JP2008515854A

JP2008515854A - チアゾリルジヒドロインダゾール類

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Publication number: JP2008515854A
Application number: JP2007535166A
Authority: JP
Inventors: ボードーベッツェマイアー; トリクシーブラントル; シュテファンブライトフェルダー; ラルフブリュックナー; トーマスゲルシュトベルガー; ミハエルグマハル; マティアスグラウエルト; フランクヒルベルク; クリシュトフヘンケ; マティアスホフマン; マリアインパニャティエロ; ディルクケスラー; クリシュティアンクライン; ベルントクリシュト; ウドマイアー; ダリルマコーネル; シャルロッテライター; シュテファンショイアラー; アンドレアスショープ; ノルベルトシュヴァイファー
Original assignee: ベーリンガーインゲルハイムインターナショナルゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツング
Priority date: 2004-10-07
Filing date: 2005-10-05
Publication date: 2008-05-15
Anticipated expiration: 2025-10-05
Also published as: MX2007003802A; AU2005293609A1; KR20070113188A; ATE392425T1; DK1799690T3; CN101035795B; CN101035795A; AR051743A1; PT1799690E; WO2006040281A1; TW200630374A; EP1799690A1; IL182397A; CA2579288A1; EP1799690B1; JP5090914B2; PL1799690T3; IL182397A0; PE20060583A1; BRPI0518169A

Abstract

本発明は、以下の一般式(1)で表される化合物を包含する：
【式１】

ここで、R¹〜R³は、請求項1に定義したとおりであり、これらの化合物は、過度のまたは異常な細胞増殖によって特徴付けられる諸疾患を治療するのに適したものであり、本発明は、また上記特性を持つ医薬を製造するための、該化合物の使用をも包含する。

Description

本発明は、以下の一般式(1)で表される、新規なチアゾリルジヒドロインダゾール類、その異性体、これらチアゾリルジヒドロインダゾール類の製法、および該化合物の薬剤としての使用に関するものである：

ここで、R¹〜R³は、添付する特許請求の範囲および以下の説明において与えられる意味を持つ。

タンパク質および脂質のホスホリル化は、重要な細胞調節メカニズムの一つであり、多くの異なる生物学的過程、例えば細胞増殖、分化、アポトーシス、代謝、炎症、免疫反応および脈管形成において、ある役割を演じている。500種を越えるキナーゼが、ヒトゲノムにおいてコードされている。一般に、チロシンタンパクキナーゼは、成長因子または他の分裂誘発性のシグナルによって刺激され、また迅速なシグナル伝達を誘発するタンパク質を、ホスホリル化する。セリン/スレオニンタンパクキナーゼの殆どは、架橋し、また細胞内シグナルを増幅するタンパク質をホスホリル化する。脂質キナーゼも、同様に細胞内シグナル経路における重要なスイッチサイトであり、これらのサイトは様々な生物学的過程と関連している。
多数のタンパクキナーゼが、様々な徴候、例えば癌および炎症並びに自己免疫疾患における、治療学的な介入のための、適当なターゲット分子であることが、既に明らかにされている。既に明らかにされている、癌の発現に関与する遺伝子が、このように著しく高率で、キナーゼをコードするので、これらの酵素は、特に癌の治療のための、魅力的なターゲット分子である。

ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI3キナーゼ)は、該脂質キナーゼの亜科であり、またホスホイノシチドのイノシトール環の3'-位への、リン酸根の移動を促進する。これらは、多数の細胞過程、例えば細胞の成長および分化過程、細胞骨格変化の調節および細胞内輸送過程の調節において、決定的な役割を演じている。該PI3キナーゼは、特定のホスホイノシチド基質に対する、そのインビトロでの特異性に基いて、更に異なる組に分割することができる。
第I群のPI3キナーゼの構成員の中で、α、βおよびδ PI3キナーゼ(第IA群)は、特にレセプタチロシンキナーゼ(RTKs)または可溶性チロシンキナーゼによって活性化される。他方、γ PI3キナーゼ(第IB群)は、ヘプタヘリックスレセプタの活性化に伴って、ヘテロトリマーGタンパク質から放出される、Gβγサブユニットによって、主として活性化される。多少とも制限された発現と組合された、細胞表面レセプタとのカップリングにおける、これらの違いのために、これら4種の第I群PI3キナーゼは、不可避的に完全な生物において、極めて異なる働きおよび機能を持つ。

多くの独立になされた発見が、第IA群PI3キナーゼが、細胞の成長および分化の、制御されていない過程に関与していることを示している。従って、検出された最初のPI3キナーゼ活性は、ウイルスオンコゲン、例えばポリオーマウイルスのミドルT抗原Srcチロシンキナーゼまたは活性化された成長因子(Workman, Biochem. Soc. Trans., 2004, 32(Pt 2):393-6)の、形質転換活性と関連していた。該第I群PI3キナーゼの脂質生成物により、直接活性化され、またこのようにしてシグナルを該細胞内に伝達する、Akt/PKBは、多くの腫瘍、例えば乳癌および卵巣癌または膵癌において極度に活性であることが分かっている。更に、最近PI3Kαのp110サブユニットをコードする、PIK3 CA遺伝子が、多くの腫瘍型、例えば結腸、乳房、および肺癌における、高頻度での突然変異を示し、該突然変異の幾分かが、典型的に突然変異を活性化するものとして特徴付けられることが見出されている(Samuels等, Science, 2004, 304(5670):554)。

驚いたことに、今や以下の一般式(1)で示される化合物(R¹〜R³は、以下に与える意味を持つ)が、特定の細胞周期キナーゼの阻害剤として作用することを見出した。結局、本発明による化合物は、例えば特定の細胞周期キナーゼの活性と関連し、また過度のまたは異常な細胞増殖によって特徴付けられる、諸疾患の治療のために使用することができる。
本発明は、以下の一般式(1)で表される化合物に係る：

ここで、R¹は、-NHR^c、-NHC(O)R^c、-NHC(O)OR^c、-NHC(O)NR^cR^c、および-NHC(O)SR^cからなる群から選択される基であり、
R²は、場合により1またはそれ以上のR⁴で置換されており、またC_1-6アルキル、C_3-8シクロアルキル、3〜8-員のヘテロシクロアルキル、C_6-10アリール、C_7-16アリールアルキルおよび5〜10-員のヘテロアリール基からなる群から選択される基であり、
R³は、場合により1またはそれ以上のR^eおよび/またはR^fで置換されており、またC_6-10アリールおよび5〜10-員のヘテロアリール基からなる群から選択される基であり、
R⁴は、R^a、R^bおよび場合により1またはそれ以上の、同一または異なるR^cおよび/またはR^bで置換されたR^aからなる群から選択される基であり、
各R^aは、相互に独立に、C_1-6アルキル、C_3-8シクロアルキル、C_4-11シクロアルキルアルキル、C_6-10アリール、C_7-16アリールアルキル、2〜6-員のヘテロアルキル、3〜8-員のヘテロシクロアルキル、4〜14-員のヘテロシクロアルキルアルキル、5〜10-員のヘテロアリールおよび6〜16-員のヘテロアリールアルキル基からなる群から選択される基であり、

各R^bは、適当な基であり、かつ各場合において各々独立に、=O、-OR^c、C_1-3ハロアルキルオキシ、-OCF₃、=S、-SR^c、=NR^c、=NOR^c、-NR^cR^c、ハロゲン原子、-CF₃、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO₂、=N₂、-N₃、-S(O)R^c、-S(O)₂R^c、-S(O)₂OR^c、-S(O)NR^cR^c、-S(O)₂NR^cR^c、-OS(O)R^c、-OS(O)₂R^c、-OS(O)₂OR^c、-OS(O)₂NR^cR^c、-C(O)R^c、-C(O)OR^c、-C(O)NR^cR^c、-C(O)N(R^g)NR^cR^c、-C(O)N(R^g)OR^c、-CN(R^g)NR^cR^c、-OC(O)R^c、-OC(O)OR^c、-OC(O)NR^cR^c、-OCN(R^g)NR^cR^c、-N(R^g)C(O)R^c、-N(R^g)C(S)R^c、-N(R^g)S(O)₂R^c、-N(R^g)S(O)₂NR^cR^c、-N[S(O)₂]₂R^c、-N(R^g)C(O)OR^c、-N(R^g)C(O)NR^cR^c、および-N(R^g)CN(R^g)NR^cR^cからなる群から選択される基であり、
各R^cは、各々独立に、水素原子、または場合により1またはそれ以上の、同一または異なる、R^dおよび/またはR^eで置換されており、またC_1-6アルキル、C_3-8シクロアルキル、C_4-11シクロアルキルアルキル、C_6-10アリール、C_7-16アリールアルキル、2〜6-員のヘテロアルキル、3〜8-員のヘテロシクロアルキル、4〜14-員のヘテロシクロアルキルアルキル、5〜10-員のヘテロアリールおよび6〜16-員のヘテロアリールアルキル基からなる群から選択される基であり、

各R^dは、各々独立に、水素原子、または場合により1またはそれ以上の、同一または異なる、R^eおよび/またはR^fで置換されており、またC_1-6アルキル、C_3-8シクロアルキル、C_4-11シクロアルキルアルキル、C_6-10アリール、C_7-16アリールアルキル、2〜6-員のヘテロアルキル、3〜8-員のヘテロシクロアルキル、4〜14-員のヘテロシクロアルキルアルキル、5〜10-員のヘテロアリールおよび6〜16-員のヘテロアリールアルキル基からなる群から選択される基であり、
各R^eは、適当な基であり、かつ各場合において各々独立に、=O、-OR^f、C_1-3ハロアルキルオキシ、-OCF₃、=S、-SR^f、=NR^f、=NOR^f、-NR^fR^f、ハロゲン原子、-CF₃、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO₂、=N₂、-N₃、-S(O)R^f、-S(O)₂R^f、-S(O)₂OR^f、-S(O)NR^fR^f、-S(O)₂NR^fR^f、-OS(O)R^f、-OS(O)₂R^f、-OS(O)₂OR^f、-OS(O)₂NR^fR^f、-C(O)R^f、-C(O)OR^f、-C(O)NR^fR^f、-CN(R^g)NR^fR^f、-OC(O)R^f、-OC(O)OR^f、-OC(O)NR^fR^f、-OCN(R^g)NR^fR^f、-N(R^g)C(O)R^f、-N(R^g)C(S)R^f、-N(R^g)S(O)₂R^f、-N(R^g)C(O)OR^f、-N(R^g)C(O)NR^fR^f、および-N(R^g)CN(R^g)NR^fR^fからなる群から選択される基であり、

各R^fは、各々独立に、水素原子、または場合により1またはそれ以上の、同一または異なる、R^gで置換されており、またC_1-6アルキル、C_3-8シクロアルキル、C_4-11シクロアルキルアルキル、C_6-10アリール、C_7-16アリールアルキル、2〜6-員のヘテロアルキル、3〜8-員のヘテロシクロアルキル、4〜14-員のヘテロシクロアルキルアルキル、5〜10-員のヘテロアリールおよび6〜16-員のヘテロアリールアルキル基からなる群から選択される基であり、
各R^gは、各々独立に、水素原子、C_1-6アルキル、C_3-8シクロアルキル、C_4-11シクロアルキルアルキル、C_6-10アリール、C_7-16アリールアルキル、2〜6-員のヘテロアルキル、3〜8-員のヘテロシクロアルキル、4〜14-員のヘテロシクロアルキルアルキル、5〜10-員のヘテロアリールおよび6〜16-員のヘテロアリールアルキル基からなる群から選択される基であり、
該化合物は、適当な場合には、その互変異性体、そのラセミ体、そのエナンショマー、そのジアステレオマーおよびその混合物の形状にあり、並びに適当な場合には、該化合物は、製薬上無害な酸付加塩の形状にある。

本発明の一局面は、R³が、場合により1またはそれ以上のR⁴で置換されている、フェニル、フリル、ピリジル、ピリミジニル、およびピラジニル基からなる群から選択される基である、上記一般式(1)の化合物に係る。
本発明のもう一つの局面は、R³がピリジル基である、上記一般式(1)の化合物に関連する。
本発明のもう一つの局面は、R¹が-NHC(O)R^cである、上記一般式(1)の化合物に関連する。
本発明のもう一つの局面は、R¹が、-NHC(O)CH₃である、上記一般式(1)の化合物に関連する。
本発明の一局面は、以下の一般式(A)で表される化合物に関連する：

ここで、Xは-CH₃、-OR⁴、または-SR⁴であり、またYはフェニル基、5〜10-員のヘテロアリール基または基：-C(O)Oであり、およびR^yは、水素原子、-NO₂またはC_1-6アルキルであり、またR⁴は、上記定義通りである。
本発明のもう一つの局面は、R⁴が-C_1-6アルキルである、該一般式(A)の化合物に関連する。
本発明のもう一つの局面は、合成中間体としての、該一般式(A)の化合物の使用に関連する。
本発明の一局面は、薬剤としての、上記一般式(1)の化合物またはその製薬上活性な塩に関連する。

本発明の一局面は、増殖抑制活性を持つ薬剤を製造するための、上記一般式(1)の化合物またはその製薬上活性な塩の使用に関連する。
本発明の一局面は、活性化合物として、1またはそれ以上の上記一般式(1)で表される化合物またはその生理的に許容される塩を、適当な場合には、一般的な補助的物質および/または担体物質との組合せとして含む、薬理的組成物に係る。
本発明のもう一つの局面は、癌を治療しおよび/または予防するための、薬剤を製造するための、上記一般式(1)で表される化合物の使用に関連する。
本発明の一局面は、上記一般式(1)で表される化合物および更に少なくとも1種の、式(1)とは異なる、細胞増殖抑制活性物質または細胞毒性活性物質を含み、適当な場合には、該化合物は、その互変異性体、そのラセミ体、そのエナンショマー、そのジアステレオマーおよびその混合物の形状にあり、並びに適当な場合には、該化合物は、製薬上無害な酸付加塩の形状にある、製剤に関連する。

定義
ここにおいて使用する通り、特に述べない限り、以下の定義を適用する。
アルキル置換基は、各場合において、飽和、不飽和、直鎖または分岐した脂肪族炭化水素基(アルキル基)であり、また飽和アルキル基および不飽和アルケニルおよびアルキニル基両者を含むものと理解すべきである。アルケニル置換基は、各場合において、少なくとも一つの二重結合を持つ、直鎖または分岐の不飽和アルキル基である。アルキニル置換基は、各場合において、少なくとも一つの三重結合を持つ、直鎖または分岐の不飽和アルキル基として理解すべきである。
ヘテロアルキルは、1〜3個のヘテロ原子によって分断された、直鎖または分岐の脂肪族炭化水素鎖であり、該ヘテロアルキル鎖における利用可能な炭素および窒素原子各々は、各場合において相互に独立に、場合により置換されていてもよく、また該ヘテロ原子は、各場合において相互に独立に、O、NおよびSからなる群から選択される(該ヘテロアルキル基の例は、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエチル、ジエチルアミノプロピル、2-ジイソプロピルアミノエチル、ビス-2-メトキシエチルアミノ、[2-(ジメチルアミノエチル)-エチルアミノ]メチル、3-[2-(ジメチルアミノエチル)-エチルアミノ]プロピル、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メトキシメチルおよび2-メトキシエチルである)。

ハロアルキルとは、1またはそれ以上の水素原子が、ハロゲン原子によって置換されているアルキル基を意味する。ハロアルキルは、飽和アルキル基および不飽和アルケニルおよびアルキニル基両者を含み、またその例は-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-CF₂CF₃、-CHFCF₃、-CH₂CF₃、-CF₂CH₃、-CHFCH₃、-CF₂CF₂CF₃、-CF₂CH₂CH₃、-CF=CF₂、-CCl=CH₂、-CBr=CH₂、-CI=CH₂、-C≡C-CF₃、-CHFCH₂CH₃および-CHFCH₂CF₃である。
ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素および/またはヨウ素原子を意味する。
シクロアルキルとは、単環式または二環式のリングとして理解すべきであり、ここで該リング系は、飽和リングであり得、あるいはまた、適当な場合には、二重結合をも含むことができる、不飽和の非-芳香族リングであり得、このシクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ノルボルニルおよびノルボルネニル基である。

シクロアルキルアルキルとは、非-環式アルキル基を含み、そこでは、炭素原子、通常末端C原子と結合している、一つの水素原子が、一つのシクロアルキル基で置換されている。
アリールとは、6-12個の炭素原子を含む、単環式または二環式のリング、例えばフェニルおよびナフチル基を意味する。
アリールアルキルとは、非-環式アルキル基を含み、そこでは、炭素原子、通常末端C原子と結合している、一つの水素原子が、一つのアリール基で置換されている。
ヘテロアリールとは、1またはそれ以上の炭素原子の代わりに、1またはそれ以上の、同一または異なるヘテロ原子、例えば窒素、硫黄または酸素原子を含む、単環式または二環式のリングを意味するものと理解すべきである。これらの例としては、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニルおよびトリアジニルを挙げることができる。二環式のヘテロアリールの例は、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニルおよびベンゾトリアジニル、インドリジニル、オキサゾロピリジル、イミダゾピリジル、ナフチリジニル、インドリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフリル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジル、ベンゾテトラヒドロフリル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソキサジニル、ベンズイソキサジニル、ベンズオキサジニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジル-N-オキシド、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾキサゾリノニル、ピロリル-N-オキシド、ピリミジニル-N-オキシド、ピリダジニル-N-オキシド、ピラジニル-N-オキシド、キノリニル-N-オキシド、インドリル-N-オキシド、インドリニル-N-オキシド、イソキノリル-N-オキシド、キナゾリニル-N-オキシド、キノキサリニル-N-オキシド、フタラジニル-N-オキシド、イミダゾリル-N-オキシド、イソキサゾリル-N-オキシド、オキサゾリル-N-オキシド、チアゾリル-N-オキシド、インドリジニル-N-オキシド、インダゾリル-N-オキシド、ベンゾチアゾリル-N-オキシド、ベンズイミダゾリル-N-オキシド、ピロリル-N-オキシド、オキサジアゾリル-N-オキシド、チアジアゾリル-N-オキシド、トリアゾリル-N-オキシド、テトラゾリル-N-オキシド、ベンゾチオピラニル-S-オキシドおよびベンゾチオピラニル-S,S-ジオキシドを挙げることができる。

ヘテロアリールアルキルとは、非-環式アルキル基を含み、そこでは、炭素原子、通常末端C原子と結合している、一つの水素原子が、一つのヘテロアリール基で置換されている。
ヘテロシクロアルキルとは、飽和または不飽和の、非-芳香族性単環式、二環式または橋架け構造の二環式リングであって、該リングが、3-12個の炭素原子を含み、また1またはそれ以上の炭素原子の代わりに、窒素、酸素または硫黄原子等のヘテロ原子を持つものを意味する。これらヘテロシクロアルキル基の例は、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ホモチオモルホリニル、チオモルホリニル-S-オキシド、チオモルホリニル-S,S-ジオキシド、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ホモチオモルホリニル-S,S-ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル-S-オキシド、テトラヒドロチエニル-S,S-ジオキシド、ホモチオモルホリニル-S-オキシド、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン、3,9-ジアザビシクロ[4.2.1]ノナンおよび2,6-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナンである。

ヘテロシクロアルキルアルキルとは、非-環式アルキル基であって、炭素原子、通常末端C原子と結合した水素原子が、ヘテロシクロアルキル基で置換されているものを意味する。
以下の例は、本発明を例示するものであるが、その範囲を限定するものではない。
試薬の合成：
R-1) シス-1-メチルアミノ-4-(ピロリジン-1-イル)シクロヘキサン

R-1a) t-ブチルシス-4-(ピロリジン-1-イル)シクロヘキサンカルバメート

25mgの炭酸水素カリウムを、t-ブチルシス-4-アミノシクロヘキサンカルバメート(10g、46mM)および1,4-ジブロモブタン(12.1g、56mM)のDMF(400ml)溶液に添加し、この混合物を、24時間、室温(RT)にて攪拌する。次いで、この反応混合物を蒸発させ、得られる残渣を、ジエチルエーテルにとり、この溶液を水洗する。この有機相を乾燥させ、減圧条件下で蒸発させる。収量：12g。
R-1b) tert-ブチルN-メチル-シス-4-(ピロリジン-1-イル)シクロヘキサンカルバメート

工程R-1aの生成物(5g、18mM)を、20mlのN,N-ジメチルアセタミドに溶解し、この溶液を37℃にて、水素化ナトリウム(流動パラフィン中60％、0.8g、20mM)を、20mlのN,N-ジメチルアセタミドに懸濁させた懸濁液に、温度が48℃を越えないように添加する。泡の生成が終了した後、ヨウ素化メチル(2.9g、20mM)を添加し、生成する混合物を、RTにて10分間攪拌する。この反応混合物に、酢酸エチルを添加し、その全体を水洗する。次いで、この有機相をシュウ酸で処理し、かつ酢酸エチルで洗浄する。その後、この混合物を、炭酸水素カリウムでアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出する。得られる有機相を蒸発させ、生成する残渣を、更に精製することなしに反応に供する。収量：1.4g。
工程R-1bの生成物(1.4g、5mM)を、50mlのジクロロメタンに溶解し、その後25mlのトリフルオロ酢酸を添加し、かつその全体を、RTにて4時間攪拌する。この反応混合物を蒸発させた後、所定の生成物を、塩酸(1Nジエチルエーテル溶液)を用いて、二塩酸塩として沈殿させる。収量：1g。
R-2) トランス-1-アミノ-4-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)シクロヘキサン

トリエチルアミン(21g、0.21M)、ベンジルトランス-4-アミノシクロヘキシルカルバメート(24.8g、0.1M)および触媒量のDMAPを、440mlのトルエン中に、2,5-ビス(p-トシルオキシメチル)テトラヒドロフラン(44g、0.1M)を溶解して得た溶液に、連続的に添加する。この反応混合物を、6日(6d)間に渡り還流加熱する。冷却した後、得られる有機相を、不溶性の樹脂から、デカンテーションにより分離し、該残渣を、クロマトグラフィー処理によって精製する。このようにして得た中間体を、オートクレーブ中で、300mlのメタノールに懸濁し、その後、37mlの塩酸(6Nイソプロパノール溶液)および6gの活性炭担持パラジウムを添加する。この反応混合物を、RTにて15時間、水素雰囲気(5MPa(50バール))下で攪拌する。セライト(Celite^TM)を通して濾過した後、得られる濾液を、蒸発させ、生成する残渣を、熱酢酸エチルにとり、この溶液に、37mlの塩酸(6Nイソプロパノール溶液)を添加する。冷却すると、所定の生成物が、塩酸塩として沈殿するが、これを濾別し、乾燥させる。
R-3) 1-アミノ-4-(メチルプロピルアミノ-)シクロヘキサン

R-3a) tert-ブチルシス-4-(2,2,2-トリフルオロアセチルアミノ)-シクロヘキサンカルバメート：

tert-ブチルシス-4-アミノシクロヘキシルカルバメート(22.1g、103mM)およびトリフルオロ酢酸メチル(11ml、110mM)を、110mlのメタノールに溶解して得た溶液を、RTにて4時間攪拌する。この反応混合物を0℃まで冷却した後、生成する沈殿を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥する。収量：17.6g。
R-3b) tert-ブチルシス-4-メチル-(2,2,2-トリフルオロアセチル)アミノシクロヘキサンカルバメート

工程R-3aの生成物(8.3g、27mM)を、100mlのN,N-ジメチルアセタミドに分散させて得た懸濁液に、RTにて窒素ガス雰囲気下で、水素化ナトリウム(流動パラフィン中60％、1.3g、32mM)を添加する。20分後に、ヨウ化メチル(4.5g、32mM)を添加し、得られる混合物を、RTにて15時間攪拌する。800mlの氷水を用いて加水分解した後、生成した沈殿を濾別し、水および石油エーテルで洗浄する。生成した残渣を、10mlのアセトニトリルが添加されている、200mlのジイソプロピルエーテルから再結晶化する。収量：11g。
R-3c) tert-ブチルシス-4-メチルアミノシクロヘキサンカルバメート

トリフルオロ酢酸基を除去するために、117mlの水酸化ナトリウム溶液(2N)を、536mlのメタノールに分散させた、工程R-3bの生成物(39.7g、123mM)に添加し、得られる混合物を、RTにて5時間攪拌する。この反応混合物を、蒸発させ、生成した残渣を、水および酢酸エチルと共に振とうすることにより抽出する。得られる有機相を、乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させる。収量：28.4g。
R-3d) tert-ブチルシス-4-(メチルプロピルアミノ)シクロヘキサンカルバメート

トリエチルアミン(0.98g、9.7mM)およびn-プロピルブロミド(1.2g、9.7mM)を、5mlのアセトニトリルに、工程R-3cの生成物(2g、8.8mM)を溶解して得た溶液に添加し、得られる混合物を、圧力管内で、60℃にて3時間攪拌する。次いで、この反応混合物を、蒸発させ、生成する残渣を、水および酢酸エチルと共に振とうすることによって抽出する。収量：1g。
工程R-3dの生成物(1g、3.7mM)、20mlのトリフルオロ酢酸および20mlのジクロロメタンを用い、工程R-1の生成物の調製と同様にして、該BOC保護基を脱離する。収量：0.6g。
R-4) シクロプロピルピペリジン-4-イルアミン

1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-オン(1g、5mM)およびシクロプロピルアミン(352μl)を、15mlの1,2-ジクロロエタンに溶解して得た溶液を、RTにて20分間攪拌し、その後、ナトリウムトリスアセトキシボロハイドライド(1.6g、7mM)および0.3mlの酢酸を添加する。RTにて15時間攪拌した後、この反応混合物を、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を用いて加水分解し、2×50mlのジクロロメタンで抽出する。併合した有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させる。生成した残渣を、4mlのジエチルエーテルにとり、その後8mlの塩酸(ジオキサン中4N)を添加する。RTにて15時間攪拌した後、得られる沈殿を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄する。所定の生成物を、塩酸塩として得る。収量：0.96g。
R-5) 1-シクロペンチルピペリジン-4-カルボン酸

触媒量のp-トルエンスルホン酸(750mg)および12.5mlの氷酢酸を、400mlのTHFに、エチルピペリジン-4-カルボキシレート(22.9g、145mM)およびシクロペンタノン(13.5g、160mM)を溶解して得た溶液に添加する。RTにて30分間攪拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(42g、190mM)を、少量づつ添加する。この反応混合物を、RTにて15時間攪拌し、蒸発させた後、生成する残渣を、炭酸ナトリウム溶液およびジクロロメタンと共に振とうすることにより抽出する。生成する有機相を乾燥し、濾過し、蒸発させる。収量：32gのエチル1-シクロペンチルピペリジン-4-カルボキシレート。次に、この中間体化合物(1g、4.4mM)を、10mlのEtOH中で、80℃にて15時間、10mlのNaOH(5N)を用いて加水分解する。冷却した後、この反応混合物を、酸性にし、生成する沈殿物を濾別する。
R-6) シス-4-(ピロリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸

1,4-ジクロロブタン(2.3ml、21mM)、炭酸カリウム(12.6g、91mM)およびヨウ化カリウム(400mg)を、32mlのDMF中に、メチルシス-4-アミノシクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩(4g、21mM)を溶解して得た溶液に添加し、得られた混合物を100℃にて6時間、次いでRTにて3日(3d)間攪拌する。この反応混合物を、200mlの水で希釈し、氷酢酸で中和し、塩化ナトリウムで飽和させ、ジクロロメタンで抽出する。生成する有機相を乾燥し、濾過し、蒸発させる。収量：3.8gのメチルシス-4-(ピロリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボキシレート。次いで、この中間体を、10mlのメタノール中で、25mlの水酸化ナトリウム溶液(1N)と共に、RTにて15時間攪拌する。減圧下でメタノールを除去した後、該反応混合物を、塩酸によりpH 6に調節し、更に蒸発させる。生成した残渣を、メタノールにとり、シリカゲルを通して濾過することにより精製する。収量：3.5g。
R-7) 3-モルホリン-4-イルシクロブチルアミン

R-7a) 3-tert-ブトキシカルボニルアミノシクロブチルトルエン-4-スルホネート

トルエン-4-スルホニルクロリド(20.5g、0.105M)を、150mlのクロロホルムに溶解して得た溶液を、500mlのクロロホルムに、3-tert-ブトキシカルボニルアミノシクロブタノール(18.7g、0.1M)およびトリエチルアミン(12.1g、0.12M)を溶解して得た溶液に、0℃にて滴添し、次いで得られた混合物をRTまで昇温する。生成する有機相を、連続的に水、希塩酸、炭酸水素ナトリウム溶液および再度水で洗浄し、その後乾燥し、濾過し、蒸発させる。
R-7b) 1-モルホリン-1-イル-3-tert-ブトキシカルボニルアミノシクロブタン

工程R-7aの生成物(34g、0.1M)を、750mlのモルホリンに溶解し、その後触媒的な量のDMAPを添加し、得られる混合物を、アルゴン雰囲気下にて、100℃にて3時間攪拌する。次に、この反応混合物を、減圧下にて蒸発させ、その後生成する残渣を、100mlのトルエンと共に同時に蒸発させ、次いで500mlの酢酸エチルにとる。この有機相を、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させて、所定の化合物を得る。このものは更に生成すること無しに使用される。260mlの塩酸(2N)を、工程R-7bの生成物(25.6g、0.1M)に添加し、得られる混合物を、40℃にて2時間攪拌する。この反応の完了後、その反応性生物を、メタノール性アンモニア溶液でアルカリ性とし、濾過し、蒸発させる。次いで、生成する残渣を、エタノールから再結晶化して、R-7を得る。
H-1) メチル4-ヒドラジノ-3-メチルベンゾエート

50mlの濃塩酸を、メチル4-アミノ-3-メチルベンゾエート(10g、61mM)に添加し、この混合物を-15℃に冷却する。50mlの水に、亜硝酸ナトリウム(6.3g、91mM)を溶解して得た溶液を、温度が-5℃を越えないように、滴添する。-10℃にて4時間攪拌した後、50mlの濃塩酸中に、塩化錫(II)二水和物を溶解した溶液を、上記懸濁液に、反応温度が-5℃を越えないように、滴添する。得られる粘稠な懸濁液を、RTにて15時間攪拌した後、200mlの水酸化ナトリウム溶液(10N)によって、pHを14に調節する。この反応混合物を、多孔質珪藻土およびエクストレラット(Extrelut^TM) (60g)を通して濾過し、2Lのクロロホルムで濯ぐ。得られる有機相を、水洗(2×200ml)し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させる。得られる残渣を、120mlの石油エーテルと共に攪拌し、濾過する。収量：6.3g。
H-2) メチル4-ヒドラジノ-3-フルオロベンゾエート

該所定の化合物は、メチル4-アミノ-3-フルオロベンゾエート(3.9g、23mM)、亜硝酸ナトリウム(2.4g、34mM)および塩化錫(II)二水和物(20.8g、92mM)から出発して、H-1の調製と同様にして得る。収量：3.4g。
H-3) 3-ヨードフェニルヒドラジン

この所定の化合物を、3-ヨードアニリン(2.75g、22.8mM)、亜硝酸ナトリウム(1.58g、22.8mM)および塩化錫(II)二水和物(15.4g、68.5mM)から出発して、H-1の調製と同様にして、塩酸塩として得る。収量：3.55g。
H-4) 3-ヒドラジノフェニル酢酸

この所定の化合物を、3-アミノ-フェニル酢酸(2g、13.2mM)、亜硝酸ナトリウム(0.91g、13.2mM)および塩化錫(II)二水和物(6.1g、26.4mM)から出発して、H-1の調製と同様にして得る。
H-5) ピペリジン-4-イルヒドラジン

4-オキソピペリジン-1-tert-ブトキシカルボニル(500mg、2.5mM)を、アルゴン雰囲気下で、ヘキサンに溶解し、その後tert-ブチルカルバゼート(carbazate) (332g、2.5mM)を添加する。20分間過熱還流した後、この反応混合物を冷却し、また生成した沈殿を濾別する。ボラン-THF錯体(1M THF溶液; 2.2ml)を、4-(tert-ブトキシカルボニルヒドラゾノ)ピペリジン-1-tert-ブトキシカルボニル(707mg、2.3mM)に添加し、この混合物をRTにて1時間攪拌する。該所定の生成物を、次に塩酸(4Nジオキサン溶液)を用いて、塩酸塩として沈殿させ、これを濾別する。
H-6) エチル4-ヒドラジノシクロヘキサンカルボキシレート

この所定の生成物は、エチル4-オキソシクロヘキサンカルボキシレート(4.5g、26.4mM)、tert-ブチルカルバゼート(carbazate) (3.5g、26.4mM)およびボラン-THF錯体(1M THF溶液; 26.5ml)から出発して、H-5の調製と同様にして、シス/トランス混合物として得る。このシス/トランス混合物を、次に付随的な如何なる精製処理にも掛けること無しに、更なる使用に供するか、あるいはシクロヘキサン中、0〜33％の酢酸エチルを用いた、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより分離する。
収量：シス：2.2g；トランス：2.6g
H-7) 2-クロロ-4-ヒドロキシメチルフェニルヒドラジン

窒素ガス雰囲気下で、かつ-73℃にて、1Lのトルエンに、メチル3-クロロ-4-ヒドラジノベンゾエート(9.5g、47mM)を溶解して得た溶液に、温度が-70℃を越えて上昇しないように、水素化ジイソブチルアルミニウム(1Mトルエン溶液、190ml)を滴添する。この反応混合物を、-73℃にて30分間攪拌し、次いで-5℃まで昇温する。500mlの水で加水分解した後、生成した沈殿を濾別し、かつ酢酸エチルで洗浄する(5×500ml)。得られた有機相を蒸発させ、その後得られた残渣を、少量の酢酸エチルにとり、石油エーテル/ジエチルエーテルで沈殿させ、これを濾別する。このようにして得た固体を、シクロヘキサン/酢酸エチルを用いた、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製する。収量：2.9g。
H-8) メチル3-ヒドラジノメチルベンゾエート

30mlのDMF中に、3gのメチル3-ブロモメチルベンゾエート(13mM)、2.6gのtert-ブトキシカルボニルヒドラジン(19mM)および3.1gの炭酸カリウム(23mM)を溶解して得た溶液を、RTにて24時間攪拌する。水を添加した後、この反応混合物を、ジクロロメタンで抽出する。得られる有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させ、生成した残渣をクロマトグラフィーによって精製する。次いで、BOC保護基を、30mlの塩酸(4Mジオキサン溶液)を用いて、脱離させる。収量：1.25g。
H-9) (4-トリフルオロメチルピリジン-3-イル)-ヒドラジン

この所定の化合物は、3-アミノ-4-トリフルオロメチルピリジン(5.1g、31mM)、亜硝酸ナトリウム(2.2g、31mM)および塩化錫(II)二水和物(21.6g、94mM)から出発して、H-1の調製と同様にして得る。収量：3.8g。
H-10) N-(4-ヒドラジノフェニル)-N-メチルアセタミド

この所定の化合物は、N-(4-アミノ-フェニル)-N-メチルアセタミド(0.4g、2.4mM)、亜硝酸ナトリウム(0.2g、2.7mM)および塩化錫(II)二水和物(1.6g、7.3mM)から出発して、H-1の調製と同様にして得る。収量：0.2g。
H-11) (4-モルホリン-4-イルメチルフェニル)-ヒドラジン

この所定の化合物は、4-モルホリン-4-イルメチルフェニルアミン(1.1g、5mM)、亜硝酸ナトリウム(0.3g、5mM)および塩化錫(II)二水和物(5.8g、25mM)から出発して、H-1の調製と同様にして得る。収量：0.3g。
H-12) ピロリジン-3-イルヒドラジン

この所定の化合物は、tert-ブチル3-オキソピロリジン-1-カルボキシレートから出発して、H-5の調製と同様にして、塩酸塩として得る。
H-13) [3-(2-メチルプロパン-1-スルホニル)フェニル]-ヒドラジン

この所定の化合物は、文献(A. Courtin, Helv. Chim. Acta., 1981, 64:1849)に記載の方法と同様にして製造できる、3-(2-メチルプロパン-1-スルホニル)フェニルアミン(1.5g、7mM)、亜硝酸ナトリウム(0.5g、7mM)および塩化錫(II)二水和物(4.9g、21mM)から出発して、H-1の調製と同様にして、塩酸塩として得る。収量：1.8g。
H-14) 4-ヒドラジノフェニルアセトニトリル

この所定の化合物は、4-アミノフェニルアセトニトリル(5g、37.8mM)、亜硝酸ナトリウム(2.6g、37.4mM)および塩化錫(II)二水和物(25.8g、112mM)から出発して、H-1の調製と同様にして、塩酸塩として得る。収量：5.4g。
H-15) (1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-ヒドラジン

この所定の化合物は、1-メチル-1H-インダゾール-5-イルアミン(0.9g、6mM)、亜硝酸ナトリウム(0.44g、6.4mM)および塩化錫(II)二水和物(2.8g、12.6mM)から出発して、H-1の調製と同様にして、塩酸塩として得る。収量：1.2g。
中間体化合物の合成
Z-1) N-[7-オキソ-6-(ピリミジン-5-カルボニル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾチアゾール-2-イル]-アセタミド

1LのTHF中に、10g(48mM)のZ-6を溶解して得た溶液を-40℃に冷却し、その後、143ml(143mM)のLi-HMDS (1N THF溶液)を、温度が-20℃を越えないように、滴添する。-40〜-20℃なる範囲の温度にて、3.5時間維持した後、ピリミジン-5-カルボニルクロリド塩酸塩(10.2g、57mM)を、該懸濁液に添加し、得られる混合物を、RTにて16時間攪拌する。次に、200mlの塩酸(1N Et₂O溶液)を、この透明な反応混合物に添加すると、これに伴って沈殿が生成する。300mlのリン酸緩衝液を懸濁液に添加し、得られる混合物を、有機相の分離後、酢酸エチルで抽出する。併合した有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固する。この生成残渣を、アセトニトリルから再結晶化する。収量：13.2g。この粗生成物を、如何なる付随的な精製操作も無しに、更なる合成のために使用する。
Z-3) N-[7-オキソ-6-(ピラジン-2-カルボニル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾチアゾール-2-イル]-アセタミド

100mlのDMF中に、8.1g(143mM)のナトリウムメトキシドを分散させた懸濁液に、温度が30℃以上とならないように、少量づつ10g(48mM)のZ-6を添加する。これをRTにて1時間攪拌した後、この反応混合物を、55℃に加熱し、この温度にて、40mlのベンゼンに、10g(72mM)のメチルピラジン-2-カルボキシレートを溶解した溶液を、添加する。この溶液を55℃にて更に3時間攪拌し、次いでRTにて15時間攪拌し、次に塩酸(4Nジオキサン溶液)を用いて、pHを3に調節する。リン酸緩衝液で加水分解した後、この反応混合物を、酢酸エチルで抽出する。併合した有機相を、乾燥し、減圧下で蒸発させる。得られた残渣を、エーテル/石油エーテルから再結晶化する。収量：8.7g。
Z-4) N-[6-(3-ニトロベンゾイル)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾチアゾール-2-イル]-アセタミド

5.2gのZ-4を、2.5g(12mM)のZ-6、4.2g(22mM)の3-ニトロベンゾイルクロリドおよび36ml(36mM)のLi-HMDS(1N THF溶液)から、中間体化合物Z-1の製造と同様にして得る。この粗生成物を、如何なる付随的な精製をも行うこと無しに、更なる合成のために使用する。
Z-5) N-[6-(4-ニトロベンゾイル)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾチアゾール-2-イル]アセタミド

2.2gのZ-5を、1g(4.8mM)のZ-6、1.2g(6.2mM)の4-ニトロベンゾイルクロリドおよび14.6ml(14.6mM)のLi-HMDS(1N THF溶液)から、中間体化合物Z-1の製造と同様にして得る。この粗生成物を、如何なる付随的な精製をも行うこと無しに、更なる合成のために使用する。
Z-6) N-(7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾチアゾール-2-イル) アセタミド

a) 112g(1M)の1,3-シクロヘキサンジオンを、700mlの氷水に懸濁させ、51.6ml(1M)の臭素を、0℃にて45分以内に滴添する。引続き、この懸濁液を、最高温度10℃にて、3.5時間攪拌する。次に、この混合物を、吸引濾過し、得られた固体を、800mlの水中で十分に攪拌し、吸引濾過し、3Lの水で洗浄し、乾燥する。得られた固体を、エタノールから再結晶化する。収量：37g(Z-6a)。
b) まず、15.5g(0.2M)のチオウレアを、室温にて、200mlのエタノール中に導入する。37.1g(0.2M)のZ-6aを、この懸濁液に少量づつ添加し、次いで得られた混合物を、60mlのエタノールで再度洗浄する。徐々に生成されるこの溶液を、2時間に渡り還流下で攪拌し、次いで蒸発させる。生成する残渣を、水およびジエチルエーテルで抽出し、得られる水性相を、炭酸ナトリウム溶液でアルカリ性とする。これに伴って生成される固体を、吸引濾過し、かつ水洗する。次いで、これをメタノールと共に十分に攪拌し、この混合物を蒸発乾固させる。収量：22g(Z-6b)。
c) まず、230ml(2.4M)の無水酢酸を、室温にて導入し、その後22g(0.13M)のZ-6bを添加し、この混合物を、3時間還流下にて攪拌する。この期間中、該懸濁液は、部分的に溶液となる。該混合物を、氷/塩化ナトリウム浴中で冷却した後、精製する固体を吸引濾過し、各場合において150mlのアセトン中で、沸騰(2度)させ、吸引濾過し、かつ乾燥させる。収量：25g(m.p.：268-272℃)。
Z-7) N-(6-ホルミル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾチアゾール-2-イル) アセタミド

20g(0.37M)のナトリウムメトキシドを、50mlのジメチルホルムアミドに懸濁し、100mlのDMF中に、21g(0.1M)のZ-6を分散させて得た懸濁液を、これに滴添する。引続き、この混合物を15分間攪拌し、次いで0℃まで冷却する。29.9ml(0.37M)の蟻酸エチルと60mlのベンゼンとの混合物を滴添し、この反応混合物を、更に100mlのベンゼンで希釈する。沈殿が徐々に沈降するが、この混合物を、更に0℃にて3.5時間攪拌する。この懸濁液を、370mlの1M塩酸溶液で加水分解し、これに関連して析出する固体を、吸引濾過する。得られる母液の2つの相を分離し、その内の水性相をジクロロメタンで抽出する。これから得られる有機相を乾燥し、蒸発乾固する。該抽出物由来の固体および残渣を、アセトニトリルから再結晶化する。収量：20g。
Z-8) N-[6-(フラン-2-カルボニル)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾチアゾール-2-イル]-アセタミド

2g(10mM)のZ-6、1.6g(30mM)のナトリウムメトキシドおよび3.8g(30mM)のメチル2-フラネート(furanate)から、Z-7の製造と同様にして、1.7gのZ-8を得る(m.p.: 255-256℃)。
Z-10) メチル(2-アセチルアミノ-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾチアゾール-6-イル)-オキソアセテート

Z-7の製造と同様にして、40g(190mM)のZ-6、38g(0.7mM)のナトリウムメトキシドおよび84g(0.7M)のジメチルオキサレートから、52gのZ-10を得る。
Z-11) N-(6-ベンゾイル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾチアゾール-2-イル)-アセタミド

Z-7の製造と同様にして、10g(50mM)の中間体化合物、7.8g(140mM)のナトリウムメトキシドおよび17.9g(140mM)のメチルベンゾエートから、3.6gのZ-11を得る。
Z-12) N-[7-オキソ-6-(ピリジン-3-カルボニル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾチアゾール-2-イル]-アセタミド

Z-7の製造と同様にして、4g(19mM)のZ-6、3.9g(57mM)のナトリウムメトキシドおよび7.9g(57mM)のニコチン酸メチルから、3.1gの生成物Z-12を得る。
Z-13) メチル[7-オキソ-6-(ピリジン-3-カルボニル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾチアゾール-2-イル]-カルバメート

a) 2-アミノ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾチアゾール-7-オン
300mlの塩酸溶液(4Mジオキサン溶液)および30mlの水の混合物に分散させた、23g(109mM)のZ-6を含む懸濁液を、60℃にて15時間攪拌する。0℃まで冷却した後、この反応混合物を、8Nの水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性(pH 10)とする。生成する沈殿を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、更に精製すること無しに、後の使用に供する。収量：22.4g。
b) メチル(7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾチアゾール-2-イル)-カルバメート
572μlのメチルクロロホルメート(7.3mM)を、5mlのピリジンに、500mgの2-アミノ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾチアゾール-7-オン(2.4M)を溶解して得た溶液に添加する。この反応混合物を50℃にて15時間攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈する。次に、この混合物を、各場合に対して2回、水および冷却した1Nの塩酸溶液と共に振とうすることにより抽出する。得られた有機相を乾燥させ、かつ蒸発させる。収量：290mg。
c) Z-1の製造と同様にして、340mgのメチル(7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾチアゾール-2-イル)-カルバメート(1.5mM)、4.7mlのLi-HMDS(1N THF溶液)および30mlのTHFに分散させた520mgのイミダゾール-1-イルピリジン-3-イルメタノン(3mM)から、所定の化合物を得る。収量：480mg。
Z-14) エチル[7-オキソ-6-(ピリジン-3-カルボニル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾチアゾール-2-イル]-チオカルバメート

a) エチル(7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾチアゾール-2-イル)-チオカルバメート
101gの2-アミノ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾチアゾール-7-オン(602mM)を、3.4Lのピリジンに分散した液、および75gのエチルクロロチオホルメート(602mM)から出発して、Z-13bの製造と同様にして、所定の化合物を得る。収量：84g。
b) 17gのエチル(7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾチアゾール-2-イル)-チオカルバメート(67mM)、200mlのLi-HMDS(1N THF溶液)および400mlのTHFに、23gのイミダゾール-1-イルピリジン-3-イルメタノン(133mM)を分散させた液から、Z-1の製造と同様にして、所定の化合物を得る。収量：18g。
Z-15) エチル[7-オキソ-6-(ピリミジン-5-カルボニル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾチアゾール-2-イル]-チオカルバメート

12gのエチル(7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾチアゾール-2-イル)-チオカルバメート(Z-14a; 46mM)、140mlのLi-HMDS(1N THF溶液)および300mlのTHFに、12gのイミダゾール-1-イルピリミジン-5-イルメタノン(56mM)を分散させた液から、Z-1の製造と同様にして、所定の化合物を得る。収量：13g。
I-1) 4-(7-アセチルアミノ-4,5-ジヒドロピラゾロ[3',4':3,4]-ベンゾ[1,2-d]チアゾール-1-イル)-3-クロロ安息香酸

10mlの氷酢酸に、Z-13(480mg、1.5mM)および2-クロロフェニルヒドラジン塩酸塩(267mg、1.5mM)を分散させた懸濁液を、100℃にて4時間攪拌する。次いで、この反応混合物を、500mlの水で希釈し、生成する沈殿を濾別する。収量：116mg。
I-3) N-[1-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-フラン-2-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3',4':3,4]-ベンゾ[1,2-d]チアゾール-7-イル]-アセタミド

25mlの氷酢酸に分散させた、Z-8(1.5g、5mM)および2-クロロピリジン-4-イルヒドラジン塩酸塩から、I-1の製造と同様にして、所定の化合物を得る。収量：1.6g。
I-4) 4-(7-アセチルアミノ-3-フラン-2-イル-4,5-ジヒドロピラゾロ[3',4':3,4]-ベンゾ[1,2-d]チアゾール-1-イル)-3-クロロ安息香酸

I-1の製造と同様にして、Z-8(12g、35mM)およびメチル3-クロロ-4-ヒドラジノベンゾエート(8.5g、35mM)を、80mlの氷酢酸中で、RTにて4日間(4d)攪拌する。氷水中で沈殿させた後に得られるメチルエステル(1.1g)を、引続き水酸化リチウム(15mlのジオキサン中、178mg)を用いて、加水分解する。2N塩酸で酸性にすることによって、所定の生成物を、固体として得る。収量：0.8g。
I-6) 7-アセチルアミノ-1-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3',4':3,4]-ベンゾ[1,2-d]チアゾール-3-カルボン酸

I-1の製造と同様にして、30g(0.1M)のZ-10および10.3ml(0.1M)のフェニルヒドラジンから、27gの生成物を得る(m.p.：298-300℃)。この化合物0.1g(0.3mM)を、12mlのメタノール/水(1:1)に懸濁し、その後0.4mlの10％水酸化カリウム溶液を添加する。1.5時間後、この反応混合物を蒸発させ、得られる溶液を、希塩酸で酸性にする。生成する沈殿を、アセトニトリルから再結晶させる。収量：0.1g(m.p.：>300℃)。
I-8) 4-(7-アセチルアミノ-3-フェニル-4,5-ジヒドロピラゾロ[3',4':3,4]-ベンゾ[1,2-d]チアゾール-1-イル)-3-クロロベンゾニトリル

I-1の製造と同様にして、50mlの氷酢酸中に分散させた、Z-11(10g; 12.7mM)および3-クロロ-4-ヒドラジノベンゾニトリル(4.5g、26.8mM)から出発して、所定の生成物を得る。収量：1.6g。
I-9) 4-(7-アセチルアミノ-3-フェニル-4,5-ジヒドロピラゾロ[3',4':3,4]-ベンゾ[1,2-d]チアゾール-1-イル)-3-クロロ安息香酸

I-4の製造と同様にして、Z-11(2.3g、7.1mM)およびメチル3-クロロ-4-ヒドラジノベンゾエート(1.8g、8.5mM)から出発して、所定の化合物を得る。収量：0.36g。
I-10) N-[1-(2-クロロ-4-ニトロフェニル)-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3',4':3,4]-ベンゾ[1,2-d]チアゾール-7-イル]-アセタミド

I-1の製造と同様にして、100mlの氷酢酸に分散させた、Z-11(7.5g、13.1mM)および3-クロロ-4-ヒドラジノニトロベンゼン(3.2g、14.4mM)から出発して、所定の化合物を得る。収量：1.1g。
I-11) N-(1-ピペリジン-4-イル-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3',4':3,4]-ベンゾ[1,2-d]チアゾール-7-イル]-アセタミド

I-1の製造と同様にして、Z-12(2.5g、7.9mM)およびH-5(1.2g、7.9mM)を、50mlの氷酢酸中で、60℃にて15時間攪拌する。この混合物を、氷水中に注込み、1N水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性 (pH 12)とする。得られる沈殿を濾別し、水洗し、減圧下で40℃にて乾燥する。収量：2g。
I-12) 4-(7-アセチルアミノ-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロピラゾロ[3',4':3,4]-ベンゾ[1,2-d]チアゾール-1-イル]-シクロヘキサンカルボン酸

I-4の製造と同様にして、Z-12(1.9g、5.8mM)およびH-6(1.3g、5.8mM)から出発して、所定の化合物を得る。収量：0.78g。
対応するシスおよびトランス化合物は、夫々異性体として純粋なシスH-6およびトランスH-6を用いて得る。
上記合成法と同様にして合成される、他の中間体化合物を以下に列挙する：

II-1) N-[1-(4-アミノ-2-クロロフェニル)-3-フラン-2-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3',4':3,4]-ベンゾ[1,2-d]チアゾール-7-イル]-アセタミド

ジフェニルホスホリルアジド(1.1ml、5mM)および0.7mlのトリエチルアミンを、20mlのDMFに、I-4(2.1g、4.6mM)を溶解した溶液に添加し、この混合物を50℃にて6時間攪拌する。p-トルエンスルホン酸(1.5g、9.1mM)および3mlの水を、該反応混合物に添加し、これを50℃にて39時間攪拌する。次いで、この混合物を300mlの氷水中に注込み、生成する沈殿を濾別する。この残渣を、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア(98:2:0.2)を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製する。収量：0.6g。
II-3) N-[1-(4-アミノ-2-クロロフェニル)-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3',4':3,4]-ベンゾ[1,2-d]チアゾール-7-イル]-アセタミド

鉄粉(0.77g、13.8mM)を、20mlの氷酢酸に、I-10(1.1g、2mM)を溶解して得た溶液に添加し、この混合物を、70℃にて4時間攪拌する。多孔質珪藻土を通して濾過した後、該溶媒を、減圧下にて除去し、得られた残渣を、ジクロロメタン：メタノール(99:1)を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製する。収量：0.8g。
II-4) N-[1-(4-アミノ-フェニル)-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3',4':3,4]-ベンゾ[1,2-d]チアゾール-7-イル]-アセタミド

II-2の製造と同様にして、I-16(0.2g、0.5mM)から出発して、所定の生成物を得る。収量：0.14g。
II-5) N-[1-(3-アミノフェニル)-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3',4':3,4]-ベンゾ[1,2-d]チアゾール-7-イル]-アセタミド

I-17(1.2g、2.8mM)を、250mlなる容量の水添反応器内で、150mlのメタノール中に懸濁する。パラジウム(活性炭上に5％担持、120mg)を、この懸濁液に添加し、後者をRTにておよび水素圧約0.345MPa(50psi)にて攪拌する。各場合において、同一量の触媒を、18時間後および40時間後に再度添加する。更に15時間の経過後に、該触媒を濾別し、該溶媒を減圧下で除去する。収量：0.89g。
II-6) N-[1-(4-アミノ-2-クロロフェニル)-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3',4':3,4]-ベンゾ[1,2-d]チアゾール-7-イル]-アセタミド

II-3の製造と同様にして、I-18(10g、21mM)から出発して、所定の生成物を得る。収量：8.4g。
II-9) エチル[4-(7-アセチルアミノ-3-フェニル-4,5-ジヒドロピラゾロ[3',4':3,4]-ベンゾ[1,2-d]チアゾール-1-イル)-3-クロロフェニル]-チオカルバメート

エチルチオクロロホルメート(0.7ml)を、75mlのピリジンに、II-6(3g、5.8mM)を溶解して得た溶液に滴添し、得られた混合物をRTにて4時間攪拌する。該ピリジンを、ロータリーエバポレータにより除去した後、生成する残渣を水にとり、沈殿を濾別する。減圧下で60℃にて15時間乾燥して、固体を得る。収量：3g。
II-10) N-[1-(4-アミノメチル-2-クロロフェニル)-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3',4':3,4]-ベンゾ[1,2-d]チアゾール-7-イル]-アセタミド

20mgのラネーニッケルを、150mlのアンモニア性メタノールに、I-8(1.5g、3.3mM)を溶解した溶液に添加し、この混合物を、水素雰囲気(約0.35MPa(3.5バール))下で、RTにて15時間攪拌する。この混合物をジクロロメタンにとり、この溶液を、シリカゲルを通して濾過する。減圧下で、該溶媒を除去した後、得られる残渣を、ジエチルエーテル/石油エーテルから再結晶化する。収量：1.1g。
II-11) N-[1-(2-クロロ-4-ホルミルフェニル)-3-ピラジン-2-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3',4':3,4]-ベンゾ[1,2-d]チアゾール-7-イル]-アセタミド

2gの二酸化マンガンを、25mlのアセトンに、I-29(0.5g、1.1mM)を溶解して得た溶液に添加し、得られる混合物を3時間に渡り還流する。次いで、この反応混合物を、減圧下で濾過し、該溶媒を除去する。収量：0.25g。
II-12) N-[1-(3-アミノメチル)-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3',4':3,4]-ベンゾ[1,2-d]チアゾール-7-イル]-アセタミド

II-10の製造と同様にして、I-38(2.3g、5.6mM)から出発して、所定の生成物を得る。収量：1.4g。
II-13) N-[1-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3',4':3,4]-ベンゾ[1,2-d]チアゾール-7-イル]-アセタミド

II-3の製造と同様にして、I-39(1g、2.2mM)から出発して、所定の生成物を得る。収量：1g。
II-14) 4-(7-アミノ-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロピラゾロ[3',4':3,4]-ベンゾ[1,2-d]チアゾール-1-イル)-N,N-ジメチルベンズアミド

10mlの濃塩酸および100mlの水を、150mlのジオキサンに、I-20(6.3g、14.5mM)を溶解して得た溶液に添加し、この混合物を6時間に渡り加熱還流する。得られる透明な溶液を、50℃にて更に16時間攪拌し、次いで減圧下に蒸発乾固する。この脱アセチル化生成物(6.6g、14mM)を、150mlのDMFに溶解し、その後TBTU(5.1g、15mM)および10mlのトリエチルアミンを添加する。この反応混合物をRTにて30分間攪拌し、その後ジメチルアミン塩酸塩(1.25g、15mM)を添加し、得られる混合物をRTにて更に6時間攪拌する。1Lの水による加水分解に引続き、得られた沈殿を濾別し、減圧下で乾燥する。収量：5.5g。
II-15) 4-(7-アミノ-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロピラゾロ[3',4':3,4]-ベンゾ[1,2-d]チアゾール-1-イル)-3-クロロ-N,N-ジメチルベンズアミド二塩酸塩

5.5mlの塩酸(4Mジオキサン溶液)および5.5mlの水を、実施例2.180(500mg、1mM)の溶液に添加し、この混合物を、80℃にて2.5時間加熱する。得られる透明溶液を、70℃にて更に15時間攪拌し、次いで減圧下で蒸発乾固する。収量：580mg。
II-16) 4-(7-アミノ-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロピラゾロ[3',4':3,4]-ベンゾ[1,2-d]チアゾール-1-イル)-3-フルオロ-N,N-ジメチルベンズアミド

30mlの塩酸(37％)および35mlの水を、実施例2.182(1.37g、2.9mM)の溶液に添加し、この混合物を、50℃にて12時間加熱する。減圧下で蒸発させた後、得られた残渣を水にとり、4Nの水酸化ナトリウム溶液を添加する。得られる沈殿を、濾過し、乾燥する。収量：1.1g。
II-17) 1-(2-クロロフェニル)-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3',4':3,4]-ベンゾ[1,2-d]チアゾール-7-イルアミン

II-16の製造と同様にして、330mlの水中の、I-46(10.3g、24mM)および280mlの塩酸(37％)から出発して、所定の生成物を得る。収量：7.6g。
II-18) 1-フェニル-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3',4':3,4]-ベンゾ[1,2-d]チアゾール-7-イルアミン

II-16の製造と同様にして、30mlの水中の、実施例1.13の化合物(7.7g、20mM)および50mlの塩酸(37％)から出発して、該所定の生成物を得る。収量：6.8g。
II-19) 4-(7-アミノ-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロピラゾロ[3',4':3,4]-ベンゾ[1,2-d]チアゾール-1-イル)-3-クロロ安息香酸

中間体化合物II-16の製造と同様にして、10mlの水と20mlのジオキサンとの混合物中の、実施例1.21(2.9g、5mM)および2mlの塩酸(32％)から出発して、所定の生成物を得る。収量：2.7g。

分析法
方法AM1：
HPLC：アジレント(Agilent) 1100シリーズ；MS：1100シリーズLC/MSD
(API-ES (+/- 3000V, クォドラポール(Quadrapole), G1946D); モード：スキャンポジティブ(Scan pos) 100-1000, ネガティブ(neg) 100-1000；
カラム：ウォーターズ(Waters); パートNo. 186000594; Xterra MS C18；2.5μm；2.1×50mmカラム；
溶媒：A: H₂O：脱イオン水であり、また0.1％の添加された蟻酸を含む；B: アセトニトリル：HPLCグレードであり、また0.1％の添加された蟻酸を含む；
検出：ピーク幅 >0.1分(2s)；190-450nm
UV 254nm (バンド幅：8、基準なし(reference off))
UV 230nm (バンド幅：8、基準なし)
注入：1μlの標準的注入；
流量：0.6ml/分；
カラム温度：35℃；
ポンプ勾配：0.0〜0.5分 5％ B
0.5〜1.5分 5％→50％ B
1.5〜4.0分 50％→95％ B
4.0〜6.0分 95％ B
6.0〜6.5分 95％→5％ B
1.5分、試験後 5％ B

方法AM2：
HPLC：アジレント(Agilent) シリーズ1100 (G1379A/G1310AをG1311A/G1313A/G1316A/G1948D/G1315B/G1946Dに変換)；モード：スキャンポジティブ(Scan pos) 100-1000, ネガティブ(neg) 100-1000；
カラム：アジレントゾルバックス(Agilent Zorbax) SB-C8; 2.1×50mm、3.5μm；
溶媒：A: H₂O：脱イオン水であり、また0.1％の添加された蟻酸を含む；B: アセトニトリル：HPLCグレードであり、また0.1％の添加された蟻酸を含む；
検出：ピーク幅 >0.1分(2s)；190-450nm
UV 254nm (バンド幅：8、基準なし)
UV 230nm (バンド幅：8、基準なし)
注入：2.5μlの標準的注入；
流量：0.6ml/分；
カラム温度：35℃；
ポンプ勾配：0.0〜3.0分 10％→90％ B
3.0〜4.0分 90％ B
4.0〜5.0分 90％→10％ B

方法AM3：
HPLC：アジレント(Agilent) シリーズ1100 (G1312A/G1315A/G1316A/G1367A)、アジレントMSD SL ESI；
モード：スキャンポジティブ(Scan pos) 150-750
カラム：アジレントゾルバックス(Agilent Zorbax) SB-C8; 2.1×50mm、3.5μm；
溶媒：A: H₂O：脱イオン水であり、また0.1％の添加された蟻酸を含む；B: アセトニトリル：HPLCグレードであり、また0.1％の添加された蟻酸を含む；
検出：ピーク幅 >0.01分(0.2s)；190-450nm
UV 254nm (バンド幅：16、基準なし)
UV 230nm (バンド幅：8、基準なし)
UV 214nm (バンド幅：8、基準なし)
注入：3.0μlの標準的注入；
流量：1.1ml/分；
カラム温度：45℃；
ポンプ勾配：0.0〜1.75分 15％→95％ B
1.75〜1.90分 95％ B
1.90〜1.92分 950％→15％ B

方法AM4：
HPLC：アジレント(Agilent) 1100シリーズ；
MS：アジレント(Agilent) LC/MSD SL (LCMS1: 1100シリーズ LC/MSD)
カラム：ウォーターズ(Waters); Xterra MS C18；2.5μm；2.1×30mm；パートNo. 186000594;
溶媒：A: H₂O：脱イオン水であり、また0.1％の添加された蟻酸を含む；B: アセトニトリル：HPLCグレードであり、また0.1％の添加された蟻酸を含む；
検出：MS：ポジティブおよびネガティブ：マスレンジ：120-900 m/z；フラグメンター(fragmentor)：120；ゲインEMV：1；閾値：150；ステップサイズ：0.25；UV：254nm；バンド幅：1 (LCMS1: 2)；基準：なし；スペクトル：範囲：250-400nm；レンジステップ：1.00nm；閾値：4.00 mAU；ピーク幅 <0.01分 (LCMS1: >0.05分)；スリット：1nm (LCMS1: 2nm)；
注入：5μl；
流量：1.10 ml/分；
カラム温度：40℃；
勾配： 0.00分 5％ B
0.00〜2.50分 5％→95％ B
2.50〜2.80分 95％ B
2.81〜3.10分 95％→5％ B

方法AM5：
HPLC：アジレント(Agilent) 1100シリーズ；
MS：アジレント(Agilent) LC/MSD SL (LCMS1: 1100シリーズ LC/MSD)
カラム：フェノメネックス(Phenomenex), シナジーポーラー(Synergy Polar) RP 80A, 4μm；2.0×30mm；パートNo. 00A-4336-B0;
溶媒：A: H₂O (ミリポア(Millipore)で生成された最高純度の水であり、また0.1％のHCOOHを含む)；B: アセトニトリル(HPLCグレード)；
検出：MS：ポジティブおよびネガティブ：マスレンジ：120-900 m/z；フラグメンター：120；ゲインEMV：1；閾値：150；ステップサイズ：0.25；UV：254nm；バンド幅：1 (LCMS1: 2)；基準：なし；スペクトル：範囲：250-400nm；レンジステップ：1.00nm；閾値：4.00 mAU；ピーク幅 <0.01分 (LCMS1: >0.05分)；スリット：1nm (LCMS1: 2nm)；
注入：注入体積：5μl；注入モード：ニードルウォッシュ(Needle wash)
分離：流量：1.10 ml/分；
カラム温度：40℃；
勾配： 0.00分 5％溶媒B
0.00〜2.50分 5％→95％溶媒B
2.50〜2.80分 95％溶媒B
2.81〜3.10分 95％→5％溶媒B

方法AM6：
HPLC：ウォーターズアライアンス(Waters Alliance) 2695;
カラム：ウォーターズ(Waters); Xterra MS C18；2.5μm；4.6×30mm；パートNo. 186000600;
溶媒：A: H₂O：脱イオン水であり、また0.1％の添加された蟻酸を含む；B: アセトニトリル：HPLCグレードであり、また0.08％の添加された蟻酸を含む；
流量：1 ml/分；
カラム温度：25℃；
勾配： 0.00分 5％溶媒B
0.00〜3.10分 5％→98％ B
3.10〜4.50分 98％ B
4.50〜5.00分 98％→5％ B

使用する略号：
conc. 濃(厚)
d 日
DCM ジクロロメタン
DMAP N,N-ジメチルアミノピリジン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EtOH エタノール
h 時間
HATU O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HPLC 高性能液体クロマトグラフィー
Li-HMDS リチウムヘキサメチルジシラザン
M モル
MeOH メタノール
min 分

ml ミリリットル
m.p. 融点
MS マススペクトル
N 規定(濃度)
NMR 核磁気共鳴吸収スペクトル法
ppm パーツパーミリオン
Rf 保持係数
RP 保留相
RT 室温
Rt 滞留時間
TBTU O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
tert 三級(第三)
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
実施例1.1〜1.13

実施例1.1〜1.13の化合物は、化合物I-1の合成と同様にして、製造する。

実施例2：カルボン酸とアミンとの反応
合成法A：
TBTU(0.15ｍM)およびトリエチルアミン(0.65mM)を、5mlのジクロロメタンに、カルボン酸(0.1mM)を溶解して得た溶液に添加し、得られる混合物をRTにて15分間攪拌する。次いで、適当なアミン(0.1mM)を添加し、得られる混合物を、RTにて完全に転化されるまで攪拌する。この反応混合物を、炭酸カリウムの5％水性溶液で処理し、またジクロロメタンで抽出する。併合した有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させる。得られる残渣を、石油エーテルから結晶化させるか、あるいはクロマトグラフィーによって精製する。
合成法B：
HATU(0.55ｍM)およびジイソプロピルエチルアミン(1.8mM)を、5mlのDMF(またはジクロロメタンまたはTHF)に、該カルボン酸(0.35mM)を溶解して得た溶液に添加し、得られる混合物を、RTにて15分間攪拌する。適当なアミン(0.39mM)を添加した後、この混合物を、RTにて15分間攪拌し、その後該混合物を、炭酸カリウムの5％水性溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出する。併合した有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させる。得られる残渣を、クロマトグラフィーによって精製する。
合成法C：
この合成法は、合成法Bと同様にして実施するが、ジイソプロピルエチルアミンの代わりに、トリエチルアミンを使用する。

合成法D：
該カルボン酸を、まずポリマー上に固定化する。そのために、12mlのジクロロメタンを、1.2gのPL-TFP樹脂(1.25mM/g、150-300μm；ポリマーラボラトリーズ社製)に、適当なカルボン酸(6mlのDMF中に1.2mM)と共に添加し、次いでDMAP(6mlのジクロロメタン中に0.7mM)および0.8mlのジイソプロピルカルボジイミドを、5分後に、連続的にピペットにより添加する。この混合物を、RTにて36時間放置する。該樹脂を、ガラスフリット(多孔度4)を介して濾別し、夫々15mlのDMFで4回、夫々20mlのジクロロメタンで4回および夫々20mlのTHFで4回洗浄し、各場合において、該溶媒は、減圧/加圧すること無しにドリッピングによって該ガラスフリットに通じ、また該フリットは、各新たな溶媒の適用に先立って、吸引乾燥される。該洗浄された樹脂は、RTにおいて、約2×10^-4MPa (0.2 mbar)なる圧の下で4日間乾燥させる。乾燥樹脂の収量：2.204g。
該固定化されたカルボン酸の反応のために、このようにして調製した樹脂110mg(0.15mM)を、まず1mlのジクロロメタンおよび0.5mlのDMFに導入し、その後該アミン(0.1mM)およびジイソプロピルエチルアミン(0.1mM)を添加する。次いで、この混合物を、RTにて15分間、穏やかに攪拌する。該反応が終点に達したら、該樹脂を、上記の如く濾別し、ジクロロメタンによって洗浄(8×3ml)する。この濾液を、減圧下で蒸発させ、生成する残渣をRP-HPLCによって精製する。
実施例2.1〜2.183

*：実施例2.18においては、該カルボン酸を、tert-ブチル(2-アミノ-シクロプロピル)カルバメートと反応させる。その第二段階では、BOC保護基は、トリフルオロ酢酸を用いて脱離する。
実施例3：調製されたアミンの反応
合成法E：スルホニルクロリドとの反応
0.5mMのスルホニルクロリドを、3mlのピリジンに、0.2mMのアミンを溶解して得た溶液に添加し、生成する混合物を、RTにて15攪拌する。この反応混合物を蒸発させ、得られる残渣を、クロマトグラフィーによって精製する。

合成法F：カルボン酸との反応
HATU(0.55ｍM)およびジイソプロピルエチルアミン(1.8mM)を、1.3mlのDMFに、カルボン酸(0.16mM)を溶解して得た溶液に添加し、生成する混合物を、RTにて1時間攪拌する。DMFに0.1mMの適当なアミンを溶解した溶液を添加した後、得られる混合物を、RTにて更に5時間攪拌する。次いで、この反応混合物を濾過し、蒸発させ、生成する残渣を、クロマトグラフィーによって精製する。
合成法G：カルボニルクロリドとの反応
0.5mMのカルボニルクロリドを、3mlのピリジンに、0.2mMのアミンを溶解して得た溶液に添加し、生成する混合物を、RTにて15攪拌する。この反応混合物を蒸発させ、得られる残渣を、クロマトグラフィーによって精製する。
実施例3.2〜3.82

*：実施例3.56の化合物は、化合物II-4と、2-ブロモプロピオニルブロミドとを反応させ、次いでジメチルアミンを用いて、求核置換を行うことによって合成する。
実施例4：チオカルバメートと、アミンおよびアルコールとの反応
ウレアの製造：
0.17mMのアミンおよび30μlのジイソプロピルエチルアミンを、5mlのエタノールに、0.11mMのチオカルバメートを溶解して得た溶液に添加し、生成する混合物を、加圧管内で80℃にて15時間攪拌する。該溶媒を、減圧下で除去した後、生成する残渣を、クロマトグラフィーによって精製する。
カルバメートの製造
適当なアルコール5mlを、0.11mMのチオカルバメート(またはメチルカルバメート)を含む溶液に添加し、得られる混合物を、加圧管内で80℃にて15時間攪拌する。該溶媒を減圧下で除去した後、生成する残渣を、クロマトグラフィーによって精製する。
実施例4.1〜4.32

実施例5：クロロピリジル構築ブロック(building blocks)の反応

合成法H：
該アミンが、液体状態で存在する場合には、0.2mMの該クロロピリジン構築ブロックを、0.5mlのアミンに溶解し、得られる溶液を、マイクロ波(CEM)で、120℃にて10分間加熱する。過剰量のアミンを除去した後、得られる残渣を、クロマトグラフィーによって精製する。
合成法I：
1.2mMのクロロピリジン構築ブロックおよび3mMのアミンを、3mlのN-メチルピロリジノン、DMSOまたはDMFに溶解した溶液を、マイクロ波(CEM)で、120℃にて10分間加熱する。該溶媒および過剰量のアミンを除去した後、得られる残渣を、クロマトグラフィーによって精製する。
実施例5.1〜5.23

*：これら反応条件下で、該アセチル基が、脱離されることが観測される。実施例5.9b、5.16bおよび5.23bにおける対応する単離された遊離アミンは、ジオキサン中で、無水酢酸により再度アセチル化される。
実施例6：還元的アミノ化
方法J：
70mgのII-10(0.15ｍM)および22μlのN-メチルピペリジン-4-オン(0.18mM)を、5mlのジクロロメタンに溶解して得た溶液を、RTにて2時間攪拌する。40mgのナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(0.18mM)を添加した後、この反応混合物を、更に15時間攪拌する。この混合物を、ジクロロメタンで稀釈し、また炭酸水素ナトリウムの希薄溶液で洗浄し、得られる有機相を乾燥し、蒸発させる。この残渣を、極めて少量の酢酸エチル/メタノール中に可溶化させ、ジエチルエーテルを用いて結晶化させる。析出した結晶を濾別し、減圧下で乾燥する。

方法K：
220mgのII-11(0.5ｍM)および0.1mlのベンジルアミン(1mM)を、5mlのメタノールに溶解して得た溶液を、60℃にて15時間攪拌し、その後155mgのナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(0.7mM)および40mgの酢酸ナトリウム(0.5mM)を添加する。炭酸水素ナトリウム溶液で加水分解し、ジクロロメタンで抽出した後、得られる有機相を乾燥し、蒸発させ、得られる残渣を、クロマトグラフィーによって精製する。
実施例6.1〜6.4

実施例7
合成法L：アリールボロン酸(boronic acid)との交差カップリング
0.3mMの該適当なボロン酸を、100mgのI-24(0.2mM)を3mlのアセトンに溶解した溶液に添加する。次いで、4.4mgの酢酸パラジウム(II) (19μM)、4μlのジアザビシクロオクタン(39μM)および80mgの炭酸カリウムを添加し、この反応容器を、マイクロ波で100℃にて20分間加熱し、その後各場合において120℃および70℃にて40分間、更に2回(2x)加熱する。該溶媒を除去した後、該反応混合物を、クロマトグラフィーによって精製する。

合成法M：アルキン類との交差カップリング
56mgのN,N-ジメチルアミノプロピ-2-イン(0.7mM)およびジイソプロピルエチルアミンを、25mlの脱気したTHF中に、200mgのI-31(0.3mM)、6mgのヨウ化銅(I)(34μM)、および24mgのトリフェニルホスフィンパラジウム(II)クロリド(34μM)を溶解した溶液に、攪拌しつつ、かつアルゴン雰囲気下で添加し、得られる反応混合物を、80℃にて15時間攪拌する。100μlのアルキン並びに10mgのCuIおよび20mgのPd触媒を、該混合物に添加し、得られるこの混合物を、55℃にて更に24時間攪拌状態に置く。次いで、この混合物を、NH₃の水性溶液でアルカリ性となし、水で希釈し、THFで2回(2x)抽出する。併合した有機相を、NaClの飽和溶液と共に振とうすることにより抽出処理に掛け、乾燥し、濾過し、蒸発させる。生成する残渣を、クロマトグラフィーによって精製する。

合成法N：パラジウム触媒を用いたアミノ化
30mgのトリ-tert-ブチルホスフィンテトラフルオロボレート(0.1mM)を、4mlの脱気したDMF中に、200mgのI-31(0.3mM)、38mgの4-アミノピリジン(0.4mM)、47mgのトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(51μM)および111mgのナトリウムtert-ブトキシド(1mM)を溶解して得た溶液に添加し、得られたこの混合物を、アルゴン雰囲気下で、90℃にて4時間攪拌する。リン酸緩衝液および水で加水分解した後、この混合物を、ジクロロメタンで抽出する。得られる有機相を乾燥し、濾過し、蒸発させ、生成する残渣を、クロマトグラフィーによって精製する。
実施例7.1〜7.8

実施例8

化合物I-6とヒドラジンとから、上記合成法Bに従って製造することのできる、60mgのN-(3-ヒドラジノカルボニル-1-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3',4':3,4]-ベンゾ[1,2-d]チアゾール-7-イル)アセタミド(0.16mM)を、マイクロ波の照射下で、180℃にて30分間、3mlのトリエチルオルト蟻酸で処理する。該過剰量のオルトエステルを、減圧下で除去し、得られる残渣を、クロマトグラフィーによって精製する。収量：4mg。
[M+1]⁺ = 379
Rt = 1.75分。
実施例9.1〜9.4
以下に列挙する化合物を、上記実施例II-2の化合物の合成と同様にして、調製する：

以下の実施例は、本発明による化合物の生物学的な効果を説明するものであるが、本発明は、これらの例に限定されない。
HCT116細胞毒性テスト
このテストは、生きた(代謝的に活性な)細胞内の、アラマーブルー(AlamarBlue) (Biosource Int., USA)の還元に基いて、蛍光分析により検出可能な生成物を与えるテストである。該基質は、該細胞に対して有害な物質の存在下で、もはや還元することができず、このことは、如何なる蛍光における増加も、測定できないことを意味する。
HCT116(ヒト結腸癌細胞系)細胞を、マイクロタイタプレートに播種し、培地中で、37℃、5％ CO₂条件下で、一夜インキュベートする。該テスト物質を、培地で段階的に希釈し、全体積が200μl/ウエルとなるように、該細胞に添加する。物質ではなく、培地が添加されている細胞は、コントロールとして機能する。4-6日間というインキュベーション時間の経過後、アラマーブルーを、20μl/ウエルにて添加し、該細胞を、更に6-8時間に渡り、37℃にてインキュベートする。蛍光測定の目的で、波長545nmにて励起させ、発光を590nmにて測定する。
EC₅₀値を、グラフパッドプリズム(GraphPad Prism)プログラムを使用して、算出する。
ここに挙げる例の全てにおいて、EC₅₀値(HCT-116)は、5μM未満である。

本発明の物質は、PI3キナーゼ阻害剤である。これらの生物学的な特徴により、上記一般式(1)の新規化合物およびその異性体およびその生理的に許容される塩は、過度のまたは異常な細胞増殖によって特徴付けられる、諸疾患を治療するために適している。
これらの諸疾患は、例えばウイルス感染症(例えば、HIVおよびカポジー肉腫)；炎症性自己免疫疾患(例えば、大腸炎、関節炎、アルツハイマー病、糸球体腎炎および創傷治癒)；細菌、真菌および/または寄生虫感染症；白血病、リンパ腫および固形腫瘍；皮膚疾患(例えば、乾癬)；骨疾患；心血管疾患(例えば、狭窄症および肥大症)を含む。更に、本発明の化合物は、照射、UV処理および/または細胞増殖抑制治療(Davis等, 2001)による損傷から、増殖細胞(例えば、有毛細胞、腸細胞、血球および生殖細胞)を防御する上で有用である。

例えば、以下のような癌疾患を、本発明の化合物によって治療することができるが、これらに制限されない：脳腫瘍、例えば聴神経鞘腫、星状細胞腫、例えば毛様細胞性星状細胞腫、原形質性星状細胞腫、大円形細胞性星状細胞腫、未分化星状細胞腫および神経膠芽腫、脳リンパ腫、脳転移、下垂体腫瘍、例えばプロラクチノーマ、HGH(ヒト成長ホルモン)-産生腫瘍およびACTH(副腎皮質刺激ホルモン)-産生腫瘍、頭蓋咽頭腫、髄芽腫、髄膜腫および乏突起神経膠腫；神経腫瘍(新生物)、例えば自律神経系の腫瘍、例えば交感神経系の神経芽細胞腫、神経節神経腫、傍神経節腫(褐色細胞腫およびクロム親和細胞腫)および頚動脈小体腫瘍、末梢神経系における腫瘍、例えば切断神経腫、神経線維腫、神経鞘腫(神経線維鞘腫、シュワン鞘腫)および悪性シュワン鞘腫、並びに中枢神経系における腫瘍、例えば脳および脊髄腫瘍；腸癌、例えば直腸癌、大腸癌、肛門癌、小腸腫、十二指腸腫瘍；瞼腫瘍、例えば基底細胞腫または基底細胞癌；膵腺癌または膵臓癌；膀胱癌または膀胱癌腫；肺癌(気管支癌)、例えば小細胞気管支癌(燕麦細胞癌)および非-小細胞気管支癌、例えば扁平上皮癌、腺癌および大細胞気管支癌；乳癌、例えば乳腺癌、例えば浸潤乳管癌、膠様癌、小葉浸潤癌、管状癌、腺様嚢胞癌、および乳頭状癌；非-ホジキンリンパ腫(NHL)、例えばバーキットリンパ腫、低-悪性非-ホジキンリンパ腫(NHL)および粘膜性菌状腫；子宮癌または子宮内膜癌または子宮体部癌；CUP症候群(未知の原発性癌)；卵巣癌または卵巣癌腫、例えば粘液性、内膜性または漿液性癌；胆嚢癌；胆管癌、例えばクラッツキン(Klatskin's)腫瘍；精巣癌、例えばセミノーマおよび非-セミノーマ；リンパ腫(リンパ肉腫)、例えば悪性リンパ腫、ホジキン病、非-ホジキンリンパ腫(NHL)、例えば慢性リンパ性白血病、有毛細胞白血病、免疫細胞癌、形質細胞腫(多発性骨髄腫)、免疫芽細胞腫、バーキッツリンパ腫、T-ゾーン糸状菌症性菌状腫、大細胞異型性リンパ芽球性リンパ腫およびリンパ芽球性リンパ腫；喉頭癌、例えば声帯腫、声門上、声門および/または声門下声帯腫；骨癌、例えば骨軟骨腫、軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、骨腫、類骨骨腫、骨芽細胞腫、好酸性肉芽腫、巨細胞腫瘍、軟骨肉腫、骨肉腫、ユーイング腫瘍、細網肉腫、形質細胞腫、線維性骨形成異常、若年性骨嚢胞および動脈瘤様骨嚢胞、頭部/頸部腫瘍、例えば口唇、舌部、口の床部、口腔、歯肉、パレット(pallet)、唾液腺、咽頭、鼻腔、副鼻腔、咽頭および中耳；肝癌、例えば肝臓細胞癌または肝細胞癌(HCC)；白血病、例えば急性白血病、例えば急性リンパ性/リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)；慢性白血病、例えば慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)；腹部癌または胃癌、例えば乳頭、管状および粘液性腺癌、印環細胞癌、アデノイド扁平上皮癌、小細胞癌および未分化癌；メラノーマ、例えば表面拡散性結節性悪性黒子および先端性黒子メラノーマ；腎臓癌、例えば腎臓細胞癌または副腎腫またはグラービッツ腫瘍；食道癌または食道性癌；陰茎の癌；前立腺癌；咽頭癌または咽頭性癌、例えば鼻咽頭癌、口腔咽頭癌および下咽頭癌；網膜芽細胞腫、例えば膣癌または膣癌腫；扁平上皮癌、腺癌、原位置(in situ)癌、悪性メラノーマおよび肉腫、甲状腺癌、例えば乳頭、小胞状および髄質甲状腺癌および同様に未分化癌；棘細胞癌、皮膚の有棘細胞癌および扁平上皮細胞癌；胸腺腫、尿道癌、および陰門癌。

本発明の新規な化合物は、上記所疾患の予防または短期もしくは長期に渡る治療の目的で、適当な場合には、他の最新の化合物、例えば他の抗-腫瘍性物質、細胞毒性物質、細胞増殖阻害剤、脈管形成防止性の物質、ステロイド類または抗体との組合せで、使用することができる。
本発明の上記一般式(1)の化合物は、それ自体で、あるいは本発明による他の活性化合物との組合せで、また適当な場合には、他の薬理的に活性な化合物と組合わせて使用することもできる。本発明による化合物と共に投与することのできる化学療法剤は、以下に列挙するものを包含するが、これらに制限されない：ホルモン、ホルモン類似体および抗-ホルモン(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント(Fulvestrant)、メゲストロールアセテート、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、アミノグルテチミド、シプロテロンアセテート、フィナステリド、ブセレリンアセテート、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、メドロキシプロゲステロンおよびオクトレオチド)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール(letrozole)、リアロゾール、ボロゾール(vorozole)、エキセメスタンおよびアタメスタン)、LHRHアゴニストおよびアンタゴニスト(例えば、ゴセレリンアセテートおよびルプロリド(luprolide))、成長因子阻害剤(例えば、成長因子、例えば血小板由来の成長因子および肝細胞成長因子の阻害剤；阻害剤の例は、成長因子抗体、成長因子レセプタ抗体、およびチロシンキナーゼ阻害剤、例えばゲフィチニブ(gefitinib)、イマチニブ、ラパチニブ(lapatinib)およびトラスツズマブ)；代謝拮抗物質(例えば、葉酸代謝拮抗薬、例えばメトトレキセートおよびラルチトレキセッド(raltitrexed)、ピリミジン類似体、例えば5-フルオロウラシル、カペシタビンおよびジェムシタビン、プリンおよびアデノシン類似体、例えばメルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビン(cladribine)およびペントスタチン、シタラビンおよびフルダラビン)；抗-腫瘍性抗生物質(例えば、アンスラサイクリン、例えばドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシンおよびイダルビシン、マイトマイシンC、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシンおよびストレプトゾシン)；プラチナ誘導体(例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、およびカルボプラチン)；アルキル化剤(例えば、エストラムスチン、メクロレタミン、メルファラン、クロラムブチル、ブスルファン、ダカルバジン、シクロホスファミド、イフォスファミドおよびテモゾロミド、ニトロソウレア、例えばカルムスチンおよびロムスチンおよびチオテパ)；細胞分裂阻害剤(例えば、ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンデイン、ビノレルビンおよびビンクリスチン；およびタキサン(taxans)、例えばパクリタクセルおよびドセタクセル)；トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エピポドフィロトキシン(epipodophyllotoxins)、例えばエトポシドおよびエトポフォス(etopophos)、テニポシド、アムサクリン、トポテカン(topotecan)、イリノテカンおよびミトキサントロン)；および様々な化学療法剤、例えばアミフォスチン、アナグレリド、クロドロネート、フィルグラスチム、インターフェロンα、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミソール、メスナ、ミトタン、パミドロネート(pamidronate)およびポルフィマー(porfimer)。

適当な使用形態の例は、錠剤、カプセル剤、坐剤、溶液、特に注射(s.c.(皮下)、i.v.(静脈内)、i.m.(筋肉内)注射)および注入用の溶液、ジュース剤、エマルションまたは飛散性散剤である。この点に関連して、該薬理的に活性な化合物の割合は、各場合において、全組成物を基準として、0.1〜90質量％なる範囲、好ましくは0.5〜50質量％なる範囲とすべきであり、これは、以下に特定するような投与範囲を達成するのに十分な量である。必要ならば、記載する用量を、1日に数回与えることができる。
適当な錠剤は、例えば該活性化合物と、公知の補助的な物質、例えば不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはラクトース、崩壊剤、例えばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸、バインダ、例えばデンプンまたはゼラチン、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたはタルク、および/または持続作用を達成するための薬剤、例えばカルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレートまたはポリ酢酸ビニルと混合することによって、得ることができる。これらの錠剤は、数層を含むことも可能である。

同様に、糖衣錠剤は、錠剤と同様にして製造したコアを、糖被覆のために通常使用されている薬剤、例えばコリドン(collidone)またはセラック、アラビアガム、タルク、二酸化チタンまたは糖で被覆することにより製造できる。該コアは、また持続作用を達成し、あるいは非-相溶化を避けるために、数層で構成することも可能である。同様に、糖衣も、持続作用を達成するために、数層で構成することが可能であり、そのために、錠剤の場合について上記した、補助的な物質を使用することができる。
本発明による活性化合物または活性化合物の組合せを含有するジュース剤は、更に甘味剤、例えばサッカリン、シクラメート、グリセロールまたは砂糖並びに風味改良剤、例えばバニリンまたはオレンジ抽出物等の矯味/矯臭剤を含むことができる。同様に、これらは懸濁助剤または増粘剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、湿潤剤、例えば脂肪アルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物、または保護剤、例えばp-ヒドロキシベンゾエート等を含むことができる。

注射および注入用の溶液は、通常の方法により製造され、一方で例えば等張化剤、保存剤、例えばp-ヒドロキシベンゾエート、または安定化剤、例えばエチレンジアミンテトラ酢酸のアルカリ金属塩、適当な場合には、乳化剤および/または分散剤を添加し、例えば適当な場合には、希釈剤として水を使用する場合において、可溶化剤または補助的な溶剤として、有機溶剤を使用することができ、また生成したこれら溶液を、注射用ボトルまたはアンプル、あるいは注入用のボトルに分配する。
1種またはそれ以上の活性化合物または活性化合物の組合せを含む、カプセル剤は、例えば該活性化合物と不活性な担体、例えばラクトースまたはソルビトールとを混合し、得られるこの混合物を、ゼラチンカプセル中に封入することによって製造できる。適当な坐剤は、例えばこの目的のために意図された賦形剤、例えば中性脂肪またはポリエチレングリコール、またはその誘導体と混合することにより、製造することができる。

例として列挙できる助剤物質は、水、製薬上問題のない有機溶剤、例えばパラフィン類(例えば、石油留分)、植物由来の油(例えば、ピーナッツ油またはゴマ油)、単官能性または多官能性アルコール(例えば、エタノールまたはグリセロール)、担体物質、例えば天然産無機粉末(例えば、カオリン、粘土質の土、タルクおよびチョーク)、合成無機粉末(例えば、高度に分散性の珪酸、およびシリケート)、糖(例えば、蔗糖、ラクトースおよびブドウ糖)、乳化剤(例えば、リグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプンおよびポリビニルピロリドン)、およびグリダント(glidants)(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸およびラウリル硫酸ナトリウム)である。
投与は、通常の方法、好ましくは経口または経皮、特におよび好ましくは経口投与によって行われる。経口経路で使用する場合、錠剤は、当然のことながら、上記の担体物質以外に、添加剤、例えばクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸二カルシウム等を、更なる物質、例えばデンプン、好ましくは馬鈴薯デンプン、ゼラチン等と共に含むことができる。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク等のグリダントを、打錠の目的で使用することもできる。水性懸濁液の場合には、様々な風味改良剤または染料を、上記の助剤物質に加えて、該活性化合物に添加することができる。

腸管外投与のためには、液状担体物質を使用して、該活性化合物の溶液を使用することができる。血管内投与するための用量は、1〜1000mg/時なる範囲、好ましくは5〜500mg/時なる範囲である。
それにも拘らず、適当な場合には、体重または投与経路の特徴、この薬剤に対する個々の応答性、該処方物の特性および投与を実施する時点またはその間隔に応じて、上記範囲から逸脱する必要がある場合がある。従って、幾つかの場合においては、上記の最低量未満で十分であり得、一方他の場合には、上記の上限を越える必要があり得る。比較的多量に投与する必要がある場合には、これらを、幾つかの単位用量に分割し、それをその日全体に渡り、投与することを推奨できる。
以下の処方例は、本発明を例示するものであるが、本範囲を制限するものではない：
薬理処方物の例：

微粉砕した該活性化合物、ラクトースおよび該トウモロコシデンプンの一部を、相互に混合する。得られた混合物を、篩別し、その後ポリビニルピロリドンの水性溶液で湿潤させ、混練し、湿式造粒し、かつ乾燥させる。この粒状物質、該トウモロコシデンプンの残部および該ステアリン酸マグネシウムを、篩別し、相互に混合する。生成する混合物を、打錠して、適当な形状およびサイズを持つ錠剤とする。

微粉砕した該活性化合物、該トウモロコシデンプンの一部、ラクトース、微結晶性セルロースおよびポリビニルピロリドンを、相互に混合し、その後得られた混合物を篩別し、該トウモロコシデンプンの残部および水と共に加工して、粒状物質とし、これを乾燥し、かつ篩別する。次いで、該ナトリウムカルボキシメチルデンプンおよび該ステアリン酸マグネシウムを、該粒状物質に添加し、これと混合し、得られた混合物を打錠して、適当なサイズを持つ錠剤とする。

該活性化合物を、その固有のpHにて、あるいは適当な場合には5.5〜6.5なる範囲のpHにて、水に溶解し、その後塩化ナトリウムを、等張剤として添加する。生成する溶液を、濾過によって発熱物質を含まないものとし、この濾液を、無菌条件下で、アンプルに分配する。該アンプルを、次に滅菌し、溶融して密封する。これらのアンプルは、5mg、25mgおよび50mgの活性化合物を含む。

Claims

以下の一般式(1)で表される化合物：

ここで、R¹は、-NHR^c、-NHC(O)R^c、-NHC(O)OR^c、-NHC(O)NR^cR^c、および-NHC(O)SR^cからなる群から選択される基であり、
R²は、場合により1またはそれ以上のR⁴で置換されており、またC_1-6アルキル、C_3-8シクロアルキル、3〜8-員のヘテロシクロアルキル、C_6-10アリール、C_7-16アリールアルキルおよび5〜10-員のヘテロアリール基からなる群から選択される基であり、
R³は、場合により1またはそれ以上のR^eおよび/またはR^fで置換されており、またC_6-10アリールおよび5〜10-員のヘテロアリール基からなる群から選択される基であり、
R⁴は、R^a、R^bおよび場合により1またはそれ以上の、同一または異なるR^cおよび/またはR^bで置換されたR^aからなる群から選択される基であり、
各R^aは、相互に独立に、C_1-6アルキル、C_3-8シクロアルキル、C_4-11シクロアルキルアルキル、C_6-10アリール、C_7-16アリールアルキル、2〜6-員のヘテロアルキル、3〜8-員のヘテロシクロアルキル、4〜14-員のヘテロシクロアルキルアルキル、5〜10-員のヘテロアリールおよび6〜16-員のヘテロアリールアルキル基からなる群から選択される基であり、
各R^bは、適当な基であり、かつ各場合において各々独立に、=O、-OR^c、C_1-3ハロアルキルオキシ、-OCF₃、=S、-SR^c、=NR^c、=NOR^c、-NR^cR^c、ハロゲン原子、-CF₃、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO₂、=N₂、-N₃、-S(O)R^c、-S(O)₂R^c、-S(O)₂OR^c、-S(O)NR^cR^c、-S(O)₂NR^cR^c、-OS(O)R^c、-OS(O)₂R^c、-OS(O)₂OR^c、-OS(O)₂NR^cR^c、-C(O)R^c、-C(O)OR^c、-C(O)NR^cR^c、-C(O)N(R^g)NR^cR^c、-C(O)N(R^g)OR^c、-CN(R^g)NR^cR^c、-OC(O)R^c、-OC(O)OR^c、-OC(O)NR^cR^c、-OCN(R^g)NR^cR^c、-N(R^g)C(O)R^c、-N(R^g)C(S)R^c、-N(R^g)S(O)₂R^c、-N(R^g)S(O)₂NR^cR^c、-N[S(O)₂]₂R^c、-N(R^g)C(O)OR^c、-N(R^g)C(O)NR^cR^c、および-N(R^g)CN(R^g)NR^cR^cからなる群から選択される基であり、
各R^cは、各々独立に、水素原子、または場合により1またはそれ以上の、同一または異なる、R^dおよび/またはR^eで置換されており、またC_1-6アルキル、C_3-8シクロアルキル、C_4-11シクロアルキルアルキル、C_6-10アリール、C_7-16アリールアルキル、2〜6-員のヘテロアルキル、3〜8-員のヘテロシクロアルキル、4〜14-員のヘテロシクロアルキルアルキル、5〜10-員のヘテロアリールおよび6〜16-員のヘテロアリールアルキル基からなる群から選択される基であり、
各R^dは、各々独立に、水素原子、または場合により1またはそれ以上の、同一または異なる、R^eおよび/またはR^fで置換されており、またC_1-6アルキル、C_3-8シクロアルキル、C_4-11シクロアルキルアルキル、C_6-10アリール、C_7-16アリールアルキル、2〜6-員のヘテロアルキル、3〜8-員のヘテロシクロアルキル、4〜14-員のヘテロシクロアルキルアルキル、5〜10-員のヘテロアリールおよび6〜16-員のヘテロアリールアルキル基からなる群から選択される基であり、
各R^eは、適当な基であり、かつ各場合において各々独立に、=O、-OR^f、C_1-3ハロアルキルオキシ、-OCF₃、=S、-SR^f、=NR^f、=NOR^f、-NR^fR^f、ハロゲン原子、-CF₃、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO₂、=N₂、-N₃、-S(O)R^f、-S(O)₂R^f、-S(O)₂OR^f、-S(O)NR^fR^f、-S(O)₂NR^fR^f、-OS(O)R^f、-OS(O)₂R^f、-OS(O)₂OR^f、-OS(O)₂NR^fR^f、-C(O)R^f、-C(O)OR^f、-C(O)NR^fR^f、-CN(R^g)NR^fR^f、-OC(O)R^f、-OC(O)OR^f、-OC(O)NR^fR^f、-OCN(R^g)NR^fR^f、-N(R^g)C(O)R^f、-N(R^g)C(S)R^f、-N(R^g)S(O)₂R^f、-N(R^g)C(O)OR^f、-N(R^g)C(O)NR^fR^f、および-N(R^g)CN(R^g)NR^fR^fからなる群から選択される基であり、
各R^fは、各々独立に、水素原子、または場合により1またはそれ以上の、同一または異なる、R^gで置換されており、またC_1-6アルキル、C_3-8シクロアルキル、C_4-11シクロアルキルアルキル、C_6-10アリール、C_7-16アリールアルキル、2〜6-員のヘテロアルキル、3〜8-員のヘテロシクロアルキル、4〜14-員のヘテロシクロアルキルアルキル、5〜10-員のヘテロアリールおよび6〜16-員のヘテロアリールアルキル基からなる群から選択される基であり、
各R^gは、各々独立に、水素原子、C_1-6アルキル、C_3-8シクロアルキル、C_4-11シクロアルキルアルキル、C_6-10アリール、C_7-16アリールアルキル、2〜6-員のヘテロアルキル、3〜8-員のヘテロシクロアルキル、4〜14-員のヘテロシクロアルキルアルキル、5〜10-員のヘテロアリールおよび6〜16-員のヘテロアリールアルキル基からなる群から選択される基であり、
該化合物は、適当な場合には、その互変異性体、そのラセミ体、そのエナンショマー、そのジアステレオマーおよびその混合物の形状にあり、並びに適当な場合には、該化合物は、製薬上無害な酸付加塩の形状にある。
R³が、場合により1またはそれ以上のR⁴で置換されている、フェニル、フリル、ピリジル、ピリミジニル、およびピラジニル基からなる群から選択される基である、請求項1記載の化合物。
R³が、ピリジル基である、請求項2記載の化合物。
R¹が、-NHC(O)R^cである、請求項1〜3に記載の化合物。
R¹が、-NHC(O)CH₃である、請求項4記載の化合物。
以下の一般式(A)で表される化合物：

ここで、Xは-CH₃、-OR⁴、または-SR⁴であり、またYはフェニル基、5〜10-員のヘテロアリール基または基：-C(O)Oであり、およびR^yは、水素原子、-NO₂またはC_1-6アルキルであり、またR⁴は、請求項1において定義した通りである。
R⁴がC_1-6アルキルである、請求項6記載の化合物。
合成中間体として使用するための、請求項6または7記載の、一般式(A)の化合物。
薬剤としての、請求項1〜5記載の化合物またはその製薬上活性な塩。
増殖抑制活性を持つ、薬剤を製造するための、請求項1〜5記載の化合物またはその製薬上活性な塩。
活性化合物として、請求項1〜5の何れか1項に記載の、1またはそれ以上の、一般式(1)で表される化合物またはその生理的に許容される塩を、適当な場合には、一般的な補助的物質および/または担体物質との組合せとして含むことを特徴とする、製剤。
癌を治療しおよび/または予防するための、薬剤を製造するための、請求項1〜5の何れか1項に記載の、一般式(1)で表される化合物の使用。
請求項1〜5の何れか1項に記載の、一般式(1)で表される化合物および更に少なくとも1種の、式(1)とは異なる、細胞増殖抑制活性物質または細胞毒性活性物質を含み、適当な場合には、該化合物は、その互変異性体、そのラセミ体、そのエナンショマー、そのジアステレオマーおよびその混合物の形状にあり、並びに適当な場合には、該化合物は、製薬上無害な酸付加塩の形状にある、ことを特徴とする製剤。