CN101443335A - 噻唑基-二氢-吲唑 - Google Patents

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CN101443335A CNA2007800175413A CN200780017541A CN101443335A CN 101443335 A CN101443335 A CN 101443335A CN A2007800175413 A CNA2007800175413 A CN A2007800175413A CN 200780017541 A CN200780017541 A CN 200780017541A CN 101443335 A CN101443335 A CN 101443335A
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博多·贝特兹梅尔
达里尔·迈康奈尔
托马斯·格斯特伯格
马赛厄斯·格劳尔特
马赛厄斯·霍夫曼
玛丽亚·英帕格纳蒂罗
拉斯·范德维恩
乌尔里克·韦耶-泽尼洛夫斯基
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Abstract

本发明涉及通式(1)化合物，其中R1至R5如权利要求1中定义。所述的化合物适合用于治疗其特征为过度或异常细胞增生的疾病。还涉及本发明的化合物在制备具有上文所提及性质的药物中的用途。

Description

噻唑基-二氢-吲唑
本发明涉及新颖的通式(1)的噻唑基-二氢-吲唑
Figure A200780017541D00081
其中基团R1至R5均具有权利要求以及说明书中定义的意义，其异构体，制备这些噻唑基-二氢-吲唑的方法，及其作为药物的用途。
发明背景
蛋白质与脂质的磷酸化作用为一种重要细胞调节机制，其在许多不同生物学过程中发挥作用，例如细胞增生、分化、细胞凋亡、代谢作用、发炎、免疫反应及血管生成。人类基因组编码超过500种激酶。一般而言，酪氨酸蛋白质激酶被生长因子或其他促有丝分裂信号刺激，并使会引发快速信号传输的蛋白质磷酸化。丝氨酸/苏氨酸蛋白质激酶主要是使会交联并放大胞内信号的蛋白质磷酸化。脂质激酶是同样地为在胞内信号途径中的重要转换位置，这些位置是连结各种生物学过程。
已证实许多蛋白质激酶是为多种适应征例如癌症及炎性与自身免疫疾病进行治疗干预的合适的靶标分子。由于在目前为止已被确认参与癌症发展的基因中，有高百分比的基因编码激酶，这些激酶是癌症疗法的引人注目的靶标分子。
发明内容
目前已令人惊讶地发现，通式(1)化合物，其中基团R1至R5均具有下文定义的意义，能够作为特定的细胞周期激酶的抑制剂。因此，根据本发明的化合物可用于例如治疗与特定细胞周期激酶的活性相关并且特征为过度或异常细胞增生的疾病。
本发明涉及通式(1)化合物
Figure A200780017541D00091
其中
R1选自-NHRc、-NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc、-NHC(O)NRcRc及-NHC(O)SRc，且
R2表示C1-6烷基或3-8元杂环烷基，任选地被一或多个R6取代，或选自如下的基团：卤素、-NO2、-NRcRc、-ORc、S(O)Rc、-S(O)2Rc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-C(O)N(Rg)ORc、-N(Rg)-C(O)Rc、-N(Rg)C(O)ORc、-NRgC(O)NRcRc、-N(Rg)C(O)SRc及-N(Rg)S(O)2Rc，且
R3表示选自C6-10芳基与5-6元杂芳基中的基团，任选地被一或多个相同或不同的Rc及/或Rb取代，且
R4表示选自溴、氟、-CF3、-OCF3、-CN、-NRcRc、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc及-ORc中的基团，或C1-3烷基，任选地被氟、-CN、-NRfRf及/或-ORf取代，且
R5表示氢或选自卤素、-CF3、-OCF3、-CN、-NRcRc、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc及-ORc中的基团，或C1-3烷基，任选地被氟、-CN、-NRfRf及/或-ORf取代，且
R6表示选自如下的基团：Ra、Rb及被一或多个相同或不同的Rc及/或Rb取代的Ra，且
各Ra是互相独立地选自C1-6烷基、C3-8环烷基、C4-11环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、2-6元杂烷基、3-8元杂环烷基，4-14元杂环烷基烷基、5-10元杂芳基及6-16元杂芳基烷基，且
各Rb表示在各情况中独立选自＝O、-ORc、C1-3卤代烷氧基、-OCF3、＝S、-SRc、＝NRc、＝NORc、-NRcRc、卤素、-CF3、-CN、-NC、-NO2、-N3、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)2ORc、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-C(O)N(Rg)NRcRc、-C(O)N(Rg)ORc、-CN(Rg)NRcRc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)NRcRc、-N(Rg)C(O)Rc、-N(Rg)C(O)Rc、-N(Rg)C(S)Rc、-N(Rg)S(O)2Rc、-N(Rg)S(O)2NRcRc、-N(Rg)C(O)ORc、-N(Rg)C(O)NRcRc及-N(Rg)CN(Rg)NRcRc中的适当基团，且
各Rc互相独立表示氢或任选地被一或多个相同或不同的Rd及/或Re取代的选自如下基团：C1-6烷基、C3-8环烷基、C4-11环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、2-6元杂烷基、3-8元杂环烷基，4-14元杂环烷基烷基、5-10元杂芳基及6-16元杂芳基烷基，
各Rd互相独立表示任选地被一或多个相同或不同的Re及/或Rf取代的选自如下基团：C1-6烷基、C3-8环烷基、C4-11环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、2-6元杂烷基、3-8元杂环烷基，4-14元杂环烷基烷基、5-10元杂芳基及6-16元杂芳基烷基，且
各Re表示各自独立选自＝O、-ORf、C1-3卤代烷氧基、-OCF3、＝S、-SRf、＝NRf、＝NORf、-NRfRf、卤素、-CF3、-CN、-NC、-NO2、-N3、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-S(O)2ORf、-S(O)NRfRf、-S(O)2NRfRf、-OS(O)Rf、-OS(O)2Rf、-OS(O)2ORf、-OS(O)2NRfRf、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRf、-C(O)N(Rg)ORf、-CN(Rg)NRfRf、-OC(O)Rf、-OC(O)ORf、-OC(O)NRfRf、-OCN(Rg)NRfRf、-N(Rg)C(O)Rf、-N(Rg)C(S)Rf、-N(Rg)S(O)2Rf、-N(Rg)C(O)ORf、-N(Rg)C(O)NRfRf及-N(Rg)CN(Rg)NRfRf中的适当基团，且
各Rf互相独立表示氢或任选地被一或多个相同或不同的Rg取代的选自如下基团：C1-6烷基、C3-8环烷基、C4-11环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、2-6元杂烷基、3-8元杂环烷基，4-14元杂环烷基烷基、5-10元杂芳基及6-16元杂芳基烷基，且
各Rg互相独立表示氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C4-11环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、2-6元杂烷基、3-8元杂环烷基，4-14元杂环烷基烷基、5-10元杂芳基及6-16元杂芳基烷基，任选呈其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及混合物的形式，以及任选为其药理学上可接受盐的形式，其条件下列化合物除外：
4-(7-乙酰基氨基-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-1-基)-3-氟-N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-苯甲酰胺，
N-{1-[2-氟-4-(吗啉基-4-羰基)-苯基]-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基}-乙酰胺，
4-(7-乙酰基氨基-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-1-基)-3-氟-N，N-二甲基-苯甲酰胺，
4-(7-乙酰基氨基-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-1-基)-N-乙基-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺，
4-(7-乙酰基氨基-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-1-基)-N-乙基-3-氟-N-(2-甲氧基-乙基)-苯甲酰胺，
N-{1-[2-氟-4-([1.4]氧氮杂环庚-4-羰基)-苯基]-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基}-乙酰胺，
4-(7-乙酰基氨基-3-吡嗪-3-基-4，5-二氢-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-1-基)-3，N，N-三甲基-苯甲酰胺，
4-(7-乙酰基氨基-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-1-基)-2-甲氧基-N-(4-吡咯烷-1-基-环己基)-苯甲酰胺，
4-(7-乙酰基氨基-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-1-基)-2-甲氧基-N-甲基-N-(4-吡咯烷-1-基-环己基)-苯甲酰胺，
4-(7-乙酰基氨基-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-1-基)-N-(1-环戊基-哌啶-4-基)-2-甲氧基-苯甲酰胺，
4-(7-乙酰基氨基-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-1-基)-N-(1-环戊基-哌啶-4-基)-2-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺，
N-(1-{4-[4-(环戊基-甲基-氨基)-哌啶-1-羰基]-3-甲氧基-苯基}-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基)-乙酰胺，
4-(7-乙酰基氨基-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-1-基)-N，N-二乙基-3-氟-苯甲酰胺，
4-(7-乙酰基氨基-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-1-基)-3-氟-N-(2-甲氧基-乙基)-苯甲酰胺，
4-(7-乙酰基氨基-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-1-基)-3-氟-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺，
N-{1-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-羰基)-2-氟苯基]-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基}-乙酰胺，
4-(7-乙酰基氨基-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-1-基)-3-氟-N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺，
4-(7-乙酰基氨基-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-1-基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-3-氟-苯甲酰胺，
4-(7-乙酰基氨基-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-1-基)-N-(3-二甲基氨基-丙基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺，
4-(7-乙酰基氨基-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-1-基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺，
N-{1-[2-氟-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基}-乙酰胺，
4-(7-乙酰基氨基-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-1-基)-N，N-二乙基-3-氟-苯甲酰胺，
N-{1-[4-(4-环戊基-哌嗪-1-羰基)-2-氟苯基]-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基}-乙酰胺，
N-(1-{4-[4-(1-乙基-丙基)-哌嗪-1-羰基]-2-氟苯基}-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基)-乙酰胺，
N-{1-[4-(4-仲丁基-哌嗪-1-羰基)-2-氟苯基]-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基}-乙酰胺，
2-{4-[4-(7-乙酰基氨基-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-1-基)-3-氟-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺，
4-(7-乙酰基氨基-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-1-基)-3-氟-N-(3-吗啉-4-基-环丁基)-苯甲酰胺，
N-{1-[2-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基}-乙酰胺，
4-(7-乙酰基氨基-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-1-基)-3-氟-N，N-二甲基-苯甲酰胺，
N-[4-(7-乙酰基氨基-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-1-基)-3-氟苯基]-2-二甲基氨基-苯甲酰胺，
N-[1-(4-乙酰基氨基-2-氟苯基)-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基]-乙酰胺，
3-氟-4-[7-(3-甲氧基-丙酰基氨基)-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-1-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺，及
3-氟-N，N-二甲基-4-[7-(3-苯基-丙酰基氨基)-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-1-基]-苯甲酰胺。
本发明的一方面涉及通式(1A)化合物，
Figure A200780017541D00131
其中取代基均如前文定义。
本发明的一方面涉及通式(1B)化合物，
Figure A200780017541D00132
其中取代基均如前文定义。
本发明的一方面涉及通式(1)、(1A)或(1B)化合物，其中R3表示5-6元杂芳基，任选地被一或多个相同或不同的Rc及/或Rb取代。
本发明的一方面涉及通式(1)、(1A)或(1B)化合物，其中R3表示未被取代的吡啶基。
本发明的一方面涉及通式(1)、(1A)或(1B)化合物，其中R1选自-NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc及-NHC(O)NRcRc。
(A)关于R1的方面
(A1)本发明的一方面涉及通式(1)、(1A)或(1B)化合物，其中R1表示-NHC(O)CH3。
(A2)本发明的另一方面涉及通式(1)、(1A)或(1B)化合物，其中R1表示-NHC(O)OCH3。
(B)关于R2的方面
(B1)本发明的一方面涉及通式(1)、(1A)或(1B)化合物，其中R2表示-C(O)NRcRc。
(B2)本发明的另一方面涉及通式(1)、(1A)或(1B)化合物，其中R2表示-C(O)NHRc，且Rc表示甲基，任选地被-ORf、-NRfRf取代的C1-3烷基，任选地被甲基取代的3-8元杂环烷基，。
(B3)本发明的另一方面涉及通式(1)、(1A)或(1B)化合物，其中R2表示-C(O)N(CH3)Rc，且Rc表示甲基，C1-3烷基，任选地被ORf或NRfRf取代，或杂环烷基，任选地被甲基取代。
(B4)本发明的另一方面涉及通式(1)、(1A)或(1B)化合物，其中R2表示-C(O)Rc，且Rc表示3-8元杂环烷基，任选地被C1-3烷基或-NRfRf取代，5-6元杂芳基或(5-6元杂芳基)-甲基。
(B5)本发明的另一方面涉及通式(1)、(1A)或(1B)化合物，其中R2表示-NHC(O)Rc，且Rc表示C1-4烷基，任选地被-ORf或-NRfRf取代，3-8元环烷基，3-8元杂环烷基，任选地被甲基取代，或5-6元杂芳基，任选地被甲基取代。
(B6)本发明的另一方面涉及通式(1)、(1A)或(1B)化合物，其中R2表示-NHC(O)ORc，且Rc表示C1-4烷基，任选地被-ORf或-NRfRf取代，3-8元环烷基，3-8元杂环烷基，任选地被甲基取代，或5-6元杂芳基，任选地被甲基取代。
(C)关于R4的方面
(C1)本发明的一方面涉及通式(1)、(1A)或(1B)化合物，其中R4表示氟。
(C2)本发明的另一方面涉及通式(1)、(1A)或(1B)化合物，其中R4表示溴。
(D)关于R5的方面
(D1)本发明的一方面涉及通式(1)、(1A)或(1B)化合物，其中R5表示氢。
(D2)本发明的一方面涉及通式(1)、(1A)或(1B)化合物，其中R5表示氟。
本发明的一方面涉及通式(1)、(1A)或(1B)化合物或其药理学上有效的盐，作为药物。
本发明的一方面涉及通式(1)、(1A)或(1B)化合物或其药理学上有效的盐，用于制备具有抗增殖活性的药物。
本发明的一方面为一种药物制剂，其含有作为活性物质的一或多种通式(1)、(1A)或(1B)化合物，或其药理学上有效的盐，任选并用常规的赋形剂及/或载体。
本发明的一方面为通式(1)、(1A)或(1B)化合物制备用于治疗及/或预防癌症的药物中的用途。
本发明的一方面为一种药物制剂，其包含通式(1)、(1A)或(1B)化合物，任选呈其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及混合物的形式，及至少一种不同于式(1)、(1A)或(1B)的其他细胞抑制(cytostatic agent)或细胞毒性活性物质，以及任选为其药理学上可接受盐的形式。
定义
当在本文中使用时，适用下述定义，除非另有述及。
烷基取代基在各情况下指饱和的、不饱和的、直链的或支链的脂族烃基(烷基)，且其包括饱和的烷基及不饱和的烯基和炔基。烯基取代基在各情况下为具有至少一个双键的直链或支链的不饱和的烷基。所述炔基取代基在各情况下指具有至少一个叁键的直链或支链的不饱和的烷基。
杂烷基指衍生自如上文定义的最宽广意义上的烷基的基团，被由烃链中的一或多个-CH3基团互相独立地被基团-OH、-SH或-NH2替代，或者一或多个-CH2-基团互相独立地被基团-O-、-S-或-NH-替代，或者一或多个基团
Figure A200780017541D00151
被以下基团替代
Figure A200780017541D00161
或者一或多个＝CH-基团被＝N-基团替代，或者一或多个＝CH2基团被＝NH基团替代，或一或多个≡CH基团被≡N基团替代，虽然总计最多仅三个杂原子可存在于杂烷基中，但必须有至少一个碳原子在两个氧之间，存在于两个硫原子之间，或在一个氧与一个硫原子之间，且就整体而言，此基团必须具有化学稳定性。
由来自烷基的间接定义/衍生可以推导的是，杂烷基由下列成分组成：具有杂原子的饱和的烃链、杂烯基与杂炔基，同时进一步再分成直链(未分枝)与支链的。如果杂烷基被取代，则此取代可互相独立地进行，在单-或多取代情形下，在所有带有氢的氧、硫、氮及/或碳原子处。杂烷基本身可经过碳原子或者经过杂原子，连结至分子作为取代基。
例如，列示出下列代表性的杂烷基：
二甲基氨基甲基；二甲基氨基乙基(1-二甲基氨基乙基；2-二甲基-氨基乙基)；二甲基氨基丙基(1-二甲基氨基丙基；2-二甲基氨基丙基、3-二甲基氨基丙基)；二乙氨基甲基；二乙氨基乙基(1-二乙氨基乙基；2-二乙氨基乙基)；二乙氨基丙基(1-二乙氨基丙基；2-二乙氨基-丙基、3-二乙氨基丙基)；二异丙基氨基乙基(1-二异丙基氨基乙基；2-二-异丙基氨基乙基)；双-2-甲氧基乙氨基；[2-(二甲基氨基-乙基)-乙基-氨基]-甲基；3-[2-(二甲基氨基-乙基)-乙基-氨基]-丙基；羟甲基；2-羟基-乙基；3-羟丙基；甲氧基；乙氧基；丙氧基；甲氧基甲基；2-甲氧基乙基等。
卤代烷基涉及其中一或多个氢原子是被卤原子置换的烷基。卤代烷基包括饱和的烷基及不饱和的烯基与炔基，例如-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3-、-CHFCF3、-CH2CF3、-CF2CH3、-CHFCH3、-CF2CF2CF3、-CF2CH2CH3、-CF＝CF2、-CCl＝CH2、-CBr＝CH2、-CI＝CH2、-C≡C-CF3、-CHFCH2CH3及-CHFCH2CF3。
卤素指氟、氯、溴及/或碘原子。
环烷基指单环或双环，所述的环系统可为饱和的环，但是或可为不饱和的非芳族环，其亦可任选含有双键，例如环丙基、环丙烯基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、降冰片基及降冰片烯基。
环烷基烷基包括非环状烷基，其中结合碳原子的氢原子，通常结合末端C原子的氢原子，被环烷基置换。
芳基涉及具有6-10个碳原子的单环或双环芳香环，例如苯基与萘基。
芳基烷基包括非环状烷基，其中结合碳原子的氢原子，通常结合末端C原子的氢原子，被芳基置换。
所谓杂芳基指单-或双环芳香环，其含有一或多个相同或不同的杂原子，例如氮、硫或氧原子，代替一或多个碳原子。实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基及三嗪基。双环杂芳基的实例为吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、异喹啉基、喹啉基、喹喔啉基、肉啉基、呔嗪基、喹唑啉基与苯并三嗪基、吲嗪基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、二氮杂萘基、吲哚啉基、异色满基、色满基、四氢异喹啉基、异吲哚啉基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻吩基、异苯并噻吩基、苯并噁唑基、吡啶并吡啶基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢噻吩基、嘌呤基、苯并二氧杂环戊烯基、三嗪基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、喋啶基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、二氢苯并异噁嗪基、苯并异噁嗪基、苯并噁嗪基、二氢苯并异噻嗪基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、香豆基、异香豆基、色烯酮基、色满酮基、吡啶基-N-氧化物、四氢喹啉基、二氢喹啉基、二氢喹啉酮基、二氢异喹啉酮基、二氢香豆基、二氢异香豆基、异吲哚啉酮基、苯并二氧杂环己基、苯并噁唑啉酮基、吡咯基-N-氧化物、嘧啶基-N-氧化物、哒嗪基-N-氧化物、吡嗪基-N-氧化物、喹啉基-N-氧化物、吲哚基-N-氧化物、吲哚啉基-N-氧化物、异喹啉基-N-氧化物、喹唑啉基-N-氧化物、喹喔啉基-N-氧化物、呔嗪基-N-氧化物、咪唑基-N-氧化物、异噁唑基-N-氧化物、噁唑基-N-氧化物、噻唑基-N-氧化物、吲嗪基-N-氧化物、吲唑基-N-氧化物、苯并噻唑基-N-氧化物、苯并咪唑基-N-氧化物、吡咯基-N-氧化物、噁二唑基-N-氧化物、噻二唑基-N-氧化物、三唑基-N-氧化物、四唑基-N-氧化物、苯并噻喃基-S-氧化物及苯并噻喃基-S，S-二氧化物。
杂芳基烷基涵盖非环状烷基，其中经结合至碳原子，通常至末端C原子的氢原子，是被杂芳基置换。
杂环烷基涉及饱和的或不饱和的非芳香的单-、双环或桥接双环，包含3-12个碳原子，其带有杂原子，例如氮、氧或硫，代替一或多个碳原子。此种杂环烷基的实例为四氢呋喃、吡咯烷基、二氢吡咯基、咪唑烷基、二氢咪唑基、吡唑烷基、二氢吡唑基、哌啶基、哌嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉基、吗啉基、硫代吗啉基、高吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基、高硫代吗啉基、硫代吗啉基-S-氧化物、硫代吗啉基-S，S-二氧化物、四氢吡喃基、四氢噻吩基、高硫代吗啉基-S，S-二氧化物、噁唑烷酮基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢噻吩基-S-氧化物、四氢噻吩基-S，S-二氧化物、高硫代吗啉基-S-氧化物、2-氧杂-5-氮杂双环[2，2，1]庚烷、8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛烷、3.8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷、2，5-二氮杂-双环[2，2，1]庚烷、3.8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷、3.9-二氮杂-双环[4.2.1]壬烷及2.6-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷。
杂环烷基烷基涉及非环状烷基，其中结合碳原子的氢原子，通常为结合末端C原子的氢原子，被杂环烷基置换。
下述实例是说明本发明而非限制其范围。
试剂的合成
下列化合物已被描述于申请PCT/EP05055021或PCT/EP05055015中。
H-2)3-溴-4-肼基苯甲酸甲酯
Figure A200780017541D00182
将4-氨基-3-溴苯甲酸甲酯(32克，139毫摩尔)与250毫升浓盐酸合并，并冷却至-10℃。滴加亚硝酸钠(10.2克，146毫摩尔)在120毫升水中的溶液，以致使温度不超过-5℃。在-10℃下搅拌40分钟后，将氯化锡(II)二水合物(128克，556毫摩尔)在130毫升浓盐酸中的溶液滴加至此悬浮液中，同时反应温度不超过-5℃。将浓稠液体悬浮液在室温下搅拌1.5小时，然后以NaOH(12N)调整至pH10。将反应混合物与500毫升二氯甲烷及水合并，并于搅拌30分钟后，将其过滤。将滤饼与300毫升二氯甲烷及100毫升水合并，并回流30分钟。在过滤后，以氯仿萃取滤液。使合并的有机相于硫酸镁上干燥，过滤，及蒸发至干。产量：34克。
H-3)2，5-二氟-4-肼基苯甲酸
Figure A200780017541D00191
从4-硝基-2，5-二氟苯甲酸(2.5克，12.3毫摩尔)开始，其相应的苯胺化合物4-氨基-2，5-二氟苯甲酸是经由以10％钯/活性炭(300毫克)，在100毫升甲醇中，在4巴氢压力下的催化性氢化作用，在过滤及蒸发溶剂后获得。产量：2.1克。
类似H-2的制备，所要的产物H-3是从总计8毫升浓盐酸与12毫升冰水中的4-氨基-2，5-二氟苯甲酸(1.1克，6.6毫摩尔)、亚硝酸钠(0.56克，7.8毫摩尔)、氯化锡(II)二水合物(4.4克，20毫摩尔)开始而获得。产量：758毫克。
H-4)2，5-二氟-4-肼基苯甲酸甲酯
Figure A200780017541D00201
在0℃下，将二氯亚硫酰(1.5毫升)慢慢滴加至8毫升甲醇中。将此混合物与4-氨基-2，5-二氟苯甲酸(0.95克，5.5毫摩尔)在20毫升甲醇中的溶液合并，历经10分钟期间，然后在室温下搅拌30分钟，并在50℃下搅拌3小时。在蒸发溶剂后，使残留物溶于乙酸乙酯中，并将此溶液以饱和的碳酸氢钠溶液洗涤3x，在硫酸镁上干燥，并蒸干。产量：1克的4-氨基-2，5-二氟苯甲酸甲酯。
类似H-2的制备，所要的产物H-4是从总计8毫升浓盐酸与10毫升冰水中的4-氨基-2，5-二氟苯甲酸甲酯(1克，5.4毫摩尔)、亚硝酸钠(0.5克，7.5毫摩尔)、氯化锡(II)二水合物(3.6克，16毫摩尔)开始而获得。产量：246毫克。
H-5)2-溴-4-异丙基苯基肼
Figure A200780017541D00202
类似H-2的制备，所要的产物H-5是从总计55毫升盐酸(w＝0.37)与20毫升水中的2-溴-4-异丙基苯胺(1克，4.5毫摩尔)、亚硝酸钠(0.38克，5.4毫摩尔)、氯化锡(II)二水合物(2.6克，11.3毫摩尔)开始而获得。产量：0.8克。
H-6)2-氟-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基肼
Figure A200780017541D00211
将碳酸钾(2.7克，20毫摩尔)与N-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(1.9克，10毫摩尔)连续添加至3-氟-4-硝基苯酚(1.6克，10毫摩尔)在10毫升DMF中的溶液内。将反应混合物于80℃下搅拌4小时，与水合并，并以乙酸乙酯萃取。将合并的有机相以1N NaOH与饱和的氯化钠溶液连续洗涤，于硫酸镁上干燥，并在真空中蒸干。使粗产物在硅胶上经层析纯化，使用0-60％乙酸乙酯的环己烷溶液洗脱。
使如此获得的产物4-[2-(3-氟-4-硝基-苯氧基)-乙基]-吗啉(2克，7毫摩尔)进行以10％钯/活性炭(0.1克)，在100毫升甲醇中，于氢大气下的催化氢作用，而在过滤及蒸发溶剂后，以固体获得所形成的2-氟-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)苯胺。产量：1.7克。
在-15℃下，将亚硝酸钠(0.38克，5.4毫摩尔)在20毫升水中的溶液，慢慢滴加至2-氟-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)苯胺(1.7克，4.5毫摩尔)在20毫升浓盐酸中的溶液内。将所形成的悬浮液于-10℃下搅拌4小时，然后滴加氯化锡(II)二水合物(2.6克，11.3毫摩尔)在20毫升浓盐酸中的溶液。在室温下搅拌14小时后，将反应混合物以10N NaOH调整至pH10，并与二氯甲烷合并。在经过
Figure A200780017541D00212
过滤后，以二氯甲烷萃取滤液。使合并的有机相于硫酸镁上干燥，并在真空中蒸干。产量：1.5克。
H-7)5-氰基-2，4-二氟苯基肼
Figure A200780017541D00213
使2，4-二氟-5-硝基苯甲腈(3克，16毫摩尔)首先进行以5％钯/活性炭(0.25克)，在250毫升甲醇中的催化氢化作用(14小时，于4巴氢压力下)，而在过滤及蒸发溶剂后，所形成的5-氨基-2，4-二氟苯甲腈是以固体获得。产量：2.3克。
类似H-2的制备，所要的产物H-7是从总计40毫升盐酸(w＝0.32)与13毫升水中的5-氨基-2，4-二氟苯甲腈(1.4克，9毫摩尔)、亚硝酸钠(0.8克，12毫摩尔)、氯化锡(II)二水合物(7.2克，32毫摩尔)开始而获得。产量：0.55克。
H-8)3-甲氧基-4-肼基苯甲酸甲酯
Figure A200780017541D00221
类似H-2的制备，所要的产物H-8是从总计50毫升浓盐酸与25毫升水中的4-氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(5.2克，28.4毫摩尔)、亚硝酸钠(2.2克，31毫摩尔)、氯化锡(II)二水合物(27.6克，122毫摩尔)开始而获得。产量：4.5克。
所有用于合成实例的其他试剂是为市购可得或其制备是从文献得知。
实施例的合成
I-1)4-(7-乙酰基氨基-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-1-基)-3-溴-苯甲酸甲酯
Figure A200780017541D00222
在室温下，将Z-1(10克，w＝0.9，29毫摩尔)与H-2(8克，33毫摩尔)在30毫升冰乙酸中的悬浮液搅拌15小时。然后，使反应混合物蒸干，与60毫升乙醇合并，并于35℃下搅拌30分钟。使此悬浮液慢慢冷却，过滤，将所获得的固体以乙醇(3 x 15毫升)洗涤，并在真空中干燥。产量：11.8克。
I-2)3-溴-4-(7-甲氧羰基氨基-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-1-基)-苯甲酸甲酯
类似I-1的制备，所要的化合物I-2是从Z-2(1.6克，4.7毫摩尔)、H-2(1.16克，4.8毫摩尔)及15毫升冰乙酸开始，以固体获得。产量：2.2克。
I-3)3-氟-4-(7-甲氧羰基氨基-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-1-基)-苯甲酸甲酯
类似I-1的制备，所要的化合物I-3是从Z-2(1克，3.0毫摩尔)、H-1(1.1克，6毫摩尔)及13毫升冰乙酸开始，以固体获得。产量：0.75克。
I-4)N-[1-(2-氟-4-硝基-苯基)-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基]-乙酰胺
Figure A200780017541D00241
合成是描述于PCT/EP05055021中。
I-5)2，5-二氟-4-(7-甲氧羰基氨基-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-1-基)-苯甲酸
Figure A200780017541D00242
类似I-1的制备，所要的化合物I-5是从Z-1(1克，3.3毫摩尔)、H-3(0.75克，4毫摩尔)及20毫升冰乙酸开始，以固体获得。产量：0.9克。
I-6)N-[1-(4-硝基-2-三氟甲基-苯基)-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基]-乙酰胺
Figure A200780017541D00243
在60℃下，将Z-1(1.9克，6毫摩尔)与4-硝基-2-三氟甲基-苯基肼(1.5克，6.6毫摩尔)在37毫升冰乙酸中的悬浮液搅拌1小时。然后，将反应混合物添加至冰水中，并以乙酸乙酯萃取。将合并的有机相以饱和的氯化钠溶液洗涤，于硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中蒸干。使粗产物溶于8毫升乙腈、8毫升DMF及5毫升DMSO的混合物中，并以乙腈/水，在80分钟内，经RP-层析纯化(梯度液：10％乙腈/水→98％；80分钟)。接着，使经分离的产物自二氯甲烷/甲醇(5:1)重结晶。产量：340毫克。
I-7)N-[1-(4-硝基-2-三氟甲基-苯基)-3-呋喃-2-基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基]-乙酰胺
Figure A200780017541D00251
类似I-6的制备，所要的产物是从100亳升冰乙酸中的Z-3(5克，16.4毫摩尔)、4-硝基-2-三氟甲基-苯基肼(4克，18毫摩尔)开始，在硅胶上层析(环己烷/乙酸乙酯60:40→70:30)后获得。产量：1.3克。
I-8)3-甲氧基-4-(7-甲氧羰基氨基-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-1-基)-苯甲酸甲酯
Figure A200780017541D00252
类似I-1的制备，所要的化合物I-8是从Z-2(2.57克，7.8毫摩尔)、H-8(3克，15.5毫摩尔)及42毫升冰乙酸开始，以固体获得。产量：0.96克。
II-1)4-(7-乙酰基氨基-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-1-基)-3-溴-苯甲酸
Figure A200780017541D00261
将氢氧化锂的溶液(0.7克，29毫摩尔，在4.3毫升水中)滴加至I-1(2.2克，4.1毫摩尔)在二氧六环中的悬浮液内，并搅拌。在溶液已澄清后，将反应混合物在室温下再搅拌30分钟，以20毫升水稀释，并以1N盐酸调整至pH5。过滤所形成的沉淀物，以水洗涤，并干燥。使用所要的产物，未进行任何进一步纯化。产量：1.9克。
下列羧酸是以类似II-1的制备获得。
Figure A200780017541D00262
III-1)N-[1-(4-氨基-2-氟苯基)-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基]-乙酰胺
Figure A200780017541D00263
合成是描述于PCT/EP05055021中。
III-2)1-(2-氟-4-硝基-苯基)-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基胺
Figure A200780017541D00271
将I-4(0.5克，1.1毫摩尔)在6N盐酸(10毫升)中的溶液，于70℃下搅拌5小时，然后在60℃下搅拌14小时。在冷却后，以1N NaOH使反应混合物呈稍微碱性，并以乙酸乙酯萃取。使合并的有机相在硫酸镁上干燥，过滤，及在真空中蒸干。使用此粗产物，未进行任何进一步纯化。
III-3)1-(2-氟-4-硝基-苯基)-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基-氨基甲酸甲酯
Figure A200780017541D00272
使III-2(460毫克，1.1毫摩尔)在10毫升吡啶中的溶液冷却至-20℃，并与氯甲酸甲酯(0.1毫升，1.3毫摩尔)分批合并。在室温下搅拌14小时后，过滤所形成的沉淀物，溶于乙腈中，并以超声波处理30分钟。过滤未溶解的固体，并干燥。产量：270毫克。
III-4)1-(4-氨基-2-氟苯基)-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基-氨基甲酸甲酯
Figure A200780017541D00281
将III-3(265毫克，0.6毫摩尔)在20毫升THF与20毫升DMF中的溶液，与10％铂/活性炭(36毫克)，以及乙酰基丙酮酸氧钒(37毫克，0.14毫摩尔)合并，并将混合物在室温及4巴氢大气下搅拌14小时，然后过滤。使滤液在真空中蒸干。产量：242毫克。
III-5)N-1-(4-氨基-2-三氟甲基苯基)-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基-乙酰胺
Figure A200780017541D00282
类似III-4的制备，所要的产物III-5是从50毫升甲醇与10毫升DMF中的I-6(333毫克，0.67毫摩尔)、5％铂/活性炭(75毫克)及乙酰基丙酮酸氧钒(65毫克，0.24毫摩尔)开始而获得。产量：313毫克。
III-6)N-1-(4-氨基-2-三氟甲基苯基)-3-呋喃-2-基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基-乙酰胺
类似III-4的制备，所要的产物III-6是从50毫升甲醇与10毫升DMF中的I-7(333毫克，0.67毫摩尔)、5％铂/活性炭(75毫克)及乙酰基丙酮酸氧钒(65毫克，0.24毫摩尔)开始而获得。产量：313毫克。
IV-1)N-[4-(7-乙酰基氨基-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-1-基)-3-氟苯基]-2-氯乙酰胺
Figure A200780017541D00291
将III-1(928毫克，1.8毫摩尔)在20毫升NMP中的悬浮液与0.5毫升二异丙基乙胺合并，并在室温下搅拌5分钟。于添加0.54毫升氯代乙酰氯后，将混合物在室温下搅拌1小时，然后与水合并，并以二氯甲烷萃取。使合并的有机相于硫酸镁上干燥，过滤，并蒸干。经RP-层析纯化(梯度液：5％乙腈/水→98％乙腈/水；35分钟)后，使含有产物的级份冻干。产量：364毫克。
IV-2)N-[4-(7-乙酰基氨基-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-1-基)-3-氟苯基]-3-氯代丙酰胺
Figure A200780017541D00292
将III-1(1.5克，w＝0.75，2.7毫摩尔)在12毫升NMP中的悬浮液，与0.5毫升二异丙基乙胺合并，并在室温下搅拌5分钟。于添加0.44毫升3-氯代丙酰氯后，将混合物在室温下搅拌1小时，然后与水合并，并以二氯甲烷萃取。使合并的有机相于硫酸镁上干燥，过滤，并蒸干。经RP-层析纯化(梯度液：5％乙腈/水→98％乙腈/水；35分钟)后，使含有产物的级份冻干。产量：624毫克。
IV-3)[4-(7-乙酰基氨基-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-1-基)-3-氟苯基]-氨基甲酸2-氯乙基酯
Figure A200780017541D00301
将III-1(60毫克，0.14毫摩尔)在3毫升NMP中的悬浮液，与80微升二异丙基乙胺合并，并在室温下搅拌5分钟。于添加65微升氯甲酸2-氯乙基酯后，将混合物在室温下搅拌1小时，然后与DMF合并。在经RP-层析纯化(梯度液：5％乙腈/水→70％乙腈/水；40分钟)后，使含有产物的级份冻干。产量：12毫克。
IV-4)N-[4-(7-乙酰基氨基-3-吡啶-3-基-4，5-二氢吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-1-基)-3-氟苯基]-2-氯丙酰胺
Figure A200780017541D00302
将III-1(1.1克，2.6毫摩尔)在10毫升NMP中的悬浮液，与0.9毫升二异丙基乙胺合并，并在室温下搅拌5分钟。于添加0.5毫升2-氯丙酰氯后，将混合物在室温下搅拌1小时，然后与DMF合并。在经RP-层析纯化(梯度液：5％乙腈/水→70％乙腈/水；40分钟)后，使含有产物的级份冻干。产量：382毫克。
分析方法
方法AM1
HPLC：Agilent 1100系列；MS：1100系列LC/MSD(API-ES(+/-3000V，四极，G1946D)；模式：扫描正100-1000，负100-1000
柱：Waters；零件编号186000594；XTerra MS C182.5微米；2.1×50毫米柱
溶剂：A：H2O，通过添加0.1％甲酸脱盐
B：乙腈HPLC级，并添加0.1％甲酸
检测：峰宽>0.1分钟(2s)；190-450纳米
UV 254纳米(带宽8，参考物关闭)
UV 230纳米(带宽8，参考物关闭)
注射：1微升标准注射液
流量：0.6毫升/分钟
柱温：35℃
泵送梯度液：0.0-0.5分钟   5％B
            0.5-1.5分钟   5％->50％B
            1.5-4.0分钟   50％->95％B
            4.0-6.0分钟   95％B
            6.0-6.5分钟   95％->5％B
            操作后1.5分钟 5％B
方法AM2
HPLC：Agilent系列1100(G1379A/G1310A转换成G1311A/G1313A/G1316A/G1948D/G1)模式：扫描正100-1000，负100-1000
柱：Agilent Zorbax SB-C82.1×50毫米，3.5微米
溶剂：A：H2O，通过添加0.1％甲酸脱盐
B：乙腈HPLC级，并添加0.1％甲酸
检测：峰宽>0.1分钟(2s)；190-450纳米
UV 254纳米(带宽8，参考物关闭)
UV 230纳米(带宽8，参考物关闭)
注射：2.5微升标准注射液
流量：0.6毫升/分钟
柱温：35℃
泵送梯度液：0-3.0分钟    10％->90％B
            3.0-4.0分钟  90％B
            4.0-5.0分钟  90％->10％B
方法AM3
HPLC：Agilent系列1100(G1312A/G1315A/G1316A/G1367A)AgilentMSD SL ESI
模式：扫描正150-750
柱：Agilent Zorbax SB-C8 2.1×50毫米，3.5微米
溶剂：A：H2O，通过添加0.1％甲酸脱盐
B：乙腈HPLC级，并添加0.1％甲酸
检测：峰宽>0.01分钟(0.2s)；190-450纳米
UV 254纳米(带宽16，参考物关闭)
UV 230纳米(带宽8，参考物关闭)
UV 214纳米(带宽8，参考物关闭)
注射：3.0微升重叠注射液
流量：1.1毫升/分钟
柱温：45℃
泵送梯度液：0-1.75分钟     15％->95％B
            1.75-1.90分钟  95％B
            1.90-1.92分钟  950％->15％B
方法AM4
HPLC：Agilent 1100系列
MS：Agilent LD/MSD SL(LCMS1：1100系列LC/MSD)
柱：Waters，Xterra MS C18，2.5微米，2.1×30毫米，零件编号186000592
溶剂：A：H2O，通过添加0.1％甲酸脱盐
B：乙腈HPLC级，并添加0.1％甲酸
检测：MS：阴离子与阳离子
质量范围：120-900m/z
破碎器：120
增量EMV：1
阈值：150
步阶大小：0.25
UV：254纳米
带宽：1(LCMSI：2)
参考物：关闭
光谱：
范围：250-400纳米
范围步进：1.00纳米
阈值：4.00mAU
峰宽：<0.01分钟(LCMS1：>0.05分钟)
狭缝：1纳米(LCMS1：2纳米)
注射：5微升
流量：1.10毫升/分钟
柱温：40℃
梯度液：0.00分钟                5％B
        0.00-2.50分钟           5％->95％B
        2.50-2.80分钟           95％B
        2.81-3.10分钟           95％->5％B
方法AM5
HPLC：Agilent 1100系列
MS：Agilent LC/MSD SL(LCMS1：1100系列LC/MSD)
柱：Phenomenex，Synergi极性RP 80A，4微米，2×30毫米，零件编号00A-4336-B0
溶剂：A：H2O(经微孔纯化的最纯水)，并添加0.1％甲酸
B：乙腈(HPLC级)
检测：MS：阳离子与阴离子
质量范围：120-900m/z
破碎器：120
增进EMV：1
阈值：150
步阶大小：0.25
UV：254纳米
带宽：1(LCMSI：2)
参考物：关闭
光谱：
范围：250-400纳米
范围步进：1.00纳米
阈值：4.00mAU
峰宽：<0.01分钟(LCMS1：>0.05分钟)
狭缝：1纳米(LCMS1：2纳米)
注射：注射液体积：5微升
注射模式：针头洗涤
分离：流量：1.10毫升/分钟
柱温度：40℃
梯度液：0.00分钟          5％溶剂B
        0.00-2.50分钟     5％->95％溶剂B
        2.50-2.80分钟     95％溶剂B
        2.81-3.10分钟     95％->5％溶剂B
方法AM6
HPLC：Waters Alliance 2695
柱：Waters，Xterra MS C18，2.5微米，4.6×30毫米
零件编号186000600
溶剂：A：H2O，通过添加0.1％甲酸脱盐
B：乙腈HPLC级，并添加0.08％甲酸
流量：1毫升/分钟
柱温：25℃
梯度液：0.00分钟       5％B
        0.00-3.10分钟  5％->98％B
        3.10-4.50分钟  98％B
        4.50-5.00分钟  98％->5％B
所使用的缩写
 
DC 薄层层析
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
h 小时
HATU 六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓
HPLC 高效液相层析
conc. 浓
M 摩尔浓度
min 分钟
mL 毫升
MS 质谱
N 当量浓度
NaOH 氢氧化钠
NMR 核磁共振谱
NMP N-甲基吡咯烷酮
Rf 保留因子
RP 反相
RT 环境温度
Rt 保留时间
m.p 熔点
tert 叔
THF 四氢呋喃
w 质量含量
实施例1.1-1.7
Figure A200780017541D00361
实施例1.1-1.7是以类似合成I-1的方式制成。
Figure A200780017541D00362
Figure A200780017541D00371
羧酸与胺类的反应
合成方法A
将羧酸(0.1毫摩尔)在5毫升二氯甲烷或DMF中的溶液，与四氟硼酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓(0.15毫摩尔)及二异丙基乙胺(0.3毫摩尔)合并，并在室温下搅拌15分钟。然后，添加其相应的胺(0.1毫摩尔)，并将混合物在室温下搅拌，直到反应完成为止。将反应混合物与5％碳酸钾水溶液合并，并以二氯甲烷萃取。使合并的有机相干燥，及在真空中蒸干。使残留物从石油醚结晶，或经层析纯化。
合成方法B
将羧酸(0.35毫摩尔)在5毫升DMF(或二氯甲烷，或THF)中的溶液，与HATU(0.55毫摩尔)及二异丙基乙胺(1.8毫摩尔)合并，并在室温下搅拌15分钟。在添加其相应的胺(0.39毫摩尔)后，将混合物在室温下搅拌15小时，与5％碳酸钾水溶液合并，并以二氯甲烷萃取。使合并的有机相干燥，及在真空中蒸干。使残留物经层析纯化。
合成方法C
此合成是以类似合成方法A的方式，惟使用三乙胺代替二异丙基乙胺。
合成方法D
此合成是以类似合成方法B的方式，惟使用三乙胺代替二异丙基乙胺。
实施例2.1-2.58
Figure A200780017541D00381
Figure A200780017541D00391
Figure A200780017541D00401
Figure A200780017541D00411
Figure A200780017541D00421
Figure A200780017541D00431
Figure A200780017541D00441
Figure A200780017541D00451
已制成胺的反应
合成方法E-与磺酰氯的反应
将0.2毫摩尔胺在3毫升吡啶中的溶液，与0.5毫摩尔磺酰氯合并，并在室温下搅拌15小时。蒸干反应混合物，并使残留物经层析纯化。
合成方法F-与羧酸的反应
将羧酸(0.16毫摩尔)在1.3毫升DMF中的溶液，与HATU(0.55毫摩尔)及二异丙基乙胺(1.8毫摩尔)合并，并在室温下搅拌1小时。在添加0.1毫摩尔相应胺在DMF中的溶液后，在室温下再持续搅拌15小时。然后过滤反应混合物，蒸干，并使残留物经层析纯化。
合成方法G-与羧酰氯的反应
所使用的羧酰氯为无论是市购可得，或是经由使其相应的羧酸(0.6毫摩尔)与2毫升二氯亚硫酰反应而获得。
a)将0.2毫摩尔胺在3毫升吡啶中的溶液，与0.5毫摩尔羧酰氯合并，并在室温下搅拌15小时。蒸干反应混合物，并使残留物经层析纯化。
b)合成是以类似合成方法a)的方式进行，惟使用3毫升DMF与45微升三乙胺代替吡啶。
c)合成是以类似合成方法a)的方式进行，惟使用2毫升NMP与80微升二异丙基乙胺代替吡啶。
合成方法H-与氯甲酸酯的反应
所使用的氯甲酸酯为无论是市购可得，或是经由使其相应的醇(1.4毫摩尔)与数当量的光气(20％，在甲苯中；1.2毫摩尔)在1毫升THF中反应而当场制成。直接使用此反应溶液，而无需任何进一步处理。
将0.14毫摩尔胺在2毫升NMP中的溶液，与80微升二异丙基乙胺合并，并搅拌5分钟。然后，以四批次添加10毫克氨基甲酰氯，并将混合物搅拌14小时。使反应混合物于RP-硅胶上经层析直接纯化。
实施例3.1-3.23
Figure A200780017541D00471
Figure A200780017541D00481
Figure A200780017541D00491
实施例4.1N-[4-(7-乙酰基氨基-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-1-基)-3-氟苯基]-2-吗啉-4-基-乙酰胺
Figure A200780017541D00501
将IV-1(50毫克，0.1毫摩尔)与吗啉(0.1毫升，1.1毫摩尔)在1毫升DMF中的溶液，于100℃下，在微波(CEM)中搅拌10分钟。然后，将反应混合物与少量DMSO合并，并于RP-硅胶上经层析纯化。
产量：33毫克。
HPLC：Rt＝1.32分钟
[M+1]+＝548
实施例4.2-4.22
实施例4.2-4.22是以类似实施例4.1的方式合成：
Figure A200780017541D00502
Figure A200780017541D00521
*实施例4.8是以IV-3与二甲胺反应的副产物获得。
*实施例4.9是以IV-4与N，O-二甲基羟基胺盐酸盐反应的副产物获得。下列物质是以类似前文所述的实施例合成。
Figure A200780017541D00532
Figure A200780017541D00541
Figure A200780017541D00551
Figure A200780017541D00561
下述实施例描述了本发明化合物的生物学活性，而不是将本发明限制于该实施例。
HCT116细胞毒性试验
此项试验是以AlamarBlue(Biosource Int.，USA)在活(具代谢活性)细胞中的还原以获得荧光计量上可测得的产物为基础。此底物在有对该细胞毒性的物质存在下不再被还原，这意味着不可能测量任何荧光增加。
将HCT116细胞(人结肠癌细胞系)接种在微量滴定板中，并于培养基中在37℃及5％CO2下培养过夜。将试验物质于培养基中逐步稀释，并添加至细胞中，以使总体积为200微升/孔。向其中添加培养基而无测试物质的细胞作为对照组。在培养4-6天后，每孔添加20微升AlamarBlue，并将细胞在37℃下再培养6-8小时。测量荧光的时候，在545纳米激发波长以及590纳米发射波长下测量。
EC50值是使用GraphPad Prizm程序计算。
本发明的实施例1.1至4.22的所有化合物的EC50(HCT-116)低于5μM。
本发明的物质为PI3激酶抑制剂。由于其生物学性质，新颖的通式(1)化合物，以及其异构体及其生理学上容许的盐，适用于治疗其特征为过度或异常细胞增殖的疾病。
这些疾病包括例如：病毒感染(例如HIV与卡波西氏肉瘤)；发炎与自身免疫疾病(例如结肠炎、关节炎、阿兹海默氏疾病、肾小球肾炎及伤口愈合)；细菌、真菌及/或寄生生物感染；白血病、淋巴瘤及实体瘤；皮肤病(例如牛皮癣)；骨疾病；心血管疾病(例如再狭窄与心肌肥大)。此外，该化合物可用于保护增殖细胞(例如毛发细胞、肠细胞、血球及祖细胞)免于由于照射、UV治疗及/或细胞抑制治疗所致的DNA伤害(Davis等人，2001)。
例如，下列癌症疾病可以用本发明的化合物治疗，但并非受其所限：脑部肿瘤，例如听觉神经纤维瘤，星细胞瘤，例如毛状星细胞瘤、原纤维星细胞瘤、原生质星细胞瘤、原形质性星细胞瘤、造形星细胞瘤及神经胶质母细胞瘤，脑部淋巴瘤，脑部转移，垂体肿瘤，例如催乳激素瘤，HGH(人类生长激素)生产肿瘤与ACTH-生产肿瘤(亲肾上腺皮质颅激素)，颅咽管瘤、神经管胚细胞瘤、脑膜瘤及寡树突胶质瘤；神经肿瘤(赘瘤)，例如生长神经系统的肿瘤，例如交感神经系神经胚细胞瘤、神经节细胞瘤、亚神经节瘤(亲铬细胞瘤与嗜铬细胞瘤)及血管球颈动脉肿瘤，在末梢神经系统中的肿瘤，例如截肢神经瘤、神经纤维瘤、神经纤维瘤(神经膜瘤、神经鞘瘤)及恶性神经鞘瘤，以及在中枢神经系统中的肿瘤，例如脑部与脊髓肿瘤；肠癌，例如直肠癌瘤、结肠癌瘤、肛门癌瘤、小肠肿瘤及十二指肠肿瘤；眼睑肿瘤，例如基底细胞瘤或基底细胞癌；胰腺癌或胰癌；膀胱癌或膀胱癌；肺癌(枝气管癌瘤)，例如小细胞枝气管癌瘤(燕麦细胞癌瘤)与非小细胞枝气管癌瘤，例如鳞状上皮癌瘤、腺癌，及大细胞枝气管癌瘤；乳癌，例如乳房癌，例如浸润导管癌、胶体癌瘤、小裂片侵入性癌瘤、管状癌瘤、腺样胆囊癌瘤及乳头癌；非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，例如巴氏淋巴瘤、低恶性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)及蕈状粘膜炎；子宫癌或子宫内膜癌瘤或躯体癌；CUP征候簇(未知来原的癌症)；卵巢癌或卵巢癌瘤，例如黏液性、子宫内膜或浆液性癌症；胆囊癌；胆管癌症，例如Klatskin氏肿瘤；睾丸癌，例如精细胞瘤与非精细胞瘤；淋巴瘤(淋巴肉瘤)，例如恶性淋巴瘤，霍奇金(Hodgkin)氏疾病，非霍奇金(Hodgkin)氏淋巴瘤(NHL)，例如慢性淋巴白血病、有毛细胞白血症、免疫细胞瘤、浆细胞瘤(多发性骨髓瘤)、免疫胚细胞癌，伯基特氏淋巴瘤、T-区带蕈状霉菌病、大细胞造形淋巴胚细胞瘤及淋巴胚细胞瘤；喉癌，例如声带肿瘤、声门上、声门及声门下喉肿瘤；骨癌，例如骨软骨瘤、软骨瘤、软骨胚细胞瘤、软骨黏液纤维瘤、骨瘤、骨样骨瘤、骨胚细胞瘤、嗜伊红细胞肉芽肿、巨细胞肿瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤、Ewing氏肉瘤、网状细胞肉芽肿瘤、浆细胞瘤、纤维发育异常、幼年骨囊肿及动脉瘤骨囊肿；头部/颈部肿瘤，例如唇部、舌部、嘴巴底部、口腔、齿龈、上颚、唾液腺、咽、鼻腔、鼻旁窦、喉及中耳的肿瘤；肝癌，例如肝脏细胞癌瘤或肝细胞癌(HCC)；白血病，例如急性白血病，例如急性淋巴/淋巴胚细胞白血病(ALL)、急性髓样白血病(AML)；慢性白血病，例如慢性淋巴白血病(CLL)、慢性髓样白血病(CML)；胃癌或胃癌瘤，例如乳头状、管状及黏液状腺癌、印环细胞癌、腺样鳞状细胞癌、小细胞癌及未鉴别的癌；黑色素瘤，例如表表扩展、结状恶性斑及肢端雀斑黑色素瘤；肾癌，例如肾脏细胞癌瘤或肾上腺样瘤或Grawitz氏肿瘤；食管癌或食管癌瘤；阴茎癌；前列腺癌；咽癌或咽癌瘤，例如鼻咽癌瘤、口咽癌瘤及下咽癌瘤；视网膜胚细胞瘤，例如阴道癌或阴道癌瘤；鳞状上皮癌瘤，腺癌瘤，原位癌瘤，恶性黑色素瘤及肉瘤；甲状腺癌瘤，例如乳头状、滤胞及髓质甲状腺癌瘤，以及造形癌瘤；皮肤的脊髓瘤、刺痛细胞癌及鳞状上皮癌瘤；胸腺瘤，尿道癌及女阴癌。
这些新颖化合物可用于预防或短期或长期治疗上文所指出的疾病，包括在适当情况下并用其他现行技术的化合物，例如其它抗肿瘤物质、细胞毒性物质、细胞增生抑制剂、抗血管生成物质、类固醇或抗体。
通式(1)化合物可独自使用或并用其他根据本发明的活性化合物，且在适当情况下亦并用其他药理活性化合物。可与根据本发明化合物合并给药的化学治疗剂，包括(而非受其限制)激素、激素类似物及抗激素类(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、氟维司群、甲地孕酮乙酸盐、氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、氨鲁米特、环丙孕酮乙酸盐、非那雄胺、醋酸布舍瑞林、氟氢化可体松、氟羟甲睾酮、甲孕酮及奥曲肽，芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、利阿唑、伏氯唑、依西美坦及阿他美坦)、LHRH催动剂与拮抗剂(例如乙酸戈舍瑞林与留普洛赖得(luprolide))、生长因子的抑制剂(生长因子，例如血小板所衍生的生长因与肝细胞生长因子，抑制剂的实施例为生长因子抗体、生长因子受体抗体，及酪氨酸激酶抑制剂，例如吉非汀尼伯(gefitinib)、爱马汀尼伯(imatinib)、拉巴提尼伯(lapatinib)及曲妥单抗)；抗代谢物(例如抗叶酸盐，例如胺甲蝶呤与雷替曲塞，嘧啶类似物，例如5-氟脲嘧啶、卡培他滨及吉西他宾，嘌呤与腺苷类似物，例如巯基嘌呤、硫基鸟嘌呤、克拉屈滨及喷司他丁、阿糖胞苷与氟达拉滨)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环素，例如多克索红菌素、道诺红霉素、表红菌素与依达红菌素、丝裂霉素C、博来霉素、达克汀霉素、普利卡霉素及链霉亚硝基素)；铂衍生物(例如顺氯胺铂、草酸铂及碳氨胺铂)；烷基化剂(例如雌莫司汀、美可瑞沙胺(meclorethamine)、苯丙氨酸氨芥、苯丁酸氮芥、白消安、氯烯咪胺、环磷酰胺、异磷酰胺及替莫唑胺，亚硝基脲类，例如亚硝基脲氮芥与环己亚硝脲，及塞替派)；抗有丝分裂剂(例如长春花植物碱，例如长春花碱、长春花素、长春瑞滨及长春新碱；与红豆杉烷类，例如紫杉醇与多西紫杉醇)；拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼脂素，例如依托泊苷与凡毕复、替尼泊苷、安吖啶、托泊替康、依立替康及米托蒽醌)，及各种化学治疗剂，例如阿密磷定、阿那格雷、氯膦酸盐、非尔司亭、干扰素α、甲酰四氢叶酸、美罗华、甲基苄肼、左旋四咪唑、巯乙磺酸钠、米托坦、氨羟二磷酸二钠及卟菲尔钠。
供使用的适当形式的实施例为片剂、胶囊、栓剂、溶液，特别是注射用溶液(皮下、静脉内、肌肉内)，及灌注剂、糖浆、乳化剂或可分散粉末。关于此点，药物活性化合物的比例在各情况中应占全部组合物的0.1-90重量％的范围内，优选为0.5-50重量％，该量足以实现下文所指定剂量范围。若必要则所提出的剂量可一天给药数次。
适当片剂可例如通过将活性化合物与已知辅助物质混合而获得，该辅助物质例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、磷酸钙或乳糖，崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸，粘合剂，例如淀粉或明胶，润滑剂，例如硬脂酸镁或滑石，及/或实现储库效果的实际，例如羧甲基纤维素、乙酸酞酸纤维素或聚乙酸乙烯酯。片剂亦可包含数层。
相应地，糖包衣片剂可使用常规糖涂层的作用剂，通过包衣片芯而制成，该片芯已以类似片剂的方式制成，该作用剂例如可力酮或虫胶、阿拉伯胶、滑石、二氧化钛或糖。该片芯亦可包含数层，以实现储库效果，或避免不相容性。以相同方式，糖涂层亦可包含数层，以实现储库效果，其中可使用上文在片剂情况中所述的辅助物质。
根据本发明的活性化合物或活性化合物组合的糖浆可另外包含增甜剂，例如糖精、环己氨基磺酸盐、甘油或糖，以及味道改良剂，例如矫味剂，例如香草醛或橘子萃取液。其亦可包含悬浮助剂或增稠剂，例如羧甲基纤维素钠，润湿剂，例如脂肪醇类与环氧乙烷的缩合产物，或保护剂，例如对-羟基苯甲酸酯类。
注射与灌注溶液是以常规的方式制成，例如当添加等渗剂，防腐剂，例如对-羟基苯甲酸酯，或稳定剂，例如乙二胺四乙酸的碱金属盐，在适当情况下使用乳化剂及/或分散剂时，其中在适当情况下，可例如采用有机溶剂作为增溶剂或辅助溶剂(当使用水作为稀释剂时)，并分成数液份至注射瓶或安瓿或灌注瓶中。
包含一或多种活性化合物或活性化合物组合的胶囊，可例如经由将活性化合物与惰性载体例如乳糖或山梨醇混合，并将混合物包封在明胶胶囊中而制成。适当栓剂可包含例如经由与实现此目的赋形剂，例如中性脂肪类或聚乙二醇或其衍生物混合而制成。
可提及的辅助物质，例如，为水，药学上可接受的有机溶剂，例如石蜡(例如石油馏份)、植物来源的油类(例如花生油或芝麻油)、单官能性或多官能性醇类(例如乙醇或甘油)，载体物质，例如天然矿物粉末(例如高岭土、泥状陶土、滑石及白垩)、合成矿物粉末(例如高度分散硅酸与硅酸盐)、糖(例如蔗糖、乳糖及葡萄糖)、乳化剂(例如木质素、亚硫酸盐废液、甲基纤维素、淀粉及聚乙烯基吡咯烷酮)及助流剂(例如硬脂酸镁、滑石、硬脂酸及月桂基硫酸钠)。
给药是以常规的方式实现，优选为经口方式或透皮方式，特别且优选为经口方式。在口服使用的情况中，片剂当然亦可包含除了上文所指出的载体物质以外的添加剂，例如柠檬酸钠、碳酸钙及磷酸二钙，以及多种其他物质，例如淀粉，优选为马铃薯淀粉、明胶等。亦可进一步使用助流剂，例如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠及滑石，以供制压片用。在含水悬浮液的情况中，除了上述辅助物质以外，多种味道改进剂或染料亦可被添加至活性化合物中。
对于非经肠给药而言，可采用活性化合物的溶液，同时使用适当液体载体物质。供静脉内给药的剂量为每小时1-1000毫克，优选是在每小时5与500毫克之间。
尽管如此，在适当情况下，可能必须自上文所指出的量偏离，取决于体重或给药途径、对于药物的个别反应、制剂的性质、给药时间或间隔。因此，其在一些情况中，以低于先前所述的最低量，可能足以施行，然而在其他情况中，必须超过上文所指出的上限。当给药相对较大量时，最好将其区分成数份单一剂量，在一天期间内给药。
下列制剂实施例是说明本发明，但是并非限制其范围：
药用制剂实施例
A)片剂                                                  每片
Figure A200780017541D00611
式(1)的活性化合物                                      100毫克
乳糖                                                   140毫克
玉米淀粉                                               240毫克
聚乙烯基吡咯烷酮                                       15毫克
硬脂酸镁                                               5毫克
                                                       500毫克
将微细研磨过的活性化合物、乳糖及部分玉米淀粉互相混合。将混合物过筛，然后将其以聚乙烯基吡咯烷酮的水溶液湿润，捏合，湿法造粒并干燥。将粒状物质、玉米淀粉的其余部分及硬脂酸镁过筛，并互相混合。将混合物压制成适当形状与大小的片剂。
B)片剂                                                     每片
Figure A200780017541D00612
式(1)的活性化合物                                          80毫克
乳糖                                                       55毫克
玉米淀粉                                                   190毫克
微晶纤维素                                                 35毫克
聚乙烯基吡咯烷酮                                           15毫克
羧甲基淀粉钠                                               23毫克
硬脂酸镁
                                                           2毫克
                                                           400毫克
将微细研磨过的活性化合物、部分玉米淀粉、乳糖、微晶纤维素及聚乙烯基吡咯烷酮互相混合，然后将混合物过筛，并与玉米淀粉的其余部分及水一起加工成粒状物质，使其干燥与过筛。接着，将羧甲基淀粉钠与硬脂酸镁添加至粒状物质中，并与其混合，且将混合物压制成适当大小的片剂。
C)安瓿溶液
根据式(1)的活性化合物         50毫克
氯化钠                        50毫克
注射用水                      5毫升
使活性化合物无论是在其固有pH下，或于适当情况下，在pH5.5-6.5下，溶于水中，然后添加氯化钠作为等渗剂。所形成的溶液是经过滤实现无热原，并将滤液在无菌条件下分成数份加至安瓿瓶中，接着将其灭菌并通过熔解密封。这些安瓿瓶含有5毫克、25毫克及50毫克活性化合物。

Claims (12)

1.通式(1)化合物
Figure A200780017541C00021
其中
R1选自-NHRc、-NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc、-NHC(O)NRcRc及-NHC(O)SRc，且
R2表示C1-6烷基或3-8元杂环烷基，任选地被一或多个R6取代，或选自如下的基团：卤素、-NO2、-NRcRc、-ORc、S(O)Rc、-S(O)2Rc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-C(O)N(Rg)ORc、-N(Rg)-C(O)Rc、-N(Rg)C(O)ORc、-NRgC(O)NRcRc、-N(Rg)C(O)SRc及-N(Rg)S(O)2Rc，且
R3表示选自C6-10芳基与5-6元杂芳基中的基团，任选地被一或多个相同或不同的Rc及/或Rb取代，且
R4表示选自溴、氮、-CF3、-OCF3、-CN、-NRcRc、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc及-ORc，或C1-3烷基，任选地被氟、-CN、-NRfRf及/或-ORf取代，且
R5表示氢或选自卤素、-CF3、-OCF3、-CN、-NRcRc、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc及-ORc，或C1-3烷基，任选地被氟、-CN、-NRfRf及/或-ORf取代，且
R6表示选自如下的基团：Ra、Rb及被一或多个相同或不同的Rc及/或Rb取代的Ra，且
各Ra互相独立地选自C1-6烷基、C3-8环烷基、C4-11环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、2-6元杂烷基、3-8元杂环烷基，4-14元杂环烷基烷基、5-10元杂芳基及6-16元杂芳基烷基，且
各Rb表示在各情况中独立选自＝O、-ORc、C1-3卤代烷氧基、-OCF3、＝S、-SRc、＝NRc、＝NORc、-NRcRc、卤素、-CF3、-CN、-NC、-NO2、-N3、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)2ORc、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-C(O)N(Rg)NRcRc、-C(O)N(Rg)ORc、-CN(Rg)NRcRc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)NRcRc、-N(Rg)C(O)Rc、-N(Rg)C(O)Rc、-N(Rg)C(S)Rc、-N(Rg)S(O)2Rc、-N(Rg)S(O)2NRcRc、-N(Rg)C(O)ORc、-N(Rg)C(O)NRcRc及-N(Rg)CN(Rg)NRcRc中的适当基团，且
各Rc互相独立表示氢或任选地被一或多个相同或不同的Rd及/或Re取代的选自如下基团：C1-6烷基、C3-8环烷基、C4-11环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、2-6元杂烷基、3-8元杂环烷基，4-14元杂环烷基烷基、5-10元杂芳基及6-16元杂芳基烷基，
各Rd互相独立表示任选地被一或多个相同或不同的Re及/或Rf取代的选自如下的基团：C1-6烷基、C3-8环烷基、C4-11环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、2-6元杂烷基、3-8元杂环烷基，4-14元杂环烷基烷基、5-10元杂芳基及6-16元杂芳基烷基，且
各Re表示各独立选自＝O、-ORf、C1-3卤代烷氧基、-OCF3、＝S、-SRf、＝NRf、＝NORf、-NRfRf、卤素、-CF3、-CN、-NC、-NO2、-N3、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-S(O)2ORf、-S(O)NRfRf、-S(O)2NRfRf、-OS(O)Rf、-OS(O)2Rf、-OS(O)2ORf、-OS(O)2NRfRf、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRf、-C(O)N(Rg)ORf、-CN(Rg)NRfRf、-OC(O)Rf、-OC(O)ORf、-OC(O)NRfRf、-OCN(Rg)NRfRf、-N(Rg)C(O)Rf、-N(Rg)C(S)Rf、-N(Rg)S(O)2Rf、-N(Rg)C(O)ORf、-N(Rg)C(O)NRfRf及-N(Rg)CN(Rg)NRfRf中的适当基团，且
各Rf互相独立表示氢或任选地被一或多个相同或不同的Rg取代的选自如下基团：C1-6烷基、C3-8环烷基、C4-11环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、2-6元杂烷基、3-8元杂环烷基，4-14元杂环烷基烷基、5-10元杂芳基及6-16元杂芳基烷基，且
各Rg互相独立表示氢、选自C1-6烷基、C3-8环烷基、C4-11环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、2-6元杂烷基、3-8元杂环烷基，4-14元杂环烷基烷基、5-10元杂芳基及6-16元杂芳基烷基，
任选呈其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及混合物的形式，以及任选为其药理学上可接受盐的形式，其条件下列化合物除外：
4-(7-乙酰基氨基-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-1-基)-3-氟-N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-苯甲酰胺，
N-{1-[2-氟-4-(吗啉基-4-羰基)-苯基]-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基}-乙酰胺，
4-(7-乙酰基氨基-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-1-基)-3-氟-N，N-二甲基-苯甲酰胺，
4-(7-乙酰基氨基-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-1-基)-N-乙基-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺，
4-(7-乙酰基氨基-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-1-基)-N-乙基-3-氟-N-(2-甲氧基-乙基)-苯甲酰胺，
N-{1-[2-氟-4-([1，4]氧氮杂环庚-4-羰基)-苯基]-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基}-乙酰胺，
4-(7-乙酰基氨基-3-吡嗪-3-基-4，5-二氢-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-1-基)-3，N，N-三甲基-苯甲酰胺，
4-(7-乙酰基氨基-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-1-基)-2-甲氧基-N-(4-吡咯烷-1-基-环己基)-苯甲酰胺，
4-(7-乙酰基氨基-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-1-基)-2-甲氧基-N-甲基-N-(4-吡咯烷-1-基-环己基)-苯甲酰胺，
4-(7-乙酰基氨基-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-1-基)-N-(1-环戊基-哌啶-4-基)-2-甲氧基-苯甲酰胺，
4-(7-乙酰基氨基-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-1-基)-N-(1-环戊基-哌啶-4-基)-2-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺，
N-(1-{4-[4-(环戊基-甲基-氨基)-哌啶-1-羰基]-3-甲氧基-苯基}-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基)-乙酰胺，
4-(7-乙酰基氨基-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-1-基)-N，N-二乙基-3-氟-苯甲酰胺，
4-(7-乙酰基氨基-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-1-基)-3-氟-N-(2-甲氧基-乙基)-苯甲酰胺，
4-(7-乙酰基氨基-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-1-基)-3-氟-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺，
N-{1-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-羰基)-2-氟苯基]-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基}-乙酰胺，
4-(7-乙酰基氨基-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-1-基)-3-氟-N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺，
4-(7-乙酰基氨基-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-1-基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-3-氟-苯甲酰胺，
4-(7-乙酰基氨基-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-1-基)-N-(3-二甲基氨基-丙基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺，
4-(7-乙酰基氨基-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-1-基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺，
N-{1-[2-氟-4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基}-乙酰胺，
4-(7-乙酰基氨基-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-1-基)-N，N-二乙基-3-氟-苯甲酰胺，
N-{1-[4-(4-环戊基-哌嗪-1-羰基)-2-氟苯基]-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基}-乙酰胺，
N-(1-{4-[4-(1-乙基-丙基)-哌嗪-1-羰基]-2-氟苯基}-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基)-乙酰胺，
N-{1-[4-(4-仲丁基-哌嗪-1-羰基)-2-氟苯基]-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基}-乙酰胺，
2-{4-[4-(7-乙酰基氨基-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-1-基)-3-氟-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺，
4-(7-乙酰基氨基-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-1-基)-3-氟-N-(3-吗啉-4-基-环丁基)-苯甲酰胺，
N-{1-[2-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基}-乙酰胺，
4-(7-乙酰基氨基-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-1-基)-3-氟-N，N-二甲基-苯甲酰胺，
N-[4-(7-乙酰基氨基-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-1-基)-3-氟苯基]-2-二甲基氨基-乙酰胺，
N-[1-(4-乙酰基氨基-2-氟苯基)-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-7-基]-乙酰胺，
3-氟-4-[7-(3-甲氧基-丙酰基氨基)-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-1-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺，及
3-氟-N，N-二甲基-4-[7-(3-苯基-丙酰基氨基)-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-吡唑并[4，3-g]苯并噻唑-1-基]-苯甲酰胺。
2.通式(1A)化合物
其中取代基如权利要求1中定义。
3.通式(1B)化合物
其中取代基如权利要求1中定义。
4.如权利要求1至3中任一项的化合物，其中
R3表示5-6元杂芳基，任选地被一或多个相同或不同的Rc及/或Rb取代。
5.如权利要求1至4中任一项的化合物，其中
R3表示未被取代的吡啶基。
6.如权利要求1至5中任一项的化合物，其中
R1选自-NHC(O)ORc与-NHC(O)NRcRc。
7.如权利要求1至5中任一项的化合物，其中
R1表示-NHC(O)Rc，且
R2表示C1-6烷基或3-8元杂环烷基，任选地被一或多个R6取代，或选自如下的基团：卤素、-NO2、-NRcRc、-ORc、S(O)Rc、-S(O)2Rc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-N(Rg)C(O)ORc、-N(Rg)C(O)ORc、-NRgC(O)NRcRc、-N(Rg)C(O)SRc及-N(Rg)S(O)2Rc。
8.如权利要求1至7中任一项的化合物或其药理学上有效的盐，作为药物。
9.如权利要求1至7中任一项的化合物或其药理学上有效的盐，用于制备具有抗增殖活性的药物。
10.药物制剂，其含有作为活性物质的一或多种如权利要求1至7中任一项的通式(1)化合物，或其药理学上有效的盐，任选并用常规的赋形剂及/或载体。
11.如权利要求1至7中任一项的通式(1)化合物制备用于治疗及/或预防癌症的药物中的用途。
12.药物制剂，其含有如权利要求1至7中任一项的通式(1)化合物，任选呈其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及混合物的形式，以及任选为其药理学上可接受盐的形式，及至少一种不同于式(1)的其他细胞抑制或细胞毒性活性物质。
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