ES2304022T3 - Tiazolil-dihidro-indazoles. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de la fórmula general (1), (Ver fórmula) donde R1 está escogido del grupo formado por -NHRc, -NHC(O)Rc, -NHC(O)ORc, -NHC(O)NRcRc y -NHC(O)SRc; R2 es un radical que puede estar sustituido con uno o varios R4, escogido del grupo formado por alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, arilo C6-10, arilalquilo C7-16 y heteroarilo de 5-10 miembros; R3 es un radical que puede estar sustituido con uno o varios Re y/o Rf, escogido del grupo formado por arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; R4 es un radical escogido del grupo formado por Ra, Rb y Ra sustituido con uno o varios Rc y/o Rb iguales o distintos; cada Ra, independientemente entre sí, está escogido del grupo formado por alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, ciclo-alquilalquilo C4-11, arilo C6-10, arilalquilo C7-16, heteroalquilo de 2-6 miembros, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquilalquilo de 4-14 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heteroarilalquilo de 6-16 miembros; cada Rb es un radical adecuado y elegido independientemente entre sí del grupo formado por =O, -ORc, haloalquiloxi C1-3, -OCF3, =S, -SRc, =NRc, =NORc, -NRcRc, halógeno, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)2ORc, -S(O)NRcRc, -S(O)2NRcRc, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)2ORc, -OS(O)2NRcRc, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRc, -C(O)N(Rg)NRcRc, -C(O)N(Rg)ORc, -CN(Rg)NRcRc, -OC(O)Rc, -OC(O)ORc, -OC(O)NRcRc, -OCN(Rg)NRcRc, -N(Rg)C(O)Rc, -N(Rg)C(S)Rc, -N(Rg)S(O)2Rc, -N(Rg)S(O)2NRcRc, -N[S(O)2]2Rc, -N(Rg)C(O)ORc, -N(Rg)C(O)NRcRc y -N(Rg)CN(Rg)NRcRc; cada Rc, independientemente entre sí, es hidrógeno o un radical sustituido eventualmente con uno o más Rd y/o Re iguales o distintos, seleccionado del grupo formado por alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquilalquilo C4-11, arilo C6-10, arilalquilo C7-16, heteroalquilo de 2-6 miembros, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterociclo-alquilalquilo de 4-14 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heteroarilalquilo de 6-16 miembros; cada Rd, independientemente entre sí, es hidrógeno o un radical sustituido eventualmente con uno o más Re y/o Rf iguales o distintos, seleccionado del grupo formado por alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquilalquilo C4-11, arilo C6-10, arilalquilo C7-16, heteroalquilo de 2-6 miembros, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterociclo-alquilalquilo de 4-14 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heteroarilalquilo de 6-16 miembros; cada Re es un radical adecuado y elegido independientemente entre sí del grupo formado por =O, -ORf, haloalquiloxi C1-3, -OCF3, =S, -SRf, -NRf, =NORf, -NRfRf, halógeno, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)Rf, -S(O)2Rf, -S(O)2ORf, -S(O)NRfRf, -S(O)2NRfRf, -OS(O)Rf, -OS(O)2Rf, -OS(O)2ORf, -OS(O)2NRfRf, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NRfRf, -CN(Rg)NRfRf, -OC(O)Rf, -OC(O)ORf, -OC(O)NRfRf, -OCN(Rg)NRfRf, -N(Rg)C(O)Rf, -N(Rg)C(S)Rf, -N(Rg)S(O)2Rc, -N(Rg)C(O)ORf, -N(Rg)C(O)NRfRf y -N(Rg)CN(Rg)NRfRf; cada Rf, independientemente entre sí, es hidrógeno o un radical sustituido eventualmente con uno o más Rg iguales o distintos, escogido del grupo formado por alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquilalquilo C4-11, arilo C6-10, arilalquilo C7-16, heteroalquilo de 2-6 miembros, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquil-alquilo de 4-14 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heteroarilalquilo de 6-16 miembros; cada Rg, independientemente entre sí, es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquilalquilo C4-11, arilo C6-10, arilalquilo C7-16, heteroalquilo de 2-6 miembros, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterociclo-alquilalquilo de 4-14 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heteroarilalquilo de 6-16 miembros; los cuales pueden hallarse bajo la forma de sus tautómeros, de sus racematos, de sus enantiómeros, de sus diastereoisómeros y de sus mezclas, así como, dado el caso, de sus sales de adición farmacológicamente inocuas.
Description
Tiazolil-dihidro-indazoles.
La presente invención se refiere a nuevos
tiazolil-dihidro-indazoles de la
fórmula general (1)
donde los radicales R^{1} hasta
R^{3} tienen los significados citados en las reivindicaciones y en
la descripción, a sus isómeros, a métodos para preparar estos
tiazolil-dihidro-indazoles y a su
uso como
medicamentos.
La fosforilación de proteínas y lípidos es un
mecanismo de regulación celular importante que juega un papel en
múltiples procesos biológicos, como p. ej. proliferación celular,
diferenciación, apoptosis, metabolismo, inflamación,
inmuno-reacciones y angiogénesis. En el genoma
humano hay más de 500 cinasas codificadas. Generalmente, las
cinasas proteicas de tirosina son estimuladas por factores de
crecimiento u otras señales mitógenas y fosforilan proteínas que
inician transmisiones rápidas de señales. Las cinasas proteicas de
serina/treonina fosforilan mayormente proteínas que interconectan y
amplifican señales intracelulares. Las
lípido-cinasas también son importantes puntos de
conexión entre las vías de señales intracelulares que enlazan
diversos procesos biológicos.
Numerosas cinasas proteicas han resultado ser
moléculas diana apropiadas para la intervención terapéutica en
diversas indicaciones, como p. ej. cáncer, enfermedades
inflamatorias y autoinmunes. Como un gran porcentaje de los genes
identificados hasta la fecha como participantes en la formación de
cánceres codifican cinasas, estos enzimas constituyen moléculas
diana especialmente interesantes para la terapia del cáncer.
Las
fosfatidilinositol-3-cinasas
(cinasas PI3) son una subfamilia de las
lípido-cinasas, que catalizan la transferencia de
un radical fosfato a la posición 3' del anillo de inositol de los
fosfoinosítidos. Tienen un papel importante en muchos procesos
celulares, como p. ej. los de crecimiento y diferenciación celular,
el control de variaciones citoesqueletales y la regulación de
procesos intracelulares de transporte. Las cinasas PI3 pueden
dividirse en distintas clases, atendiendo a su especificidad in
vitro para ciertos substratos fosfoinosítidos.
De los integrantes de la clase I de cinasas PI3,
las cinasas PI3 \alpha, \beta y \delta (clase IA) son
activadas principalmente por receptores de tirosincinasas (RTKs) o
por tirosincinasas solubles. En cambio, la cinasa PI3 \gamma
(clase IB) es activada principalmente por subunidades
G\beta\gamma liberadas de proteínas G heterotrímeras tras la
activación de receptores heptahelicoidales. De este diferente
acoplamiento a receptores de superficies celulares -combinado con
una expresión más o menos restrictiva- resultan inevitablemente
tareas y funciones muy distintas de la 4ª clase I de las cinasas PI3
en el organismo intacto.
Muchos hallazgos independientes apoyan la
participación de cinasas PI3 de la clase IA en procesos
incontrolados de crecimiento y diferenciación celular. La primera
actividad de cinasas PI3 comprobada se asoció con la actividad
transformadora de oncogenes víricos, como p. ej. el antígeno T medio
de virus del polioma, tirosincinasas Src o factores de crecimiento
activados (Workman, Biochem Soc Trans. 2004; 32(Pt 2):
393-6). En muchos tumores, como p. ej. cáncer de
mama, carcinoma ovárico o también el carcinoma de páncreas, se
encuentra una sobreactividad de la Akt/PKB, la cual es activada
directamente por los productos lípidos de las cinasas PI3 de la
clase I, transmitiendo así las señales a la célula. Además se
descubrió recientemente que el gen PIK3CA -codificador de la
subunidad p110 de PI3K\alpha- presenta una elevada frecuencia de
mutación en diversos tipos de tumores, como p. ej. carcinomas de
colon, mama o pulmón, algunos de los cuales pueden caracterizarse
como representativos de mutaciones activadoras.
En las patentes WO 0 303 618 y US 2002/151544 ya
se han descrito inhibidores de las cinasas PI3.
Ahora se ha encontrado sorprendentemente que los
compuestos de la fórmula general (1) cuyos radicales R^{1} hasta
R^{3} tienen los significados indicados a continuación actúan como
inhibidores de las cinasas específicas del ciclo celular. Por tanto
los compuestos de la presente invención pueden usarse, por ejemplo,
para tratar enfermedades que están relacionadas con la actividad de
cinasas específicas del ciclo celular y que se caracterizan por una
proliferación celular excesiva o anómala.
La presente invención se refiere a compuestos de
la fórmula general (1)
donde
- \quad
- R^{1} está escogido del grupo formado por -NHR^{c}, -NHC(O)R^{c}, -NHC(O)OR^{c}, -NHC(O)NR^{c}R^{c} y -NHC(O)SR^{c};
- \quad
- R^{2} es un radical que puede estar sustituido con uno o varios R^{4}, escogido del grupo formado por alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, arilo C_{6-10} y heteroarilo de 5-10 miembros;
- \quad
- R^{3} es un radical que puede estar sustituido con uno o varios R^{e} y/o R^{f}, escogido del grupo formado por arilo C_{6-10} y heteroarilo de 5-10 miembros;
- \quad
- R^{4} es un radical escogido del grupo formado por R^{a}, R^{b} y R^{a} sustituido con uno o varios R^{c} y/o R^{b} iguales o distintos;
- \quad
- cada R^{a}, independientemente entre sí, está escogido del grupo formado por alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, ciclo-alquilalquilo C_{4-11}, arilo C_{6-10}, arilalquilo C_{7-16}, heteroalquilo de 2-6 miembros, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquilalquilo de 4-14 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heteroarilalquilo de 6-16 miembros;
- \quad
- cada R^{b} es un radical adecuado y elegido independientemente entre sí del grupo formado por =O, -OR^{c}, haloalquiloxi C_{1-3}, -OCF_{3}, =S, -SR^{c}, =NR^{c}, =NOR^{c}, -NR^{c}R^{c}, halógeno, -CF_{3}, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO_{2}, =N_{2}, -N_{3}, -S(O)R^{c}, -S(O)_{2}R^{c}, -S(O)_{2}OR^{c}, -S(O)NR^{c}R^{c}, -S(O)_{2}NR^{c}R^{c}, -OS(O)R^{c}, -OS(O)_{2}R^{c}, -OS(O)_{2}OR^{c}, -OS(O)_{2}NR^{c}R^{c}, -C(O)R^{c}, -C(O)OR^{c}, -C(O)NR^{c}R^{c}, -C(O)N(R^{g})NR^{c}R^{c}, -C(O)N(R^{g})OR^{c}, -CN(R^{g})NR^{c}R^{c}, -OC(O)R^{c}, -OC(O)OR^{c}, -OC(O)NR^{c}R^{c}, -OCN(R^{g})NR^{c}R^{c}, -N(R^{g})C(O)R^{c}, -N(R^{g})C(S)R^{c}, -N(R^{g})S(O)_{2}R^{c}, -N(R^{g})S(O)_{2}NR^{c}R^{c}, -N[S(O)_{2}]_{2}R^{c}, -N(R^{g})C(O)OR^{c}, -N(R^{g})C(O)NR^{c}R^{c} y -N(R^{g})CN(R^{g})NR^{c}R^{c};
- \quad
- cada R^{c}, independientemente entre sí, es hidrógeno o un radical sustituido eventualmente con uno o más R^{d} y/o R^{e} iguales o distintos, seleccionado del grupo formado por alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquilalquilo C_{4-11}, arilo C_{6-10}, arilalquilo C_{7-16}, heteroalquilo de 2-6 miembros, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterociclo-alquilalquilo de 4-14 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heteroarilalquilo de 6-16 miembros;
- \quad
- cada R^{d}, independientemente entre sí, es hidrógeno o un radical sustituido eventualmente con uno o más R^{e} y/o R^{f} iguales o distintos, seleccionado del grupo formado por alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquilalquilo C_{4-11}, arilo C_{6-10}, arilalquilo C_{7-16}, heteroalquilo de 2-6 miembros, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterociclo-alquilalquilo de 4-14 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heteroarilalquilo de 6-16 miembros;
- \quad
- cada R^{e} es un radical adecuado y elegido independientemente entre sí del grupo formado por =O, -OR^{f}, haloalquiloxi C_{1-3}, -OCF_{3}, =S, -SR^{f}, -NR^{f}, =NOR^{f}, -NR^{f}R^{f}, halógeno, -CF_{3}, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO_{2}, =N_{2}, -N_{3}, -S(O)R^{f}, -S(O)_{2}R^{f}, -S(O)_{2}OR^{f}, -S(O)NR^{f}R^{f}, -S(O)_{2}NR^{f}R^{f}, -OS(O)R^{f}, -OS(O)_{2}R^{f}, -OS(O)_{2}OR^{f}, -OS(O)_{2}NR^{f}R^{f}, -C(O)R^{f}, -C(O)OR^{f}, -C(O)NR^{f}R^{f}, -CN(R^{g})NR^{f}R^{f}, -OC(O)R^{f}, -OC(O)OR^{f}, -OC(O)NR^{f}R^{f}, -OCN(R^{g})NR^{f}R^{f}, -N(R^{g})C(O)R^{f}, -N(R^{g})C(S)R^{f}, -N(R^{g})S(O)_{2}R^{c}, -N(R^{g})C(O)OR^{f}, -N(R^{g})C(O)NR^{f}R^{f} y -N(R^{g})CN(R^{g})NR^{f}R^{f};
- \quad
- cada R^{f}, independientemente entre sí, es hidrógeno o un radical sustituido eventualmente con uno o más R^{g} iguales o distintos, escogido del grupo formado por alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquilalquilo C_{4-11}, arilo C_{6-10}, arilalquilo C_{7-16}, heteroalquilo de 2-6 miembros, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquil-alquilo de 4-14 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heteroarilalquilo de 6-16 miembros;
- \quad
- cada R^{g}, independientemente entre sí, es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquilalquilo C_{4-11}, arilo C_{6-10}, arilalquilo C_{7-16}, heteroalquilo de 2-6 miembros, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterociclo-alquilalquilo de 4-14 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heteroarilalquilo de 6-16 miembros;
los cuales pueden hallarse bajo la forma de sus
tautómeros, de sus racematos, de sus enantiómeros, de sus
diastereoisómeros y de sus mezclas, así como, dado el caso, de sus
sales de adición farmacológicamente inocuas.
\vskip1.000000\baselineskip
Un aspecto de la presente invención son
compuestos de la fórmula general (1) en que R^{3} significa un
radical elegido del grupo formado por fenilo, furilo, piridilo,
pirimidinilo y pirazinilo, eventualmente sustituido con uno o más
R^{4}.
Otro aspecto de la presente invención son
compuestos de la fórmula general (1) en que R^{3} significa
piridilo.
Otro aspecto de la presente invención son
compuestos de la fórmula general (1) en que R^{1} significa
-NHC(O)R^{c}.
Otro aspecto de la presente invención son
compuestos de la fórmula general (1) en que R^{1} significa
-NHC(O)CH_{3}.
Un aspecto de la presente invención son
compuestos de la fórmula (A)
donde
- \quad
- X significa -CH_{3}, -OR^{4} o -SR^{4} y
- \quad
- Y fenilo, heteroarilo de 5-10 miembros o el grupo -C(O)O y
- \quad
- R^{y} hidrógeno, -NO_{2} o alquilo C_{1-6} y R^{4} está definido como anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro aspecto de la presente invención son
compuestos de la fórmula general (A) en que R^{4} significa
alquilo C_{1-6}.
Otro aspecto de la presente invención es el uso
de compuestos de la fórmula (A) como intermedios de síntesis.
Un aspecto de la presente invención son
compuestos de la fórmula general (1) o sus sales farmacéuticamente
útiles como medicamentos.
Un aspecto de la presente invención es el uso de
compuestos de la fórmula general (1) o de sus sales
farmacéuticamente útiles, para elaborar un medicamento de acción
antiproliferativa.
Un aspecto de la presente invención es un
preparado farmacéutico que contiene como principio activo uno o
varios compuestos de la fórmula general (1) o sus sales
fisiológicamente compatibles y, dado el caso, en combinación con
sustancias auxiliares y/o soporte corrientes.
Otro aspecto de la presente invención es el
empleo de compuestos de la fórmula general (1) para elaborar un
medicamento destinado al tratamiento y/o prevención del cáncer.
Un aspecto de la presente invención es una
preparación farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula
general (1) y al menos otra sustancia activa citostática o
citotóxica diferente de la fórmula (1), eventualmente bajo la forma
de sus tautómeros, de sus racematos, de sus enantiómeros, de sus
diastereoisómeros y de sus mezclas, así como, dado el caso, de sus
sales de adición farmacológicamente inocuas.
Tal como se emplean aquí, valen las siguientes
definiciones, a no ser que se describa otra cosa.
Como sustituyentes alquilo se entienden
radicales de hidrocarburo alifáticos (radicales alquilo) saturados,
insaturados, lineales o ramificados, respectivamente, e incluyen
tanto radicales saturados alquilo como radicales insaturados
alquenilo y alquinilo. Los sustituyentes alquenilo son radicales
alquilo insaturados, ramificados o lineales respectivamente, que
presentan al menos un doble enlace. Como sustituyentes alquinilo se
entienden radicales alquilo insaturados, ramificados o lineales
respectivamente, que poseen al menos un triple enlace.
Heteroalquilo representa cadenas de hidrocarburo
alifáticas, lineales o ramificadas, interrumpidas por uno a tres
heteroátomos, en que cada uno de los átomos de carbono y de
nitrógeno presentes en la cadena heteroalquílica pueden estar
respectivamente sustituidos, de modo independiente entre sí, y los
heteroátomos se eligen respectivamente, con independencia entre sí,
del grupo formado por O, N y S (p. ej.
dimetil-aminometilo, dimetilaminoetilo,
dimetilaminopropilo, dietil-aminometilo,
dietilaminoetilo, dietilaminopropilo,
2-diiso-propilaminoetilo,
bis-2-metoxietilamino,
[2-(dimetilamino-etil)-etil-amino]-metilo,
3-[2-(dimetilamino-etil)-etil-amino]-propilo,
hidroximetilo, 2-hidroxietilo,
3-hidroxipro-pilo, metoxi, etoxi,
propoxi, metoximetilo, 2-metoxietilo).
Halógenoalquilo se refiere a radicales alquilo,
en los cuales uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por
átomos de halógeno. Halógenoalquilo comprende tanto radicales
saturados alquilo como radicales insaturados alquenilo y alquinilo,
por ejemplo -CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}F, -CF_{2}CF_{3},
-CHFCF_{3}, -CH_{2}CF_{3}, -CF_{2}CH_{3}, -CHFCH_{3},
-CF_{2}CF_{2}CF_{3}, -CF_{2}CH_{2}CH_{3}, -CF=CF_{2},
-CCl=CH_{2}, -CBr=CH_{2}, -CI=CH_{2},
-C\equivC-CF_{3}, -CHFCH_{2}CH_{3} y
-CHFCH_{2}CF_{3}.
Halógeno se refiere a átomos de flúor, cloro,
bromo y/o yodo.
Como cicloalquilo se entiende un anillo
monocíclico o bicíclico, cuyos anillos pueden ser saturados o
insaturados no aromáticos, como por ejemplo ciclopropilo,
ciclopropenilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo,
ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, norbornilo y
norbornenilo.
Cicloalquilalquilo incluye un grupo alquilo no
cíclico, en el cual un átomo de hidrógeno unido a un átomo de
carbono -normalmente a un átomo de C terminal- está sustituido por
un grupo cicloalquilo.
Arilo se refiere a anillos monocíclicos o
bicíclicos de 6-12 átomos de carbono, como por
ejemplo fenilo y naftilo.
Arilalquilo incluye un grupo alquilo no cíclico,
en el cual un átomo de hidrógeno unido a un átomo de carbono
-normalmente a un átomo de C terminal- está sustituido por un grupo
arilo.
Como heteroarilo se entienden anillos
monocíclicos o bicíclicos que en lugar de uno o más átomos de
carbono llevan uno o más heteroátomos iguales o distintos, como p.
ej. átomos de nitrógeno, de azufre o de oxígeno. Como ejemplos cabe
mencionar furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo,
iso-xazolilo, isotiazolilo, pirazolilo,
imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo,
piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo y triazinilo. Como
ejemplos de radicales heteroarilo bicíclicos cabe citar indolilo,
isoindolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzoxazolilo,
benzotiazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo,
bencimidazolilo, indazolilo, isoquinolinilo, quinolinilo,
quinoxalinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo y
benzotriazinilo, indolizinilo, oxazolopiridilo, imidazopiridilo,
naftiridinilo, indolinilo, isocromanilo, cromanilo,
tetrahidroisoquinolinilo, isoindolinilo, isobenzotetrahidrofurilo,
isobenzotetrahidrotienilo, isobenzotienilo, piridopiridilo,
benzotetrahidrofurilo, benzotetrahidrotienilo, purinilo,
benzodioxolilo, triazinilo, fenoxiazinilo, fenoxitiazinilo,
pteridinilo, imidazotiazolilo, dihidrobenzisoxazinilo,
benzisoxazinilo, benzoxazinilo, dihidrobenzisotiazinilo,
benzopiranilo, benzotiopiranilo, cumarinilo, isocumarinilo,
cromonilo, cromanonilo, piridil-N-óxido,
tetrahidroquinolinilo, dihidroquinolinilo, dihidroquinolinonilo,
dihidroisoquinolinonilo, dihidrocumarinilo, dihidroisocumarinilo,
isoindolinonilo, benzodioxanilo, benzoxazolinonilo,
pirolil-N-óxido, pirimidinil-N-óxido,
piridazinil-N-óxido, pirazinil-N-óxido,
quinolinil-N-óxido, indolil-N-óxido,
indolinil-N-óxido, isoquinolil-N-óxido,
quinazolinil-N-óxido, quinoxalinil-N-óxido,
ftalazinil-N-óxido, imidazolil-N-óxido,
isoxazolil-N-óxido, oxazolil-N-óxido,
tiazolil-N-óxido, indolizinil-N-óxido,
indazolil-N-óxido, benzotiazolil-N-óxido,
bencimi-
dazolil-N-óxido, pirrolil-N-óxido, oxadiazolil-N-óxido, tiadiazolil-N-óxido, triazolil-N-óxido, tetrazolil-N-óxido, ben-
zotiopiranil-S-óxido y benzotiopiranil-S,S-óxido.
dazolil-N-óxido, pirrolil-N-óxido, oxadiazolil-N-óxido, tiadiazolil-N-óxido, triazolil-N-óxido, tetrazolil-N-óxido, ben-
zotiopiranil-S-óxido y benzotiopiranil-S,S-óxido.
Heteroarilalquilo comprende un grupo alquilo no
cíclico en el cual un átomo de hidrógeno unido a un átomo de
carbono -normalmente a un átomo de C terminal- está sustituido por
un grupo heteroarilo.
Heterocicloalquilo se refiere a anillos no
aromáticos, saturados o insaturados de 3-12 átomos
de carbono, incluyendo los monocíclicos, bicíclicos o bicíclicos
puenteados, que en lugar de uno o más átomos de carbono llevan
heteroátomos como nitrógeno, oxígeno o azufre. Como ejemplos de
tales radicales heterocicloalquilo cabe citar tetrahidrofurilo,
pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo,
pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidinilo, piperazinilo,
indolinilo, isoindolinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
homomorfolinilo, homopiperidinilo, homopiperazinilo,
homotiomorfolinilo, tiomorfolinil-S-óxido,
tiomorfolinil-S,S-óxido, tetrahidropiranilo,
tetrahidrotienilo, homotiomorfolinil-S,S-óxido,
oxazolidinonilo, dihidropirazolilo, dihidropirrolilo,
dihidropirazinilo, dihidropiridilo, dihidropirimidinilo,
dihidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidrotienil-S-óxido,
tetrahidrotienil-S,S-óxido, homotiomorfolinil-S-óxido,
2-oxa-5-aza-biciclo-[2.2.1]heptano,
8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octano,
3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octano,
2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptano,
3,9-diaza-biciclo[4.2.1]nonano
y
2,6-diaza-biciclo[3.2.3]nonano.
Heterocicloalquilalquilo se refiere a un grupo
alquilo no cíclico en el cual un átomo de hidrógeno unido a un átomo
de carbono -normalmente a un átomo de C terminal- está sustituido
por un grupo heterocicloalquilo.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente
invención, pero sin limitar su alcance.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
cis-4-aminociclohexancarbamato de
terc-butilo (10 g, 46 mmoles) y
1,4-dibromobutano (12,1 g, 56 mmoles) en 400 ml de
DMF se mezcla con 25 g de bicarbonato potásico y se agita durante 24
h a TA. Luego la mezcla reaccionante se concentra, se diluye en
dietiléter y se lava con agua. La fase orgánica se seca y se
concentra al vacío. Rendimiento: 12 g.
Se disuelve R-1a (5 g, 18
mmoles) en 20 ml de N,N-dimetilacetamida y se añade a una
suspensión de hidruro sódico (al 60% en aceite de parafina, 0,8 g,
20 mmoles) en 20 ml de N,N-dimetilacetamida a 37ºC, de manera
que la temperatura no suba por encima de 48ºC. Al terminar la
formación de espuma se agrega yoduro de metilo (2,9 g, 20 mmoles) y
se agita 10 min. a TA. La mezcla reaccionante se mezcla con acetato
de etilo y se lava con agua. Luego la fase orgánica se mezcla con
ácido oxálico y se lava con acetato de etilo. Después se basifica
con bicarbonato potásico y se extrae con acetato de etilo. Las fases
orgánicas se concentran y se emplean en la reacción sin ninguna
etapa adicional de purificación. Rendimiento: 1,4 g.
Se disuelve R-1b (1,4 g, 5
mmoles) en 50 ml de diclorometano, se mezcla con 25 ml de ácido
trifluoroacético y se agita 4 h a TA. Después de concentrar la
mezcla reaccionante, el producto deseado se precipita en forma de
dihidrocloruro con ácido clorhídrico (1 N en dietiléter).
Rendimiento: 1 g.
A una disolución de
2,5-bis(p-tosiloximetil)tetrahidro-furano
(44 g, 0,1 moles) en 440 ml de tolueno se añade sucesivamente
trietilamina (21 g, 0,21 moles),
trans-4-amino-ciclohexil-carbamato
de bencilo (24,8 g, 0,1 moles), así como una cantidad catalítica de
DMAP. La mezcla reactiva se calienta a reflujo durante 6 días.
Después de enfriar, la fase orgánica se decanta de la resina
insoluble y el residuo se purifica por cromatografía. El producto
intermedio resultante se suspende en 300 ml de metanol y se mezcla
con 37 ml de ácido clorhídrico (6 N en isopropanol) y con 6 g de
paladio sobre carbón activo, en el autoclave. La mezcla reaccionante
se agita 15 h a TA bajo atmósfera de hidrógeno (50 bar). El
filtrado se concentra después de filtrar sobre Celite®, se disuelve
en acetato de etilo caliente y se mezcla con 37 ml de ácido
clorhídrico (6 N en isopropanol). Al enfriar precipita el producto
deseado en forma de sal de hidrocloruro, la cual se filtra y se
seca.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
cis-4-aminociclohexancarbamato de
terc-butilo (22,1 g, 103 mmoles) y de trifluoroacetato de
metilo (11 ml, 110 mmoles) en 110 ml de metanol se agita 4 h a TA.
Después de enfriar la mezcla reaccionante a 0ºC se obtiene un
precipitado, que se filtra, se lava con dietiléter y se seca.
Rendimiento: 17,6 g.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de R-3a) (8,3 g,
27 mmoles) en 100 ml de N,N-dimetilacetamida se mezcla a TA
bajo atmósfera de nitrógeno con hidruro sódico (al 60% en aceite de
parafina, 1,3 g, 32 mmoles). Transcurridos 20 min. se añade yoduro
de metilo (4,5 g, 32 mmoles) y se agita 15 h a TA. Tras hidrolizar
con 800 ml de agua helada, el precipitado se filtra y se lava con
agua y después con éter de petróleo. El residuo se mezcla con 200 ml
de diisopropiléter y se recristaliza con 10 ml de acetonitrilo.
Rendimiento: 11 g.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Para separar el grupo trifluoroacetato se mezcla
R-3b (39,7 g, 123 mmoles) con 117 ml de hidróxido
sódico (2 N) en 536 ml de metanol y se agita 5 h a TA. La mezcla
reaccionante se concentra y se agita con agua y acetato de etilo. La
fase orgánica se seca, se filtra y se concentra al vacío.
Rendimiento: 28,4 g.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de R-3c (2 g,
8,8 mmoles) en 5 ml de acetonitrilo se le añade trietilamina (0,98
g, 9,7 mmoles) y bromuro de n-propilo (1,2 g, 9,7 mmoles) y
se agita 3 h en el tubo de presión a 60ºC. A continuación la mezcla
reaccionante se concentra y se extrae con agua y acetato de etilo.
Rendimiento: 1 g.
La separación del grupo protector BOC tiene
lugar de forma análoga a la obtención de R-1,
mediante el uso de R-3d (1 g, 3,7 mmoles), 20 ml de
ácido trifluoroacético y 20 ml de diclorometano. Rendimiento: 0,6
g.
Una disolución de
1-terc-butoxicarbonil-piperidin-4-ona
(1 g, 5 mmoles) y ciclopropilamina (352 \mul) en 15 ml de
1,2-dicloroetano se agita 20 min. a TA y a
continuación se mezcla con triacetoxiborohidruro sódico (1,6 g, 7
mmoles) y 0,3 ml de ácido acético. Después de 15 h de agitación a TA
la mezcla reaccionante se hidroliza disolución saturada de
bicarbonato sódico y se extrae con 2 x 50 ml de diclorometano. Las
fases orgánicas reunidas se lavan con solución saturada de cloruro
sódico, se secan, se filtran y se concentran. El residuo se
disuelve en 4 ml de dietiléter y se mezcla con 8 ml de ácido
clorhídrico (4 N en dioxano). Tras 15 h de agitación a TA el
precipitado se filtra y se lava con dietiléter. Se obtiene el
producto deseado como hidrocloruro. Rendimiento: 0.96 g.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
piperidin-4-carboxilato de etilo
(22,9 g, 145 mmoles) y ciclopentanona (13,5 g, 160 mmoles) en 400
ml de THF se le añaden cantidades catalíticas de ácido
p-toluensulfónico (750 mg) y 12,5 ml de ácido acético
glacial. Tras agitar 30 min. a TA se agrega triacetoxiborohidruro
sódico (42 g, 190 mmoles) en porciones. La mezcla reaccionante se
agita 15 h a TA y después de concentrarla se extrae con disolución
de carbonato sódico y diclorometano. La fase orgánica se seca, se
filtra y se concentra. Rendimiento: 32 g de
1-ciclopentilpiperidin-4-carboxilato
de etilo. A continuación el compuesto intermedio (1 g, 4,4 mmoles)
se saponifica con 10 ml de NaOH (5 N) en 10 ml de EtOH durante 15 h
a 80ºC. La mezcla reaccionante se acidifica después de enfriar y el
precipitado resultante se filtra.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de hidrocloruro de
cis-4-aminociclohexan-carboxilato
de metilo (4 g, 21 mmoles) en 32 ml de DMF se mezcla con
1,4-diclorobutano (2,3 ml, 21 mmoles), carbonato
potásico (12,6 g, 91 mmoles) y yoduro potásico (400 mg) 6 h a 100ºC
y después se agita durante 3 días a TA. La mezcla reactiva se diluye
con 200 ml de agua, se neutraliza con ácido acético glacial, se
satura con cloruro sódico y se extrae con diclorometano. Las fases
orgánicas se secan, se filtran y se concentran. Rendimiento: 3,8 g
de
cis-4-(pirrolidin-1-il)-ciclohexancarboxilato
de metilo. A continuación, el producto intermedio se agita 15 h a
TA en 10 ml de metanol con 25 ml de hidróxido sódico (1 N). Después
de eliminar el metanol al vacío la mezcla reaccionante se ajusta a
pH 6 con ácido clorhídrico y se continúa concentrando. El residuo
se disuelve en metanol y se purifica filtrándolo sobre gel de
sílice. Rendimiento: 3,5 g.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
3-terc-butoxicarbonilaminociclobutanol (18,7 g, 0,1 moles) y
trietilamina (12,1 g, 0,12 moles) en 500 ml de cloroformo se le
añade gota a gota a 0ºC una disolución de cloruro de ácido
toluen-4-sulfónico (20,5 g, 0,105
moles) en 150 ml de cloroformo y luego se calienta hasta TA. La fase
orgánica se lava sucesivamente con agua, ácido clorhídrico diluido,
disolución de bicarbonato sódico y de nuevo con agua, antes de
secarla, filtrarla y concentrarla.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve R-7a (34 g, 0,1
moles) en 750 ml de morfolina, se mezcla con una cantidad catalítica
de DMAP y se agita 3 h a 100ºC bajo atmósfera de argón. A
continuación, la mezcla reaccionante se concentra al vacío, se
evapora conjuntamente con 100 ml de tolueno y se disuelve en 500 ml
de acetato de etilo. La fase orgánica se lava con solución saturada
de bicarbonato sódico, se seca, se filtra y se concentra, con lo
cual se obtiene el compuesto deseado, que se usa sin purificarlo
más. Se mezcla R-7b (25,6 g, 0,1 moles) con 260 ml
de ácido clorhídrico (2 N) y se agita 2 h a 40ºC. Una vez
completada la reacción, la mezcla reaccionante se alcaliniza con
solución metanólica de amoniaco, se filtra y se concentra. El
residuo se recristaliza luego partiendo de una disolución en etanol,
obteniéndose R-7.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcla
4-amino-3-metil-benzoato
de metilo (10 g, 61 mmoles) con 50 ml de ácido clorhídrico
concentrado y se enfría a -15ºC. Se agrega gota a gota una solución
de nitrito sódico (6,3 g, 91 mmoles) en 50 ml de agua, de manera
que la temperatura no supere -5ºC. Tras 4 h de agitación a -10ºC se
añade gota a gota a la suspensión una disolución de cloruro de
estaño(II) dihidrato en 50 ml de ácido clorhídrico
concentrado, sin que la temperatura de reacción suba por encima de
los -5ºC. La suspensión espesa se agita 15 h a TA, antes de
ajustarla a pH 14 con 200 ml de hidróxido sódico (10 N). La mezcla
reaccionante se filtra a través de tierra de diatomeas y Extrelut®
(60 g) y se lava con 2 l de cloroformo. La fase orgánica resultante
se lava con agua (2 x 200 ml), se seca sobre sulfato sódico y se
concentra al vacío. El residuo se agita con 120 ml de éter de
petróleo y se filtra. Rendimiento: 6,3 g.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga a la preparación de
H-1, partiendo de
4-amino-3-fluoro-benzoato
de metilo (3,9 g, 23 mmoles), nitrito sódico (2,4 g, 34 mmoles) y
cloruro de estaño(II) dihidrato (20,8 g, 92 mmoles), se
obtiene el compuesto deseado. Rendimiento: 3,4 g.
De manera análoga a la preparación de
H-1, partiendo de 3-yodoanilina
(2,75 g, 22,8 mmoles), nitrito sódico (1,58 g, 22,8 mmoles) y
cloruro de estaño(II) dihidrato (15,4 g, 68,5 mmoles), se
obtiene el compuesto deseado en forma de hidrocloruro. Rendimiento:
3,55 g.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga a la preparación de
H-1, partiendo de ácido
3-aminofenilacético (2 g, 13,2 mmoles), nitrito
sódico (0,91 g, 13,2 mmoles) y cloruro de estaño(II)
dihidrato (6,1 g, 26,4 mmoles), se obtiene el compuesto deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo atmósfera de argón se disuelve
4-oxo-piperidin-1-terc-butoxicarbonilo
(500 mg, 2,5 mmoles) en hexano y se mezcla con
terc-butilcarbazato (332 mg, 2,5 mmoles). Después de calentar
20 min. a reflujo se enfría la mezcla reaccionante y se filtra el
precipitado obtenido. Se mezcla
4-(terc-butoxi-carbonilhidrazono)-piperidin-1-terc-butoxicarbonilo
(707 mg, 2,3 mmoles) con complejo borano-THF (1 M en
THF; 2,2 ml) y se agita 1 h a TA. A continuación el producto deseado
se precipita en forma de hidrocloruro con 6 ml de ácido clorhídrico
(4 N en dioxano) y se filtra.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga a la preparación de
H-5, partiendo de
4-oxo-ciclohexancarboxilato de etilo
(4,5 g, 26,4 mmoles), terc-butilcarbazato (3,5 g, 26,4
mmoles) y complejo borano-THF (1 M en THF; 26,5 ml),
se obtiene el compuesto deseado en forma de mezcla cis/trans, que se
emplea sin más purificación o se separa por cromatografía sobre gel
de sílice, con 0-33% de acetato de etilo en
ciclohexano.
| Rendimiento: | cis: | 2,2 g |
| trans: | 2,6 g |
A una disolución de
3-cloro-4-hidrazino-benzoato
de metilo (9,5 g, 47 mmoles) en 1 l de tolueno se le añade gota a
gota a -73ºC en atmósfera de nitrógeno hidruro de
diisobutil-aluminio (1 M en tolueno, 190 ml), de
modo que la temperatura no supere -70ºC. La mezcla reaccionante se
agita 30 minutos a -73ºC y luego se calienta hasta -5ºC. Después de
hidrolizar con 500 ml de agua, el precipitado se filtra y se lava
con acetato de etilo (5 x 500 ml). Se concentra la fase orgánica,
el residuo se disuelve en algo de acetato de etilo, se precipita
con éter de petróleo/dietiléter y se filtra. El sólido resultante se
purifica por cromatografía sobre gel de sílice, con
ciclohexano/acetato de etilo. Rendimiento: 2,9 g.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 3 g de
3-bromometilbenzoato de metilo (13 mmoles), 2,6 g de
terc-butoxicarbonilhidrazina (19 mmoles) y 3,1 g de
carbonato potásico (23 mmoles) en 30 ml de DMF se agita 24 h a TA.
Tras añadir agua, la mezcla reaccionante se extrae con
diclorometano. La fase orgánica se seca, se filtra y se concentra, y
el residuo se purifica por cromatografía. Luego el grupo protector
BOC se separa con 30 ml de ácido clorhídrico (4 M en dioxano).
Rendimiento: 1,25 g.
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De manera análoga a la preparación de
H-1, partiendo de
3-amino-4-trifluorometilpiridina
(5,1 g, 31 mmoles), nitrito sódico (2,2 g, 31 mmoles) y cloruro de
estaño(II) dihidrato (21,6 g, 94 mmoles), se obtiene el
compuesto deseado. Rendimiento: 3,8 g.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga a la preparación de
H-1, partiendo de
N-(4-aminofenil)-N-metil-acetamida
(0,4 g, 2,4 mmoles), de nitrito sódico (0,2 g, 2,7 mmoles) y cloruro
de estaño(II) dihidrato (1,6 g, 7,3 mmoles), resulta el
compuesto deseado. Rendimiento: 0,2 g.
De manera análoga a la preparación de
H-1, partiendo de
4-morfolin-4-ilmetil-fenilamina
(1,1 g, 5 mmoles), de nitrito sódico (0,3 g, 5 mmoles) y cloruro de
estaño(II) dihidrato (5,8 g, 25 mmoles), se obtiene el
compuesto deseado. Rendimiento: 0,3 g.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga a la preparación de
H-5, partiendo de
3-oxo-pirrolidin-1-carboxilato
de terc-butilo, se obtiene el compuesto deseado en forma de
hidrocloruro.
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De manera análoga a la preparación de
H-1, partiendo de
3-(2-metilpropan-1-sulfonil)-fenilamina
(1,5 g, 7 mmoles), el cual puede obtenerse de manera semejante a la
literatura (A. Courtin, Helv. Chim. Acta 1981, 64,
1849), de nitrito sódico (0,5 g, 7 mmoles) y cloruro de
estaño(II) dihidrato (4,9 g, 21 mmoles) se obtiene el
compuesto deseado en forma de hidrocloruro. Rendimiento: 1,8 g.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga a la preparación de
H-1, partiendo de
4-aminofenilacetonitrilo (5 g, 37,8 mmoles), nitrito
sódico (2,6 g, 37,4 mmoles) y cloruro de estaño(II) dihidrato
(25,8 g, 112 mmoles), se obtiene el compuesto deseado en forma de
hidrocloruro. Rendimiento: 5,4 g.
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De manera análoga a la preparación de
H-1, partiendo de
1-metil-1H-indazol-5-ilamina
(0,9 g, 6 mmoles), nitrito sódico (0,44 g, 6,4 mmoles) y cloruro de
estaño(II) dihidrato (2,8 g, 12,6 mmoles) se obtiene el
compuesto deseado en forma de hidrocloruro. Rendimiento: 1,2 g.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 10 g (48 mmoles) de
Z-6 en 1 l de THF se enfría hasta -40ºC y se mezcla
gota a gota con 143 ml (143 mmoles) de Li-HMDS (1 N
en THF) de modo que la temperatura no supere los -20ºC. Tras 3,5 h
entre -40ºC y -20ºC se añade a la suspensión hidrocloruro de
pirimidin-5-carbonilo-cloruro
(10,2 g, 57 mmoles) y se agita 16 h a TA. A continuación se agregan
200 ml de ácido clorhídrico (1 N en Et_{2}O) a la mezcla
reaccionante transparente y se forma un precipitado. La suspensión
se mezcla con 300 ml de tampón de fosfato y una vez separada la
fase orgánica se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas
reunidas se secan sobre sulfato magnésico y se evaporan hasta
sequedad. El residuo se cristaliza a partir de solución de
acetonitrilo. Rendimiento: 13,2 g. El producto crudo se emplea en
otras síntesis, sin purificarlo más.
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A una suspensión de 8,1 g (143 mmoles) de
metilato sódico en 100 ml de DMF se le añaden 10 g (48 mmoles) de
Z-6 en porciones, de manera que la temperatura no
supere 30ºC. Después de 1 h de agitación a TA la mezcla
reaccionante se calienta a 55ºC y se combina con una disolución de
10 g (72 mmoles) de
metilpirazin-2-carboxilato en 40 ml
de benceno. La disolución se agita 3 h a 55ºC y 15 h a TA, antes de
ajustarla a pH 3 con ácido clorhídrico (4 N en dioxano). Después de
hidrolizar con tampón de fosfato, la mezcla reaccionante se extrae
con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan y se
concentran al vacío. El residuo se recristaliza a partir de solución
de éter/éter de petróleo. Rendimiento: 8,7 g.
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Análogamente a la preparación del compuesto
intermedio Z-1, partiendo de 2,5 g (12 mmoles) de
Z-6, 4,2 g (22 mmoles) de
3-nitrobenzoílcloruro y 36 ml (36 mmoles) de
Li-HMDS (1 N en THF), se obtienen 5,2 g de
Z-4. El producto crudo se usa en otras síntesis, sin
purificarlo más.
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Análogamente a la preparación del compuesto
intermedio Z-1, partiendo de 1 g (4,8 mmoles) de
Z-6, 1,2 g (6,2 mmoles) de
4-nitrobenzoílcloruro y 14,6 ml (14,6 mmoles) de
Li-HMDS (1 N en THF), se obtienen 2,2 g de
Z-5. El producto crudo se emplea en otras síntesis,
sin purificarlo más.
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- a)
- Se suspenden 112 g (1 mol) de 1,3-ciclohexanodiona en 700 ml de agua helada y durante 45 min. se agregan gota a gota 51,6 ml (1 mol) de bromo a 0ºC. La suspensión sigue agitándose 3,5 h a 10ºC como máximo. Luego se filtra aspirando y el sólido se deshace en 800 ml de agua, se vuelve a aspirar, se lava con 3 l de agua y se seca. El sólido resultante se recristaliza a partir de solución etanólica. Rendimiento: 37 g (Z-6a).
- b)
- Se preparan 15,5 g (0,2 moles) de tiourea en 200 ml de etanol a temperatura ambiente. A esta suspensión se agregan 37,1 g (0,2 moles) de Z-6a en porciones y luego se lava con 60 ml de etanol. La solución formada lentamente se agita 2 h a reflujo y a continuación se concentra por evaporación. El residuo se extrae con agua y dietiléter y la fase acuosa se basifica con solución de carbonato sódico. El sólido formado se filtra por aspiración, se lava con agua, luego se deshace con metanol y se evapora hasta sequedad. Rendimiento: 22 g (Z-6b).
- c)
- se preparan 230 ml (2,4 moles) de anhídrido acético a temperatura ambiente, se agregan 22 g (0,13 moles) de Z-6b y se agita 3 h a reflujo, con lo cual la suspensión se disuelve parcialmente. Después de enfriar en un baño de hielo/sal común, el sólido se filtra aspirando, se hierve dos veces en 150 ml de acetona, se aspira y se seca. Rendimiento: 25 g (pto. de fusión: 268-272ºC).
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Se suspenden 20 g (0,37 moles) de metilato
sódico en 50 ml de dimetilformamida y se añade gota a gota una
suspensión de 21 g (0,1 moles) de Z-6 en 100 ml de
DMF. Se sigue agitando 15 min. y luego se enfría a 0ºC. Se añade
gota a gota una mezcla de 29,9 ml (0,37 moles) de formiato de etilo
y 60 ml de benceno y la mezcla reaccionante se diluye con 100 ml
más de benceno. Poco a poco se forma un precipitado y se continúa
agitando 3,5 h a 0ºC. La suspensión se hidroliza con 370 ml de
ácido clorhídrico 1 molar y el sólido precipitado se filtra
aspirando. Se separan las dos fases de las aguas madres, la fase
acuosa se extrae con diclorometano. La fase orgánica resultante se
seca y se evapora hasta sequedad. El sólido y el residuo de la
extracción se recristalizan a partir de una disolución en
acetonitrilo. Rendimiento: 20 g.
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Análogamente a la preparación de
Z-7, partiendo de 2 g (10 mmoles) de
Z-6, 1,6 g (30 mmoles) de metilato sódico y 3,8 g
(30 mmoles) de 2-furancarboxilato de metilo, se
obtienen 1,7 g de Z-8. (Pto. de fusión:
255-256ºC).
Análogamente a la preparación de
Z-7, partiendo de 40 g (190 mmoles) de
Z-6, de 38 g (0,7 moles) de metilato sódico y 84 g
(0,7 moles) de dimetiloxalato, se obtienen 52 g de
Z-10.
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Análogamente a la preparación de
Z-7, partiendo de 10 g (50 mmoles) del producto
intermedio 1, de 7,8 g (140 mmoles) de metilato sódico y de 17,9 ml
(140 mmoles) de benzoato de metilo, se obtienen 3,6 g de
Z-11.
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Análogamente a la preparación de
Z-7, partiendo de 4 g (19 mmoles) de
Z-6, de 3,9 g (57 mmoles) de metilato sódico y 7,9 g
(57 mmoles) de nicotinato de metilo, se obtienen 3,1 g de producto
Z-12.
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- a)
- 2-Amino-5,6-dihidro-4H-benzotiazol-7-ona. Una suspensión de 23 g de Z-6 (109 mmoles) en una mezcla de 300 ml de ácido clorhídrico (4 M en dioxano) y 30 ml de agua se agita 15 h a 60ºC. Tras enfriar a 0ºC, la mezcla reaccionante se alcaliniza con hidróxido sódico 8 N (pH 10). El precipitado se filtra, se lava con dietil-éter y se usa sin purificarlo más. Rendimiento: 22,4 g.
- b)
- (7-Oxo-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol-2-il)-carbamato de metilo. A una disolución de 500 mg de 2-amino-5,6-dihidro-4H-benzotiazol-7-ona (2,4 milimoles) en 5 ml de piridina se le añaden 572 \mul de cloroformiato de metilo (7,3 mmoles). La mezcla reaccionante se agita durante 15 h a 50ºC, luego se diluye con acetato de etilo, se extrae dos veces respectivamente con agua y con ácido clorhídrico 1 N, frío. La fase orgánica se seca y se concentra. Rendimiento: 290 mg.
- c)
- De manera análoga a la preparación de Z-1, partiendo de 340 mg de (7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il)-carbamato de metilo (1,5 mmoles), 4,7 ml de Li-HMDS (1 N en THF) y de 520 mg de imidazol-1-il-piridin-3-il-metanona (3 mmoles) en 30 ml de THF, se obtiene el compuesto deseado. Rendimiento: 480 mg.
- a)
- (7-Oxo-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol-2-il)-tiocarba-mato de etilo. Análogamente a la preparación de Z-13b, partiendo de 101 g de 2-amino-5,6-dihidro-4H-benzotiazol-7-ona (602 mmoles) en 3,4 l de piridina y de 75 g de clorotioformiato de etilo (602 mmoles) se obtiene el tiocarbamato deseado. Rendimiento: 84 g.
- b)
- De manera análoga a la preparación de Z-1, partiendo de 17 g de (7-Oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il)-tiocarbamato de etilo (67 mmoles), de 200 ml de Li-HMDS (1 N en THF) y de 23 g de imidazol-1-il-piri-din-3-il-metanona (133 mmoles) en 400 ml de THF, se obtiene el compuesto deseado. Rendimiento: 18 g.
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Análogamente a la preparación de
Z-1, partiendo de 12 g de
(7-oxo-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol-2-il)-tiocarbamato
de etilo (Z-14a, 46 mmoles), de 140 ml de
Li-HMDS (1 N en THF) y de 12 g de
imidazol-1-il-pirimidin-5-il-metanona
(56 mmoles) en 300 ml de THF, resulta el compuesto deseado.
Rendimiento: 13 g.
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Una suspensión de Z-13 (480 mg,
1,5 mmoles) e hidrocloruro de 2-clorofenilhidrazina
(267 mg, 1,5 mmoles) en 10 ml de ácido acético glacial se agita 4 h
a 100ºC. A continuación la mezcla reaccionante se diluye con 500 ml
de agua y el precipitado se separa por filtración. Rendimiento: 116
mg.
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Análogamente a la preparación de
I-1, partiendo de Z-8 (1,5 g, 5
mmoles) y de hidrocloruro de
2-cloropiridin-4-il-hidrazina
en 25 ml de ácido acético glacial, se obtiene el producto deseado.
Rendimiento: 1,6 g.
Análogamente a la preparación de
I-1, partiendo de Z-8 (12 g, 35
mmoles) y de
3-cloro-4-hidrazinobenzoato
de metilo (8,5 g, 35 mmoles) en 80 ml de ácido acético glacial se
agita 4 días a TA. El éster metílico (1,1 g) obtenido al precipitar
en agua helada se saponifica seguidamente con hidróxido de litio
(178 mg en 15 ml de dioxano). Acidificando con ácido clorhídrico 2 N
resulta el producto deseado en forma sólida. Rendimiento: 0,8 g.
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Análogamente a la preparación de
I-1, partiendo de 30 g (0,1 moles) de
Z-10 y 10,3 ml (0,1 moles) de fenilhidrazina se
obtienen 27 g de producto (pto. de fusión:
298-300ºC). De éste se suspenden 0,1 g (0,3 mmoles)
en 12 ml de metanol/agua (1:1) y se mezclan con 0,4 ml de solución
de hidróxido potásico al 10%. Al cabo de 1,5 h se concentra la
mezcla reaccionante y la solución se acidula con ácido clorhídrico
diluido. El precipitado resultante se recristaliza de una solución
en acetonitrilo. Rendimiento: 0,1 g (pto. de fusión: >
300ºC).
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Análogamente a la preparación de
I-1, partiendo de Z-11 (10 g, 12,7
mmoles) y
3-cloro-4-hidrazinobenzonitrilo
(4,5 g, 26,8 mmoles) en 50 ml de ácido acético glacial, se obtiene
el producto deseado. Rendimiento: 1,6 g.
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Análogamente a la preparación de
I-4, partiendo de Z-11 (2,3 g, 7,1
mmoles) y
3-cloro-4-hidrazinobenzoato
de metilo (1,8 g, 8,5 mmoles), se obtiene el compuesto deseado.
Rendimiento: 0,36 g.
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Análogamente a la preparación de
I-1, partiendo de Z-11 (7,5 g, 13,1
mmoles) y de
3-cloro-4-hidrazinonitroben-
ceno (3,2 g, 14,4 mmoles) en 100 ml de ácido acético glacial, se obtiene el producto deseado. Rendimiento: 1,1 g.
ceno (3,2 g, 14,4 mmoles) en 100 ml de ácido acético glacial, se obtiene el producto deseado. Rendimiento: 1,1 g.
\vskip1.000000\baselineskip
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Análogamente a la preparación de
I-1, partiendo de Z-12 (2,5 g, 7,9
mmoles) y de H-5 (1,2 g, 7,9 mmoles) en 50 ml de
ácido acético glacial, se agita 15 h a 60ºC. La mezcla se vierte
sobre agua helada y se alcaliniza con hidróxido sódico 1 N (pH 12).
El precipitado resultante se filtra, se lava con agua y se seca a
40ºC haciendo vacío. Rendimiento: 2 g.
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Análogamente a la preparación de
I-4, partiendo de Z-12 (1,9 g, 5,8
mmoles) y H-6 (1,3 g, 5,8 mmoles), se obtiene el
compuesto deseado. Rendimiento: 0,78 g.
Mediante el empleo del isómero puro cis
H-6 o trans H-6 se obtienen
los correspondientes compuestos cis o trans.
\newpage
Otros compuestos intermedios, que pueden
prepararse de manera análoga a las síntesis anteriormente
descritas:
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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Una solución de I-4 (2,1 g, 4,6
mmoles) en 20 ml de DMF se mezcla con difenilfosforilazida (1,1 ml,
5 mmoles) y con 0,7 ml de trietilamina y se agita 6 h a 50ºC. A la
mezcla de reacción se añade ácido p-toluensulfónico (1,5 g,
9,1 mmoles) y 3 ml de agua, y se agita 39 h a 50ºC. Luego se vierte
la mezcla sobre 300 ml de agua helada y se filtra el precipitado
resultante. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de
sílice, con diclorometano:metanol:amoniaco 98:2:0,2. Rendimiento:
0,6 g.
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Una disolución de I-10 (1,1 g, 2
mmoles) en 20 ml de ácido acético glacial se mezcla con polvo de
hierro (0,77 g, 13,8 mmoles) y se agita 4 h a 70ºC. Después de
filtrar sobre tierra de diatomeas, el disolvente se elimina al vacío
y el residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice, con
diclorometano:metanol 99:1. Rendimiento: 0,8 g.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga a la preparación de
II-2, partiendo de I-16 (0,2 g, 0,5
mmoles) se obtiene el producto deseado. Rendimiento: 0,14 g.
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En un reactor de hidrogenación de 250 ml se
suspende I-17 (1,2 g, 2,8 mmoles) en 150 ml de
metanol. La suspensión se mezcla con paladio (un 5% sobre carbón
activo, 120 mg) y se agita a TA y 50 psi de presión de hidrógeno. A
las 18 y 40 h se añade otra vez, respectivamente, la misma cantidad
de catalizador. Al cabo de otras 15 h el catalizador se separa por
filtración y el disolvente se elimina al vacío. Rendimiento: 0,89
g.
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De manera análoga a la preparación de
II-3, partiendo de I-18 (10 g, 21
mmoles) se obtiene el producto deseado. Rendimiento: 8,4 g.
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A una solución de II-6 (3 g, 5,8
mmoles) en 75 ml de piridina se añade gota a gota cloroformiato de
etilo (0,7 ml) y se agita 4 h a TA. Después de eliminar la piridina
en un evaporador rotativo, el residuo se recoge con agua y el
precipitado se filtra. Se obtiene un sólido, que se seca durante 15
h a 60ºC al vacío. Rendimiento: 3 g.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de I-8 (1,5 g,
3,3 mmoles) en 150 ml de metanol amoniacal se mezcla con 20 mg de
níquel Raney y se agita durante 15 h a TA en atmósfera de hidrógeno
(3,5 bar). La mezcla se disuelve en diclorometano y se filtra a
través de gel de sílice. Después de eliminar el disolvente al vacío,
el residuo se cristaliza de una disolución en dietiléter/éter de
petróleo. Rendimiento: 1,1 g.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de I-29 (0,5 g,
1,1 mmoles) en 25 ml de acetona se mezcla con 2 g de dióxido de
manganeso y se hierve 3 h a reflujo. Seguidamente se filtra la
mezcla reaccionante y el disolvente se elimina al vacío.
Rendimiento: 0,25 g.
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De manera análoga a la preparación de
II-10, partiendo de I-38 (2,3 g, 5,6
mmoles) se obtiene el producto deseado. Rendimiento: 1,4 g.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga a la preparación de
II-3, partiendo de I-39 (1 g, 2,2
mmoles) se obtiene el producto deseado. Rendimiento: 1 g.
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Una solución de I-20 (6,3 g,
14,5 mmoles) en 150 ml de dioxano se mezcla con 10 ml de ácido
clorhídrico concentrado y 100 ml de agua y se calienta 6 h a
reflujo. La disolución transparente se agita 16 h más a 50ºC y
después se concentra al vacío hasta sequedad. El producto
desacetilado (6,6 g, 14 mmoles) se disuelve en 150 ml de DMF y se
mezcla con TBTU (5,1 g, 15 mmoles) y 10 ml de trietilamina. La
mezcla reaccionante se agita 30 min. a TA, se mezcla con
hidrocloruro de dimetilamina (1,25 g, 15 mmoles) y se agita otras 6
h a TA. Después de hidrolizar con 1 l de agua, el precipitado
resultante se filtra y se seca al vacío. Rendimiento: 5,5 g.
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Una solución del ejemplo 2.180 (500 mg, 1 mmol)
se mezcla con 5,5 ml de ácido clorhídrico (4 M en dioxano) y 5,5 ml
de agua y se calienta 2,5 h a 80ºC. La solución transparente se
agita 15 h más a 70ºC y luego se concentra al vacío hasta sequedad.
Rendimiento: 580 mg.
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Una solución del ejemplo 2.182 (1,37 mg, 2,9
mmoles) se mezcla con 30 ml de ácido clorhídrico (al 37%) y con 35
ml de agua y se calienta 12 h a 50ºC. Después de concentrar a vacío
el residuo se diluye en agua y se mezcla con hidróxido sódico 4 N.
El precipitado resultante se filtra y se seca. Rendimiento: 1,1
g.
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De manera análoga a la preparación del ejemplo
II-16, partiendo de I-46 (10,3 g, 24
mmoles) y de 280 ml de ácido clorhídrico (al 37%) en 330 ml de agua
se obtiene el producto deseado. Rendimiento: 7,6 g.
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De modo análogo a la preparación de
II-16, a partir del ejemplo 1.13 (7,7 g, 20 mmoles)
y 50 ml de ácido clorhídrico (al 37%) en 30 ml de agua, se obtiene
el producto deseado. Rendimiento: 6,8 g de II-19)
ácido
4-(7-amino-3-piridin-3-il-4,5-dihidro-pirazolo-[3',4':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-1-il)-3-clorobenzoico.
De modo análogo a la preparación del compuesto
intermedio II-16, a partir del ejemplo 1.21 (2,9 g,
5 mmoles) y 2 ml de ácido clorhídrico (al 32%) en una mezcla de 10
ml de agua y 20 ml de dioxano, se obtiene el producto deseado.
Rendimiento: 2,7 g.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
AM1
- HPLC:
- Agilent serie 1100; MS: serie 1100 LC/MSD
- \quad
- (API-ES (+/- 3000 V, Quadrupol, G1946D);
- Modo operativo:
- Scan pos 100-1000, neg 100-1000
- Columna:
- Waters; pieza nº 186000594; XTerra MS C18 2,5 \mum; columna 2,1 x 50 mm
- Disolvente:
- A: H_{2}O desalinizada con adición de 0,1% de ácido fórmico
- \quad
- B: acetonitrilo de pureza HPLC con adición de 0,1% de ácido fórmico
- Detección:
- ancho de pico > 0,1 min. (2s); 190-450 nm
- \quad
- UV 254 nm (ancho de banda 8, referencia desconectada)
- \quad
- UV 230 nm (ancho de banda 8, referencia desconectada)
- Inyección:
- inyección estándar de 1 \mul, flujo: 0,6 ml/min., temperatura de la columna: 35ºC
\newpage
Gradiente de bombeo:
- 0,0-0,5 min.
- 5% de B
- 0,5-1,5 min.
- 5%-> 50% de B
- 1,5-4,0 min.
- 50%-> 95% de B
- 4,0-6,0 min.
- 95% de B
- 6,0-6,5 min.
- 95%-> 5% de B
- 1,5 min. post elución
- 5% de B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Método
AM2
- HPLC:
- Agilent serie 1100 (G1379A/G1310A reajustado como 1311A/G1313A/G1316A/G1948D/G1315B/G1946D);
- Modo operativo:
- Scan pos 100-1000, neg 100-1000
- Columna:
- Agilent Zorbax SB-C8, 2,1 x 50 mm, 3,5 \mum
- Disolvente:
- A: H_{2}O desalinizada con adición de 0,1% de ácido fórmico
- \quad
- B: acetonitrilo de pureza HPLC con adición de 0,1% de ácido fórmico
- Detección:
- ancho de pico > 0,1 min. (2s); 190-450 nm
- \quad
- UV 254 nm (ancho de banda 8, referencia desconectada)
- \quad
- UV 230 nm (ancho de banda 8, referencia desconectada)
- Inyección:
- inyección estándar de 2,5 \mul, flujo: 0,6 ml/min., temperatura de la columna: 35ºC
Gradiente de bombeo:
- 0,0-3,0 min.
- 10%-> 90% de B
- 3,0-4,0 min.
- 90% de B
- 4,0-5,0 min.
- 90%-> 10% de B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Método
AM3
- HPLC:
- Agilent serie 1100 (G1312A/G1315A/G1316A/G1367A); Agilent MSD SL ESI;
- Modo operativo:
- Scan pos 150-750
- Columna:
- Agilent Zorbax SB-C8, 2,1 x 50 mm, 3,5 \mum
- Disolvente:
- A: H_{2}O desalinizada con adición de 0,1% de ácido fórmico
- \quad
- B: acetonitrilo de pureza HPLC con adición de 0,1% de ácido fórmico
- Detección:
- ancho de pico > 0,01 min. (0,2s); 190-450 nm
- \quad
- UV 254 nm (ancho de banda 16, referencia desconectada)
- \quad
- UV 230 nm (ancho de banda 8, referencia desconectada)
- \quad
- UV 214 nm (ancho de banda 8, referencia desconectada)
- Inyección:
- inyección solapada de 3,5 \mul, flujo: 1,1 ml/min., temperatura de la columna: 45ºC
Gradiente de bombeo:
- 0-1,75 min.
- 15%-> 95% de B
- 1,75-1,90 min.
- 95% de B
- 1,90-1,92 min.
- 95%-> 15% de B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Método
AM4
- HPLC:
- Agilent serie 1100
- MS:
- Agilent LC/MSD SL (LCMS1: serie 1100 LC/MSD)
- Columna:
- Waters, XTerra MS C18, 2,5 \mum, 2,1 x 30 mm, pieza nº 186000592
- Disolvente:
- A: H_{2}O desalinizada con adición de 0,1% de ácido fórmico
- \quad
- B: acetonitrilo de pureza HPLC con adición de 0,1% de ácido fórmico
- Detección:
- MS: {}\hskip3.5cm positiva y negativa
- Intervalo de masas:
- 120-900 m/z
- Fragmentador:
- 120
- MEV de amplitud:
- 1
- Umbral:
- 150
- Tamaño de paso:
- 0,25
- UV:
- 254 nm
- Ancho de banda:
- 1 (LCMS1: 2)
- Referencia:
- desconectada
- Espectro:
- Intervalo: {}\hskip2.8cm 250-400 nm
- Paso de intervalo:
- 1,00 nm
- Umbral:
- 4,00 mAU
- Ancho de pico:
- < 0,01 (LCMS1: > 0,05 min)
- Rendija:
- 1 nm (LCMS1: 2 nm)
- Inyección:
- 5 \mul
- Flujo:
- 1,10 ml/min.
- Temperatura de columna:
- 40ºC
Gradiente:
- 0,00 min.
- 5% de B
- 0,00-2,50 min.
- 5%-> 95% de B
- 2,50-2,80 min.
- 95% de B
- 2,81-3,10 min.
- 95%-> 5% de B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Método
AM5
- HPLC:
- Agilent serie 1100
- MS:
- Agilent LC/MSD SL (LCMS1: serie 1100 LC/MSD)
- Columna:
- Phenomenex, Synergi Polar RP 80A, 4 \mum, 2,0 x 30 mm, pieza nº 00A-4336-B0
- Disolvente: A:
- H_{2}O (agua de pureza máxima Millipore) con 0,1% de HCOOH
- \quad
- B: acetonitrilo de pureza HPLC
- Detección:
- MS: {}\hskip3.5cm positiva y negativa
- Intervalo de masas:
- 120-900 m/z
- Fragmentador:
- 120
- MEV de amplitud:
- 1
- Umbral:
- 150
- Tamaño de paso:
- 0,25
- UV:
- 254 nm
- Ancho de banda:
- 1 (LCMS1: 2)
- Referencia:
- desconectada
- Espectro:
- Intervalo: {}\hskip2.8cm 250-400 nm
- Paso de intervalo:
- 1,00 nm
- Umbral:
- 4,00 mAU
- Ancho de pico:
- < 0,01 (LCMS1: > 0,05 min)
- Rendija:
- 1 nm (LCMS1: 2 nm)
- Inyección:
- vol. de 5 \mul
- Modalidad de inyección:
- lavado de aguja
- Separación:
- Flujo: {}\hskip3.3cm 1,10 ml/min.
- Temperatura de columna:
- 40ºC
- Gradiente: 0,00 min.
- \hskip1,6cm5% de B
- 0,00-2,50 min.
- 5%-> 95% de B
- 2,50-2,80 min.
- 95% de B
- 2,81-3,10 min.
- 95%-> 5% de B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Método
AM6
- HPLC:
- Waters Alliance 2695
- MS:
- Agilent LC/MSD SL (LCMS1: serie 1100 LC/MSD)
- Columna:
- Waters, XTerra MS C18, 2,5 \mum, 4,6 x 30 mm pieza nº 186000600
\newpage
- Disolvente:
- A: H_{2}O desalinizada, con adición de 0,1% de ácido fórmico
- \quad
- B: acetonitrilo de pureza HPLC, con adición de 0,08% de ácido fórmico
- Flujo:
- 1 ml/min.
- Temperatura de columna:
- 25ºC
- Gradiente:
- 0,00 min. {}\hskip2,8cm 5% de B
- 0,00-3,10 min.
- 5%-> 98% de B
- 3,10-4,50 min.
- 98% de B
- 4,50-5,00 min.
- 98%-> 5% de B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- d
- día
- DC
- cromatografía de capa fina
- DCM
- diclorometano
- DMAP
- N,N-dimetilaminopiridina
- DMF
- N,N-dimetilformamida
- DMSO
- dimetilsulfóxido
- EtOH
- etanol
- h
- hora
- HATU
- O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,N'-tetrametiluronio-hexafluorofosfato
- HPLC
- cromatografía líquida de elevado rendimiento
- conc.
- concentrado
- Li-HMDS
- litiohexametildisilazano
- M
- molar
- MeOH
- metanol
- min.
- minutos
- ml
- mililitros
- MS
- espectrometría de masas
- N
- normal
- NMR
- espectroscopia de resonancia nuclear
- ppm
- partes por millón
- Rf
- factor de retención
- RP
- fase inversa
- TA
- temperatura ambiente
- Rt
- tiempo de retención
- Pf
- punto de fusión
- TBTU
- O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluroniotetra-fluoroborato
- terc
- terciario
- THF
- tetrahidrofurano
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
1.1-1.13
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación de los ejemplos
1.1-1.13 tiene lugar de forma análoga a la síntesis
I-1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
(Continuación)
\newpage
(Continuación)
Método de síntesis
A
Una solución del ácido carboxílico (0,1 mmoles)
en 5 ml de diclorometano se mezcla con TBTU (0,15 mmoles) y
trietil-amina (0,65 mmoles) y se agita 15 min. a TA.
A continuación se agrega la amina correspondiente (0,1 mmoles) y se
agita a TA hasta que la reacción es completa. La mezcla reaccionante
se combina con solución acuosa al 5% de carbonato potásico y se
extrae con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secan y
se concentran al vacío. El residuo se recristaliza de una disolución
en éter de petróleo o se purifica cromatográficamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Método de síntesis
B
Una solución del ácido carboxílico (0,35 mmoles)
en 5 ml de DMF (o diclorometano o THF) se mezcla con HATU (0,55
mmoles) y diisopropiletilamina (1,8 mmoles) y se agita durante 15
min. a TA. Después de agregar la amina correspondiente (0,39
mmoles) se agita a 15 h a TA, se mezcla con solución acuosa al 5% de
carbonato potásico y se extrae con diclorometano. Las fases
orgánicas reunidas se secan y se concentran al vacío. El residuo se
purifica cromatográficamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Método de síntesis
C
Esta síntesis se realiza de manera análoga al
método de síntesis B, pero usando trietilamina en vez de
diisopropil-etilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Método de síntesis
D
En primer lugar se inmoviliza el ácido
carboxílico en un polímero. Para ello se mezclan 1,2 g de resina
PL-TFP (1,25 mmoles/g, 150-300
\mum; Polymer Laboratories) con 12 ml de diclorometano y 5 min.
después se añaden sucesivamente con una pipeta el correspondiente
ácido carboxílico (1,2 mmoles en 6 ml de DMF), DMAP (0,7 mmoles en
6 ml de diclorometano) y 0,8 ml de diisopropilcarbodiimida. La
mezcla se deja reposar 36 h a TA. La resina se separa por
filtración a través de una frita de vidrio (de porosidad 4) y se
lava, respectivamente, con 4 x 15 ml de DMF, 4 x 20 ml de
diclorometano y 4 x 20 ml de THF, de manera que cada disolvente
gotee a través de la frita sin vacío ni presión y secando por
aspiración antes de pasar cada nuevo disolvente. La resina lavada se
seca 2 h a TA y 0,2 mbar. Rendimiento de resina seca: 2,204 g.
Para hacer reaccionar el ácido carboxílico
inmovilizado se incorporan 110 mg (0,15 mmoles) de la resina así
preparada a 1 ml de diclorometano y 0,5 ml de DMF y se mezcla con
amina (0,1 mmoles) y diisopropiletilamina (0,1 mmoles). A
continuación la mezcla se agita lentamente 15 h a TA. Al terminar la
reacción la resina se filtra del modo anteriormente descrito y se
lava con 8 x 3 ml de diclorometano. El filtrado se concentra al
vacío y el residuo se purifica por RP-HPLC.
\newpage
Ejemplos 2.1-2.183
(Continuación)
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(Continuación)
(Continuación)
(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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Ejemplos
3
Método de síntesis
E
Una solución de 0,2 mmoles de amina en 3 ml de
piridina se mezcla con 0,5 mmoles de cloruro de ácido sulfónico y se
agita durante 15 h a TA. Se concentra la mezcla reaccionante y el
residuo se purifica cromatográficamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Método de síntesis
F
Una disolución del ácido carboxílico (0,16
mmoles) en 1,3 ml de DMF se mezcla con HATU (0,55 mmoles) y
diisopropil-etilamina (1,8 mmoles) y se agita 1 h a
TA. Tras añadir una solución de la amina correspondiente en DMF se
agita durante 15 h más a TA. Seguidamente la mezcla reaccionante se
filtra, se concentra y el residuo se purifica
cromatográficamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Método de síntesis
G
Una solución de 0,2 mmoles de amina en 3 ml de
piridina se mezcla con 0,5 mmoles de cloruro de ácido carboxílico y
se agita durante 15 h a TA. Se concentra la mezcla reaccionante y el
residuo se purifica cromatográficamente.
\newpage
Ejemplos
3.2-3.82
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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Ejemplos
4
Una solución de 0,11 mmoles de tiocarbamato en 5
ml de etanol se mezcla con 0,17 mmoles de amina y 30 \mul de
diisopropiletilamina y se agita 15 h a 80ºC en un tubo de presión.
Tras eliminar el disolvente al vacío, el residuo se purifica
cromatográficamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 0,11 mmoles de tiocarbamato (o
carbamato de metilo) se mezcla con 5 ml del alcohol correspondiente
y se agita 15 h a 80ºC en un tubo de presión. Tras eliminar el
disolvente al vacío, el residuo se purifica cromatográficamente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Ejemplos
4.1-4.32
\newpage
(Continuación)
\newpage
(Continuación)
\newpage
(Continuación)
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(Continuación)
\newpage
(Continuación)
\newpage
Ejemplos
5
Método de síntesis
H
Cuando las aminas están en forma líquida, se
disuelven 0,2 mmoles de la unidad cloropiridina en 0,5 ml de amina y
se calienta a 120ºC en el microondas (CEM) durante 10 min. Tras
eliminar la amina sobrante se purifica el residuo
cromatográficamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Método de síntesis
I
Una solución de 1,2 mmoles de la unidad
cloropiridina y 3 mmoles de amina en 3 ml de
N-metilpirrolidinona, DMSO o DMF se calienta a 120ºC
en el microondas (CEM) durante 10 min. Tras eliminar el disolvente y
la amina sobrante se purifica el residuo cromatográficamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 5.1-5.23
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(Continuación)
\newpage
(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
\newpage
(Continuación)
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Ejemplos
6
Método
J
Una solución de 70 mg de II-10
(0,15 mmoles) y 22 \mul de
N-metilpiperidin-4-ona (0,18
mmoles) en 5 ml de diclorometano se agita 2 h a TA. Tras añadir 40
mg de triacetoxiborohidruro sódico (0,18 mmoles) la mezcla
reaccionante se agita 15 h más. La mezcla se diluye con
diclorometano, se lava con disolución diluida de bicarbonato sódico
y las fases orgánicas se secan y concentran. El residuo se disuelve
en muy poca cantidad de acetato de etilo/metanol y se cristaliza con
dietil-éter. Los cristales precipitados se filtran y luego se secan
al vacío.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
K
Una solución de 220 mg de II-11
(0,5 mmoles) y 0,1 ml de bencilamina (1 mmol) en 5 ml de metanol se
agita durante 15 h a 60ºC y a continuación se mezcla con 155 mg de
triacetoxiborohidruro sódico (0,7 mmoles) y 40 mg de acetato sódico
(0,5 mmoles). Después de hidrolizar con bicarbonato sódico y extraer
con diclorometano, la fase orgánica se seca y se concentra y el
residuo se purifica cormatográficamente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Ejemplos 6.1-6.4
Ejemplos 7
Método de síntesis
L
Una suspensión de 100 mg de I-24
(0,2 mmoles) en 3 ml de acetona se mezcla con el correspondiente
ácido borónico. A continuación se añaden 4,4 mg de acetato de
paladio(II) (19 \mumoles), 4 \mul de diazabiciclooctano
(39 \mumoles) y 80 mg de carbonato potásico y el recipiente de
reacción se calienta 20 min. a 100ºC en el microondas y luego dos
veces más, 40 min. a 120ºC y a 70ºC respectivamente. Después de
eliminar el disolvente la mezcla reaccionante se purifica
cromatográficamente.
Método de síntesis
M
A una disolución de 200 mg de
I-31 (0,3 mmoles), 6 mg de yoduro de cobre(I)
(34 \mumoles) y 24 mg de cloruro de
trifenilfosfínpaladio(II) (34 \mumoles) en 25 ml de THF
desgasificado se añaden, en agitación y bajo atmósfera de argón, 56
mg de
N,N-dimetilaminoprop-2-ino
(0,7 mmoles) y la mezcla reaccionante se agita 15 h a 80ºC. Se
agregan 100 \mul de alquino, así como 10 mg de CuI y 20 mg de
catalizador de Pd y se deja 24 h más en agitación a 55ºC. Se
basifica con solución acuosa de NH_{3}, se diluye con agua y se
extrae 2 x con THF. Las fases orgánicas reunidas se agitan con
solución saturada de NaCl, se secan y se concentran. El residuo se
purifica cromatográficamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Método de síntesis
N
A una disolución de 200 mg de
I-31 (0,3 mmoles), 38 mg de
4-aminopiridina (0,4 mmoles), 47 mg de
tris(dibenciliden-acetona)dipaladio
(51 \mumoles), 111 mg de terc-butilato sódico (1 mmol) en 4
ml de DMF desgasificada se añaden 30 mg de
tri-terc-butilfosfíntetrafluoroborato y se agita 4 h a 90ºC
bajo atmósfera de argón. Tras hidrolizar con tampón de fosfato y
agua se extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca, se
filtra y se concentra, y el residuo se purifica
cromatográficamente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Ejemplos
7.1-7.8
\newpage
(Continuación)
\vskip1.000000\baselineskip
60 mg de
N-(3-hidrazinocarbonil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3',4':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)-acetamida
(0,16 mmoles) -que puede obtenerse según el método de síntesis B, partiendo de I-6 e hidracina- se tratan con 3 ml de ortoformiato de trietilo durante 30 min. a 180ºC en el microondas. Tras eliminar el ortoéster sobrante al vacío, el residuo se purifica cromatográficamente. Rendimiento: 4 mg.
(0,16 mmoles) -que puede obtenerse según el método de síntesis B, partiendo de I-6 e hidracina- se tratan con 3 ml de ortoformiato de trietilo durante 30 min. a 180ºC en el microondas. Tras eliminar el ortoéster sobrante al vacío, el residuo se purifica cromatográficamente. Rendimiento: 4 mg.
[M+1]^{+} = 379.
Rt = 1,75 min.
\newpage
Ejemplos 9.1-9.4
De manera análoga a la síntesis del ejemplo
II-2 se preparan los siguientes compuestos.
El ejemplo siguiente describe la acción
biológica de los compuestos de la presente invención, sin pretender
limitarla a este ejemplo.
\vskip1.000000\baselineskip
El ensayo se basa en la reducción de AlamarBlue
(Biosource Int., USA) en células vivas (metabólicamente activas) a
un producto detectable mediante fluorometría. En presencia de
sustancias citotóxicas no se puede reducir el substrato y por tanto
no puede medirse ningún aumento de fluorescencia.
Se siembran células HCT116 (línea celular del
carcinoma de colon humano) en placas microtiter y se incuban durante
la noche en un medio de cultivo a 37ºC con 5% de CO_{2}. Las
sustancias analizadas se diluyen gradualmente en el medio y se
añaden a las células, de manera que el volumen total sea de 200
\mul/pocillo. Como control se emplean células mezcladas con medio,
pero no con sustancia. Tras un tiempo de incubación de
4-6 días se agregan 20 \mul/pocillo de AlamarBlue
y las células se incuban a 37ºC durante 6-8 h más.
Para medir la fluorescencia se excita a una longitud de onda de 545
nm y se mide la emisión a 590 nm.
Los valores EC_{50} se calculan con la ayuda
del programa GraphPad Prism.
Todos los ejemplos mencionados presentan un
valor EC_{50} (HCT-116) inferior a 5 \muM.
Las sustancias de la presente invención son
inhibidores de cinasas PI3. Gracias a sus propiedades biológicas los
nuevos compuestos de la fórmula general (1), sus isómeros y sus
sales fisológicamente compatibles son apropiadas para el tratamiento
de enfermedades caracterizadas por una proliferación celular
excesiva o anómala.
Entre estas enfermedades cabe citar por ejemplo:
infecciones víricas (p. ej. HIV y sarcoma de Kaposi); inflamaciones
y enfermedades autoinmunes (p. ej. colitis, artritis, enfermedad de
Alzheimer, glomérulonefritis y cicatrización de heridas);
infecciones bacterianas, fúngicas y/o parasitarias; leucemias,
linfomas y tumores sólidos; enfermedades cutáneas (p. ej.
psoriasis); enfermedades óseas; enfermedades cardiovasculares (p.
ej. restenosis e hipertrofia). También son útiles para proteger las
células proliferantes (p. ej. células pilosas, intestinales,
sanguíneas y progenitoras) frente a los daños al ADN causados por
radiación y tratamientos UV y/o citostáticos (Davis y otros,
2001).
Con los compuestos de la presente invención
pueden tratarse, por ejemplo, las siguientes enfermedades
cancerosas, sin que ello suponga una limitación: tumores cerebrales
como por ejemplo los neurinomas acústicos, astrocitomas como los de
tipo pilocítico, fibrilar, protoplasmático, gemistocítico,
anaplástico y gioblastomas, linfomas cerebrales, metástasis
cerebrales, tumores hipofisarios como el prolactinoma, tumor
productor de HGH (hormona del crecimiento humano) y tumor productor
de ACTH (hormona adrenocorticotropa), craniofaringiomas,
méduloblastomas, meningiomas y oligodendrogliomas; tumores
nerviosos (neoplasmas) por ejemplo los del sistema nervioso
vegetativo como el neuroblastoma simpático, ganglioneuroma,
paraganglioma (feocromocitoma, cromafinoma) y tumor del glomus
caroticum, tumores en el sistema nervioso periférico como el neuroma
de amputación, neurofibroma, neurinoma (neurilemmoma, schwannoma) y
schwannoma maligno, así como los tumores en el sistema nervioso
central en forma de tumores cerebrales o de la medula espinal;
cáncer intestinal, como por ejemplo carcinoma rectal, carcinoma de
colon, carcinoma anal, tumores del intestino delgado y duodenales;
tumores del párpado como basalioma o carcinoma de células basales;
cáncer del páncreas o carcinoma pancreático; cáncer de pulmón
(carcinoma bronquial) como por ejemplo los de células pequeñas
(carcinomas de células de avena) y los carcinomas bronquiales de
células no pequeñas, como los carcinomas epiteliales escamosos,
adenocarcinomas y carcinomas bronquiales de células grandes;
cánceres de mama, por ejemplo el carcinoma mamario en forma de
carcinoma ductal infiltrante, carcinoma coloidal, carcinoma lobular
invasivo, carcinoma tubular, carcinoma adenocístico y carcinoma
papilar; linfomas no Hodgkin (NHL) como por ejemplo linfoma de
Burkitt, linfomas no Hodgkin (NHL) de baja malignidad y mucosis
fungoides, cáncer de útero o carcinoma endometrial o del cuerpo
uterino; síndrome CUP (cáncer de origen primario desconocido;
cáncer de ovarios o carcinoma ovárico, como mucinosis, cáncer
endometrial o seroso; cáncer de vesícula biliar; cáncer de vías
biliares, como por ejemplo el tumor de Klatskin; cáncer testicular,
por ejemplo seminomas y no seminomas; linfoma (linfosarcoma), como
por ejemplo linfoma maligno, enfermedad de Hodgkin, linfomas no
Hodgkin (NHL) como la leucemia linfática crónica, leucemia de
células pilosas, inmunocitoma, plasmocitoma (mieloma múltiple),
inmunoblastoma, linfoma de Burkitt, micosis fungoide de células T,
linfoblastoma anaplástico de células grandes y linfoblastoma;
cáncer de laringe, como por ejemplo los tumores de las cuerdas
vocales, tumores de laringe supraglóticos, glóticos y subglóticos;
cánceres óseos, como por ejemplo ósteocondroma, condroma,
condroblastoma, fibroma condromixoide, osteoma, osteoma osteoide,
ósteoblastoma, granuloma eosinófilo, tumor de células gigantes,
condrosarcoma, ósteosarcoma, sarcoma de Ewing, sarcoma reticular,
plasmocitoma, displasia fibrosa, quiste óseo juvenil y quiste óseo
aneurismático; tumores de cabeza y cuello, como por ejemplo los de
los labios, lengua, base bucal, mucosa de la cavidad bucal, paladar,
glándulas salivales, faringe, fosas nasales, cavidades perinasales,
laringe y oído medio; cáncer de hígado, como por ejemplo carcinoma
de hígado o carcinoma hepatocelular (HCC); leucemias, como por
ejemplo leucemias agudas como la leucemia linfática/linfoblástica
aguda (ALL), leucemia mieloide aguda (AML); leucemias crónicas, como
por ejemplo leucemia linfática crónica (CLL), leucemia mieloide
crónica (CML); cáncer de estómago o carcinoma gástrico, como por
ejemplo el adenocarcinoma papilar, tubular y mucinoso, carcinoma
adenoescamoso de células en anillo de sello, carcinoma de células
pequeñas y carcinoma indiferenciado; melanomas, como por ejemplo los
de tipo superficialmente diseminado, nodular, lentiginoso maligno y
lentiginoso acral; cáncer de riñón, como por ejemplo carcinoma de
células renales o hipernefroma o tumor de Grawitz; cáncer de
esófago o carcinoma de esófago; cáncer de pene; cáncer de próstata;
cáncer de faringe o carcinomas de faringe como por ejemplo
carcinomas nasofaríngeos, carcinomas orofaríngeos e hipofaríngeos;
retinoblastoma; cáncer de vagina o carcinoma vaginal; carcinomas
epiteliales escamosos, adenocarcinomas, carcinomas in situ,
melanomas y sarcomas malignos; carcinomas de tiroides, por ejemplo
los de tipo papilar, folicular y medular, así como los carcinomas
anaplásticos; espinalioma, carcinoma espinocelular y carcinoma
epitelial escamoso de la piel; timomas, cáncer de uretra y cáncer de
vulva.
Los nuevos compuestos se pueden usar para la
prevención y el tratamiento a corto o largo plazo de las
enfermedades antes mencionadas, también, dado el caso, en
combinación con otros compuestos del estado técnico actual, como
por ejemplo otras sustancias antitumorales, citotóxicas, inhibidoras
de la proliferación celular, antiangiógenas, esteroides o
anticuerpos.
Los compuestos de la fórmula general (1) se
pueden usar solos o combinados con otros principios activos conforme
a la presente invención, también, dado el caso, en combinación con
otros principios activos farmacológicos. Los agentes
quimioterapéuticos que pueden administrarse en combinación con los
compuestos de la presente invención abarcan, sin limitarse a ellos,
hormonas, sustancias análogas a las hormonas y antihormonas (p. ej.
tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, fulvestrant, acetato de
megestrol, flutamida, nilutamida, bicalutamida, aminoglutetimida,
acetato de ciproterona, finasterida, acetato de buserelina,
fludrocortisona, fluoximesterona, medroxiprogesterona, octreotida),
inhibidores de la aromatasa (p. ej. anastrozol, letrozol, liarozol,
vorozol, exemestano, atamestano), agonistas y antagonistas de LHRH
(p. ej. acetato de goserelina, luprolid), inhibidores de factores de
crecimiento (factores de crecimiento como por ejemplo: "factor de
crecimiento derivado de plaquetas" y "factor de crecimiento de
hepatocitos", inhibidores son, p. ej., los anticuerpos de
"factores de crecimiento", los anticuerpos de receptores de
"factores de crecimiento" y los inhibidores de las
tirosin-cinasas, como por ejemplo gefinitib,
imatinib, lapatinib y trastuzumab); antimetabolitos (p. ej.
antifolatos como metrotrexato, raltitrexed, compuesto análogos a la
pirimidina como 5-fluorouracilo, capecitabina y
gemcitabina, compuestos análogos a purina y adenosina como
mercaptopurina, tioguanina, cladribina y pentostatina, citarabina,
fludarabina); antibióticos antitumorales (p. ej. antraciclinas como
doxorubicina, daunorubicina, epirubicina e idarubicina, mitomicina
C, bleomicina, dactinomicina, plicamicina, estreptozocina);
derivados de platino (como p. ej. cisplatino, oxaliplatino,
carboplatino); agentes de alquilación (p. ej. estramustina,
mecloretamina, melfalán, clorambucilo, busulfán, dacarbazina,
ciclofosfamida, ifosfamida, temozolomida, nitrosoureas como por
ejemplo carmustina y lomustina, tiotepa); agentes antimitóticos (p.
ej. alcaloides de vinca como por ejemplo vinblastina, vindesina,
vinorelbina y vincristina; y taxanos como paclitaxel, docetaxel);
inhibidores de topoisomerasas (p. ej. epipodofilotoxinas como por
ejemplo etopósido y etopofos, tenipósido, amsacrina, topotecán,
irinotecán, mitoxantrona) y diferentes agentes quimioterapéuticos
como amifostina, anagrelida, clodronato, filgrastin, interferón
alfa, leucovorina, rituximab, procarbazina, levamisol, mesna,
mitotano, pamidronato y porfimer.
Como formas de aplicación son adecuadas por
ejemplo las tabletas, cápsulas, supositorios, soluciones
-especial-
mente soluciones para inyección (s.c., i.v., i.m.) e infusiones- jarabes, emulsiones o polvos dispersables. Su proporción de compuesto(s) farmacéutico(s) activo(s) está comprendida respectivamente en el intervalo de 0,1-90% en peso, sobre todo 0,5-50% en peso, referido a toda la composición, es decir, en cantidades suficientes para alcanzar el margen de dosificación abajo indicado. Si es necesario, las citadas dosis se pueden administrar varias veces al día.
mente soluciones para inyección (s.c., i.v., i.m.) e infusiones- jarabes, emulsiones o polvos dispersables. Su proporción de compuesto(s) farmacéutico(s) activo(s) está comprendida respectivamente en el intervalo de 0,1-90% en peso, sobre todo 0,5-50% en peso, referido a toda la composición, es decir, en cantidades suficientes para alcanzar el margen de dosificación abajo indicado. Si es necesario, las citadas dosis se pueden administrar varias veces al día.
Por ejemplo, se pueden obtener tabletas
adecuadas mezclando el o los principios activos con sustancias
auxiliares conocidas, por ejemplo diluyentes inertes como carbonato
cálcico, fosfato cálcico o lactosa, agentes desintegrantes como
almidón de maíz o ácido algínico, aglutinantes como almidón o
gelatina, lubrificantes como estearato magnésico o talco, y/o
agentes para lograr el efecto de depósito, como
carboximetilcelulosa, acetatoftalato de celulosa o
polivinilacetato. Las tabletas también pueden constar de varias
capas.
Pueden prepararse grageas adecuadas recubriendo
núcleos elaborados de forma análoga a las tabletas con los
productos usuales en el revestimiento de grageas, por ejemplo
Kollidon o goma laca, goma arábiga, talco, dióxido de titanio o
azúcar. Para lograr un efecto de depósito o para evitar
incompatibilidades, el núcleo también puede constar de varias
capas. Asimismo, la envoltura de las grageas también puede constar
de varias capas para conseguir un efecto de depósito, pudiéndose
emplear para ello las sustancias auxiliares mencionadas arriba en el
caso de las tabletas.
Los jarabes con principios activos o
combinaciones de principios activos de la presente invención pueden
contener también un edulcorante como sacarina, ciclamato, glicerina
o azúcar, así como un producto para mejorar el sabor, p. ej.
aromatizantes como vainilla o extracto de naranja. Asimismo pueden
llevar agentes suspensores o espesantes como carboximetilcelulosa
sódica, humectantes, como por ejemplo productos de condensación de
alcoholes grasos con óxido de etileno, o agentes protectores como
los p-hidroxibenzoatos.
Las soluciones de inyección e infusión se
preparan del modo usual, p. ej., añadiendo agentes isotónicos,
conservantes como los p-hidroxibenzoatos o
estabilizadores como las sales alcalinas del ácido
etilendiaminotetraacético, y, si es preciso, empleando
emulsionantes y/o dispersantes. Cuando se usa agua como diluyente
también pueden añadirse disolventes orgánicos como solubilizantes o
coadyuvantes de disolución. Estas soluciones se envasan en ampollas
o en frascos de infusión.
Las cápsulas que contienen uno o más principios
activos o combinaciones de principios activos de la presente
invención pueden prepararse, por ejemplo, mezclando los principios
activos con un soporte inerte, como lactosa o sorbita, e
introduciéndolos en cápsulas de gelatina. Se pueden elaborar
supositorios adecuados, por ejemplo, mediante la mezcla con
soportes previstos para esta finalidad, como son las grasas neutras
o el polietilenglicol o sus derivados.
Como sustancias auxiliares cabe mencionar, por
ejemplo, agua; disolventes orgánicos farmacéuticamente inocuos,
como parafinas (p. ej. fracciones de petróleo), aceites de origen
vegetal (p. ej. aceite de cacahuete o de sésamo), alcoholes mono o
polifuncionales (p. ej. etanol o glicerina); soportes, como p. ej.
minerales molidos naturales (p. ej. caolines, arcillas, talco,
cretas) o sintéticos (p. ej. sílices y silicatos altamente
dispersos); azúcares (p. ej. de caña, lactosa y glucosa),
emulsionantes (p. ej., lejías de lignina al sulfito, metilcelulosa,
almidón y polivinilpirrolidona) y lubricantes (p. ej. estearato
magnésico, talco, ácido esteárico y laurilsulfato sódico).
La administración se efectúa del modo habitual,
preferentemente por vía oral o transdérmica, sobre todo oral. En
caso de administración oral las tabletas, aparte de los mencionados
soportes, también pueden llevar aditivos como p. ej. citrato
sódico, carbonato cálcico y fosfato dicálcico, junto con diversas
cargas, como almidón, preferentemente almidón de patata, gelatina y
similares. Además para la elaboración de las tabletas se pueden
agregar lubrificantes como estearato magnésico, laurilsulfato sódico
y talco. En caso de suspensiones acuosas, los principios activos,
aparte de las citadas sustancias auxiliares, se pueden mezclar con
diversos agentes saborizantes o con colorantes.
\newpage
En caso de administración parenteral se pueden
emplear disoluciones de los principios activos con soportes líquidos
adecuados.
Para la administración intravenosa, la
dosificación es de 1-1000 mg por hora,
preferentemente 5-500 mg por hora.
No obstante, puede ser conveniente desviarse de
dichas cantidades, dependiendo del peso corporal o del tipo de vía
de aplicación, de la respuesta individual al medicamento, de la
clase de formulación y del momento o intervalo en el cual tiene
lugar la administración. Así, en algunos casos, puede bastar una
cantidad inferior a la mínima prescrita, mientras que en otros
casos debe superarse el límite superior. En caso de tener que
administrar mayores dosis puede ser recomendable dividirlas en
varias tomas individuales al día.
Los siguientes ejemplos de formulación ilustran
la presente invención, aunque sin limitar su alcance:
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcla el principio activo finamente molido,
la lactosa y una parte del almidón de maíz. La mezcla se tamiza,
luego se humecta con una disolución de polivinilpirrolidona en agua,
se amasa, se granula en húmedo y se seca. El granulado, el almidón
de maíz restante y el estearato magnésico se tamizan y se mezclan
entre sí. La mezcla se comprime formando tabletas de forma y tamaño
adecuado.
Se mezcla el principio activo finamente molido,
parte del almidón de maíz, la lactosa, la celulosa microcristalina y
la polivinilpirrolidona. La mezcla se tamiza y con el almidón de
maíz restante y agua se elabora un granulado, que se seca y tamiza.
Se agrega el carboximetil-almidón sódico y el
estearato magnésico, se mezcla y se comprime formando tabletas de
forma y tamaño adecuado.
Se disuelve el principio activo en agua, a su
propio pH o dado el caso a pH 5,5-6,5, y se mezcla
con cloruro sódico como agente isotónico. La solución resultante se
filtra desprovista de pirógenos y el filtrado se envasa bajo
condiciones asépticas en ampollas que seguidamente se esterilizan y
se cierran por fusión. Las ampollas contienen 5 mg, 25 mg y 50 mg de
principio activo.
Claims (13)
1. Compuestos de la fórmula general (1),
donde
- \quad
- R^{1} está escogido del grupo formado por -NHR^{c}, -NHC(O)R^{c}, -NHC(O)OR^{c}, -NHC(O)NR^{c}R^{c} y -NHC(O)SR^{c};
- \quad
- R^{2} es un radical que puede estar sustituido con uno o varios R^{4}, escogido del grupo formado por alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, arilo C_{6-10}, arilalquilo C_{7-16} y heteroarilo de 5-10 miembros;
- \quad
- R^{3} es un radical que puede estar sustituido con uno o varios R^{e} y/o R^{f}, escogido del grupo formado por arilo C_{6-10} y heteroarilo de 5-10 miembros;
- \quad
- R^{4} es un radical escogido del grupo formado por R^{a}, R^{b} y R^{a} sustituido con uno o varios R^{c} y/o R^{b} iguales o distintos;
- \quad
- cada R^{a}, independientemente entre sí, está escogido del grupo formado por alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, ciclo-alquilalquilo C_{4-11}, arilo C_{6-10}, arilalquilo C_{7-16}, heteroalquilo de 2-6 miembros, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquilalquilo de 4-14 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heteroarilalquilo de 6-16 miembros;
- \quad
- cada R^{b} es un radical adecuado y elegido independientemente entre sí del grupo formado por =O, -OR^{c}, haloalquiloxi C_{1-3}, -OCF_{3}, =S, -SR^{c}, =NR^{c}, =NOR^{c}, -NR^{c}R^{c}, halógeno, -CF_{3}, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO_{2}, =N_{2}, -N_{3}, -S(O)R^{c}, -S(O)_{2}R^{c}, -S(O)_{2}OR^{c}, -S(O)NR^{c}R^{c}, -S(O)_{2}NR^{c}R^{c}, -OS(O)R^{c}, -OS(O)_{2}R^{c}, -OS(O)_{2}OR^{c}, -OS(O)_{2}NR^{c}R^{c}, -C(O)R^{c}, -C(O)OR^{c}, -C(O)NR^{c}R^{c}, -C(O)N(R^{g})NR^{c}R^{c}, -C(O)N(R^{g})OR^{c}, -CN(R^{g})NR^{c}R^{c}, -OC(O)R^{c}, -OC(O)OR^{c}, -OC(O)NR^{c}R^{c}, -OCN(R^{g})NR^{c}R^{c}, -N(R^{g})C(O)R^{c}, -N(R^{g})C(S)R^{c}, -N(R^{g})S(O)_{2}R^{c}, -N(R^{g})S(O)_{2}NR^{c}R^{c}, -N[S(O)_{2}]_{2}R^{c}, -N(R^{g})C(O)OR^{c}, -N(R^{g})C(O)NR^{c}R^{c} y -N(R^{g})CN(R^{g})NR^{c}R^{c};
- \quad
- cada R^{c}, independientemente entre sí, es hidrógeno o un radical sustituido eventualmente con uno o más R^{d} y/o R^{e} iguales o distintos, seleccionado del grupo formado por alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquilalquilo C_{4-11}, arilo C_{6-10}, arilalquilo C_{7-16}, heteroalquilo de 2-6 miembros, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterociclo-alquilalquilo de 4-14 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heteroarilalquilo de 6-16 miembros;
- \quad
- cada R^{d}, independientemente entre sí, es hidrógeno o un radical sustituido eventualmente con uno o más R^{e} y/o R^{f} iguales o distintos, seleccionado del grupo formado por alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquilalquilo C_{4-11}, arilo C_{6-10}, arilalquilo C_{7-16}, heteroalquilo de 2-6 miembros, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterociclo-alquilalquilo de 4-14 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heteroarilalquilo de 6-16 miembros;
- \quad
- cada R^{e} es un radical adecuado y elegido independientemente entre sí del grupo formado por =O, -OR^{f}, haloalquiloxi C_{1-3}, -OCF_{3}, =S, -SR^{f}, -NR^{f}, =NOR^{f}, -NR^{f}R^{f}, halógeno, -CF_{3}, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO_{2}, =N_{2}, -N_{3}, -S(O)R^{f}, -S(O)_{2}R^{f}, -S(O)_{2}OR^{f}, -S(O)NR^{f}R^{f}, -S(O)_{2}NR^{f}R^{f}, -OS(O)R^{f}, -OS(O)_{2}R^{f}, -OS(O)_{2}OR^{f}, -OS(O)_{2}NR^{f}R^{f}, -C(O)R^{f}, -C(O)OR^{f}, -C(O)NR^{f}R^{f}, -CN(R^{g})NR^{f}R^{f}, -OC(O)R^{f}, -OC(O)OR^{f}, -OC(O)NR^{f}R^{f}, -OCN(R^{g})NR^{f}R^{f}, -N(R^{g})C(O)R^{f}, -N(R^{g})C(S)R^{f}, -N(R^{g})S(O)_{2}R^{c}, -N(R^{g})C(O)OR^{f}, -N(R^{g})C(O)NR^{f}R^{f} y -N(R^{g})CN(R^{g})NR^{f}R^{f};
- \quad
- cada R^{f}, independientemente entre sí, es hidrógeno o un radical sustituido eventualmente con uno o más R^{g} iguales o distintos, escogido del grupo formado por alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquilalquilo C_{4-11}, arilo C_{6-10}, arilalquilo C_{7-16}, heteroalquilo de 2-6 miembros, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquil-alquilo de 4-14 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heteroarilalquilo de 6-16 miembros;
- \quad
- cada R^{g}, independientemente entre sí, es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquilalquilo C_{4-11}, arilo C_{6-10}, arilalquilo C_{7-16}, heteroalquilo de 2-6 miembros, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterociclo-alquilalquilo de 4-14 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros y heteroarilalquilo de 6-16 miembros;
los cuales pueden hallarse bajo la forma de sus
tautómeros, de sus racematos, de sus enantiómeros, de sus
diastereoisómeros y de sus mezclas, así como, dado el caso, de sus
sales de adición farmacológicamente inocuas.
2. Compuestos según la reivindicación 1, en que
R^{3} es un radical escogido del grupo formado por fenilo, furilo,
piridilo, pirimidilo y pirazinilo, sustituido, dado el caso, con uno
o más R^{4}.
3. Compuestos según la reivindicación 2, en que
R^{3} representa piridilo.
4. Compuestos según las reivindicaciones 1 hasta
3, en que R^{1} significa -NHC(O)R^{c}.
5. Compuestos según la reivindicación 4, en que
R^{1} representa -NHC(O)CH_{3}.
6. Compuestos de la fórmula (A)
donde
- \quad
- X significa -CH_{3}, -OR^{4} o -SR^{4} y
- \quad
- Y fenilo, heteroarilo de 5-10 miembros o el grupo -C(O)O y
- \quad
- R^{y} hidrógeno, -NO_{2} o alquilo C_{1-6} y R^{4} está definido como anteriormente.
7. Compuestos según la reivindicación 6, en que
R^{4} representa alquilo C_{1-6}.
8. Compuestos de la fórmula general (A) según la
reivindicación 6 o 7, para usar como intermedios de síntesis.
9. Compuestos, o sus sales farmacéuticamente
activas, según las reivindicaciones 1 hasta 5, como
medicamentos.
10. Compuestos, o sus sales farmacéuticamente
activas, según las reivindicaciones 1 hasta 5, para elaborar un
medicamento de acción antiproliferativa.
11. Preparados farmacéuticos que como principio
activo contienen uno o más compuestos de la fórmula general (1)
según una de las reivindicaciones 1 hasta 5, o sus sales
fisiológicamente compatibles, combinados, si es preciso, con
sustancias auxiliares y/o soportes usuales.
12. Uso de compuestos de la fórmula general (1)
según una de las reivindicaciones 1 hasta 5, para preparar un
medicamento destinado al tratamiento o prevención del cáncer.
13. Preparado farmacéutico que contiene un
compuesto de la fórmula general (1) según una de las
reivindicaciones 1 a 5 y al menos otra sustancia activa, citostática
o citotóxica, de fórmula distinta de (1), dado el caso, en forma de
sus tautómeros, racematos, enantiómeros, diastereoisómeros y
mezclas, así como, dado el caso, de sus sales de adición
farmacológicamente inocuas.
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