 417,4
129 4-amino-3 -(5- {[(3 S)-3 -(dimetylamino)pyrolidín-1 -yl]karbonyl} -1 H-benzimidazol-2-yl)chinolín-2( 1 H)-ón 417,4
130 4-amino-3-(5- {[4-(dimetylamino)piperidín-l -yl]karbonyl] - lH-benzimidazol-2-yl)chinolín-2( lH)-ón 431,4
131 4-metyl-2-(4-amino-5-fluór-2-oxo-l,2-dihydrochinolín-3-yl)-lH-benzimidazol- -6-karboxylát 353,2
132 4-amino-3 - [5-( 1,3 '-bipyrolidín- ľ-yl)-1 H-benzimidazol-2 -yl] chinolín-2( 1 H)-ón 415,5
133 4-amino-3-[5-(pyridín-3-yloxy)-lH-benzimidazol-2-yl]chinolín-2(lH)-ón 370,2
134 4-amino-5,6-bis(metyloxy)-3-[5-(4-metylpiperazín-1 -yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]chinolín-2( 1 H)-ón 435,5
135 2-(4-amino-2-oxo-l,2-dihydrochinolín-3-yl)-N-[2-(dimetyl-amino)etyl]-N-metyl-1 H-benzimidazol-5 -karboxamid 405,3
136 2-(4-amino-2-oxo-l,2-dihydrochinolín-3-yl)-N-metyl-N-(l-metylpyrolidín-3-yl)- -1 H-benzimidazol-5 -karboxamid 417,2
137 4-amino-3-{5-[(5-metyl-2,5-diazabicyklo[2.2.1]hept-2-yl)karbonyl]-lH-benzimidazol-2-yl} cliinolín-2( 1 H)-ón 415,2
138 4-amino-3-{5-[(4-cyklohexylpiperazín-l-yl)karbonyl]-lH-benzimidazol-2-yl}chinolín-2( 1 H)-ón 471,6
Príklad Názov LC/MS m/z (MII+)
139 4-amino-3- {5 - [(2-piperi dín -1 -yletyljamino]-1 H-benzimidazol-2-yl} chinolín-2(lH)-ón 403,2
140 etyl 4- {[2-(4-amino-2-oxo-1,2-dihydrochinolín-3-ylj-1 H-benzimidazol-5-yl]amino} piperidín-1 -karboxylát 447,3
141 4-amino-3-[5 -({(5 R)-5 - [(metyloxy)metyl]pyrolidín-3 -yl} amino)-1 H-benzimidazol-2-yl} chinolín-2( 1 H)-ón 405,2
142 4-amino-3- {5 - [ (pyr idín-2 -ylmetyljamino] -1 H-benzimidazol-2-yl} chinolin-2(lH)-ón 383,3
143 4-amino-3-[5-(piperidín-3-ylamino)-lH-benzimidazol-2-yl]chinolín-2(lH)-ón 375,2
144 4-amino-5-fluór-3 - {5 - [(pyridín-2-ylmetyljamino] -1 H-benzimidazol-2-yl} chinolín-2(lH)-ón 401,3
145 etyl-4- {[2-(4-amino-5-fluór-2-oxo-1,2-dihydrochinolín-3-yl)-lH-benzimidazol-5-yl]amino}piperidín-1 -karboxylát 465,5
146 4-amino-5-fluór-3-[5-(piperidín-3-ylamino)-lH-benzimidazol-2-yl]chinolín- -2(lH)-ón 393,3
147 4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-brómchinolín-2(lH)-ón 357,1
148 4-amino-3 -(1 H-benzimidazol-2-yl)-7-brómchinolín-2( 1 H)-ón 357,1
149 4-amino-3-(5-bróm-1 H-benzimidazol-2-yl)chinolín-2( 1 H)-ón 357,1
150 N,N-dimetyl-2-(2-oxo-l,2-dihydrochinolín-3-yl)-lH-benzimidazol-5-karboxamid 333,1
151 4-amino-3-(5-tién-2-yl-lH-benzimidazol-2-yl)chinolín-2(lH)-ón 359,2
152 2-(4-amino-2-oxo-1,2-dihydrochinolín-3-yl)-N,N-dimetyl-lH-benzimidazol-5-sulfónamid 384,1
153 4-amino-6-jód-3-[5-(4-metylpiperazín-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]chinolín- -2(lH)-ón 501,1
154 4-amino-3 -(5- {5 - [(dimetylamino)metyl] -morfolín-4-yl)} -1 H-benzimidazol-2-yl)chinolín-2( 1 H)-ón 419,2
Príklady 155 až 270
Zlúčeniny z príkladu 155 uvedené v nasledujúcej tabuľke boli syntetizované s použitím opísaných metód, ako sú metódy 1 až 15, metód uvedených v schémach a iných príkladoch alebo spôsobov modifikovaných 5 spôsobom zrejmým odborníkovi v odbore s použitím komerčne dostupných látok.
Príklad Názov LC/MS m/z (MH+)
155 4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lII-benzimidazol-2-yl)-7-chlór-6-jód-chinolín-2( 1 H)-ón 547
156 4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-nitro- chinolín-2(lH)-ón 431
157 4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-metylchinolín-2(lH)-ón 401
158 4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazoI-2-yl)-6,7-difluórchmolín-2( 1 H)-ón 422
159 4-[(3S)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-7-chlórchinolín-2(lH)-ón 421
160 4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-brómchinolín-2( 1 H)-ón 465
161 4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-2-oxo- -1,2-dihy drochinolín-6-karbonitril 411
162 4- [ (3Rj-1 -azabicyklo[2.2,2]okt-3-ylamino]-3 -(1 H-benzimidazol-2-yl)-6-fluórchinolín-2( 1 H)-ón 404
163 4-[(3S)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6,7-bis- (metyloxy)chinolín-2( lH)-ón 447
164 4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6,7-di- chlórchinolín-2( 1 H)-ón 455
SK 287181 Β6
Príklad Názov LC/MS m/z (MH+)
165 l-[4-[(3S)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl}-6- -fluór-2-oxo-1,2-dihydrochinolm-7-yl]piperidín-4-karboxamid 531
166 4-[(3S)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-fluór-7- -[(3-hydroxypropyl)amino]-chinolín-2(lH)-ón 478
167 4-[(3S)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benz-imidazol-2-yl)-7-(dimetylamino)-6-fluórchinolín-2(lH)-ón 448
168 4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-5-fluórchinolín-2(lH)-ón 404
169 4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-(4-nitrofenyl)chinolín-2( 1H)-Ón 508
170 4-[(3S)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-7-{[2-(dimetylamino)etyl] amino} -6-fluórchinolín-2( 1 H)-ón 491
171 4-[(3S}-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benz-imidazol-2-yl)-6-fluór- -7-( 1 H-imidazol-1 -chinolín-2( 1 H)-ón 471
172 4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-( lH-benzimidazol-2-yl}-6-((4-mctoxy)fenyl]chinolm-2(lH)-ón 493
173 4-[(3S)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benz-imidazol-2-yl)-6-fluór- -7-morfolín-4-ylchinolín-2( 1 H)-ón 490
174 4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2Jokt-3-ylamino]-6,7-difluór-3-(3H-imidazo[4,5-b]pyridín-2-yl)chmolín-2( 1 H)-ón 423
175 4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-(3-nitrofenyl)chinolín-2( 1 H)-ón 508
176 l-[4-[(3S}-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6- -fluór-2-oxo-l,2-dihydrochinolín-7-yl]piperidín-3-karboxamid 531
177 4-[(3S)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-5-metylchinolín-2(lH)-ón 401
178 6-(3-acetylfenyl}-4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(3H-imidazo- [4,5 -b]pyridín-2-yl)chinolín-2( 1 H)-ón 506
179 4-[(3S)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-5-chlórchinolín-2( 1H)-Ón 421
180 4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-6-fluór-3-(3H-imidazo[4,5-b]pyri- dín-2-yl)-7-morfolín-4-ylchinolín-2(lH)-ón 491
181 4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-7-(cyklo- propylamino)-6-fluórchinolín-2( 1 H)-ón 460
182 N-{3-[4-[(3R}-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(3H-imidazo[4,5-b]pyridín-2-yl)-2-oxo-l,2-dihydrochinolín-6-yl]fenyl}acetamid 521
183 4-((3 S)-1 -azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino} -3 -(1 H-benzimidazol-2-yl)-6-fluór-7-(4-metylpiperazín-1 -yl)chinolín-2( 1 H)-ón 503
184 4-[(3R)-1 -azabicyklo[2.2.2] okt-3-ylamino]-6-fluór-7-(1 H-imidazol-1 -y l)-3-(3H-imidazo[4,5-b]pyridín-2-yl)chinolín-2(lH)-ón 472
185 4-[(3S)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-fluór-7- -[(2-pyridín-2-yletylamino]-chinolín-2(lH)-ón 525
186 4-[(3S)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benz-imidazol-2-yl)-6-fluór- -7 -piperidín-1 -ylchinolín-2( 1 H)-ón 488
187 6-chlór-3-(3H-imidazo[4,5-b]pyridín-2-yl)chinolín-2(lH)-ón 298
188 etyl l-[4-[(3S)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6- -fluór-2-oxo-l,2-dihydrochinolín-7-yl]piperidm-4-karboxylát 560
189 4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-(l-benzotién-2-yl)chinolín-2(lH)-ón 519
190 4-[(3S)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benz-imidazol-2-yl)-6-fluór- -7-pyrolidín-1 -ylchinolín-2( 1 H)-ón 474
191 4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(3H-imidazo(4,5-b]pyridín-2-yl)- -6-[2-(trifluórmetyl)fenyl]-chinolín-2(lH)-ón 532
192 4-[(3R)-I-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylarmno]-3-(3H-imidazo-[4,5-b]pyridín-2-yl)- -6-[2-(metyloxy)fenyl]chinolin-2( 1 H)-ón 494
SK 287181 Β6
Príklad Názov LC/MS m/z (MH+)
193 etyl l-[4-[(3S)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-fluór-2-oxo-l,2-dihydrochinolín-7-yl]piperidín-3-karboxylát 560
194 4-[(3R}-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-(4-etylfenyl)chinolín-2(lll)-ón 491
195 4-[(3S)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-fluór-7- -[(2-metylpropyl)amino]-chinolín-2(lH)-ón 476
196 4-[(3R} -1 -azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino] -3-( 1 H-benzimidazol-2-yl} -5-metylchinolín-2(lH)-ón 401
197 4-[(3R}-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-6-(2,4-dichlór-fenyl)-3-(3H-imi- dazo[4,5-b]pyridm-2-yl)chmolín-2(lH)-ón 532
198 4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benz-imidazol-2-yl)-6-[3-trífluórmetyl)fenyl]chinolín-2( 1 H)-ón 531
199 3-(lH-benzimidazol-2-yl)-(4-dimetylamino)chinolín-2(lH)-ón 305
200 4-hydroxy-3-(lH-imidazo[4,5-f]chinolín-2-yl)chinolín-2(lH)-ón 329
201 4-hydroxy-3-(lH-imidazo[4,5-b]pyridín-2-yl)chinolín-2(lH)-ón 279
202 kyselina 4-[4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2- -yl)-5-fluór-2-oxo-1,2-dihydrochinolín-6-yl]benzoová 525
203 4-[4-[(3R}-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-5- -fluór-2-οχο-1,2-dihydrochinolín-6-yl]benzamid 524
204 N-{3-[4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-5- -fluór-2-οχο-1,2-dihydrochinolín-6-yl]fenyl} acetamid 538
205 kyselina 3-[4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-5-fluór-2-oxo-l,2-dihydrochinolín-6-yl]benzoová 525
206 kyselina 4-[4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2- - y l)-7-fluór-2-οχο-1,2-dihydrochinolín-6-yl]benzoová 525
207 N-{3-[4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl}-7- -fluór-2-οχο-1,2-dihydrochinolín-6-yl]fenyl} acetamid 538
208 4-[(3R)-l-azabicyklo[2,2,2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benz-imidazol-2-yl)-7-chlór- -6-(2-metylfenyl)chinolín-2(lH)-ón 511
209 4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benziniidazol-2-yl}-2-oxo- -1,2-dihydrochinolín-7-karbonitril 411
210 4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-7-(metyloxy)chinolín-2( 1 H)-ón 417
211 4-[4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylammo]-3-(lH-benz-imidazol-2-yl)-2- -oxo-1,2-dihydrochinolín-7-yl]benzamid 506
212 4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-fluór-7- -(metyloxy)chinolín-2(lH)-ón 434
213 4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benz-imidazol-2-yl)-6-chlór- -7-(dimetylamino)chinolín-2(lH)-ón 464
214 4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lII-benz-imidazol-2-yl)-7- -(dimetylamino)-6-j ódchinolín-2( 1 H)-ón 555
215 kyselina 3-[4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2- -yl)-7-( 1 H-imidazol-1 -yl)-2-oxo-1,2-dihydrochinolín-6-benzoová 573
216 kyselina 4-[4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2- -yl)-2-oxo-7-piperidín-l-yl-l,2-dihydrochinolín-6-yl]benzoová 590
217 4-[(3R)-1 -azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-( 1 H-benzimidazol-2-yl)-7-(metyloxy)-6-[4-(metylsulfonyl)fenyl]chinolín-2(lH)-ón 571
218 4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-8-metyl- chinolín-2( 1H)-Ón 401
219 4-[(3S)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6,7-di- fluórchinolín-2( 1 H)-ón 422
220 3-(TH-benzimidazol-2-yl)-6-metyl-4-(piperidín-3-ylamino)chinolín-2(lH)-ón 374
221 4-[(3S)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-[2-(me- tyloxy)fenyl]chinolín-2(lH)-ón 493
222 4-[(3S)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-[3-(metyloxy)fenyl]chinolín-2( 1 H)-ón 493
Príklad Názov LC/MS m/z (MH+)
223 3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6,7-difluór-4-(piperidm-4-ylammo)chinolín-2(lH)-ón 396
224 3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6,7-difluór-4-(pyrolidín-3-ylamino)chmolín-2(lH)- -ón 382
225 3-(lH-benzirmdazol-2-yl)-6-chlór-4-[(3-morfblm-4-ylpropyl)amino]chinolín- -2(lH)-ón 439
226 6-chlór-3-(5-morfblín-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)-4-(piperidín-4-ylamino)chi- nolín-2(lH)-ón 480
227 6-chlór-3-(5-morfolín-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)-4-[(piperidín-2-ylmetyl)ami- no]chinolín-2(lH)-ón 494
228 4-[(3S)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-6-chlór-3-(5-morfolín-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)chinolín-2( 1 H)-ón 506
229 6-chlór-3-(5-morfolín-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)-4-(piperidín-3-ylamino)chi- nolín-2(lH)-ón 480
230 6-chlór-4- {[2-(dimetylamino)etyl]ammo} -3-(5-morfolín-4-yl- lH-benzimidazol-2-yl)chinolín-2( 1 H)-ón 468
231 4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-6-chlór-3-(5-morfolín-4-yl-lH- -benzimidazol-2-yl)chinolín-2( 1 H)-ón 506
232 6-chlór-3-(5-morfolín-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)-4-[(piperidín-3-ylmetyl)ami- no]chinolín-2( lH)-ón 494
233 6-chlór-3-(5-morfolín-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)-4-[(piperidín-4-ylmetyl)ami- no]chinolín-2( 1H)-Ón 494
234 4- {[(1 R,2R)-2-aminocyklohexyl]amino} -6-chlór-3-(5 -morfolín-4-yl-1 H-benzimidazol-2-yl)chinolín-2( 1 H)-ón 494
235 4-[(4-aminocyklohexyl)amino]-6-chlór-3-(5-morfblín-4-yl-lH-benzimidazol-2- -yl)chinolín-2( 1 H)-ón 494
236 4-{[(2S)-2-amino-3-metylbutyl]amino]-6-chlór-3-(5-morfolín-4-yl-lH-benz- imidazol-2 -yl)chinolín-2( 1 H)-ón 482
237 4-( {[4-(aminometyl)fenyl]metyl} amino)-6-chlór-3-(5-morfolín-4-yl-1 H-benzimidazol-2-yl)chinolín-2(lH)-ón 516
238 6-chlór-3-(5-morfolín-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)-4-[(pyrolidm-2-ylmetylami- no]chinolín-2(lH)-ón 480
239 4- {[(1 R)-1 -(aminometyl)propyl] amino} -6-chlór-3-(5 -morfblín-4-yl-1 H-benzimidazol-2-yl)chinolín-2(lH)-ón 468
240 4-{[(l S)-2 -amino- l-(fenylmetyl)etyl]amino]-6-chlór-3-(5-morfolín-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)-chinolm-2( 1 H)-ón 530
241 6-chlór-4- {[3-(4-metylpiperazín-1 -yl)propyl]amino] -3-(5-morfolín-4-yl-1H-benzimidazol-2 -yl)chinolín-2( 1 H)-ón 537
242 6-chlór-3 -(5-morfolín-4-yl-1 H-benzimidazol-2-yl)-4- {[ 1 -(fenylmetyl)piperidín-4-yl] amino} chinolín-2( 1 H)-ón 570
243 6-chlór-3-(5-morfolín-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)-4-[(3-morfolín-4-ylpropyl)- amino] chinolín-2( 1 H)-ón 524
244 6-chlór-3-(5-morfolín-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)-4-[(2-piperidín-l-yletyl)ami- no]chinolín-2(lH)-ón 508
245 6-chlór-3-(5-morfolín-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)-4-[(pyridín-3-ylmetylami- no]chinolín-2( 1 H)-ón 488
246 6-chlór-4- {[3-( 1 H-imidazol-1 -yl)propyl] amino} -3 -(5 -morfolín-4-yl-1 H-benzímidazol-2-yl)chinolín-2( 1 H)-ón 505
247 6-chlór-3-(5-morfolm-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)-4-[(pyridm-4-ylmetyl)ami- no]chinolín-2( 1 H)-ón 488
248 6-chlór-4-{[2-(metylamino)etyl]amino}-3-(5-morfolín-4-yl-lH-benzimidazol-2- -yl)chinolín-2(lH)-ón 454
249 6-chlór-4-{[(2-metyl-l-piperidín-4-yl-lH-benzimidazol-5-yl)metyl]amino}-3- -(5-morfolín-4-yl-1 H-benzimidazol-2-yl)chinolín-2( 1 H)-ón 624
250 6-chlór-3-(5-morfolín-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)-4-[(2-pyrolidín-l-yletyl)- amino]chinolín-2(lH)-ón 494
Príklad Názov LC/MS m/z (MH+)
251 6-chlór-3-(5-morfolín-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)-4-(pyrolidín-3-ylamino)chi- nolín-2(lH)-ón 466
252 4- {[(1 R,2R)-2-aminocyklohexyl] amino} -6-chlór-3 - [5-(4-metylpiperazín-1 -y 1) -1 H-benzimidazol-2-yl]chinolín-2( 1 H)-ón 507
253 4-[(4-aminocyklohexyl)amino]-6-chlór-3-[5-(4-metyl-piperazín-l-yl)-lH-benz- imidazol-2-yl]chinolín-2(lH)-ón 507
254 4-{{[4-(aminometyl)fenyl]metyl}amino}-6-chlór-3-[5-(4-metylpiperazín-l-yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]chinolín-2( 1 H)-ón 529
255 6-chlór-4-{[2-(metylamino)etyl]amino}-3-[5-(4-metyl-piperazín-l-yl)-lH-benz- imidazol-2-yl]chinolín-2( 1H)-Ón 467
256 6-chlór-3 - [5-(4-metylpiperazín-1 -y 1)-1 H-benzimidazol-2-yl] -4- {[3 -(4-metylpiperazín-1 -yl)propyl]amino} chinolín-2( 1 H)-ón 550
257 6-chlór-3 -[5-(4-metylpiperazín-1 -yl)- lH-benzimidazol-2-yl]-4- {[ 1 -(fenylmetyl)piperidín-4-yl]amino j chinolín-2( 1 H)-ón 583
258 6-chlór-3-[5-(4-metylpiperazín-l -yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]-4-[(2-pyrolidín-1 -yletyl)amino]chinolín-2( 1 H)-ón 507
259 6-chlór-3-[5-(4-metylpiperazín-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]-4-(pyrolidín-3- -ylamino)chmolín-2( 1 H)-ón 479
260 6-chlór-3-[5-(4-metylpiperazín-l-yl}-lH-benzimidazol-2-yl]-4-(piperidín-4-ylamino)chinolín-2( 1 H)-ón 493
261 6-chlór-3-(5-morfolín-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)-4-[(2-piperidín-2-yletyl)amino]chinolín-2(lH)-ón 508
262 4-[(3 S)-1 -azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-7-chlór-3-(5-morfolín-4-yl-1 H-benzimidazol-2-yl)chinolín-2( 1 H)-ón 506
263 7-chlór-3-(5-morfolín-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)-4-(piperidín-3-ylamino)chi- nolín-2(lH)-ón 480
264 6-chlór-3-[5-(4-metylpiperazín-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]-4-[(piperidín-2- -metyl)amino]chinolín-2( 1H)-Ón 507
265 6-chlór-3-[5 -(4-metylpiperazín-1 -yl)-1 H-benzimidazol-2-yl] -4 - {[(2 S)-pyrolidín-2-ylmetyl] amino} chinolin-2( 1 H)-ón 493
266 6-chlór-3-[5-(4-metylpiperazín-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]-4-([(2R)-pyro- lidín-2-ylmetyl]amino} chinolín-2( 1 H)-ón 493
267 6-chlór-4- {{[ (2S)-1 -etylpyrolidín-2-yl]metyl} amino} -3 - [5 -(4-metylpiperazín-1 -yl)-lH-benzimidazol-2-yľ|chinolín-2(lH)-ón 521
268 6-chlór-4- {{[(2R)-1 -etylpyrolidín-2-yl]metyl} amino} -3 -[5-(4-metylpiperazín-1 -yl)-lH-benzimidazol-2-yl]chinolŕn-2(lH)-ón 521
269 4-[(3S)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-[(4-metyloxy)fenyl] chinolín-2( 1 H)-ón 493
270 6-(3-aminofenyl)-4-[(3S)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)chinolín-2( 1H)-Ón 478
In vitro kinázové skúšky pre receptory tyrozínkináz
Kinázová aktivita rôznych proteíntyrozínkináz môže byť meraná poskytnutím ATP a vhodného substrátu obsahujúceho peptid alebo proteín a skúšaním transferu fosfátovej časti do tyrozínového zvyšku. Rekombi5 nantné proteíny zodpovedajúce cytoplazmatickým doménam receptorov fit-1, (VEGFR1), KDR (VEGFR2) a bFGF boli získané expresiou v hmyzích bunkách S© s použitím Bacilovírusového expresného systému (In Vitrogen) a prečistené interakciou Glu protilátky (pre Glu-epitopovo zamerané konštrukty) alebo chromatografiou s kovovými iónmi (pre His6 zamerané konštrukty). Pre každú skúšku boli testované zlúčeniny zriedené v DMSO a zmiešané s vhodným kinázovým reakčným pufŕom a ATP. Kinázový proteín a vhodný bio10 tinylovaný peptidový substrát boli pridané za získania celkového objemu 100 μΐ. Reakčná zmes bola inkubovaná 1 až 2 hodiny pri izbovej teplote a reakcia bola zastavená prídavkom 50 μΐ 45 mM EDTA, 50 mM Hepes pH 7,5. Zastavená reakčná zmes (75 μΐ) bola prenesená na streptavidínom pokrytú mikrotitračnú doštičku (Boehringer Mannheim) a inkubovaná počas 1 hodiny. Fosforylovaný peptidový produkt bol meraný pomocou DELF1A fluorescenčného systému (Wallac) s použitím Eu-značenej anti-fosfotyrozínovej protilátky 15 PT66 s tou modifikáciou, že pufor pre skúšku DELFIA bol nahradený 1 mM MgCl2pre zriedenie protilátky. Časovo závislá fluorescencia bola stanovená na DELFIA fluorometri Wallac 1232. Koncentrácia každej zlúčeniny pre 50 % inhibíciu (IC50)bola vypočítaná nelineárnou regresiou s použitím analytického softvéru XL
Fit dáta.
Kinázy Flt-1, KDR a bFGFR boli analyzované v 50 mM Hepes pH 7,0, 2 mM MgCl2, 10 mM MnCl2, 1 mM NaF, 1 mM DTT, 1 mg/ml BSA, 2 μΜ ATP a 0,42 μΜ biotín-GGGGQDGKDYIVLPI-NH2. Kinázy Flt-1, KDR a bFGFR boli pridané v množstve 0,1 pg/'ml, 0,05 ug/ml alebo 0,1 pg/ml.
Každá z uvedených zlúčenín bola syntetizovaná a testovaná s použitím opísaného spôsobu:
3- {5-[2-(etylamino)etoxy]-H-benzimidazol-2-yl}-4-hydroxy-2(lH)-chinolinón; 3-[5-(4-aminofenoxy)-lH -enzimidazol-2-yl]-4-hydroxy-2( 1 H)-chinolinón; 3- {6-[[2-(dimetylamino)etyl](metyl)aminoj-1 H-benzimida ol-2-yl}-4-hydroxy-2(lH)-chinolinón; 4-hydroxy-3-[5-(4-morfolinyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-2(lH)-chinoli ón; 3-[5-(3-amino-l-pyrolidinyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-4-hydroxy-2(lH)-chinolinón; N,N-dimetyl-2-(2 -oxo-l,2-dihydro-3-chinolinyl)-lH-benzimidazol-5-karboxamid; 3-{5-[2-(4-morfolinyl)etoxy]-lH-benzimi dazol-2-yl}-2(lH)-chinolinón; 3-{5-[3-(dimetylamino)-l-pyrolidinyl]-lH-benzimidazol-2-yl}-2(lH)-chino linón; 3-(lH-benzimidazol-2-yl)-2-oxo-l,2-dihydro-4-chinolínkarbonitril; 4-amino-3-{5-[2-(4-morfolinyl) etoxy]- lH-benzimidazol-2-yl} -2( 1 H)-chinolinón; 4-amino-3-[6- {4-morfolinyl)-1 H-benzimidazol-2-yl]-2 (lH)-chinolinón; 4-amino-3-[6-(3-amino-l-pyrolidinyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-2(lH)-chinolinón; 2-(4-ami no-2-oxo-l,2-dihydro-3-chinolinyl)-lH-benzimidazol-5-karbonitril; 2-(4-amino-2-oxo-l,2-dihydro-3-chinoli nyl)-N,N-dimetyl-lH-benzimidazol-5-karboxamid; 4-amino-3-{5-[3-(dimetylamino)-l-pyrolidinyl]-lH-benz imidazol-2-yl}-2(lH)-chinolinón; 2-(4-amino-2-oxo-l,2-dihydro-3-chinolinyl)-lH-benzimidazol-6-karboxi midamid; 4-amino-3-[5-(4-morfolinylkarbonyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-2(lH)-chinolinón; 4-amino-3-[5 -(1 H-1,2,4-triazol-1 -yl)-1 H-benzimidazol-2-yl] -2(1 H)-chinolinón; 4-amino-3-[5 -(dimetylamino)-1 H-benz imidazol-2-yl]-2(lH)-chinolinón; 4-amino-3-[5-(l-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-2(lH)-chinolinón; 4 -amino-3-[5-(2-tienyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-2(lH)-chinolinón; 4-amino-3-{5-[3-(l-pyrolidinyl)propoxy] -lH-benzimidazol-2-yl}-2(lH)-chinolinón; 4-amino-3-{5-[3-(4-morfolinyl)propoxy]-lH-benzimidazol-2 -yl}-2(lH)-chinolinón; 4-amino-3-[5-{3,5-dimetyl-l-piperazinyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-2(lH)-chinolinón
4- amino-3-[5-(2,6-dimetyl-4-morfolinyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-2(lH)-chinolinón; 4-amino-3-[5-(4-metyl - 1-piperazinyl)-1 H-bcnzimidazol-2-yl]-2( 1 H)-chinolinón; 4-amino-3-( 1 H-benzimidazol-2-yl)-6-[hydroxy (oxido)amino]-2(lH)-chinolinón; 4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-5-[2-(4-morfolinyl)etoxy]-2(lH)-chi nolinón; 4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-(4-metyl-l-piperazinyl)-2(lH)-chinolinón; 4-amino-3-(lH -benzimidazol-2-yl)-5-[(l-metyl-3-piperidinyl)-oxy]-2(lH)-chinolinón; 4-amino-6-chlór-3-[5-(4-morfolinyl) -lH-benzimidazol-2-yl]-2(lH)-chinolinón; 4-amino-6-chlór-3-{5-[3-(dimetylamino)-l-pyrolidinyl]-lH-benz imidazol-2-yl}-2(lH)-chinolinón; 4-amino-6-[hydroxy(oxido)amino]-3-{5-[2-(4-morfolinyl)etoxy]-lH-benz imidazol-2-yl}-2(lH)-chinolinón; 4-amino-5-[2-(4-morfolinyl)etoxy]-3-{5-[2-(4-morfolinyl)etoxy]-lH-benz imidazol-2-yl} -2( 1 H)-chinolinón; 4-amino-3-( 1 H-benzimidazol-2-yl)-6-(2-pyridinylmetoxy)-2( lH)-chinoli nón; 4-amino-6-fluór-3-[5-(4-morfolinyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-2(lH)-chinolinón; 4-amino-3-{5-[3-(di metylamino)-l-pyrolidinyl]-lH-benzimidazol-2-yl}-6-fluór-2(lH)-chinolinón; 3-(lH-benzimidazol-2-yl)-4 -[(tetrahydro-2-furanyl-metyl)amino]-2(lH)-chinolinón; 3-(lH-benzimidazol-2-yl)-4-(metylamino)-2(lH) -chinolinón; 3 -(1 H-benzimidazol-2-yl)-4-(etylamino)-2( 1 H)-chinolinón; 3 -(1 H-benzimidazol-2-yl)-4- {[2 -metyl-2-pyrolidinyl)etyl]amino}-2(lH)-chinolinón; 3-(lH-benzimidazol-2-yl)-4-[(4-piperidinylmetyl)ami no] -2( 1 H)-chinolinón; 3-( 1 H-benzimidazol-2-y l)-4-(4-fluóranilino)-2( 1 H)-chinolinón; 4-( 1 -azabicyklo [2.2.2]-okt-3 -ylamino)-3-( 1 H-benzimidazol-2-yl)-2( lH)-chino linón; 3-( 1 H-benzimidazol-2-y1)-4-( 1 H-benz imidazol-6-ylamino)-2(lH)-chinolinón; 4-anilino-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-2(lH)-chinolinón; 3-(lH-benz imidazol-2-yl)-4-(metoxy-amino)-2(lH)-chinolinón; 3-(lH-benzimidazol-2-yl)-4-[(lH-imidazol-5-ylmetyl) -amino] -2( lH)-chinolinón; 3-( 1 H-benzimidazol-2-yl)-4-(4-morfolinylamino)-2( 1 H)-chinolinón; 3-( 1 H-benz imidazol-2-yl)-4-hydrazino-2(lH)-chinolinón; 4-(l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino)-3-(lH-benzimidazol-2 -yl)-2(lH)-chinolinón; 4-(l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino)-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-2(lH)-chinolinón; 4 -[(2-metoxyetyl)amino]-3-[6-(4-morfolinyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-2(lH)-chinolinón; 4-[(2-hydroxyetyl) amino]-3-[5-(4-morfblinyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-2(lH)-chinolinón; 4-(metoxyamino)-3-[5-(4-morfolinyl) -lH-benzimidazol-2-yl]-2(lH)-chinolinón; 3-[5-(4-morfolinyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-4-(3-piperidinyl-ami no)-2(lH)-chinolinón; 3-[5-(4-morfolinyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-4-[(3-piperidinylmetyl)amino]-2-(lH) -chinolin; 4-{[2-(dimetylamino)etyl]amino}-3-[5-(4-morfolinyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-2(lH)-chmolinón
3- [5-(4-morfolinyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-4-[(tetrahydro-2-furanylmetyl)amino]-2(lH)-chinolinón; 4-{[2 -(metylamino)etyl]amino}-3-[5-(4-morfolinyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-2(lH)-chinolinón; 3-[5-(4-morfoli nyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-4-(3-pyrolidinylamino)-2(lH)-chinolinón; 4-[(2-amino-4-metylpentyl)-amino] -3-[5-(4-morfolinyl)-1 H-benzimidazol-2-yl]-2( 1 H)-chinolinón; 4-[(2-amino-3-metylbutyl)amino]-3-[5 -(4 -morfolinyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-2(lH)-chinolinón; 3-(5,6-dimetyl-lH-benzimidazol-2-yl)-4-(3-piperidi nylamino)-2(lH)-chinolinón; 4-[(2-amino-cyklohexyl)amino]-3-[5-(4-morfolinyl)-lH-benzimidazol-2-yl] -2(lH)-chinolinón; 4-[(2-aminocyklohexyl)amino]-3-[5-(4-morfolinyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-2(lH)-chino linón; 3-(lH-benzimidazol-2-yl)-4-hydroxybenzo[g]chinolín-2(lH)-ón; 4-amino-3-(3H-imidazo[4,5-b]pyri dín-2-yl)chinolín-2(lH)-ón; 4-amino-3-(5-morfolín-4-yl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín-2-yl)chinolín-2(lH)-ón
4- amino-5-[(2R,6S)-2,6-dimetylmorfolín-4-yl]-3-(3H-imidazo[4,5-b]pyridín-2-yl)chinolín-2(lH)-ón; 4-ami no-3-{5-[3-(dimetylamino)pyrolidín-l-yl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridín-2-yl}chinolín-2(lH)-ón; 4-amino-3-{5
-[(3S)-3-(dimetylamino)pyroIidín-l-yl]-lH-benziniidazol-2-yl}chmolín-4-[(3S)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-chlórchinolín-2(lH)-ón; 4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]-okt-3-ylamino]-3-(1 H-benzimidazol-2-yl)-6-chlórchinolín-2( 1 H)-ón; 3-( 1 H-benzimidazol-2-yl)-4-[(3R)-3 -(dimetylamino)pyrolidín-2-yl]chinolín-2(lH)-ón; 3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-chlór-4-[(3R)-3-(dimetylamino)pyrolidín-l-yl]chinolín-2(lH)-ón; 4-amino-3-[5-(4-metylpiperazín-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]-l-metyl-chinolín-2(lH)-ón; 4-amino-3-(6-piperazín-l-yl-lH-benzimidazol-2-yl)chinolín-2(lH)-ón; 4-amino-3-[6-(pyndín-2-ylmetyl)-lH-benzimidazol-2-yl]chinolín-2(lH)-ón; 4-amino-3-{5-[(3R,5S)-3,5-dimetylpiperazín-l-yl]-lH-benzimidazol-2-yl}-2(lH)-ón; 4-amino-3-[5-(4-metylpiperazín-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]chinolín-2(lH)-ón; 4-amino-3-(6-metyl-5-morfolín-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)chinolín-2(lH)-ón; 4-amino-3-{5-[(l-metylpiperidín-2-yl)oxy]-lH-benzimidazol-2-yl}-2(lH)-ón; 4-amino-3-{5-[(2R,6S)-2,6-dimetylmorfolín-4-yl]-6-fluór-lH-benzimidazol-2-yl}chinolín-2(lH)-ón; 4-amino-3-{5-[(l-metylpyrolidín-3-yl)oxy]-lH-benzimidazol-2-yl}chinolín-2( 1 H)-ón; 4-amino-3 -[5-(4-metyl-1,4-diazepan-1 -yl)- lH-benzimidazol-2-yl]chinolín-2( 1H)-Ón; 4-amino-3 - {5-[(3R)-3-(dimetylamino)pyrolidín-1 -yl]-1 H-benzimidazol-2-yl} chinolín-2( 1 H)-ón; 4-amino-6-chlór-3-{5-[(3R)-3-(dimetylamino)pyrolidín-l-yl]-lH-benzimidazol-2-yl}chinolín-2(lH)-ón; etyl-{4-(2-(4-amino-2-oxo-1,2-dihydrochinolín-3 -yl)-1 H-benzimidazol-6-yl]piperazín-1 -yl} acetát; 4-amino-3 - {6- [metyl(l-metylpiperidín-4-yl)amino]-lH-benzimidazol-2-yl}chmolín-2(lH)-ón; 3-[6-(4-acetylpiperazín-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]-4-aminochinolín-2(lH)-ón; 4-amino-3-[6-(l,4'-bipiperidín-l '-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]chinolín-2( 1 H)-ón; kyselina 2-(4-amino-2-oxo-1,2-dihydrochinolín-3-yl)-1 H-benzimidazol-6-karboxylová; 4-amino-5-(metyloxy)-3-[6-(4-metylpiperazin-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]chinolín-2(lH)-ón; 4-amino-3-{6-[4-(l-metyletyl)piperazín-l-yl]-lH-benzimidazol-2-yl}chinolm-2(lH)-ón; kyselina {4-[2-(4-amino-2-oxo-l,2-dihydrochinolín-3-yl)-lH-benzimidazol-6-yl]piperazín-l-yl}octová; 4-[(3S)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)chinolm-2(lH)-ón; 4-[(3R)-l-azabicyklo-[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH)-benzimidazol-2-yl)chinolín-2(lH)-ón; 4-amino-3-[5-(4-metylpiperazín-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]chinolín-2(lH)-ón; 4-armno-3-(5-{(2S,5S)-2-[(dirnetylamino)metyl]-5-metylmorfolín-4-yl}-lH-benzirnidazol-2-yl)chinolín-2(lH)-ón; 4-amino-6-chlór-3-[5-(4-metylpiperazín-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]chinolín-2(lH)-ón; 4-amino-6-chlór-3-{5-[(3S)-3-(dimetyl-amino)pyrolidín-l-yl]-lH-benziinidazol-2-yl}chinolin-2(lH)-ón; 4-amino-5,6-dichlór-3-{5-[(3S)-3-(dimetylamino)pyrolidín-l-yl]-lH-benzimidazol-2-yl}chinolín-2(lH)-ón; 4-amino-5,6-dichlór-3-[5-(4-metylpiperazín-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]chinolín-2(lH)-ón; 4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-[(pyridín-2-ylmetyl)oxy]chinolín-2(lH)-ón; 4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-[(2R,6S)-2,6-dimetylmorfolin-4-yl]chinolín-2(lH)-ón; 4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-morfolín-4-ylchinolín-2(lH)-ón; 4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-5-[(l-metylpiperidín-3-yl)oxy]chinolín-2( 1H)-Ón; 4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-5-[(pyridm-2-ylmetyl)oxy]chinolín-2(lH)-ón; 4-amino-3-(5-morfolín-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)-5-[(pyridín-2-ylmetyl)oxy]chinolín-2(lH)-ón; 4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-5-(metyloxy)chinolín-2(lH)-ón; 4-amino-3-(5-metyl-lH-benzimidazol-2-yl)-5-(metyloxy)chinolín-2(lH)-ón; 4-amino-3-{5-[(2R,6S)-2,6-dimetylmorfolín-4-yl]-lH-benzimidazol-2-yl}-5-(metyloxy)chinolín-2(lH)-ón; 4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-5-morfolín-4-ylchinolín-2(lH)-ón; 4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-5-[(2R,6S)-2,6-dimetylmorfolín-4-yl]-lH-ón; 4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-5-(4-metylpiperazín-l-yl)chinolín-2(lH)-ón; 4-amino-5,6-dichlór-3-(5-morfolín-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)chinolín-2( 1 H)-ón; 3 - {5 - [(2-morfolín-4-yletyl)-oxy] -1 H-benzimidazol-2-yl] chinolín-2( 1 H)-ón; 4-amino-3 -{5-[(3-morfolín-l-ylpropyl)oxy]-lH-benzimidazol-2-yl}chinolín-2(lH)-ón; 4-amino-3-{5-[(3-morfolín-4-ylpropyl)oxy]-lH-benzimidazol-2-yl}chinolín-2(lH)-ón; 4-amino-6-fluór-3-(5-morfolín-4-yl-lH-benzimidazol-2-yI)chinolín-2(lH)-ón; 4-amino-3-{5-[3-(dimetylamino)pyrolidm-l-yl]-lH-benzimidazol-2-yl}-6-fluórchinolín-2( 1 H)-ón; 4-amino-3-( lH-benzimidazol-2-yl)-6-fluórchinolín-2( 1 H)-ón; 4-amino-3-(6-fluór-5-morfolín-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)chinolín-2(lH)-ón; 4-amino-3-{5-[(tetrahydrofurán-2-ylmetyl)oxy]-1 H-benzimidazol-2-yl} chinolín-2( 1 H)-ón; 4-amino-6-fluór-3 -(6-fluór-5 -morfolín-4-yl-1 H-benzimidazol-2-yl)chinolín-2( 1 H)-ón; 4-amino-3 - [6-fluór-5 -(4-metylpiperazin-1 -yl)-1 H-benzimidazol-2-yl] chinolín-2( 1H)-ón; 4-amino-3-(5-{[2-(metyloxy)etyl]-oxy}-lH-benzimidazol-2-yl)chinolin-2(lH)-ón; 4-amino-3-[4,6-difluór-5-(4-metylpiperazín-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]chinolm-2(lH)-ón; 4-amino-3-{5-[3-(dimetylamino)pyrolidin-l-yl]-lH-benzimidazol-2-yl}-5-fluórchinolín-2(lH)-ón; 4-amino-5-fluór-3-[5-(4-metylpiperazín-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]chinolín-2(lH)-ón; 4-amino-5-chlór-3-[5-(4-metylpiperazín-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl|chinolín-2(lH)-ón; 4-amino-3-{5-[3-(dimetylamino)pyrolidín-l-yl]-6-fluór-lH-benzimidazol-2-yl}chinolin-2(lH)-ón; 4-amino-5-chlór-3-{5-[3-(dimetylamino)-pyrolidín-l-yl]-lH-benzimidazol-l-yl]}chinolín-2( 1 H)-ón; 4-amino-6-chlór-3 - {5-[3-(dimetylamino)pyrolidín-1 -yl]-6-fluór-1 H-benzimidazol-2 -yl] chinolín-2(lH)-ón; 4-amino-5-[(2R,6S)-2,6-dimetylmorfblín-4-yl]-3-(3H-imidazo[4,5-b]pyridín-2-yl)chinolín-2(lH)-ón; 4-amino-3-(6-tiomorfolín-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)chinolín-2(lH)-ón; 4-amino-3-[5-(4-cyklohexylpiperazín-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]chinolín-2(lH)-ón; 4-amino-3-{6-[3-(dimetylamino)pyrolidín-l-yl]-lH-benzimidazol-2-yl]chinolín-2(lH)-ón; 4-amino-3-[6-(4-pyridín-2-ylpiperazín-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]chinolín-2( 1H)-Ón; 4-amino-3-[5-(4-metylpiperazín-l-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridín-2-yl]chinolín-2(lH)-ón; 4-amino-6-chlór-3-(5-(4-metylpiperazín-l-yl)-lH-imidazo[4,5-b]pyridín-2-yl]cliinolm-2(lH)-ón; 2-(4-amino-2-oxo-l,2-dihydrochinolín-3-yl)-N-metyl-N-(l-metyl-piperidín-4-yl)-lH-benzimidazol-5-karbo70 xamid; 4-amino-3-(5 - {[4-( 1 -metyletyl)-piperazín-1 -yl]karbonyl} -1 H-benzimidazol-2-yl)chinolín-2( 1 H) -ón; 4-amÍno-3-[5-(4-metylpiperazín-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]-6-nitrochinolín-2(lH)-ón; 4-amino-3-[5-(l,4' -bipiperidm-l'-ylkarbonyl)-lH-benzimidazol-2-yl]chinolin-2(lH)-ón; 4-amino-3-{5-[4-metylpiperazín-l-yl) karbonyl]-lH-benzimidazol-2-yl}chinolín-2(lH)-ón; 4-amino-3-[5-(l-oxidotiomorfolín-4-yl)-lH-benzimi dazol-2-yl]chinolín-2(lH)-ón; 3-{5-[(4-acetylpiperazín-l-yl)karbonyl]-lH-benzimidazol-2-yl}-4-aminochi nolín-2(lH)-ón; 4-amino-3-(5-{[(3R)-3-(dimetylamino)pyrolidín-l-yl]karbonyl}-lH-benzimidazol-2-yl)chi nolín-2(lH)-ón; 4-amino-3-(5-{[(3S)-3-(dimetylamino)pyrolidín-l-yl]karbonyl}-lH-benzimidazol-2-yl)chi nolín-2(lH)-ón; 4-amino-3-(5-{[4-(dimetylamino)piperidín-l-yl]karbonyl}-lH-benzimidazol-2-yl)chinolín -2( 1 H)-ón; metyl 2-(4-amino-5-fluór-2-oxo-1,2-dihydrochinolín-3-yl)-1 H-benzimidazol-6-karboxylát; 4-ami no-3-[5-(l,3'-bipyrolidín-l '-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]chinolín-2(lH)-ón; 4-amino-3-[5-(pyridín-3-yloxy) -1 H-benzimidazol-2-yl] chinolín-2( 1 H)-ón; 4-amino-5,6-bis(metyloxy)-3 - [5-(4-metylpiperazín-1 -yl)-1H-benzimidazol-2-yl]chinolín-2(lH)-ón; 2-(4-amino-2-oxo-l,2-dihydrochinolín-3-yl)-N-[2-(dimetylamino) etyl]-N-metyl-lH-benzimidazol-5-karboxamid; 2-(4-amino-2-oxo-l,2-dihydrochinolín-3-yl)-N-metyl-N-(l -metylpyrolidín-3-yl)-lH-benzimidazol-5-karboxamid; 4-amino-3-{5-[(5-metyl-2,5-diazabicyklo[2.2.1]hept -2-yl)karbonyl]-1 H-benzimidazol-2-yl} chinolín-2( 1 H)-ón; 4-amino-3- {5 -[4-cyklohexylpiperazín-1 -yl)karbo nyl]-1 H-benzimidazol-2-yl} chinolín-2( lH)-ón; 4-amino-3- {5-[(2-piperidín-l-yletyl)amino]- lH-benzimida zol-2-yl} chinolín-2( 1 H)-ón; etyl-4- {[2-(4-amino-2-oxo-1,2-dihydro-chinolín-3-yl)-1 H-benzimidazol-5-yl] amino}piperidín-l-karboxylát; 4-amino-3-[5-({(5R)-5-[(metyloxy)metyl]pyrolidín-2-yl}amino)-lH-benzimi dazol-2-yl]chinolín-2(lH)-ón; 4-amino-3-{5-[(pyridín-2-ylmetyl)amino]-lH-benzimidazol-2-yl)chinolín-2(lH)-ón; 4-amino-3-[5-(piperidm-3-ylamino)-lH-benzimidazol-2-yl]chinolín-2(lH)-ón; 4-amino-5-fluór -3-{5-[(pyridín-2-ylmetyl)amino]-lH-benzimidazol-2-yl}chinolín-2(lH)-ón; etyl 4-{[2-(4-amino-5-fluór-2 -oxo-1,2-dihydrochinolín-3-yl)-lH-benzimidazol-5-yl]ammo}piperidín-l-karboxylát; 4-amino-5-fluór-3-[5 -(piperidín-3-ylamino)-lH-benzimidazol-2-yl]chinolin-2(lH)-ón; 4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-brómchinolín-2(lH)-ón; 4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-7-brómchinolín-2(lH)-ón; 4-amino-3-(5-bróm -lH-benzimidazol-2-yl)chinolín-2(lH)-ón; N,N-dimetyl-2-(2-oxo-l,2-dihydrochinolín-3-yl)-lH-benzimida zol-5-karboxamid; 4-amino-3-(5-tién-2-yl-lH-benzimidazol-2-yl)chmolín-2(lH)-ón; 2-(4-amino-2-oxo-1,2 -dihydrochinolm-3-yl)-N,N-dimetyl-lH-benzimidazol-5-sulfónamid; 4-amino-6-jód-3-[5-(4-metylpiperazín -l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]chinolín-2(lH)-ón; 4-amino-3-(5-(2-[(dimetylamino)metyl]-morfolín-4-yl)-lH -benzimidazol-2-yl)chmolín-2(lH)-ón; 4-[(3R)-l-azabicyklo-[2.2.2]okt-3-ylammo]-3-(lH-benzimidazol-2 -yl)-7-chlór-6-jód-chinolín-2(lH)-ón; 4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl) -6-nitrochinolín-2(lH)-ón; 4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-metylchi nolín-2(lH)-ón; 4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6,7-difluórchinolín -2(lH)-ón; 4-[(3S)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-7-chlórchinolín-2(lH)-ón 4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-brómchinolín-2(lH)-ón; 4-[(3R)-l -azabicyklo[2.2.2]okt-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-2-oxo-l,2-dihydrochinolín-6-karbonitril; 4-[(3R) -l-azabicyklo-[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benziniidazol-2-yl)-6-fluórchinolín-2(lH)-ón; 4-[(3S)-l-azabicy klo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6,7-bis(metyloxy)chinolín-2(lH)-ón; 4-[(3R)-l-azabicy klo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6,7-dichlórchinolín-2(lH)-ón; l-[4-[(3S)-l-azabicyklo -[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-fluór-2-oxo-l,2-dihydro-chinolm-2-yl]piperidín-4-karbo xamid; 4-[(3S)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-fluór-7-[(3-hydroxypropyl) amino]-chinolín-2(lH)-ón; 4-[(3S)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-7-(dimetyl amino)-6-fluórchinolín-2(lH)-ón; 4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-5 -fluórchinolín-2(lH)-ón; 4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-2-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-(4-nitro fenyl)-chinolín-2(lH)-ón; 4-[(3S)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-7-{[2-(dime tylamino)etyl]amino}-6-fluórchinolín-2(lH)-ón; 4-[(3S)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimi dazol-2-yl)-6-fluór-7-(lH-imidazol-l-yl)chinolín-2(lH)-ón; 4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3 -(lH-benzimidazol-2-yl)-6-[4-(metyloxy)fenyl]chmolín-2(lH)-ón; 4-[(3S)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylami no](lH-benzimidazol-2-yl)-6-fluór-7-morfolín-4-ylchinolín-2(lH)-ón; 4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl amino]-6,7-difluór-3-(3H-imidazo[4,5-b]pyridín-2-yl)chinolín-2(lH)-ón; 4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3 -ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-(3-nitrofenyl)chinolín-2(lH)-ón; l-[4-[(3S)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3 -ylamino]-3-(lH-bcnzimidazol-2-yl)-6-fluór-2-oxo-l,2-dihydrochinolín-7-yl]piperidín-3-karboxamid; 4-[(3S) -l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-5-metylchinolín-2(lH)-ón; 6-(3-acetylfenyľJ -4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(3H-imidazo[4,5-b]pyridín-2-yl)chinolín-2(lH)-ón; 4-[(3S)-l -azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-5-chlórchinolín-2(lH)-ón; 4-[(3R)-l-azabicy klo[2.2.2]okt-3-ylamino]-6-fluór-3-(3H-imidazo[4,5-b]pyridm-2-yl)-7-morfolín-4-ylchinolín-2(lH)-ón; 4-[(3S{ -l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-7-(cyklopropylamino)-6-fluórchinolín-2(lH)-ón; N-{3-[4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]-okt-3-ylamino]-3-(3H-imidazo[4-5-b]pyridm-2-yl)-2-oxo-l,2-dihy drochinolín-6-yl]fenyl}acetamid; 4-[(3S)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6 -fluór-7-(4-metylpiperazín-l-yl)chinolín-2(lH)-ón; 4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-6-fluór-7-(lH-imidazol-l-yl-3-(3H-imidazo-[4,5-b]pyridín-2-yl)chinolín-2(lH)-ón; 4-[(3S)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3
-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-fluór-7-[(2-pyTÍdm-2-yletyl)amino]chinolín-2(lH)-ón; 4-[(3S)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-fluór-7-piperidín-l-ylchinolín-2(lH)-ón; 6-chlór-3-(3H-imidazo[4,5-b]pyridín-2-yl)chinolín-2(lH)-ón; etyl l-[4-[(3S)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-fluór-2-oxo-l,2-dihydrochinolin-7-yl]piperidm-4-karboxylát; 4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-(l-benzotién-2-yl)chinoIín-2(lH)-ón; 4-[(3S)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(1 H-benzimidazol-2-yl)-6-íluór-7-pyrolidín-1 -ylchinolín-2( 1 H)-ón; 4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(3H-imidazo[4,5-b]pyridín-2-yl)-6-[2-(trifluórmetyl)fenyl]chinolín-2(lH)-ón; 4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(3H-imidazo[4,5-b]pyridín-2-yl)-6-[2-(metyloxy)fenyl]chinolín-2(lH)-ón; etyl l-[4-[(3S)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-fluór-2-oxo-l,2-dihydrochinolín-7-yl]piperidín-3-karboxylát; 4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]-okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-(4-etylfenyl)chinolín-2(lH)-ón; 4-[(3S)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-fluór-7-[(2-metylpropyl)amino]chinolín-2(lH)-ón; 4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-5-metylchinolín-2(lH)-ón; 4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]-okt-3-ylamino]-6-(2,4-dichlórfenyl)-3-(3H-imidazo[4,5-b]pyridín-2-yl)chinolín-2(lH)-ón; 4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-[3-(trifluórmetyl)fenyl]chinolín-2(lH)-ón; 3-(lH-benzimidazol-2-yl)-4-(dimetyl-amino)chinolín-2(l H)-ón; 4-hydroxy-3-( 1 H-imidazo[4,5-f]chinolín-2-yl)chinolín-2( 1 H)-ón; 4-hydroxy-3-(lH-imidazo[4,5-b]pyridín-2-yl)chinolín-2(lH)-ón; 4-[4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-5-fluór-2-oxo-l,2-dihydrochinolín-6-yl]benzoová kyselina; 4-[4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-5-fluór-2-oxo-l,2-dihydrochinolín-6-yl]benzamid; N-{3-[4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-5-fluór-2-oxo-l,2-dihydrochinolín-6-yl]fenyl}acetamid; 3-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-5-fluór-2-oxo-l,2-dihydrochinolín-6-yl]benzoová kyselina; 4-[4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-7-fluór-2-oxo-l,2-dihydrochinolín-6-yl]benzoová kyselina; N-{3-[4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-7-fluór-2-oxo-l,2-dihydrochinolín-6-yl]fenyl}acetamid; 4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-7-chlór-6-(2-metylfcnyl)chinolm-2(lH)-ón; 4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-2-oxo-l,2-dihydrochinolín-7-karbonitrií; 4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-7-(metyloxy)chinolín-2(lH)-ón; 4-[4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-2-oxo-l,2-dihydrochinolín-7-yl]benzamid; 4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-fluór-7-(metyloxy)chinolín-2(lH)-ón; 4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-chlór-7-(dimetylamino)chinolín-2(lH)-ón; 4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-7-(dimetylamino)-6-jódchinolín-2(lH)-ón; 3-[4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-7-(lH-imidazol-l-yl)-2-oxo-l,2-dihydrochinolín-6-yl]benzoová kyselina; 4-[4-[(3R)-l-azabicyklo-[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-2-oxo-7-piperidín-l-yl-l,2-dihydrochinolín-6-yl]benzoová kyselina; 4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-7-(metyloxy)-6-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-chinolín-2(lH)-ón; 4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-8-metylchinolín-2(l)-ón; 4-[(3S)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl-6,7-difluórchinolin-2(lH)-ón; 3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-metyl-4-(piperidm-3-ylamino)chinolín-2(lH)-ón; 4-[(3S)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-[2-(metyloxy)fenyl]-chinolm-2(lH)-ón; 4-[(3S)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-[3-(metyloxy)fenyl]chinolín-2(lH)-ón; 3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6,7-difluór-4-(piperidin-4-ylamino)chinolín-2(lH)-ón; 3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6,7-difluór-4-(pyrolidín-3-ylammo)chinolín-2(lH)-ón; 3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-chlór-4-[(3-morfolm-4-ylpropyl)amino]chinolín-2(lH)-ón; 6-chlór-3-(5-morfblm-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)-4-(piperidín-4-ylamino)chinolín-2(lH)-ón; 6-chlór-3-(5-morfolín-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)-4-[(piperidín-2-ylmetyl)aniino]-chinolín-2(lH)-ón; 4-[(3S)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-6-chlór-3-(5-morfolín-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)chinolín-2(lH)-ón; 6-chlór-3-(5-morfolín-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)-4-(piperidín-3-ylamino)chinolín-2(lH)-ón; 6-chlór-4-([2-(dimetylamino)etyl]amino}-3-(5-morfolín-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)chinolín-2(lH)-ón; 4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-6-chlór-3-(5-morfolín-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)chinolin-2(lH)-ón; 6-chlór-3 -(5 -morfolín-4-yl-1 H-benzimidazol-2-yl)-4- [(piperidín-3 -ylmetyl)amino]chinolín-2( 1 H)-ón; 6-chlór-3-(5-morfolín-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)-4-[(piperidín-4-ylmetyl)-amino]chinolin-2(lH)-ón; 4-
- {[(lR,2R)-2-aminocyklohexyl]amino}-6-chlór-3-(5-morfolín-4-yl- lH-benzimidazol-2-yl')chmolín-2( 1H)-ón; 4-[(4-aminocyklohexyl)amino]-6-chlór-3-(5-morfolín-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)chinolín-2(lH)-ón; 4-{[(2S)-2-amino-3-metylbutyl]amino}-6-chlór-3-(5-morfolín-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)chinolín-2(lH)-ón; 4-({[4-(aminometyl)fenyl]metyl}amino)-6-chlór-3-(5-morfolín-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)chinolín-2(lH)-ón; 6-chlór-3-(5-morfblín-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)-4-[(pyrolidín-2-ylmetyl)amino]chinolín-2(lH)-ón; 4-
- {[(1 R)-1 -(aminometyl)propyl] amino} -6-chlór-3 -(5-morfolín-4-yl-1 H-benzimidazol-2-yl)chinolin-2( 1 H)-ón; 4- {[(1 S)-2-amino-1 -(fenylmetyl)etyl]amino} -6-chlór-3 -(5-morfolín-4-yI- lH-benzimidazol-2-yl)chinolín-2( 1H)-ón; 6-chlór-4-{[3-(4-metyl-piperazin-l-yl)propyl]amino}-3-(5-morfolín-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)chinoIín-2(1H)-Ón; 6-chlór-3-(5-morfolín-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)-4-{[l-(fenylmetyl)-piperidín-4-yl]amino}chinolín-2(lH)-ón; 6-chlór-3-(5-morfolín-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)-4-[(3-morfolín-4-ylpropyl)amino]chi72 nolín-2(lH)-ón; 6-chlór-3-(5-morfolín-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)-4-[(2-piperidín-l-yletyl)amino]chinolín -2(lH)-ón; 6-chlór-3-(5-morfolín-4-yl-l H-benzimidazol-2-yl)-4-[(pyridín-3-ylmetyl)amino]chinolín-2(lH) -ón; 6-chlór-4-{[3-(lH-imidazol-l-yl)propyl]amino}-3-(5-morfolín-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)chinolín-2 (1 H)-ón; 6-chlór-3 -(5 -morfolín-4-yl-1 H-benzirmdazol-2-yl)-4- [(pyridm-2-ylmetyľ)amino]chinolín-2( 1 H)-ón -6-chlór-4- {[2-(metylamino)etyl]amino} -3 -(5 -morfolín-4-yl-1 H-benzimidazol-2-yl)chinolín-2( 1 H)-ón; 6-chlór 4- {[2-metyl-1 -piperidín-4-yl-1 H-benzimidazol-5 -yl)metyl] amino} -3-(5 -morfolín-4-yl-1 H-benzimidazol-2-yl)chinolín-2( 1 H)-ón; 6-chlór-3-(5-morfolín-4-yl-1 H-benzimidazol-2-yl)-4-[(2-pyrolidín-1 -yletyl)amino]
-chinolín-2(lH)-ón; 6-chlór-3-(5-morfolín-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)-4-(pyrolidín-3-ylamino)chinolín-2(lH) -ón; 4-{[(lR,2R)-2-aminocyklohexyl]amino}-6-chlór-3-[5-(4-metylpiperazín-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl] chinolín-2(lH)-ón; 4-[(4-aminocyklohexyl)amino]-6-chlór-3-[5-(4-metylpiperazín-l-yl)-lH-benzimidazol-2 -yl]chinolín-2(lH)-ón; 4-({[4-(aminometyl)fenyl]metyl}amino)-6-chlór-3-[5-(4-rnetylpiperazm-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]chinolín-2(lH)-ón; 6-chlór-4-{[2-(metylamino)etyl]amino}-3-[5-(4-metylpiperazín-l-yl)-lH -benzimidazol-2-yl]chinolín-2( 1 H)-ón; 6-chlór-3-[5-(4-metylpiperazín-1 -yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]-4- {[3-(4-metylpiperazín-l-yl)propyl]amino}chinolín-2(lH)-ón; 6-chlór-3-[5-(4-metylpiperazín-l-yl)-lH-benzimi dazol-2-yl]-4- {[ 1 -(fenylmetyl)-piperidín-4-yl]amino}chinolín-2(lH)-ón; 6-chlór-3-[5-(4-metylpiperazín-1
-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]-4-[(2-pyrolidín-l-yletyl)amino]chinolín-2(lH)-ón; 6-chlór-3-[5-(4-metylpipera zín-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]-4-(pyrolidín-3-ylamino)-chinolín-2(lH)-ón; 6-chlór-3-[5-(4-metylpiperazín -l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]-4-(piperidín-4-ylamino)chinolín-2(lH)-ón; 6-chlór-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)-4-[(2-piperidín-2-yletyl)amino]chinolin-2(lH)-ón; 4-[(3S)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl amino]-7-chlór-3-(5-morfolín-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)chinolín-2(lH)-ón; 7-chlór-3-(5-morfolín-4-yl-lH -benzimidazol-2-yl)-4-(piperidín-3-ylamino)chinolm-2(lH)-ón; 6-chlór-3-[5-(4-metylpiperazín-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]-4-[(piperidín-2-ylmetyl)amino]chinolín-2(lH)-ón; 6-chlór-3-[5-(4-metylpiperazín-l-yl) -lH-benzimidazol-2-yl]-4-{[(2S)-pyrolidín-2-ylmetyl]-amino}chinolín-2(lH)-ón; 6-chlór-3-(5-(4-metylpipe razm-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]-4-{[(2R)pyrolidín-2-ylmetyl]amino}chinolín-2(lH)-ón; 6-chlór-4-({[(2S)-l -etylpyrolidín-2-yl]metyl} amino)-3-[5-(4-metylpiperazín-1 -yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]chinolín-2( 1 H)-ón; 6 -chlór-4-({[(2R)-l-etylpyrolidín-2-yl]metyl}amino)-3-[5-(4-metylpiperazin-l-yl)-lH-benziinidazol-2-yl]chinolín-2( 1H)-Ón; 4-[(3S)-1 -azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-( 1 H-benzimidazol-2-yl)-6-[4-(metyloxy) fenyl]-chinolín-2(lH)-ón; a 6-(3-aminofenyl)-4-[(3Sj-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimida zol-2-yl)chinolín-2(lH)-ón.
Každá z uvedených zlúčenín má hodnotu IC50 menšiu ako 10 μΜ vo vzťahu k VEGFR1, VEGRF2 a bFGF.
Je potrebné zdôrazniť, že organické zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu mať jav tautomérie. Aj napriek tomu chemické štruktúry v rámci tohto opisu môžu predstavovať len jednu z možných tautomémych foriem, rozumie sa, že tento vynález zahŕňa akúkoľvek tautomému formu uvedenej štruktúry.
Vynález nie je obmedzený na uvedené uskutočnenia, ktoré sú tu uvedené na ilustráciu, ale zahŕňa všetky svoje uskutočnenia, ktoré sú uvedené v nasledujúcich nárokoch.

Claims (44)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Chinolinylový derivát vzorca (I), tautomér tohto derivátu, farmaceutický prijateľná soľ tohto derivátu alebo farmaceutický prijateľná soľ tohto tautoméru,
    R' (D, kde
    Y je vybraná zo skupiny pozostávajúcej zo skupín -OR10, skupín -C(=O)-R11, skupín -NR12R13, substituovaných a nesubstituovaných alkinylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubsti tuovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných nasýtených heterocyklylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných hydroxyalkylových skupín a substituovaných a nesubstituovaných aryloxyalkylových skupín;
    Zje vybraná zo skupiny pozostávajúcej z O, S a skupín NR14;
    R1, R2, R3 a R4 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H, Cl, Br, F, I, -CN, -NO2, -OH, skupín -OR15, skupín -NR16Rb, substituovaných a nesubstituovaných amidinylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných guanidinylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných primárnych, sekundárnych a terciámych alkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných alkenylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných alkinylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných aminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných diheterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných (heterocyklyl)(alkyl)aminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných (heterocyklyl)(aryl)aminoalkylových skupín a skupín -C(=O)R18;
    R5, R6, R7 a R8 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H, Cl, Br, F, I, -CN, -NO2, -OH, skupín -OR19, skupín NR20R21, skupín -S(=O)R23, skupín -S(=O)2R24, -CN, substituovaných a nesubstituovaných amidinylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných guanidinylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných primárnych, sekundárnych a terciárnych alkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných alkenylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných alkinylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, skupín -C(=O)R25, substituovaných a nesubstituovaných aminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných diheterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných (heterocyklyl)(alkyljaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných (heterocyklyl)(aryl)-aminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných hydroxyalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných alkoxyalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných aryloxyalkylových skupín a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupín;
    R9 a R14 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H, -OH, substituovaných a nesubstituovaných alkoxyskupin, substituovaných a nesubstituovaných aryloxyskupín, -NH2, substituovaných a nesubstituovaných alkylaminoskupín, substituovaných a nesubstituovaných arylaminoskupín, substituovaných a nesubstituovaných dialkylaminoskupín, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoskupín, substituovaných a nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoskupín, substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupín, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupín a C(=O)-arylových skupín;
    R10 je vybraná zo skupiny pozostávajúcej zo substituovaných a nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupín, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupín, -C(=O)-arylových skupín, -C(=O)O-alkylových skupín, -C(=O)O-arylových skupín, -C(=O)NH2, skupín -C(=O)NH(alkyl), skupín -C(=O)NH(aryl), skupín -C(=O)N(alkyl)2, skupín -C(=O)N(aryl)2, skupín -C(=O)N(alkylj(aryl), -NH2, skupín -NH(alkyl), skupín -NH(aryl), skupín -N(alkyl)2, skupín -N(alkyl)(aryl), skupín -N(aryl)2, skupín -NH(heterocyklyl), skupín -N(heterocyklyl)2, skupín -N(alkyl)(heterocyklyl), -N(aryl)(heterocyklyl), skupín -C(=O)NH(heterocyklyl), skupín -C(=O)N(heterocyklyl)2, skupín -C(=O)N(alkylj(heterocyklyl), skupín -C(=O)N(aryl)(heterocyklyl) a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín;
    R11 je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z H, -NH2, skupín -NH(alkyl), skupín -NH(aryl), skupín -N(alkyl)2, skupín -N(aryl)2, skupín -N(alkyl)(aryl), skupín -NH(heterocyklyl), skupín -N(heterocyklyl)2, skupín -N(alkyl)(heterocyklyl), skupín -N(aryl)(heterocyklyl), -O-alkylových skupín, -O-arylových skupín, heterocyklyloxyalkylových skupín a substituovaných a nesubstituovaných arylových skupín;
    R12 je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z H, substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupín a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupín;
    R13 je vybraná zo skupiny pozostávajúcej zo substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupín, -OH, alkoxyskupín, aryloxyskupín, -NH2, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných aminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných alkylaminoskupín, substituovaných a nesubstituovaných arylaminoskupín, substituovaných a nesubstituovaných dialkylaminoskupín, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoskupín, substituovaných a nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoskupín, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupín, -C(=O)arylových skupín, -C(=O)O-alkylových skupín, -C(=0)0-arylových skupín, -C(=O)NH2, skupín -C(=O)NH(alkyl), skupín -C(=O)NH(aryl), skupín -C(=O)N(alkyl)2, skupín -C(=O)N(aryl)2, skupín -C(=O)N(alkyl)(aryl), -C(=0)-heterocyklylových skupín, -C(=0)-0-heterocyklylových skupín, skupín -C(=O)NH(heterocyklyl), skupín -C(=O)-N(heterocyklyl)2, skupín -C(=O)N(aryl)(heterocyklyl), substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných hydroxyalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných alkoxyalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných aryloxyalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupín a skupín -C(=O)-N(alkyl)(heterocyklyl);
    R15 a R19 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej zo substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupín, -C(=O)-arylových skupín, -C(=O)NH2, skupín -C(=O)-NH(alkyl), skupín -C(=O)NH(aryl), -C(=O)N(alkyl)2 skupín, skupín -C(=O)N(aryl)2, skupín -C(=O)N(alkyl)(aryl), skupín -NH(heterocyklyl), skupín -N(heterocyklyl)2, skupín -N(alkyl)(heterocyklyl), skupín -N(aryl)(heterocyklyl), substituovaných a nesubstituovaných aminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylov, substituovaných a nesubstituovaných diheterocyklylaminoalkylov, substituovaných a nesubstituovaných (heterocyklyl)(alkyl)aminoalkylov, substituovaných a nesubstituovaných (heterocyklyl)(aryl)aminoalkylov, substituovaných a nesubstituovaných alkoxyalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných hydroxyalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných aryloxyalkylových skupín a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupín;
    R16 a R20 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H, substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupín a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupín;
    R17 a R21 môžu vyť rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané z H, substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupín, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupín, -C(=O)-arylových skupín, -C(=O)NH2, skupín -C(=O)NH(alkyl), skupín -C(=O)NH(aryl), skupín -C(=O)N(alkyl)2, skupín -C(=O)N(aryl)2, skupín -C(=O)N(alkyl)(aryl), -C(=0)0-alkylových skupín, -C(=O)O-arylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných aminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, -C(=O)-heterocyklylových skupín, -C(=0)-0-heterocyklylových skupín, skupín -C(=O)NH(heterocyklyl), skupín -C(=O)-N(heterocyklyl)2, skupín -C(=O)N(aryl)(heterocyklyl), substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných diheterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných (heterocyklyl)(alkyljaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných (heterocyklyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných hydroxyalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných alkoxyalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných aryloxyalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupín a skupín -C(=O)-N(alkyl)(heterocyklyl);
    R18, R23, R24 a R25 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H, -NH2, skupín -NH(alkyl), skupín -NH(aryl), skupín -N(alkyl)2, skupín -N(aryl)2, skupín -N(alkyl)(aryl), skupín -NH(heterocyklyl), skupín -N(heterocyklyl)(alkyl), skupín -N(heterocyklyl)(aryl), skupín -N(heterocyklyl)2, substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupín, -OH, substituovaných a nesubstituovaných alkoxyskupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných aryloxyskupín, heterocyklyloxyskupín,
    -NHOH, skupín -N(alkyl)OH, skupín -N(aryl)OH, -N(alkyl)O-alkylových skupín, -N(aryl)O-alkylových skupín, -N(alkyl)0-arylových skupín a -N(aryl)O-arylových skupín; a
    R22 je vybraná zo skupiny pozostávajúcej zo substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupín a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupín.
  2. 2. Chinolinylový derivát podľa nároku 1, kde Y je vybraná zo skupiny pozostávajúcej zo skupín -OR10, skupín -NR12R13 a substituovaných a nesubstituovaných alkinylových skupín.
  3. 3. Chinolinylový derivát podľa nároku 1, kde Zje skupina -NR14.
  4. 4. Chinolinylový derivát podľa nároku 1, kde R1 je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z -H, substituovaných a nesubstituovaných alkoxyskupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkoxyskupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklyloxyskupín a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupín.
  5. 5. Chinolinylový derivát podľa nároku 1, kde R2 je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z H, F, Cl, NO2, substituovaných a nesubstituovaných hetero-cyklylalkoxyskupín a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupín.
  6. 6. Chinolinylový derivát podľa nároku 1, kde R6 alebo R7 je alkylová skupina.
  7. 7. Chinolinylový derivát podľa nároku 1, kde R6 alebo R7 je skupina -OR19 a R19 je alkylová skupina, arylová skupina, heterocyklylová skupina a heterocyklylalkylová skupina.
  8. 8. Chinolinylový derivát vzorca (I), tautomér tohto derivátu, farmaceutický prijateľná soľ tohto derivátu a farmaceutický prijateľná soľ tohto tautoméru (I), kde
    Y je vybraná zo skupiny pozostávajúcej zo skupín -OR10, skupín -C(=O)-R11, skupín -NR12R13, substituovaných a nesubstituovaných alkinylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných nasýtených heterocyklylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklyloxyalkových skupín, substituovaných a nesubstituovaných hydroxyalkylových skupín a substituovaných a nesubstituovaných aryloxyalkylových skupín;
    Zje vybraná zo skupiny pozostávajúcej z O, S a skupín NR14;
    R1, R2, R3 a R4 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H, Cl, Br, F, I, -CN, -NO2, OH, skupín -OR15, skupín -NR16R17, substituovaných a nesubstituovaných amidinylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných guanidinylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných primárnych, sekundárnych a terciámych alkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných alkenylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných alkinylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných aminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín a skupín -C(=O)R18;
    R5, R6, R7 a R8 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H, Cl, Br, F, I, -NO2, -OH, skupín -OR19, skupín -NR2OR21, -SH, skupín -SR22, skupín -S(=O)R23, skupín -S(=O)2R24, -CN, substituovaných a nesubstituovaných amidinylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných guanidinylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných primárnych, sekundárnych a terciámych alkylových
    SK 287181 Β6 skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných alkenylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných alkinylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, C(=O)R25 skupín, substituovaných a nesubstituovaných aminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných hydroxyalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných alkoxyalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných aryloxyalkylových skupín a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupín;
    R9 je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z -OH, substituovaných a nesubstituovaných alkoxyskupín, substituovaných a nesubstituovaných aryloxyskupín, -NH2, substituovaných a nesubstituovaných alkylaminoskupín, substituovaných a nesubstituovaných arylaminoskupín, substituovaných a nesubstituovaných dialkylaminoskupín, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoskupín, substituovaných a nesubstituovaných (alkylj(aryl)aminoskupín, substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupín, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupín a -C(=O)-arylových skupín;
    R10 je vybraná zo skupiny pozostávajúcej zo substituovaných a nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupín, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupín, -C(=O)-arylových skupín, -C(=O)O-alkylových skupín, -C(=O)O-arylových skupín, -C(=O)NH2, skupín -C(=O)NH(alkyl), skupín -C(=O)NH(aryl), skupín -C(=O)N(alkyl)2, skupín -C(=O)N(aryl)2, skupín -C(=O)N(alkyl)(aryl), -NH2, skupín -NH(alkyl), skupín -NH(aryl), skupín -N(alkyl)2, skupín -N(alkyl)(aryl), skupín -N(aryl)2, skupín -C(=O)NH(heterocyklyl), skupín -C(=O)N(heterocyklyl)2, skupín -C(=O)N(alkyl)-(heterocyklyl), skupín -C(=0)N(aryl)(heterocyklyl) a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín;
    R11 je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z H, -NH2, skupín -NH(alkyl), skupín -NH(aryl), skupín -N(alkyl)2, skupín -N(aryl)2, skupín -N(alkyl)(aryl), skupín -NH(heterocyklyl), skupín -N(heterocyklyl)2, skupín -N(alkyl)(heterocyklyl), -O-alkylových skupín, O-arylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupín a substituovaných a nesubstituovaných arylových skupín;
    R12 je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z H, substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupín a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupín;
    R13 je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z H, substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupín, -OH, alkoxyskupín, aryloxyskupín, -NH2, substituovaných a nesubstituovaných alkylaminoskupín, substituovaných a nesubstituovaných arylaminoskupín, substituovaných a nesubstituovaných dialkylaminoskupín, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoskupín, substituovaných a nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoskupín, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupín, -C(=O)-arylových skupín, -C(=O)O-alkylových skupín, -C(=O)O-arylových skupín, -C(=O)NH2, skupín -C(=O)NH(alkyl), skupín -C(=O)NH(aryl), skupín -C(=O)N(alkyl)2, skupín -C(=O)N(aryl)2, skupín -C(=O)N(alkyl)(aryl), substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných aminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, -C(=O)-heterocyklylových skupín, -C(=0)-0-heterocyklylových skupín, skupín -C(=O)-NH(heterocyklyl), skupín -C(=O)-N(heterocyklyl)2, skupín -C(=O)N(aryl)-(heterocyklyl), skupín -C(=0)-N(alkyl)(heterocyklyl), substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných hydroxyalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných alkoxyalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných aryloxyalkylových skupín a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupín;
    R14 je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z H, -OH, substituovaných a nesubstituovaných alkoxyskupín, substituovaných a nesubstituovaných aryloxyskupín, -NH2, substituovaných a nesubstituovaných alkylaminoskupín, substituovaných a nesubstituovaných arylaminoskupín, substituovaných a nesubstituovaných dialkylaminoskupín, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoskupín, substituovaných a nesubstituovaných (alkyl)(aryl)-aminoskupín, substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupín, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupín a -C(=O)-arylových skupín;
    R15 a R19 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej zo substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných hctcrocyklylalkylových skupín, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupín, -C(=O)-arylových skupín, -C(=O)NH2, skupín
    -C(=O)NH(alkyl), skupín -C(=O)NH(aryl), skupín -C(=O)N(alkyl)2, skupín -C(=O)N(aryl)2, skupín -C(=O)N(alkyl)(aryl), substituovaných a nesubstituovaných aminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných diheterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných (heterocyklyl)(alkyl)aminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných (heterocyklyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných alkoxyalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných hydroxyalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných aryloxyalkylových skupín a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupín;
    R16 a R20 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z II, substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupín a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupín;
    R17 a R21 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H, substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupín, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupín, -C(=O)-arylových skupín, -C(=O)NH2, skupín -C(=O)NH(alkyl), skupín -C(=O)NH(aryl), skupín -C(=O)N(alkyl)2, skupín -C(=O)N(aryl)2, skupín -C(=O)N(alkyl)(aryl), -C(=O)O-alkylových skupín, -C(=O)O-arylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných aminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, -C(=O)-heterocyklylových skupín, -C(=O)-O-heterocyklylových skupín, skupín -C(=O)NH(heterocyklyl), skupín -C(=O)-N(heterocyklyl)2, skupín -C(=O)N(aryl)(heterocyklyl), skupín -C(=O)-N(alkyl)(heterocyklyl), substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných hydroxyalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných alkoxyalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných aryloxyalkylových skupín a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupín;
    R18, R23, R24 a R25 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H, -NH2, skupín -NH(alkyl), skupín -NH(aryl), skupín -N(alkyl)2, skupín -N(aryl)2, skupín -N(alkyl)(aryl), skupín -NH(heterocyklyl), skupín -N(heterocyklyl)(alkyl), skupín -N(heterocyklyl)(aryl), skupín -N(heterocyklyl)2, substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupín, -OH, substituovaných a nesubstituovaných alkoxyskupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných aryloxyskupín, -NHOH, skupín -N(alkyl)OH, skupín -N(aryl)OH, -N(alkyl)O-alkylových skupín, -N(aryl)O-alkylových skupín, -N(alkyl)O-arylových skupín a -N(aryl)O-arylových skupín; a
    R22 je vybraná zo skupiny pozostávajúcej zo substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupín a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupín.
  9. 9. Chinolinylový derivát podľa nároku 8, kde Y je vybraná zo skupiny pozostávajúcej zo skupín -OR10, skupín -NR12R13 a substituovaných a nesubstituovaných alkinylových skupín.
  10. 10. Chinolinylový derivát podľa nároku 8, kde Z je skupina -NR14.
  11. 11. Chinolinylový derivát podľa nároku 8, kde R1 je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z -H, substituovaných a nesubstituovaných alkoxyskupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkoxyskupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklyloxyskupín a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupín.
  12. 12. Chinolinylový derivát podľa nároku 8, kde R2 je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z H, F, Cl, NO2, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupín a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkoxyskupín.
  13. 13. Chinolinylový derivát podľa nároku 8, kde R6 alebo R7 je alkylová skupina.
  14. 14. Chinolinylový derivát podľa nároku 8, kde R6 alebo R7 je skupina -OR19 a R19 je alkylová skupina, arylová skupina, heterocyklylová skupina alebo heterocyklylalkylová skupina.
  15. 15. Chinolinylový derivát vzorca (I), tautomér tohto derivátu, farmaceutický prijateľná soľ tohto derivátu a farmaceutický prijateľná soľ tohto tautoméru (I), kde
    Y je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z -OH, SH, alkyltioskupín, aryltioskupín, -OR10 skupín, skupín -C(=O)-Rn, skupín -NRl2R13, -CN, substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných alkenylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných alkinylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných aralkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných hydroxyalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných alkoxyalkylových skupín a substituovaných a nesubstituovaných aryloxyalkylových skupín;
    Z je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z O, S a skupín -NR14;
    R1, R2, R3 a R4 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H, Cl, Br, F, I, -CN, -NO2, -OH, skupín -OR15, skupín -NR16R17, substituovaných a nesubstituovaných amidinylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných guanidinylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných primárnych, sekundárnych a terciámych alkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných alkenylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných alkinylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných aminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, a skupín -C(=O)R18;
    R5, R6, R7 a R8 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H, Cl, Br, F, 1, -NO2, -OH, skupín -OR1’, skupín -NR20R21, -SH, skupín -SR22, skupín -S(=O)R23, skupín -S(=O)2R24, -CN, substituovaných a nesubstituovaných amidinylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných guanidinylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných primárnych, sekundárnych a terciámych alkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných alkenylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných alkinylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, skupín -C(=O)R25, substituovaných a nesubstituovaných aminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných hydroxyalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných alkoxyalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných aryloxyalkylových skupín a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupín;
    R9 a R14 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H, -OH, substituovaných a nesubstituovaných alkoxyskupín, substituovaných a nesubstituovaných aryloxyskupín, -NH2, substituovaných a nesubstituovaných alkylaminoskupín, substituovaných a nesubstituovaných arylaminoskupín, substituovaných a nesubstituovaných dialkylaminoskupín, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoskupín, substituovaných a nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoskupín, substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupín, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupín a -C(=O)-arylových skupín;
    R10 je vybraná zo skupiny pozostávajúcej zo substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupín, -C(=O)-arylových skupín, -C(~O)O-alkylových skupín, -C(=O)O-arylových skupín, -C(=O)NH2, skupín -C(=O)NH(alkyl), skupín -C(=O)NH(aryl), skupín -C(=O)N(alkyl)2, skupín -C(=O)N(aryl)2, skupín -C(=O)N(alkyl)(aryl), -NH2, skupín -NH(alkyl), skupín -NH(aryl), skupín -N(alkyl)2, skupín -N(alkylj(aryl), skupín -N(aryl)2, skupín -C(=O)NH(heterocyklyl), skupín -C(=O)N(heterocyklyl)2, skupín -C(=O)N(alkyl)(heterocyklyl) a skupín -C(=O)N(aryl)(heterocyklyl);
    R11 je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z H, -OH, alkoxyskupín, aryloxyskupín, -NH2, skupín -NH(alkyl), skupín -NH(aryl), skupín -N(alkyl)2, skupín -N(aryl)2, skupín -N(alkyl)(aryl), substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupín, skupín -NH(heterocyklyl), skupín -N(heterocyklyl)2, skupín -N(alkyl)(heterocyklyl) a substituovaných a nesubstituovaných arylových skupín;
    R12 je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z H, substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupín a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupín;
    R13 je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z H, substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupín, -OH, alkoxyskupín, aryloxyskupín, -NH2, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných aminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných alkylaminoskupín, substituovaných a nesubstituovaných arylaminoskupín, substituovaných a nesubstituovaných dialkylaminoskupín, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoskupín, substituovaných a nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoskupín, -C(=O)H, -C(=0)-alkylových skupín, -C(=O)-arylových skupín, -C(=O)O-alkylových skupín, -C(=O)O-arylových skupín, -C(=O)NH2, skupín -C(=O)NH(alkyl), skupín -C(=O)NH(aryl), skupín -C(=O)N(alkyl)2, skupín -C(=O)N(aryl)2, skupín -C(=O)N(alkyl)(aryl), -C(=O)-heterocyklylových skupín, -C(=0)-0-heterocyklylových skupín, skupín -C(=O)NH(heterocyklyl), skupín -C(=O)N(heterocyklyl)2, skupín -C(=0)N(alkyl)(heterocyklyl), skupín -C(=O)N(arylj(heterocyklyl), substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných hydroxyalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných alkoxyalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných aryloxyalkylových skupín a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupín;
    R15 a R19 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej zo substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupín, -C(=O)-arylových skupín, -C(=O)NH2, skupín -C(=O)NH(alkyl), skupín -C(=O)NH(aryl), skupín -C(=O)N(alkyl)2, skupín -C(=O)N(aryl)2, skupín -C(=O)N(alkyl)(aryl), substituovaných a nesubstituovaných aminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných diheterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných (heterocyklyl)(alkyljaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných (heterocyklyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných alkoxyalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných hydroxyalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných aryloxyalkylových skupín a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupín;
    R16 a R20 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H, substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupín a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupín;
    R17 a R21 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H, substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupín, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupín, -C(=O)-arylových skupín, -C(=O)NH2, skupín -C(=O)NH(alkyl), skupín -C(=O)NH(aryl), skupín -C(=O)N(alkyl)2, skupín -C(=O)N(aryl)2, skupín -C(=O)N(alkyl)(aryl), -C(=O)O-alkylových skupín, -C(=0)0-arylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných aminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, -C(=0)-heterocyklylových skupín, -C(=O)-O-heterocyklylových skupín, skupín -C(=O)NH(heterocyklyl), skupín -C(=O)-N(heterocyklyl)2, skupín -C(=O)N(alkyl)(heterocyklyl), skupín -C(=O)-N(aryl)(heterocyklyl), substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných hydroxyalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných alkoxyalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných aryloxyalkylových skupín a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupín;
    R18, R23, R24 a R25 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H, -NH2, skupín -NH(alkyl), skupín -NH(aryl), skupín -N(alkyl)2, skupín -N(aryl)2, skupín -N(alkyl)(aryl), skupín -NH(heterocyklyl), skupín -N(heterocyklyl)(alkyl), skupín -N(heterocyklyl)(aryl), skupín -N(heterocyklyl)2, substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupín, -OH, substituovaných a nesubstituovaných alkoxyskupín, substituovaných a nesubstituovaných aryloxyskupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupín, -NHOH, skupín -N(alkyl)OH, skupín -N(aryl)OH, -N(alkyl)O-alkylových skupín, -N(aryl)O-alkylových skupín, -N(alkyl)O-arylových skupín a -N(aryl)O-arylových skupín;
    a
    R22 je vybraná zo skupiny pozostávajúcej zo substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupín a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupín;
    a ďalej, kde je aspoň jedna z R5, R6, R7 a R8 vybraná zo skupiny pozostávajúcej zo substituovaných a nesubstituovaných amidinylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných guanidinylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných nasýtených heterocyklylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, heterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných hydroxyalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných alkoxyalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných aryloxyalkylových skupín a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupín; skupín -OR19, kde R19 je vybraná zo substituovaných a nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, -C(=O)H skupín, -C(=O)-arylových skupín, -C(=O)NH2, skupín -C(=O)NH(alkyl), skupín -C(=O)NH(aryl), skupín -C(-O)N(alkyl)2, skupín -C(=O)N(aryl)2, skupín -C(=O)N(alkyl)(aryl), substituovaných a nesubstituovaných aminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných diheterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných (heterocyklyl)(alkyl)aminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných (heterocyklyl)(aryl)-aminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných hydroxyalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných alkoxyalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných aryloxyalkylových skupín a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupín; skupín -NR20R21, kde R20 je vybraná zo substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupín; skupín -NR20R21, kde R21 je vybraná zo substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupín, -C(=O)H, -C(=O)-arylových skupín, -C(=O)NH2, skupín -C(=O)NH(alkyl), skupín -C(=O)NH(aryl), skupín -C(=O)N(alkyl)2, skupín -C(=O)N(aryl)2, skupín -C(=O)N(alkyl)(aryl), -C(=O)O-alkylových skupín, -C(=O)O-arylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných aminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných hydroxyalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných alkoxyalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných aryloxyalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupín; a skupín -C(=O)R25, kde R25 je vybraná z H, -NH2, skupín -NH(alkyl), skupín -NII(aryl), skupín -N(alkyl)2, skupín -N(aryl)2, skupín -N(alkyl)(aryl), skupín -NH(heterocyklyl), skupín -N(heterocyklyl)(alkyl), skupín -N(heterocyklyl)(aryl), skupín -N(heterocyklyl)2, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných aryloxyskupín a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupín.
  16. 16. Chinolinylový derivát podľa nároku 15, kde Y je vybraná zo skupiny pozostávajúcej zo skupín -OR10, skupín -NR12R13 a substituovaných a nesubstituovaných alkinylových skupín.
  17. 17. Chinolinylový derivát podľa nároku 15, kde Z je skupina -NR14.
  18. 18. Chinolinylový derivát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 40 až 43, kde R1 je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z -H, substituovaných a nesubstituovaných alkoxyskupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkoxyskupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklyloxyskupín a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupín.
  19. 19. Chinolinylový derivát podľa nároku 15, kde R2 je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z H, F, Cl, NO2, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupín a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkoxyskupín skupín.
  20. 20. Chinolinylový derivát podľa nároku 15, kde R6 alebo R7 je alkylová skupina.
  21. 21. Chinolinylový derivát podľa nároku 15, kde R6 alebo R7 je skupina -OR19 a R19 je alkylová skupina, arylová skupina, heterocyklylová skupina a heterocyklylalkylová skupina.
  22. 22. Chinolinylový derivát vzorca (I), tautomér tohto derivátu, farmaceutický prijateľná soľ tohto derivátu a farmaceutický prijateľná soľ tohto tautoméru (I), kde
    Y je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z -OH, SH, alkyltioskupín, aryltioskupín, skupín -OR10, skupín -C(=O)-R11, skupín -NR12R13, -CN, substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných alkenylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných alkinylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných aralkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných hydroxyalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných alkoxyalkylových skupín a substituovaných a nesubstituovaných aryloxyalkylových skupín;
    Z je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z O, S a skupín -NR14;
    R1, R2, R3 a R4 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H, Cl, Br, F, I, -CN, -NO2, -OH, skupín -OR15, skupín -NR16R17, substituovaných a nesubstituovaných amidinylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných guanidinylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných primárnych, sekundárnych a terciámych alkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných alkenylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných alkinylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných aminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín a skupín -C(Ó)R18;
    R5, R6, R7 a R8 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H, Cl, Br, F, I, -NO2, -OH, skupín -OR19, skupín -NR20R21, -SH, skupín -SR22, skupín -S(=O)R23, skupín -S(=O)2R24, -CN, substituovaných a nesubstituovaných amidinylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných guanidinylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných primárnych, sekundárnych a terciámych alkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných alkenylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných alkinylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituova ných a nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, skupín -C(=O)R25, substituovaných a nesubstituovaných aminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných hydroxyalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných alkoxyalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných aryloxyalkylových skupín a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupín;
    R9 a R14 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H, -OH, substituovaných a nesubstituovaných alkoxyskupín, substituovaných a nesubstituovaných aryloxyskupín, -NH2, substituovaných a nesubstituovaných alkylaminoskupin, substituovaných a nesubstituovaných arylaminoskupín, substituovaných a nesubstituovaných dialkylaminoskupín, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoskupín, substituovaných a nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoskupín, substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupín, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupín a -C(=O)arylových skupín;
    R10 je vybraná zo skupiny pozostávajúcej zo substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, -C(=O)H, skupín -C(=O)-alkylových skupín, -C(=O)-arylových skupín, -C(=O)O-alkylových skupín, -C(=O)O-arylových skupín, -C(=O)NH2, skupín -C(=O)NH(alkyl), skupín -C(=O)NH(aryl), skupín -C(=O)N(alkyl)2, skupín -C(=O)N(aryl)2, skupín -C(=O)N(alkyl)(aryl), -NH2, skupín -NH(alkyl), skupín -NH(aryl), skupín -N(alkyl)2, skupín -N(alkyl)(aryl), skupín -N(aryl)2, skupín -C(=O)NH(heterocyklyl), skupín -C(=O)N(heterocyklyl)2, skupín -C(=O)N(alkyl)(heterocyklyl) a skupín -C(=O)N(aryl)(heterocyklyl);
    R11 je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z H, -OH, alkoxyskupín, aryloxyskupín, -NH2, skupín -NH(alkyl), skupín -NH(aryl), skupín -N(alkyl)2, skupín -N(aryl)2, skupín -N(alkyl)(aryl), substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupín, skupín -NH(heterocyklyl), skupín -N(heterocyklyl)2, skupín -N(alkyl)(heterocyklyl) a substituovaných a nesubstituovaných arylových skupín;
    R12 je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z H, substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupín a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupín;
    R13 je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z H, substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupín, -OH, alkoxyskupín, aryloxyskupín, -NH2, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných aminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných alkylaminoskupin, substituovaných a nesubstituovaných arylaminoskupín, substituovaných a nesubstituovaných dialkylaminoskupín, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoskupín, substituovaných a nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoskupín, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupín, -C(=O)-arylových skupín, -C(=O)O-alkylových skupín, -C(=OjO-arylových skupín, -C(=O)NH2, skupín -C(=O)NH(alkyl), skupín -C(=O)NH(aryl), skupín -C(=O)N(alkyl)2, skupín -C(=O)N(aryl)2, skupín -C(=O)N(alkyl)(aryl), -C(=O)-heterocyklylových skupín, -C(=O)-O-heterocyklylových skupín, skupín -C(=O)NH(heterocyklyl), skupín -C(=O)N(heterocyklyl)2, skupín -C(=O)N(alkyl)(heterocyklyl), skupín -C(=O)N(aryl)(heterocyklyl), substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných hydroxyalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných alkoxyalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných aryloxyalkylových skupín a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupín;
    R15 a R19 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej zo substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupín, -C(=O)-arylových skupín, -C(=O)NH2, skupín -C(=O)NH(alkyl), skupín -C(=O)NH(aryl), skupín -C(=O)N(alkyl)2, skupín -C(=O)N(aryl)2, skupín -C(=O)(alkylj(aryl), substituovaných a nesubstituovaných aminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných diheterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných (heterocyklyl)(alkyl)aminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných (heterocyklyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných alkoxyalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných hydroxyalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných aryloxyalkylových skupín a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupín;
    R16 a R20 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H, substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupín a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupín;
    R17 a R21 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H, substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupín, -C(=O)H, -C(-O)-alkylových skupín, -C(=O)-arylových skupín, -C(=O)NH2, skupín -C(=O)NH(alkyl), skupín -C(=O)NH(aryl), skupín -C(=O)N(alkyl)2, skupín -C(=O)N(aryl)2, skupín -C(=O)N(alkyl)(aryl), -C(=O)O-alkylových skupín, -C(=O)O-arylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných aminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, -C(=O)-heterocyklylových skupín, -C(=O)-O-heterocyklylových skupín, skupín -C(-O)NH(heterocyklyl), skupín -C(=O)-N(heterocyklyl)2, skupín -C(=O)-N(alkyl)(heterocyklyl), skupín -C(=O)-N(aryl)(heterocyklyl), substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných hydroxyalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných alkoxyalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných aryloxyalkylových skupín a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupín;
    R18, R23, R24 a R25 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z II, -NH2, skupín -NH(alkyl), skupín -NH(aryl), skupín -N(alkyl)2, skupín -N(aryl)2, skupín -N(alkyl)(aryl), skupín -NH(heterocyklyl), skupín -N(heterocyklyl)(alkyl), skupín -N(heterocyklyl)(aryl), skupín -N(heterocyklyl)2, substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupín, -OH, substituovaných a nesubstituovaných alkoxyskupin, substituovaných a nesubstituovaných aryloxyskupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupín -NHOH, -N(alkyl)OH skupín, skupín -N(aryl)OH, -N(alkyl)O-alkylových skupín, -N(aryl)O-alkylových skupín, -N(alkyl)O-arylových skupín a -N(aryl)O-arylových skupín;
    a
    R22 je vybraná zo skupiny pozostávajúcej zo substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupín a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupín, a ďalej kde aspoň jedna zo skupín R1, R2, R3 alebo R4 je skupina -OR15, a R15 je vybraná zo skupiny pozostávajúcej zo substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných aminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných diheterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných (heterocyklyl)(alkyl)aminoalkylových skupín a substituovaných a nesubstituovaných (heterocyklyl)(aryl)aminoalkylových skupín.
  23. 23. Chinolinylový derivát podľa nároku 22, kde R1 je skupina -OR15, kde R15 je vybraná zo substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných aminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných diheterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných (heterocyklyl)(alkyljaminoalkylových skupín a substituovaných a nesubstituovaných (heterocyklyl)(aryl)aminoalkylových skupín.
  24. 24. Chinolinylový derivát podľa nároku 22, kde Zje skupina -NR10.
  25. 25. Chinolinylový derivát podľa nároku 22, kde R1 je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z -H, substituovaných a nesubstituovaných alkoxyskupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkoxyskupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklyloxyskupín a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupín.
  26. 26. Chinolinylový derivát podľa nároku 22, kde R2 je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z H, F, Cl, NO2, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupín a substituovaných a nesubstituovaných hetero-cyklylalkoxyskupín.
  27. 27. Chinolinylový derivát podľa nároku 22, kde R6 alebo R7 je alkylová skupina.
    SK 287181 Β6
  28. 28. Chinolinylový derivát podľa nároku 22, kde R6 alebo R7 je skupina -OR19 a R19 je alkylová skupina, arylová skupina, heterocyklylová skupina alebo heterocyklylalkylová skupina.
  29. 29. Chinolinylový derivát vzorca (II), tautomér tohto derivátu, farmaceutický prijateľná soľ tohto derivátu a farmaceutický prijateľná soľ tohto tautoméru kde
    Y je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z H, -OH, -OR10 skupín, -SH, -SR11 skupín, -NR12R13 skupín, -CN, -C(=O)-R14 skupín, substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných alkenylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných alkinylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných aralkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných hydroxyalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných alkoxyalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných aryloxyalkylových skupín a substituovaných a nesubstituovaných hetcrocyklyloxyalkylových skupín;
    X1, X2, X3 a X4 sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z C a N, a aspoň jedna z X1, X2, X3 alebo X4 je N; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H, Cl, Br, F, I, -NO2, -CN, -OH, skupín -OR15, skupín -NR16R17, skupín -C(=O)R18, -SH, skupín -SR19, skupín -C(=O)R20, skupín S(=O)2R21, substituovaných a nesubstituovaných amidinylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných guanidinylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných primárnych, sekundárnych a terciámych alkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných alkenylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných alkinylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných aminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných hydroxyalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných alkoxyalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných aryloxyalkylových skupín a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupín; R5 nie je prítomná alebo je H, pokiaľ X1 je N; R6 nie je prítomná alebo j e H, pokiaľ X2 j e N; R7 nie j e prítomná alebo j e H, pokiaľ X3 j e N; a R8 nie j e prítomná alebo j e H, pokiaľ X4 je N;
    R9 je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z H, -OH, substituovaných a nesubstituovaných alkoxyskupín, substituovaných a nesubstituovaných aryloxyskupín, -NH2, substituovaných a nesubstituovaných alkylaminoskupín, substituovaných a nesubstituovaných arylaminoskupín, substituovaných a nesubstituovaných dialkylaminoskupín, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoskupín, substituovaných a nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoskupín, substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupín, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupín a -C(=O)-arylových skupín;
    R10 je vybraná zo skupiny pozostávajúcej zo substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupín, -C(=O)-arylových skupín, -C(=O)O-alkylových skupín, -C(=O)O-arylových skupín, -C(=O)NH2, skupín -C(=O)NH(alkyl), skupín -C(=O)NH(aryl), skupín -C(=O)N(alkyl)2, skupín -C(=O)N(aryl)2, skupín -C(=O)N(alkyl)(aryl), -NH2, skupín -NH(alkyl), skupín -NH(aryl), skupín -N(alkyl)2, skupín -N(alkyl)(aryl), skupín -N(aryl)2, skupín -C(=O)NH(heterocyklyl), skupín -C(=O)N(heterocyklyl)2, skupín -C(=O)N(alkyl)(heterocyklyl) a skupín -C(=O)N(aryl)(hetcrocyklyl);
    R11 a R19 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej zo substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupín a substituovaných a nesubstituovaných arylových skupín;
    R12 je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z H, substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupín a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupín;
    R13 je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z H, substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupín, -OH, alkoxyskupín, aryloxyskupín, -NH2, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných aminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných alkylaminoskupín, substituovaných a nesubstituovaných arylaminoskupín, substituovaných a nesubstituovaných dialkylaminoskupín, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoskupín, substituovaných a nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoskupín, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupín, -C(=O)-arylových skupín, -C(=O)O-alkylových skupín, -C(=O)O-arylových skupín, -C(=O)NH2, skupín -C(=O)NH(alkyl), skupín -C(=O)NH(aryl), skupín -C(=O)N(alkyl)2, skupín -C(=O)N(aryl)2, skupín -C(=O)N(alkyl)(aryl), -C(=O)-heterocyklylových skupín, -C(=O)-O-heterocyklylových skupín, skupín -C(=O)NH(heterocyklyl), skupín -C(=O)N(heterocyklyl)2, skupín -C(=0)N(alkyl)(heterocyklyl), skupín -C(=O)N(aryl)(heterocyklyl), substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných hydroxyalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných alkoxyalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných aryloxyalkylových skupín a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupín;
    R14 je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z H, -OH, alkoxyskupín, aryloxyskupín, -NH2, skupín -NH(alkyl), skupín -NH(aryl), skupín -N(alkyl)2, skupín -N(aryl)2, skupín -N(alkyl)(aryl), substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných -NH(heterocyklyl), skupín -N(heterocyklyl)2, skupín -N(alkyl)(heterocyklyl) a skupín -N(aryl)(heterocyklyl);
    R12 a R13 môžu byť spojené dohromady za tvorby 5- až 7-členného nasýteného alebo nenasýteného substituovaného alebo nesubstituovaného kruhu obsahujúceho N;
    R15 je vybraná zo skupiny pozostávajúcej zo substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupín, -C(~O)H, -C(=O)-alkylových skupín, -C(=O)-arylových skupín, -C(=O)NH2, skupín -C(=O)NH(alkyl), skupín -C(=O)NH(aryl), skupín -C(=O)N(alkyl)2, skupín -C(=O)N(aryl)2, skupín -C(=O)N(alkyl)(aryl), substituovaných a nesubstituovaných aminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných diheterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných (heterocyklyl)(alkyl)aminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných (heterocyklyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných alkoxyalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných aryloxyalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných hydroxyalkylových skupín a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupín;
    R16 je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z H, substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupín a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupín;
    R17 je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z H, substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupín, OH, substituovaných a nesubstituovaných alkoxyskupín, substituovaných a nesubstituovaných aryloxyskupín, -NH2, -C(=O)H, -C(=O)-alkylových skupín, -C(=O)-arylových skupín, -C(=O)NH2, skupín -C(=O)NH(alkyl), skupín -C(=O)NH(aryl), skupín -C(=O)N(a1kyl)2, skupín -C(=O)N(aryl)2, skupín -C(=O)N(alkyl)(aryl), -C(=O)O-alkylových skupín, -C(=O)O-arylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných aminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklyl alkylových skupín, -C(=O)-heterocyklylových skupín, -C(=O)-O-heterocyklylových skupín, skupín -C(=O)NH(heterocyklyl), skupín -C(=O)-N(heterocyklyl)2, skupín -C(=O)-N(alkyl)(heterocyklyl), skupín -C(=O)-N(aryl)(heterocyklyl), substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných hydroxyalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných alkoxyalkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných aryloxyalkylových skupín a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupín.
    R16 a R17 môžu spoločne tvoriť 5- až 7-členný nasýtený alebo nenasýtený, substituovaný alebo nesubstituovaný kruh obsahujúci N; a
    R18, R20 a R21 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H, -NH2, skupín -NH(alkyl), skupín -NH(aryl), skupín -N(alkyl)2, skupín -N(aryl)2, skupín -N(alkyl)(aryl), substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupín, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupín, -OH, substituovaných a nesubstituovaných alkoxyskupín, substituovaných a nesubstituovaných aryloxyskupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupín, -NHOH, skupín -N(alkyl)OH, skupín -N(aryl)OH, -N(alkyl)O-alkylových skupín, -N(aryl)O-alkylových skupín, -N(alkyl)0-arylových skupín a -N(aryl)O-arylových skupín.
  30. 30. Chinolinylový derivát podľa nároku 29, kde Y je vybraná z H, -OH, skupín -OR10 a skupín -NR12R13.
  31. 31. Chinolinylový derivát podľa nároku 29, kde aspoň dve z X1, X2, X3 a X4 sú C a zodpovedajúce substituenty R5, R6, R7 a R8 sú vodík, a aspoň jedna X1, X2, X3 a X4 je N.
  32. 32. Chinolinylový derivát podľa nároku 29, kde R6 alebo R7 je alkylová skupina.
  33. 33. Chinolinylový derivát podľa nároku 29, kde R6 alebo R7 je skupina OR15, a R15 je alkylová, arylová, heterocyklylová alebo heterocyklylalkylová skupina.
  34. 34. Chinolinylový derivát podľa nároku 29, kde R1 je vybraná z H, substituovaných a nesubstituovaných alkoxyskupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkoxyskupín, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklyloxyskupín a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupín.
  35. 35. Chinolinylový derivát podľa nároku 29, kde je R2 vybraná z H, F, Cl, -NO2, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupín a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkoxyskupín.
  36. 36. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje chinolinylový derivát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1, 8, 15, 22 alebo 29 v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.
  37. 37. Chinolinylový derivát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1, 8, 15, 22 alebo 29 na použitie ako farmaceutický prostriedok s protirakovinovým účinkom.
  38. 38. Chinolinylový derivát podľa nároku 15, kde Y je skupina -NR12NR13.
  39. 39. Chinolinylový derivát podľa nároku 15, kde Y je skupina -NR12NR13 a jeden alebo obidve R12 a R13 sú atóm vodíka.
  40. 40. Chinolinylový derivát podľa nároku 15, kde aspoň jeden z R5, R6, R7 alebo R8 je substituovaná alebo nesubstituovaná heterocyklylová skupina.
  41. 41. Chinolinylový derivát podľa nároku 15, ktorým je 4-amino-5-fluór-3-[5-(4-metylpiperazín-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]chinolín-2(lH)-ón, jeho farmaceutický prijateľná soľ, jeho tautomér alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ tautoméru.
  42. 42. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje chinolinylový derivát podľa nároku 41 v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.
  43. 43. Použitie chinolinylového derivátu podľa nároku 41 na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie rakoviny.
  44. 44. Chinolinylový derivát podľa nároku 41 na použitie ako farmaceutický prostriedok s protirakovinovým účinkom.
SK272-2003A 2000-09-11 2001-09-11 Chinolinónový derivát a jeho použitie a farmaceutický prostriedok s obsahom tohto derivátu SK287181B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23215900P 2000-09-11 2000-09-11
PCT/US2001/042131 WO2002022598A1 (en) 2000-09-11 2001-09-11 Quinolinone derivatives as tyrosine kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK2722003A3 SK2722003A3 (en) 2003-11-04
SK287181B6 true SK287181B6 (sk) 2010-02-08

Family

ID=22872101

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK272-2003A SK287181B6 (sk) 2000-09-11 2001-09-11 Chinolinónový derivát a jeho použitie a farmaceutický prostriedok s obsahom tohto derivátu

Country Status (34)

Country Link
US (6) US6605617B2 (sk)
EP (3) EP1849782A1 (sk)
JP (4) JP4361727B2 (sk)
KR (3) KR100728797B1 (sk)
CN (1) CN100351249C (sk)
AP (1) AP1666A (sk)
AT (2) ATE386736T1 (sk)
AU (2) AU2001293275B2 (sk)
BG (1) BG66087B1 (sk)
BR (2) BRPI0113757B1 (sk)
CA (1) CA2421120C (sk)
CY (2) CY1108070T1 (sk)
CZ (1) CZ304344B6 (sk)
DE (2) DE60115069T2 (sk)
DK (2) DK1317442T3 (sk)
DZ (1) DZ3425A1 (sk)
EA (1) EA006711B1 (sk)
EC (1) ECSP034548A (sk)
ES (2) ES2302106T3 (sk)
HK (2) HK1053644A1 (sk)
HU (1) HU230787B1 (sk)
IL (3) IL154618A0 (sk)
MA (1) MA27957A1 (sk)
MX (1) MXPA03002032A (sk)
NO (2) NO324155B1 (sk)
NZ (1) NZ524717A (sk)
OA (1) OA12428A (sk)
PL (1) PL211125B1 (sk)
PT (1) PT1650203E (sk)
SG (2) SG129306A1 (sk)
SK (1) SK287181B6 (sk)
UA (1) UA75086C2 (sk)
WO (1) WO2002022598A1 (sk)
ZA (1) ZA200301578B (sk)

Families Citing this family (170)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2334641T3 (es) 2000-09-01 2010-03-15 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Derivados aza heterociclicos y su uso terapeutico.
ES2302106T3 (es) * 2000-09-11 2008-07-01 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Procedimiento de preparacion de derivados de bencimidazol-2-il quinolina.
US20030028018A1 (en) * 2000-09-11 2003-02-06 Chiron Coporation Quinolinone derivatives
US7064215B2 (en) * 2001-07-03 2006-06-20 Chiron Corporation Indazole benzimidazole compounds
US7642278B2 (en) * 2001-07-03 2010-01-05 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Indazole benzimidazole compounds
US7622479B2 (en) 2001-11-26 2009-11-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Bicyclic derivative, its production and use
US6822097B1 (en) * 2002-02-07 2004-11-23 Amgen, Inc. Compounds and methods of uses
US6921821B2 (en) * 2002-06-12 2005-07-26 Abbott Laboratories Antagonists of melanin concentrating hormone receptor
DE10238002A1 (de) * 2002-08-20 2004-03-04 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate
AU2003288899B2 (en) 2002-08-23 2009-09-03 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Benzimidazole quinolinones and uses thereof
US20050256157A1 (en) * 2002-08-23 2005-11-17 Chiron Corporation Combination therapy with CHK1 inhibitors
US7825132B2 (en) 2002-08-23 2010-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Inhibition of FGFR3 and treatment of multiple myeloma
AU2003275282A1 (en) * 2002-09-30 2004-04-23 Bristol-Myers Squibb Company Novel tyrosine kinase inhibitors
CN100377709C (zh) * 2002-11-13 2008-04-02 希龙公司 受体酪氨酸激酶抑制剂的制药用途及相关检测方法
EP1565187A4 (en) * 2002-11-13 2010-02-17 Novartis Vaccines & Diagnostic CANCER TREATMENT METHODS AND RELATED METHODS
EP1590339A4 (en) * 2003-01-28 2007-07-25 Smithkline Beecham Corp CHEMICAL COMPOUNDS
EP2258365B1 (en) 2003-03-28 2013-05-29 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Use of organic compounds for immunopotentiation
US7627675B2 (en) * 2003-05-01 2009-12-01 Cisco Technology, Inc. Methods and devices for regulating traffic on a network
BRPI0412876A (pt) * 2003-07-22 2006-10-03 Janssen Pharmaceutica Nv derivados de quinolinona como inibidores de c-fms quinase
EP1648455A4 (en) 2003-07-23 2009-03-04 Exelixis Inc MODULATORS OF ALK PROTEIN (ANAPLASTIC LYMPHOMA KINASE) AND METHODS OF USE
JP4724665B2 (ja) * 2003-11-07 2011-07-13 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド キノリノン化合物を合成する方法
CN1878766B (zh) * 2003-11-07 2011-08-17 诺华疫苗和诊断公司 合成喹啉酮化合物的方法
US7767670B2 (en) * 2003-11-13 2010-08-03 Ambit Biosciences Corporation Substituted 3-carboxamido isoxazoles as kinase modulators
WO2005053692A1 (en) * 2003-12-01 2005-06-16 The Scripps Research Institute Advanced quinolinone based protein kinase inhibitors
CA2556872C (en) * 2004-02-20 2015-05-12 Chiron Corporation Modulation of inflammatory and metastatic processes
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
US7723340B2 (en) 2005-01-13 2010-05-25 Signal Pharmaceuticals, Llc Haloaryl substituted aminopurines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
US7759342B2 (en) 2005-01-13 2010-07-20 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods of treatment and prevention using haloaryl substituted aminopurines
US7521446B2 (en) 2005-01-13 2009-04-21 Signal Pharmaceuticals, Llc Haloaryl substituted aminopurines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
ES2374570T3 (es) * 2005-01-27 2012-02-17 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Tratamiento de tumores metastalizados.
CN101203529A (zh) 2005-02-18 2008-06-18 诺华疫苗和诊断公司 来自脑膜炎/脓毒症相关性大肠杆菌的蛋白质和核酸
SG160329A1 (en) 2005-02-18 2010-04-29 Novartis Vaccines & Diagnostic Proteins and nucleic acids from meningitis/sepsis-associated escherichia coli
MX2007014206A (es) * 2005-05-13 2008-02-07 Novartis Ag Metodos para tratar cancer resistente a los farmacos.
KR101324863B1 (ko) * 2005-05-17 2013-11-01 노파르티스 아게 헤테로고리 화합물의 합성 방법
KR101368519B1 (ko) 2005-05-23 2014-02-27 노파르티스 아게 결정형 및 기타 형태의 4-아미노-5-플루오로-3-［6-(4-메틸피페라진-1-일)-1ｈ-벤즈이미다졸-2-일］-1ｈ-퀴놀린-2-온 락트산염
EP2614709A1 (en) 2005-07-18 2013-07-17 Novartis AG Small animal model for HCV replication
AU2006301292A1 (en) * 2005-10-14 2007-04-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Regimen of administration for 5-(2-chlorophenyl)-1 ,2-dihydro-7-fluoro-8-methoxy-3-methyl-pyrazolo (3, 4.-b) (1, 4) benzodiazepine
ES2420829T3 (es) 2005-11-04 2013-08-27 Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. Vacunas adyuvantadas con antígeno de no virión preparadas a partir de virus de la gripe cultivados en cultivo celular
US8697087B2 (en) 2005-11-04 2014-04-15 Novartis Ag Influenza vaccines including combinations of particulate adjuvants and immunopotentiators
JP2009514839A (ja) 2005-11-04 2009-04-09 ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス エスアールエル サイトカイン誘導剤を含むアジュバントインフルエンザワクチン
NZ594482A (en) 2005-11-04 2012-11-30 Novartis Vaccines & Diagnostic Influenza vaccines with reduced amount of oil-in-water emulsion as adjuvant
DE102005054904A1 (de) * 2005-11-17 2007-05-24 Wacker Polymer Systems Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung polyvinylalkoholstabilisierter Latices
CA2627544C (en) * 2005-11-29 2015-07-07 Novartis Ag Formulations of quinolinones for the treatment of cancer
EP1960547A2 (en) 2005-12-08 2008-08-27 Novartis AG Effects of inhibitors of fgfr3 on gene transcription
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
EA015271B1 (ru) 2006-01-27 2011-06-30 Новартис Вэксинс Энд Диагностикс Гмбх & Ко Кг Противогриппозные вакцины, содержащие гемагглютинин и белки матрикса
PE20070978A1 (es) * 2006-02-14 2007-11-15 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks)
TW200803855A (en) * 2006-02-24 2008-01-16 Kalypsys Inc Quinolones useful as inducible nitric oxide synthase inhibitors
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
CA2647100A1 (en) * 2006-03-23 2007-09-27 Novartis Ag Methods for the preparation of imidazole-containing compounds
CA2646539A1 (en) * 2006-03-23 2007-09-27 Novartis Ag Imidazoquinoxaline compounds as immunomodulators
US8063063B2 (en) * 2006-03-23 2011-11-22 Novartis Ag Immunopotentiating compounds
EP2004226A1 (en) 2006-03-24 2008-12-24 Novartis Vaccines and Diagnostics GmbH & Co. KG Storage of influenza vaccines without refrigeration
US20100285062A1 (en) 2006-03-31 2010-11-11 Novartis Ag Combined mucosal and parenteral immunization against hiv
AR060358A1 (es) * 2006-04-06 2008-06-11 Novartis Vaccines & Diagnostic Quinazolinas para la inhibicion de pdk 1
CA2648809A1 (en) 2006-04-19 2007-11-01 Novartis Ag Indazole compounds and methods for inhibition of cdc7
EP2054431B1 (en) 2006-06-09 2011-08-31 Novartis AG Conformers of bacterial adhesins
US8138205B2 (en) 2006-07-07 2012-03-20 Kalypsys, Inc. Heteroarylalkoxy-substituted quinolone inhibitors of PDE4
WO2008006051A2 (en) 2006-07-07 2008-01-10 Govek Steven P Bicyclic heteroaryl inhibitors of pde4
GB0614460D0 (en) 2006-07-20 2006-08-30 Novartis Ag Vaccines
EP2064230A2 (en) 2006-08-16 2009-06-03 Novartis AG Immunogens from uropathogenic escherichia coli
KR20090057015A (ko) 2006-09-11 2009-06-03 노파르티스 아게 난을 사용하지 않는 인플루엔자 바이러스 백신의 제조
US8883790B2 (en) 2006-10-12 2014-11-11 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
EP2073803B1 (en) 2006-10-12 2018-09-19 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
US20110045022A1 (en) 2006-12-06 2011-02-24 Theodore Tsai Vaccines including antigen from four strains of influenza virus
GB0700562D0 (en) 2007-01-11 2007-02-21 Novartis Vaccines & Diagnostic Modified Saccharides
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
PT2137184E (pt) * 2007-04-03 2013-08-01 Array Biopharma Inc Compostos imidazo[1,2-a]piridina como inibidores do receptor de tirosina quinase
WO2008139288A2 (en) * 2007-05-09 2008-11-20 Pfizer Inc. Substituted heterocyclic derivatives and compositions and their pharmaceutical use as antibacterials
PL2185191T3 (pl) 2007-06-27 2013-02-28 Novartis Ag Szczepionki przeciwko grypie o małej zawartości dodatków
GB0713880D0 (en) 2007-07-17 2007-08-29 Novartis Ag Conjugate purification
GB0714963D0 (en) 2007-08-01 2007-09-12 Novartis Ag Compositions comprising antigens
CN101801951B (zh) 2007-09-14 2013-11-13 杨森制药有限公司 1’,3’-二取代的-4-苯基-3,4,5,6-四氢-2h,1’h-[1,4’]二吡啶-2’-酮
KR20100065191A (ko) 2007-09-14 2010-06-15 오르토-맥닐-얀센 파마슈티칼스 인코포레이티드 １,３-이치환된 ４-(아릴-ｘ-페닐)-１ｈ-피리딘-２-온
GB0810305D0 (en) 2008-06-05 2008-07-09 Novartis Ag Influenza vaccination
JP2011506560A (ja) 2007-12-20 2011-03-03 ノバルティス アーゲー Ｐｉ３キナーゼ阻害剤として用いられるチアゾール誘導体
GB0818453D0 (en) 2008-10-08 2008-11-12 Novartis Ag Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom
EA201071086A1 (ru) 2008-03-18 2011-04-29 Новартис Аг Усовершенствованный способ получения вакцинных антигенов вируса гриппа
AR070924A1 (es) * 2008-03-19 2010-05-12 Novartis Ag Formas cristalinas y dos formas solvatadas de sales del acido lactico de 4- amino -5- fluoro-3-(5-(4-metilpiperazin-1-il ) -1h- bencimidazol-2-il) quinolin -2-(1h) - ona
RU2510396C2 (ru) 2008-09-02 2014-03-27 Янссен Фармасьютикалз, Инк. 3-азабицикло[3.1.0]гексильные производные в качестве модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов
AU2009319387B2 (en) 2008-11-28 2012-05-10 Addex Pharma S.A. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
US8568732B2 (en) 2009-03-06 2013-10-29 Novartis Ag Chlamydia antigens
EP3263128A3 (en) 2009-04-14 2018-01-24 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Compositions for immunising against staphylococcus aureus
USH2283H1 (en) 2009-04-27 2013-09-03 Novartis Ag Vaccines for protecting against influenza
US8492374B2 (en) 2009-04-29 2013-07-23 Industrial Technology Research Institute Azaazulene compounds
AR078411A1 (es) 2009-05-07 2011-11-09 Lilly Co Eli Compuesto de vinil imidazolilo y composicion farmaceutica que lo comprende
RS53075B (en) 2009-05-12 2014-04-30 Janssen Pharmaceuticals Inc. 1,2,4-TRIAZOLO [4,3-A] PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE IN THE TREATMENT OR PREVENTION OF NEUROLOGICAL AND PSYCHIATRIC DISORDERS
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
JP5707390B2 (ja) 2009-05-12 2015-04-30 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体の正のアロステリック調節因子としてのその使用
US8293753B2 (en) 2009-07-02 2012-10-23 Novartis Ag Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas
SG177533A1 (en) 2009-07-07 2012-02-28 Novartis Ag Conserved escherichia coli immunogens
WO2011008974A2 (en) 2009-07-15 2011-01-20 Novartis Ag Rsv f protein compositions and methods for making same
MX2012000734A (es) 2009-07-16 2012-01-27 Novartis Ag Inmunogenos destoxificados de escherichia coli.
WO2011033588A1 (ja) * 2009-09-18 2011-03-24 株式会社アドバンテスト 試験装置および試験方法
GB0918392D0 (en) 2009-10-20 2009-12-02 Novartis Ag Diagnostic and therapeutic methods
GB0919690D0 (en) 2009-11-10 2009-12-23 Guy S And St Thomas S Nhs Foun compositions for immunising against staphylococcus aureus
US20120258940A1 (en) 2009-12-18 2012-10-11 Giordano Caponigro Method for treating haematological cancers
WO2011080595A2 (en) 2009-12-30 2011-07-07 Novartis Ag Polysaccharide immunogens conjugated to e. coli carrier proteins
PT2558095T (pt) 2010-04-16 2019-01-29 Novartis Ag Composto orgânico para utilização no tratamento do cancro hepático
CA2795089A1 (en) 2010-04-16 2011-10-20 Novartis Ag Combination of organic compounds
CN102933267B (zh) 2010-05-28 2015-05-27 泰特里斯在线公司 交互式混合异步计算机游戏基础结构
GB201009861D0 (en) 2010-06-11 2010-07-21 Novartis Ag OMV vaccines
AR081776A1 (es) 2010-06-30 2012-10-17 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas que comprenden monohidrato de lactato de 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1h-bencimidazol-2-il]-1h-quinolin-2-ona, proceso para la produccion de la composicion
US9192661B2 (en) 2010-07-06 2015-11-24 Novartis Ag Delivery of self-replicating RNA using biodegradable polymer particles
AR082418A1 (es) 2010-08-02 2012-12-05 Novartis Ag Formas cristalinas de 1-(4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il)-amida de 2-amida del acido (s)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico
US8859775B2 (en) 2010-09-02 2014-10-14 Merck Patent Gmbh Pyrazolopyridinone derivatives as LPA receptor antagonists
JO3062B1 (ar) 2010-10-05 2017-03-15 Lilly Co Eli R)-(e)-2-(4-(2-(5-(1-(3، 5-داي كلورو بيريدين-4-يل)إيثوكسي)-1h-إندازول-3-يل)?ينيل)-1h-بيرازول-1-يل)إيثانول بلوري
EP2661435B1 (en) 2010-11-08 2015-08-19 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
EP2649069B1 (en) 2010-11-08 2015-08-26 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
EP2643320B1 (en) 2010-11-08 2015-03-04 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
HUE043879T2 (hu) 2011-01-26 2019-09-30 Glaxosmithkline Biologicals Sa RSV-immunizálási rend
US8987257B2 (en) 2011-01-31 2015-03-24 Novartis Ag Heterocyclic derivatives
WO2012125812A1 (en) 2011-03-17 2012-09-20 Novartis Ag Fgfr and ligands thereof as biomarkers for breast cancer in hr positive subjects
DK3275892T3 (da) 2011-05-13 2020-04-06 Glaxosmithkline Biologicals Sa Præfusions-rsv-f-antigener
CN103547315A (zh) 2011-05-19 2014-01-29 诺华股份有限公司 用于治疗腺样囊性癌的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1h-苯并咪唑-2-基]-1h-喹啉-2-酮
EP2554662A1 (en) 2011-08-05 2013-02-06 M Maria Pia Cosma Methods of treatment of retinal degeneration diseases
IN2014DN02060A (sk) 2011-09-15 2015-05-15 Novartis Ag
WO2013063003A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Novartis Ag Method of treating gastrointestinal stromal tumors
EP2771342B1 (en) 2011-10-28 2016-05-18 Novartis AG Purine derivatives and their use in the treatment of disease
CA2854934A1 (en) 2011-11-07 2013-05-16 Novartis Ag Carrier molecule comprising a spr0096 and a spr2021 antigen
CN104093402A (zh) 2012-01-31 2014-10-08 诺华股份有限公司 Rtk抑制剂与抗雌激素的组合及其治疗癌症的应用
US10213432B2 (en) 2012-05-16 2019-02-26 Novartis Ag Dosage regimen for a PI-3 kinase inhibitor
IN2014DN10801A (sk) 2012-07-11 2015-09-04 Novartis Ag
CN105307684A (zh) 2012-10-02 2016-02-03 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 非直链糖缀合物
WO2014058785A1 (en) 2012-10-10 2014-04-17 Novartis Ag Combination therapy
CN103804353A (zh) * 2012-11-01 2014-05-21 常辉 一类治疗精神分裂症的化合物及其用途
RS56886B1 (sr) 2012-11-30 2018-04-30 Glaxosmithkline Biologicals Sa Antigeni pseudomonasa i kombinacije antigena
EP2764866A1 (en) 2013-02-07 2014-08-13 IP Gesellschaft für Management mbH Inhibitors of nedd8-activating enzyme
WO2014127214A1 (en) 2013-02-15 2014-08-21 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
AU2014219024B2 (en) 2013-02-20 2018-04-05 KALA BIO, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
US20160095842A1 (en) 2013-05-31 2016-04-07 Christine Fritsch Combination therapy containing a pi3k-alpha inhibitor and fgfr kinase inhibitor for treating cancer
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
CN105636945B (zh) 2013-10-14 2017-11-17 卫材R&D管理有限公司 选择性取代的喹啉化合物
AU2014334554B2 (en) 2013-10-14 2018-12-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. Selectively substituted quinoline compounds
AU2014342042B2 (en) 2013-11-01 2017-08-17 KALA BIO, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
EP2870974A1 (en) 2013-11-08 2015-05-13 Novartis AG Salmonella conjugate vaccines
PL3076969T3 (pl) 2013-12-06 2022-01-17 Novartis Ag Schemat dawkowania selektywnego inhibitora 3-kinazy fosfatydynozytolu alfa-izoformy
ES2860298T3 (es) 2014-01-21 2021-10-04 Janssen Pharmaceutica Nv Combinaciones que comprenden moduladores alostéricos positivos del receptor glutamatérgico metabotrópico de subtipo 2 y su uso
DK3431106T3 (da) 2014-01-21 2021-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinationer omfattende positive allosteriske modulatorer eller orthosteriske agonister af metabotrop glutamaterg subtype 2-receptor og anvendelse af disse
CA2945263A1 (en) 2014-04-09 2015-10-15 Christopher Rudd Use of gsk-3 inhibitors or activators which modulate pd-1 or t-bet expression to modulate t cell immunity
PT3157566T (pt) 2014-06-17 2019-07-11 Vertex Pharma Método para tratamento de cancro utilizando uma combinação de inibidores chk1 e atr
BR112017000464A2 (pt) 2014-07-09 2017-11-07 Tc Biopharm Ltd células gama delta t e uso das mesmas
GB201506423D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Tc Biopharm Ltd Gamma delta T cells and uses thereof
US20170304313A1 (en) 2014-10-06 2017-10-26 Novartis Ag Therapeutic Combination For The Treatment Of Cancer
KR101693781B1 (ko) * 2014-10-06 2017-01-09 한양대학교 에리카산학협력단 다이플루오로알킬기가 도입된 방향족 화합물의 제조 방법
CN104817535A (zh) * 2015-03-19 2015-08-05 广西师范大学 一种喹啉酮衍生物及其合成方法及应用
CN104725431B (zh) * 2015-03-19 2017-05-17 广西师范大学 喹啉酮衍生物的钴(ⅱ)配合物及其合成方法及应用
CN104774221B (zh) * 2015-03-19 2017-02-08 广西师范大学 喹啉酮衍生物的金属配合物及其合成方法及应用
JP6898306B2 (ja) 2015-08-07 2021-07-07 ハルビン チェンバオ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド Ｆｇｆｒ及びｖｅｇｆｒ阻害剤であるビニル化合物
TW201711999A (zh) 2015-09-03 2017-04-01 佛瑪治療公司 ﹝６，６﹞稠合雙環組蛋白脫乙醯基酶８（ｈｄａｃ８）抑制劑
CA3000684A1 (en) 2015-09-30 2017-04-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of dna damaging agents and atr inhibitors
CA3002954A1 (en) 2015-11-02 2017-05-11 Novartis Ag Dosage regimen for a phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor
EP3231434A1 (en) 2016-04-14 2017-10-18 Fundacio Centre de Regulacio Genomica Method of treatment of parkinsonism
BR112019004463A2 (pt) 2016-09-08 2019-05-28 Kala Pharmaceuticals Inc formas cristalinas de compostos terapêuticos, seus processos de obtenção e seus métodos de uso
CA3036336A1 (en) 2016-09-08 2018-03-15 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US10392399B2 (en) 2016-09-08 2019-08-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
WO2018060833A1 (en) 2016-09-27 2018-04-05 Novartis Ag Dosage regimen for alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor alpelisib
CN107935858B (zh) * 2016-10-12 2020-09-08 利尔化学股份有限公司 5-氟-2-硝基苯酚的制备方法
EP3645526A4 (en) 2017-06-27 2020-10-28 Janssen Pharmaceutica NV NEW QUINOLEINONE COMPOUNDS
AU2018370904B2 (en) 2017-11-24 2023-09-21 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrazolopyridinone compounds
CN111655690B (zh) 2017-11-24 2023-01-10 詹森药业有限公司 吡唑并吡啶酮化合物
CN111448185A (zh) 2017-12-07 2020-07-24 哈尔滨珍宝制药有限公司 一种作为fgfr和vegfr抑制剂化合物的盐型、晶型及其制备方法
CN109553534A (zh) * 2018-11-27 2019-04-02 常州大学 一种2-硝基-4-甲氧基苯甲酸的制备方法
US10835531B1 (en) 2019-06-18 2020-11-17 Oncology Venture ApS Methods for predicting drug responsiveness in cancer patients
GB201909191D0 (en) * 2019-06-26 2019-08-07 Ucb Biopharma Sprl Therapeutic agents
WO2023081923A1 (en) 2021-11-08 2023-05-11 Frequency Therapeutics, Inc. Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US158224A (en) * 1874-12-29 Improvement in eye-cups
DE236459C (sk)
US207883A (en) * 1878-09-10 Improvement in drafting-pencils
US3663606A (en) 1966-06-21 1972-05-16 Mitsui Toatsu Chemicals Organic imino-compounds
DE2363459A1 (de) 1973-12-20 1975-06-26 Basf Ag Neue fluoreszierende chinolinverbindungen
DE3248043A1 (de) 1982-12-24 1984-06-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Fluorogene phosphorsaeureester, verfahren zu deren herstellung sowie verfahren und mittel zum nachweis und zur fluorometrischen bestimmung von phosphaten
US4659657A (en) 1982-12-24 1987-04-21 Bayer Aktiengesellschaft Chromogenic and fluorogenic esters for photometric or fluorimetric determination of phosphatases or sulphatases
DE3634066A1 (de) 1986-10-07 1988-04-21 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 5-alkylbenzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
US5073492A (en) 1987-01-09 1991-12-17 The Johns Hopkins University Synergistic composition for endothelial cell growth
JPH07121937B2 (ja) * 1987-03-18 1995-12-25 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体
JPH0699497B2 (ja) 1987-04-16 1994-12-07 富士写真フイルム株式会社 光重合性組成物
GB8709448D0 (en) * 1987-04-21 1987-05-28 Pfizer Ltd Heterobicyclic quinoline derivatives
CA1300918C (en) * 1987-06-12 1992-05-19 Masataka Kamitani Cement tile reinforced with fibers and a method for the production of the same
DE3932953A1 (de) * 1989-10-03 1991-04-11 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 2-bicyclo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5151360A (en) 1990-12-31 1992-09-29 Biomembrane Institute Effect of n,n,n-trimethylsphingosine on protein kinase-c activity, melanoma cell growth in vitro, metastatic potential in vivo and human platelet aggregation
GB9107742D0 (en) 1991-04-11 1991-05-29 Rhone Poulenc Agriculture New compositions of matter
GB9108369D0 (en) 1991-04-18 1991-06-05 Rhone Poulenc Agriculture Compositions of matter
GB9108547D0 (en) * 1991-04-22 1991-06-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinoline derivatives
DK0584222T3 (da) 1991-05-10 1998-02-23 Rhone Poulenc Rorer Int Bis-mono- og bicycliske aryl- og heteroarylforbindelser, som inhiberer EGF- og/eller PDGF-receptor-tyrosinkinase
USRE37650E1 (en) 1991-05-10 2002-04-09 Aventis Pharmacetical Products, Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5856115A (en) 1991-05-24 1999-01-05 Fred Hutchinson Cancer Research Center Assay for identification therapeutic agents
ATE239506T1 (de) 1992-03-05 2003-05-15 Univ Texas Verwendung von immunokonjugate zur diagnose und/oder therapie der vaskularisierten tumoren
JP3142378B2 (ja) 1992-06-22 2001-03-07 ティーディーケイ株式会社 有機ｅｌ素子
US5330992A (en) 1992-10-23 1994-07-19 Sterling Winthrop Inc. 1-cyclopropyl-4-pyridyl-quinolinones
US5646163A (en) * 1992-10-30 1997-07-08 The Procter & Gamble Company Quinolone 5-(N-heterosubstituted amino) antimicrobials
US5763441A (en) 1992-11-13 1998-06-09 Sugen, Inc. Compounds for the treatment of disorders related to vasculogenesis and/or angiogenesis
US5792771A (en) 1992-11-13 1998-08-11 Sugen, Inc. Quinazoline compounds and compositions thereof for the treatment of disease
US5981569A (en) 1992-11-13 1999-11-09 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Substituted phenylacrylonitrile compounds and compositions thereof for the treatment of disease
JPH0743896A (ja) 1993-07-28 1995-02-14 Toyobo Co Ltd 光重合性組成物
AU5881394A (en) 1994-01-08 1995-08-01 Rhone-Poulenc Agriculture Limited Benzimidazolyl quinoline-3-carboxylate derivatives, intermediates thereto, and their use as herbicides
JPH0829973A (ja) 1994-07-11 1996-02-02 Toyobo Co Ltd 光重合性組成物
JP3441246B2 (ja) 1995-06-07 2003-08-25 富士写真フイルム株式会社 光重合性組成物
GB9514265D0 (en) * 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
WO1997034876A1 (en) 1996-03-15 1997-09-25 Zeneca Limited Cinnoline derivatives and use as medicine
DE19610723A1 (de) 1996-03-19 1997-09-25 Bayer Ag Elektrolumineszierende Anordnungen unter Verwendung von Blendsystemen
US5942385A (en) 1996-03-21 1999-08-24 Sugen, Inc. Method for molecular diagnosis of tumor angiogenesis and metastasis
CA2258728C (en) 1996-06-19 2011-09-27 Rhone Poulenc Rorer Limited Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase
BR9711805A (pt) 1996-06-20 2002-01-15 Regents The Univesity Of Texas Compostos e métodos para providenciar preparações farmacologicamente ativas e uso dos mesmos
JP2001500890A (ja) * 1996-09-25 2001-01-23 ゼネカ リミテッド Ｖｅｇｆのような成長因子の作用を阻害するキノリン誘導体
US6111110A (en) 1996-10-30 2000-08-29 Eli Lilly And Company Synthesis of benzo[f]quinolinones
US6245760B1 (en) 1997-05-28 2001-06-12 Aventis Pharmaceuticals Products, Inc Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
JP4209472B2 (ja) 1997-06-02 2009-01-14 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 平滑筋細胞増殖のインヒビターとしての（イミダゾール−５−イル）メチル−２−キノリノン誘導体
DE69838172T2 (de) 1997-08-22 2008-04-10 Astrazeneca Ab Oxindolylchinazolinderivate als angiogenesehemmer
DE19756235A1 (de) 1997-12-17 1999-07-01 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue piperidinylsubstituierte Pyridylalkan- alken- und -alkincarbonsäureamide
PL343112A1 (en) 1998-03-31 2001-07-30 Warner Lambert Co Quinolones as serine protease inhibitors
AU3850299A (en) 1998-05-20 1999-12-06 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Vegf activity inhibitors
JP4533534B2 (ja) 1998-06-19 2010-09-01 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド グリコーゲンシンターゼキナーゼ３のインヒビター
CA2333647A1 (en) 1998-06-29 2000-01-06 Dupont Pharmaceuticals Company Cyclic carbamates and isoxazolidines as iib/iiia antagonists
FR2781218B1 (fr) 1998-07-15 2001-09-07 Lafon Labor Compositions pharmaceutiques comprenant des 2-quinolones
US6174912B1 (en) 1998-08-21 2001-01-16 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen substituted imidazo[4,5-C]pyrazoles as corticotropin releasing hormone antagonists
DE19841985A1 (de) 1998-09-03 2000-03-09 Schering Ag Dialkylsulfonsäure- und Dialkylcarbonsäure-Derivate
AU1099000A (en) * 1998-10-05 2000-04-26 Axys Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds and compositions for treating hepatitis c infections
IL126953A0 (en) 1998-11-08 1999-09-22 Yeda Res & Dev Pharmaceutical compositions comprising porphyrins and some novel porphyrin derivatives
US20030087854A1 (en) 2001-09-10 2003-05-08 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of fibroblast growth factor receptor 3 expression
KR100373203B1 (ko) * 1999-03-31 2003-02-25 주식회사 엘지화학 새로운 큐마린계 착물 및 이를 이용한 유기 발광 소자
ES2328269T3 (es) 1999-05-21 2009-11-11 Bristol-Myers Squibb Company Pirrolotriazinas como inhibires de quinasas.
JP2003171280A (ja) 1999-06-07 2003-06-17 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 抗腫瘍効果増強剤
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
US6423734B1 (en) 1999-08-13 2002-07-23 The Procter & Gamble Company Method of preventing cancer
KR100298572B1 (ko) 1999-08-19 2001-09-22 박찬구 카바아닐라이드로부터 4-니트로디페닐아민과 4-니트로소디페닐아민의 제조방법
WO2001028993A2 (en) 1999-10-19 2001-04-26 Merck & Co. Inc. Tyrosine kinase inhibitors
TR200201051T2 (tr) 1999-10-19 2002-09-23 Merck & Co., Inc. Tirosin kinaz inhibitörleri.
YU54202A (sh) 2000-01-18 2006-01-16 Agouron Pharmaceuticals Inc. Jedinjenja indazola, farmaceutske smeše i postupci za stimulisanje i inhibiranje ćelijske proliferacije
US7045133B2 (en) 2000-01-18 2006-05-16 Ludwig Institute For Cancer Research VEGF-D/VEGF-C/VEGF peptidomimetic inhibitor
CN101053573A (zh) 2000-01-19 2007-10-17 帕卡什·S·吉尔 针对反义vegf寡核苷酸的方法和组合物
GB0001930D0 (en) 2000-01-27 2000-03-22 Novartis Ag Organic compounds
US6420382B2 (en) 2000-02-25 2002-07-16 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
WO2001062252A1 (en) 2000-02-25 2001-08-30 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US6313138B1 (en) 2000-02-25 2001-11-06 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
WO2001074296A2 (en) 2000-03-31 2001-10-11 Imclone Systems Incorporated Treatment of non-solid mammalian tumors with vascular endothelial growth factor receptor antagonists
EP1351946A2 (en) 2000-09-01 2003-10-15 Icos Corporation Materials and methods to potentiate cancer treatment
ES2334641T3 (es) * 2000-09-01 2010-03-15 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Derivados aza heterociclicos y su uso terapeutico.
US20030028018A1 (en) 2000-09-11 2003-02-06 Chiron Coporation Quinolinone derivatives
ES2302106T3 (es) 2000-09-11 2008-07-01 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Procedimiento de preparacion de derivados de bencimidazol-2-il quinolina.
EP1330441A2 (en) 2000-09-26 2003-07-30 The University of Arizona Foundation Benzimidazoles and methods for use thereof in the treatment of cancer or viral infections
AU2687702A (en) 2000-10-17 2002-04-29 Merck & Co Inc Orally active salts with tyrosine kinase activity
US6693125B2 (en) 2001-01-24 2004-02-17 Combinatorx Incorporated Combinations of drugs (e.g., a benzimidazole and pentamidine) for the treatment of neoplastic disorders
US7081454B2 (en) 2001-03-28 2006-07-25 Bristol-Myers Squibb Co. Tyrosine kinase inhibitors
US7064215B2 (en) * 2001-07-03 2006-06-20 Chiron Corporation Indazole benzimidazole compounds
WO2003033472A1 (fr) 2001-10-17 2003-04-24 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Derives de quinoline ou de quinazoline inhibant l'autophosphorylation de recepteurs du facteur de croissance des fibroblastes
US20050256157A1 (en) 2002-08-23 2005-11-17 Chiron Corporation Combination therapy with CHK1 inhibitors
US7825132B2 (en) 2002-08-23 2010-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Inhibition of FGFR3 and treatment of multiple myeloma
AU2003288899B2 (en) 2002-08-23 2009-09-03 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Benzimidazole quinolinones and uses thereof
AU2003275282A1 (en) 2002-09-30 2004-04-23 Bristol-Myers Squibb Company Novel tyrosine kinase inhibitors
EP1565187A4 (en) 2002-11-13 2010-02-17 Novartis Vaccines & Diagnostic CANCER TREATMENT METHODS AND RELATED METHODS
EP1581539A4 (en) 2003-01-03 2007-09-19 Bristol Myers Squibb Co NEW TYROSINE KINASE HEMMER
DE60336931D1 (de) 2003-01-09 2011-06-09 Univ Delhi Verfahren zur synthese der bisbenzimidazolen und ihren derivaten.
EP2258365B1 (en) 2003-03-28 2013-05-29 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Use of organic compounds for immunopotentiation
US6774327B1 (en) 2003-09-24 2004-08-10 Agilent Technologies, Inc. Hermetic seals for electronic components
JP4724665B2 (ja) 2003-11-07 2011-07-13 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド キノリノン化合物を合成する方法
WO2005053692A1 (en) 2003-12-01 2005-06-16 The Scripps Research Institute Advanced quinolinone based protein kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
KR20060101559A (ko) 2006-09-25
HK1064368A1 (en) 2005-01-28
US20040097545A1 (en) 2004-05-20
DE60132937T2 (de) 2009-02-12
JP2013100340A (ja) 2013-05-23
PL211125B1 (pl) 2012-04-30
US20020107392A1 (en) 2002-08-08
DE60132937D1 (de) 2008-04-03
US20050054672A1 (en) 2005-03-10
US6800760B2 (en) 2004-10-05
KR20030029974A (ko) 2003-04-16
JP2014129378A (ja) 2014-07-10
JP5649672B2 (ja) 2015-01-07
ECSP034548A (es) 2003-05-26
JP2004509112A (ja) 2004-03-25
AP1666A (en) 2006-09-29
DK1650203T3 (da) 2008-06-02
CA2421120A1 (en) 2002-03-21
HUP0301045A2 (hu) 2003-12-29
DZ3425A1 (fr) 2002-03-21
ZA200301578B (en) 2004-08-26
OA12428A (en) 2006-04-19
SG129306A1 (en) 2007-02-26
ATE309996T1 (de) 2005-12-15
SK2722003A3 (en) 2003-11-04
ES2250480T3 (es) 2006-04-16
EA006711B1 (ru) 2006-02-24
KR100765841B1 (ko) 2007-10-10
US7335774B2 (en) 2008-02-26
SG174632A1 (en) 2011-10-28
ES2302106T3 (es) 2008-07-01
BRPI0113757B1 (pt) 2017-05-23
MXPA03002032A (es) 2003-07-24
DE60115069T2 (de) 2006-08-03
KR100732206B1 (ko) 2007-06-27
US7598268B2 (en) 2009-10-06
CA2421120C (en) 2008-07-15
EP1650203A1 (en) 2006-04-26
KR100728797B1 (ko) 2007-06-19
PT1650203E (pt) 2008-05-13
AP2003002781A0 (en) 2003-06-30
EP1317442B1 (en) 2005-11-16
IL154618A0 (en) 2003-09-17
US6762194B2 (en) 2004-07-13
BG66087B1 (bg) 2011-03-31
US20030158224A1 (en) 2003-08-21
UA75086C2 (en) 2006-03-15
NO20071888L (no) 2003-03-25
NZ524717A (en) 2004-09-24
NO324155B1 (no) 2007-09-03
US20050209456A1 (en) 2005-09-22
EP1849782A1 (en) 2007-10-31
CY1108070T1 (el) 2014-02-12
IL200606A (en) 2010-12-30
HU230787B1 (en) 2018-05-02
EA200300354A1 (ru) 2003-10-30
CZ304344B6 (cs) 2014-03-19
US6774237B2 (en) 2004-08-10
DE60115069D1 (en) 2005-12-22
AU2001293275B2 (en) 2005-04-14
IL154618A (en) 2010-04-29
JP2007191486A (ja) 2007-08-02
CN1483028A (zh) 2004-03-17
WO2002022598A1 (en) 2002-03-21
DK1317442T3 (da) 2006-02-13
BRPI0113757B8 (pt) 2017-11-07
NO328723B1 (no) 2010-05-03
KR20060036494A (ko) 2006-04-28
WO2002022598A8 (en) 2002-11-21
BG107709A (bg) 2004-01-30
EP1650203B1 (en) 2008-02-20
CZ2003683A3 (cs) 2003-08-13
ATE386736T1 (de) 2008-03-15
BR0113757A (pt) 2004-03-02
JP4361727B2 (ja) 2009-11-11
EP1317442A1 (en) 2003-06-11
MA27957A1 (fr) 2006-07-03
US6605617B2 (en) 2003-08-12
AU9327501A (en) 2002-03-26
NO20031097L (no) 2003-03-25
CN100351249C (zh) 2007-11-28
HK1053644A1 (en) 2003-10-31
CY1108931T1 (el) 2014-07-02
NO20031097D0 (no) 2003-03-10
PL361698A1 (en) 2004-10-04
US20040006101A1 (en) 2004-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101035894B1 (ko) 퀴놀리논 유도체
JP5649672B2 (ja) チロシンキナーゼインヒビターとしてのキノリノン誘導体
AU2001293275A1 (en) Quinolinone derivatives as tyrosine kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20210911