CN104529894B - 一种喹啉酮类衍生物及其制备方法 - Google Patents

一种喹啉酮类衍生物及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104529894B
CN104529894B CN201510019003.4A CN201510019003A CN104529894B CN 104529894 B CN104529894 B CN 104529894B CN 201510019003 A CN201510019003 A CN 201510019003A CN 104529894 B CN104529894 B CN 104529894B
Authority
CN
China
Prior art keywords
preparation
compound
mmol
derivative
quinolinone
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201510019003.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104529894A (zh
Inventor
袁伟成
左健
徐小英
周鸣强
张晓梅
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
LIKAI CHIRALITY TECHNOLOGY Co Ltd CHENGDU
Original Assignee
LIKAI CHIRALITY TECHNOLOGY Co Ltd CHENGDU
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by LIKAI CHIRALITY TECHNOLOGY Co Ltd CHENGDU filed Critical LIKAI CHIRALITY TECHNOLOGY Co Ltd CHENGDU
Priority to CN201510019003.4A priority Critical patent/CN104529894B/zh
Publication of CN104529894A publication Critical patent/CN104529894A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104529894B publication Critical patent/CN104529894B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

本发明公开了一种喹啉酮类衍生物及其制备方法，涉及有机合成技术领域，所述喹啉酮类衍生物具有结构式Ⅰ所示结构，其制备方法为采用3‑卤代的氧化吲哚在0‑100oC的温度下，在有机溶剂中、碱性条件下与O‑甲苯磺酰基‑N‑烷氧羰基羟胺，反应24‑120h，一锅法制得，本发明首次公开了一类新的喹啉酮衍生物，而且该类化合物4位氨基上的保护基很容易脱掉，便于衍生合成其他喹啉酮类的衍生物；本发明的制备方法不仅适用于制备含有脲衍的喹啉酮衍生物，而且也适用于现有的其他喹啉酮类化合物的制备，本方法具有新颖、简捷、操作简单、反应条件温和，收率高等优点，采用本发明的方法，反应72h的产物收率可以高达99%。

Description

一种喹啉酮类衍生物及其制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种喹啉酮类衍生物及其制备方法。
背景技术
喹啉酮的分子骨架广泛存在于天然产物以及药物分子当中，在已发现的喹啉酮的衍生物中许多都具有良好的生物活性，且其活性随着取代基的改变而改变。随着药物化学的发展，研究发现喹啉酮的3位带有取代基时，其显示出很好的生物活性，如激酶抑制剂VEGFR。因此，合成与构建新的喹啉酮类化合物及发展新的方法来合成喹啉酮类化合物可以为新药的研发以及药物的筛选提供更多新的候选分子，也为此类药物的合成提供新的方法。
到目前为止喹啉酮类化合物的合成方法有很多种，最常用的方法是氨基醛、氨基酮与可烯醇化的酸和酯的Friedlander缩合反应，但此缩合反应存在一定的缺陷，比如：Friedlander缩合反应的底物仅限于氨基醛、氨基酮与可烯醇化的酸和酯。而本方法的底物与Friedlander缩合反应中的底物完全的不相同。并且对于Friedlander缩合反应来说底物的结构对反应的收率影响很大，并且有些Friedlander缩合反应反应时间很长收率很低，比如下式所示：
该反应在回流条件下反应5天，仅有6%的收率。
因此开发高效，高收率的合成喹啉酮类化合物的方法具有很重要的意义。
发明内容
本发明的目的之一，就在于提供一种喹啉酮类衍生物，以解决上述问题。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是这样的：一类喹啉酮类衍生物，其特征在于，所述喹啉酮类衍生物具有结构式Ⅰ所示结构：
其中，R为芳基、烯基或酯基，R1为H、卤原子或者烷基，R2为烷基或者芳基。
作为优选的技术方案：所述R为苯基、邻甲基苯基、间甲基苯基、对甲基苯基、邻氯苯基、间氯苯基、对氯苯基、邻溴苯基、间溴苯基、对溴苯基、邻氟苯基、1-萘基；所述R1为6-甲基、6-溴、5-氯；R2为苄基、叔丁基。
本发明首次公开了一类新的喹啉酮衍生物，而且该类化合物4位氨基上的保护基很容易脱掉，便于衍生合成其他喹啉酮类的衍生物，可以为新药的研发以及药物的筛选提供更多新的候选分子。
本发明的目的之二，在于提供一种上述化合物的制备方法，采用的技术方案为：采用结构式II所示的3-卤代的氧化吲哚在0-100oC的温度下，与结构式III所示的O-甲苯磺酰基-N-烷氧羰基羟胺在有机溶剂中、碱性条件下，反应24-120h，一锅法制得。反应后分离纯化可得结构式Ⅰ所示化合物，分离方法可以采用柱层析等。
其反应方程式如下：
本发明不仅适用于制备上述的含有脲衍的喹啉酮衍生物，而且也适用于现有的其他喹啉酮类化合物的制备，本方法具有新颖、简捷、操作简单、反应条件温和，收率高等优点，采用本发明的方法，反应24-120h的产物收率可以高达99%。
作为优选的技术方案：3-卤代氧化吲哚式化合物与O-甲苯磺酰基-N-烷氧羰基羟胺式化合物的摩尔比为1:1.5。
作为优选的技术方案：所述碱性条件由加入有机碱形成，所述有机碱优选三乙胺、二异丙基乙基胺；或由加入无机碱形成，所述无机碱优选碳酸钾、磷酸钾、磷酸钠、碳酸铯；3-卤代氧化吲哚与碱的摩尔比为1:4-1:8。
作为进一步优选的技术方案：所述碱为碳酸铯，3-卤代氧化吲哚与碳酸铯的摩尔比为1:6-1:7。
作为优选的技术方案：所述有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、甲苯、二氯乙烷、乙腈，优选为乙腈。
作为优选的技术方案：每0.1mmol结构式Ⅱ所示的化合物，有机溶剂用量为1-8ml。
作为优选的技术方案：所述反应温度为25oC。
作为优选的技术方案：所述反应时间为72h。
与现有技术相比，本发明的优点在于：本发明首次公开了一类新的喹啉酮衍生物，而且该类化合物4位氨基上的保护基很容易脱掉，便于衍生合成其他喹啉酮类的衍生物；本发明的制备方法不仅适用于制备含有脲衍的喹啉酮衍生物，而且也适用于现有的其他喹啉酮类化合物的制备，本方法具有新颖、简捷、操作简单、反应条件温和，收率高等优点，采用本发明的方法，反应72h的产物收率可以高达99%。
附图说明
图1为实施例1中化合物I-a的1H NMR图；
图2为实施例1中化合物I-a的13C NMR图；
图3为实施例1中化合物I-a的HRMS图。
具体实施方式
为了充分说明本发明，下面结合施例对本发明进行进一步的说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例一：合成化合物（I-a）
在一个硬质玻璃管中加入3-溴-3-苄基二氢吲哚-2-酮（II）（0.1 mmol, 30.2mg），O-甲苯磺酰基-N-卞氧羰基羟胺（III）（0.15 mmol, 48.2 mg），Cs2CO3（0.6 mmol,195.6 mg），然后加入2 ml 乙腈，混合物在室温下搅拌80 h。反应完全后，减压蒸干溶剂得粗产品。粗产品经柱色谱分离纯化得化合物I-a（白色固体, 收率96%）。
所得化合物I-a的氢谱、碳谱以及质谱如图1-3所述，其数据如下：
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 4.97 (s, 2H), 7.15-7.24 (m, 3H),7.27-7.39 (m, 9H), 7.52-7.57 (m, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 9.38 (s, 1H), 12.04 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6, 75 MHz), δ (ppm): 65.7, 115.1, 118.4,121.9, 124.4, 127.3, 127.4, 127.5, 127.8, 128.3, 130.0, 130.2, 130.6, 134.0,136.7, 138.0, 140.8, 154.0, 161.6. HRMS (ESI-TOF) calcd for C23H19N2NaO3 [M +H]+: 371.1390; found: 371.1394.
实施例二：合成化合物（I-b）
在一个硬质玻璃管中加入3-溴-3-（2-甲基苄基）二氢吲哚-2-酮（II）（0.1 mmol,31.6 mg），O-甲苯磺酰基-N-卞氧羰基羟胺（III）（0.15 mmol, 48.2 mg），Cs2CO3（0.7 mmol,228.1mg），然后加入2 ml乙腈，混合物在室温下搅拌72 h。反应完全后，减压蒸干乙腈得粗产品。粗产品经柱色谱分离纯化得化合物I-b（白色固体，收率92%）。
所得化合物I-b的氢谱、碳谱以及质谱数据如下：
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 2.10 (s, 3H), 4.92-5.01 (m, 2H),7.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.10-7.13 (m, 2H), 7.16-7.35 (m, 7H), 7.39 (d, J =8.1 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.30 (s, 1H), 12.01 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6, 75 MHz), δ (ppm): 19.5, 65.6, 115.2, 118.2,121.8, 124.4, 125.0, 127.4, 127.5, 127.8, 128.3, 129.4, 129.5, 130.6, 130.9,134.1, 136.7, 137.5, 138.1, 141.5, 153.9, 161.1. HRMS (ESI-TOF) calcd forC24H21N2O3 [M + H]+: 385.1547; found: 385.1548.
实施例三：合成化合物（I-c）
在一个硬质玻璃管中加入在一个硬质玻璃管中加入3-溴-3-（3-甲基苄基）二氢吲哚-2-酮（II）（0.1 mmol, 31.6 mg），O-甲苯磺酰基-N-卞氧羰基羟胺（III）（0.15 mmol,48.2 mg），Cs2CO3（0.7 mmol, 228.1mg），然后加入2 ml乙腈，混合物在室温下搅拌72 h。反应完全后，减压蒸干乙腈得粗产品。粗产品经柱色谱分离纯化得化合物Ⅰ-c（白色固体，收率99%）。
所得化合物I-c的氢谱、碳谱以及质谱数据如下：
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 2.28 (s, 3H), 4.98 (s, 2H), 7.06-7.10 (m, 2H), 7.15-7.28 (m, 5H), 7.32-7.38 (m, 4H), 7.51-7.56 (m, 1H), 7.61(d, J = 7.5 Hz, 1H), 9.35 (s, 1H) , 12.02 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6, 75 MHz),δ (ppm): 21.1, 65.7, 115.1, 118.4, 121.9, 124.4, 127.1, 127.4, 127.5, 127.8,128.0, 128.3, 130.3, 130.4, 130.5, 133.9, 136.3, 136.7, 137.9, 140.8, 154.0,161.6. HRMS (ESI-TOF) calcd for C24H21N2O3 [M + H]+: 385.1547; found: 385.1549.
实施例四：合成化合物（I-d）
在一个硬质玻璃管中加入3-溴-3-（4-甲基苄基）二氢吲哚-2-酮（II）（0.1 mmol,31.6 mg），O-甲苯磺酰基-N-卞氧羰基羟胺（III）（0.15 mmol, 48.2 mg），Cs2CO3（0.7 mmol,228.1mg），然后加入2 ml二氯甲烷，混合物在室温下搅拌80 h。反应完全后，减压蒸干二氯甲烷得粗产品。粗产品经柱色谱分离纯化得化合物I-d（白色固体，收率93%）。
所得化合物I-d的氢谱、碳谱以及质谱数据如下：
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 2.35 (s, 3H), 4.98 (s, 2H), 7.16-7.23 (m, 7H), 7.32-7.37 (m, 4H), 7.50-7.56 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H),9.31 (s, 1H) , 11.99 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6, 75 MHz), δ (ppm): 20.9, 65.6,115.1, 118.4, 121.8, 124.3, 127.5, 127.8, 128.0, 128.3, 129.8, 130.3, 130.5,130.9, 136.5, 136.7, 137.8, 140.6, 154.0, 161.6. HRMS (ESI-TOF) calcd forC24H21N2O3 [M + H]+: 385.1547; found: 385.1548.
实施例五：合成化合物（I-e）
在一个硬质玻璃管中加入3-溴-3-（2-氯苄基）二氢吲哚-2-酮（II）（0.1 mmol,33.7 mg），O-甲苯磺酰基-N-卞氧羰基羟胺（III）（0.15 mmol, 48.2 mg），Cs2CO3（0.7 mmol,228.1mg），然后加入3 ml甲苯，混合物在100 oC搅拌30 h。反应完全后，减压蒸干甲苯得粗产品。粗产品经柱色谱分离纯化得化合物I-e（白色固体，收率95%）。
所得化合物I-e的氢谱、碳谱以及质谱数据如下：
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 4.92-5.02 (m, 2H), 7.13-7.15 (m,2H), 7.21-7.25 (m, 2H), 7.31-7.42 (m, 6H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.49 (s, 1H) , 12.05 (s, 1H); 13CNMR (DMSO-d6, 75 MHz), δ (ppm): 65.7, 115.3, 117.8, 121.8, 124.6, 126.4,127.4, 127.8, 128.3, 128.9, 129.3, 130.9, 131.9, 133.4, 133.6, 136.7, 138.3,142.2, 153.7, 160.7. HRMS (ESI-TOF) calcd for C23H18ClN2O3 [M + H]+: 405.1000;found: 405.1011.
实施例六：合成化合物（I-f）
在一个硬质玻璃管中加入3-溴-3-（3-氯苄基）二氢吲哚-2-酮（II）（0.1 mmol,33.7 mg），O-甲苯磺酰基-N-卞氧羰基羟胺（III）（0.15 mmol, 48.2 mg），Cs2CO3（0.7 mmol,228.1mg），然后加入2 ml乙醚，混合物在室温下搅拌90 h。反应完全后，减压蒸干乙醚得粗产品。粗产品经柱色谱分离纯化得化合物I-f（白色固体，收率91%）。
所得化合物I-f的氢谱、碳谱以及质谱数据如下：
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 4.97 (s, 2H), 7.14-7.16 (m, 2H),7.20-7.25 (m, 2H), 7.32-7.44 (m, 7H), 7.54-7.59 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz,1H), 9.57 (s, 1H) , 12.14 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6, 75 MHz), δ (ppm): 65.8,115.2, 118.1, 122.0, 124.5, 127.3, 127.5, 127.9, 128.3, 128.4, 128.6, 129.3,129.8, 131.0, 132.1, 136.2, 136.6, 138.1, 141.3, 153.7, 161.2. HRMS (ESI-TOF)calcd for C23H18ClN2O3 [M + H]+: 405.1000; found: 405.1011.
实施例七：合成化合物（I-g）
在一个硬质玻璃管中加入3-溴-3-（4-氯苄基）二氢吲哚-2-酮（II）（0.1 mmol,33.7 mg），O-甲苯磺酰基-N-卞氧羰基羟胺（III）（0.15 mmol, 48.2 mg），K2CO3（0.8 mmol,110.4 mg），然后加入2 ml乙腈，混合物在50 oC下搅拌100 h。反应完全后，减压蒸干乙腈得粗产品。粗产品经柱色谱分离纯化得化合物I-g（白色固体，收率91%）。
所得化合物I-g的氢谱、碳谱以及质谱数据如下：
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 4.98 (s, 2H), 7.14-7.16 (m, 2H),7.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29-7.43 (m, 8H), 7.53-7.58 (m, 1H), 7.65 (d, J =7.8 Hz, 1H), 9.49 (s, 1H) , 12.09 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6, 75 MHz), δ (ppm):65.8, 115.2, 118.2, 122.0, 124.4, 127.6, 127.9, 128.3, 128.8, 130.9, 131.9,132.1, 132.9, 136.7, 138.0, 141.1, 153.7, 161.3. HRMS (ESI-TOF) calcd forC23H18ClN2O3 [M + H]+: 405.1000; found: 405.1022.
实施例八：合成化合物（I-h）
在一个硬质玻璃管中加入3-溴-3-（2-溴苄基）二氢吲哚-2-酮（II）（0.1 mmol,38.1 mg），O-甲苯磺酰基-N-卞氧羰基羟胺（III）（0.15 mmol, 48.2 mg），K3PO4（0.8 mmol,169.6 mg），然后加入2 ml四氢呋喃，混合物在40 oC下搅拌90 h。反应完全后，减压蒸干四氢呋喃得粗产品。粗产品经柱色谱分离纯化得化合物I-h（白色固体，收率90%）。
所得化合物I-h的氢谱、碳谱以及质谱数据如下：
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 4.93-5.04 (m, 2H), 7.14-7.16 (m,2H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.28-7.40 (m, 6H), 7.54-7.59 (m, 1H), 7.64-7.68 (m,2H), 9.48 (s, 1H) , 12.05 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6, 75 MHz), δ (ppm): 65.7,115.3, 117.9, 121.9, 124.1, 124.6, 127.0, 127.4, 127.8, 128.3, 129.4, 130.0,130.9, 131.9, 132.0, 135.4, 136.7, 138.4, 142.0, 153.8, 160.7. HRMS (ESI-TOF)calcd for C23H18BrN2O3 [M + H]+: 449.0495; found: 449.0502.
实施例九：合成化合物（I-i）
在一个硬质玻璃管中加入3-溴-3-（3-溴苄基）二氢吲哚-2-酮（II）（0.1 mmol,38.1 mg），O-甲苯磺酰基-N-卞氧羰基羟胺（III）（0.15 mmol, 48.2 mg），Cs2CO3（0.4 mmol,130 mg），然后加入2 ml乙腈，混合物在室温下搅拌95 h。反应完全后，减压蒸干乙腈得粗产品。粗产品经柱色谱分离纯化得化合物I-i（白色固体，收率91%）。
所得化合物I-i的氢谱、碳谱以及质谱数据如下：
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 4.97 (s, 2H), 7.15-7.18 (m, 2H),7.20-7.23 (m, 1H), 7.25-7.40 (m, 6H), 7.49-7.50 (m, 1H), 7.54-7.59 (m, 2H),7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.55 (s, 1H) , 12.11 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6, 75MHz), δ (ppm): 65.9, 115.2, 118.1, 120.7, 122.0, 124.5, 127.5, 127.9, 128.4,129.0, 129.6, 130.2, 131.0, 132.6, 136.4, 136.6, 138.1, 141.3, 153.7, 161.2.HRMS (ESI-TOF) calcd for C23H18BrN2O3 [M + H]+: 449.0495; found: 449.0501.
实施例十：合成化合物（I-j）
在一个硬质玻璃管中加入3-溴-3-（4-溴苄基）二氢吲哚-2-酮（II）（0.1 mmol,38.1 mg），O-甲苯磺酰基-N-卞氧羰基羟胺（III）（0.15 mmol, 48.2 mg），Cs2CO3（0.7 mmol,228.1mg），然后加入2 ml乙腈，混合物在室温下搅拌80 h。反应完全后，减压蒸干乙腈得粗产品。粗产品经柱色谱分离纯化得化合物I-j（白色固体，收率91%）。
所得化合物I-j的氢谱、碳谱以及质谱数据如下：
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 4.98 (s, 2H), 7.14-7.17 (m, 2H),7.20-7.24 (m, 3H), 7.32-7.38 (m, 4H), 7.53-7.58 (m, 3H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz,1H), 9.48 (s, 1H) , 12.08 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6, 75 MHz), δ (ppm): 65.7,115.2, 118.1, 120.7, 121.9, 124.4, 127.5, 127.8, 128.3, 128.8, 130.4, 130.8,132.1, 133.3, 136.7, 138.0, 141.0, 153.7, 161.2. HRMS (ESI-TOF) calcd forC23H18BrN2O3 [M + H]+: 449.0495; found: 449.0501.
实施例十一：合成化合物（I-k）
在一个硬质玻璃管中加入3-溴-3-（2-氟苄基）二氢吲哚-2-酮（II）（0.1 mmol,32.0 mg），O-甲苯磺酰基-N-卞氧羰基羟胺（III）（0.15 mmol, 48.2 mg），Cs2CO3（0.7 mmol,228.1mg），然后加入2 ml乙腈，混合物在室温下搅拌48 h。反应完全后，减压蒸干乙腈得粗产品。粗产品经柱色谱分离纯化得化合物I-k（白色固体，收率92%）。
所得化合物I-k的氢谱、碳谱以及质谱数据如下：
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 4.95 (s, 2H), 7.12-7.15 (m, 2H),7.18-7.25 (m, 4H), 7.31-7.44 (m, 5H), 7.54-7.60 (m, 1H), 7.65-7.68 (m, 1H),9.57 (s, 1H) , 12.09 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6, 75 MHz), δ (ppm): 65.7, 115.2,115.3 (d, J = 21.7 Hz, 1C), 117.7, 121.9, 122.1, 123.6, 124.5, 125.0, 127.5,127.8, 128.3, 129.8 (d, J = 8.1 Hz, 1C), 131.0, 131.7 (d, J = 3.6 Hz, 1C),136.6, 138.3, 142.5, 157.2 (d, J = 537.8 Hz, 1C), 160.0 (d, J = 245.1 Hz,1C). HRMS (ESI-TOF) calcd for C23H18FN2O3 [M + H]+: 389.1296; found: 389.1307.
实施例十二：合成化合物（I-l）
在一个硬质玻璃管中加入3-溴-3-（萘-1-亚甲基）二氢吲哚-2-酮（II）（0.1 mmol,35.2 mg），O-甲苯磺酰基-N-卞氧羰基羟胺（III）（0.15 mmol, 48.2 mg），Cs2CO3（0.7 mmol,228.1mg），然后加入2 ml乙腈，混合物在室温下搅拌120 h。反应完全后，减压蒸干乙腈得粗产品。粗产品经柱色谱分离纯化得化合物Ⅰ-l（白色固体，收率91%）。
所得化合物I-l的氢谱、碳谱以及质谱数据如下：
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 4.83-4.92 (m, 2H), 7.00-7.01 (m,2H), 7.22-7.30 (m, 5H), 7.33-7.38 (m, 1H), 7.40-7.66 (m, 6H), 7.95-7.99 (m,2H), 9.29 (s, 1H) , 12.11 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6, 75 MHz), δ (ppm): 65.5,115.3, 118.2, 121.9, 124.7, 125.3, 125.6, 125.7, 125.8, 127.3, 127.6, 127.7,127.9, 128.0, 128.2, 130.7, 131.6, 132.1, 133.1, 136.6, 138.4, 142.6, 154.0,161.7. HRMS (ESI-TOF) calcd for C27H21N2O3 [M + H]+: 421.1547; found: 421.1562.
实施例十三：合成化合物（I-m）
在一个硬质玻璃管中加入3-苄基-3-溴-5-甲基二氢-2-酮（II）（0.1 mmol, 31.6mg），O-甲苯磺酰基-N-卞氧羰基羟胺（III）（0.15 mmol, 48.2 mg），Cs2CO3（0.7 mmol,228.1mg），然后加入2 ml乙腈，混合物在室温下搅拌72 h。反应完全后，减压蒸干乙腈得粗产品。粗产品经柱色谱分离纯化得化合物I-m（白色固体，收率92%）。
所得化合物I-m的氢谱、碳谱以及质谱数据如下：
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 2.33 (s, 3H), 4.98 (s, 2H), 7.16-7.18 (m, 2H), 7.26-7.37 (m, 11H), 9.34 (s, 1H) , 12.00 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6, 75 MHz), δ (ppm): 20.7, 65.6, 115.1, 118.3, 123.8, 127.3, 127.4, 127.5,127.8, 128.3, 130.0, 130.3, 130.8, 131.8, 134.1, 136.0, 136.8, 140.6, 154.0,161.4. HRMS (ESI-TOF) calcd for C24H21N2O3 [M + H]+: 385.1547; found: 385.1553.
实施例十四：合成化合物（I-n）
在一个硬质玻璃管中加入3-苄基-3,5-二溴二氢吲哚-2-酮（II）（0.1 mmol, 38.1mg），O-甲苯磺酰基-N-卞氧羰基羟胺（III）（0.15 mmol, 48.2 mg），Cs2CO3（0.7 mmol,228.1mg），然后加入3 ml乙腈，混合物在室温下搅拌72 h。反应完全后，减压蒸干乙腈得粗产品。粗产品经柱色谱分离纯化得化合物I-n（白色固体，收率90%）。
所得化合物I-n的氢谱、碳谱以及质谱数据如下：
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 4.98 (m, 2H), 7.15-7.18 (m, 2H),7.27-7.37 (m, 9H), 7.69-7.73 (m, 2H), 9.44 (s, 1H) , 12.19 (s, 1H); 13C NMR(DMSO-d6, 75 MHz), δ (ppm): 65.8, 113.8, 117.4, 120.1, 126.4, 127.4, 127.5,127.6, 127.9, 128.4, 129.9, 131.3, 133.2, 133.6, 136.7, 137.0, 139.7, 153.9,161.3. HRMS (ESI-TOF) calcd for C23H18BrN2O3 [M + H]+: 449.0495; found:449.0501.
实施例十五：合成化合物（I-o）
在一个硬质玻璃管中加入3-苄基-3-溴-4-氯二氢吲哚-2-酮（II）（0.1 mmol,33.7 mg），O-甲苯磺酰基-N-卞氧羰基羟胺（III）（0.15 mmol, 48.2 mg），Cs2CO3（0.8 mmol,260.8 mg），然后加入2 ml乙腈，混合物在室温下搅拌72 h。反应完全后，减压蒸干乙腈得粗产品。粗产品经柱色谱分离纯化得化合物I-o（白色固体，收率92%）。
所得化合物I-o的氢谱、碳谱以及质谱数据如下：
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 5.00 (s, 2H), 7.15-7.40 (m, 12H),7.48 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 9.18 (s, 1H) , 12.30 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6, 75MHz), δ (ppm): 65.5, 115.2, 115.4, 125.6, 127.4, 127.7, 128.2, 129.8, 130.1,130.5, 133.7, 139.6, 140.4, 160.8. HRMS (ESI-TOF) calcd for C23H18ClN2O3 [M +H]+: 405.1000; found: 405.1019.
实施例十六：合成化合物（I-p）
在一个硬质玻璃管中加入3-溴-3-苄基二氢吲哚-2-酮（II）（0.1 mmol, 30.2mg），O-甲苯磺酰基-N-叔丁氧羰基羟胺（III）（0.15 mmol, 43.1 mg），Cs2CO3（0.7 mmol,228.1mg），然后加入2 ml乙腈，混合物在40 oC搅拌80 h。反应完全后，减压蒸干乙腈得粗产品。粗产品经柱色谱分离纯化得化合物I-p（白色固体，收率90%）。
所得化合物I-p的氢谱、碳谱以及质谱数据如下：
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ (ppm): 1.22 (s, 9H), 7.19-7.25 (m, 1H),7.29-7.41 (m, 6H), 7.51-7.56 (m, 1H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 12.00 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6, 75 MHz), δ (ppm): 27.8, 78.9, 115.0, 118.5,121.7, 124.4, 127.1, 127.3, 130.0, 130.4, 134.3, 137.9, 141.2, 152.9, 161.6.HRMS (ESI-TOF) calcd for C20H21N2O3 [M + H]+: 337.1547; found: 337.1553.
实施例十七：以3-氯-3-苄基二氢吲哚-2-酮合成化合物（I-a）
在一个硬质玻璃管中加入3-氯-3-（2-甲基苄基）二氢吲哚-2-酮（II）（0.1 mmol,25.7 mg），O-甲苯磺酰基-N-卞氧羰基羟胺（III）（0.15 mmol, 48.2 mg），Cs2CO3（0.7 mmol,228.1mg），然后加入2 ml乙腈，混合物在室温下搅拌72h。反应完全后，减压蒸干乙腈得粗产品。粗产品经柱色谱分离纯化得化合物I-a（白色固体，收率96%）。

Claims (11)

1.一种喹啉酮类衍生物的制备方法，所述喹啉酮类衍生物具有结构式Ⅰ所示结构，其特征在于，采用结构式II所示的化合物在0-100℃的温度下，在有机溶剂中、碱性条件下与结构式III所示的化合物反应24-120h，一锅法制得，， ，，
其中，上述结构式中所示的X为卤素，R为苯基、邻甲基苯基、间甲基苯基、对甲基苯基、邻氯苯基、间氯苯基、对氯苯基、邻溴苯基、间溴苯基、对溴苯基、邻氟苯基、1-萘基，R1为6-甲基、6-溴、5-氯；R2为苄基、叔丁基。
2.根据权利1所述的制备方法，其特征在于，结构式II所示的化合物与结构式III所示的化合物的摩尔比为1:1.5。
3.根据权利1所述的制备方法，其特征在于，所述碱性条件由加入有机碱形成；或由加入无机碱形成；3-卤代氧化吲哚与碱的摩尔比为1:4-1:8。
4.根据权利3所述的制备方法，其特征在于，所述有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺。
5.根据权利3所述的制备方法，其特征在于，所述无机碱为碳酸钾、磷酸钾、磷酸钠、碳酸铯。
6.根据权利3所述的制备方法，其特征在于，所述碱为碳酸铯，3-卤代氧化吲哚与碳酸铯的摩尔比为1:6-1:7。
7.根据权利1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、甲苯、二氯甲烷、乙腈。
8.根据权利7所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙腈。
9.根据权利1所述的制备方法，其特征在于，每0.1mmol结构式Ⅱ所示的化合物，有机溶剂用量为1-8ml。
10.根据权利1所述的制备方法，其特征在于，所述反应温度为25oC。
11.根据权利1所述的制备方法，其特征在于，所述反应时间为72h。
CN201510019003.4A 2015-01-15 2015-01-15 一种喹啉酮类衍生物及其制备方法 Expired - Fee Related CN104529894B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510019003.4A CN104529894B (zh) 2015-01-15 2015-01-15 一种喹啉酮类衍生物及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510019003.4A CN104529894B (zh) 2015-01-15 2015-01-15 一种喹啉酮类衍生物及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104529894A CN104529894A (zh) 2015-04-22
CN104529894B true CN104529894B (zh) 2017-02-22

Family

ID=52845574

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510019003.4A Expired - Fee Related CN104529894B (zh) 2015-01-15 2015-01-15 一种喹啉酮类衍生物及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104529894B (zh)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100526312C (zh) * 2002-08-23 2009-08-12 诺华疫苗和诊断公司 苯并咪唑喹啉酮及其应用
CN1878766B (zh) * 2003-11-07 2011-08-17 诺华疫苗和诊断公司 合成喹啉酮化合物的方法
CA2556872C (en) * 2004-02-20 2015-05-12 Chiron Corporation Modulation of inflammatory and metastatic processes

Also Published As

Publication number Publication date
CN104529894A (zh) 2015-04-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2159243C2 (ru) Производные азетидинона и их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция с антиатеросклеротической или гипохолестеринемической активностью
JP2013170151A (ja) インドール‐３−トリフロン類の直接的製造法及びインドールトリフロン誘導体
Ronco et al. Improved synthetic pathway for the derivatization of huprine scaffold
CN103896700A (zh) 依泽替米贝手性中间体的制备方法
CN104529894B (zh) 一种喹啉酮类衍生物及其制备方法
US7323584B2 (en) Process for preparing N-(4′-cyano-3′-trifluoromethylphenyl)-3-(4″-fluorophenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropionamide
CN107513056B (zh) 一种含四氢呋喃基团的喹啉类化合物的合成方法
JP2007238472A (ja) モノグリシジルイソシアヌル酸化合物
KR102060527B1 (ko) 발광 특성을 가지는 4환 접합 n-헤테로고리 화합물 및 이의 제조방법
CN107629039B (zh) 氘代丙烯酰胺的制备方法和中间体
US20100069504A1 (en) Aminobenzocycloheptene derivatives, methods for preparing the same and uses thereof in therapy
CN107118144B (zh) 依替米贝及其中间体的还原制备工艺
JP2014151285A (ja) 新規光学活性イミダゾリン−リン酸触媒とその誘導体
JP4643474B2 (ja) １置換コハク酸イミドの製造方法
JP4135639B2 (ja) 新規な有機ケイ素化合物ならびにその光学活性体、および該有機ケイ素化合物の製造方法ならびにその用途
CN104529830B (zh) 一种制备脲类化合物的新方法
CN106905098B (zh) 一种邻碘代α-酰氧基羰基化合物的合成方法
Venkateswarlu et al. Synthesis and spectral characterization of N‐[2‐(4‐halophenoxy)‐3‐(3‐chlorophenyl)‐3, 4‐dihydro‐2H‐1, 3, 2‐λ5‐benzoxazaphosphinin‐2‐yliden]‐N‐substituted amines by the Staudinger reaction
JP6868890B2 (ja) 環上に置換基を有する含窒素環状化合物の製造方法
CN104610229B (zh) 一种是atp竞争性小分子akt抑制剂a443654的合成方法
CN106278968B (zh) 一种合成硫代氨基酸衍生物的方法
Reddy et al. Chemoselective ring opening of benzoxazaphosphinines
WO2003064377A1 (fr) 2-formylaminobenzamides-4,5 substitues et methodes de production et de conversion desdits composes
JP2005132816A (ja) 光学活性ビナフチル化合物からなる光学分割試薬
JP2005134365A (ja) 光学活性ビナフチル化合物からなるｎｍｒ用キラルシフト試薬

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20170222

Termination date: 20190115

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee