CN1878766B - 合成喹啉酮化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

一种合成取代或未取代的4-氨基-3-苯并咪唑基喹啉酮化合物的方法，该方法包括在某种碱的钾盐或钠盐的存在下，式I所示第一化合物与式II所示第二化合物在合适的溶剂中反应。该第一化合物与第二化合物具有以下结构，其中变量具有本文所述的定义。

Description

合成喹啉酮化合物的方法
发明领域
本发明总体上涉及合成喹啉酮(quinolinone)化合物的方法。更具体说，本文所述的发明涉及合成氨基喹啉酮化合物的改进方法以及合成氨基喹啉酮的方法和含有少量锂的组合物。
发明背景
已报道各种化学化合物和组合物具有抗一种或多种血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶(VEGF-RTK)的活性。例子包括如WO 98/13350所述的喹啉衍生物、氨基烟酰胺衍生物(参见，例如WO 01/55114)、反义化合物(参见，例如WO 01/52904)、肽模拟物(参见，例如WO 01/52875)、喹唑啉衍生物(参见，例如美国专利号6,258,951)、单克隆抗体(参见，例如EP 1 086 705 A1)、各种5，10，15，20-四芳基-卟啉和5，10，15-三芳基-corrole(参见，例如WO 00/27379)、杂环链烷磺酸和链烷羧酸衍生物(参见，例如DE19841985)、羟吲哚基喹唑啉衍生物(参见，例如WO99/10349)、1，4-二氮杂炭疽杆菌衍生物(参见，例如美国专利号5,763,441)、噌啉衍生物(参见，例如WO 97/34876)和各种吲唑化合物(参见，例如WO01/02369和WO01/53268)。
许多参考文献公开了合成4-羟基喹诺酮和4-羟基喹啉衍生物的方法。例如，Ukrainets等公开了3-(苯并咪唑-2-基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉的合成方法。Ukrainets，I.等，Tetrahedron Lett.42，7747-7748(1995)；Ukrainets，I.等，KhimiyaGeterotsiklicheskikh Soedinii，2，239-241(1992)。Ukrainets也公开了其它4-羟基喹诺酮和硫代类似物，例如1H-2-氧代-3-(2-苯并咪唑基)-4-羟基喹啉的合成、抗惊厥和抗甲腺活性。Ukrainets，I等，Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii，1，105-108(1993)；Ukrainets，I等，Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii，8，1105-1108(1993)；Ukrainets，I.等，Chem.Heterocyclic Comp.33，600-604，(1997)。
各种喹啉衍生物的合成方法公开于WO 97/48694。公开了这些化合物能结合 核激素受体并能用于刺激成骨细胞增殖和骨生长。也公开了这些化合物可用于治疗或预防核激素受体家族相关疾病。
喹啉的苯环被硫基取代的各种喹啉衍生物公开于WO 92/18483。公开了这些化合物可用于药物制剂并可作为药剂。
公开了喹诺酮和香豆素衍生物可用于和药物与药物制剂无关的各种应用。描述用于光可聚合组合物的喹诺酮衍生物的制备或其发光性能的参考文献包括：颁发给Okamoto等的美国专利号5,801,212；JP 8-29973；JP 7-43896；JP 6-9952；JP63-258903；EP 797376和DE 23 63 459。
多个取代的喹啉酮化合物公开于参考文献例如WO 02/22598和WO2004/043389，所述化合物包括喹啉酮苯并咪唑基化合物和4-氨基取代的喹啉酮苯并咪唑基化合物，如4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮。公开了上述化合物能抑制VEGF-RTK。出版的美国专利申请U.S.2002/0107392和U.S.2003/0028018与美国专利号6,605,617；6,774,237和6,762,194也公开了上述化合物。近来，WO 02/18383、U.S.2002/0103230和美国专利号6,756,383公开了与苯并咪唑基喹啉酮相关的杂环化合物。其它这种化合物连同这种化合物抑制丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶的新用途公开于WO2004/018419和2003年8月19日提交的U.S.2004/0092535，以及要求优先权的以下临时申请：2002年8月23日提交的美国临时申请号60/405,729；2002年11月13日提交的美国临时申请号60/426,107；2002年11月13日提交的美国临时申请号60/426,226；2002年11月13日提交的美国临时申请号60/426,282；2002年11月21日提交的美国临时申请号60/428,210；2003年4月3日提交的美国临时申请号60/460,327；2003年4月3日提交的美国临时申请号；2003年4月3日提交的美国临时申请号60/460,493；2003年6月16日提交的美国临时申请号60/478,916和2003年7月1日提交的美国临时申请号60/484,048。总的来看如同全文列出的一样，本段的每篇参考文献均全文纳入作为参考。
虽然已公开了合成喹啉酮化合物的各种方法，但由于它们在药物制剂和应用的重要用途，仍需要优化这些化合物产量的新方法。
发明概述
本发明提供合成喹啉酮化合物，例如氨基取代的苯并咪唑基喹啉酮化合物的方法。本发明还提供氨基取代的苯并咪唑基喹啉酮化合物和锂量减少的制剂以及合成这种化合物的方法和无需使用或不包含锂盐的制剂。
本发明一方面提供合成取代的或未取代的4-氨基-3-苯并咪唑基喹啉酮化合物的方法和包含这种化合物的组合物。所述方法包括在某种碱的钾盐或钠盐的存在下，式I所示第一化合物与式II所示第二化合物在合适的溶剂中反应。第一化合物与第二化合物的反应生成取代的或未取代的4-氨基-3-苯并咪唑基喹啉酮化合物。在一些实施方案中，所述方法包括在某种碱的钾盐存在下第一化合物和第二化合物在合适的溶剂中反应。式I和式II具有以下结构：
其中：
R1、R2、R3和R4可相同或不同并且独立选自H、Cl、Br、F、I、-OR10基团、-NR11R12基团、取代或未取代的伯、仲或叔烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基或取代或未取代的杂环基烷基；
R5、R6、R7和R8可相同或不同并且独立选自H、Cl、Br、F、I、-OR13基团、-NR14R15基团、-SR16基团、取代或未取代的伯、仲或叔烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的芳氧基烷基或取代或未取代的杂环氧基烷基；
Z选自-OR9a基团或-NR9bR9c基团；
R9a是具有1-8个碳原子的未取代的烷基并且如果Z是-NR9bR9c基团则R9a不存在；
R9b和R9c各自是具有1-8个碳原子的未取代的烷基并且如果Z是-OR9a基团则R9b和R9c都不存在；
R10和R13可相同或不同并且独立选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的芳氧基烷基或取代或未取代的杂环氧基烷基；
R11和R14可相同或不同并且独立选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂环基；
R12和R15可相同或不同并且独立选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂环基；
R16独立选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂环基。
在一些实施方案中，取代或未取代的4-氨基-3-苯并咪唑基喹啉酮化合物是如式III所示的化合物或该化合物的互变体。式III具有以下结构：
Figure S04832837920060517D000041
其中R1-R8和R10-R16具有上述含义。
在一些实施方案中，所述方法还包括使取代或未取代的4-氨基-3-苯并咪唑基喹啉酮化合物或该化合物的互变体与乳酸反应获得4-氨基-3-苯并咪唑基喹啉酮化合物或该化合物的互变体的乳酸盐。
本发明的其它目的、特征或优点将会在以下详细描述中明显看出。
发明详述
本发明涉及合成氨基取代的喹啉酮化合物的方法。这种化合物用作受体酪氨酸激酶的拮抗剂，更具体说是用作PDGFRα、PDGFRβ、bFGF和/或VEGF-RTK功能的抑制剂。这种化合物对其它酪氨酸激酶和各种丝氨酸/苏氨酸激酶也具有强的活性。本文提供的这些化合物可配制到药物制剂中，所述药物制剂可用于例如治疗需要VEGF-RTK抑制剂的患者，特别是用于降低毛细管增殖和癌症治疗的组合 物和方法。合成氨基取代的喹啉酮化合物的方法便于合成锂量降低的的制剂和化合物。
以下使用的缩写和定义贯穿于本申请：
“bFGF”是表示碱性成纤维细胞生长因子的缩写。
也称为FGFR1的“bFGFR”是表示与成纤维细胞生长因子FGF相互作用的酪氨酸激酶的缩写。
“PDGF”是表示血小板衍生生长因子的缩写。PDGF与酪氨酸激酶PDGFRα和PDGFRβ相互作用。
“RTK”是表示受体酪氨酸激酶的缩写。
“VEGF”是表示血管内皮生长因子的缩写。
“VEGF-RTK”是表示血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶的缩写。
一般提及某元素，例如氢或H时，表示包括该元素的所有同位素。例如，如果R基团定义为包括氢或H，它也包括氘和氚。
短语“未取代的烷基”指不含杂原子的烷基。因此，该短语包括直链烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。该短语也包括直链烷基的支链异构体，包括(但不限于)以下提供的例子：-CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH(CH2CH3)2、-C(CH3)3、-C(CH2CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH(CH2CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2C(CH2CH3)3、-CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH2CH3)2、-CH2CH2C(CH3)3、-CH2CH2C(CH2CH3)3、-CH(CH3)CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)等。该短语也包括环状烷基，例如环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基，以及用上述直链或支链烷基取代的这种环状基团。该短语也包括如(但不限于)金刚烷基降冰片基和双环[2.2.2]辛基之类的多环烷基，以及用上述直链或支链烷基取代的这种环状基团。因此，短语“未取代的烷基”包括伯烷基、仲烷基和叔烷基。未取代的烷基可与一个或多个碳原子、氧原子、氮原子和/或硫原子在母体化合物中键合。优选的未取代的烷基包括具有1-20个碳原子的直链和支链烷基以及环状烷基。更加优选的这种未取代的烷基具有1-10个碳原子，还要优选的这种基团具有1-5个碳原子。最优选的未 取代的烷基包括具有1-3个碳原子的直链和支链烷基，包括甲基、乙基、丙基和-CH(CH3)2。
短语“取代的烷基”指上述的未取代的烷基中一个或多个连接碳或氢的键被连接非氢和非碳原子的键取代而得的烷基，非氢和非碳原子例如(但不限于)卤化物中的卤素，如F、Cl、Br和I；在诸如羟基、烷氧基、芳氧基和酯基中的氧原子；在诸如硫醇基团、烷基和芳基硫化物基团、砜基团、磺酰基团和亚砜基团中的硫原子；在诸如胺、酰胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、N-氧化物、酰亚胺和烯胺中的氮原子；在诸如三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基和三芳基甲硅烷基中的硅原子；和在各种其它基团中的其它杂原子。取代的烷基也包括其中一个或多个连接碳或氢原子的键被连接杂原子的键取代，例如在羰基、羧基和酯基中的氧；在诸如亚胺、肟、腙和腈的基团中的氮。优选的取代的烷基包括其中一个或多个连接碳或氢原子的键被一个或多个连接氟原子的键取代的烷基等。取代的烷基的一个例子是三氟甲基和包含三氟甲基的其它烷基。其它烷基包括其中一个或多个连接碳或氢原子的键被连接氧原子的键取代从而使取代的烷基含有羟基、烷氧基、芳氧基或杂环氧基。还有其它烷基包括具有胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、(烷基)(芳基)胺、二芳基胺、杂环基胺、(烷基)(杂环基)胺、(芳基)(杂环基)胺或二杂环基胺基团的烷基。
短语“未取代的芳基”指不含杂原子的芳基。因此，举例而言，该短语包括(但不限于)例如苯基、联苯基、蒽基和萘基。虽然该短语“未取代的芳基”包括含有稠环，例如萘的基团，但它不包括具有和一个环原子键合的其它基团，例如烷基和卤素基团的芳基，因为本文将诸如甲苯基的芳基认为是下述的取代的芳基。优选的未取代的芳基是苯基。在一些实施方案中，未取代的芳基具有6-14个碳原子。未取代的芳基可在母体化合物中与一个或多个碳原子、氧原子、氮原子和/或硫原子键合。
如同取代的烷基具有关于未取代的烷基的含义，短语“取代的芳基”也具有关于未取代的芳基的相同含义。然而，取代的芳基也包括其中一个芳香族碳与一个上述非碳或非氢的原子键合的芳基并且也包括其中芳基上的一个或多个芳香族碳与本文定义的取代或未取代的烷基、链烯基或炔基键合的芳基。这包括其中芳基的两个碳原子与烷基、链烯基或炔基的两个原子键合形成稠环系统(例如，二氢萘基 或四氢萘基)的键合排列方式。因此，短语“取代的芳基”包括(但不限于)例如甲苯基和羟苯基等基团。
除了两个碳原子之间存在至少一个双键，短语“未取代的链烯基”指如以上关于未取代的烷基的所述的直链和支链以及环状基团。例子包括(但不限于)乙烯基、-CH＝C(H)(CH3)、-CH＝C(CH3)2、-C(CH3)＝C(H)2、-C(CH3)＝C(H)(CH3)、-C(CH2CH3)＝CH2、环己烯基、环戊烯基、环己二烯基、丁间二烯基、戊二烯基和己二烯基等。在一些实施方案中，未取代的链烯基具有2-8个碳原子。
如同取代的烷基具有关于未取代的烷基的含义，短语“取代的链烯基”也具有关于未取代的链烯基的相同含义。取代的链烯基包括其中非碳或非氢原子与和另一个碳形成双键的碳键合的链烯基以及一个非碳或非氢原子与未和另一个碳形成双键的碳键合的链烯基。
除了两个碳原子之间存在至少一个三键，短语“未取代的炔基”指如以上关于未取代的烷基的所述的直链和支链基团。例子包括(但不限于)-C≡C(H)、-C≡C(CH3)、-C≡C(CH2CH3)、-C(H2)C≡C(H)、-C(H)2C≡C(CH3)和-C(H)2C≡C(CH2CH3)等。在一些实施方案中，未取代的炔基具有2-8个碳原子。
如同取代的烷基具有关于未取代的烷基的含义，短语“取代的炔基”也具有关于未取代的炔基的相同含义。取代的炔基包括其中非碳或非氢原子与和另一个碳形成三键的碳键合的炔基以及非碳或非氢原子与未和另一个碳形成三键的碳键合的炔基。
短语“未取代的杂环基”指芳香族和非芳香族环化合物，包括单环、双环和多环化合物，例如(但不限于)其中3个或多个环原子中的一个或多个是杂原子的喹宁环基(quinuclidyl)，所述杂原子例如是(但不限于)N、O和S。虽然该短语“未取代的杂环基”包括稠合的杂环，例如苯并咪唑基，但它不包括具有其它基团，具有与一个环原子键合的其它基团例如烷基或卤素基团的的杂环基，因为诸如2-甲基苯并咪唑基的化合物是取代的杂环基类。杂环基的例子包括(但不限于)含有1-4个氮原子的不饱和的3-8元环，例如(但不限于)吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、二氢吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基(例如4H-1，2，4-三唑基；1H-1，2，3-三唑基；2H-1，2，3-三唑基等)、四唑基(例如1H-四唑基；2H四唑基等)；含有1-4个氮原子的饱和的3-8元环，例如(但不限于)吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶 基、哌嗪基；含有1-4个氮原子的稠合的不饱和杂环基团，例如(但不限于)吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、中氮茚基(indolizinyl)、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基；含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和的3-8元环，例如(但不限于)噁唑基、异噁唑基、噁二唑基(例如，1，2，4-噁二唑基；1，3，4-噁二唑基；1，2，5-噁二唑基等)；含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的饱和的3-8元环，例如(但不限于)吗啉基；含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和稠合杂环基团，例如苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噁嗪基(例如，2H-1，4-苯并噁嗪基等)；含有1-3个硫原子和1-3个氮原子的不饱和的3-8元环，例如(但不限于)噻唑基、异噻唑基、噻二唑基(thiadiazolyl)(例如，1，2，3-噻二唑基；1，2，4-噻二唑基；1，3，4-噻二唑基；1，2，5-噻二唑基等)；含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的饱和的3-8元环，例如(但不限于)噻唑烷基(thiazolodinyl)；含有1-2个硫原子的饱和与不饱和的3-8元环，例如(但不限于)噻吩基、dihydrodithiinyl、二氢二亚硫酰基(dihydrodithionyl)、四氢噻吩、四氢噻喃；含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和的稠合杂环，例如(但不限于)苯并噻唑基、苯并噻二唑基(benzothiadiazolyl)、苯并噻嗪基(例如，2H-1，4-苯并噻嗪基等)、二氢苯并噻嗪基(例如，2H-3，4-二氢苯并噻嗪基等)；含有氧原子的不饱和的3-8元环，例如(但不限于)呋喃基；含有1-2个氧原子的不饱和的稠合杂环，例如苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)(例如，1，3-苯并间二氧杂环戊烯基等)；含有氧原子和1-2个硫原子的不饱和的3-8元环，例如(但不限于)二氢氧硫杂环己二烯基(dihydrooxathiinyl)；含有1-2个氧原子和1-2个硫原子的饱和的3-8元环，例如1，4-氧硫杂环己烷；含有1-2个硫原子的不饱和的稠合杂环，例如苯并噻吩基、benzodithiinyl；和含有氧原子和1-2个氧原子的不饱和的稠合杂环，例如苯并氧硫杂环己烯(benzoxathiinyl)。杂环基团也包括以上所述的环中一个或多个S原子与一个或两个氧原子形成双键(亚砜和砜)的基团。例如，杂环基团包括四氢噻吩氧化物和四氢噻吩1，1-二氧化物。优选的杂环基团含有5或6个环原子。更优选的杂环基团包括吗啉、哌嗪、哌啶、吡咯烷、咪唑、吡唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、噻吩、硫代吗啉(thiomorpholine)、其中的硫原子与一个或多个O原子键合的硫代吗啉、吡咯、高哌嗪(homopiperazine)、噁唑烷-2-酮、吡咯烷-2-酮、噁唑、喹宁环、噻唑、异噁唑、呋喃和四氢呋喃。
短语“取代的杂环基”指上述未取代的杂环基中一个或多个环原子与非氢原子，例如上文关于取代的烷基和取代的芳基所述的非氢原子键合而得的杂环基。例子包括(但不限于)2-甲基苯并咪唑基、5-甲基苯并咪唑基、5-氯代苯并噻唑基、N-烷基哌嗪基，如1-甲基哌嗪基、哌嗪-N-氧化物、N-烷基哌嗪N-氧化物、2-苯氧基-噻吩和2-氯代吡啶基等。此外，取代的杂环基也包括其中连接非氢原子的键是连接碳原子的键的杂环基，所述碳原子是取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基或未取代的杂环基的部分。例子包括(但不限于)1-苄基哌啶基、3-苯基硫代吗啉基(phenythiomorpholinyl)、3-(吡咯烷-1-基)-吡咯烷基和4-(哌啶-1-基)-哌啶基。以下基团是一些取代的杂环基的例子：例如N-烷基取代的哌嗪基，如N-甲基哌嗪基、取代的吗啉基，与哌嗪N-氧化物基，如哌嗪N-氧化物和N-烷基哌嗪N-氧化物。以下基团是特别适合作为R6或R7基团的一些取代杂环基的例子：取代的哌嗪基例如N-烷基取代的哌嗪基，如N-甲基哌嗪等，取代的吗啉基、哌嗪N-氧化物和N-烷基哌嗪N-氧化物基团。
短语“未取代的杂环基烷基”指上述未取代的烷基中该未取代的烷基的氢或碳键被上述连接杂环基的键取代而得的烷基。例如，甲基(-CH3)是未取代的烷基。如果甲基的氢原子被连接杂环基的键取代，例如如果甲基的碳与吡啶的2位碳(与吡啶的N键合的一个碳)或3位碳或4位碳键合，则该化合物是未取代的杂环基烷基。
如同取代的芳烷基具有关于未取代的芳烷基的含义，短语“取代的杂环基烷基”也具有关于未取代的杂环基烷基的相同含义。然而，取代的杂环基烷基也包括其中非氢原子与杂环基烷基中的杂环基的杂原子键合的基团，所述杂原子例如(但不限于)哌啶烷基的哌啶环上的氮原子。此外，取代的杂环基烷基也包括其中该基团的烷基部分的碳键或氢键被连接取代和未取代的芳基或取代和未取代的芳烷基的键取代的基团。例子包括(但不限于)苯基-(哌啶-1-基)-甲基和苯基-(吗啉-4-基)-甲基。
短语“未取代的烷氧基”指羟基(-OH)中连接氢原子的键被其它上述未取代的烷基中连接碳原子的键取代而得的基团。
短语“取代的烷氧基”指羟基(-OH)中连接氢原子的键被其它上述取代的烷基中连接碳原子的键取代而得的基团。
短语“未取代的杂环氧基”指羟基(-OH)中连接氢原子的键被其它上述未取代 的杂环基中连接环原子的键取代而得的基团。
短语“取代的杂环氧基”指羟基(-OH)中连接氢原子的键被其它上述取代的杂环基中连接环原子的键取代而得的基团。
短语“未取代的芳氧基烷基”指上述未取代的烷基中碳键或氢键被连接上述未取代的芳基的氧原子的键取代而得的烷基。
短语“取代的芳氧基烷基”指上述未取代的芳氧基烷基中连接所述芳氧基烷基的烷基的碳或氢基的键连接于上述关于取代的烷基的非碳和非氢原子，或者其中所述芳氧基烷基的芳基是上述取代的芳基的芳氧基烷基。
短语“未取代的杂环氧基烷基”指上述未取代的烷基中碳键或氢键被连接上述未取代的杂环基的氧原子的键取代而得的烷基。
短语“取代的杂环氧基烷基”指上述未取代的杂环氧基烷基中连接所述杂环氧基烷基的烷基的碳或氢基的键连接于上述关于取代的烷基的非碳和非氢原子，或者其中所述杂环氧基烷基的杂环基是上述取代的杂环基的杂环氧基烷基。
短语“未取代的杂环基烷氧基”指上述未取代的烷基中碳键或氢键被连接母体化合物的氧原子的键取代，并且其中所述未取代的烷基的另一个碳或氢键连接于上述未取代的杂环基的烷基。
短语“取代的杂环基烷氧基”指上述未取代的杂环基烷氧基中连接所述杂环基烷氧基的烷基的碳或氢基的键连接于上述关于取代的烷基的非碳和非氢原子，或者其中所述杂环基烷氧基的杂环基是上述取代的杂环基的杂环基烷氧基。此外，取代的杂环基烷氧基也包括其中连接该基团的烷基部分的碳键或氢键可被另外的一个或多个取代或未取代的杂环基取代的基团。例子包括(但不限于)吡啶-2-基吗啉-4-基甲基和2-吡啶-3-基-2-吗啉-4-基乙基。
短语“未取代的烷氧基烷基”指上述未取代的烷基中碳键或氢键被连接上述未取代的烷基的氧原子的键取代而得的烷基。
短语“取代的烷氧基烷基”指上述未取代的烷氧基烷基中连接所述烷氧基烷基的烷基和/或烷氧基的碳或氢基的键连接于上述关于取代的烷基的非碳和非氢原子的烷氧基烷基。
关于羟基、胺基团和巯基的术语“保护的”指用本领域技术人员已知的保护基团保护这些官能团免于不良反应的形式，所述保护基团，例如列于《有机合成中 的保护基团》(Protective Groups in Organic Synthesis)，Greene，T.W.，Wuts，P.G.M.，John Wiley & Sons，NewYork，NY，(第三版，1999)，这些保护基团可用本文所述的方法加上或除去。保护的羟基的例子包括(但不限于)甲硅烷基醚，例如通过羟基与诸如叔丁基二甲基-氯硅烷、三甲基氯硅烷、三异丙基氯硅烷、三乙基氯硅烷的试剂反应得到；取代的甲醚和乙醚，例如(但不限于)甲氧基甲醚、甲基硫代甲醚、苄氧基甲醚、叔丁氧基甲醚、2-甲氧基乙氧基甲醚、四氢吡喃醚、1-乙氧基乙醚、烯丙醚、苄醚；酯，例如(但不限于)苯甲酰甲酸酯、甲酸酯、乙酸酯、三氯乙酸酯和三氟乙酸酯。保护的胺基团的例子包括(但不限于)酰胺，如甲酰胺、乙酰胺、三氟乙酰胺和苯甲酰胺；酰亚胺，例如邻苯二甲酰亚胺和二硫代琥珀酰亚胺等。保护的巯基的例子包括(但不限于)硫醚，例如S-苄基硫醚和S-4-吡啶甲基硫醚；取代的S-甲基衍生物，例如半硫代、二硫代和氨基硫代乙缩醛等。
“药学上可接受的盐”包括无机碱、有机碱、无机酸、有机酸或碱性或酸性氨基酸的盐。就盐的无机碱而言，本发明包括，例如碱金属，如钠和钾；碱土金属，如钙、镁或铝；和铵。就盐的有机碱而言，本发明包括，例如三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺。就盐的无机酸而言，本发明包括，例如盐酸、氢硼酸(hydroboric acid)、硝酸、硫酸和磷酸。就盐的有机酸而言，本发明包括，例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、延胡索酸、草酸、酒石酸、马来酸、乳酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸。就盐的碱性氨基酸而言，本发明包括，例如精氨酸、赖氨酸和鸟氨酸。酸性氨基酸包括，例如天冬氨酸和谷氨酸。
本发明总体上提供合成苯并咪唑基喹啉酮化合物，例如氨基取代的苯并咪唑基喹啉酮化合物的方法。本发明还提供氨基取代的苯并咪唑基喹啉酮化合物和锂量降低的的制剂以及合成这种化合物和组合物的方法。
本发明一方面提供合成取代的或未取代的4-氨基-3-苯并咪唑基喹啉酮化合物的方法和包含这种化合物的组合物。所述方法包括在某种碱的钾盐或钠盐的存在下，式I所示第一化合物与式II所示第二化合物在合适的溶剂中反应。在一些实施方案中，所述方法包括在碱的钾盐存在下，第一化合物与第二化合物在合适的溶剂中反应。第一化合物与第二化合物的反应生成取代的或未取代的4-氨基-3-苯并咪唑基喹啉酮化合物。式I和式II具有以下结构：
其中：
R1、R2、R3和R4可相同或不同并且独立选自H、Cl、Br、F、I、-OR10基团、-NR11R12基团、取代或未取代的伯、仲或叔烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基或取代或未取代的杂环基烷基；
R5、R6、R7和R8可相同或不同并且独立选自H、Cl、Br、F、I、-OR13基团、-NR14R15基团、-SR16基团、取代或未取代的伯、仲或叔烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的芳氧基烷基或取代或未取代的杂环氧基烷基；
Z选自-OR9a基团或-NR9bR9c基团；
R9a是具有1-8个碳原子的未取代的烷基并且如果Z是-NR9bR9c基团则R9a不存在；
R9b和R9c各自是具有1-8个碳原子的未取代的烷基并且如果Z是-OR9a基团则R9b和R9c都不存在；
R10和R13可相同或不同并且独立选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的芳氧基烷基或取代或未取代的杂环氧基烷基；
R11和R14可相同或不同并且独立选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂环基；
R12和R15可相同或不同并且独立选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂环基；
R16独立选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂环基。
在一些实施方案中，取代或未取代的4-氨基-3-苯并咪唑基喹啉酮化合物是如式III所示化合物、式III所示化合物的互变体、式III所示化合物的盐或式III所示化合物的互变体的盐。式III具有以下结构：
其中R1-R8和R10-R16具有上述含义。
在一些实施方案中，R1选自H、Cl、Br、F或I。在一些这样的实施方案中，R1是F。在一些特定的实施方案中，R1是F并且R2、R3和R4各自是H从而使第一化合物成为具有以下结构的式IA所示化合物。
在其它实施方案中，R6或R7中的至少一个是取代或未取代的杂环基。在一些实施方案中，R6或R7中的一个是杂环基而R6或R7中的另一个是H。在一些实施方案中，R6或R7中的一个是选自取代或未取代的哌啶基、哌嗪基或吗啉基的杂环基。在一些这样的实施方案中，R6或R7中的一个是N-烷基哌嗪基，例如N-甲基哌嗪基等，并且在一些这样的实施方案中，R6或R7中的另一个是H。在其它这样的实施方案中，Z是-OR9a基团。因此，在一些实施方案中，第二化合物是如式IIA或IIB所示的化合物并且具有以下结构之一，其中R5、R8和R9a具有上述式II所示化合物的含义。
Figure S04832837920060517D000141
在一些其它的实施方案中，第二化合物是式IIA或IIB所示的化合物并且R5 和R8均是H，从而使第二化合物成为式IIC或IID所示的化合物并且具有以下结构之一。
Figure S04832837920060517D000142
在所述方法的一些实施方案中，R9a、R9b和R9C是选自甲基、乙基、丙基、丁基或戊基的直链烷基，或者是选自异丙基、仲丁基或叔丁基的支链烷基。在一些实施方案中，R9a、R9b或R9C是甲基、乙基或丙基，在还有其它的实施方案中，R9a、R9b或R9C是乙基。
在所述方法的一些实施方案中，所述方法包括在例如二烷基醚的溶剂中使第一化合物与第二化合物反应，所述二烷基醚例如有(但不限于)乙醚等；环醚，例如(但不限于)二氧六环、四氢呋喃等；芳香族溶剂，例如甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、它们的混合物等；或者这些溶剂的组合。其它合适的溶剂包括极性非质子溶剂，例如DMF(N，N-二甲基甲酰胺)等。在一些这样的实施方案中，溶剂是四氢呋喃。在其它实施方案中，溶剂是甲苯。在一些实施方案中，当第一化合物和第二化合物反应时，以溶剂的量为基准计，第一化合物的浓度大于或约为0.10M或大于或约为0.15M。在一些这样的实施方案中，当第一化合物和第二化合物反应时，以溶剂的量为基准计，第一化合物的浓度范围是0.10M-0.30M。在一些这样的实施方案中，当第一化合物和第二化合物反应时，以溶剂的量为基准计，第一化合物的浓度范围是0.15M-0.25M。在一些这样的实施方案中，当第一化合物和第二化合物反应时，以溶剂的量为基准计，第一化合物的浓度范围是0.17M-0.22M。在一些这样的实施方案中，当第一化合物和第二化合物反应时，以溶剂的量为基准计，第一 化合物的浓度是约0.19M。在一些这样的实施方案中，当第一化合物和第二化合物反应时，以溶剂的量为基准计，第一化合物和/或第二化合物的浓度范围是0.15M-0.50M。在一些这样的实施方案中，当第一化合物和第二化合物反应时，以溶剂的量为基准计，第一化合物和/或第二化合物的浓度范围是0.20M-0.45M。在一些这样的实施方案中，当第一化合物和第二化合物反应时，以溶剂的量为基准计，第一化合物和/或第二化合物的浓度范围是0.25M-0.45M。在一些实施方案中，当第一化合物和第二化合物反应时，以溶剂的量为基准计，第二化合物的浓度是大于0.10M。在其它这样的实施方案中，当第一化合物和第二化合物反应时，以溶剂的量为基准计，第二化合物的浓度是大于约0.15M，而在其它实施方案中，第二化合物的浓度是大于约0.20M。在一些实施方案中，当第一化合物和第二化合物反应时，以溶剂的量为基准计，第二化合物的浓度范围是0.15M-0.30M。在一些实施方案中，当第一化合物和第二化合物反应时，以溶剂的量为基准计，第二化合物的浓度范围是0.18M-0.26M。在一些实施方案中，当第一化合物和第二化合物反应时，以溶剂的量为基准计，第二化合物的浓度范围是0.20M-0.24M。在一些实施方案中，当第一化合物和第二化合物反应时，以溶剂的量为基准计，第二化合物的浓度是约0.22M。在一些实施方案中，溶剂在用于反应前要干燥。在一些这样的实施方案中，反应溶剂以重量计含有少于0.5％的水、少于0.25％的水、少于0.1％的水或少于0.05％的水。在其它这样的实施方案中，反应溶剂以重量计含有少于0.01％的水或少于0.005％的水。在一些实施方案中，溶剂在用于反应前要干燥。在一些实施方案中，溶剂和第二化合物的混合物在加入碱的钾盐或钠盐之前要干燥。在一些这样的实施方案中，溶剂与第二化合物的混合物含有以卡尔·费歇尔分析测定的少于0.5％的水、少于0.25％的水、少于0.2％的水、少于0.1％的水或少于0.05％的水。
在所述方法的一些实施方案中，所述方法包括使用可用于产生烯醇化物阴离子的某种碱的钠盐或钾盐在合适的溶剂中使第一化合物与第二化合物反应，在一些实施方案中，所述碱可以是空间位阻的碱。本文使用的术语“碱”指当与另一化合物反应时可使之脱质子化的化合物。在一些这样的实施方案中，可用于产生烯醇化物阴离子的碱的钠盐或钾盐是例如以下物质的碱，如NaH、KH、Na2CO3、K2CO3、钠和钾的醇盐，如钠和钾的叔丁醇盐、异丙醇盐、乙醇盐、甲醇盐等、氨基钠(NaNH2)、氨基钾(KNH2)等。在一些实施方案中，所述碱是钠和钾的叔丁醇盐，在 一些这样的实施方案中，所述碱是诸如THF的溶剂配制的叔丁醇钾。在一些这样的实施方案中，所述碱是叔丁醇钾(THF配制为20％)。在一些实施方案中，空间位阻的碱是氨化物阴离子，在一些这样的实施方案中，氨化物氮与两个三烷基甲硅烷基键合。在一些这样的实施方案中，所述碱的钠盐或钾盐选自双(三烷基甲硅烷基)氨基的钠(sodium bis(trialkylsilyl)amide)盐或钾盐。在一些这样的实施方案中，双(三烷基甲硅烷基)氨基的钠盐或钾盐是双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(NaHMDS)或双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(KHMDS)。在一些实施方案中，所述方法还包括将所述碱的钠盐或钾盐加入在合适溶剂中的第一化合物和第二化合物的混合物。在一些实施方案中，所述碱的钠盐或钾盐的量相对第一化合物为2-4当量，在一些这样的实施方案中，其量是2.5-3当量。在其它实施方案中，所述碱的钠盐或钾盐的量相对第二化合物为2-4当量，在一些这样的实施方案中，其量是2.5-3当量。在一些实施方案中，第二化合物的量相对第一化合物为1-2当量。在一些实施方案中，第二化合物的量相对第一化合物为1-1.5当量。
在用于合成取代或未取代的4-氨基-3-苯并咪唑基喹啉酮化合物和含有这种化合物的组合物的方法的一些实施方案中，该方法包括在20℃-50℃温度下将碱的钾盐加入含有第一化合物、第二化合物与合适的溶剂的混合物中。在一些这样的实施方案中，将碱的钾盐加入混合物并且当碱的钾盐开始加入混合物时，混合物的温度是25℃-45℃、35℃-45℃或38℃-42℃。在一些实施方案中，当碱的钾盐开始加入混合物时，内部温度是40℃或约为40℃。向反应混合物加入碱的钾盐后内部反应温度一般升至，例如达到60℃或65℃。然而，在一些实施方案中，在碱的钾盐加入期间，内部温度维持于30℃-52℃、36℃-52℃，或者在一些实施方案中内部温度是38℃-50℃。在一些实施方案中，在2-20分钟期间将碱的钾盐加入混合物。在一些这样的实施方案中，在3-10分钟期间将碱的钾盐加入混合物，在一些这样的实施方案中，在5-10分钟期间将碱的钾盐加入混合物，或者在一些实施方案中是在5分钟的期间。
在用于合成取代或未取代的4-氨基-3-苯并咪唑基喹啉酮化合物和含有这种化合物的组合物的方法的一些实施方案中，该方法包括在15℃-50℃温度下将碱的钠盐或钾盐加入含有第一化合物、第二化合物与合适的溶剂的混合物中。在一些这样的实施方案中，将碱的钾盐加入混合物并且当碱的钾盐开始加入混合物时，混合物 的温度是15℃-25℃、15℃-20℃或17℃-20℃。在一些实施方案中，当碱的钾盐开始加入混合物时，内部温度是17-20℃。在一些实施方案中，在碱加入期间的内部温度维持于低于或约为25℃。在一些这样的实施方案中，反应的内部温度升至30℃并用HPLC监测反应的完成。
在一些实施方案中，所述方法还包括(a)向反应烧瓶中加入芳香族溶剂，例如甲苯以形成含有第一化合物和第二化合物的反应混合物；(b)从反应烧瓶中蒸馏掉至少部分芳香族溶剂；和(c)重复(a)和(b)直至以卡尔·费歇尔分析测定的水含量低于0.1％、0.05％、0.04％或0.03％。在一些实施方案中，可在减压条件下进行蒸馏。在一些实施方案中，通过以下步骤干燥第二化合物：(a)将第二化合物与合适的有机溶剂，例如THF、甲苯、乙醇等混合以形成溶液，(b)通过去除至少部分溶剂浓缩第二化合物，和(c)任选重复步骤(a)和(b)一次或多次。在一些这样的实施方案中，重复(a)和(b)直至溶液的水含量以卡尔·费歇尔分析测定低于0.5％、低于0.4％、低于0.3％、低于0.25％、低于0.20％、低于0.10％、低于0.05％或低于0.03％。在一些实施方案中，步骤(a)和(b)进行至少4次。在一些实施方案中，第二化合物可在反应容器中干燥，当达到所需干燥量，例如水含量低于0.25％或低于0.20％时，向反应容器中加入第一化合物和碱的钾盐或钠盐。在这种实施方案中，例如适用于第一化合物和第二化合物反应的溶剂可用于干燥第二化合物。这种溶剂包括醚溶剂，例如乙醚、二氧六环、THF等和芳香族溶剂，例如甲苯。
在用于合成取代或未取代的4-氨基-3-苯并咪唑基喹啉酮化合物和含有这种化合物的组合物的方法的一些实施方案中，该方法包括在第二化合物与第一化合物反应前或将其加入含有第一化合物或合适的溶剂的反应容器前使其干燥至水含量低于5.5重量％。在一些这样的实施方案中，第二化合物干燥至水含量低于5重量％、低于4重量％、低于3重量％、低于2.5重量％、低于2重量％、低于1重量％或低于0.5重量％。在一些这样的实施方案中，可通过将含水的第二化合物与有机溶剂，例如THF、甲苯或乙醇混合以形成溶液，通过除去溶剂来浓缩溶液与加热真空干燥得到的组合物来干燥第二化合物。在一些这样的实施方案中，通过以下步骤干燥第二化合物：(a)将含水的第二化合物与有机溶剂，例如THF、甲苯、乙醇等混合以形成溶液，(b)通过去除至少部分溶剂来浓缩第二化合物，(c)任选重复步骤(a)和(b)一次或多次，和(d)加热真空干燥得到的组合物。
在用于合成取代或未取代的4-氨基-3-苯并咪唑基喹啉酮化合物和含有这种化合物的组合物的方法的一些实施方案中，该方法包括在碱的钠盐或钾盐的存在下，在适合于形成所需苯并咪唑基喹啉酮化合物的温度下使第一化合物和第二化合物反应30分钟-360分钟、120分钟-300分钟、180分钟-300分钟、180分钟-270分钟、210分钟-270分钟或210分钟-240分钟。在一些实施方案中，通过将反应混合物倒入水中以猝灭经第一化合物和第二化合物反应生成的取代或未取代的4-氨基-3-苯并咪唑基喹啉酮化合物的反应产物混合物。在其它的实施方案中，向反应混合物中加入水，在一些实施方案中，加水之前将反应混合物冷却至20℃-35℃或20℃-35℃。在一些实施方案中，加水后可真空除去溶剂，然后在过滤收集固体之前加入额外的水。猝灭的反应产物混合物通常通过过滤并用水洗涤以得到4-氨基-3-苯并咪唑基喹啉酮化合物，在一些实施方案中，在过滤前可将猝灭的反应产物冷却至5℃-10℃，虽然这不是必需的。在一些实施方案中，可真空干燥收集的产物以得到产率大于30％、大于40％、大于50％、大于60％、大于70％或大于80％的4-氨基-3-苯并咪唑基喹啉酮化合物。所述方法的一些实施方案还可包括：(a)将收集的产物与乙醇混合；(b)于40℃-78℃、45℃-78℃、60℃-78℃或回流温度加热乙醇混合物10分钟-180分钟、30分钟-120分钟或约60分钟；(c)将混合物冷却至低于40℃、低于35℃、低于30℃或低于20℃；(d)和过滤冷却的混合物。然而，混合物在过滤前无需冷却。在一些这样的实施方案中，可用溶剂，例如乙醇或水洗涤过滤的产物。可在例如真空烘箱、干燥枪(drying pistol)、旋转蒸发仪等仪器中真空加热干燥得到的产物。
在用于合成取代或未取代的4-氨基-3-苯并咪唑基喹啉酮化合物和含有这种化合物的组合物的方法的一些实施方案中，该方法包括使式IV所示化合物与式V所示化合物反应以生成第二化合物，其中变量R5、R6、R7、R8和R9a具有上述关于式II所示第二化合物的含义并且X是卤原子，例如F、Cl、Br或I或是酸的共轭碱。
Figure S04832837920060517D000181
在一些这样的实施方案中，式IV所示化合物具有式IVA所示结构。
Figure S04832837920060517D000191
在一些这样的实施方案中，式V所示化合物具有式VA所示结构。
Figure S04832837920060517D000192
在一些实施方案中，式IV所示化合物与式V所示化合物在内部温度为30-70℃、35-60℃或40-50℃溶剂，例如醇类中反应45-240分钟、60-180分钟、60-120分钟，所述醇类例如是(但不限于)乙醇。在一些实施方案中，式IV所示化合物和式V所示化合物反应的反应产物冷却至，例如25℃并过滤。在其它实施方案中，当反应产物经过滤介质，例如硅藻土过滤时仍是热的。在一些实施方案中，过滤介质可用溶剂，例如乙醇洗涤，滤液可通过除去溶剂来浓缩。然后浓缩的产物可与HCl水溶液混合，在一些实施方案中是0.37％HCl溶液，在其它实施方案中是1MHCl溶液。然后可一次或逐步加入碱(例如NaOH)，例如30％NaOH溶液从而形成沉淀物。在一些实施方案中，反应产物可与pH中性的水混合或溶解于水，在一些实施方案中是去离子水。在这种实施方案中，得到的混合物通常冷却至约0℃，然后加入碱，例如NaOH使之为碱性。在一些这样的实施方案中，通过加入20％NaOH将pH调节约为9.2。在一些实施方案中，得到的混合物搅拌约1-5小时，例如4小时等，然后过滤，用水洗涤并在真空烘箱等仪器中干燥。
在用于合成取代或未取代的4-氨基-3-苯并咪唑基喹啉酮化合物和含有这种化合物的组合物的方法的一些实施方案中，式VIA、VIB所示化合物或它们的混合物通常通过如下所述用H2催化还原来生成式IV所示化合物，其中变量R5、R6、R7 和R8具有上述关于式II所示第二化合物的含义。
Figure S04832837920060517D000201
在一些这样的实施方案中，式VIA所示化合物是式VIC或VID所示化合物和/或式VIB所示化合物是式VIE或VIF所示化合物。在一些这样的实施方案中，R6 或R7是取代或未取代的杂环基，所述杂环基在一些实施方案中选自取代或未取代的哌啶基、哌嗪基或吗啉基。在一些这样的实施方案中，R6或R7中的一个是N-烷基哌嗪基，例如N-甲基哌嗪基，从而使得式VIC、VID、VIE和VIF所示化合物如式VIG或VIH所示。
Figure S04832837920060517D000202
在一些实施方案中，H2还原的化合物是式VIH所示化合物。在其它实施方案中，H2还原的化合物是式VIG所示化合物。在一些实施方案中，式VIA、VIB或它们的混合物在醇溶剂，例如乙醇中使用过渡金属氢化催化剂，例如钯-碳(Pd/C)用H2还原。在一些实施方案中，Pd/C是以重量比计5％的Pd/C，在一些实施方案中，Pd/C是5％的Pd/C和50％的水。在一些实施方案中，反应在内部温度25℃-70℃、30℃-60℃进行，或者在一些实施方案中，在40℃-55℃或45℃-55℃进行1-12小时、3-10小时、4-8小时或6小时。在一些实施方案中，式IV所示还原的化合物直接在同一反应容器中与式V所示化合物反应而无需进一步纯化。
在用于合成取代或未取代的4-氨基-3-苯并咪唑基喹啉酮化合物和含有这种化合物的组合物的方法的一些实施方案中，式VII所示化合物与式HR7所示化合物或其盐反应生成式VIA所示化合物，其中变量R5、R6和R8具有上述关于式II所示第二化合物的含义并且Y选自Cl或F。
Figure S04832837920060517D000211
在一些这样的实施方案中，式VII所示化合物是式VIIA或VIIB所示化合物。在一些这样的实施方案中，R7是取代或未取代的杂环基，所述杂环基在一些实施方案中选自取代或未取代的哌啶基、哌嗪基或吗啉基。在一些这样的实施方案中，R7是N-烷基哌嗪基，例如N-甲基哌嗪基，从而使得式HR7如下式HR7(a)所示。
在一些实施方案中，式VII所示化合物与式HR7所示化合物，例如N-甲基哌嗪于70℃-120℃、80℃-110℃、85℃-105℃或100℃反应2小时-24小时、4-12小时或6-10小时。各种合适的溶剂，例如(但不限于)乙醇可用于式HR7所示化合物与式VII所示化合物的反应。向反应中加入溶剂，例如乙醇有助于防止反应(体系)凝固。在一些实施方案中，该方法的任何反应用HPLC跟踪并将反应进行一段时间直至观察不到任何可观量的原料存在。
在一些实施方案中，取代或未取代的4-氨基-3-苯并咪唑基喹啉酮化合物是式IIIA所示化合物，式IIIA所示化合物的互变体、式IIIA所示化合物的盐或式IIIA所示化合物的互变体的盐，并且R7是取代或未取代的杂环基。
在一些这样的实施方案中，R7是选自取代或未取代的哌啶基、哌嗪基或吗啉基的取代或未取代的杂环基。在一些这样的实施方案中，R7是取代或未取代的N-烷基哌嗪基，例如N-甲基哌嗪基、N-乙基哌嗪基或N-丙基哌嗪基。
在一些实施方案中，取代或未取代的4-氨基-3-苯并咪唑基喹啉酮化合物是式IIIB所示化合物，式IIIB所示化合物的互变体、式IIIB所示化合物的盐或式IIIB所示化合物的互变体的盐。
Figure S04832837920060517D000222
在一些实施方案中，该方法还包括使取代或未取代的4-氨基-3-苯并咪唑基喹啉酮化合物或该化合物的互变体与乳酸反应得到取代或未取代的4-氨基-3-苯并咪唑基喹啉酮化合物或其互变体的乳酸盐。在一些这样的实施方案中，式IIIB所示化合物或其互变体与乳酸反应生成该化合物或互变体的乳酸盐。在一些这样的实施方案中，该化合物或互变体与D，L-乳酸在水和乙醇中反应并生成单乳酸盐结晶固体。
在第一化合物和第二化合物反应时使用除锂盐，例如LiHMDS以外的碱的钠盐或钾盐，例如(但不限于)NaHMDS、KHMDS、叔丁醇钠或叔丁醇钾提供了制备锂量减少的组合物的方法，并且在一些实施方案中可不含有任何锂。此外，使用碱，例如叔丁醇钾可增加苯并咪唑基喹啉酮化合物的产量。因此，在一些实施方案中，本发明提供含有式III所示苯并咪唑基喹啉酮化合物、苯并咪唑基喹啉酮化合物的互变体、苯并咪唑基喹啉酮化合物的盐、苯并咪唑基喹啉酮化合物的互变体的盐或它们的混合物的组合物，其中所述苯并咪唑基喹啉酮化合物是式III所示化合物，
其中：
R1、R2、R3和R4可相同或不同并且独立选自H、Cl、Br、F、I、-OR10基团、-NR11R12基团、取代或未取代的伯、仲或叔烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基或取代或未取代的杂环基烷基；
R5、R6、R7和R8可相同或不同并且独立选自H、Cl、Br、F、I、-OR13基团、-NR14R15基团、-SR16基团、取代或未取代的伯、仲或叔烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的芳氧基烷基或取代或未取代的杂环氧基烷基；
R10和R13可相同或不同并且独立选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的芳氧基烷基或取代或未取代的杂环氧基烷基；
R11和R14可相同或不同并且独立选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂环基；
R12和R15可相同或不同并且独立选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂环基；
R16独立选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂环基；并且其中
以组合物中苯并咪唑基喹啉酮化合物的重量为基准计，组合物中锂的量低于1重量％。
在本文所提供组合物的一些实施方案中，以组合物中苯并咪唑基喹啉酮化合物、苯并咪唑基喹啉酮化合物的互变体、苯并咪唑基喹啉酮化合物的盐、苯并咪唑 基喹啉酮化合物的互变体的盐或它们的混合物的重量为基准计，组合物中锂的量低于0.5％、低于0.1％、低于0.05％、低于0.01％、低于0.005％或低于0.001重量％。在本文所提供组合物的一些这样的实施方案中，组合物中完全不含锂。在一些实施方案中，以苯并咪唑基喹啉酮化合物的重量为基准计，组合物具有低于1％、低于0.05％或低于0.01％的如反应流程图1所示未环化的中间体。
在本文所提供组合物的一些实施方案中，式III所示的苯并咪唑基喹啉酮化合物是式IIIB所示的化合物。
Figure S04832837920060517D000241
在含有杂环基的各种基团中，杂环基可以各种方式连接。在-OCH2(CH2)q(杂环基)基团中，其中q选自0、1、2、3或4，所述杂环基可经各种环原子与-OCH2(CH2)q(杂环基)基团的-OCH2(CH2)q基团的亚甲基碳相连。作为非限制性例子，当q是1并且所述杂环基是四氢呋喃时，该基团可以对应于以下两种结构的式-OCH2CH2(四氢呋喃基)表示：
Figure S04832837920060517D000243
其中，结构VIII代表可称为-OCH2CH2(2-四氢呋喃基)的基团，结构IX代表可称为-OCH2CH2(3-四氢呋喃基)的基团。当杂环基是含有N的杂环基，例如(但不限于)哌啶、哌嗪、吗啉、或吡咯烷时，所述杂环基可经含有N的杂环的环中的环碳原子或环氮原子与亚甲基碳相连。二者均是优选的。当-OCH2(CH2)q(杂环基)基团中的杂环基是哌啶并且q是2时，以下结构是可能且优选的：
结构X是-O(CH2)3(N-哌啶基)或-O(CH2)3(1-哌啶基)的例子。结构XI是-O(CH2)3(2-哌啶基)的例子。结构XII是-O(CH2)3(3-哌啶基)的例子。结构XIII是-O(CH2)3(4-哌啶基)的例子。当-OCH2(CH2)q(杂环基)基团中的杂环基是哌嗪并且q是1时，以下结构是可能且优选的：
Figure S04832837920060517D000252
结构XIV是-O(CH2)2(2-哌嗪基)的例子，结构XV是-O(CH2)2(1-哌嗪基)或-O(CH2)2(N-哌嗪基)的例子。当-OCH2(CH2)q(杂环基)基团中的杂环基是吗啉并且q是1时，以下结构是可能且优选的：
结构XVI是-O(CH2)2(3-吗啉基)的例子，结构XVII是-O(CH2)2(4-吗啉基)或-O(CH2)2(N-吗啉基)的例子，结构XVIII是-O(CH2)2(2-吗啉基)的例子。将会看到，当基团是吡咯烷并且q是1时，可用的结构包括-O(CH2)2(1-吡咯烷基)、-O(CH2)2(N-吡咯烷基)、-O(CH2)2(2-吡咯烷基)和-O(CH2)2(3-吡咯烷基)。
反应流程图1画出合成苯并咪唑基喹啉酮化合物的典型合成路线而不应理解为以任何方式限制本发明。如下所示，据信，第一化合物和第二化合物的反应经未环化的中间体进行。然而，这不能理解为以任何方式限制本发明。发现中间体环化生成的式III所示化合物的钾盐的溶解性降低从而导致产物从反应(体系)中沉淀下 来。这是令人吃惊并且未预料到的，已知当使用锂盐，例如LiHMDS而非钾盐，例如KHMDS时是观察不到沉淀的。使用钾盐而非锂盐，特别是当使用碱，例如醇钾(如叔丁醇钾)时可大大增加式III所示化合物，例如反应流程图1所示的式IIIB所示化合物的产量。也发现当第一化合物和第二化合物的反应用水含量低的溶剂和反应物进行时，显著增加式III所示化合物的产量。例如，当第二化合物如本文所述干燥后发现产量显著增加，所述干燥可通过例如无水乙醇的共沸蒸发或通过在反应容器中反复进行加入THF再蒸馏的操作来实现。当降低N-烷基哌嗪，例如N-甲基哌嗪与式VII所示化合物的反应温度并且式HR7所示化合物的量相对于式VI所示化合物增加时，所生成的式VI所示化合物，例如式VIH所示化合物的产量增加。在规模放大过程中，反应的温度降低并用乙醇稀释反应(体系)。例如，当反应在90℃-100℃温度进行并且式HR7所示化合物，例如N-甲基哌嗪的量相对于式VI所示化合物，例如5-氯-2-硝基苯胺的量大于2.5个当量时，得到良好的产量。在一些这样的实施方案中，式HR7所示化合物的量相对于式VI所示化合物的量大于2.8、大于2.9、大于3.0或2.5-5个当量。
反应流程图1
Figure S04832837920060517D000271
反应流程图2画出用于合成式VA所示化合物的方法并显示了本发明方法的一般应用。本领域的技术人员可理解选择取代或未取代的二氨基苯和取代或未取代的氨基苯甲腈(anthranilonitrile)可以合成各种式III所示的化合物。本领域的技术人员也可认识到为了最终的环化反应可能需要使用标准的保护基团来保护特定的基团。该用途极多的合成途径使得多个式III所示化合物可通过高度结合和有效合成的途径来容易地制备。
反应流程图2
Figure S04832837920060517D000281
因此，总体而言，参考以下实施例可更容易地理解本发明，提供这些实施例是为了说明而非用来限制本发明。总的来看包括了实施例的以下文件如同全文列出的一样特此作为参考引入：美国专利号6,605,617；2003年8月19日提交的美国专利公开号2004/0092535；2002年8月23日提交的美国临时申请号60/405,729；2002年11月13日提交的美国临时申请号60/426,107；2002年11月13日提交的美国临时申请号60/426,226；2002年11月13日提交的美国临时申请号60/426,282；2002年11月21日提交的美国临时申请号60/428,210；2003年4月3日提交的美国临时申请号60/460,327；2003年4月3日提交的美国临时申请号；2003年4月3日提交的美国临时申请号60/460,493；2003年6月16日提交的美国临时申请号60/478,916；2003年7月1日提交的美国临时申请号60/484,048和2003年11月7日提交的美国临时申请号60/517,915。
实施例
以下缩写用于实施例中：
EtOH：乙醇
H2O：水
HCl：盐酸
HPLC：高效液相色谱
KHMDS：双(三甲基甲硅烷基)氨基钾
LiHMDS：双(三甲基甲硅烷基)氨基锂
NaHMDS：双(三甲基甲硅烷基)氨基钠
NaOH：氢氧化钠
N2：氮气
TBME：叔丁基甲基醚
THF：四氢呋喃
使用以下软件为实施例化合物命名：得自Advanced Chemistry Development，Inc.的ACD Name软件5.07版(2001年11月14日)；得自Chemlnnovation Software，Inc.的Cheminnovation NamExpert+NomenclatorTM牌软件和得自CambridgeSoftCorporation(Cambridge，MA)的ChemOffice 
Figure S04832837920060517D000291
Ultra软件包7.0版的AutoNom 2.2版。一些化合物和原料使用标准的IUPAC命名法命名。
各种原料可由商业来源获得并通过本领域的技术人员已知的方法制备。
实施例1
合成5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基苯胺
方法A
Figure S04832837920060517D000292
将5-氯-2-硝基苯胺(500克，2.898摩尔)和1-甲基哌嗪(871克，8.693摩尔)置于装有冷凝器并通N2的2000毫升烧瓶中。将该烧瓶置于100℃油浴中并加热直至用HPLC测定到5-氯-2-硝基苯胺完全反应(通常过夜)。HPLC证实5-氯-2-硝基苯胺消失后，将反应混合物直接(仍是热的)倒入2500毫升室温的水中同时机械搅拌。搅拌得到的混合物直至其处于室温，然后过滤。将如此获得的黄色固体加入1000毫升水中并搅拌30分钟。过滤得到的混合物，用TMBE(500毫升，2X)洗涤得到的固体，然后使用橡胶密封坝(rubber dam)真空干燥1小时。将得到的固体转移至干燥的托盘并于50℃将其真空干燥至恒重，得到产量为670克(97.8％)的黄色粉末的标题化合物。
方法B
向装有顶部搅拌器、冷凝器、气体入口、加料漏斗和温度计探头的5000毫升的4颈圆底烧瓶加入5-氯-2-硝基苯胺(308.2克，1.79摩尔)。然后对烧瓶通N2。向反应烧瓶中加入1-甲基哌嗪(758.1克，840毫升，7.57摩尔)和200标准乙醇(508毫升)同时搅拌。然后再次对烧瓶通N2并使反应保持在N2气氛下。烧瓶在加热套中加热至内部温度97℃(+/-5℃)并维持于该温度直至用HPLC测定到反应完成(通常约40小时)。反应完成后，停止加热并搅拌使反应(体系)冷却至内部温度约20℃ -25℃，并搅拌反应(体系)2-3小时。向反应混合物中加入5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基苯胺晶种(0.20克，0.85毫摩尔)直至已产生沉淀。在约1小时期间向搅拌的反应混合物中加入水(2,450毫升)同时使内部温度维持于约20℃-30℃。加水完成后，得到的混合物于20℃-30℃搅拌约1小时。然后过滤得到的混合物，用水(3×2.56L)洗涤烧瓶和滤饼。将金黄色固体产物于约50℃在真空烘箱中真空干燥至416克恒重(产率98.6％)。
方法C
向装有顶部搅拌器、冷凝器、气体入口、加料漏斗和温度计探头的12L的4颈圆底烧瓶加入5-氯-2-硝基苯胺(401克，2.32摩尔)。然后对烧瓶通N2。向反应烧瓶中加入1-甲基哌嗪(977克，1.08L，9.75摩尔)和100％乙醇(650毫升)同时搅拌。然后再次对烧瓶通N2并使反应保持在N2气氛下。烧瓶在加热套中加热至内部温度97℃(+/-5℃)并维持于该温度直至用HPLC测定到反应完成(通常约40小时)。反应完成后，停止加热并搅拌使反应(体系)冷却至内部温度约为80℃，经加料漏斗在1小时期间向混合物中加水(3.15L)同时使内部温度维持于82℃(+/-3℃)。加水完成后，停止加热并使反应混合物在不少于4小时期间冷却至内部温度约20℃-25℃。然后再于内部温度20℃-30℃搅拌混合物1小时。然后过滤得到的混合物，用水(1×1L)、50％乙醇(1×1L)和95％乙醇(1×1L)洗涤烧瓶和滤饼。将金黄色固体产物置于干燥盘中并于约50℃在真空烘箱中使其真空干燥至546克恒重(产率99％)。
实施例2
合成[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙酸乙酯
方法A
5000毫升的4颈圆底烧瓶装有搅拌器、温度计、冷凝器和气体入口/出口。向装好的烧瓶加入265.7克(1.12摩尔，1.0当量)的5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基苯胺和2125毫升的200标准EtOH。对得到的溶液通N215分钟。然后加入20.0克5％Pd/C(50％H2Ow/w)。于40-50℃剧烈搅拌反应(体系)同时使H2鼓泡通过混合物。每小时用HPLC监测反应中5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基苯胺的消失情况。通常反应时间是6小时。
所有5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基苯胺因反应而消失后，对溶液通N215分钟。然后加入盐酸3-乙氧基-3-亚氨基丙酸乙酯固体440.0克(2.25摩尔)。于40-50℃(内部温度)搅拌反应(体系)直至反应完成。用HPLC跟踪二氨基化合物消失来监测反应。反应时间通常是1-2小时。反应完成后，使反应混合物冷却至室温并经硅藻土过滤材料垫对其过滤。用无水乙醇(2×250毫升)洗涤硅藻土过滤材料并减压浓缩滤液，得到稠的棕/橙色油状物。得到的油状物用850毫升0.37％HCl溶液处理。然后一次性加入固体NaOH(25克)，使其形成沉淀物。将得到的混合物搅拌1小时，然后过滤。用H2O(2×400毫升)洗涤固体并于50℃在真空烘箱中使其干燥，得到251.7克(74.1％)淡黄色粉末状的[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙酸乙酯。
方法B
5000毫升的4颈夹套烧瓶装有机械搅拌器、冷凝器、温度计探头、气体入口和油鼓泡器(oil bubbler)。向装好的烧瓶加入300克(1.27摩尔)的5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基苯胺和2400毫升的200标准EtOH(反应可用95％乙醇进行并且就该反应而言无需用200标准乙醇)。搅拌得到的溶液并通N215分钟。然后向反应烧瓶中加入22.7克5％Pd/C(50％H2Ow/w)。对反应容器通N215分钟。通N2后，通过使H2 缓慢但恒定地流过烧瓶对反应容器通H2。于45-55℃(内部温度)搅拌反应(体系)同时使H2鼓泡通过混合物直至用HPLC测定到5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基苯胺完全耗尽。通常反应时间是6小时。
所有5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基苯胺因反应而消失后，对溶液通N215分钟。二胺中间体对空气敏感，因此要小心避免接触空气。在约30分钟期间加入盐酸3-乙氧基-3-亚氨基丙酸乙酯500克(2.56摩尔)。在N2气氛下于45-55℃(内部温度)搅拌反应(体系)直至通过HPLC测定到二胺化合物完全耗尽。反应时间通常是1-2 小时。反应完成后，反应混合物趁热经硅藻土垫过滤。用200标准乙醇(3×285毫升)洗涤反应烧瓶和硅藻土。将滤液合并于5000毫升烧瓶并在真空下除去约3300毫升乙醇，得到橙色油状物。向得到的油状物中依次加入水(530毫升)和1MHCl(350毫升)，并搅拌得到的混合物。剧烈搅拌得到的溶液同时在约20分钟期间加入30％NaOH(200毫升)并使内部温度维持于25-30℃而pH调至9和10之间。将得到的悬浮液搅拌约4小时同时使内部温度维持于约20-25℃。过滤得到的混合物并用H2O(3×300毫升)洗涤滤饼。收集的固体于50℃在真空烘箱中真空干燥至恒重，得到345.9克(90.1％)淡黄色粉末状的[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙酸乙酯。在另一处理的方法中，合并滤液并在真空下除去乙醇直至除去至少约90％的乙醇。然后向得到的油状物中加入pH中性的水，使溶液冷却至约0℃。然后缓慢加入20％NaOH水溶液并快速搅拌将pH上调至9.2(用pH计读数)。然后过滤得到的混合物并按上述干燥。该另一处理方法得到产率高达97％的淡褐色至淡黄色产物。
实施例3
降低[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑基-2-基]-乙酸乙酯水含量的方法
将预先经处理并干燥至水含量为约8-9％H2O的[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑基-2-基]-乙酸乙酯(120.7克)置于2000毫升圆底烧瓶中并溶解于无水乙醇(500毫升)。使用旋转蒸发仪加热直至除去所有溶剂将琥珀色的溶液浓缩至稠的油状物。该过程重复两次以上。如此得到的稠的油状物留在烧瓶中并在真空烘箱中于50℃加热过夜。卡尔费歇尔分析表明水含量为5.25％。通过该方法获得的降低的水含量增加了实施例4所述方法中的产量。其它溶剂，例如甲苯和THF可用于取代该干燥方法中的乙醇。
实施例4
合成4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑基-2-基]-1H-喹啉-2-酮
方法A
将[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙酸乙酯(250克，820毫摩尔)(按上述方法用乙醇干燥)在装有冷凝器、机械搅拌器、温度探头的5000毫升烧瓶中溶解于THF(3800毫升)并对其通入氩气。将2-氨基-6-氟-苄腈(95.3克，700毫摩尔)加入溶液并将内部温度升至40℃。当所有的固体溶解并且溶液温度升至40℃时，在5分钟期间加入固体KHMDS(376.2克，1890毫摩尔)。当钾碱(potassium base)加完时，得到非均相的黄色溶液并且内部温度已升至62℃。60分钟后，内部温度降回至40℃并通过HPLC确定反应完成(不存在原料或未环化的中间体)。然后将稠的反应混合物倒入H2O(6000毫升)中并对其搅拌直至其达到室温以使其猝灭。然后过滤混合物，用水(1000毫升2×)洗涤过滤垫。将嫩黄色的固体置于干燥托盘并在真空烘箱中于50℃使其干燥过夜，得到所需的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑基-2-基]-1H-喹啉-2-酮155.3克(47.9％)。
方法B
给5000毫升的4-颈夹套烧瓶装上蒸馏设备、温度探头、N2入口、加料漏斗和机械搅拌器。将[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙酸乙酯(173.0克，570毫摩尔)加入反应器并对反应器通15分钟N2。然后向烧瓶中加入干燥THF(2600毫升)并搅拌。所有固体溶解后，蒸馏除去溶剂(真空或大气压下(较高的温度有助于除水))，如需要可加热。除去1000毫升溶剂后，停止蒸馏并对反应(体系)通N2。向反应容器中加入1000毫升干燥THF，当所有固体溶解后，再次蒸馏(真空或大气压下)直至又除去1000毫升溶剂。该加入干燥THF和除去溶剂的方法重复至少4次(第4次蒸馏时除去60％的溶剂，而在前3次蒸馏仅除去40％的溶剂)，然后取1毫升样品用于卡尔费歇尔分析来测定水含量。如果分析显示样品含有低于0.20％的水，则如下段所述继续反应。然而，如果分析显示大于0.20％的水，则继续上述干燥过程直至水含量达到低于0.20％。
使用上段所述方法达到低于或约0.20％的水含量后，用回流冷凝器取代蒸馏设备并向反应(体系)中加入2-氨基-6-氟-苄腈(66.2克，470毫摩尔)(在一些方法中使用 0.95当量)。然后加热反应(体系)至内部温度38-42℃。当内部温度达到38-42℃时，将KHMDS溶液(1313克，1.32摩尔，THF配制的20％KHMDS)经加料漏斗在5分钟内加入反应(体系)，在加入过程中使内部温度维持于约38-50℃。当钾碱加入完毕时，搅拌反应(体系)3.5-4.5小时(在一些实施例中搅拌30-60分钟并且反应可在此期间完成)同时使内部温度维持在约38-42℃。然后取出反应样品并用HPLC分析。如果反应未完成，在5分钟期间向烧瓶中加入另外的KHMDS溶液并于38-42℃搅拌反应(体系)45-60分钟(根据以下步骤确定KHMDS溶液的加入量：如果IPC比例＜3.50，则加入125毫升；如果10.0≥IPC比例≥3.50，则加入56毫升；如果20.0≥IPC比例≥10，则加入30毫升。IPC比例等于对应于4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮)的面积除以对应于未环化的中间体的面积)。反应一旦完成(IPC比例＞20)，就将反应器冷却至内部温度25-30℃，并在15分钟期间向反应器中加入水(350毫升)，同时使内部温度维持于25-35℃(或者，反应可于40℃进行并在5分钟之内加入水。较快猝灭降低了随时间而形成的杂质量)。然后用蒸馏设备取代回流冷凝器并通过蒸馏(真空或大气压)除去溶剂，如需要可加热。除去1500毫升溶剂后，停止蒸馏并向反应(体系)通N2。然后向反应烧瓶中加入水(1660毫升)并使内部温度维持于20-30℃。然后于20-30℃搅拌反应混合物30分钟，再使其冷却至内部温度5-10℃，再搅拌1小时。过滤得到的悬浮液，用水(3×650毫升)洗涤烧瓶和滤饼。将如此得到的固体于50℃在真空烘箱中真空干燥至恒重，得到4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮黄色粉末103.9克(42.6％产率)。
方法C
向置于加热套上并装上冷凝器、机械搅拌器、气体入口和温度探头的12升4-颈烧瓶中加入[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙酸乙酯(608克，2.01摩尔)(干燥的)。对反应容器通N2并向反应混合物中加入甲苯(7.7升)，同时搅拌。再对反应容器通N2并保持在N2气氛下。升高反应混合物的内部温度直至达到63℃ (+/-3℃)。混合物的内部温度维持于63℃(+/-3℃)，同时减压下从烧瓶中蒸馏(380+/-10乇，蒸馏头t＝40℃(+/-10℃)出约2.6升甲苯(使用卡尔费歇尔分析检测混合物中的水含量。如果水含量大于0.03％，则再加2.6升甲苯并重复蒸馏。重复该过程直至达到水含量低于0.03％)。水含量低于0.03％后，停止加热，反应(体系)在N2下冷却至内部温度17-19℃。然后在N2下向反应(体系)中加入THF配制的叔丁醇钾(20％的THF溶液；3.39公斤，6.04摩尔的叔丁醇钾)，加入的速度应使反应(体系)的内部温度保持低于20℃。叔丁醇钾加完后，于低于20℃的内部温度下搅拌反应(体系)30分钟。然后将温度升至25℃并搅拌反应(体系)至少1小时。然后将温度升至30℃并搅拌反应(体系)至少30分钟。然后使用HPLC检测原料的消耗(通常在2-3小时内，两种原料均耗尽(HPLC的面积％小于0.5％))来监测反应的完成。如果2小时后反应未完成，再加入一次0.05当量的叔丁醇钾，该过程在HPLC显示反应完成后结束。反应结束后，向搅拌的反应混合物中加入650毫升水。然后将反应(体系)加热至内部温度为50℃并在减压下从反应混合物中蒸馏出THF(体积约为3升)。然后使用加料漏斗向反应混合物中滴加水(2.6升)。混合物然后冷却至室温并搅拌至少1小时。然后过滤混合物并用水(1.2升)、70％乙醇(1.2升)和95％乙醇(1.2升)洗涤滤饼。将嫩黄色固体置于干燥托盘上并于50℃在真空烘箱中使之干燥至恒重，得到所需的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮674克(85.4％)。
实施例5
纯化4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮
给3000毫升4-颈烧瓶装上冷凝器、温度探头、N2气体入口和机械搅拌器并将其置于加热套上。然后向烧瓶中加入4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮(101.0克，0.26摩尔)，将黄色的固体悬浮于95％乙醇(1000毫升)中并对其搅拌。在一些情况中使用8∶1的溶剂比。然后加热悬浮液至轻微回流(温度约76℃)，同时搅拌约1小时。然后搅拌反应(体系)45-75分钟，同时回流。此时，停止加热烧瓶并使悬浮液冷却至25-30℃。然后过滤悬浮液，用水(2×500毫升)洗涤过滤垫。然后将黄色固体置于干燥托盘并于50℃在真空烘箱中使之干燥至恒重(通常为16小时)，得到97.2克(96.2％)黄色粉末状的纯化产物。
实施例6
制备4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮的乳酸盐
Figure S04832837920060517D000361
给3000毫升的4-颈夹套烧瓶装上冷凝器、温度探头、N2入口、加料漏斗和机械搅拌器。对反应器通N2至少15分钟，然后加入4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮(484克，1.23摩尔)。制备D，L-乳酸(243.3克，1.72摩尔的单体，见下段)、水(339毫升)和乙醇(1211毫升)的溶液，然后将其加入反应烧瓶。以中速开始搅拌，并将反应(体系)加热至内部温度68-72℃。将反应(体系)的内部温度维持于68-72℃15-45分钟，然后停止加热。得到的混合物经10-20微米烧结玻璃过滤并将滤液收集在12升烧瓶中。该12升烧瓶装有内部温度探头、回流冷凝器、加料漏斗、气体入口/出口和顶部搅拌器。然后以中速搅拌滤液并将其加热至回流(内部温度约为78℃)。在约20分钟期间向烧瓶中加入乙醇(3,596毫升)，同时维持轻微回流。然后在15-25分钟内使反应烧瓶冷却至内部温度约64-70℃并维持于该温度约30分钟。检查反应器中的晶体。如果无晶体存在，则向烧瓶中加入4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮的乳酸盐晶体(484毫克，0.1摩尔％)，并在再次观察烧瓶中的晶体之前于64-70℃搅拌反应(体系)30分钟。一旦存在晶体，搅拌降至低速并于64-70℃再搅拌反应(体系)90分钟。然后将反应(体系)在约2小时期间冷却至约0℃，得到的混合物经25-50微 米烧结过滤器过滤。用乙醇(484毫升)洗涤反应器并搅拌直至内部温度约为0℃。用该冷乙醇洗涤滤饼并重复该过程两次以上。收集的固体于50℃在真空烘箱中干燥至恒重，得到4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮的乳酸盐的黄色晶体510.7克(85.7％)。过滤过程中通常使用橡胶密封坝或惰性条件。尽管干燥的固体未显示是高度吸湿的，潮湿的滤饼会吸收水分并变得发粘。应小心避免潮湿的滤饼与大气长时间接触。
市售乳酸通常含有约8-12％w/w水，并且除了单体乳酸外还含有二聚体和三聚体。乳酸二聚体和单体的摩尔比通常是约1.0∶4.7。由于单乳酸盐优先从反应混合物中沉淀出，商品级乳酸可用于上段所述方法中。
应该理解的是本发明的有机化合物可显示互变异构现象。由于本说明书中的化学结构每次仅可表示一种可能的互变异构形式，应该理解本发明包括所描绘结构的任何互变异构形式。例如，式IIIB所示化合物显示具有以下一种互变体，互变体IIIBa：
Figure S04832837920060517D000371
互变体IIIBa
式IIIB所示化合物的其它互变体，互变体IIIBb和互变体IIIBc示于如下：
互变体IIIBb
Figure S04832837920060517D000381
互变体IIIBc
总的来看如同全文列出一样，以上引用的每篇专利、专利申请和期刊文章的内容均特此作为参考引入本文。
应该理解本发明不局限于本文用于说明而列出的实施方案，而是包括其在以下权利要求书范围内的所有形式。

Claims (62)

1.一种合成取代或未取代的苯并咪唑基喹啉酮化合物的方法，该方法包括：在碱的钠盐或钾盐存在时使式I所示第一化合物与式II所示第二化合物在合适的溶剂中反应生成含有苯并咪唑基喹啉酮化合物的反应产物，其中所述第一化合物和第二化合物具有以下结构：
其中：
R1、R2、R3和R4可相同或不同并且独立选自H、Cl、Br、F、I、-OR10基团、-NR11R12基团、取代或未取代的伯、仲或叔烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基或取代或未取代的杂环基烷基；
R5、R6、R7和R8可相同或不同并且独立选自H、Cl、Br、F、I、-OR13基团、-NR14R15基团、-SR16基团、取代或未取代的伯、仲或叔烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的芳氧基烷基或取代或未取代的杂环氧基烷基；
Z选自-OR9a基团或-NR9bR9c基团；
R9a是具有1-8个碳原子的未取代的烷基并且如果Z是-NR9bR9c基团则R9a不存在；
R9b和R9c各自是具有1-8个碳原子的未取代的烷基并且如果Z是-OR9a基团则R9b和R9c都不存在；
R10和R13可相同或不同并且独立选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的芳氧基烷基或取代或未取代的杂环氧基烷基；
R11和R14可相同或不同并且独立选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂环基；
R12和R15可相同或不同并且独立选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂环基；
R16选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂环基；并且
其中取代或未取代的苯并咪唑基喹啉酮化合物是如式III所示的化合物、式III所示化合物的互变体、式III所示化合物的的盐或式III所示化合物的互变体的盐：
Figure FA20186619200480032837901C00021
其中，所述烷基具有1-10个碳原子，
所述芳基具有6-14个碳原子，
所述链烯基具有2-8个碳原子，
所述炔基具有2-8个碳原子，
所述烷氧基具有1-10个碳原子，
所述芳氧基具有6-14个碳原子，
所述杂环基选自：杂原子为1-4个氮原子的不饱和或饱和的3-8元环、杂原子为1-4个氮原子的稠合的不饱和杂环基团、杂原子为1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和或饱和的3-8元环、杂原子为1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和稠合杂环基团、杂原子为1-3个硫原子和1-3个氮原子的不饱和的3-8元环、杂原子为1-2个硫原子和1-3个氮原子的饱和的3-8元环、杂原子为1-2个硫原子的饱和或不饱和的3-8元环、杂原子为1-2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和的稠合杂环、杂原子为氧原子的不饱和的3-8元环、杂原子为1-2个氧原子的不饱和的稠合杂环、杂原子为氧原子和1-2个硫原子的不饱和的3-8元环、杂原子为1-2个氧原子和1-2个硫原子的饱和的3-8元环、杂原子为1-2个硫原子的不饱和的稠合杂环。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，R1选自H、Cl、Br、F或I。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，R1是F。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，R2、R3和R4均是H。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，第一化合物是具有如下结构的式IA所示化合物
Figure FA20186619200480032837901C00031
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，R6或R7中的至少一个是取代或未取代的杂环基。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，R6或R7中的一个是取代或未取代的杂环基而R6或R7的另一个是H。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，R6或R7中的一个是选自取代或未取代的哌啶基、哌嗪基或吗啉基的取代或未取代的杂环基。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，R6或R7中的一个是取代或未取代的哌嗪基。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，R6或R7中的一个是N-烷基哌嗪基，所述烷基取代或未取代，具有1-10个碳原子。
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，R6或R7中的一个是N-甲基哌嗪基而R6或R7中的另一个是H。
12.如权利要求1所述的方法，其特征在于，第二化合物是如式IIA或IIB所示化合物
Figure FA20186619200480032837901C00032
并且R5、R8和R9a具有权利要求1所述的含义。
13.如权利要求1所述的方法，其特征在于，第二化合物是如式IIC或IID所示化合物
Figure FA20186619200480032837901C00041
并且R9a具有权利要求1所述的含义。
14.如权利要求13所述的方法，其特征在于，R9a是选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、异丙基、仲丁基或叔丁基的直链或支链烷基。
15.如权利要求14所述的方法，其特征在于，R9a是乙基。
16.如权利要求1所述的方法，其特征在于，合适的溶剂选自二烷基醚、环醚、芳香族溶剂或它们的组合。
17.如权利要求16所述的方法，其特征在于，溶剂是四氢呋喃。
18.如权利要求1所述的方法，其特征在于，溶剂是甲苯。
19.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述钠盐或钾盐是醇钠或醇钾。
20.如权利要求19所述的方法，其特征在于，所述钠盐或钾盐是叔丁醇钾。
21.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述钠盐或钾盐是双(三烷基甲硅烷基)氨基的钠盐或钾盐。
22.如权利要求21所述的方法，其特征在于，双(三烷基甲硅烷基)氨基的钠盐或钾盐是双(三甲基甲硅烷基)氨基钠或双(三甲基甲硅烷基)氨基钾。
23.如权利要求16所述的方法，还包括向用合适溶剂形成的第一化合物和第二化合物的混合物中加入所述钠盐或钾盐。
24.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述钠盐或钾盐的量相对第一化合物的摩尔量为2-4当量。
25.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述钠盐或钾盐的量相对第二化合物的摩尔量为2-4当量。
26.如权利要求1所述的方法，其特征在于，第二化合物的量相对第一化合物的摩尔量为1-2当量。
27.如权利要求1所述的方法，还包括于15℃-50℃向含有第一化合物、第二化合物和合适的溶剂的混合物中加入所述钠盐或钾盐。
28.如权利要求1所述的方法，还包括(a)向反应烧瓶中加入芳香族溶剂以形成含有溶剂、第一化合物和第二化合物的反应混合物；(b)从反应烧瓶中蒸馏掉部分芳香族溶剂；和(c)重复(a)和(b)直至反应混合物的水含量低于0.05％。
29.如权利要求1所述的方法，其特征在于，将第二化合物置于反应烧瓶中并通过以下步骤对其干燥：(a)向反应烧瓶加入THF以形成反应混合物，(b)从反应烧瓶中蒸馏出部分THF和(c)重复步骤(a)和(b)直至反应混合物的水含量低于0.5％。
30.如权利要求29所述的方法，还包括重复(a)和(b)直至反应混合物的水含量低于或等于0.2％。
31.如权利要求1所述的方法，其特征在于，第二化合物通过以下步骤干燥：(a)将第二化合物与有机溶剂混合以形成溶液；(b)去除部分有机溶剂以形成干燥的第二化合物；和(c)任选重复步骤(a)和(b)一次或多次；和(d)通过在真空下对其加热来再干燥已干燥的第二化合物。
32.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述钠盐或钾盐的存在下使第一化合物和第二化合物反应30-360分钟。
33.如权利要求1所述的方法，还包括将含有苯并咪唑基喹啉酮化合物的反应产物与水混合以形成猝灭的反应混合物。
34.如权利要求33所述的方法，还包括过滤猝灭的反应混合物并用水对其洗涤以收集产物。
35.如权利要求34所述的方法，还包括(a)将收集的产物与乙醇混合以形成所收集产物的乙醇混合物；(b)于40℃-78℃加热所收集产物的乙醇混合物10分钟-180分钟；(c)将所收集产物的乙醇混合物冷却至低于40℃；(d)和过滤冷却的所收集产物的乙醇混合物。
36.如权利要求1所述的方法，其特征在于，制备苯并咪唑基喹啉酮化合物的产率大于40％。
37.如权利要求1所述的方法，还包括使式IV所示化合物与式V所示化合物反应以制备第二化合物，其中式IV所示化合物与式V所示化合物具有以下结构：
Figure FA20186619200480032837901C00061
其中变量R5、R6、R7、R8和R9a具有如权利要求1所述的含义并且X是酸的共轭碱。
38.如权利要求37所述的方法，其特征在于，所述X是选自F、Cl、Br或I的卤原子。
39.如权利要求37所述的方法，其特征在于，式IV所示化合物是如式IVA所示的化合物
Figure FA20186619200480032837901C00062
40.如权利要求37所述的方法，其特征在于，式V所示化合物是如式VA所示的化合物
41.如权利要求37所述的方法，其特征在于，式IV所示化合物与式V所示化合物于内部温度30-70℃在醇溶剂中反应45-240分钟以制备第二化合物。
42.如权利要求37所述的方法，还包括还原式VIA、VIB所示化合物或它们的混合物以生成式IV所示化合物
Figure FA20186619200480032837901C00064
并且其中变量R5、R6、R7和R8具有如权利要求1所述的含义。
43.如权利要求42所述的方法，其特征在于，使用H2和氢化催化剂来还原式VIA所示化合物、VIB所示化合物或它们的混合物。
44.如权利要求43所述的方法，其特征在于，氢化催化剂包括钯-碳。
45.如权利要求42所述的方法，其特征在于，式VIA所示化合物是式VIC或VID所示化合物和/或式VIB所示化合物是式VIE或VIF所示化合物
46.如权利要求45所述的方法，其特征在于，R6和R7选自取代或未取代的杂环基。
47.如权利要求46所述的方法，其特征在于，R6和R7选自取代或未取代的哌啶基、哌嗪基或吗啉基。
48.如权利要求47所述的方法，其特征在于，R6或R7中的一个是N-烷基哌嗪基，所述烷基取代或未取代，具有1-10个碳原子。
49.如权利要求48所述的方法，其特征在于，R6或R7中的一个是N-甲基哌嗪基从而使得式VIC、VID、VIE或VIF所示化合物是式VIG或VIH所示的化合物
50.如权利要求49所述的方法，其特征在于，被还原生成式IV所示化合物的化合物是式VIH所示化合物。
51.如权利要求42所述的方法，还包括式VII所示化合物与式HR7所示化合物或其盐反应以制备式VIA所示化合物，
Figure FA20186619200480032837901C00081
其中变量R5、R6、R7和R8具有权利要求1所述的含义并且Y选自Cl或F。
52.如权利要求51所述的方法，其特征在于，式VII所示化合物是VIIA或VIIB所示化合物
53.如权利要求51所述的方法，其特征在于，R7是取代或未取代的杂环基。
54.如权利要求53所述的方法，其特征在于，R7是N-烷基哌嗪基，所述烷基取代或未取代，具有1-10个碳原子。
55.如权利要求53所述的方法，其特征在于，R7是N-甲基哌嗪基并且HR7是式HR7(a)所示的化合物
Figure FA20186619200480032837901C00083
56.如权利要求53所述的方法，其特征在于，式VII所示化合物和式HR7所示化合物于70℃-120℃反应2小时-24小时以制备式VIA所示化合物。
57.如权利要求1所述的方法，其特征在于，苯并咪唑基喹啉酮化合物是式IIIA所示化合物、式IIIA所示化合物的互变体、式IIIA所示化合物的盐或式IIIA所示化合物的互变体的盐并且R7是取代或未取代的杂环基
58.如权利要求57所述的方法，其特征在于，R7是选自取代或未取代的哌啶基、哌嗪基或吗啉基的取代或未取代的杂环基。
59.如权利要求58所述的方法，其特征在于，R7是取代或未取代的N-烷基哌嗪基，所述烷基取代或未取代，具有1-10个碳原子。
60.如权利要求1所述的方法，其特征在于，苯并咪唑基喹啉酮化合物是式IIIB所示化合物、式IIIB所示化合物的互变体、式IIIB所示化合物的盐或式IIIB所示化合物的互变体的盐
Figure FA20186619200480032837901C00092
61.如权利要求60所述的方法，还包括使所述苯并咪唑基喹啉酮化合物与乳酸反应以生成苯并咪唑基喹啉酮化合物的乳酸盐。
62.如权利要求61所述的方法，其特征在于，乳酸和苯并咪唑基喹啉酮化合物在水和乙醇的混合物中反应。
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