KR20220047823A - 피리미디노-디아제핀 유도체의 제조 방법 - Google Patents

피리미디노-디아제핀 유도체의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

프로세스
제1 측면에서, 본 발명은 PG가 보호기인 화학식 XII의 화합물, 또는 화학식 XI의 화합물의 제조 방법에 관한 것으로서, 하기 단계를 포함한다.
Figure pct00063

(i) PG가 보호기인 화학식 XIII의 화합물을 N-메틸피페라진으로 처리하여 화학식 XII의 화합물을 형성하는 단계로서, 상기 화학식 XII의 화합물은 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물 형태인, 단계;
(ii) 단계 (i)에서 형성된 혼합물을 유기 용매와 합하고 이렇게 형성된 용매 혼합물을 가열하는 단계;
(iii) 단계 (ii)에서 형성된 용매 혼합물로부터 화학식 XII의 화합물의 트랜스 이성질체를 단리하는 단계; 및
(iv) 선택적으로, 화학식 XII의 화합물의 상기 트랜스 이성질체를 산으로 처리하여 화학식 XI의 화합물을 형성하고, 상기 화학식 XI의 화합물을 단리하는 단계.
본 발명의 추가적 측면은 상기 방법 및 중간체를 사용하여 피리미도-디아제피논 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

피리미디노-디아제핀 유도체의 제조 방법
본 발명은 피리미도-디아제피논 유도체 및 이에 유용한 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.
폴로-유사 키나아제(Polo-like kinases)는 세포 주기 진행 및 DNA 손상 반응의 중요한 조절자인 세린 트레오닌 키나아제 계열이다(Petronczki et al, Curr Opin Cell Biol. 2008. 12. 20(6):650-60). PLK1은 암에서 자주 과발현되며 그 수준은 악성도(aggressiveness)와 상관관계가 있으며 결과를 예측하는 데 예후적 가치가 있다(Kanaji et al. 종양학. 2006년; 70(2):126-33). 암세포 증식은 소분자 PLK1 억제제와 PLK1 안티센스/siRNA에 의해 시험관내 및 생체내에서 차단된다(Spankuch et al, Oncogene, 2007년 8월 23일; 26(39):5793-807). PLK1 억제제는 유사분열 정지 및 후속적인 세포자멸사 유도를 유발한다. 유사분열 및 세포 분열에서 PLK1의 중심적인 역할로 인해 빠르게 증식하는 정상 세포도 PLK1 억제제의 영향을 받는다. 결과적으로 임상 PLK1 억제제는 치료 범위가 좁고 상당한 혈액학적 독성을 일으키는 것으로 나타났다(Schoffski et al, Eur J Cancer, 2012 Jan; 48(2):179-86). 환자/종양 선택 마커의 식별 및 치료 범위를 확장할 치료 요법의 식별은 이러한 약제의 성공적인 개발에 중요하다. 돌연변이 TP53은 PLK1 억제제에 대한 감수성에 대한 이러한 예측 마커 중 하나일 수 있는 것으로 나타났다(Degenhardt et al, Clin Cancer Res. 2010 Jan 15; 16(2):384-9).
소분자 벤즈티아졸-3-옥사이드 PLK1 억제제 및 증식성 장애의 치료에서의 그의 용도는 Cyclacel Limited의 명칭으로 국제 특허 출원 WO 2004/067000에 기재되어 있다. 또한, 일련의 피리미도-디아제피논 분자가 PLK1을 강력하고 선택적으로 억제하는 것으로 나타났으며(국제특허출원 WO 2009/040556; Cyclacel Limited 참조), 시험관내 및 생체내에서 강력한 항증식 활성을 입증하였다
4-((9'-시클로펜틸-5'-메틸-6'-옥소-5',6',8',9'-테트라히드로스피로-[시클로프로판-1,7'-피리미도)[4,5-b][1,4]디아제핀]-2'-일)아미노)-3-메톡시-N-((트랜스)-4-(4-메틸피페라진-1-일)시클로헥실)벤즈아미드, 또는 4-(9'-시클로펜틸-5'-메틸-6'-옥소-5',6',8',9'-테트라히드로스피로[시클로프로판-1,7'-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀]-2'-일아미노)-N((트랜스)-4-(4-메틸피페라진-1-일)시클로헥실)-3-메톡시 벤즈아미드로 알려진 화합물 I은 WO 2009/040556에 처음 개시되었으며 하기와 같은 구조를 갖는다:
Figure pct00001
I
연구에 따르면 상기 화합물은 폴로-유사 키나제 1(PLK1)의 강력한 억제제이므로 다양한 증식성 장애(암, 백혈병, 림프종, 사구체신염, 류마티스 관절염 및 건선을 포함하나 이에 제한되지 않음), 면역-매개 및 염증 장애, 자가면역 및 자가면역-매개 장애, 신장 장애 및 바이러스 장애의 치료에 치료학적으로 유용하다.
WO 2009/040556에서는 DMF 중 DIPEA 및 TBTU의 존재 하에 화학식 II의 화합물을 4-(4-메틸피페라진-1-일)시클로헥산아민과 반응시킨 후 트랜스 이성질체를 분취용 RP-HPLC-MS에 의해 분리하여 18%의 수율로 원하는 생성물을 산출함으로써, 화합물 I을 제조할 수 있다고 개시되어 있다.:
Figure pct00002
WO 2009/040556은 시스/트랜스 이성질체의 혼합물 형태의 4-(4-메틸피페라진-1-일)시클로헥산아민이 아세트산 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드의 존재하에 N-벤질옥시카르보닐-4-아미노시클로헥사논을 N-메틸피페라진으로 처리한 후 수소화반응을 수행하여 제조될 수 있음을 개시하고 있다.
본 발명은 화합물 I의 대안적인 제조 방법, 및 상기 방법에 사용하기 위한 중간체를 제공하고자 한다.
본 발명의 제1 측면은 하기 단계를 포함하는, PG가 보호기인 화학식 XII의 화합물 또는 화학식 XI의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00003
(i) PG가 보호기인 화학식 XIII의 화합물을 N-메틸피페라진으로 처리하여 화학식 XII의 화합물을 형성하는 단계로서, 상기 화학식 XII의 화합물은 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물 형태인, 단계;
(ii) 단계 (i)에서 형성된 혼합물을 유기 용매와 합하고 이렇게 형성된 용매 혼합물을 가열하는 단계;
(iii) 단계 (ii)에서 형성된 용매 혼합물로부터 화학식 XII의 화합물의 트랜스 이성질체를 단리하는 단계; 및
(iv) 선택적으로, 화학식 XII의 화합물의 상기 트랜스 이성질체를 산으로 처리하여 화학식 XI의 화합물을 형성하고, 상기 화학식 XI의 화합물을 단리하는 단계.
화합물 XI은 화합물 (I)의 제조에 유용한 중간체이다. 화합물(I)을 제조하는 선행 기술에 따른 방법은 합성시 중간체로서 화합물 XI의 시스 / 트랜스 혼합물을 사용한다. 유리하게는, 화합물 XII (및 이에 따른 XI)의 트랜스-이성질체를 분리하면 수율이 크게 향상된다.
본 발명의 제2 측면은 하기 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다:
(I) 상기 제1 측면에서 상기 기재된 바와 같은 방법에 의해 화학식 XI의 화합물을 제조하는 단계 ;
(II) 상기 화학식 XI의 화합물을 화학식 II의 화합물과 접촉시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계;
Figure pct00004
(III) 화학식 I의 화합물을 단리하는 단계; 및
(IV) 선택적으로, 상기 화학식 I의 화합물을 그 제약상 허용되는 염 형태로 전환시키는 단계.
본 발명의 제3 측면은 하기 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다:
(A) 라니(Raney) 니켈 촉매의 존재 하에 화학식 VIII의 화합물을 수소화하여 화학식 VII의 화합물을 형성하는 단계;
Figure pct00005
(B) 화학식 VII의 화합물을 환원제의 존재 하에 사이클로펜타논과 접촉시켜 화학식 VI의 화합물을 형성하는 단계;
Figure pct00006
(C) 상기 화학식 VI의 화합물을 화학식 IX의 화합물과 접촉시켜 화학식 V의 화합물을 형성하는 단계;
Figure pct00007
(D) 상기 화학식 V의 화합물을 아세트산의 존재 하에 Fe 분말로 처리하여 화학식 IV의 화합물을 형성하는 단계;
Figure pct00008
(E) 상기 화학식 IV의 화합물을 MeI로 처리하여 화학식 III의 화합물을 형성하는 단계;
Figure pct00009
(F) 상기 화학식 III의 화합물을 화학식 X의 화합물과 접촉시켜 화학식 II의 화합물을 형성하는 단계;
Figure pct00010
(G) 상기 화학식 II의 화합물을 화학식 XI의 화합물과 접촉시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계로서, 바람직하게는 화학식 XI의 화합물에 시스-이성질체가 실질적으로 없는, 단계;
Figure pct00011
(H) 화학식 I의 화합물을 단리하는 단계; 및
(I) 선택적으로, 상기 화학식 I의 화합물을 그 제약상 허용되는 염 형태로 전환시키는 단계.
본 발명의 제4 측면은 N-메틸피롤리돈에서 화학식 III의 화합물을 화학식 X의 화합물과 접촉시키는 단계, 및 화학식 II의 화합물을 단리하는 단계를 포함하는 화학식 II의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00012
본 발명의 제5 측면은 하기 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다:
(I') 상기 제4 측면에 기재된 바와 같은 방법에 의해 화학식 II의 화합물을 제조하는 단계;
(II') 상기 화학식 II의 화합물을 화학식 XI의 화합물과 접촉시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계;
Figure pct00013
(III') 화학식 I의 화합물을 단리하는 단계; 및
(IV') 선택적으로, 상기 화학식 I의 화합물을 그의 제약상 허용되는 염 형태로 전환시키는 단계
화학식 XII 또는 XI의 화합물의 제조 방법
본 발명의 제1 측면은 하기 단계를 포함하는, PG가 보호기인 화학식 XII의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00014
(i) PG가 보호기인 화학식 XIII의 화합물을 N-메틸피페라진으로 처리하여 화학식 XII의 화합물을 형성하는 단계로서, 상기 화학식 XII의 화합물은 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물 형태인, 단계;
(ii) 단계 (i)에서 형성된 혼합물을 유기 용매와 조합하고, 형성된 용매 혼합물을 가열하는 단계; 및
(iii) 단계 (ii)에서 형성된 용매 혼합물로부터 화학식 XII의 화합물의 트랜스 이성질체를 단리하는 단계.
일 구현예에서, 본 방법은 상기 화학식 트랜스-XII의 화합물을 산으로 처리하고, 상기 화학식 XI의 화합물을 단리함으로써, 상기 화학식 트랜스-XII의 화합물을 화학식 XI의 화합물로 전환시키는 단계를 추가로 포함한다.
본원에 사용된 "PG"는 아미노 보호기를 지칭한다. 당업자는 적합한 아미노 보호기에 익숙할 것이다. 아미노 보호기의 예는 Green et al, "Protective Groups in Organic Chemistry", (Wiley, 2nd ed. 1991) 및 Harrison et al, "Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996)에서 찾을 수 있다. 대표적인 아미노 보호기는 포르밀, 아세틸(Ac), 트리플루오로아세틸, 벤질(Bn), 디벤질(Bn2 ), 메틸 카르바메이트, 포름아미드, 벤질옥시카르보닐(CBZ), tert-부톡시카르보닐(BOC), 트리메틸실릴(TMS), 2-트리메틸실릴에탄술포닐, (SES), 트리틸 및 치환된 트리틸 기, 알릴옥시카르보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐(FMOC), 니트로베라트릴옥시카르보닐(NVOC) 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않다.
본 출원인의 연구에 따르면, 환원제의 선택과 함께 보호기 PG의 성질이 본 발명의 제1 측면에 따른 방법의 단계 (i)에서 형성된 트랜스 대 시스 이성질체의 비율에 영향을 미칠 수 있음이 입증되었다. 이와 관련하여, 특정 보호기는 시스 이성질체에 비해 트랜스 이성질체의 형성을 더 선호한다. 이론에 얽매이는 것은 아니지만, 더 높은 비율의 트랜스 대 시스 이성질체를 함유하는 혼합물은 일반적으로 조작 및 정제하기가 더 쉽고, 어떤 경우에는 크로마토그래피 없이 원하는 트랜스 이성질체를 얻을 수 있다고 믿어진다. 이는 스케일업 측면에서 분명한 이점이 있다.
바람직하게는, 트랜스 대 시스 이성질체의 비율은 적어도 약 60 내지 약 40(중량%), 보다 바람직하게는 적어도 약 65 내지 약 35, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 약 70 내지 약 30, 더욱 바람직하게는 여전히 적어도 약 75 내지 약 25, 보다 바람직하게는 적어도 약 80 내지 약 20, 보다 바람직하게는 적어도 약 85 내지 약 15, 더욱 더 바람직하게는 적어도 약 90 내지 약 10이다.
바람직하게는, 본 방법의 단계 (i)에서 형성된 혼합물은 트랜스 이성질체 60% 이상의 트랜스 이성질체의 비율을 포함하고, 보다 바람직하게는 약 65% 이상, 훨씬 더 바람직하게는 약 70% 이상, 더 바람직하게는 약 75% 이상, 보다 바람직하게는 약 80% 이상, 보다 바람직하게는 약 85% 이상, 훨씬 더 바람직하게는 약 90% 이상의 시스 이성질체에 대한 트랜스 이성질체 비율을 갖는다.
바람직하게는, 트랜스 대 시스 이성질체의 비율은 트랜스 이성질체에 유리하게 적어도 60%(중량 기준), 보다 바람직하게는 적어도 약 65%, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 약 70%, 더욱 바람직하게는 적어도 약 75%, 보다 바람직하게는 적어도 약 80%, 더욱 바람직하게는 적어도 약 85%, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 약 90%의 시스 이성질체에 대한 트랜스 이성질체에 유리한 비를 갖는다.
한 바람직한 실시양태에서, 트랜스 대 시스 이성질체의 비율은 약 60 내지 약 40(중량%), 보다 바람직하게는 약 65 내지 약 35, 더욱 더 바람직하게는 약 70 내지 약 30, 더욱 바람직하게는 약 75 내지 약 25, 보다 바람직하게는 약 80 내지 약 20, 더욱 바람직하게는 약 85 내지 약 15, 더욱 더 바람직하게는 약 90 내지 약 10이다.
하나의 특히 바람직한 실시양태에서, PG는 아세틸 기이다., 예를 들어, 출원인의 연구에 따르면, 아세틸 보호기의 사용은 단계 (i)에서 트랜스-XII 대 시스-XII의 특히 유리한 비율, 예를 들어, 트랜스-XII 대 시스-XII의 비율을 생성되는 조 물질의 측면에서 약 65:35%로 이끈다. 다음으로, 트랜스-이성질체(트랜스-XII)를 조 혼합물로부터 분리하고 추가로 정제할 수 있다. 그 다음, 아세틸 기를 제거하고 화합물 XI을 통상적인 수단에 의해 추가로 정제할 수 있다.
또 다른 특히 바람직한 실시양태에서, PG는 tert-부톡시카르보닐(BOC)이다., 예를 들어, 출원인의 연구에 따르면, BOC 보호기의 사용은 트랜스/시스 이성질체의 보다 더 유리한 비율, 예를 들어 트랜스-XII 대 시스-XII의 비율을, 생성되는 조 물질의 측면에서 약 75:25%로 이끈다. 다음으로, 트랜스-이성질체(트랜스-XII)를 조 혼합물로부터 분리하고 추가로 정제할 수 있다. 또한, BOC 보호기를 사용하면 아세틸 보호기(~25%)에 비해 trans-XII(~32%)의 향상된 수율을 수득할 수 있다. 그 다음, BOC 기를 제거하고 화합물 XI을 통상적인 수단에 의해 추가로 정제할 수 있다. 유리하게는, BOC-보호된 유도체 XII는 결정질이어서 실험실에서 조작 및 정제하기도 쉽다(예를 들어, 크로마토그래피가 필요없음). 이는 수율 최적화 및 스케일-업에 중요한 요소이다. 나아가, BOC 보호기는 온화한 조건에서 제거될 수 있으며, 이는 다시 스케일 업 공정의 개발에 중요한 요소이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, PG는 디벤질(Bn2)이다.
한 바람직한 실시양태에서, 단계 (i)는 (a) 화학식 XIII의 화합물, N-메틸피페라진, 용매 및 산을 포함하는 혼합물을 형성하고, 상기 혼합물을 가열하는 단계를 포함한다.
한 바람직한 실시양태에서, 단계 (i)는 (b) 단계 (a)에서 수득된 혼합물을 냉각시키고, 용매로 희석하는 단계를 추가로 포함한다.
한 바람직한 실시양태에서, 단계 (i)는 (c) 단계 (b)에서 수득된 혼합물을 환원제로 처리하는 단계를 추가로 포함한다.
한 바람직한 실시양태에서, 단계 (i)는 (d) 화학식 XII의 화합물을 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물로서 단리하는 단계를 추가로 포함한다.
한 바람직한 실시양태에서, 단계 (i)는 다음 단계를 포함한다:
(a) 화학식 XIII의 화합물, N-메틸피페라진, 용매 및 산을 포함하는 혼합물을 형성하고, 상기 혼합물을 가열하는 단계;
(b) 단계 (a)에서 얻은 혼합물을 냉각시키고, 용매로 희석하는 단계;
(c) 단계 (b)에서 얻은 혼합물을 환원제로 처리하는 단계; 및
(d) 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물로서 화학식 XII의 화합물을 단리하는 단계.
한 바람직한 실시양태에서, 단계 (i)(a)의 반응 혼합물은 적어도 60℃, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 70℃, 더욱 바람직하게는 적어도 80℃, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 90 ℃의 온도까지 가열된다.
바람직하게는, 단계 (i)(a)의 반응 혼합물은 공비 증류된다. 보다 바람직하게는, 공비 증류는 딘 앤드 스타크(Dean and Stark) 장치를 사용하여 수행된다.
딘 앤 스타크 장치는 일반적으로, 예를 들어, 반응 중에 생성된 물의 제거를 위해 공비 증류에 사용된다. 딘 앤 스타크 장치를 사용할 때, 이 반응은 물과 섞이지 않는 용매에서 수행되고, 이는 물과 함께 끓는점이 낮은 공비 혼합물을 형성하며, 이는 물보다 밀도가 낮다. 환류 조건하에서, 딘 앤 스타크 장치는 용매가 반응 혼합물로 연속적으로 복귀되도록 하는 반면, 물은 딘 앤 스타크 장치에 수집되어 후속적으로 배수된다. 딘 앤 스타크 장치를 사용하여 반응에서 물을 추출하는 데 적합한 용매의 예로는 톨루엔, 벤젠 및 크실렌이 있다.
한 바람직한 실시양태에서, 단계 (i)(a)의 용매는 물과 혼합되지 않는다.
한 바람직한 실시양태에서, 단계 (i)(a)의 용매는 물과 저비점 공비 혼합물을 형성한다.
한 바람직한 실시양태에서, 단계 (i)(a)의 용매는 물보다 낮은 밀도를 갖는다.
한 바람직한 실시양태에서, 단계 (i)(a)의 용매는 물과 혼화성이며, 물과 저비점 공비 혼합물을 형성하고, 밀도가 물보다 낮다.
한 바람직한 실시양태에서, 단계 (i)(a)의 용매는 톨루엔, 벤젠 및 크실렌으로부터 선택된다.
한 바람직한 실시양태에서, 단계 (i) (a)의 용매는 톨루엔이다.
한 바람직한 실시양태에서, 산은 술폰산이고, 보다 바람직하게는 벤젠 술폰산, 파라-톨루엔 술폰산 및 메탄술폰산으로부터 선택된다. 하나의 특히 바람직한 실시양태에서, 산은 메탄술폰산이다.
하나의 매우 바람직한 실시양태에서, 단계 (i)의 용매는 톨루엔이고 산은 메탄술폰산이다.
한 바람직한 실시양태에서, 단계 (i)(a)는 혼합물을 가열하여 환류하는 것을 포함한다. 바람직하게는, 혼합물을 환류 온도에서 2시간 이상, 보다 바람직하게는 3시간 이상, 더욱 바람직하게는 4시간 이상, 더욱 더 바람직하게는 5시간 이상의 기간 동안 가열한다. 바람직하게는, 반응은 딘 앤 스타크 장치에서 수행된다.
한 바람직한 실시양태에서, 단계 (i)(b)는 혼합물을 약 50℃ 내지 약 60℃, 보다 바람직하게는 약 50℃ 내지 약 55℃, 훨씬 더 바람직하게는 약 50℃의 온도로 냉각하는 것을 포함한다.
본원 전체에 걸쳐 사용된 용어 "냉각"은, 예를 들어 반응 혼합물의 온도를 감소시키는 것을 의미한다. 이 용어는 능동적 방법(예: 반응 혼합물을 냉각 수조에 담그는 것과 같은 냉각 조건에 적용하는 것) 및 수동적 방법, 예를 들어 열원을 제거하여 반응 혼합물을 냉각(예: 실온까지)하는 수동적 방법을 포함한다.
한 바람직한 실시양태에서, 단계 (i)(b)는 혼합물을 알코올, 보다 바람직하게는 알킬 알코올, 보다 바람직하게는 에탄올 또는 메탄올, 훨씬 더 바람직하게는 에탄올로 희석하는 것을 포함한다.
한 바람직한 실시양태에서, 단계 (i)(c)는 단계 (i)(b)에서 형성된 혼합물(중간체 엔아민 종을 포함함)을 환원제로 처리하는 것을 포함한다:
Figure pct00015
바람직하게는, 환원제는 수소화붕소 환원제, 보다 바람직하게는 NaBH4 또는 LiBH4 이다.
하나의 특히 바람직한 실시양태에서, 환원제는 NaBH4 이다.
또 다른 특히 바람직한 실시양태에서, 환원제는 LiBH4 이다.
당업자는 피콜린-보란, 보라잔 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(STAB)를 포함하나 이에 제한되지 않는 다른 환원제가, 또한 단계 (i)(c)에서 사용하기에 적합하다는 것을 이해할 것이다.
한 바람직한 실시양태에서, 단계 (i)(c)는 단계 (i)(b)에서 형성된 혼합물(중간체 엔아민 종을 포함)을 환원제, 예를 들어 NaBH4 또는 LiBH4로 처리하는 것을 포함하며, 여기서 환원제는 약 10℃ 내지 약 25℃, 보다 바람직하게는 약 15℃ 내지 약 20℃의 온도에서 첨가된다. 바람직하게는, 생성된 혼합물을 2시간 이상, 더욱 바람직하게는 3시간 이상, 더욱 바람직하게는 4시간 이상, 더욱 더 바람직하게는 5시간 이상, 더욱 더 바람직하게는 밤새 교반한다. 이어서, 환원제(예를 들어, NaBH4 또는 LiBH4 )는 바람직하게는 약 10℃ 내지 약 20℃, 보다 바람직하게는 약 10℃ 내지 약 15℃의 온도에서 산, 바람직하게는 HCl로 처리함으로써 분해된다. 그 다음, 수성 층을 염기(예: K2CO3)로 처리하고, 생성 고체를 여과하고 유기 용매(예: 디클로로메탄)로 세척한다. 그 다음, 여과물을 농축하고 유기 용매(예: 디클로로메탄)로 추출하며, pH 약 10(바람직하게는 KOH로)으로 염기성화하고, 유기 용매(예: 디클로로메탄)로 추가로 추출한다. 이어서, 합한 유기층을 건조 및 농축시킨다. 조 생성물은, 예를 들어 염기성 알루미나를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물을 함유하는 화합물 XII에 상응하는 고체를 수득할 수 있다.
본 발명의 방법은 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물로부터 화합물 XII의 트랜스 이성질체를 단리하는 단계를 추가로 포함한다. 출원인은 이것이 시스 및 트랜스 이성질체를 함유하는 용매 혼합물로부터 화합물 XII의 트랜스 이성질체를 침전시킴으로써 달성될 수 있음을 입증하였다. 따라서, 본 발명은 다음 단계를 더 포함한다:
(ii) 단계 (i)에서 형성된 혼합물을 유기 용매와 조합하고 그 형성된 용매 혼합물을 가열하는 단계; 및
(iii) 단계 (ii)에서 형성된 용매 혼합물로부터 화학식 XII의 화합물의 트랜스 이성질체를 단리하는 단계.
한 바람직한 실시양태에서, 단계 (ii)의 유기 용매는 아세토니트릴이다.
한 바람직한 실시양태에서, 단계 (ii)는 용매 혼합물을 가열하여 시스-및 트랜스-이성질체의 혼합물을 용해시키는 것을 포함한다. 바람직하게는, 혼합물은 적어도 40℃, 바람직하게는 적어도 50℃, 더 바람직하게는 적어도 60℃, 보다 더 바람직하게는 적어도 70℃, 더 바람직하게는 적어도 80℃의 온도로 가열된다. 한 바람직한 실시양태에서, 혼합물은 환류 온도로 가열된다. 바람직하게는, 혼합물은 적어도 5분, 보다 바람직하게는 적어도 10분, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 15분 동안 환류 온도로 가열된다. 냉각 시, 트랜스 이성질체는 용액으로부터 침전되고 여과에 의해 분리될 수 있다(단계 (iii)). 바람직하게는, 화합물 XII의 트랜스 이성질체는 결정질 형태이다.
따라서, 하나의 바람직한 실시양태에서, 단계 (iii)는 트랜스-이성질체가 용액으로부터 침전되도록 혼합물을 냉각시키고, 그 형성된 침전물을 여과하며, 선택적으로 침전물을 세척 및/또는 건조하는 것을 포함한다.
한 바람직한 실시양태에서, 침전물은 약 5% 미만의 시스 이성질체, 보다 바람직하게는 약 2% 미만, 훨씬 더 바람직하게는 약 1% 미만, 더욱 바람직하게는 약 0.5% 또는 0.1% 미만의 시스-이성질체를 포함한다.
바람직하게는, 침전물은 ≥ 95%의 트랜스 이성질체, 더 바람직하게는 ≥ 98%, 훨씬 더 바람직하게는 ≥ 99%, 더욱 바람직하게는 ≥ 99.5% 또는 ≥ 99.9%의 트랜스 이성질체를 포함한다.
한 바람직한 실시양태에서, 화합물 XII의 트랜스 이성질체는 시스 이성질체가 실질적으로 없다. 본원에 사용된 "시스-이성질체가 실질적으로 없는"은 시스-이성질체가 1H NMR 분광법으로 검출할 수 없는 수준으로 존재함을 의미한다.
한 바람직한 실시양태에서, 단계 (iii)은 혼합물을 약 0 내지 약 15℃, 보다 바람직하게는 약 5 내지 약 10℃의 온도로 냉각하는 것을 포함한다.
한 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 화합물 XII로부터 보호기 PG를 제거하여 화합물 XI을 형성하는 단계를 추가로 포함한다. 당업자는 보호기의 제거에 필요한 조건을 잘 알고 있을 것이다. 한 바람직한 실시양태에서, 본 방법은 상기 화학식 XII의 화합물을 산으로 처리하여 화학식 XI의 화합물을 형성하는 단계(단계 (iv))를 포함한다. 바람직하게는 산은 강산이다.
한 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 화학식 XII의 화합물을 농축 HCl로 처리하여 보호기 PG를 제거하는 것을 포함한다. 당업자는 다른 산(예를 들어, 트리플루오로아세트산)이 또한 적합할 것이고 산의 선택이 보호기의 성질에 의존할 수 있음을 이해할 것이다. 바람직하게는, 반응 혼합물은 적어도 100℃, 보다 바람직하게는 적어도 105℃의 온도로, 바람직하게는 적어도 1시간 동안 가열된다. 보다 바람직하게는, 반응 혼합물을 약 95℃ 내지 약 105℃의 온도에서 10시간 이상, 더욱 바람직하게는 12시간 이상, 더욱 더 바람직하게는 15시간 이상 동안 가열한다. 바람직하게는, 그 후, 반응 혼합물을 약 15℃ 내지 약 25℃의 온도로 냉각시킨 후 수산화칼륨을 조금씩 첨가하여 약 12의 최종 pH를 제공한다. 이어서, 화학식 XI의 화합물을 통상적인 방법에 의해 단리하여 HRGC에 의해 트랜스 이성질체 로 나타난 저융점 고체를 생성한다.
화학식 II의 화합물의 제조 방법
본 발명의 또 다른 측면은 N-메틸피롤리돈에서 화학식 III의 화합물을 화학식 X의 화합물과 접촉시키는 단계, 및 화학식 II의 화합물을 단리하는 단계를 포함하는 화학식 II의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00016
유리하게는, 이 단계에서 용매로서 N-메틸피롤리돈의 사용하면 수율이 상당히 증가된다. 예를 들어, 이 반응은 트리플루오로아세트산과 2,2,2-트리플루오로에탄올의 혼합물에서 수행될 때 74%의 수율이 달성됨에 비해 N-메틸피롤리돈에서 수행될 때 91%의 수율로 수행된다(WO 2009/040556 참조).
바람직하게는, 이 반응 혼합물은 적어도 110℃, 보다 바람직하게는 약 115℃ 내지 약 125℃의 온도로 가열된다. 바람직하게는, 이 혼합물을 24시간 이상, 더욱 바람직하게는 36시간 이상 동안 가열한다. 화합물 II는 통상적인 방법을 사용하여 단리 및 정제될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제조 방법
본 발명의 또 다른 측면은 하기 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다:
(I) 본 발명의 제1 측면에서 상기 기재된 바와 같은 방법에 의해 화학식 XI의 화합물을 제조하는 단계 ;
(II) 상기 화학식 XI의 화합물을 화학식 II의 화합물과 접촉시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계;
Figure pct00017
(II) 화학식 I의 화합물을 단리하는 단계; 및
(IV) 선택적으로 상기 화학식 I의 화합물을 그 제약상 허용되는 염 형태로 전환시키는 단계.
한 바람직한 실시양태에서, 화학식 XI의 화합물은 약 5% 미만의 시스 이성질체, 보다 바람직하게는 약 2% 미만, 훨씬 더 바람직하게는 약 1% 미만, 더욱 바람직하게는 약 0.5% 또는 0.1% 미만의 시스 이성질체를 포함한다.
바람직하게는, 화학식 XI의 화합물은 ≥ 95%의 트랜스 이성질체, 보다 바람직하게는 ≥ 98%, 훨씬 더 바람직하게는 ≥ 99%, 더욱 바람직하게는 ≥ 99.5% 또는 ≥ 99.9%의 트랜스 이성질체를 포함한다.
한 바람직한 실시양태에서, 화학식 XI의 화합물은 시스-이성질체가 실질적으로 없다.
유리하게는, 출원인은 화합물 II의 화합물 I로의 변환시, 트랜스-화합물 XI(시스/트랜스 화합물 XI의 혼합물보다는)를 사용하는 것이 수율의 극적인 개선을 가져온다는 것을 보여주었다(WO 2009/040556에 기재된 바와 같이, 시스/트랜스-화합물 XI의 혼합물을 사용시의 수율 18%에 비하여 트랜스 화합물 XI을 사용시 수율 86 %).
한 바람직한 실시양태에서, 단계 (II)는 유기 용매, 염기 및 커플링제의 존재하에 수행된다. 적합한 용매는 당업자에게 친숙할 것이며, 예를 들어 디클로로메탄 및 디메틸 포름아미드를 포함한다. 적합한 커플링제는 당업자에게 친숙할 것이며, 예를 들어 (2-( 1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸-우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU) 및 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 를 포함한다. 적합한 염기는 당업자에게 친숙할 것이며, 예를 들어 3차 지방족 아민 염기를 포함한다. 더욱 바람직하게는 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA), 트리-N 프로필아민 및 트리-N부틸아민으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)이다.
한 바람직한 실시양태에서, 단계 (II)는 디클로로메탄, N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA) 및 (2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸-우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU)의 존재하에서 수행된다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 단계 (II)는 DMF, N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA) 및 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)의 존재 하에 수행된다.
바람직하게는, 단계 (II)는 화학식 II의 화합물을 유기 용매에 현탁시키고 여기에 커플링제를 약 15℃ 내지 약 25℃의 온도에서 첨가하는 것을 포함한다. 그 다음, 혼합물을 동일한 온도 범위 내에서 유지하면서 염기를 첨가한다. 그 다음, 화합물 XI을 혼합물에 첨가하고 혼합물을 동일한 온도 범위 내로 유지한다. 생성물인 화합물 I은 통상적인 방법을 사용하여 분리할 수 있다.
보다 바람직하게는, 단계 (II)는 화학식 II의 화합물을 디클로로메탄에 현탁시키고 약 15℃ 내지 약 25℃의 온도에서 이에 HBTU를 첨가하는 것을 포함한다. 그 다음, DIPEA를 첨가하고 혼합물을 동일한 온도 범위 내로 유지한다. 그 다음, 화합물 XI을 혼합물에 첨가하고 혼합물을 동일한 온도 범위 내로 유지한다. 생성물인 화합물 I은 통상적인 방법을 사용하여 분리할 수 있다.
한 바람직한 실시양태에서, 본 방법은 화학식 III의 화합물을 화학식 X의 화합물과 접촉시켜 화학식 II의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함한다:
Figure pct00018
한 바람직한 실시양태에서, 화합물 III을 화합물 II로 전환시키는 반응은 N-메틸피롤리돈에서 수행된다. 바람직하게는, 반응 혼합물은 적어도 110℃, 보다 바람직하게는 약 115℃ 내지 약 125℃의 온도로 가열된다. 바람직하게는, 혼합물을 24시간 이상, 더욱 바람직하게는 36시간 이상 동안 가열한다. 화합물 II는 통상적인 방법을 사용하여 단리 및 정제될 수 있다.
대안적인 바람직한 실시양태에서, 화합물 III을 화합물 II로 전환시키는 반응은 트리플루오로아세트산(TFA) 및 2,2,2-트리플루오로에탄올(TFE)의 존재 하에 수행된다. 바람직하게는, 반응은 화학식 III의 화합물에 대해 5당량의 TFA의 존재하에 수행된다.
한 바람직한 실시양태에서, 본 방법은 화학식 IV의 화합물을 MeI 로 처리하여 화학식 III의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함한다 :
Figure pct00019
바람직하게는, 본 반응은 유기 용매, 보다 바람직하게는 THF에서 수행된다. 당업자는 다른 용매도 적합할 수 있음을 이해할 것이다.
한 바람직한 실시양태에서, 화합물 IV의 화합물 III으로의 전환은 THF 및 t-BuOK의 존재하에 수행된다. 바람직하게는, 반응은 약 10℃ 미만의 온도, 보다 바람직하게는 약 0 내지 약 5℃의 온도에서 수행된다. 바람직하게는, 화학식 IV의 화합물을 THF 중 t-BuOK의 현탁액에 부분적으로 첨가한 후, 이어서 여기에 MeI를 첨가한다. 바람직하게는, 생성된 반응 혼합물을 약 0 내지 약 5℃의 온도에서 적어도 15분 동안 교반한 다음, 약 20℃ 내지 약 25℃의 온도로 가온한다. 바람직하게는, 혼합물을 약 20℃ 내지 약 25℃의 온도에서 적어도 6시간 동안, 더욱 바람직하게는 적어도 12시간 동안 교반한다. 화합물 III은 통상적인 방법을 사용하여 단리 및 정제될 수 있다.
대안적인 바람직한 실시양태에서, 화합물 IV의 화합물 III으로의 전환은 DMF중 MeI 및 NaH를 사용하여 수행된다. 당업자는 알킬화 단계를 위한 다른 조건 및/또는 시약이 또한 사용될 수 있음을 이해할 것이다.
한 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 아세트산의 존재 하에 화학식 V의 화합물을 Fe 분말로 처리함으로써 화학식 IV의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함한다:
Figure pct00020
한 바람직한 실시양태에서, 화합물 V의 화합물 IV로의 전환은 약 25 내지 약 30℃의 온도에서 수행된다.
바람직하게는, 아세트산을 50℃ 이상, 더욱 바람직하게는 60℃ 이상으로 가열하고 여기에 Fe 분말을 첨가한다. 그 다음, 혼합물을 약 25℃로 냉각시키고, 여기에 화합물 V를 첨가한다. 바람직하게는, 생성된 혼합물을 약 25℃에서 6시간 이상, 더욱 바람직하게는 12시간 이상 동안 교반한다. 화합물 IV는 통상적인 방법을 사용하여 단리 및 정제될 수 있다.
한 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 화학식 VI의 화합물을 화학식 IX의 화합물과 접촉시켜 화학식 V의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함한다:
Figure pct00021
한 바람직한 실시양태에서, 화합물 VI 및 IX를 화합물 V로 전환시키는 반응은 용매 및 염기의 존재 하에 수행된다.
한 바람직한 실시양태에서, 화합물 VI 및 IX를 화합물 V로 전환시키는 반응은 아세톤 및 K2CO3의 존재 하에 수행된다. 바람직하게는, 반응은 약 10℃ 미만, 보다 바람직하게는 약 5℃ 미만의 온도에서 수행된다.
바람직하게는, 아세톤 중 화합물 IX의 용액을 약 0℃ 내지 약 5℃의 온도로 냉각시키고 여기에 K2CO3를 첨가한다. 그 다음, 아세톤 중 화합물 VI의 용액을 혼합물에 첨가한다. 화합물 V는 통상적인 방법을 사용하여 단리 및 정제할 수 있다.
한 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 환원제의 존재 하에 (즉, 환원성 아민화 반응에서) 화학식 VII의 화합물을 시클로펜타논과 접촉시켜 화학식 VI의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함한다:
Figure pct00022
바람직하게는, 이 반응은 유기 용매, 보다 바람직하게는 디클로로메탄에서 수행된다. 당업자는 다른 유기 용매가 또한 적합할 것이라는 것을 이해할 것이다. 바람직하게는, 환원제는 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(STAB)이지만, 당업자는 다른 환원제가 또한 적합할 것이라는 것을 이해할 것이다. 한 바람직한 실시양태에서, 화합물 VII를 화합물 VI로 전환시키는 반응은 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(STAB) 및 디클로로메탄의 존재 하에 수행된다. 바람직하게는, 이 반응은 실온에서 수행된다. 바람직하게는, 반응 혼합물을 약 25℃에서 6시간 이상, 더욱 바람직하게는 12시간 이상 동안 교반한다. 화합물 VI는 통상적인 방법을 사용하여 단리 및 정제될 수 있다.
한 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 바람직하게는 용매 및 라니 니켈 촉매의 존재 하에 화학식 VIII의 화합물을 수소화함으로써 화학식 VII의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함한다:
Figure pct00023
바람직하게는, 수소화 반응을 위한 용매는 에탄올이다. 당업자는 수소화 단계를 위한 다른 용매 및/또는 반응 조건이 또한 적합할 것이라는 것을 이해할 것이다.
한 바람직한 실시양태에서, 본 방법은 화학식 I의 화합물을 그 제약상 허용되는 염 형태로 전환시키는 단계를 포함한다. 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염은 당업자에게 친숙할 일반적인 방법을 사용하여 얻을 수 있다.
본원에 사용된 용어 “제약상 허용되는 염”은 그 적합한 산 부가염 또는 염기 염을 포함한다. 적합한 제약상의 염에 대한 리뷰는 Berge et al, J Pharm Sci, 66, 119-(1977)에서 찾을 수 있다. 염은, 예를 들어 황산, 인산 또는 할로겐화수소산과 같은 무기산과 같은 강 무기산; 강한 유기 카르복실산, 예를 들어 아세트산과 같은, 비치환 또는 치환(예를 들어, 할로겐에 의해)된 탄소수 1 내지 4의 알칸카르복실산; 포화 또는 불포화 디카르복실산, 예를 들어 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 프탈산 또는 테트라프탈산; 히드록시카르복실산, 예를 들어 아스코르브산, 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산 또는 시트르산; 아미노산, 예를 들어 아스파르트산 또는 글루탐산; 벤조산; 또는 메탄- 또는 p-톨루엔 술폰산과 같은 치환(예를 들어 할로겐에 의해)되거나 비치환된 (C1-C4 )-알킬- 또는 아릴-술폰산과 같은 유기 술폰산으로 형성된다. 바람직하게는, 제약상 허용되는 염은 HCl 염이다.
따라서, 한 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 상기 기재된 바와 같은 적합한 산으로 처리하고, 생성된 제약상 허용되는 염을 단리하는 단계를 추가로 포함한다. 바람직하게는, 이 반응은 적합한 용매, 예를 들어 에탄올 또는 에탄올/THF의 혼합물의 존재 하에 일어난다. 바람직하게는, 제약상 허용되는 염은 여과에 의해 단리되고 진공에서 건조된다.
본 발명의 또 다른 측면은 하기 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다:
(I') N-메틸피롤리돈 중 화학식 III의 화합물을 화학식 X의 화합물과 접촉시키고, 화학식 II의 화합물을 단리함으로써 화학식 II의 화합물을 제조하는 단계;
Figure pct00024
(II') 상기 화학식 II의 화합물을 화학식 XI의 화합물과 접촉시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계;
Figure pct00025
(III') 화학식 I의 화합물을 단리하는 단계; 및
(IV') 선택적으로, 상기 화학식 I의 화합물을 그 제약상 허용되는 염 형태로 전환시키는 단계.
한 바람직한 실시양태에서, 화학식 XI의 화합물은 약 5% 미만의 시스 이성질체, 보다 바람직하게는 약 2% 미만, 훨씬 더 바람직하게는 약 1% 미만, 더욱 바람직하게는 약 0.5% 또는 0.1% 미만의 시스 이성질체를 포함한다.
바람직하게는, 화학식 XI의 화합물은 ≥ 95%의 트랜스 이성질체, 보다 바람직하게는 ≥ 98%, 훨씬 더 바람직하게는 ≥ 99%, 더욱 바람직하게는 ≥ 99.5% 또는 ≥ 99.9%의 트랜스 이성질체를 포함한다.
한 바람직한 실시양태에서, 화학식 XI의 화합물은 시스-이성질체가 실질적으로 없다.
본 발명의 또 다른 측면은 하기 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다:
(A ) 라니 니켈 촉매의 존재 하에 화학식 VIII의 화합물을 수소화하여 화학식 VII의 화합물을 형성하는 단계;
Figure pct00026
(B) 화학식 VII의 화합물을 환원제의 존재 하에 사이클로펜타논과 접촉시켜 화학식 VI의 화합물을 형성하는 단계;
Figure pct00027
(C) 상기 화학식 VI의 화합물을 화학식 IX의 화합물과 접촉시켜 화학식 V의 화합물을 형성하는 단계;
Figure pct00028
(D) 상기 화학식 V의 화합물을 아세트산의 존재 하에 Fe 분말로 처리하여 화학식 IV의 화합물을 형성하는 단계;
Figure pct00029
(E) 상기 화학식 IV의 화합물을 MeI로 처리하여 화학식 III의 화합물을 형성하는 단계;
Figure pct00030
(F) 상기 화학식 III의 화합물을 화학식 X의 화합물과 접촉시켜 화학식 II의 화합물을 형성하는 단계;
Figure pct00031
(G) 상기 화학식 II의 화합물을 화학식 XI의 화합물과 접촉시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계;
Figure pct00032
(H) 화학식 I의 화합물을 단리하는 단계; 및
(I) 선택적으로, 상기 화학식 I의 화합물을 그의 제약상 허용되는 염 형태로 전환시키는 단계.
한 바람직한 실시양태에서, 단계 (G)에서 화학식 XI의 화합물은 약 5% 미만의 시스-이성질체, 보다 바람직하게는 약 2% 미만, 훨씬 더 바람직하게는 약 1% 미만, 더욱 바람직하게는 약 0.5% 또는 0.1%의 시스 이성질체를 포함한다.
바람직하게는, 단계 (G)에서 화학식 XI의 화합물은 ≥ 95%의 트랜스 이성질체, 보다 바람직하게는 ≥ 98%, 훨씬 더 바람직하게는 ≥ 99%, 더욱 바람직하게는 ≥ 99.5% 또는 ≥ 99.9%의 트랜스 이성질체를 포함한다.
바람직하게는 단계 (G)에서 화학식 XI의 화합물은 시스-이성질체가 실질적으로 없다.
제3 측면의 단계 (A)-(I)에 대한 바람직한 실시양태는 본 발명의 제2 측면에 대해 상기 기재된 바와 같다.
본 발명은 하기 비제한적인 실시예에 의해 추가로 설명된다.
실시예
약어
EtOH 에탄올
MeOH 메탄올
EtOAc 에틸 아세테이트
DCM 디클로로메탄
DMF 디메틸 포름아미드
실온 실온
Et2O 디에틸 에테르
MeI 메틸 요오다이드
t-BuOK 칼륨 tert-부톡사이드
NMP N-메틸피롤리돈
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
HBTU (2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
TBTU 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
HOBt 히드록시벤조트리아졸
HRGC 고분해능 가스 크로마토그래피
KF 칼 피셔
MeCN 아세토니트릴
기기 및 방법
용액 양성자 NMR
1H NMR 스펙트럼은 자동 샘플러가 장착된 JEOL EX 270MHz 분광기를 사용하여 수집되었다. 샘플을 분석을 위한 적절한 중수소화 용매에 용해시켰다. Delta NMR Processing and Control Software 버전 4.3을 사용하여 데이터를 수집했다.
고분해능 가스 크로마토그래피(HRGC)
HRGC 스펙트럼은 헤드스페이스 샘플러가 장착된 Agilent 6890 시리즈 가스 크로마토그래피로 얻었다. 샘플을 메탄올에 용해시켰다.
실시예 1:
화합물(I)의 제조
화합물(I)을 하기 반응식 1, 2 및 3에 나타낸 합성에 따라 제조하였다 :
Figure pct00033
반응식 1: 화합물 III의 합성
Figure pct00034
반응식 2: 화합물 XI의 합성
Figure pct00035
반응식 3: 최종 단계
실시예 1: 화합물(I)의 합성
1.1 화합물(III)의 합성
(i) 화합물 VII
Figure pct00036
Raney 니켈 촉매(200g, 50% 물)를 EtOH(3x100ml, 용매를 따라냄)로 세척했다. 그 다음 촉매를 에탄올(200ml)에 현탁시켰다. EtOH(3L) 중 Raney 니켈(200g, EtOH 중 50% 현탁액)의 현탁액에 에틸-1-시아노시클로프로판카르복실레이트 VIII(600g, 4.3119mol)를 첨가하였다. 수소화기를 N2(3x) 및 H2(3x)로 퍼징하였다. 반응물을 수소로 20 bar로 가압하고 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드(500g)를 통해 여과하고 에탄올(2x0.6L)로 세척하였다. 여과물을 농축하였다. 잔류물을 DCM(1.8L)에 용해시키고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이는 생성물 VII을 투명한 오일로 제공하였다(580g, 94% 수율).
(ii) 화합물 VI
Figure pct00037
DCM(8L) 중 단계 VII의 아민(800g, 5.5874mol) 및 사이클로펜타논(520ml, 5.867mol)의 용액에 NaBH(OAc)3 (1777g, 8.381mol)을 실온에서 ~1.5시간에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 과량의 환원제를 분해하기 위해, 물(8L) 중 K2CO3 포화 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다(기체 발생, pH=8). 층을 분리하고 수성 층을 DCM(4L)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 K2CO3 aq(4L)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이로써, 투명한 오일로서 1210.3g의 생성물 VI을 얻었다(1157g 활성(4.3% DCM 함유), 98% 수율).
(iii) 화합물 V
Figure pct00038
아세톤(11.4L) 중 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘 IX(1309.4g, 6.750mol)의 용액을 0-5℃로 냉각시키고, K2CO3 (933g, 6.750mol)를 첨가하였다. 아세톤(2.9L) 중 아민 용액 VI(1426.3g, 6.750mol)을 5℃ 미만의 온도를 유지하면서 1.5시간에 걸쳐 적가했다. 1 시간 후, 1H NMR 분석은 ~6%의 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘 및 화합물 VI없음을 나타냈다. 아세톤(50ml) 중 화합물 VI(86g, 0.407mol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 아세톤(1L)으로 세척하였다. 여과물을 25℃에서 농축시키고 (더 높은 온도에서 생성물이 중합됨), 잔류물을 DCM(8L)에 용해시키고, 물(2L)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 25℃에서 농축시켰다. 주황색 유성 고체의 생성물(2755g, LC 85% 순도). 생성물을 Et2O(475ml)에 현탁시키고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 헵탄(475 ml)을 첨가하고 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 시간 후, 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 Et2O/헵탄(1:1, 2x950ml)으로 세척하고 밤새 진공 오븐에서 25℃에서 건조시켰다. 이로써 생성물 V 1762.2g을 황색 고체로서 수득하였다(71% 수율, LC 96.99% 순도).
(iv) 화합물 IV
Figure pct00039
AcOH(7.6L)를 60℃로 가열하고, 가열 맨틀을 제거했다. Fe 분말(431g, 7.727mol)을 60℃에서 15분에 걸쳐 조금씩 첨가했다(발열 없음, 작은 가스 발생). 이어서, 혼합물을 25℃(빙욕)로 냉각시키고 화합물 V(950g, 2.576mol)을 3시간에 걸쳐 조금씩 첨가하였다(작은 발열 관찰, 얼음/물로 냉각, 반응 온도는 25-30℃로 유지하였다). 반응 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 그 후 LC 완료 체크시 82.0% 생성물로 나타났다. 혼합물을 물(15.2L, 발열 없음)로 희석하고 생성물을 여과포를 사용하여 여과하였다. 필터 케이크를 물(500 ml)로 세척한 다음 포화 NaHCO3 aq (2L, 가스 발생)로 처리하였다. 이 고체를 여과하고(여과지), 물(3x500 ml)로 세척하였다. 습윤 케이크(1717g)를 동일한 방법으로 제조된 화합물 IV로부터의 3개 배치와 합하였고[배치 1(950g)-1668g 습식, 배치 2(950g)-1701g 습식, 배치 3(581.1 g) 1113g 습식], 실온에서 1시간 동안 물(5L)에서 교반하였다. 이 고체를 여과하고 진공 오븐에서 50℃에서 5일 동안 건조시켰다. 이로써, 2972.4g의 생성물 IV을 갈색 고체로 얻었다(~100% 수율, LC 순도 94.5%, KF 0.65%, Fe 염 함유). 생성물을 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
(v) 화합물 III
Figure pct00040
화합물 IV(2019.1g 총, 1850.0g 활성-이전 단계에서 100% 수율로 가정)을 0-10℃의 지정된 범위 내에서 THF(19.0L) 중 t-BuOK(854.3g)의 현탁액에 10분에 걸쳐 조금씩 첨가했다. 반응 혼합물을 0-10℃(최종 온도 5.47℃)의 명시된 범위 내에서 30분 동안 교반한 다음, 0-5℃의 명시된 범위 내에서 온도를 유지하면서 메틸 요오다이드(440ml)를 23분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 0-5℃의 특정 범위 내에서 15분 동안 교반한 다음, 2.5시간에 걸쳐 20℃로 가온하고, 20-25℃의 특정 범위 내에서 밤새(12시간) 교반하였다. HPLC에 의한 완료 분석시 반응이 완료된 것으로 나타났다(화합물 IV 0.5% 잔류, 1.0% 이하의 표적이 남음). 이 염을 여과하고 THF(1920mL)로 세척하였다. 여과물을 진공에서 농축하고 잔류물(2321.2g)을 DCM(5770mL)과 물(1150mL) 사이에 분배했다. 유기 층을 MgSO4 (426.2g) 상에서 건조시키고 여과하고 DCM(1000 mL)으로 세척하고 진공에서 농축시켰다. 이로써, 생성물을 담황색 고체(1924.3g)로 얻었고, 이를 40℃에서 24시간 동안 오븐 건조하여 화합물 III을 얻었다. 수율 = (1502.2g, 77.5%). HPLC에 의한 순도 98.48%의 물질(화합물 VI 0.0%)
1.2 트랜스- 화합물 XI의 합성
(i) 환원성 아민화에 의한 트랜스- 화합물 XII의 합성
Figure pct00041
톨루엔(6.8L) 중의 4-아세트아미도사이클로헥사논 XIII(850g, 5.477mol), N-메틸피페라진(729ml, 6.573mol) 및 MeSO3H(28.5ml, 0.438)를 Dean & Stark 분리기를 사용하여 환류하에 5시간 동안 가열하였다(94ml의 물이 수집됨). 통상의 기술자는 대안적인 아민 보호기가 화합물 XIII, 예를 들어, Boc, Bn2 등에 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 그 후 혼합물을 50℃로 냉각하고 (더 낮은 온도에서 혼합물이 고형화됨) EtOH(6.8L)로 희석하였다. 중간체 엔아민을 15-20℃에서 NaBH 4 (207.2g, 5.477mol)로 나누어서 처리하고 실온에서 밤새 교반하였다. 과량의 NaBH4는 10-15 ℃에서 6M HCl(4L)로 분해되었다. 당업자는 대체 환원제, 예를 들어, NaBH4 대신 LiBH4를 사용할 수 있음을 이해할 것이다. 층을 분리하고 수성 층을 K2CO3(1.2 kg, pH=8을 달성하기 위해)로 처리하였다. 이 고체를 여과하고 DCM(2.5L, 추출을 위해 나중에 사용)으로 세척했다. 여과물을 농축하였다. 잔류물을 DCM(2x2.5L)으로 추출하고, 1.25M KOH(200ml, pH=10으로)로 염기성화하고, DCM(2.5L)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물(1020g)을 동일한 방법으로 제조한 배치 1-3의 생성물 3792g과 합하고 50% 헵탄/DCM(16L), 75% 헵탄/DCM(32L), DCM(40L), 다음 10L 1% MeOH/DCM으로 용리하며 염기성 알루미나(16.5kg) 상에서 정제하였다. 이로써, 생성물을 백색 고체로 얻었다(2410g, 47% 수율, 시스:트랜스 비율 36:64).
생성물을 753.7g의 시스/트랜스 생성물과 합하고 환류하에 MeCN(9.32L)에 용해시키고 밤새 실온으로 냉각되도록 하였다. 현탁액을 5-10℃로 냉각시키고 2 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, MeCN(1x3.1L, 1x2L 및 1x1L)으로 세척하고 필터에서 당겨 건조시켰다. 생성물을 45℃에서 밤새 건조시켰다. 이로써, 생성물 트랜스-XII 544.9g을 백색 고체로서 수득하였다(1613.2g, ~25% 수율, 1H NMR에 의해 >95% 순도, 1H NMR에 의해 시스 이성질체가 검출되지 않음).
(ii) 화합물 트랜스- XI
Figure pct00042
농축 염산(4500mL)을 20 내지 40℃의 지정된 범위 내에서 온도(최종 온도 23.83℃)를 유지하면서 관개용 물(2240mL)에 5분에 걸쳐 첨가했다. 트랜스-XII (1100.9g)를 4분에 걸쳐 첨가한 다음, 반응물을 60분에 걸쳐 105℃로 가열하였다. 반응물을 95-106℃에서 밤새(17.5시간) 가열하였고, 이때 1H NMR에 의한 공정 중 점검시 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 72분에 걸쳐 15-25℃의 명시된 범위 내로 냉각시켰다. 고체 수산화칼륨(5890.1g)을 20-45℃의 특정 범위 내에서 온도를 유지하면서 약 1시간에 걸쳐 부분적으로 첨가하여 pH 12의 최종 pH를 제공하였다. 반응 혼합물을 5분에 걸쳐 15-25℃의 특정 범위 내로 냉각하고 15-25℃의 특정 범위 내에서 밤새(17.5시간) 교반하였다(최종 온도 17.97℃). 현탁액을 여과하고 필터 케이크를 THF(6120mL x 3, 이어서 4080mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 용기로 되돌리고 상을 분리하였다. 유기상을 진공에서 부분적으로 농축하여 1287.4g의 물질을 얻었다. 잔류 물은 톨루엔(2025mL, 그 다음 2020mL)과의 공비에 의해 제거되었다. 이어서, 생성물을 DCM(2000mL)에 용해시키고, 고체를 여과하고(소량의 무기 물질을 제거함), DCM(200ml)으로 세척하고, 여과물을 진공에서 농축시켰다. 이로써, 생성물을 저융점 고체로서 수득하였다(939.1g, 정량적 수율, 활성 수율(1H NMR에 의함) 888.4g, 97.9%). 1H NMR에 의한 4.59% 톨루엔 및 0.81% DCM, HRGC에 의한 90.1% 트랜스-XI.
1.3 트랜스- 화합물 XI의 대체 합성
대안적으로, 환원적 아민화 단계는 다음과 같이 수행될 수 있다:
Figure pct00043
Boc-4-아미노사이클로헥사논(20g, 93.8mmol), 이어서 N-메틸피페라진(13mL, 117.2mmol), 메탄술폰산(0.5mL, 7.7mmol) 및 톨루엔(140mL)을 N2 하에 실온에서 플라스크에 첨가하였다. 슬러리를 30분에 걸쳐 가열하여 Dean-Stark 설정[가온시 발열이 나타나지 않음]에서 환류시켰고, 옅은 갈색 용액이 형성되었다. 용액을 110℃ 내지 115℃에서 6시간 동안 교반하여 H2O를 제거하였다. 이 시점에서 1H NMR은 83% 엔아민을 나타내었다. 용액을 20분에 걸쳐 50℃로 냉각시키고(얼음/수조 사용) EtOH(100mL)를 첨가하였다. 이어서, 용액을 20분에 걸쳐 20℃로 추가 냉각하고 LiBH4 (THF 중 2M, 100mL, 200.0mmol)를 30분에 걸쳐 적가하였다[발열 20-27℃ 및 상당한 가스 방출이 관찰됨]. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반되도록 두었다. 이 시점에서, 1H NMR은 <5% 엔아민을 나타냈다. 반응은 pH 2가 관찰될 때까지 15분에 걸쳐 6M HCl(~150mL, 900.0mmol)[발열 20-25℃ 및 약간의 가스 방출]의 적가를 통해 켄칭되었다. 상을 분리하고 유기층을 제거하였다. 그 다음, 수성 물질은 pH 8에 도달할 때까지 15분에 걸쳐 K2CO3(s)(30g, 217.1mmol)의 첨가를 통해 염기성화되었다[발열 20-28℃ 및 상당한 가스 방출]. 슬러리를 여과하고, 여과물을 진공에서 감소시켜 옅은 갈색 오일을 얻었다. 필터 케이크를 DCM(2 x 80mL)으로 세척했다. 갈색 오일을 필터 케이크 세척액의 DCM과 2M NaOH(20mL) 사이에 분배했다. 수성 물질을 제거하고 DCM(90mL)으로 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 진공에서 감소시켜 옅은 오렌지색 오일을 얻었다. 오일을 MeCN(100mL)과 공비하여 베이지색 고체 23g을 얻었다(82% 조 수율). 1H NMR시 트랜스 대 시스의 비율이 ~75/25이고 전체 순도가 ~50%인 것으로 나타났다. 고체 11g 부분을 MeCN(55mL)에 슬러리화하고 70℃로 가열[67℃에서 형성된 용액]한 다음, 1시간에 걸쳐 실온으로 냉각시켰다. 슬러리를 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 세척하고(MeCN, 5mL) 진공에서 건조하여 1H NMR에 의해 <1% 시스를 갖는 95% 순도로 백색 분말로서 4.3g의 트랜스 Boc-보호된 생성물(32% 수율)을 제공하였다.
그 다음, 트랜스 Boc-보호된 생성물을 섹션 1.2(ii)에서 상기 기재된 동일한 조건 하에 농축 HCl로 처리하여 탈보호하여 트랜스-XI를 형성하였다.
1.4 화합물 I의 합성
(i) 화합물 II
Figure pct00044
NMP(2960mL) 중 화합물 III(1490.6g 활성, 1492.7g 총) 및 화합물 X(898.9g)의 용액을 51분에 걸쳐 115-125℃의 지정된 범위 내로 가열한 다음 36시간 동안 115-125℃ 범위 내에서 가열했다. 배치를 4시간 동안 교반하면서 냉각시킨 후 교반없이 냉각되도록 두었다(배치가 냉각될 때 쉽게 교반되지 않는 상당한 양의 고체를 함유함). 거의 29시간 동안 방치한 후 배치를 52℃로 가온하여 배치가 이동성 균질 현탁액으로 샘플링되도록 하였다. HPLC에 의한 분석시 반응이 완료된 것으로 나타났다(화합물 II 83.35% 존재, 표적 GT 75%). 배치를 20℃로 냉각하고 혼합물을 관개용 물(6000mL)로 희석하고 적당한 발열이 관찰되어 배치를 26.8℃로 가온되었고, 외부 냉각을 적용한 다음, 배치를 40분 동안 10-25℃의 지정된 범위에서 40분동안 교반하였다. 제품을 여과하고 관개용 물(2x1500mL)로 세척하고 당겨 건조하고, 45-55℃의 지정된 범위 내에서 18-20시간 동안 오븐 건조되었으며, 이때 3개의 오븐 건조 트레이 각각의 생성물은 LT 10%의 수분 함량을 나타냈다(KF 분석에 의함). 조 생성물(2212.7g)을 10-25℃(최종 온도 18.3℃)에서 74분 동안 톨루엔(6630mL)에서 슬러리화하여 미반응된 화합물 III을 제거하였다. 고체를 여과하고, 톨루엔(1520 mL)으로 세척하며, 45-55 ℃의 지정된 범위 내에서 17시간 동안 오븐 건조하였다. 3개의 오븐 건조 트레이 각각의 고체에 대한 공정 중 분석은 HPLC에 의한 화합물 III 0.21-0.35%(목표 LT 0.5%); 1H NMR에 의해 1.56-1.85% NMP (목표 NMT 2.5%), 1H NMR에 의해 검출되지 않은 톨루엔(결과 FOI)을 나타냈다. 이어서, 고체를 패키징하였다. 수율 1905.8g(89.7% 수율). HPLC에 의한 93.16% 순도(0.30% 화합물 III).
(ii) 화합물 I
Figure pct00045
DCM(18640mL) 중 화합물 II의 현탁액(활성 1869.8g, 총 1896.5g)에 HBTU(1801.9g)를 첨가하고 15-25℃의 지정된 범위 내에서 DCM(20mL)으로 헹구었다. 그 다음, DIPEA(1500mL)를 15-25℃의 지정된 범위 내에서 적가했다. 반응 혼합물을 31분 동안 15-25℃의 특정 범위에서 교반하였고, 이 시간까지 TLC에 의한 분석은 화합물 II의 완전한 소모를 나타냈다. 트랜스-화합물 XI (905.1g)를 15-25℃의 명시된 범위 내에서 온도를 유지하면서 30분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 69분 동안 15-25℃의 특정 범위 내에서 교반하였다. 그 다음, 배치를 샘플링하였고, HPLC에 의한 분석시 0.02%의 화합물 II가 남은 것으로 나타났다(표적 LT 0.5%). HOBt를 제거하기 위해 혼합물을 NaOH 용액(9440mL, 그 다음 9400mL, 9420mL, 0.4M NaOH) 및 물(9400mL)로 세척하였다. 최종 세척 후 공정 중 분석으로 HPLC에 의하면 0.05% HOBt로 나타났다(표적 LT 1%). 상당한 양의 고체가 유기층에 침전되었음을 주목하였다. 유기층은 여과 동안 고체가 손실될 것이기 때문에 MgSO4 상에서 즉시 건조될 수 없었다. 유기상의 현탁액을 여과하고 필터 케이크를 DCM(500mL)으로 세척하였다. 그 다음, 여과물을 MgSO4 (1284.3 g) 상에서 건조시키고 여과하고 DCM(1500 mL)으로 세척하였다. 이어서, 유기물을 40℃에서 진공에서 농축시켰다. 그 다음, 여과된 고체를 첨가하여 3489.9g의 고체를 얻었다. 조 생성물(6개의 플라스크 내)을 EtOAc(총 6500mL)로부터 증발시켰다. 생성물을 50L 용기로 되돌리고 36분 동안 10-25℃의 특정 범위 내에서 EtOAc(8500mL)에서 슬러리화하고, 여과하고, EtOAc(2160mL, 이어서 2150mL)로 세척하고 64.5시간 동안 45-55℃ 범위의 지정된 온도에서 건조시켰다. 이로써, 2475.3g의 생성물(0% EtOAc, 1HNMR에 의한 10.6% DCM)이 생성되었다. 생성물을 60-70℃(최종 온도 62.7℃)의 특정 범위 내에서 MeOH(5980mL)에 용해시켰다. 용액을 50L 용기(최종 온도 54.17℃)로 즉시 연마 여과했다. 용액을 60-70℃(최종 온도 60.3℃)의 지정된 범위 내로 예열했다. 관개용 물(5760mL)을 60-70℃의 지정된 범위 내에서 온도를 유지하면서 39분에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 10분 동안 60-70℃의 특정 범위 내에서 교반한 다음, 123분에 걸쳐 25℃로 냉각시켰다. 15-25℃의 지정된 범위 내에서 21분 동안 교반한 후(최종 온도 19.16℃) 현탁액을 여과하고 관개용 물 중 MeOH의 (1:1) 용액(2880mL, 그 다음 2700mL)으로 세척했고, 필터에서 당겨 건조하고 45-55℃의 지정된 범위 내에서 19.5시간 동안 오븐 건조하여 2076.3g(78.8% 수율)의 생성물을 얻었다. HPLC에 의한 순도 96.43%(화합물 I 시스 0.33%, 화합물 II 0.01%, HOBt 0.01%, 사양 NLT 95.0%); KF의 2.75% 물.
비교예 (WO 2009/040556에 따름)
(i) 4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 시클로헥산아민
N-벤질옥시카보닐-4-아미노사이클로헥사논(1mmol)을 THF(5mL), N-메틸피페라진, 아세트산 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 함유하는 반응 튜브에 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 반응을 NaHCO3 용액(2 mL)으로 켄칭한 후, 1N HCl 용액으로 pH 2로 산성화하였다. 혼합물을 EtOAc로 세척한 후 수성 층을 분리하고 2N NaOH 용액으로 pH 10으로 염기성화하였다. 그 생성물을 EtOAc로 추출하고, 이를 포화 NaCl, 건조(MgSO4)로 세척하고, 감압 하에 증발시켰다. 이렇게 형성된 생성물을 0.05M 농도로 메탄올에 용해시켰다. 수소화 반응을 완전 수소 모드 하에서 5 내지 60 ℃로 가열된 10% Pd/C 촉매 상에서 1mL/mim 유량에서 H-Cube™(ThalesNano Inc.) 유동 반응기를 사용하여 수행하였다. 감압 하에 농축하여 4-(4-메틸피페라진-1-일)시클로헥산아민을 얻었다.
(ii) 화합물 I
화합물 III(66mg, 0.15mmol, 1당량), DIPEA(52μl, 0.3mmol, 2당량) 및 TBTU(54mg, 0.17mmol, 1.1당량)를 1mL DMF에 첨가하고, 생성된 용액을 DMF(0.5mL)에 용해된 4-(4-메틸피페라진-1-일)사이클로헥산아민(35mg, 0.18mmol, 1.2당량)을 첨가하기 전에 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 예비 RP-HPLC-MS로 정제하여 화합물 I을 백색 고체로서 수득하였다(17mg, 18%).
본 발명의 기술된 측면의 다양한 수정 및 변형은 본 발명의 범위 및 사상을 벗어나지 않고 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명이 특정 바람직한 실시예와 관련하여 설명되었지만, 청구된 바와 같이 본 발명은 그러한 특정 실시예에 과도하게 제한되어서는 안 되는 것으로 이해해야 한다. 실제로, 관련 분야의 숙련자에게 자명한 범위 내에서 본 발명을 수행하는 기술된 모드의 다양한 수정은 다음의 청구범위 내에 있는 것으로 의도된다.

Claims (34)

  1. PG가 보호기인 화학식 XII의 화합물 또는 화학식 XI의 화합물의 제조 방법으로서, 상기 방법은
    Figure pct00046

    (i) PG가 보호기인 화학식 XIII의 화합물을 N-메틸피페라진으로 처리하여 화학식 XII의 화합물을 형성하는 단계로서, 상기 화학식 XII의 화합물은 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물 형태인, 단계;
    (ii) 단계 (i)에서 형성된 혼합물을 유기 용매와 합하고 그 형성된 용매 혼합물을 가열하는 단계;
    (iii) 단계 (ii)에서 형성된 용매 혼합물로부터 화학식 XII의 화합물의 트랜스 이성질체를 단리하는 단계; 및
    (iv) 선택적으로, 화학식 XII의 화합물의 상기 트랜스-이성질체를 산으로 처리하여 화학식 XI의 화합물을 형성하고, 상기 화학식 XI의 화합물을 단리하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, PG가 아세틸, tert-부톡시카르보닐(BOC) 및 디벤질(Bn2)로부터 선택되는, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 보호기 PG가 아세틸인, 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 보호기 PG가 tert-부톡시카르보닐(BOC)인, 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 보호기 PG가 디벤질(Bn2)인, 방법.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (i)는
    (a) 화학식 XIII의 화합물, N-메틸피페라진, 용매 및 산을 포함하는 혼합물을 형성하고, 상기 혼합물을 가열하는 단계;
    (b) 단계 (a)에서 얻은 혼합물을 냉각시키고, 용매로 희석하는 단계;
    (d) 단계 (b)에서 얻은 혼합물을 환원제로 처리하는 단계; 및
    (e) 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물로서 화학식 XII의 화합물을 단리하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  7. 제6항에 있어서, 단계 (d)의 환원제가 NaBH4인, 방법.
  8. 제6항에 있어서, 단계 (d)의 환원제가 LiBH4인, 방법.
  9. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (i)(a)의 용매가 톨루엔이고, 산이 벤젠 술폰산, 파라-톨루엔 술폰산 및 메탄술폰산으로부터 선택되는 술폰산이고, 보다 바람직하게는 메탄술폰산인, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (ii)의 유기 용매가 아세토니트릴인 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (ii)가 용매 혼합물을 가열하는 것을 포함하는 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (iii)이 화학식 XII의 화합물이 용액 밖으로 침전되도록 혼합물을 냉각시키고, 그 형성된 침전물을 여과하며, 선택적으로, 침전물을 세척 및/또는 건조하는 것을 포함하는, 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (iii)이 혼합물을 0 내지 약 15℃, 더욱 바람직하게는 약 5 내지 약 10℃의 온도로 냉각하는 것을 포함하는, 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (iii)에서 수득된 화학식 XII의 화합물에 시스-이성질체가 실질적으로 없는, 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 XII의 화합물을 산으로 처리하여 화학식 XI의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 방법.
  16. 제15항에 있어서, 화학식 XII의 화합물을 농축 HCl로 처리하는 것을 포함하는, 방법.
  17. (I) 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 화학식 XI의 화합물을 제조하는 단계;
    (II) 상기 화학식 XI의 화합물을 화학식 II의 화합물과 접촉시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계;
    Figure pct00047

    (III) 화학식 I의 화합물을 단리하는 단계; 및
    (IV) 선택적으로, 상기 화학식 I의 화합물을 그의 제약상 허용되는 염 형태로 전환시키는 단계
    를 포함하는,
    화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 화학식 XI의 화합물은 시스 -이성질체가 실질적으로 없는, 방법.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 단계 (II)가 디클로로메탄, N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA) 및 (2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU)의 존재 하에 수행되는, 방법.
  20. 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물을 화학식 X의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 반응에 의해 화학식 II의 화합물을 제조하는 단계를 더 포함하는, 방법:
    Figure pct00048
  21. 제20항에 있어서, 반응이 N-메틸피롤리돈에서 수행되고, 반응 혼합물이 110℃ 이상, 보다 바람직하게는 약 115℃ 내지 약 125℃의 온도로 가열되는, 방법.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서, 화학식 IV의 화합물을 MeI로 처리하는 것을 포함하는 반응에 의해 화학식 III의 화합물을 제조하는 것을 더 포함하는, 방법.
    Figure pct00049
  23. 제22항에 있어서, 반응이 t-BuOK 및 THF의 존재 하에 수행되고, 바람직하게는 약 10℃ 미만의 온도, 보다 바람직하게는 약 0 내지 약 5℃의 온도에서 수행되는, 방법.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서, 아세트산의 존재 하에 화학식 V의 화합물을 Fe 분말로 처리하는 것을 포함하는 반응에 의해 화학식 IV의 화합물을 제조하는 단계를 더 포함하는, 방법:
    Figure pct00050
  25. 제24항에 있어서, 반응이 약 25 내지 약 30℃의 온도에서 수행되는, 방법.
  26. 제24항 또는 제 25항에 있어서, 화학식 VI의 화합물을 화학식 IX의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 반응에 의해 화학식 V의 화합물을 제조하는 단계를 더 포함하는, 방법:
    Figure pct00051
  27. 제26항에 있어서, 반응이 아세톤 및 K2CO3의 존재 하에, 바람직하게는 약 10℃ 미만, 더욱 바람직하게는 약 5℃ 미만의 온도에서 수행되는, 방법.
  28. 제26항 또는 제27항에 있어서, 환원제의 존재 하에 화학식 VII의 화합물을 사이클로펜타논과 접촉시키는 것을 포함하는 반응에 의해 화학식 VI의 화합물을 제조하는 단계를 더 포함하는, 방법:
    Figure pct00052
  29. 제28항에 있어서, 반응이 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(STAB) 및 디클로로메탄의 존재 하에 수행되는, 방법.
  30. 제28항 또는 제29항에 있어서, 용매 및 라니 니켈 촉매의 존재 하에 화학식 VIII의 화합물을 수소화함으로써 화학식 VII의 화합물을 제조하는 단계를 더 포함하는, 방법:
    Figure pct00053
  31. 하기 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법:
    (A) 라니 니켈 촉매의 존재 하에 화학식 VIII의 화합물을 수소화하여 화학식 VII의 화합물을 형성하는 단계;
    Figure pct00054

    (B) 상기 화학식 VII의 화합물을 사이클로펜타논과 접촉시켜 화학식 VI의 화합물을 형성하는 단계;
    Figure pct00055

    (C) 상기 화학식 VI의 화합물을 화학식 IX의 화합물과 접촉시켜 화학식 V의 화합물을 형성하는 단계;
    Figure pct00056

    (D) 상기 화학식 V의 화합물을 아세트산의 존재 하에 Fe 분말로 처리하여 화학식 IV의 화합물을 형성하는 단계;
    Figure pct00057

    (E) 상기 화학식 IV의 화합물을 MeI로 처리하여 화학식 III의 화합물을 형성하는 단계;
    Figure pct00058

    (F) 상기 화학식 III의 화합물을 화학식 X의 화합물과 접촉시켜 화학식 II의 화합물을 형성하는 단계;
    Figure pct00059

    (G) 상기 화학식 II의 화합물을 화학식 XI의 화합물과 접촉시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계로서, 바람직하게는 화학식 XI의 화합물에 시스-이성질체가 실질적으로 없는, 단계;
    Figure pct00060

    (H) 화학식 I의 화합물을 단리하는 단계; 및
    (I) 선택적으로, 상기 화학식 I의 화합물을 그 제약상 허용되는 염 형태로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 방법.
  32. 제31항에 있어서, 상기 화학식 XI의 화합물이 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 제조된 것인, 방법.
  33. N-메틸피롤리돈 중 화학식 III의 화합물을 화학식 X의 화합물과 접촉시키고, 화학식 II의 화합물을 단리하는 단계:
    Figure pct00061

    를 포함하는, 화학식 II의 화합물의 제조 방법.
  34. 하기 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법:
    (I') 제33항에 따른 방법에 의해 화학식 II의 화합물을 제조하는 단계;
    (II') 상기 화학식 II의 화합물을 화학식 XI의 화합물과 접촉시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계;
    (III') 화학식 I의 화합물을 단리하는 단계; 및
    (IV') 선택적으로, 상기 화학식 I의 화합물을 그의 제약상 허용되는 염 형태로 전환시키는 단계.
    Figure pct00062
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