TW200806678A - Thiazolyl-dihydro-indazole - Google Patents

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200806678 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎通式⑴嘧唑基二氫1唑類

其中基團R1至R5均具有請求項與本專利說明書中所予之意 義，其異構物，製備此等嘧唑基二氫叫丨唑類之方法，及其 作為藥劑之用途。 【先前技術】 蛋白質與脂質之磷醯化作用為一種重要細胞調節機制， 其在許多不同生物學過程中扮演一項角色，譬如細胞增 生、分化、細胞凋零、新陳代謝作用、發炎、免疫反應及 血管生成。超過500種激酶係被編碼在人類基因組中。一般 而言，酪胺酸蛋白質激酶係被生長因子或其他有絲分裂原 訊息刺激，並使會引發快速訊息傳輸之蛋白質磷醯基化。 絲胺酸/蘇胺酸蛋白質激酶主要係使會交聯並放大胞内訊 息之蛋白質磷醯基化。脂質激酶係同樣地為在胞内訊息途 徑中之重要轉換位置，其中此等位置係連結各種生物學過 程。 許多蛋白質激酶已IIE實係為在多種適應徵例如癌症及炎 性與自身免疫疾病巾’供治療介入之適當標的分子。由於 至今已被4認涉及癌症發展之基因，#高百分比會使激酶 119089 200806678 編碼，故此等酵素係特別為癌症療法之吸引人標的分子。 【發明内容】 目前已令人驚訝地發現，通式⑴化合物，其中基團R1至 R5均具有下文所予之意義，係充作專一細胞循環激酶之抑 制劑。因此，根據本發明之化合物可用於例如治療與專一 細胞循環激酶之活性連接且特徵為過度或異常細胞增生之 疾病。 本發明係關於通式（1)化合物

其中 R1係選自 _NHRC、-NHC(0)Rc、-NHC(0)0Rc、-NHC(0)NRcRc& -NHC(0)SRc 之中，且 R2表示Cu烷基或3-8員雜環烷基，視情況被一或多個R6取 代，或一種基圑，選自鹵素、-N02、-NRCRC、-ORc、-S(0)Rc、 -S(0)2Rc、-C(0)Rc、-C(0)〇Rc、-C(0)NRcRc、-C(〇)N(Rg)ORc-N(Rg)-C(0)Rc 、-N(Rg)C(0)0Rc 、-NRgC(0)NRcRc-N(Rg)C(0)SRc 及 -N(Rg)S(〇)2Rc之中，且 R3表示選自C6_10芳基與5-6員雜芳基中之基圑，視情況被一 或多個可為相同或不同之Rc及/或Rb取代，且 R4 表示選自溴、氟、-CF3、-OCF3、-CN、-NRCRC、-SRC、-S(0)Rc、 -S(0)2Rc及-ORc中之基團，或Ci _3烷基，視情況被氟、-CN、 119089 200806678 -NRfRf&/或-〇Rf取代，且 R5 表示氫或選自鹵素、-CF3、-OCF3、-CN、-NRCRC、-SRC、 -S(0)Rc、-S(0)2Rc及-OR。中之基團，或cv3烷基，視情況被氟、 -CN、-NRfRf及 / 或-ORf取代，且 R6表示一種基圑，選自Ra、Rb及被一或多個可為相同或不 同之Re及/或Rb取代之Ra之中，且 各Ra係互相獨立地選自q — 6烷基、（：3_8環烷基、C4_u環烷基 烧基、C6_10芳基、C7_16芳烧基、2-6員雜烧基、3-8員雜環 烷基、4-14員雜環烷基烷基、5-10員雜芳基及6-16員雜芳燒 基之中，且 各Rb表示於各情況中獨立選自=0、-ORc、鹵烷基氧基、 -0CF3、=S、-SRC、=NRC、=NORc、-NRCRC、鹵素、-CF3、-CN、 -NC、-N02、-N3、-S(0)Rc、-S(0)2Rc、-S(0)20Rc、-S(0)NRcRc、 -S(0)2NRcRc、-OS(0)Rc、-〇S(0)2Rc、-OS(0)2ORc、-os(o)2nrcrc、 C(〇)RC 、 -C(0)0Rc 、 -C(0)NRcRc 、 -C(0)N(Rg )NRC Rc 、 -C(0)N(Rg)ORc、-CN(Rg)NRcRc、-0C(0)Rc、_OC(0)ORc、 -0C(0)NRcRc、-N(R”C(0)Rc、-N(R”C(〇)RC、-N(R”C(S)RC、 -N(Rg)S(0)2Rc 、 -N(Rg)S(0)2NRcRc 、 -N(Rg )C(〇)ORc 、 -N(Rg)C(0)NRcRc 及-N(Rg)CN(Rg)NRcRc 中之適當基圑，且 各Rc互相獨立表示氫或視情況被一或多個相同或不同之Rd 及/或Re取代之基團，選自C^6烷基、C3_8環烷基、仏〜環 烷基烷基、C6_10芳基、（^16芳烷基、2-6員雜烷基、3-8員 雜環烷基、4-14員雜環烷基烷基、5-10員雜芳基及6-16員雜 芳烧基之中’ 119089 200806678 各Rd互相獨立表示視情況被一或多個相同或不同之Re及/ 或Rf取代之基團，選自Cu烷基、C3-8環烷基、C4-n環烷基 烷基、C6-10芳基、〇^16芳烷基、2-6員雜烷基、3-8員雜環 烷基、4-14員雜環烷基烷基、5-10員雜芳基及6-16員雜芳烷 基之中，且 各把表示各獨立選自=〇、_〇Rf、q _3鹵烷基氧基、_0CF3、 =S、-SRf、=NRf、=NORc、-NRfRf、鹵素、-CF3、-CN、-NC、 -N02、-N3、-S(0)Rf、-S(0)2Rf、-S(0)20Rf、-S(0)NRfRf、 -S(〇)2NRfRf、-〇S(〇)Rf、-〇S(〇)2Rf、-〇S(；0)2〇Rf、-0S(0)2NRfRf、 -C(0)Rf > -C(0)0Rf . -C(0)NRfRf > -C(0)N(RS)〇Rf-CN(R^)NRfRf --〇C(0)Rf、-〇c(〇)〇Rf、_〇c(〇)NRfRf、_〇CN(Rg)NRfRf、 -N(Rg)C(0)Rf、-N(Rg)C(S)Rf、-N(Rg)S(0)2Rf、-N(Rg)C(0)0Rf、 -N(Rg)C(0)NRfRf&-N(Rg)CN(RS)NRfRf 中之適當基團，且 各Rf互相獨立表示氫或視情況被一或多個相同或不同之Rg 取代之基團，選自（V6烷基、環烷基、c4_n環烷基烷基、 C6-1()芳基、〇7_16芳烷基、2-6員雜烷基、3-8員雜環烷基、 4-14員雜環烷基烷基、5-10員雜芳基及6_16員雜芳烷基之 中，且 各咫互相獨立表示氳、Cl_6烷基、環烷基、環烷基 烷基、C6 _ i 〇芳基、c7 _ i 6芳烷基、2-6員雜烷基、3-8員雜環 烷基、4-14員雜環烷基烷基、孓1〇員雜芳基及6_16員雜芳烷 基，視情況呈其互變異構物、外消旋物、對掌異構物、非 對映異構物及混合物，以及視情況為其藥理學上可接受鹽 之形式，其附帶條件是未包括下列化合物： 119089 200806678 4-(7-乙醯胺基-3-吡啶_3_基-4,5-二氫-吡唑并[4,3-g]苯并嘧唑一i 基）-3-氟-N-(2-曱氧基-乙基）-N-曱基-苯曱酸胺， Ν-{1-[2-氟基-4-(嗎福淋基-4-幾基）-苯基]-3-p比。定基_4 5 -二 -1H-吡唑并[4,3-g]苯并嘧唑-7-基卜乙醯胺， 4-(7-乙酸胺基-3-吡啶-3-基-4,5-二氫-吡唑并[4,3-g]苯并隹唾j 基）-3-氟-N，N-二曱基-苯曱醯胺， 4-(7-乙酸胺基-3-吡啶-3-基-4,5-二氫-吡唑并[4,3-g]苯并隹唾q 基）-N-乙基-3-氟-N-甲基-苯甲隨胺， 4-(7-乙醯胺基-3-吡啶-3-基-4,5-二氫-咏唑并[4,3-g]苯并嘍唑一r 基）-N-乙基各氟甲氧基-乙基）_苯曱醯胺， Ν-{1-[2-敗基-4-([1·4]氧氮七圜斗羰基）_苯基]^定冰基5_二 IL -1Η-Ρ比嗤并[4,3-g]苯并ρ塞唾-7-基}-乙驢胺， 4-(7-乙醯胺基各吡畊各基-4,5-二氫-吡唑并[4,3_g]苯并嘍唑4 基）-3，N，N-三甲基-苯T酿胺，

4-(7-乙酸胺基比啶-3-基4,5-二氫-吡唑并[4,3$]苯并p塞唾 基）-2-甲氧基-N-(4-四氫吡咯小基-環己基）_苯甲醯胺， 4-C7-乙醯胺基各吡啶-3-基-4,5-二氫-P比唑并[4,3-g]苯并嘍唑 基>2-甲氧基甲基-N-(4-四氫吡咯小基_環己基）_苯甲醯胺 4-(7-乙醯胺基斗吡啶各基二氫-吡唑并[4,3$]苯并噻唑 基）-N-(l-環戊基-六氫吡啶斗基>2-甲氧基-苯甲醯胺， 4-(7-乙醯胺基斗吡啶斗基_4,5-二氫4唑并[4,3-g]苯并噻唑 基）-N-(l-環戊基-六氫吡啶斗基）冬甲氧基_从甲基-苯甲醯胺 N-(H4-[4-(環戊基-f基-胺基）·六氫吡啶小羰基]_3_甲氧基，苯 基}各扯，定各基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3_g]苯并p塞唑冬基）-乙碎 119089 -10- 200806678 胺， 4-(7-乙醯胺基-3-吡啶-3-基-4,5-二氩-吡唑并[4,3-g]苯并噻唑-μ 基）-Ν，Ν-二乙基-3-氟-苯曱醯胺， 4-(7-乙醯胺基-3-吡啶-3-基-4,5-二氫-吡唑并[4,3-g]苯并隹唑小 基）-3-氟-N-(2-甲氧基-乙基）-苯曱醯胺， 4-(7-乙醯胺基-3-吡啶-3-基-4,5-二氫-吡唑并[4,3-g]苯并噻唑-μ 基>3-氟-N-(2-四氫吡咯-1-基-乙基）-苯曱醯胺， Ν-{1-[4-(4-二甲胺基-六氫吡啶-1-羰基）-2-氟苯基]各吡啶各基 _4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-g]苯并嘧唑-7-基卜乙醯胺， 4-(7-乙醯胺基-3-吡啶-3-基-4,5-二氫4比唑并[4,3-g]苯并噻唑小 基）各氟-N-甲基-N-(l-甲基-六氫p比唆-4-基）_苯甲醯胺， 4-(7-乙驢胺基-3-p比唆-3_基-4,5-二氫-P比嗤并[4,3-g]苯并P塞唾小 基）-N-(2-二甲胺基-乙基）-3-氟-苯甲酸胺， 4-(7-乙酸胺基-3-p比咬-3-基-4,5-二氫-P比嗤并[4,3-g]苯并P塞嗤小 基）-N-(3-二甲胺基-丙基）-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺， 4-(7-乙酷胺基-3-p比咬-3-基-4,5-二氫比哇并[4,3_g]苯并p塞唾小 基）善(2-二甲胺基-乙基）各氣-N_甲基-苯曱醯胺， Ν-{1-[2-氟基-4-(4-異丙基-六氫吡畊小羰基苯基]各吡啶各基 —氫-ΙΗ-口比σ坐并[4,3-g]苯并p塞嗤-7-基卜乙酸胺， 4-(7-乙醯胺基>3-吡啶-3-基-4,5-二氫-p比唑并[4,3_g]苯并嘧唑 基）-Ν，Ν->一乙基-3-鼠-苯甲酸胺， Ν-{Η4-(4-環戊基-六氫吡畊+羰基峰氟苯基奸峨啶各基# 一氫-ΙΗ·^比嗤并[4,3-g]苯并ρ塞唆-7-基}-乙醯胺， N_(H4_[4_(1-乙基_丙基）—六氫p比畊+羰基於氟苯基丨各吡啶各 -11 - 119089 200806678 -7-基乙醯胺，

4-(7-乙醯胺基-3-吡啶斗基_4 5_二新 虱-吡唑并[4,3-g]苯并嘧唑小 基>3-氟-N-(3-嗎福啉-4-基-環丁基）_苯甲醯胺，

基-4,5-二氳-1H-吡唑并[4,3-g]苯并p塞唾 Ν-{1-[4-(4-第二-丁基-六氫p比口并丄勒I Ν-{1-[2·氟基-4-(4-甲基-六氫吡畊小羰基）_苯基]_3_p比啶各基4,5-二氫-1EH坐并[4,3-g]苯并噻唑冬基乙醯胺， 4-(7-乙醯胺基斗吡啶各基_4>二氫-吡唑并[4,3_幻苯并噻唑小 基）-3-氟-N，N-二甲基-苯甲醯胺， N-[4-(7-乙醯胺基各吡啶！基_4,5_二氫_p比唑并[4,3$]苯并嘧唑 -1-基）-3-氟苯基]二甲胺基_乙醯胺， N-[l-(4-乙驢胺基|氟苯基）各吡啶_3_基_4,5_二氫_1]9[_吡唑并 [4,3-g]苯并隹嗤基]—乙醯胺， 3氣基4 [7-(3-曱氧基-丙醯基胺基）_3_p比σ定-3-基-4,5-二氫-p比。坐 并[4,3-g]苯并噻唑小基]-Ν，Ν-二甲基_苯甲醯胺，及 3-氟-Ν，Ν-一曱基_4-[7、(3-苯基-丙酸基胺基）-3-峨口定-3-基-4,5_二-氫‘。坐并[4,3-g]苯并漆唑小基]-苯甲醯胺。 本發明之一方面係關於通式（1A)化合物， 119089 -12- 200806678

其中取代基岣如前文定義。 本發明之—方面係關於通式（1B)化合物，

其中取代基均如前文定義。 本發明之一方面係關於通式⑴、（1A)或（1B)化合物，其中 R3表示5-6員雜芳基，視情況被一或多個可為相同或不同之 Rc及/或Rb取代。 本發明之一方面係關於通式⑴、（1A)或（1B)化合物，其中 R3表示未經取代之p比π定基。 本發明之一方面係關於通式（1)、（1A)或（1B)化合物，其中 R1 係選自-NHC(0)Rc、-NHC(0)0Rc 及-NHC(0)NRc Rc 之中。 (A)關於R1之方面 (A1)本發明之一方面係關於通式（丨）、（1A)或（1B)化合物， 其中 R1 表示-NHC(0)CH3。 (A2)本發明之另一方面係關於通式⑴、（1A)或（1B)化合 119089 -13 - 200806678 物，其中R1表示-NHC(0)0CH3。 ⑼關於R2之方面 (B1)本發明之一方面係關於通式⑴、（1A)或（1B)化合物， 其中 R2 表示-C(C〇NRcRc。 (B2)本發明之另一方面係關於通式（!）、（ία)或（iB)化合 物，其中R2表示-C(0)NHRc，且Rc表示曱基，Ci3烷基，視 情況被-ORf、-NRfRf取代，3-8員雜環烷基，視情況被甲基取 代。 (B3)本發明之另一方面係關於通式（1)、（ία)或（1B)化合 物，其中R2表示-C(0)N(CH3)Rc，且π表示曱基，Ch烷基， 視情況被〇Rf或NRfRf取代，或雜環烷基，視情況被甲基取 代。 (B4)本發明之另一方面係關於通式⑴、（1A)或（1B)化合 物，其中R2表示-C(0)Re，且π表示3_8員雜環烷基，視情況 被C! _3烧基或-NRfRf取代，5-6員雜芳基或（5-6員雜芳基）_甲 基。 (B5)本發明之另一方面係關於通式⑴、（1A)或（m)化合 物，其中R2表示-NHC(0)Rc，且π表示Ci 4烷基，視情況被_〇Rf 或-NR R取代，3-8員環烧基，3-8員雜環烧基，視情況被甲 基取代，或5-6員雜芳基，視情況被甲基取代。 (B6)本發明之另一方面係關於通式⑴、（1A)或（lB)化合 物，其中R2表示-NHC(〇)〇RC，且圯表示q 4烷基，視情況被 -ORf或-NRfRf取代，3-8員環烷基，3__8員雜環烷基，視情況 被甲基取代，或5-6員雜芳基，視情況被甲基取代。 U9089 -14- 200806678 (C) 關於R4之方面 (C1)本發明之一方面係關於通式⑴、（1A)或（IB)化合物， 其中R4表示氟。 (C2)本發明之另—方面係關於通式⑴、（1A)或（1B)化合 物，其中R4表示溴。 (D) 關於R5之方面 (D1)本發明之一方面係關於通式⑴、（1A)或（1B)化合物， 其中R5表不氮。 (D2)本發明之一方面係關於通式⑴、（1A)或（1B)化合物， 其中R5表示氟i。 本發明之一方面係關於通式（1)、（1A)或（1B)化合物或其藥 學上有效之鹽，作為藥劑。 本♦月之方面係關於通式（1)、（1A)或（1B)化合物或其藥 理學上有效之鹽，用於製備具有抗增生活性之藥劑。 本發明之一方面為一種醫藥製劑，其含有作為活性物質 之或多種通式（1)、（丨八）或（1B)化合物，或其藥理學上有效 之鹽，視情況併用習用賦形劑及/或載劑。 本發明之一方面為通式（1)、（1A)或（1B)化合物製備藥劑之 用迷，遠藥劑係用於治療及/或預防癌症。 、本&明之一方面為一種醫藥製劑，其包含通式（1)、（1A) / ()化σ物，及至少一種不同於式⑴、（1A)或（出）之其他 、肊彳卩制或細胞毒性活性物質，視情況呈其互變異構物、 外消旋物、斜f s μ 丁旱異構物、非對映異構物及混合物，以及視 情況為其藥理學上可接受鹽之形式。 119089 -15 - 200806678 定義 當於本文中使用時，係適用下述定義，除非另有述及。 所明烧基取代基係於各情況中意謂飽和、不餘和、直键 或分枝狀脂族烴基（烷基），且其包括飽和烷基及不飽和烯 基與快基。烯基取代基係於各情況中為直鏈或分枝狀不飽 和烧基，其具有至少一個雙鍵。所謂炔基取代基係於各情 況中意謂直鏈或分枝狀不飽和烷基，其具有至少一個參鍵。 雜烧基一詞係指可衍生自如上文定義之烷基之基團，於 其最寬廣意義上，係經由烴鏈中之一或多個_CH3基團互相 獨立地被基團-OH、-SH或-NH2，一或多個-CH2-基團互相獨 立地被基團-α、各或，一或多個基圑 一C一

I 被以下基團 —Ν—

I 或夕個-CH-基團被=Ν_基團，一或多個基團被=顧基 團：或-或多個嘯基團被_基團置換，雖然總計最高 僅三個雜原子可存在於雜烷基中，但必須有至少—個碳原 子在兩個氧之間，與在兩個硫原子之間，或在一個氧與一 個硫原子之間，且就整體而t ’此基團必須具有化學安定 :來自垸基之間接定義/衍生所得到的是，㈣基係由】 门日士^子之飽和煙鏈之亞族群所組成，雜烯基與雜快基， ^進—步再分成直鏈（未分枝）與分枝狀，可被進行。夫 119089 -16- 200806678 假定雜烷基係被取代，則此取代可互相獨立地進行，於各 情況中經單-或多取代，在所有帶有氫之氧、硫、氮及/或 碳原子處。雜烷基本身可經過碳原子與經過雜原子兩者， 連結至分子作為取代基。 舉例言之，列示出下列代表性化合物： 二曱胺基甲基，二甲胺基乙基（1-二甲胺基乙基；2-二曱 基-月女基乙基），一曱胺基丙基（1_二曱胺基丙基、二曱胺基

丙基、3-二甲胺基丙基）；二乙胺基甲基；二乙胺基乙基（1_ 二乙胺基乙基、2-二乙胺基乙基）；二乙胺基丙基屮二乙胺 基丙基、2-二乙胺基-丙基、3_二乙胺基丙基）；二異丙基胺 基乙基（1-二異丙基胺基乙基、孓二_異丙基胺基乙基）；雙冬 甲氧基乙胺基，[2-(二甲胺基-乙基）_乙基_胺基]_甲基；3_[2_(二 曱胺基-乙基）-乙基-胺基]_丙基；羥甲基；厶羥基_乙基；3_羥 丙基；甲氧基；乙氧基；丙氧基；曱氧基甲基；2_甲氧基 乙基等。 鹵烷基係關於烷基，其中一或多個氫原子係被鹵原子置 換。鹵烷基包括飽和烷基及不飽和烯基與炔基，例如_cf广 -chf2 . -ch2 f ^ -cf2 cf3 - ^ chfcf3 ^ -ch2 cf3 > -cf2 ch3 ^ -chfch3 ^ -CF2CF2CF3 > -CF2CH2CH3 ^ -CF=CF2 . -CC1=CH2 > -CBr=CH2 > -CI=CH2、、_CHFCH2CH^ _CHFCH2CF3。 鹵素係指氟、氣、溴及/或碘原子。 二謂環烧基係意指單或雙環狀環’雖然此環系統可為飽 和乂，但是或可為不飽和非芳族環，#亦可視情況含有雙 鍵，例如環丙基、環丙烯基、環丁基、環丁烯基、環戊基、 119089 -17- 200806678 環戊浠基、環己基、環p、流其、τ # 衣己烯基正伯基及正蓓烯基。 環烧基炫基包括非環狀烧基，其中經結合至碳原子，、雨 系至末端c原子之氫原子，係被環烷基置換。 k /芳基係關=具有㈣個碳原子之單環狀或雙環狀芳族環 糸統’譬如本基與茶基。 芳烧基包括非環狀烧基，其中經結合至碳原子，通 末端C原子之氫原子，係被芳基置換。 所謂雜芳基係意指單_或雙環狀芳族環系統，其含有 多個相同或不同之雜原子，譬如氮、硫或氧原子，代替二 或多個碳原子。實例包括呋喃基、嘧吩基”比略基二坐 基”塞唾基、異号唾基、異隹唾基”比唾基、㈣基、三 唾基、四峻基”号二嗤基”塞二唾基”比唆基、㈣基了 婦”“基及三呼基。雙環狀雜芳基之實物哚基、 異♦果基、苯并吱喃基、苯并達吩基、苯并吟唾基、苯并 .坐基、苯并異崎唾基、苯并異，塞唾基' 苯并㈣基^ 唑基、異峻琳基、峻啉基、喹料基、哮啦基、吹啡美 峻心林基與苯并三呼基、則基、.坐并切基、咪并 吡啶基、喑啶基、二氫啕哚基、異咣基、咣基、四氫显喹 «、異㈣《、異苯細氫Μ基、異苯細氣切 基、異苯并遠吩基、苯并吟唾基”比咬并^定基、苯并四 氫吱鳴基、苯并四氫,塞吩基、噪吟基、苯并二氧伍圜稀基、 三畊基、啡噚畊基、啡嘧。井基、喋啶基、苯并嘧唑基广味 口坐并㈣基、口米唾并違唾基、二氫苯并異十井基、苯并異 十井基、苯并呤畊基、二氫苯并異嘧畊基、苯并哌喃基:、 119089 -18- 200806678 苯并硫代哌喃基、香豆基、異香豆基、色酮基、咣酮基、 叶匕π疋基-N-乳化物四氮p奎琳基、二氮峻P林基、二氮p奎琳酉同 基、二氫異喹啉酮基、二氫香豆基、二氫異香豆基、異巧 哚啉酮基 '苯并二氧陸圜基、苯并，号唑啉酮基、吡咯基 氧化物、嘴唆基-N-氧化物、塔畊基氧化物、峨畊基-队 氧化物、4：琳基-N·氧化物、嗓基具氧化物、二氫β哚基 -Ν-氧化物、異喹啉基小^氧化物、喳唑啉基小^氧化物、喹喏 啉基-Ν-氧化物、呔畊基_Ν-氧化物、咪唑基氧化物、異啰 唑基-Ν-氧化物、噚唑氧化物、嘧唑基氧化物、啕呼 基-Ν-氧化物、吲唑基氧化物、苯并嘧唑基-；^氧化物、苯 并咪唑基-Ν-氧化物、吡咯基-Ν_氧化物、嘮二唑基氧化 物、噻二唑基-Ν-氧化物、三唑基-Ν_氧化物、四唑基_Ν_氧化 物、苯并硫代哌喃基各氧化物及苯并硫代哌喃基4芥二氧化 物0

雜芳烷基涵蓋非環狀烷基’其中經結合至碳原子，通常 至末端C原子之氫原子，係被雜芳基置換。 雜環烧基係關於飽和或不飽和非芳族單·、雙環狀或橋接 雙壤狀環，包含3-12個碳原+，其帶有雜原子，壁如氣、 代替一或多個碳原子。此種雜環貌基之實例為四 喊U甘 各基、四氫咪唑基、二氫 +唑基、四氫吡唑基、二氫吡唑基、丄 畊美、—_ ,凡 /、虱吡口疋基、六氫吡 升土 一虱卜木基、異啕哚啉基、嗎# i A七 美、古眠、一！，使^ 馬如琳基、硫代嗎福啉 土间馬祸啉基、尚六氫吡啶基、高丄& ^ η ^ /、虱吡畊基、高硫代 馬钿啉基、硫代嗎福啉基_s_氧化 敬代嗎猫啉基-S，S-二氧 119089 -19- 200806678 化物、四氫哌喃基、四氫噻吩基、高硫代嗎福啉基_s各二 氧化物、哼唑啶酮基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、二氫吡 畊基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氳呋喃基、二氫哌喃 基、四氫嘧吩基各氧化物、四氫嘧吩基-s，s_二氧化物、高硫 代嗎福啉基氧化物、2-氧-5-氮雙環并ρ，2，1]庚烷、心氧； 氮-雙環并[3.2.1]辛烷、3.8-二氮-雙環并[3·21]辛烷、2,5_二氮_ 雙環并[2,2，1]庚烷、3·8-二氮，環并[3·21]辛烷、3 9_二氮，環 并[4.2.1]壬烷及2.6-二氮-雙環并[3·2·2]壬烷。 雜環烷基烷基係關於非環狀烷基，其中經結合至碳原 子，通常至末端C原子之氫原子，係被雜環烧基置換/、 【實施方式】 下述實例係說明本發明而非限制其範圍。 試劑之合成 下列化口物已被描述於申請案PC顶师〇5皿丨或 PCT/EP05055015 中。 # 結構 -----— # 結構 Η-1) 。户 /° Z-2) 一 0 0 Ζ-1) -—-— Z-3) twl ° 0 0 H-2) 3-溴基-4-肼基苯甲酸曱酯 Η

119089 -20- 200806678 將4-胺基冬溴基苯甲酸甲酯（32克，139毫莫耳）與25〇毫升 濃鹽酸合併，並冷卻至_1(rc。逐滴添加亞硝酸鈉（1〇·2克， 146 *莫耳）在120毫升水中之溶液，以致使溫度不超過_5它。 在_10°C下攪拌40分鐘後，將氯化錫（π)二水合物（128克，556 笔莫耳）在130毫升濃鹽酸中之溶液逐滴添加至此懸浮液 中，同日守反應溫度未超過-5。〇。將濃稠液體懸浮液在室溫 下攪拌1.5小時，然後以Na〇H (12N)調整至pH 1〇。將反應混 合物與500毫升二氯甲烷及水合併，並於攪拌3〇分鐘後，將 其過濾。將濾餅與300毫升二氯甲烷及100毫升水合併，並 回流30分鐘。在過濾後，以氯仿萃取濾液。使合併之有機 栢於硫酸鎂上脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾涸。產量：34 克。 ®_3) 2,5-一氣-4-月井基苯曱酸 Η

自4-琐基二氟苯甲酸（2·5克，12·3毫莫耳）開始，其相 應之笨胺化合物4-胺基_2,5-二氟苯甲酸係經由以10。/。鈀/活 性炭（300耄克）’在1〇〇毫升曱醇中，於4巴氫壓力下之催化 性氫化作用’在過濾及蒸發溶劑後獲得。產量：21克。 類似Η·2之製備，所要之產物Η-3係自總計8毫升濃鹽酸與 12宅升冰水中之4-胺基-2,5_二氟苯甲酸（11克，6·6毫莫耳）、 亞硝酸鈉（0.56克，7.8毫莫耳）、氯化錫（11)二水合物（4.4克， 2〇笔莫耳）開始而獲得。產量：758毫克。 119089 -21 - 200806678 Η 4) 2,5-一氟-4-耕基苯曱酸甲酉旨

/Ν、ΝΗ0 於0 C下，將二氯化亞硫醯（15毫升）慢慢逐滴添加至8毫 升曱醇中。將此混合物與4-胺基-2,5-二氟苯甲酸（0·95克，5·5 宅莫耳）在20毫升曱醇中之溶液合併，歷經1〇分鐘期間，然 後於室溫下攪拌30分鐘，並在5(rc下3小時。在蒸發溶劑後， 使殘留物溶於醋酸乙酯中，並將此溶液以飽和碳酸氫鈉溶 液洗滌3x，在硫酸鎂上脫水乾燥，並蒸乾。產量：1克4-胺基-2,5-二氟苯曱酸曱酯。 類似H-2之製備，所要之產物H_4係自總計8毫升濃鹽酸與 10毫升冰水中之4-胺基-2,5-二氟苯甲酸甲酯（1克，5·4毫莫 耳）、亞硝酸鈉（0.5克，7.5毫莫耳）、氯化錫（Π)二水合物（3.6 克’ 16毫莫耳）開始而獲得。產量·· 246毫克。 Η-5) 2-漠基-4-異丙基苯基耕

類似Η-2之製備，所要之產物Η_5係自總計55毫升鹽酸（w二 〇·37)與20耄升水中之2-溴基-4-異丙基苯胺（1克，4.5毫莫 耳）、亞頌酸納（〇_38克，5.4宅莫耳）、氣化錫（I〗）二水合物（2·6 克，11.3毫莫耳）開始而獲得。產量：〇·8克。 Η-6) 2-氟基冬(2-嗎福琳-4-基-乙氧基）_苯基肼 119089 -22- 200806678

將碳酸鉀（2·7克，20毫莫耳）與N-(2-氣乙基）嗎福啉鹽酸鹽 (1.9克’ 10晕莫耳）連績添加至3_氟基_4·"石肖基g分（1,6克，毫 莫耳）在10毫升DMF中之溶液内。將反應混合物於8(rc下攪 拌4小時，與水合併，並以醋酸乙酯萃取。將合併之有機相 以IN NaOH與飽和氯化鈉溶液連續洗滌，於硫酸鎂上脫水乾 燥，並在真空中蒸乾。使粗產物在矽膠上藉層析純化，使 用環己烧中之0-60%醋酸乙酯。 使如此獲付之產物4-[2-(3-氟基-4-硝基«苯氧基）_乙基]_嗎福 啉（2克，7毫莫耳）接受以1〇%鈀/活性炭（〇1克），在1〇〇毫升 甲醇中’於氫大氣下之催化氫化作用，而在過濾及蒸發溶 劑後，以固體獲得所形成之2-氟基-4-(2-嗎福啉斗基_乙氧基） 苯胺。產量：1.7克。 於-15°C下，將亞硝酸鈉（0.38克，5.4毫莫耳）在20毫升水 中之溶液，慢慢逐滴添加至2-氟基斗(2-嗎福啉斗基—乙氧基） 苯胺（1.7克，4.5毫莫耳）在20毫升濃鹽酸中之溶液内。將所 形成之懸浮液於-l〇°C下攪拌4小時，然後逐滴添加氯化錫 (II)二水合物（2·6克’ 11.3毫莫耳）在20毫升濃鹽酸中之溶 液。在室溫下撥拌14小時後’將反應混合物以Na〇H調 整至pH 10 ’並與二氣曱烷合併。在經過Celite®過濾後，以 一氯甲燒卒取濾液。使合併之有機相於疏酸鎂上脫水乾 燥，並在真空中蒸乾。產量：1.5克。 119089 -23 - 200806678 Η-?) 5-氰基-2,4-二默苯基月井 Η

F 使2,4-二氟-5-硝基苯甲腈（3克，16毫莫耳）首先接受以5% I巴/活性炭（0.25克），在250毫升甲醇中之催化氫化作用（14 小時，於4巴氫壓力下），而在過濾及蒸發溶劑後，所形成 之5-胺基-2,4-二氟苯曱腈係以固體獲得。產量：2·3克。 類似Η-2之製備，所要之產物Η_7係自總計4〇毫升鹽酸(w = 〇·32)與13毫升水中之5_胺基_2，‘二氟苯甲腈（1·4克，9毫莫 耳）、亞硝酸鈉（0.8克，12毫莫耳）、氣化錫（11)二水合物（7.2 克’ 32笔莫耳）開始而獲得。產量：0.55克。 Η-8) 3-甲氧基-4-肼基苯甲酸曱酯 Η

類似1之製備，所要之產物Η-8

自文獻得知。 實例之合成 所要之產物乩8係自總計5〇毫升濃鹽酸 ’ 28.4 毫 酸甲酯（5·2克，28.4毫 耳）、氯化錫（II)二水合物（27.6 產量·· 4.5克。 劑係為市購可得或其製備係

‘唾并[4,3-g]苯并噬 119089 -24- 200806678 h3c-^

於室溫下，將z-l(10克，w = 0.9，29毫莫耳）與H-2(8克， 33毫莫耳）在30毫升冰醋酸中之懸浮液攪拌15小時。然後， 使反應混合物蒸乾，與6〇毫升乙醇合併，並於35°c下授掉 30分鐘。使此懸浮液慢慢冷卻，過濾，將所獲得之固體以 乙醇（3 X 15毫升）洗滌，並在真空中乾燥。產量：118克。 1-2) 3->臭基-4-(7-曱氧羰基胺基-3-吡啶各基-4,5-二氫-峨唑并 [4,3-g]苯并Ρ塞唑-μ基）_苯曱酸甲酯

h3c' 〇 Z-2 (1.6 克 ’ 4.7 毫莫 酷酸開始，以固n 類似L4之製備，所要之化合物W係自(1 6克

獲得。產量·· 2.2克。 基·4,5-二氫-p比唾并 1-3) 3-氟基斗(7-曱氧羰基胺基各吡啶 〜 >基-4,5-二虱 [4,3-g]苯并遠唑小基）一苯曱酸甲醋 119089 -25 - 200806678

類似1-1之製備，所要之化合物Μ係自z_2 (丨克，3·0毫莫 耳）、H-1(U克，6毫莫耳）及13毫升冰醋酸開始，以固體獲 得。產量·· 0.75克。 1-4) N-[l-(2-氟基-4-確基-苯基）-3-咐。定—基5_二氫-lH^比唑 并[4,3-g]苯并p塞唾-7-基]-乙酸胺

合成係描述於PCT/EP05055021中。 1-5) 2,5-一氟-4-〇7-甲氧幾基胺基-3-P比n定、3-基_4 5-二氫比嗅并 [4,3-g]苯并嘧唑小基）-苯甲酸

類似1-1之製備，所要之化合物W係自克，3·3毫莫 耳）、Η-3 (0_75宅克，4毫莫耳）及20毫升冰醋酸開始，以固 體獲得。產量：0.9克。 1-6) N-[l-(4-頌基-2-三氟曱基-苯基）〜比啶j基-4,5_二氫_1Η— 119089 -26 - 200806678 吡唑并[4,3-g]苯并嘧唑-7-基]-乙醯胺

於60T：下，將Z-1 (1.9克，6毫莫耳）與‘硝基么三氟甲基 苯基肼（1.5克，6.6毫莫耳）在37毫升冰醋酸中之懸浮液攪拌 1小日守。然後，將反應混合物添加至冰水中，並以醋酸乙酯 萃取。將合併之有機相以飽和氯化鈉溶液洗滌，於硫酸鈉 上脫水乾燥，過濾，並在真空十蒸乾。使粗產物溶於8毫升 乙腈、8毫升DMF及5毫升DMS0之混合物中，並以乙腈/水， 在80分鐘内，藉RP-層析純化（梯度液：1〇%乙腈/水—98%; 80分鐘）。接著，使經單離之產物自二氣甲烷/甲醇（5 : 〇 再結晶。產量·· 340毫克。 1-7) N-[l-(4-硝基-2-三氟曱基-苯基）各呋喃么基二氫-1H-外匕唾。并[4,3-g]苯并嘧唑冬基]_乙醯胺

類似1-6之製備，所要之產物係自ι〇〇毫升冰醋酸中之z_3 (5克，16.4毫莫耳）、4_硝基_2_三氟曱基-苯基肼（4克，18毫

甲氧基4 (7-甲氧幾基胺基^峨唆各基二氫^比嗤 119089 -27- 200806678 并[4,3-g]苯并p塞唑+基）_苯曱酸甲酉旨

4類似1-1之製備，所要之化合物1-8係自z_2 (257克，7.8毫 莫耳）H-8 (3克，15_5 *莫耳)及42毫升冰醋酸開始，以固 體獲得。產量：0.96克。 叫）4-(7-乙酸胺基_3_峨咬各基二氫沭唾并[4,3_g]苯并邊 吐-1-基）-3-溴、-苯甲酸

、、將氫氧化鐘之溶液（0.7克，Μ毫莫耳，在个3毫升水中）逐 滴添加至14 (2.2克，4·1毫莫耳）在二氧陸圜中之懸浮液内， 卫授拌。在溶液已澄清後，將反應混合物於室溫下再擾掉 、里以2〇笔升水稀釋，並以取鹽酸調整至pH 5。過濾 所形成之沉殿物，以水《，並乾燥。使用所要之產物， 未進行任何進一步純化。產量：19克。

^19089 -28- 200806678 __——1 II - 4 1-8 ° .N-N ch3 OH __________ III-l) N-[l-(4-胺基-2-氟苯基）-3-此啶各基-4,5-二氫-1H-毗吐并 [4,3-g]苯并隹。坐-7-基]-乙醯胺

合成係描述於PCT/EP05055021中。 III-2) 1-(2-氟基-4-硝基-苯基比啶-3-基-4,5-二氫-1H-毗嗅并 [4,3-g]苯并p塞口坐_7_基胺

將1-4 (0·5克，U毫莫耳）在疆鹽酸（1()毫升）中之溶液，於 7〇 C下攪拌5小時，然後在6〇。〇下14小時。在冷卻後，以1N NaOH使反應混合物呈稍微鹼性，並以醋酸乙酯萃取。使合 併之有機相於硫酸鎂上脫水乾燥，過濾，及在真空中蒸乾。 使用此粗產物，未進行任何進一步純化。 刪）㈣基4硝基'苯基)_34咬，3去4,5-二氫-胸匕峻并 [4,3-g]苯并口塞口坐一7一基

-胺 曱醯胺酸甲酯 119089 -29- 200806678 使III-2 (460耄克，1.1耄莫耳）在1〇毫升被咬中之溶液冷卻 至-20°C，並與氯甲酸曱酯（(U毫升，ι·3毫莫耳）分批合併。 在至溫下攪拌14小時後’過濾所形成之沉殿物，溶於乙腈 中，並以超音波處理30分鐘。過濾未溶解之固體，並乾燥。 產量：270毫克。

III-4) 1-(4_胺基氟苯基）冬峨啶各基_4,5_二氮巧Η_吡唑并 [4,3-g]苯并口塞ϋ坐-7-基-胺甲酸胺酸甲酉旨

將ΙΙΙ-3 (265毫克，〇·6毫莫耳）在2〇毫升THF與2〇毫升DMF 見），以及乙醯基丙酮酸 並將混合物在室溫及4巴 3使渡液在真空中蒸乾。 中之溶液，與10%翻/活性炭（36毫克）， 氧釩（37毫克，〇·ΐ4毫莫耳）合併，並將: 氫大氣下攪拌14小時，然後過濾。使满 產量：242毫克。 二氧甲基苯基）H定-3-基-4,5_二氫-1H- III-5) N-l-(4-胺基-2-三氟甲基苯基）_3_外匕 外匕。坐并[4,3-g]苯并嘧唑-7-基-乙醯胺

所要之產物III-5係自50毫升f醇與1〇

得。產量：313毫克。 類似III-4之製備，所要 毫升DMF中之1-6 (333毫克 119089 -30 - 200806678

III-6) N-l-(4_胺基-：2-三氟甲美贫I 亂T &本基）-3-呋喃-2-基-4,5-二氫-1H-

口比σ坐并[4,3-g]苯并嘧嗤1基_乙醯胺 /員似IH-4之製備，所要之產物III韻自50毫升甲醇與1〇 毫升DMF中之1_7 (333毫克，〇67毫莫耳）、5%翻/活性炭⑺ 毫克）及乙醯基丙酮酸氧釩（65毫克，〇24毫莫耳）開始而獲

得。產量·· 313毫克。 X IV4) N_[4-(7-乙醯胺基彳吡啶各基_4,5_二氫_峨唑并[4，h]苯 并嘧唾小基）各氟苯基]-2_氯乙醯胺 ^

〇·5耄升二異丙基乙胺合併，並於室溫下攪拌5分鐘。於添 加〇·54毫升氯化氯乙醯後，將混合物在室溫下攪拌丨小時， 然後與水合併，並以m萃取。使合併之有機㈣疏 酸鎂上脫水乾燥，過濾，並蒸乾。藉RP_層析純化（梯度液·· 5%乙腈/水—98%乙腈/水；35分鐘）後，使含有產物之溶離 份珠乾。產量·· 364毫克。 IV-2 N-[4-(7-乙驢胺基比啶各基_4乂二氫4唑并[4土幻苯并 p塞嗤-1-基）-3-1苯基]-3-氯基丙酸胺 119089 -31 - 200806678

將III-l (1·5克，w = 0·75，2.7毫莫耳）在12毫升NMP中之懸 浮液，與0.5毫升二異丙基乙胺合併，並於室溫下攪拌5分 4里。於添加0.44宅升氣化3-氣基丙酸後，將混合物在室溫下 撥掉1小日τΓ ’然後與水合併’並以二氯曱烧萃取。使合併之 有機相於硫酸鎂上脫水乾燥，過濾，並蒸乾。藉RP—層析純 化（梯度液· 5%乙腈/水98%乙腈/水；35分鐘）後，使含 有產物之溶離份凍乾。產量：624毫克。 IV-3 [4-(7-乙醯胺基各吡啶各基-4,5_二氫-ρ比唑并[4,3-g]苯并嘧 唾-1-基）-3-氟苯基]-胺甲醯胺酸2-氯乙酯 0

將III-1 (60毫克，0.14毫莫耳）在3毫升NMP中之懸浮液， 與80微升二異丙基乙胺合併，並於室溫下攪拌5分鐘。於添 加65微升氯甲酸2-氯乙酯後，將混合物在室溫下攪拌工小 時，然後與DMF合併。在藉RP-層析純化（梯度液：5%乙腈/ 水—70%乙腈/水；40分鐘）後，使含有產物之溶離份凍乾。 產量：12毫克。 Γ\Μ N-[4-(7-乙醯胺基-34啶-3-基-4,5-二氫吡唑并[4,3-g]笨并 隹嗤-1-基）-3-氟苯基]-2-氣基丙酿胺 119089 -32- 200806678

將ΙΙΜ (1·1克，2·6毫莫耳）在10毫升NMP中之懸浮液，與 0.9毫升二異丙基乙胺合併，並於室溫下攪拌5分鐘。於添 加0.5毫升2-氯基氯化丙醯後，將混合物在室溫下攪拌1小 時，然後與DMF合併。在藉RP-層析純化（梯度液：5%乙腈/ 水-> 70%乙腈/水；40分鐘）後，使含有產物之溶離份;東乾。 產量：382毫克。 分析方法 方法AM1 : HPLC ： Agilent 1100 系歹ij ; MS : 1100 系列 LC/MSD (API-ES (+/-3000V，四極，G1946D);模式··掃描正 100-1000，負 100-1000 管柱： Waters ;零件編號 186000594 ; XTerra MS C18 2·5 微米；2.1 x 50毫米管柱 溶劑： A : H20，藉由添加0.1%曱酸脫鹽 B :乙腈HPLC級，並添加0.1%曱酸 偵測： 峰寬>0.1分鐘（2 s) ; 190-450毫微米 UV 254毫微米（帶寬8，參考物關閉） UV 230毫微米（帶寬8，參考物關閉）

注射：1微升標準注射液 流量：0.6毫升/分鐘 柱溫：35°C 119089 -33 - 200806678

泵送梯度液： 0.0-0.5分鐘 5% B 0·5-1·5 分鐘 5% -> 50% Β 1.5-4.0 分鐘 50% -> 95% Β 4.0- 6.0 分鐘 95% Β 6.0- 6.5 分鐘 95% -> 5% Β 1.5分鐘後操作 5%Β 方法ΑΜ2 HPLC : Agilent 系列 1100 (G1379A/G1310A 轉化成 G1311A/G1313A/G1316A/G1948D/G1)模式：掃描正 100-1000，負 100-1000 管柱： Agilent Zorbax SB-C8，2.1 X 50 毫米，3.5 微米 溶劑： A : H2〇，藉由添加0.1%甲酸脫鹽 B :乙腈HPLC級，並添加0.1%曱酸 偵測： 峰寬>0.1分鐘（2 s) ; 190-450毫微米 UV 254毫微米（帶寬8，參考物關閉） UV 230毫微米（帶寬8，參考物關閉） 注射：2.5微升標準注射液 流量：0.6毫升/分鐘 ，

柱溫：35°C

泵送梯度液： 0-3_0分鐘 10% -> 90% B

3.0- 4.0 分鐘 90% B

4.0- 5.0 分鐘 90% -> 10% B 方法AM3 HPLC ·· Agilent 系列 1100 (G1312A/G1315A/G1316A/G1367A) Agilent 119089 -34- 200806678

MSD SL ESI 模式：掃描正150-750 管柱： Agilent Zorbax SB-C8，2.1 X 50 毫米，3.5 微米 溶劑： A : H20，藉由添加0.1%甲酸脫鹽 B :乙腈HPLC級，並添加0.1%甲酸 偵測： 峰寬>0.01分鐘（0.2 s); 190-450毫微米 UV 254毫微米（帶寬16 ，參考物關閉） UV 230毫微米（帶寬8 ，參考物關閉） UV 214毫微米（帶寬8 ，參考物關閉） 注射： 3-0微升重叠注射液 流量： 1.1毫升/分鐘 柱溫：45°C 泵送梯度液 ： 0-1.75 分鐘 15% -> 95% B 1.75-1.90 分鐘 95% B 1.90-1.92 分鐘 950% -> 15% B 方法AM4 HPLC ： Agilent 1100 系歹1J MS ·· Agilent LC/MSD SL (LCMS1 ： 1100 系列 LC/MSD) 管柱： Waters 5 Xterra MS C18 ，2.5微米，2.1 X 30毫米 零件編號186000592 溶劑 A : H20，藉由添加0.1%甲酸脫鹽 B :乙腈HPLC級，並添加0.1%曱酸 偵測： MS ： 正與 負 質量範圍： 120-900 m/z 119089 - 35 - 200806678

破碎器： 120 增進EMV : 1 閥值： 150 步階大小： 0.25 UV ： 254毫微米 帶寬： 1 (LCMS1 ： 2) 參考物： 光譜： 關閉 範圍： 250-400毫微米 範圍階層： 1.00毫微米 閥值： 4.00 mAU 峰寬： <0.01分鐘 (LCMS1 : >0·05 分鐘 狹缝· 1毫微米 (LCMS1 : 2毫微米） 注射： 5微升 流量： 1.10毫升/分鐘 柱溫 · 40°C 梯度液· 0.00分鐘 5% Β 0.00-2.50 分鐘 5% -> 95% Β 2.50-2.80 分鐘 95% Β 方法AM5 2.81-3.10 分鐘 95% -> 5% Β HPLC ： Agilent 1100 系歹,J MS : Agilent LC/MSD SL (LCMS1: 1100 系列 LC/MSD) 119089 -36- 200806678 管柱： 溶劑： 增進EMV : 閥值： 步階大小： UV ： 帶寬： 參考物： 光譜：

Phenomenex，Synergi 極性 RP 80A，4 微米，2 X 30 毫米，零件編號00A-4336-B0 A: H20(經微孔純化之最純水），並添加0.1% 甲酸 B :乙腈（HPLC級） MS : 正與負 質量範圍： 120-900 m/z 破碎器： 120 1 150 0.25 254毫微米 1 (LCMS1 : 2) 關閉 注射· 注射模式： 分離：

範圍： 250-400毫微米 範圍階層： 1.00毫微米 閥值： 4.00 mAU 峰寬： <0.01 分鐘（LCMS1 : >0.05分鐘） 狹缝： 1毫微米 （LCMS1 : 2毫微米） 注射液體積 :5微升 針頭洗滌 流量： 1.10毫升/分鐘 管柱溫度： 40°C 119089 -37- 200806678 梯度液： 0.00分鐘 0.00-2.50 分鐘 2.50-2.80 分鐘 2·81-3_10 分鐘 5%溶劑Β 5% -> 95% 溶劑 Β 95%溶劑Β 95% -> 5% 溶劑 Β 方法AM6 HPLC ： Waters Alliance 2695 管柱： Waters，Xteira MS C18，2.5 微米，4.6 X 30 毫米， 零件編號186000600 溶劑 A : H20，藉由添加0.1%曱酸脫鹽 B :乙腈HPLC級，並添加0.08%曱酸 流量： 1毫升/分鐘

柱溫：. 25〇C

5% B 5% -> 98% B 98% B 98% -> 5% B 梯度液： 0.00分鐘 0.00-3.10 分鐘 3.10-4.50 分鐘 4.50-5.00 分鐘 所使用之縮寫 DC 薄層層析法 DMF N，N-二曱基甲醯胺 DMSO 二甲亞颯 h 小時 HATU 六氟磷酸0(7-氮苯并三唑小基.)巾凡1^，凡-四甲基錁 HPLC 高性能液相層析法 cone. 濃 119089 -38- 200806678

〇

Μ 莫耳濃度 min 分鐘 mL 毫升 MS 質量光譜法 N 當量濃度 NaOH 氫氧化納 NMR 核共振光譜學 NMP N-曱基四氫外b 17各酮 Rf 滯留因數 RP 逆相 RT 環境溫度 Rt 滯留時間 m.p 熔點 tert 第三 THF 四氫吱喃 w 質量含量 實例1.1-1.7係以類似合成1-1之方式製成。 119089 -39- 200806678 # 離析物 結構 質量 [M+l]+ HPLC Rt [分鐘】 1.1 Z-l o H3C—^ vsxp^u N—N Br 484/486 1.75 1.2 Z-l H-5 H^kx?VG N——N Ο-Br ch3 508/510 1.89 1.3 Z-l H-6 u N~n O^0 535 1.31 1.4 Z-l 〇 H3C—\ Γ^·Ν>νΐι N——N 。、仏 544/546 1.56 1.5 Z-l H3C1^：3pV〇 N——N 。、仏 Λη3 484 1.53 1.6 Z-l H-4 υ N〜n 0、ch3 482 1.75 1.7 Z-l H-7 N——N F 449 1.64 119089 -40- 200806678

羧酸類與胺類之反應 合成方法A 將羧酸（0.1毫莫耳）在5毫升二氯甲烷或DMF中之溶液，與 四氟硼酸〇-苯并三唑+基-N，N，N，，NL四甲基錁（〇15毫莫耳）及 二異丙基乙胺（0.3毫莫耳）合併，並於室溫下攪拌15分鐘。 然後，添加其相應之胺（(U毫莫耳），並將混合物在室溫下 攪拌，直到反應完成為止。將反應混合物與5%碳酸鉀水溶

液合併，ϋ以二氯甲烷萃取。使合併之有機相脫水乾燥， 及在真空中蒸乾。使殘留物自石油醚結晶，或藉層析純化。 合成方法Β 將叛酸（0.35毫莫耳）在5毫升_ (或二氯甲烷，或胃) 中之溶液’與麵(0.55毫莫耳)及二異丙基乙胺(ι·8毫莫 耳）合併，並於室溫下攪拌15分鐘。於添知立4十 "、从、加其相應之胺（0.39 毫莫耳）後，將混合物在室溫下攪拌15小 見讦小日守，與5%碳酸鉀 水溶液合併’並以二氯甲烧萃取。使人^ ^ σ併之有機相脫水乾 燥，及在真空中蒸乾。使殘留物藉層析純化。

合成方法C 惟使用三乙胺代替 惟使用三乙胺代替 此合成係以類似合成方法Α之方式 二異丙基乙胺進行。

合成方法D 此合成係以類似合成方法B之方式 二異丙基乙胺進行。 實例 2.1-2.58 119089 -41 - 200806678 # 離析物 結構 質量 [M+l】+ HPLC Rt [分鐘】 2.1 II-2 〇^0-Br h3c’N CH3 553/555 1.56 2.2 in 〇 n-n 。於 σ H3C 620/622 1.28 2.3 II-l 〇 N~N 。於 0 503/595 1.52 2.5 II-l H3〇^sX^> 0 N-N 。於 /N、CH3 h3c、< ch3 594/596 0.12 2.6 III 〇 n-n 〇^0-Br 广、ch3 ir 617/619 0.12 2.7 II-l 〇 N-N 。於 N—pu 〇σ 3 593/595 1.57 119089 -42 - 200806678 # 離析物 結構 質量 [M+l]+ HPLC Rt [分鐘】 2.8 II-l 0 N-N 。於 Ό 670/672 1.64 2.9 in 〇 ν-ν 。於 /Ν·ΌΚ 0 607/609 1.6 2.10 III ο ν-ν 〇^0-ΒΓ 广ch3 567/569 0.14 2.11 III H3〇^sX^> 〇 ν-ν 〇^0-ΒΓ ΝΗ H3C、〇' 539/541 1.48 2.12 III 0 Ν-ν 〇^0^ΒΓ 广ch3 0 CH3 581/583 1.56 -43 - 119089 200806678 # 離析物 結構 質量 [M+l]+ HPLC Rt [分鐘] 2.13 III 0 N-N ^0-Br ch3 592/594 0.12 2.14 in 〇 n-n 。0 579/581 1.54 2.15 II-l 0 N-N 。於 。0 577/579 1.72 2.16 II-l 〇 N-n 。於 0 563/565 1.61 2.17 IM 0 N-N 〇^^Br 549/551 1.54 2.18 II-l 〇 N-N NH h3c^ ch3 551/553 1.64 119089 44- 200806678 # 離析物 結構 質量 [M+l]+ HPLC Rt [分鐘】 2.19 II-l 〇 N-N 〇^0-Br NH H3C’ 523/525 1.41 2.20 II-l 0 N~N 。於 N—pu h3c-/ 551/553 1.58 2.21 II-l H^sX^O 〇 n-n 。於 N~~ph h3cy ch3 ch3 565/567 1.7 2.22 II-l h3c-{^X^〇 0 n-n h3c-^NH 537/539 1.54 2.23 II-l hc“^9^〇 H3。 u N-n 。於 H3C， CH3 537/539 1.5 2.24 II-l 〇 n~n 。0 ch3 606/608 1.28 119089 -45 - 200806678 # 離析物 結構 質量 [M+l】+ HPLC Rt [分鐘】 2.25 II-3 Ν—Ν η，Ν、η3 507 1.62 2.26 II-3 Η3〇ο-^° Ν——Ν 。於 α° h3c 563 1.4 2.27 II-3 h3c 0 Ν—Ν 。於 H，N、CH3 593 1.56 2.28 II-3 Ν—Ν 0^ 0 ch3 548 1.31 2.29 II-3 H3Vkipv〇 Ν——Ν 阶。"，3 537 1.6 2.30 II-3 Ν——Ν . 。於 0 ch2 574 1.41 119089 -46 - 200806678 # 離析物 結構 質量 [Μ+1]+ HPLC Rt [分鐘] 2.31 1-5 。〇-广 CH3 578 1.34 2.32 1-5 HN^S；jJ-N 人;夺 0 Ov, h3c 578 1.39 2.33 1-5 ch3 495 1.57 2.34 1-5 。丄〇、 550 1.32 2.35 II-4 Ν——Ν 0^ 505 1.47 119089 47- 200806678 # 離析物 結構 質量 [M+l】+ HPLC Rt [分鐘] 2.36 II-4 N——N 0 547 1.49 2.37 ΙΙ-4 .N——N 0 o' 637 2.38 in h3c o n-n 。於 NH H3C-y 553/555 1.62 2.39 III h/^9v〇 h3c o n-n 〇^^ΒΓ Η3〇Υ^Η3 ch3 581/583 1.76 2.40 III 〇^^Br N^pu H3C 一 ch3 567/569 1.66 2.41 II-l H3c 〇 入 ν’ N 〇^0-Br NH H〆 539/541 1.53 119089 -48 - 200806678 # 離析物 結構 質量 [M+l】+ HPLC Rt [分鐘】 2.42 II-l h3c o n~n 〇^〇-Br H3c 彳 NH ch3 567/569 1.69 2.43 II-l h3c o n-n 〇^0-ΒΓ 0 565/567 1.62 2.44 II-l hA^sX^ 〇^0-Br 0 579/581 1.67 2.45 II-l h3c 〇 N-n 〇^0-ΒΓ 。〇 583/595 1.79 2.46 II-l h3c o n-n ^0-ΒΓ 594/596 1.29 2.47 II-l 。0 595/597 1.62 2.48 II-l HC“^Or〇 h3c 〇 n-n °c? 'ch3 608/610 1.02 119089 -49- 200806678 # 離析物 結構 質量 [M+l】+ HPLC Rt [分鐘】 h3c o n^-n 2.49 II-l 〇 1>ΒΓ 广ch3 597/599 1.64 0 ch3 2.50 in h3c 〇 N-N 〇=^0-ΒΓ NH H3C、〇， 555/557 1.5 H3C 〇 2.51 in 〇^0-Br 广h3 HO 583/585 1.48 2.52 II-l h3c 〇 n-n 。於 ir 623/625 1.66 2.53 in 〇^0-Br 。0 Ό 686/688 1.72 2.54 II-l 。於 609/611 1.64 2.55 II-l h3c 0 U n 广ch3 633/635 119089 -50- 200806678 離析物 結構 質量 [M+l】+ HPLC Rt [分鐘】 2.56 II-1 h3c 0 心ΠΝ 〇=^0-ΒΓ (n、ch3 h3c 飞’ ch3 610/612 1.3 2.57 IH h3c 0 〇N、CH3 h3c. 636/638 2.58 II-1 0 ch3 622/624 已製成胺之反應 合成方法E -與橫酸氣化物之反應 將〇·2毫莫耳胺在3毫升吡啶中之溶液，與0.5毫莫耳績酸 氯化物合併，並於室溫下攪拌15小時。蒸乾反應混合物， 並使殘留物藉層析純化。 合成方法F-與羧酸類之反應 將魏酸（0.16耄莫耳）在1.3毫升DMF中之溶液，與HATU (0-55毫莫耳）及二異丙基乙胺（ι·8毫莫耳）合併，並於室溫下 攪拌1小時。在添加〇·1毫莫耳相應胺在DMF中之溶液後， 於室溫下再持續攪拌15小時。然後過濾反應混合物，蒸乾， 並使殘留物藉層析純化。 合成方法G -與羧酸氣化物之反應 所使用之羧酸氯化物為無論是市購可得， τ Α係經由使其 119089 -51 - 200806678 二氯化亞硫醯反應而獲得。 中之溶液，與〇·5毫莫耳羧 15小時。蒸乾反應混合物， 相應之竣酸（0.6宅莫耳）與2毫升 a)將0·2宅莫耳胺在3毫升吨。定 酸氣化物合併，並於室溫下授拌 並使殘留物藉層析純化。 b)合成係以類似合成方法a)之方式進行，惟使用3毫升 DMF與45微升三乙胺代替吡啶。 C)合成係以類似合成方法狀方式進行，惟使用2毫升 NMP與80微升二異丙基乙胺代替吡啶。 合成方法H -與氣基甲酸醋之反應 所使用之氯基甲_為無論是市講可得，或係經由使其 相應之醇（1.4毫莫耳）與數當量之光氣（2〇%，在曱苯中； 毫莫耳）在1毫升THF中反應而當場製成。直接使用此反應 溶液，而無需任何進一步處理。 將〇·14毫莫耳胺在2毫升nmp中之溶液，與8〇微升二異丙 基乙胺合併，並擾拌5分鐘。然後，以四批次添加1〇毫克氯

化胺曱醯，並將混合物攪拌14小時。使反應混合物於抓 矽膠上藉層析直接純化。 實例 3.1-3.23 # 離析物 結構 質量 [M+l]+ HPLC Rt [分鐘I 3.1 III-4 __ H3C 〇 N-n °> " h3c 509 1.71 119089 -52- 200806678 # 離析物 結構 質量 [M+l]+ HPLC Rt [分鐘】 3.2 III-l .N~N 6 562 1.39 3.3 III-l n-n bH 533 1.88 3.4 III-l H^；=QvO N~N °^n^f 0 H 519 1.78 3·5 m-5 513 1.52 3.6 III-l Η^：Χλ〇 /^N〜N F h3c 505 1.75 3.7 III-l H3C^^o N-N /户 489 1.61 3.8 III-l n-n H3C—/ K 477 1.55 119089 -53 - 200806678 # 離析物 結構 質量 [M+l]+ HPLC Rt [分鐘】 3.9 III-l n~n h3c h 463 1.46 3.10 III-l ^ N-N h3c 506 1.3 3.11 III-l 卞；3Q>o N~N N 529 1.43 3.12 III-l .n-n 0 529 1.66 3.13 III-l n-n N ch3 529 1.44 3.14 iii_i n-n Ο H 503 1.66 3.15 III-l A彻 .n-n Γ 〇、ch3 523 1.6 119089 -54- 200806678 # 離析物 結構 質量 [M+l】+ HPLC Rt [分鐘] 3.16 IIH /N~N °^n^f S H h3c) 509 1.78 3.17 III1 n-n hx} H Η30γ ch3 535 1.96 3.18 III-l A勒 n~n J H h2c=^/ 505 1.73 3.19 III-l H^：%o .N-n °Ά J H h3c-^ 507 1.77 3.20 III-l n~n °>^f 0 H h3c> 493 1.66 3.21 III-6 d… 570 2.33 3.22 III-l .N-n y 0~~f H2C==/ H 475 1.56 119089 -55- 200806678 # 離析物 3.23 III-1 結構 質量 [M+l]+ HPLC Rt [分鐘】 yH ch3 ------ 521 1.88 實例4.1 N-[4-C7-乙醯胺基！吡啶各基-4,5-二氫4比唑并[4,3_g] 苯并。隹唑小基）-3-氟苯基]-2-嗎福啉-4-基-乙醯胺

Ο丄Η 將IV-1 (50毫克，〇·1毫莫耳）與嗎福啉（01毫升，u毫莫耳） 在1毫升DMF中之溶液，於10(rc下，在微波（CEM)中攪拌1〇 分鐘。然後，將反應混合物與少量DMS0合併，並於石夕 膠上藉層析純化。 產量：33毫克。 HPLC : Rt 二 1.32 分鐘 [M+l]+= 548 實例 4.2-4.22 質量 HPLC Rt [M+l]+ [分鐘】 574 1.41 # 離析物 結構 4.2 IV-1 〜 /N-N 、 h3c* η 119089 -56- 200806678 # 離析物 結構 質量 [M+l】+ HPLC Rt [分鐘】 4.3 IV-1 561 1.33 4.4 IV-1 H3C^：%o /N-n H3C^PF ch3 534 1.35 4.5 IV-1 o n—n 〇>^F 532 1.36 4.6 IV-1 N~n h3c’ 560 1.43 4.8* IV-3 n~~n v 0^f 491 1.44 49** IV- 4 N-n H〇Y^n ch3 493 1.47 119089 57- 200806678 # 離析物 結構 質量 [M+l]+ HPLC Rt [分鐘】 4.10 IV-4 H^：xPv〇 N—N n & CH3 589 1.2 4.11 IV-4 Άχλο ^ Vn^f 564 1.32 4.13 IV-4 ^ N~n h3c V〇^F bH3 CH3 548 1.31 4.14 IV-4 N—N 。\ 0^F H3C Λη3 520 1,31 4.15 IV-4 z^/N~N 〇沪 ch3 546 1.32 4.16 IV-4 o N—N v 0^f dN ch3 562 1.28 119089 -58- 200806678 # 離析物 結構 質量 [M+l]+ HPLC Rt [分鐘】 4.17 IV-2 %勒 N-N ch3 574 1.39 4.18 IV-2 .n-n ch3 588 1.43 4.19 IV-2 n-n o h3c’ 575 1.29 4.20 IV-2 N~n h3c、 548 1.4 4.21 IV-2 n~n o 546 1.36 4.22 IV-2 .N-n v 0^f o 562 1.34 *實例4.8係以IV-3與二曱胺反應之副產物獲得。 119089 -59- 200806678 **實例4.9係以IV-4與N，0二甲基羥基胺鹽酸鹽反應之副產 物獲得。 下列物質係以類似前文所述之實例合成。

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119089 -62- 200806678 下文實例係描述根據本發明化合物之生物學活性，而非 將本發明限制於此實例。 HCT116細胞毒性試驗 此項。式驗係以AlamarBlue (Biosource Int·，USA)在活（具代謝活 性）細胞中之逛原以獲得螢光計量上可測得之產物為基礎。 此又貝可於對该細胞有毒性之物質存在下不再被還原，這 意謂不可能度量任何螢光上之增加。 將HCT116 (人類結腸癌細胞系）細胞播種在微滴定板中， 並於培養基中，在3^：及5% c〇2下培養過夜。將試驗物質 於均養基中逐步稀釋，並添加至細胞中，以致使總體積為 200微升/井。於其中添加培養基而無物質之細胞，係充作 對組。於4-6天之培養時間後，每井添加2〇微升， 並將細胞在37 C下再培養6-8小時。關於度量此螢光，激發 係在545笔彳政米之波長下進行，而發射係在59〇毫微米下度 量。 沉5 0值係使用GraphPad Prism程式計算。 所引述貝例1·1至4.22之所有化合物係具有ECw(HCT_116) 低於5 μΜ。 本叙明之物質為ΡΙ3激酶抑制劑。由於其生物學性質，故 新穎通式（1)化合物，以及其異構物及其生理學上容許之 鹽，係適用於治療其特徵為過度或異f細胞增生之疾病。 此等疾病包括例如··病毒感染（例wHIV與卡波西氏肉 瘤）；發炎與自身免疫疾病（例如結腸炎、關節炎、阿耳滋 海默氏疾病、絲球體性腎炎及傷口癒合）；細菌、真菌及/ 119089 -63 - 200806678 或寄生感染；白血病、淋巴瘤及固態腫瘤；皮膚病（例如牛 皮癖）；骨質疾病；心血管疾病（例如再狹窄與肥大）。此外， 該化合物可用於保護增生細胞（例如有毛細胞、腸細胞、血 球及原始粒子細胞）免於由於照射、w治療及/或細胞抑制 治療所致之DNA傷害（Davis等人，2001)。 例如，下列癌症疾病可以根據本發明之化合物治療，但 並非文其所限：腦部腫瘤，譬如聽覺神經纖維瘤，星細胞 瘤，譬如毛狀星細胞瘤、原纖維星細胞瘤、原生質星細胞 瘤、原形質性星細胞瘤、造形星細胞瘤及神經膠質母細胞 瘤，腦部淋巴瘤、腦部轉移，垂體腫瘤，譬如催乳激素瘤， HGH (人類生長激素）生產腫瘤與ACTH—生產腫瘤（親腎上腺 皮質顱激素），顱咽管瘤、神經管胚細胞瘤、腦膜瘤及寡樹 突膠質瘤；神經腫瘤（贅瘤），譬如生長神經系統之腫瘤， 譬如交感神經系神經胚細胞瘤、神經節細胞瘤、亞神經節 瘤（親鉻細胞瘤與嗜鉻細胞瘤）及血管球頸動脈腫瘤，在末 梢神經系統中之腫瘤，譬如截肢神經瘤、神經纖維瘤、神 經纖維瘤（神經膜瘤、神經鞘瘤）及惡性神經鞘瘤，以及在 中樞神經系統中之腫瘤，譬如腦部與脊髓腫瘤；腸癌，譬 如直腸癌瘤、結腸癌瘤、肛門癌瘤、小腸腫瘤及十二指腸 腫瘤，眼瞼腫瘤，譬如基底細胞瘤或基底細胞癌；胰腺癌 或胰癌；膀胱癌或膀胱瘤；肺癌（枝氣管癌瘤），譬如小細 胞枝氣管癌瘤（燕麥細胞癌瘤）與非小細胞枝氣管癌瘤，譬 浚4狀上皮癌瘤、腺癌，及大細胞枝氣管癌瘤；乳癌，嬖 如礼房癌，譬如浸潤導管癌、膠體癌瘤、小裂片侵入性癌 119089 -64- 200806678 瘤、管狀癌瘤、腺樣膽囊癌瘤及乳頭癌；非霍奇金(Hodgkin) 氏淋巴瘤（NHL)，譬如巴氏淋巴瘤、低惡性非霍奇金氏淋巴 瘤（NHL)及蕈狀黏膜炎，子宮癌或子宮内膜癌瘤或躯體癌 瘤；CUP徵候簇（未知來原之癌症）；卵巢癌或卵巢癌瘤，譬 如黏液性、子宮内膜或漿液性癌症；膽囊癌；膽管癌症， 譬如Klatskin氏腫瘤；睪丸癌，譬如精細胞瘤與非精細胞瘤； 淋巴瘤（淋巴肉瘤），譬如惡性淋巴瘤，霍奇金（H〇dgkin)氏疾 病，非霍奇金（Hodgkin)氏淋巴瘤（NHL)，譬如慢性淋巴白血 病、有毛細胞白血病、免疫細胞瘤、漿細胞瘤（多發性骨髓 瘤）、免疫胚細胞瘤、巴氏淋巴瘤、T-區帶蕈狀霉菌病、大 細胞造形淋巴胚細胞瘤及淋巴胚細胞瘤；喉癌，譬如聲帶 腫瘤，聲門上、聲門及聲門下喉腫瘤；骨癌，譬如骨軟骨 瘤、軟骨瘤、軟骨胚細胞瘤、軟骨黏液纖維瘤、骨瘤、骨 樣骨瘤、骨胚細胞瘤、嗜伊紅肉芽瘤、巨細胞腫瘤、軟骨 肉瘤、骨肉瘤、Ewing氏肉瘤、網狀細胞肉芽腫瘤、漿細胞 瘤、纖維發育異常、幼年骨囊腫及動脈瘤骨囊腫；頭部/ 頸部腫瘤，譬如唇部、舌部、嘴巴底部、口腔、齒齦、舌 床、唾液腺、咽、鼻腔、鼻旁竇、喉及中耳之腫瘤；肝癌， 譬如肝臟細胞癌瘤或肝細胞癌（HCC);白血病，譬如急性白 血病，譬如急性淋巴/淋巴胚細胞白血病（ALL)、急性髓樣 白血病（AML);慢性白血病，譬如慢性淋巴白血病（CLL)、慢 性知樣白血病（CML);胃癌或胃癌瘤，譬如乳頭狀、管狀及 黏液狀腺癌、印環細胞癌、腺樣鱗狀細胞癌、小細胞癌及 未鑒別之癌，黑色素瘤，譬如表面擴展、結狀惡性斑及肢 119089 -65- 200806678 端雀斑黑色素瘤；腎癌，譬如腎臟細胞癌瘤或腎上腺樣瘤 或Grawitz氏腫瘤；食管癌或食管癌瘤；陰莖癌；前列腺癌； 咽癌或咽癌瘤，譬如鼻咽癌瘤、口咽癌瘤及下咽癌瘤；視 網膜胚細胞瘤，譬如陰道癌或陰道癌瘤；鱗狀上皮癌瘤、 腺癌瘤、原位癌瘤、惡性黑色素瘤及肉瘤；曱狀腺癌瘤， 譬如乳頭狀、濾胞及髓質曱狀腺癌瘤，以及造形癌瘤；皮 膚之脊髓瘤、刺痛細胞癌及鱗狀上皮癌瘤；胸腺瘤、尿道 癌及女陰癌。 此等新穎化合物可用於預防或短期或長期治療上文所指 出之疾病，包括在適當情況下併用其他現行技術之化合 物，譬如其他抗腫瘤物質、細胞毒性物質、細胞增生抑制 劑、抗血管生成物質、類固醇或抗體。 通式（1)化合物可獨自使用或併用其他根據本發明之活 性化合物，且在適當情況下亦併用其他藥理學活性化合物。 可與根據本發明之化合物合併投藥之化學治療劑，包括（而 非受其限制）激素、激素類似物及抗激素類（例如他摩西吩 (tamoxifen)、托里米吩（toremifene)、瑞洛西吩（raloxifene)、弗爾 威斯傳（fUlvestrant)、甲地孕酮醋酸鹽、弗如S&胺（flutamide)、 尼如醯胺（nilutamide)、二卡如臨胺（bicalutamide)、胺基導眠能 (aminoglutethimide)、環丙氣地孕酮醋酸鹽、菲那史替來 (finasteride)、布捨瑞林（buserelin)醋酸鹽、氣氳化可體松、氟 經曱睪酮、甲孕酮及八瑞歐肽（octreotide))、芳香酶抑制劑（例 如安那史嗤（anastrozole)、列特羅唾（letrozole)、利洛嗤（liarozole)、 波羅嗤（vorozole)、約克美斯燒（exemestane)及阿塔美斯坦 119089 -66- 200806678 (atamestane))、LHRH催動劑與拮抗劑（例如郭捨瑞林（goserelin) 醋酸鹽與留普洛賴得（luprolide))、生長因子之抑制劑（生長因 子，譬如血小板所衍生之生長因子與肝細胞生長因子，抑 制劑之實例為生長因子抗體、生長因子受體抗體，及酪胺 酸激酶抑制劑，譬如吉非汀尼伯（gefitinib)、愛馬汀尼伯 (imatinib)、拉巴提尼伯（lapatinib)及搓史圖諸馬伯（trastuzumab)); 抗代謝物（例如抗葉酸鹽，譬如胺甲喋呤與瑞提崔斯得 (raltitrexed)，嘧啶類似物，譬如5-氟尿嘧啶、卡配西塔賓 (capecitabine)及真西塔賓（gemcitabine)，嘌吟與腺替類似物，譬 如魏基嗓吟、硫基鳥嗓呤、克拉利賓（cladribine)及戊托制菌 素（pentostatin)，阿糖胞苷與弗達拉賓（fludarabine));抗腫瘤抗 生素（例如蒽環素，譬如多克索紅菌素、道諾紅菌素、表紅 菌素與依達紅菌素、絲裂霉素C、博來霉素、達克汀霉素、 普利卡霉素及鏈霉亞硝基素）；鉑衍生物（例如順氯胺鉑、 草酸鈾及碟氯胺翻）；烧基化劑（例如雌氮芥（estramustine)、美 可瑞沙胺（meclorethamine)、苯丙胺酸氮芥、苯丁酸氮芥 (chlorambucil)、白i福恩（busulphan)、氮稀咪胺、環磷醯胺、 依發斯醯胺（ifosfamide)及天莫洛龜胺（temozolomide)，亞硝基脲 類，譬如亞硝基脲氮芥與環己亞硝脲，及噻替哌(thiotepa)); 抗有絲分裂劑（例如長春花植物鹼，譬如長春花鹼、長春花 素、威諾賓（vinorelbine)及長春新鹼；與紅豆杉烷類，譬如培 克里他索（paclitaxel)與多謝他索（docetaxel));拓樸異構酶抑制 劑（例如表鬼臼脂素，譬如衣托糖苷（etoposide)與依托波磷 (etopophos)、天尼甞（teniposide)、阿姆薩素（amsacrine)、拓波提 119089 -67- 200806678 肯（topotecan)、伊利諾提肯（irin〇tecan)及絲裂黃酮 (mitoxantrone))，及各種化學治療劑，譬如亞米弗斯亭 (amifostin)、安那瑞利得(anagrdide)、可若宗酸鹽（d〇dr_te)、 非葛拉亭（filgmstin)、干擾素α、甲醯四氫葉酸、利圖西馬 伯（ritUXimab)、甲基苄肼、左旋四咪唑、巯乙磺酸鈉、米托 坦（mitotan)、巴密宗酸鹽（pamidr〇nate)及波非莫咖迮㈤沉）。 i、使用之適^形式之貫例為片劑、膠囊、栓劑、溶液， 特別是注射用溶液（皮下、靜脈内、肌肉内），及灌注劑、 糖漿、乳化液或可分散粉末。關於此點，醫藥活性化合物 比例於各N況中應在全部組合物之重量％之範圍 内’較佳為0.5-50重量％，意即在足以達成下文所指定劑量 耗圍之數量下。若必要則所提出之劑量可一天給予數次。 適田片劑可例如藉由將活性化合物與已知輔助物質混合 U得"亥辅助物質例如惰性稀釋劑，譬如碳酸約、攝酸 鈣或礼糖，崩解劑，譬如玉米澱粉或海藻酸，黏合劑，譬 如=粉或白明膠，潤滑劑，譬如硬脂酸鎂或滑石，及/或達 成積貯效果之藥劑，譬如緩甲基纖維素、纖維素醋酸酉太酸 酯或聚醋酸乙烯酯。片劑亦可包含數層。 #相應地，糖塗覆片劑可使用習用於糖塗層中之作用劑， 猎由塗覆核芯而製《，該核芯已以類似片劑之方式製成， 該作用劑例如可力酮或蟲膠、阿拉伯膠、滑石、二氧化鈦 絲。該核芯亦可包含數層，以達成積貯效果，或避免不 相谷性V以相同方式，糖塗層亦可包含數層，以達成積貯 效杲_，甘 、 A 可使用上文在片劑情況中所述之辅助物質。 119089 -68 - 200806678 根據本發明之活性化合物或活性化合物組合之糖漿可另 外包含增甜劑，譬如糖精、環己胺基磺酸鹽、甘油或糖， 以及味道改良劑，例如矯味劑，譬如香草醛或橘子萃液。 其亦可包含懸浮助劑或增稠劑，譬如羧曱基纖維素鈉，潤 濕劑，例如脂肪醇類與環氧乙烧之縮合產4匆，或保^ 譬如對-羥基苯甲酸酯類。 ^ 注射與灌注溶液係、以u方式製成，例如當添加等渗 =，防腐劑，譬如對-經基苯甲酸酯，或安定劑，譬如乙二 :醋=驗金屬鹽，在適當情況下使用乳化劑及。/或分： L二二 當情況下，可例如採用有機溶劑作為促溶 =助洛劑（當使用水作為稀釋劑時），並分成數液份至 〆射瓶或安瓿瓶或灌注瓶中。 包含-或多種活性化合物或活性化合物組合之膠囊，可 :如經由將活性化合物與惰性载劑譬如乳糖或花楸醇混 二：Γ合物包膠在明膠勝囊中而製成。適當栓劑可例 肪供此項目的使用所設想到之賦形劑，譬如中性脂 犬、$來乙一醇或其衍生物混合而製成。 之：=辅助物質，舉例言之，係為水，藥學上可接受 (例二譬如石觀如石油德份)、植物來源之油類 =化生油或芝麻油）、單官能性或多宫能性醇類（例如乙 泥二）载^物質’譬如天然礦物粉末(例如高嶺土、 "匕狀陶土、滑石只 ^ 堊）、合成礦物粉末（例如高度分散矽 鹽)、糖類(例如蔬糖、乳糖及葡萄糖)、乳化麵 木貝素、亞疏酸鹽廢液基纖維素、殿粉及聚乙烯基 Π9089 -69- 200806678 四氯卩比嘻gig)及助流劑（ 桂基硫酸納）。 m叙滑石、硬脂酸及月 投藥係以習用方式達 特定且較佳為經口方式成广為經口方式或經皮方式’ 亦可包含除了上文財 2服使用之情況巾，片劑當然 檸檬酸鈉、碳酸 I夂一鈣，伴隨著多種其他物質，孽 如澱粉，較佳為馬龄喜 ° 助流劑，譬如硬脂酴 乂使用 、、 桂基硫酸鈉及滑石，以供製藥 片用。在含水懸浮液之悴、w 士 衣永 夕锸本、苦 月况中，除了上述辅助物質以外， 夕種味道改質劑或染料 J J破添加至活性化合物中。 對非經腸投藥而言， 用適當液體«物f。供靜之㈣，同時使 毫克，較# U之Μ里為母小時M000 卜 母j 45與5〇〇毫克之間。 儘管如此，在適當愔 逸出，π轉舌斗、 可能必須自上文所指出之量

迷出依體重或投藥彳全你A -A ^ 性質，依對於藥劑之個別回應， 依其配方之性質，芬分t I ^ @ 、 、在達成投藥下之時間或間隔而定。 足以於… 中’以低於先前所述之最低量，可能 疋u施仃，然而於其 月匕 ^ f月况中，必須超過上文所指出之上 限。當相對較大量正祧 I上 劑量，被技予時，最好將其區分成數份單一 M里其係在當天期間内給予。 下列配方實例係說明本發明，但是並非限制其範圍： 119089 -70- 200806678 醫藥配方實例 a) 片齊i__ 根據式⑴之活性化合物 乳糖 玉米澱粉 聚乙烯基四氫吡咯酮 硬脂酸鎂 每片劑 100毫克 140毫克 240毫克 15毫克 5毫克 ， 500毫克 將微細研磨過之活性化合物、乳糖及~却μ 4份玉米澱粉互 相混合。將混合物篩濾’然後將其以聚乙烯基四氫吡洛酮 在水中之溶液濕潤，捏合，濕式造粒並乾燥。將粒狀物質、 玉米澱粉之其餘部份及硬脂酸鎂篩濾，並互相混合。將混 合物壓製成適當形狀與大小之片劑。 Β) 片劑 _____ 每片劑 根據式⑴之活性化合物 80毫克 乳糖 55毫克 玉米澱粉 190毫克 微晶性纖維素 35毫克 聚乙烯基四氫ρ比嘻酮 15毫克 羧曱基澱粉鈉 23毫克 硬脂酸鎂 2毫克 將微細研磨過之活性化合物、 ^^· 400毫克 一部份玉米澱粉、乳糠、 119089 -71- 200806678 微晶性纖維素及聚乙烯基四氫p比錢互相混合，然後將混 合物篩濾，並與玉米澱粉之其餘部份及水一起作業成為粒 狀物質’使其乾燥與篩渡。接著，將叛甲該粉納與硬脂 酸鎂添加至粒狀物質中，並與其混合，且將混合物壓製成 適當大小之片劑。

根據式⑴之活性化合物 氯化納 注射用水 50毫克 5〇毫克 5毫升 使活性化合物無論是在其固有pH下，或於適當情況下 在pH 5.5 6.5下，’谷於水中，然後添加氯化鈉作為等滲劑 所形成之溶液係藉過濾而成為不含熱原，並將濾液在無菌 條件下分成數液份至安瓶槪中，接著將其殺菌及藉由炼解 密封。此等安瓿瓶含有5毫克、25毫克及50毫克活性化合物。 119089 72-

Claims (1)

1. 200806678 十、申請專利範圍： 1. 一種通式（1)化合物

   其中 R1係選自-NHRC、-NHC(0)Rc、-NHC(0)0Rc、-NHC(0)NRcRc 及 -NHC(0)SRc 之中，且 R2表示q _6烷基或3-8員雜環烷基，視情況被一或多個R6 取代，或一種基圑，選自鹵素、-N02、-NRCRC、-ORc、-S(0)Rc、 -S(〇)2RC、-C(0)Rc、-C(0)0Rc、-C(0)NRcRc、-C(0)N(Rg)0Rc-N(Rg)C(0)Rc、-N(Rg)C(0)0Rc、-NRgC(0)NRcRc-N(Rg)C(0)SRc 及 -N(Rg)S(0)2Rc之中，且 R3表示選自Qd〇芳基與5-6員雜芳基中之基圑，視情況被 一或多個相同或不同之R"及/或Rb取代，且 R4 表示選自溴、氟、-CF3、-OCF3、-CN、-NRCRC、-SRC、-S(0)Rc、 -S(0)2 Rc及-〇RC中之基團’或Ci - 3烧基’視情況被氟、-CN、 -NRfRf&/或-0Rf取代，且 R5 表示氫或選自鹵素、-CF3、-OCF3、-CN、-NRCRC、-SRC、 -S(0)Rc、-S(0)2Rc及-ORc中之基團，或C卜3烷基，視情況被 氟、-CN、-NRfRf及/或-ORf取代，且 R6表示一種基團，選自Ra、Rb及被一或多個相同或不同之 Rc及/或Rb取代之Ra之中，且 119089 200806678 各粑係互相獨立地選自Cu烷基、03_8環烷基、C4_n環烷 基烷基、C6-1()芳基、07_16芳烷基、2-6員雜烷基、3-8員雜 環烷基、4-14員雜環烷基烷基、5-10員雜芳基及6-16員雜芳 烷基之中，且 各Rb表示各獨立選自=0、-ORc、C卜3鹵烷基氧基、-〇CF3、 =S、-SRC、=NRC、=NORc、-NRCRC、鹵素、-CF3、-CN、-NC、 -N02、-N3、-S(0)Rc、-S(0)2Rc、-S(0)20Rc、-S(0)NRcRc、 -S(Q)2NRCRC、-0S(0)Rc、-0S(0)2Rc、-OS(0)2ORc、-0S(0)2NRcRc、 -C(0)Rc 、 -C(0)ORc 、 -C(0)NRcRc 、 -C(0)N(Rg )NRC Rc 、 -C(0)N(Rg)0Rc、-CN(RS)NRCRC、-0C(0)Rc、-0C(0)0Rc、 -0C(0)NRcRc、-N(Rg)C(0)Rc、-N(R”C(0)Rc、-N(R”C(S)RC、 -N(R”S(0)2Rc 、 -N(Rg)S(0)2NRcRc 、 -N(R§ )C(0)0Rc 、 -N(Rg)C(0)NRcRc 及-N(Rg)CN(Rg)NRcRc 中之適當基圑，且 _ 各Rc互相獨立表示氫或視情況被一或多個相同或不同之 Rd及/或Re取代之基團，選自CV6烷基、C3_8環烷基、C4-n 環烷基烷基、C6_1()芳基' 〇7_16芳烷基、2-6員雜烷基、3-8 員雜環烷基、4-14員雜環烷基烷基、5-10員雜芳基及6-16 員雜芳烷基之中，且 各Rd互相獨立表示視情況被一或多個相同或不同之Re及/ 或Rf取代之基團，選自（^-6烷基、（：3_8環烷基、C4_n環烷 基烷基、C6_10芳基、C7_16芳烷基、2-6員雜烷基、3-8員雜 環烷基、4-14員雜環烷基烷基、5-10員雜芳基及6-16員雜芳 烷基之中，且 各把表示各獨立選自=0、-〇Rf、CV3鹵烷基氧基、-〇CF3、 119089 200806678 =S、-SRf、=NRf、=NORc、-NRfRf、鹵素、-CF3、-CN、-NC、 -N02、-N3、-S(0)Rf、-S(0)2Rf、_S(0)20Rf、-S(0)NRfRf、 -S(0)2NRfRf、-0S(0)Rf、-0S(0)2Rf、-0S(0)20Rf、-0S(0)2NRfRf、 -C(0)Rf、-C(0)0Rf、-C(0)NRfRf、-C(0)N(Rg)0Rf-CN(Rg)NRfRf、 -0C(0)Rf、-0C(0)0Rf、-〇C(0)NRfRf、-OCN(Rg)NRfRf、 -N(Rg)C(0)Rf、-N(Rg)C(S)Rf、-N(Rg)S(0)2Rf、-N(Rg)C(0)0Rf、 -N(Rg)C(0)NRfRf及-N(Rg)CN(Rg)NRfRf 中之適當基團，且 各Rf互相獨立表示氫或視情況被一或多個相同或不同之 Rg取代之基圑，選自C卜6烷基、（：3_8環烷基、C4_n環烷基 烧基、C6_10芳基、〇7-16芳烷基、2-6員雜烧基、3-8員雜環 烧基、4-14員雜環烧基烧基、5-1〇員雜芳基及6-16員雜芳烧 基之中，且 各Rg互相獨立表示氫、Cl_6烷基、Cs·8環烷基、Cm環烷 基烧基、C6_10芳基、（：7_16芳烷基、2-6員雜烷基、3-8員雜 王衣烷基、4-14員雜環烷基烷基、5-1〇員雜芳基及646員雜芳 烷基， 視情況呈其互變異構物、外消旋物、對掌異構物、非對映 異構物及混合物，以及視情況為其藥理學上可接受鹽之形 式’其附帶條件是未包括下列化合物： 4-(7-乙醯胺基冰吡啶斗基二氫_峨唑并[4,3_g]苯并嘍唑小 基）各氟甲氧基-乙基）-N-甲基-苯甲醯胺， 队{1-[2遗基斗(嗎福啉基斗羰基苯基奸吡啶氺基气 -lH-p比唾并[4,3-g]苯并嘧唑冬基卜乙醯胺， 里 4 (7乙胺基彳吡啶各基二氲4比唑并[4,3_幻苯并嘍唑小 119089 200806678 基）-3-氟-N，N-二甲基-苯甲醯胺， ‘(7-乙驢胺基_3-p比唆-3-基-4,5-二氫-p比嗤并[4,3-g]苯并遽ΰ坐-1-基）-Ν-乙基-3-氟-Ν-甲基-苯甲驢胺， 4-(7-乙醯胺基-3-Ρ比唆-3-基-4,5-二氫-吡唑并[4,3-g]苯并漆唑-1-基）-N-乙基-3_氟-N-(2-曱氧基-乙基）-苯甲醯胺， N-{H2-氟基-4-([1·4]氧氮七圜-4-羰基）-苯基]-3-P比n定各基-4,5-二 氫-1H-吡唑并[4,3-g]苯并噻唑-7-基}-乙醯胺， 4-(7-乙酿胺基-3-?比？井-3-基-4,5-二氫-ρ比。坐并[4,3_g]苯并p塞峻小 基）-3，N，N-三甲基-苯甲醯胺， 4-(7-乙酸胺基-3-P比唆-3-基-4,5·二氫-P比唾并[4,3_g]苯并p塞嗤小 基）-2-曱氧基-N-(4-四氫ρ比略-1-基-環己基）_苯甲驢胺， 4-(7-乙酿胺基-3-P比唆-3-基-4,5-二氫比嗤并[4,3-g]苯并p塞嗤小 基）-2-曱氧基-N-曱基-N-(4-四氫吡咯-1-基4袠己基 >苯甲醯胺， 4_(7-乙醯胺基-3-吡啶-3-基-4,5_二氳-P比唑并[4,3-g]苯并噻唑小 基）-N-(l-環戊基-六氫吡啶斗基）-2-甲氧基_苯曱醯胺， 4_(7-乙醯胺基冰吡啶各基-4,5_二氫哋唑并苯并噻唑小 基HH1-環戊基―六氫吡啶+基>2-曱氧基曱基-苯曱醯胺， N-(l-{4-[4-(環戊基-曱基-胺基y六氫吡啶+羰基]_3_甲氧基·苯 基}-3-p比啶各基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-g]苯并嘧唑冬基）_乙 醯胺， 弁喧唾 并P塞唾+ 4-(7-乙驢胺基吡啶各基-4,5_二氫_吡唑并[4,y 基）-N，N-二乙基-3-氟-苯甲醯胺， 4-(7-乙醯胺基冰吡啶各基-4,5-二氫4比唑并[4,3$ 基）各氟1(2-甲氧基-乙基 >苯甲醯胺， 119089 200806678 4_(7_乙醯胺基各吡啶各基_4,5_二氫-峨唑并[4,3-g]苯并嘍唾士 基）_3-氟-N-(2-四氫吡咯小基-乙基）-苯甲醯胺， N-{H4-(4-二曱胺基-六氫吡啶小羰基）_2_氟苯基]_3_吡咬j基 -4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-g]苯并嘧唑-7-基}•乙醯胺， 4-(7-乙醯胺基-3-吡啶各基-4,5-二氳-p比唑并[4,3-g]苯并p塞唾〈 基）-3_氟-N-曱基_N-〇甲基-六氫吡啶-4-基）-苯甲醯胺， 4-(7-乙醯胺基各吡啶-3-基-4,5-二氳-p比唑并[4,3-g]苯并隹σ坐一工 基）-Ν-(2-二甲胺基-乙基）_3_氟-苯曱醯胺， 4-(7-乙龜胺基各ρ比唆_3_基_4,5_二氫4比唾并[4,3-g]苯并ρ塞唾工 基）-N-(3-^一曱月女基-丙基）-3-氟-N-曱基-苯曱酸胺， 4-(7-乙醯胺基-3-吡咬-3-基-4,5-二氫-p比唾并[4,3-g]苯并喧唾j 基）-N-(2-二曱胺基-乙基）—3_氟曱基_苯甲醯胺， N-{l-[2-氟基冰(4-異丙基-六氫吡畊-1-羰基）_笨基]各咐σ定爲 -4,5-二氫-1Η-吡唑并[4,3-g]苯并嘧唑-7-基}-乙醯胺， 4-(7-乙醯胺基-3-峨咬各基_4,5-二氫-p比α坐并[4,3$]苯并p塞唾1 基）-N，N-二乙基-3-敦-苯曱g藍胺， Ν-{1-[4-(4-環戊基-六氫吡畊小羰基）_2-氟苯基]_3^比唆j夷 -4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-g]苯并嘧唑-7-基}—乙醯胺， N_(H4-[4-(l-乙基-丙基）_六氳吡畊小羰基]_2，氟苯基比咬 -3-基-4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-g]苯并嘍唑-7-基）_乙醯胺， Ν-{1-[4-(4-第二-丁基-六氫吡畊小羰基）-2-氟苯基]_3-吡啶j基 -4,5-二氫-1H-吡唑并[4,3-g]苯并P塞唑-7-基卜乙醯胺， 2-{4-[4-(7-乙驢胺基-3-吡啶-3-基-4,5-二氫-峨唑并[〇g]笨并毯 唑-1-基K3-氟〜苯甲醯基]-六氫吡畊4-基卜n，N-二甲基_乙酽 119089 200806678 胺， 4-(7-乙fe胺基-3-吡啶各基-4,5-二氫-峨唑并[4,3_g]苯并噻唑 基）-3-氟-Ν-(3-嗎福啉-4-基-環丁基）-苯甲醯胺， 队{1_1>氟基-4-(4_甲基-六氫吡畊+羰基）_苯基]_3_吡啶各基 -4,5-二氫-1Η-吡唑并[4,3-g]苯并嘧唑_7-基}-乙醯胺， 4 (7_乙fe月女基-3π比π定—3_基-4,5-二氫-p比唾并[4,3_g]苯并p塞峻小 基）-3-氟-N，N-二甲基_苯甲醯胺， N-[4-(7-乙酸胺基-3-p比σ定-3-基-4,5-二氫-p比嗤并[4,3-g]苯并p塞咏 -1-基）-3-氟苯基]_2-二甲胺基-乙醯胺， N-[l-(4-乙醯胺基-2-氟苯基）-3-p比啶-3-基-4,5-二氫-1H-毗唑并 [4,3-g]苯并遠峻-7-基]-乙酸胺， 3-氟基-4-[7-(3-甲氧基-丙酸基胺基）各峨唆！基-4,5-二氫4比嗅 并[4,3-g]苯并嘧唑-1-基]-N，N二甲基-苯曱醯胺，及 3-氟_N，N-二甲基斗[7-(3-苯基-丙醯基胺基）_3_,比啶净基-4,5-二 氫4比唑并[4,3-g]苯并嘍唑小基]_苯甲醯胺。 2· —種通式（1A)化合物

   ☆ R2 其中取代基係如請求項1中之定義。 3· —種通式（1B)化合物 119089 200806678

   其中取代基係如請求項丨中之定義。 4.如明求項1至3其中一項之化合物，其中 R3表不5-6員雜芳基，視情況被一或多個相同或不同之RC 及/或Rb取代。 5·如請求項1至3其中一項之化合物’其中 R3表示未經取代之吡啶基。 6. 如請求項1至3其中一項之化合物，其中 R 係選自 _NHC(0)0R<^ -NHC(0)NRcRc 之中。 7. 如請求項1至3其中一項之化合物，其中 R1 表示-NHC(0)Re，且 R表不烷基或3_8員雜環烷基，視情況被一或多個R6 取代’或一種基團，選自鹵素、_n02、_NRCRC、-0RC、_S(0)RC、 -S(0)2R^ > -C(〇)Rc > -C(0)〇R^ λ -N(R^)C(0)Rc ^ -N(R^ )C(0)0Rc λ -MRg Re -N(Rg )C(0)SRc 及 _N(Rg )S(〇)2 Rc 之中。 8·如明求項丨至3其中一項之化合物或其藥理學上有效之 鹽，作為藥劑。 9·如清求項丨至3其中一項之化合物或其藥理學上有效之 ’ 用於製備具有抗增生活性之藥劑。 10· —種醫藥製劑，其含有作為活性物質之一或多種如請求 119089 200806678 7 ’、中項之通式⑴化合物，或其藥理學上有效之鹽， 視知況併用習用賦形劑及/或載劑。 種★ #求項1至7其中一項之通式⑴化合物製備藥劑之 用途，該藥劑係用於治療及/或預防癌症。 2哥藥製劑，其含有如請求項1至7其中一項之通式（1) 、物及至J 一種不同於式⑴之其他細胞抑制或細胞毒 槿」生物貝’視情況呈其互變異構物、外消旋物、對掌異 構物、非對映異構物及混合 可接受鹽之形式。 卩及視情况為其藥理學上 119089 200806678 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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